アントラニルアミド系化合物の製造方法
【課題】特定のアントラニルアミド系化合物又はその塩およびそれらの製造方法の提供。
【解決手段】式（１）：
（式中、Ｘはハロゲンである）のアントラニルアミド化合物又はその塩およびそれらの製造法の提供。アントラニルアミド系化合物は、農園芸分野の有害生物防除剤として優れた効果を示すことが知られているが、上記製造法により、ハロゲン化の際のオキシ臭化リン等毒性の強いリン系ハロゲン化剤を使用する工程がなくなり、安全、環境に配慮した新規な該アントラニルアミド系化合物の製造方法が実現できた。
【解決手段】式（１）：
（式中、Ｘはハロゲンである）のアントラニルアミド化合物又はその塩およびそれらの製造法の提供。アントラニルアミド系化合物は、農園芸分野の有害生物防除剤として優れた効果を示すことが知られているが、上記製造法により、ハロゲン化の際のオキシ臭化リン等毒性の強いリン系ハロゲン化剤を使用する工程がなくなり、安全、環境に配慮した新規な該アントラニルアミド系化合物の製造方法が実現できた。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アントラニルアミド系化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アントラニルアミド系化合物は、農園芸分野の有害生物防除剤として優れた効果を示すことが、例えば特許文献１に開示されている。一方、特許文献２には一定のアントラニルアミド系化合物の製造方法が記載されている。
【０００３】
【特許文献１】国際公開公報 ＷＯ ２００５／０７７９３４
【特許文献２】国際公開公報 ＷＯ ２００３／０１６２８３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
アントラニルアミド系化合物の製造方法については、種々の方法が提案されている。しかしながら、ピラゾール３位がハロゲンで置換されたアントラニルアミド系化合物を製造する場合、そのハロゲン化にはオキシ臭化リン等毒性の強いリン系ハロゲン化剤を使用する必要があり、リン系ハロゲン化剤を使用しない該アントラニルアミド系化合物の製造方法が希求されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、前述の課題を解決すべく鋭意検討した結果、ピラゾール３位にアミノ基を有する化合物を用いれば、ハロゲン化反応においてリン系ハロゲン化剤のような有毒な試薬を使うことなく、目的の化合物の製造が可能であることを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ホルミル又はシアノであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいC３−４シクロアルキルであり、Ｘはハロゲンであり、ｍは０〜４である）で表されるアントラニルアミド化合物又はその塩の製造方法であって、式（III）：
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を還元して、式（II）：
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させる方法に関する。
【００１２】
また、本発明は、式（III）：
【００１３】
【化４】
（式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物又はその塩に関する。
【００１４】
また、本発明は、式（IV）：
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、Ｒ１及びｍは前述の通りである）で表される化合物又はその塩に関する。
【００１７】
また、本発明は、式（Ｖ）：
【００１８】
【化６】
【００１９】
で表される化合物又はその塩に関する。
【００２０】
Ｒ１、Ａ又はＹ中のアルキル又はアルキル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルのようなＣ１−６のものなどが挙げられる。
Ｒ１中のアルケニル又はアルケニル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、１,３−ブタジエニル、１−ヘキセニルのようなＣ２−６のものなどが挙げられる。
Ｒ１中のアルキニル又はアルキニル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、エチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニルのようなＣ２−６のものなどが挙げられる。
Ｒ１、Ｘ又はＹ中のハロゲン又は置換基としてのハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。置換基としてのハロゲンの数は１又は２以上であってもよく、２以上の場合、各ハロゲンは同一でも相異なっても良い。又、ハロゲンの置換位置はいずれの位置でもよい。
【００２１】
前記式（Ｉ）のアントラニルアミド系化合物又はその塩は、〔Ａ〕式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造し、〔Ｂ〕式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させることにより製造される。
【００２２】
式（III）の化合物としては、Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）−６−メチルフェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどを挙げることができる。
【００２３】
また、前記式（II）の化合物としては、３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）−６−メチルフェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどが挙げられる。
【００２４】
式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造する方法としては、酸性溶媒中で鉄、スズ又は塩化スズ（II）などの還元剤を加えて反応させる方法、塩基性溶媒中で亜鉛などの還元剤を加えて反応させる方法、水素雰囲気下でパラジウム炭素又はラネーニッケルなどの還元剤を加えて反応させる方法などが挙げられる。還元剤は、式（III）の化合物に対して等モル以上、望ましくは２．０〜１０．０倍モルである。
反応は、通常、溶媒の存在下で実施する。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ノルマルブタノール、ターシャリーブタノールのようなアルコール類；酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒および水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
酸性溶媒とは酸と溶媒の混合溶液をいい、塩基性溶媒とは塩基と溶媒との混合溶液をいう。酸としては、酢酸、塩酸、硫酸などを使用することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物などを使用することができる。
【００２５】
反応は、通常０〜１２０℃、望ましくは３０〜７０℃で行うことができる。その反応時間は、０．１〜１２時間程度である。
【００２６】
なお、還元剤の反応性から式（ＶI）のヒドロキシルアミンを経由する場合があるが、このような二段階の反応も本発明に包含される。
【００２７】
【化７】
【００２８】
式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである。
【００２９】
式（II）の化合物のジアゾ化は、式（II）の化合物を亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸アルキルエステルと反応させることにより行なうことができる。この反応によって、式（II）の化合物のピラゾール環上３位のアミノ基がジアゾ基となったジアゾ化合物を生成し、ジアゾニウム化合物は、単離され或いは単離されることなく、ハロゲン化反応に使用される。
【００３０】
ハロゲン化は、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下で行なう。上記ハロゲン化銅を用いる反応はSandmeyer反応として、金属銅を用いる反応はGattermann反応として、それぞれ呼ばれる反応に相当する。
ハロゲン化銅としては、一価若しくは二価のものを使用することができる。ハロゲン化反応は、一般には前記ジアゾ化合物のジアゾ基をハロゲン化銅又は金属銅で脱離させた後、ハロゲン化物イオンが付加することにより進行する。
反応に金属銅を使用する場合は、ハロゲン化のためのハロゲンを供給する必要がある。ハロゲン化銅を使用する場合には、反応に必要なハロゲンは、ハロゲン化銅から供給される。
【００３１】
具体的には、ハロゲン化反応は、例えば下記の３つの態様で行なうことができる。
一つ目の態様として、反応は、式（II）の化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸のような無機酸を含む水溶液に溶解し、亜硝酸ナトリウム水溶液を加えてジアゾニウム塩を形成させた後、ハロゲン化銅（Ｉ）塩と反応させることにより行なうことができる。
本反応では、式（II）の化合物の溶解度を向上させる目的で、酢酸、アセトン、ジメチルスルホキシド等の溶媒を共存させて行なうことが好ましい。
上記反応で使用することのできるハロゲン化銅（Ｉ）としては、塩化第一銅（CuCl）又は臭化第一銅（CuBr）が挙げられる。ハロゲン化銅（Ｉ）は、式（II）の化合物に対して０．５モル以上、望ましくは０．６〜１．５倍モルである。
反応は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜１００℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜１２時間程度である。
【００３２】
２つ目の態様として、反応は、式（II）の化合物と、溶媒の存在下で亜硝酸アルキルエステルと、ハロゲン化銅（Ｉ）又はハロゲン化銅（II）とを反応させることによっても行なうことができる。
上記反応で使用することのできる亜硝酸アルキルエステルとしては、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸i−ペンチル、亜硝酸i−ブチルなどが挙げられ、ハロゲン化銅（Ｉ）としては、塩化第一銅（CuCl）又は臭化第一銅（CuBr）；ハロゲン化銅（II）としては、塩化第二銅（CuCl2）又は臭化第二銅（CuBr2）が挙げられる。反応に使用することができる亜硝酸アルキルエステルは、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１．２〜３．０倍モルであり、ハロゲン化銅（Ｉ）あるいはハロゲン化銅（II）は、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１．２〜３．０倍モルである。
本反応に使用することのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。又、この反応は、通常−２０〜１００℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２４時間程度である。
３つ目の態様として、反応は、式（II）の化合物を塩酸、臭化水素酸のようなハロゲンを含む無機酸の水溶液に溶解し、亜硝酸ナトリウム水溶液を加えてジアゾニウム塩を形成させた後、金属銅を反応させることにより行なうことができる。
反応は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜１００℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜１２時間程度である。
上記金属銅を用いる反応は、ハロゲンを含む無機酸に代えて硫酸のようなハロゲンを含まない無機酸も用いることができるが、その場合はジアゾニウム塩を形成させた後、塩酸や臭化水素酸のような含ハロゲン化合物を加えて反応させることにより行なうことができる。
【００３３】
この方法で製造される式（Ｉ）のアントラニルアミド系化合物としては、３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）−６−メチルフェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−３−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどが挙げられる。
【００３４】
また、式（IV）の化合物としては、６−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、８−ブロモ−６−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、６−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンなどが挙げられる。
【００３５】
前記化合物の塩としては、農薬上許容されるものであればあらゆるものが含まれる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩；塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機酸塩；酢酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩などが挙げられる。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の方法によれば、リン系ハロゲン化剤を用いずにピラゾール３位にハロゲンを持つアントラニルアミド系化合物又はその塩を効率的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下に、本発明に係わるアントラニルアミド系化合物又はその塩の製造方法について詳述する。
【００３８】
式（III）の化合物は、反応〔Ｃ〕、〔Ｅ〕又は〔Ｆ〕により製造することができる。
【００３９】
【化８】
【００４０】
式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである。
【００４１】
反応〔Ｃ〕は、通常、溶媒の存在下で式（IV）の化合物と、等モル以上、望ましくは１．５〜５．０倍モルの式（VII）の化合物とを処理することにより行うことができる。
式（VII）の化合物としては、１−シクロプロピルエチルアミン、１−シクロブチルエチルアミン、シクロプロピルメチルアミンなどのアミンあるいは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩などの塩の形として使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
なお、式（VII）の化合物を塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の形で使用する場合には塩基を用いるのが望ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような有機塩基などから１種または２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｃ〕は、通常０〜１２０℃、望ましくは２０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２４時間程度である。
【００４２】
式（IV）の化合物は、下記の反応〔Ｄ〕に従って製造することができる。
【００４３】
【化９】
【００４４】
式中、Ｒ１及びｍは前述の通りである。
【００４５】
反応〔Ｄ〕は、通常、式（Ｖ）の化合物を塩基および溶媒の存在下で活性誘導体に変換させた後、塩基の存在下で式（VIII）の化合物と反応させることにより行なうことができる。
【００４６】
反応〔Ｄ〕は溶媒の存在下で行なうことができ、同一の溶媒中で一連の反応を行なうことができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
【００４７】
活性誘導体に変換する試薬としては、クロロ炭酸エステル類や塩化スルホニルあるいはカルボン酸塩化物などを使用することができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピルが挙げられ、塩化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル、塩化プロパンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルなどが挙げられ、カルボン酸塩化物としては、塩化アセチル、塩化プロピオニルなどが挙げられ、なかでも塩化メタンスルホニルが好ましい。この試薬は、式（Ｖ）の化合物に対して１．０から１．５倍モル、望ましくは１．１から１．３倍モルである。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジンなどが挙げられる。塩基は式（Ｖ）の化合物に対して２．０〜１０．０倍モル、望ましくは４．０〜８．０倍モルである。
反応は、通常−３０〜６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、１０分〜２時間程度である。
【００４８】
式（Ｖ）の化合物を活性誘導体に変換させた後、反応させる式（VIII）の化合物としては、２−アミノ−５−クロロ安息香酸、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ安息香酸、２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸などを使用することができる。
式（VIII）の化合物は、前記式（Ｖ）の化合物に対して０．９〜１．２倍モル、望ましくは１．０５倍モルである。反応は、通常−３０〜６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、１時間〜２４時間程度である。
【００４９】
また、更に、反応を促進するために式（VIII）の化合物を反応させた後、活性化剤を加えても良い。活性化剤としては、クロロ炭酸エステル類や塩化スルホニルなどを使用することができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピルなどが挙げられ、塩化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル、塩化プロパンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルなどが挙げられるが、なかでも塩化メタンスルホニルが好ましい。活性化剤は、前記式（Ｖ）の化合物に対して０．１〜１．５倍モル、さらに望ましくは０．１〜１．３倍モルである。活性化剤は前述の活性誘導体に変換する試薬と同一のものを使用することが望ましく、溶媒との混合物にして加えることもできる。
反応は、通常−３０〜６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、１時間〜２４時間程度である。
【００５０】
【化１０】
【００５１】
式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである。
反応〔Ｅ〕は、通常、式（Ｖ）の化合物を酸塩化物、酸無水物等の活性誘導体に変換させた後、塩基及び溶媒の存在の下で式（IＸ）の化合物と処理することにより行なうことができる。
酸塩化物に変換するためには、塩化チオニル又は塩化オキサリルなどを用いることができ、酸無水物に変換するためには、塩化アセチル、塩化トリフルオロアセチルなどを用いることができる。その他の活性誘導体に変換させる試薬として、クロロ炭酸エチル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニルなどを使用することができる。
活性誘導体に変換させる反応は、通常、式（Ｖ）の化合物と、等モル以上の上記試薬とを処理することにより行なうことができる。
本反応は溶媒を使用してもよく、溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２時間程度である。
【００５２】
得られた活性誘導体を含む反応溶液に、通常、塩基及び溶媒の存在下で式（IX）の化合物を処理することにより、式（III）の化合物を製造することができる。
式（IX）の化合物としては、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−３−メチルベンズアミド、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミドなどを使用することができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（Ｖ）の化合物に対して２．０〜１０．０倍モル、望ましくは３〜７倍モル使用することができる。
【００５３】
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０.５〜２４時間程度である。
【００５４】
また、反応〔Ｅ〕は、通常、塩基及び溶媒の存在下で式（Ｖ）の化合物と、式（IX）の化合物及び縮合剤とを処理することによっても行なうことができる。
本反応で使用することができる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、式（Ｖ）の化合物に対して等モル以上使用することが望ましい。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタンのような三級アミン類などから１種または２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（Ｖ）の化合物に対して２〜１０倍モル、望ましくは２．２〜７倍モル使用することができる。式（IX）の化合物は、式（Ｖ）の化合物に対して、０．５〜２．０倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｅ〕は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２４時間程度である。
【００５５】
【化１１】
【００５６】
式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである。
式（Ｖ）の化合物から式（Ｘ）の化合物を製造する一段階目の反応は、通常、式（Ｖ）の化合物を酸塩化物に変換させた後、塩基及び溶媒の存在下で式（VIII）の化合物を処理することにより行なうことができる。
酸塩化物に変換する試薬としては、塩化チオニル又は塩化オキサリルなどを用いることができる。
活性誘導体に変換させる反応は、通常、式（Ｖ）の化合物と、等モル以上、望ましくは１．１〜１．３倍モルの上記試薬とを処理することにより行なうことができる。尚、過剰に用いた試薬は、上記処理後加熱蒸留あるいは減圧下蒸留することにより取り除いてもよい。
本反応には溶媒を使用してもよく、溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜１５０℃、望ましくは０〜１００℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２時間程度である。
【００５７】
次に、得られた酸塩化物を、通常、塩基及び溶媒の存在下で式（VIII）の化合物と処理することにより、式（Ｘ）の化合物を製造することができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（Ｖ）の化合物に対して０．５〜５．０倍モル、望ましくは１〜３倍モル使用することができる。
【００５８】
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０.５〜２４時間程度である。
【００５９】
式（Ｘ）の化合物から式（III）の化合物を製造する二段階目の反応は、通常、式（Ｘ）の化合物と式（VII）のアミンとの混合溶液と、縮合剤とを処理することにより行うことができる。
式（VII）の化合物としては、１−シクロプロピルエチルアミン、１−シクロブチルエチルアミン、シクロプロピルメチルアミンなどのアミンあるいは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩などの塩の形として使用することができる。
本反応で使用することができる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、式（Ｘ）の化合物に対して等モル以上使用することが望ましい。
また、本反応は塩基を使用してもよい。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタンのような三級アミン類などから１種または２種以上を適宜選択することができる。塩基を使用する場合は、式（Ｘ）の化合物に対して０．５〜５．０倍モル、望ましくは１〜２倍モル使用することができる。
【００６０】
式（VII）の化合物は、式（Ｘ）の化合物に対して、１．０〜４．０倍モル使用することができる。尚、式（VII）の化合物を塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の形で使用した場合には、塩基を用いるのが望ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような有機塩基などから１種または２種以上を適宜選択することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２４時間程度である。
【００６１】
前記式（Ｖ）の化合物は、通常、溶媒存在下で式（ＸI）の化合物を酸化することにより製造することができる。
【００６２】
【化１２】
【００６３】
式中、Ｒ２はアルキルであり、直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルのようなＣ１−６のものなどが挙げられる。
酸化剤としては、過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩；クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムのようなクロム酸錯体；四酸化ルテニウム；過酸化水素などから適宜選択することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒；酢酸、プロピオン酸、酪酸のようなカルボン酸類；ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチルのようなカルボン酸エステル類；ピリジン；塩化メチレン；ベンゼン；ターシャリーブタノール；水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常０〜１５０℃、望ましくは２０〜１００℃で行なうことができ、その反応時間は、１〜４８時間程度である。
【００６４】
式（ＸI）の化合物は、通常、塩基および溶媒の存在下で式（XII）の化合物と式（XIII）の化合物とを処理することにより製造することができる。
【００６５】
【化１３】
【００６６】
式中、Ｌは塩素原子又は臭素原子である。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（XII）の化合物に対して１〜５倍モル、望ましくは１〜２倍モル使用することができる。
反応は、通常、溶媒の存在下に実施する。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常０〜２００℃、望ましくは５０〜１６０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜４８時間程度である。
式（XII）の化合物は、公知資料J.Org.Chem.,38,1777(1973)やJ.Org.Chem.,25,1259(1960)の方法に準じて製造することができる。
【００６７】
前述の反応〔Ａ〕〜〔Ｈ〕で得られる化合物には、光学異性体、幾何異性体のような異性体が存在する場合があるが、本発明には各異性体及び異性体混合物の双方が含まれる。 なお、本発明には、当該技術分野における技術常識の範囲内において、前記したもの以外の各種異性体も含まれる。また、異性体の種類によっては、前記反応式に記載した構造と異なる化学構造となる場合があるが、当業者であればそれらが異性体の関係にあることが十分認識できる為、本発明の範囲内であることは明らかである。
【００６８】
また、本発明には以下の方法が含まれる。
（１）式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造する方法。
（２）前記反応〔Ｃ〕により式（III）の化合物を製造する方法。
（３）前記反応〔Ｃ〕により式（III）の化合物を製造し；式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造し；式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（４）前記反応〔Ｄ〕により式（IＶ）の化合物を製造する方法。
（５）前記反応〔Ｄ〕及び〔Ｃ〕により式（III）の化合物を製造し；式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造し；式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（６）前記反応〔Ｅ〕により式（III）の化合物を製造する方法。
（７）前記反応〔Ｅ〕により式（III）の化合物を製造し；式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造し；式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（８）前記反応〔Ｆ〕により式（III）の化合物を製造し；式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造し；式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【実施例】
【００６９】
本発明をより詳しく述べるために、以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
合成例１ １−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成
（１）３−クロロ−２−（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの合成
３−メチル−５−ニトロピラゾール９．９３ｇ、２，３−ジクロロピリジン１２．７３ｇ、炭酸カリウム２１．５８ｇ、ジメチルアセトアミド６０ｍｌの混合物を１６０℃で６時間反応させた。反応後、室温まで放冷し、水６００ｍｌに加え、析出した固体をろ過した。固体を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物１３．２ｇ（融点：１１５−１１７℃）を得た。
1H-NMR（400MHz,CDCl3）δ： 8.52 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.29 (s, 3H)
【００７０】
（２）１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成
前記工程（１）で得た３−クロロ−２−（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン１３．２ｇ、過マンガン酸カリウム４３．６ｇ及び水３００ｍｌの混合物を還流下３時間３０分反応させた。反応後、室温まで放冷し、水酸化カリウム水溶液を加えて塩基性にした後、不溶物をろ別した。ろ液をジエチルエーテルで洗浄後、濃塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物４．４９ｇ（融点：２００−２０５℃）を得た。
1H-NMR（400MHz,DMSO−d6）δ： 8.61 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H)
【００７１】
合成例２ ８−ブロモ−６−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの合成
前記合成例１により得た１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸０．３０ｇ、３−ピコリン０．２２ｍｌ、アセトニトリル１０ｍｌ溶液に、塩化メタンスルホニル０．０９６ｍｌを、反応温度を０℃に保ちながら徐々に滴下した後、同温度で1時間攪拌した。そこへ、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ安息香酸０．２８ｇを加え１０分間反応させた後、３−ピコリン０．４４ｍｌとアセトニトリル５ｍｌの混合溶液を滴下した。同温度で１時間攪拌した後、室温で１３時間攪拌した。反応溶液に水２．５ｍｌを加え、析出した固体をろ取した。固体を少量のアセトニトリルで洗浄した後、乾燥することにより目的物（融点:２１８−２２５℃）０．４５ｇを得た。
1H-NMR （400MHz DMSO−d6）δ：8.64 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H)
【００７２】
合成例３ Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
１−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩０．３４ｇ、トリエチルアミン０．７７ｍｌ、アセトニトリル８ｍｌの溶液を１時間攪拌した後、前記合成例２により得た８−ブロモ−６−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン０．４４ｇを加え室温で６時間反応させた。反応溶液を水１００ｍｌに加え、析出した固体をろ過した。固体を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物０．４０ｇ（融点：１６３−１６４℃）を得た。
1H-NMR（400MHz,CDCl3）δ： 10.40 (s, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.18 (d, 3H), 0.76 (m, 1H), 0.50 (m, 1H), 0.26 (m, 3H)
【００７３】
合成例４ ３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前記合成例３により得たＮ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．４０ｇ、還元鉄０．４０ｇ及びエチルアルコール２０ｍｌの混合物に濃塩酸２ｍｌを加え、６０℃で３０分間反応させた。反応後、水２００ｍｌに投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物０．４０ｇ（融点：１３９．８℃）を得た。
1H-NMR（300MHz,DMSO−d6）δ： 9.95 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.33 (md, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.16 (q, 1H), 0.95(d, 3H), 0.68 (m, 1H), 0.27 (m, 1H), 0.16 (m, 2H), 0.06 (m,2H).
【００７４】
合成例５ 亜硝酸ｔ−ブチルエステルを使用した３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
臭化銅（II）０．２５ｇと９０％亜硝酸ｔ−ブチル０．１３ｇの１０ｍｌアセトニトリル溶液に、前記合成例４で得られた３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．４０gの１０ｍｌアセトニトリル溶液を０℃で徐々に滴下した後、同温度で１時間３０分、室温で３０分攪拌した。反応液を水１５０ｍｌに投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）で精製して目的物（融点２６０．６℃）０．２９ｇを得た。
1H-NMR（300MHz,DMSO−d6）δ：10.34 (s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.17 (q, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.72 (m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.17 (m, 1H), 0.05 (m, 2H).
【００７５】
合成例６ 亜硝酸ナトリウムを使用した３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前記合成例４で得られた３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．３０gの酢酸（１．５ｍｌ）及び４７％臭化水素酸（２．０ｍｌ）の混合溶液に、０℃で、亜硝酸ナトリウム０．０４６ｇの水溶液（０．１２ｍｌ）を徐々に滴下した後、同温度で３０分攪拌して、ジアゾニウム塩を合成した。次に、別の反応容器に調製した臭化第一銅（CuBr）８０ｍｇの４７％臭化水素酸（２．０ｍｌ）溶液に、ジアゾニウム塩溶液を、３５〜４０℃で徐々に滴下した後、同温度で１時間反応させた。反応液を氷水１００ｍｌに投入し、析出物を濾取後乾燥して２９８ｍｇの灰色固体が得られた。高速液体クロマトグラフ（HPLC）で分析したところ、目的物がピーク面積比８０．７％で含まれていることが明らかになった。
【００７６】
合成例７ ２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミドを用いたＮ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前記合成例１により得た１−（3−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸２ｇ、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド２．１５ｇ、３−ピコリン３．２７ｍｌ及びアセトニトリル５０ｍｌの混合物に、室温下、塩化メタンスルホニル０．６８ｍｌを滴下した。2時間室温で反応させた後、テトラヒドロフラン５ｍｌを加え1時間２０分反応させた。その後、更に３−ピコリンと塩化メタンスルホニルを反応が完結するまで少しずつ加えた。最終的には３−ピコリン４．９１ｍｌ及び塩化メタンスルホニル１．０２ｍｌを追加し、２４時間反応させた。次に反応液に水５０ｍｌを加え、析出物をろ取後、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物３．４０ｇ（融点：１６３−１６４℃）を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アントラニルアミド系化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アントラニルアミド系化合物は、農園芸分野の有害生物防除剤として優れた効果を示すことが、例えば特許文献１に開示されている。一方、特許文献２には一定のアントラニルアミド系化合物の製造方法が記載されている。
【０００３】
【特許文献１】国際公開公報 ＷＯ ２００５／０７７９３４
【特許文献２】国際公開公報 ＷＯ ２００３／０１６２８３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
アントラニルアミド系化合物の製造方法については、種々の方法が提案されている。しかしながら、ピラゾール３位がハロゲンで置換されたアントラニルアミド系化合物を製造する場合、そのハロゲン化にはオキシ臭化リン等毒性の強いリン系ハロゲン化剤を使用する必要があり、リン系ハロゲン化剤を使用しない該アントラニルアミド系化合物の製造方法が希求されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、前述の課題を解決すべく鋭意検討した結果、ピラゾール３位にアミノ基を有する化合物を用いれば、ハロゲン化反応においてリン系ハロゲン化剤のような有毒な試薬を使うことなく、目的の化合物の製造が可能であることを見出し、本発明を完成した。即ち、本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ホルミル又はシアノであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいC３−４シクロアルキルであり、Ｘはハロゲンであり、ｍは０〜４である）で表されるアントラニルアミド化合物又はその塩の製造方法であって、式（III）：
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を還元して、式（II）：
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させる方法に関する。
【００１２】
また、本発明は、式（III）：
【００１３】
【化４】
（式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物又はその塩に関する。
【００１４】
また、本発明は、式（IV）：
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、Ｒ１及びｍは前述の通りである）で表される化合物又はその塩に関する。
【００１７】
また、本発明は、式（Ｖ）：
【００１８】
【化６】
【００１９】
で表される化合物又はその塩に関する。
【００２０】
Ｒ１、Ａ又はＹ中のアルキル又はアルキル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルのようなＣ１−６のものなどが挙げられる。
Ｒ１中のアルケニル又はアルケニル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、１,３−ブタジエニル、１−ヘキセニルのようなＣ２−６のものなどが挙げられる。
Ｒ１中のアルキニル又はアルキニル部分は直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、エチニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニルのようなＣ２−６のものなどが挙げられる。
Ｒ１、Ｘ又はＹ中のハロゲン又は置換基としてのハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。置換基としてのハロゲンの数は１又は２以上であってもよく、２以上の場合、各ハロゲンは同一でも相異なっても良い。又、ハロゲンの置換位置はいずれの位置でもよい。
【００２１】
前記式（Ｉ）のアントラニルアミド系化合物又はその塩は、〔Ａ〕式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造し、〔Ｂ〕式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させることにより製造される。
【００２２】
式（III）の化合物としては、Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）−６−メチルフェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどを挙げることができる。
【００２３】
また、前記式（II）の化合物としては、３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）−６−メチルフェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどが挙げられる。
【００２４】
式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造する方法としては、酸性溶媒中で鉄、スズ又は塩化スズ（II）などの還元剤を加えて反応させる方法、塩基性溶媒中で亜鉛などの還元剤を加えて反応させる方法、水素雰囲気下でパラジウム炭素又はラネーニッケルなどの還元剤を加えて反応させる方法などが挙げられる。還元剤は、式（III）の化合物に対して等モル以上、望ましくは２．０〜１０．０倍モルである。
反応は、通常、溶媒の存在下で実施する。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ノルマルブタノール、ターシャリーブタノールのようなアルコール類；酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒および水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
酸性溶媒とは酸と溶媒の混合溶液をいい、塩基性溶媒とは塩基と溶媒との混合溶液をいう。酸としては、酢酸、塩酸、硫酸などを使用することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムのようなアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物などを使用することができる。
【００２５】
反応は、通常０〜１２０℃、望ましくは３０〜７０℃で行うことができる。その反応時間は、０．１〜１２時間程度である。
【００２６】
なお、還元剤の反応性から式（ＶI）のヒドロキシルアミンを経由する場合があるが、このような二段階の反応も本発明に包含される。
【００２７】
【化７】
【００２８】
式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである。
【００２９】
式（II）の化合物のジアゾ化は、式（II）の化合物を亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸アルキルエステルと反応させることにより行なうことができる。この反応によって、式（II）の化合物のピラゾール環上３位のアミノ基がジアゾ基となったジアゾ化合物を生成し、ジアゾニウム化合物は、単離され或いは単離されることなく、ハロゲン化反応に使用される。
【００３０】
ハロゲン化は、式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下で行なう。上記ハロゲン化銅を用いる反応はSandmeyer反応として、金属銅を用いる反応はGattermann反応として、それぞれ呼ばれる反応に相当する。
ハロゲン化銅としては、一価若しくは二価のものを使用することができる。ハロゲン化反応は、一般には前記ジアゾ化合物のジアゾ基をハロゲン化銅又は金属銅で脱離させた後、ハロゲン化物イオンが付加することにより進行する。
反応に金属銅を使用する場合は、ハロゲン化のためのハロゲンを供給する必要がある。ハロゲン化銅を使用する場合には、反応に必要なハロゲンは、ハロゲン化銅から供給される。
【００３１】
具体的には、ハロゲン化反応は、例えば下記の３つの態様で行なうことができる。
一つ目の態様として、反応は、式（II）の化合物を塩酸、臭化水素酸、硫酸のような無機酸を含む水溶液に溶解し、亜硝酸ナトリウム水溶液を加えてジアゾニウム塩を形成させた後、ハロゲン化銅（Ｉ）塩と反応させることにより行なうことができる。
本反応では、式（II）の化合物の溶解度を向上させる目的で、酢酸、アセトン、ジメチルスルホキシド等の溶媒を共存させて行なうことが好ましい。
上記反応で使用することのできるハロゲン化銅（Ｉ）としては、塩化第一銅（CuCl）又は臭化第一銅（CuBr）が挙げられる。ハロゲン化銅（Ｉ）は、式（II）の化合物に対して０．５モル以上、望ましくは０．６〜１．５倍モルである。
反応は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜１００℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜１２時間程度である。
【００３２】
２つ目の態様として、反応は、式（II）の化合物と、溶媒の存在下で亜硝酸アルキルエステルと、ハロゲン化銅（Ｉ）又はハロゲン化銅（II）とを反応させることによっても行なうことができる。
上記反応で使用することのできる亜硝酸アルキルエステルとしては、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸i−ペンチル、亜硝酸i−ブチルなどが挙げられ、ハロゲン化銅（Ｉ）としては、塩化第一銅（CuCl）又は臭化第一銅（CuBr）；ハロゲン化銅（II）としては、塩化第二銅（CuCl2）又は臭化第二銅（CuBr2）が挙げられる。反応に使用することができる亜硝酸アルキルエステルは、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１．２〜３．０倍モルであり、ハロゲン化銅（Ｉ）あるいはハロゲン化銅（II）は、式（II）の化合物に対して等モル以上、望ましくは１．２〜３．０倍モルである。
本反応に使用することのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。又、この反応は、通常−２０〜１００℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２４時間程度である。
３つ目の態様として、反応は、式（II）の化合物を塩酸、臭化水素酸のようなハロゲンを含む無機酸の水溶液に溶解し、亜硝酸ナトリウム水溶液を加えてジアゾニウム塩を形成させた後、金属銅を反応させることにより行なうことができる。
反応は、通常−２０〜１２０℃、望ましくは０〜１００℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜１２時間程度である。
上記金属銅を用いる反応は、ハロゲンを含む無機酸に代えて硫酸のようなハロゲンを含まない無機酸も用いることができるが、その場合はジアゾニウム塩を形成させた後、塩酸や臭化水素酸のような含ハロゲン化合物を加えて反応させることにより行なうことができる。
【００３３】
この方法で製造される式（Ｉ）のアントラニルアミド系化合物としては、３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）−６−メチルフェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（シクロプロピルメチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（1−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−３−クロロ−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドなどが挙げられる。
【００３４】
また、式（IV）の化合物としては、６−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、８−ブロモ−６−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、６−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−８−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンなどが挙げられる。
【００３５】
前記化合物の塩としては、農薬上許容されるものであればあらゆるものが含まれる。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；ジメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩；塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機酸塩；酢酸塩、メタンスルホン酸塩のような有機酸塩などが挙げられる。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の方法によれば、リン系ハロゲン化剤を用いずにピラゾール３位にハロゲンを持つアントラニルアミド系化合物又はその塩を効率的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下に、本発明に係わるアントラニルアミド系化合物又はその塩の製造方法について詳述する。
【００３８】
式（III）の化合物は、反応〔Ｃ〕、〔Ｅ〕又は〔Ｆ〕により製造することができる。
【００３９】
【化８】
【００４０】
式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである。
【００４１】
反応〔Ｃ〕は、通常、溶媒の存在下で式（IV）の化合物と、等モル以上、望ましくは１．５〜５．０倍モルの式（VII）の化合物とを処理することにより行うことができる。
式（VII）の化合物としては、１−シクロプロピルエチルアミン、１−シクロブチルエチルアミン、シクロプロピルメチルアミンなどのアミンあるいは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩などの塩の形として使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
なお、式（VII）の化合物を塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の形で使用する場合には塩基を用いるのが望ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような有機塩基などから１種または２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｃ〕は、通常０〜１２０℃、望ましくは２０〜８０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２４時間程度である。
【００４２】
式（IV）の化合物は、下記の反応〔Ｄ〕に従って製造することができる。
【００４３】
【化９】
【００４４】
式中、Ｒ１及びｍは前述の通りである。
【００４５】
反応〔Ｄ〕は、通常、式（Ｖ）の化合物を塩基および溶媒の存在下で活性誘導体に変換させた後、塩基の存在下で式（VIII）の化合物と反応させることにより行なうことができる。
【００４６】
反応〔Ｄ〕は溶媒の存在下で行なうことができ、同一の溶媒中で一連の反応を行なうことができる。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
【００４７】
活性誘導体に変換する試薬としては、クロロ炭酸エステル類や塩化スルホニルあるいはカルボン酸塩化物などを使用することができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピルが挙げられ、塩化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル、塩化プロパンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルなどが挙げられ、カルボン酸塩化物としては、塩化アセチル、塩化プロピオニルなどが挙げられ、なかでも塩化メタンスルホニルが好ましい。この試薬は、式（Ｖ）の化合物に対して１．０から１．５倍モル、望ましくは１．１から１．３倍モルである。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジンなどが挙げられる。塩基は式（Ｖ）の化合物に対して２．０〜１０．０倍モル、望ましくは４．０〜８．０倍モルである。
反応は、通常−３０〜６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、１０分〜２時間程度である。
【００４８】
式（Ｖ）の化合物を活性誘導体に変換させた後、反応させる式（VIII）の化合物としては、２−アミノ−５−クロロ安息香酸、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ安息香酸、２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸などを使用することができる。
式（VIII）の化合物は、前記式（Ｖ）の化合物に対して０．９〜１．２倍モル、望ましくは１．０５倍モルである。反応は、通常−３０〜６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、１時間〜２４時間程度である。
【００４９】
また、更に、反応を促進するために式（VIII）の化合物を反応させた後、活性化剤を加えても良い。活性化剤としては、クロロ炭酸エステル類や塩化スルホニルなどを使用することができる。クロロ炭酸エステルとしては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピルなどが挙げられ、塩化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル、塩化プロパンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニルなどが挙げられるが、なかでも塩化メタンスルホニルが好ましい。活性化剤は、前記式（Ｖ）の化合物に対して０．１〜１．５倍モル、さらに望ましくは０．１〜１．３倍モルである。活性化剤は前述の活性誘導体に変換する試薬と同一のものを使用することが望ましく、溶媒との混合物にして加えることもできる。
反応は、通常−３０〜６０℃、望ましくは−１０〜４０℃で行うことができ、反応時間は、１時間〜２４時間程度である。
【００５０】
【化１０】
【００５１】
式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである。
反応〔Ｅ〕は、通常、式（Ｖ）の化合物を酸塩化物、酸無水物等の活性誘導体に変換させた後、塩基及び溶媒の存在の下で式（IＸ）の化合物と処理することにより行なうことができる。
酸塩化物に変換するためには、塩化チオニル又は塩化オキサリルなどを用いることができ、酸無水物に変換するためには、塩化アセチル、塩化トリフルオロアセチルなどを用いることができる。その他の活性誘導体に変換させる試薬として、クロロ炭酸エチル、塩化メタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニルなどを使用することができる。
活性誘導体に変換させる反応は、通常、式（Ｖ）の化合物と、等モル以上の上記試薬とを処理することにより行なうことができる。
本反応は溶媒を使用してもよく、溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２時間程度である。
【００５２】
得られた活性誘導体を含む反応溶液に、通常、塩基及び溶媒の存在下で式（IX）の化合物を処理することにより、式（III）の化合物を製造することができる。
式（IX）の化合物としては、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド、２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−３−メチルベンズアミド、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ベンズアミドなどを使用することができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（Ｖ）の化合物に対して２．０〜１０．０倍モル、望ましくは３〜７倍モル使用することができる。
【００５３】
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０.５〜２４時間程度である。
【００５４】
また、反応〔Ｅ〕は、通常、塩基及び溶媒の存在下で式（Ｖ）の化合物と、式（IX）の化合物及び縮合剤とを処理することによっても行なうことができる。
本反応で使用することができる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、式（Ｖ）の化合物に対して等モル以上使用することが望ましい。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタンのような三級アミン類などから１種または２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（Ｖ）の化合物に対して２〜１０倍モル、望ましくは２．２〜７倍モル使用することができる。式（IX）の化合物は、式（Ｖ）の化合物に対して、０．５〜２．０倍モル使用することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応〔Ｅ〕は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２４時間程度である。
【００５５】
【化１１】
【００５６】
式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである。
式（Ｖ）の化合物から式（Ｘ）の化合物を製造する一段階目の反応は、通常、式（Ｖ）の化合物を酸塩化物に変換させた後、塩基及び溶媒の存在下で式（VIII）の化合物を処理することにより行なうことができる。
酸塩化物に変換する試薬としては、塩化チオニル又は塩化オキサリルなどを用いることができる。
活性誘導体に変換させる反応は、通常、式（Ｖ）の化合物と、等モル以上、望ましくは１．１〜１．３倍モルの上記試薬とを処理することにより行なうことができる。尚、過剰に用いた試薬は、上記処理後加熱蒸留あるいは減圧下蒸留することにより取り除いてもよい。
本反応には溶媒を使用してもよく、溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜１５０℃、望ましくは０〜１００℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２時間程度である。
【００５７】
次に、得られた酸塩化物を、通常、塩基及び溶媒の存在下で式（VIII）の化合物と処理することにより、式（Ｘ）の化合物を製造することができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（Ｖ）の化合物に対して０．５〜５．０倍モル、望ましくは１〜３倍モル使用することができる。
【００５８】
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、ジエチルエーテル、ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロエチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０.５〜２４時間程度である。
【００５９】
式（Ｘ）の化合物から式（III）の化合物を製造する二段階目の反応は、通常、式（Ｘ）の化合物と式（VII）のアミンとの混合溶液と、縮合剤とを処理することにより行うことができる。
式（VII）の化合物としては、１−シクロプロピルエチルアミン、１−シクロブチルエチルアミン、シクロプロピルメチルアミンなどのアミンあるいは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩などの塩の形として使用することができる。
本反応で使用することができる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジドなどが挙げられ、式（Ｘ）の化合物に対して等モル以上使用することが望ましい。
また、本反応は塩基を使用してもよい。塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２,６−ルチジン、N−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ[２，２，２]オクタンのような三級アミン類などから１種または２種以上を適宜選択することができる。塩基を使用する場合は、式（Ｘ）の化合物に対して０．５〜５．０倍モル、望ましくは１〜２倍モル使用することができる。
【００６０】
式（VII）の化合物は、式（Ｘ）の化合物に対して、１．０〜４．０倍モル使用することができる。尚、式（VII）の化合物を塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の形で使用した場合には、塩基を用いるのが望ましい。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような無機塩；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアニリン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような有機塩基などから１種または２種以上を適宜選択することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常−２０〜８０℃、望ましくは０〜６０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜２４時間程度である。
【００６１】
前記式（Ｖ）の化合物は、通常、溶媒存在下で式（ＸI）の化合物を酸化することにより製造することができる。
【００６２】
【化１２】
【００６３】
式中、Ｒ２はアルキルであり、直鎖又は分岐状のいずれでもよい。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ターシャリーブチル、ペンチル、ヘキシルのようなＣ１−６のものなどが挙げられる。
酸化剤としては、過マンガン酸カリウムのような過マンガン酸塩；クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムのようなクロム酸錯体；四酸化ルテニウム；過酸化水素などから適宜選択することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれのものでもよく、例えば、アセトン、２−ブタノン、３−ペンタノン、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒；酢酸、プロピオン酸、酪酸のようなカルボン酸類；ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチルのようなカルボン酸エステル類；ピリジン；塩化メチレン；ベンゼン；ターシャリーブタノール；水などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常０〜１５０℃、望ましくは２０〜１００℃で行なうことができ、その反応時間は、１〜４８時間程度である。
【００６４】
式（ＸI）の化合物は、通常、塩基および溶媒の存在下で式（XII）の化合物と式（XIII）の化合物とを処理することにより製造することができる。
【００６５】
【化１３】
【００６６】
式中、Ｌは塩素原子又は臭素原子である。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。塩基は、式（XII）の化合物に対して１〜５倍モル、望ましくは１〜２倍モル使用することができる。
反応は、通常、溶媒の存在下に実施する。溶媒としては、反応に不活性な溶媒であればいずれの物でもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドのような極性非プロトン性溶媒などから１種又は２種以上を適宜選択することができる。
反応は、通常０〜２００℃、望ましくは５０〜１６０℃で行うことができ、その反応時間は、０．５〜４８時間程度である。
式（XII）の化合物は、公知資料J.Org.Chem.,38,1777(1973)やJ.Org.Chem.,25,1259(1960)の方法に準じて製造することができる。
【００６７】
前述の反応〔Ａ〕〜〔Ｈ〕で得られる化合物には、光学異性体、幾何異性体のような異性体が存在する場合があるが、本発明には各異性体及び異性体混合物の双方が含まれる。 なお、本発明には、当該技術分野における技術常識の範囲内において、前記したもの以外の各種異性体も含まれる。また、異性体の種類によっては、前記反応式に記載した構造と異なる化学構造となる場合があるが、当業者であればそれらが異性体の関係にあることが十分認識できる為、本発明の範囲内であることは明らかである。
【００６８】
また、本発明には以下の方法が含まれる。
（１）式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造する方法。
（２）前記反応〔Ｃ〕により式（III）の化合物を製造する方法。
（３）前記反応〔Ｃ〕により式（III）の化合物を製造し；式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造し；式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（４）前記反応〔Ｄ〕により式（IＶ）の化合物を製造する方法。
（５）前記反応〔Ｄ〕及び〔Ｃ〕により式（III）の化合物を製造し；式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造し；式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（６）前記反応〔Ｅ〕により式（III）の化合物を製造する方法。
（７）前記反応〔Ｅ〕により式（III）の化合物を製造し；式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造し；式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
（８）前記反応〔Ｆ〕により式（III）の化合物を製造し；式（III）の化合物を還元して式（II）の化合物を製造し；式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させて式（Ｉ）の化合物を製造する方法。
【実施例】
【００６９】
本発明をより詳しく述べるために、以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
合成例１ １−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成
（１）３−クロロ−２−（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの合成
３−メチル−５−ニトロピラゾール９．９３ｇ、２，３−ジクロロピリジン１２．７３ｇ、炭酸カリウム２１．５８ｇ、ジメチルアセトアミド６０ｍｌの混合物を１６０℃で６時間反応させた。反応後、室温まで放冷し、水６００ｍｌに加え、析出した固体をろ過した。固体を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物１３．２ｇ（融点：１１５−１１７℃）を得た。
1H-NMR（400MHz,CDCl3）δ： 8.52 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.29 (s, 3H)
【００７０】
（２）１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成
前記工程（１）で得た３−クロロ−２−（５−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン１３．２ｇ、過マンガン酸カリウム４３．６ｇ及び水３００ｍｌの混合物を還流下３時間３０分反応させた。反応後、室温まで放冷し、水酸化カリウム水溶液を加えて塩基性にした後、不溶物をろ別した。ろ液をジエチルエーテルで洗浄後、濃塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物４．４９ｇ（融点：２００−２０５℃）を得た。
1H-NMR（400MHz,DMSO−d6）δ： 8.61 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H)
【００７１】
合成例２ ８−ブロモ−６−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの合成
前記合成例１により得た１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸０．３０ｇ、３−ピコリン０．２２ｍｌ、アセトニトリル１０ｍｌ溶液に、塩化メタンスルホニル０．０９６ｍｌを、反応温度を０℃に保ちながら徐々に滴下した後、同温度で1時間攪拌した。そこへ、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ安息香酸０．２８ｇを加え１０分間反応させた後、３−ピコリン０．４４ｍｌとアセトニトリル５ｍｌの混合溶液を滴下した。同温度で１時間攪拌した後、室温で１３時間攪拌した。反応溶液に水２．５ｍｌを加え、析出した固体をろ取した。固体を少量のアセトニトリルで洗浄した後、乾燥することにより目的物（融点:２１８−２２５℃）０．４５ｇを得た。
1H-NMR （400MHz DMSO−d6）δ：8.64 (dd, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H)
【００７２】
合成例３ Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
１−シクロプロピルエチルアミン塩酸塩０．３４ｇ、トリエチルアミン０．７７ｍｌ、アセトニトリル８ｍｌの溶液を１時間攪拌した後、前記合成例２により得た８−ブロモ−６−クロロ−２−（１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン０．４４ｇを加え室温で６時間反応させた。反応溶液を水１００ｍｌに加え、析出した固体をろ過した。固体を酢酸エチルに溶解させ、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物０．４０ｇ（融点：１６３−１６４℃）を得た。
1H-NMR（400MHz,CDCl3）δ： 10.40 (s, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.18 (d, 3H), 0.76 (m, 1H), 0.50 (m, 1H), 0.26 (m, 3H)
【００７３】
合成例４ ３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前記合成例３により得たＮ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．４０ｇ、還元鉄０．４０ｇ及びエチルアルコール２０ｍｌの混合物に濃塩酸２ｍｌを加え、６０℃で３０分間反応させた。反応後、水２００ｍｌに投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物０．４０ｇ（融点：１３９．８℃）を得た。
1H-NMR（300MHz,DMSO−d6）δ： 9.95 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.33 (md, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.16 (q, 1H), 0.95(d, 3H), 0.68 (m, 1H), 0.27 (m, 1H), 0.16 (m, 2H), 0.06 (m,2H).
【００７４】
合成例５ 亜硝酸ｔ−ブチルエステルを使用した３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
臭化銅（II）０．２５ｇと９０％亜硝酸ｔ−ブチル０．１３ｇの１０ｍｌアセトニトリル溶液に、前記合成例４で得られた３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．４０gの１０ｍｌアセトニトリル溶液を０℃で徐々に滴下した後、同温度で１時間３０分、室温で３０分攪拌した。反応液を水１５０ｍｌに投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）で精製して目的物（融点２６０．６℃）０．２９ｇを得た。
1H-NMR（300MHz,DMSO−d6）δ：10.34 (s, 1H), 8.37(d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.17 (q, 1H), 0.95 (d, 3H), 0.72 (m, 1H), 0.25 (m, 1H), 0.17 (m, 1H), 0.05 (m, 2H).
【００７５】
合成例６ 亜硝酸ナトリウムを使用した３−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前記合成例４で得られた３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド０．３０gの酢酸（１．５ｍｌ）及び４７％臭化水素酸（２．０ｍｌ）の混合溶液に、０℃で、亜硝酸ナトリウム０．０４６ｇの水溶液（０．１２ｍｌ）を徐々に滴下した後、同温度で３０分攪拌して、ジアゾニウム塩を合成した。次に、別の反応容器に調製した臭化第一銅（CuBr）８０ｍｇの４７％臭化水素酸（２．０ｍｌ）溶液に、ジアゾニウム塩溶液を、３５〜４０℃で徐々に滴下した後、同温度で１時間反応させた。反応液を氷水１００ｍｌに投入し、析出物を濾取後乾燥して２９８ｍｇの灰色固体が得られた。高速液体クロマトグラフ（HPLC）で分析したところ、目的物がピーク面積比８０．７％で含まれていることが明らかになった。
【００７６】
合成例７ ２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミドを用いたＮ−（２−ブロモ−４−クロロ−６−（１−シクロプロピルエチルカルバモイル）フェニル）−１−（３−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの合成
前記合成例１により得た１−（3−クロロピリジン−２−イル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸２ｇ、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）ベンズアミド２．１５ｇ、３−ピコリン３．２７ｍｌ及びアセトニトリル５０ｍｌの混合物に、室温下、塩化メタンスルホニル０．６８ｍｌを滴下した。2時間室温で反応させた後、テトラヒドロフラン５ｍｌを加え1時間２０分反応させた。その後、更に３−ピコリンと塩化メタンスルホニルを反応が完結するまで少しずつ加えた。最終的には３−ピコリン４．９１ｍｌ及び塩化メタンスルホニル１．０２ｍｌを追加し、２４時間反応させた。次に反応液に水５０ｍｌを加え、析出物をろ取後、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、目的物３．４０ｇ（融点：１６３−１６４℃）を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ホルミル又はシアノであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいC３−４シクロアルキルであり、Ｘはハロゲンであり、ｍは０〜４である）で表されるアントラニルアミド化合物又はその塩の製造方法であって、式（III）：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を還元して、式（II）：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させる方法。
【請求項２】
式（Ｖ）：
【化４】
で表される化合物と式（VIII）：
【化５】
（式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ホルミル又はシアノであり、ｍは０〜４である）で表される化合物とを反応させ、式（IV）：
【化６】
（式中、Ｒ１及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
式（IV）の化合物と式（VII）：
【化７】
（式中、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいC３−４シクロアルキルである）で表される化合物を反応させ、式（III）：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
式（III）の化合物を還元して、式（II）：
【化９】
（式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（III）：
【化１０】
（式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ホルミル又はシアノであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいC３−４シクロアルキルであり、ｍは０〜４である）で表される化合物又はその塩。
【請求項４】
式（IV）：
【化１１】
（式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ホルミル又はシアノであり、ｍは０〜４である）で表される化合物又はその塩。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化１２】
で表される化合物又はその塩。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ホルミル又はシアノであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいC３−４シクロアルキルであり、Ｘはハロゲンであり、ｍは０〜４である）で表されるアントラニルアミド化合物又はその塩の製造方法であって、式（III）：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を還元して、式（II）：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させる方法。
【請求項２】
式（Ｖ）：
【化４】
で表される化合物と式（VIII）：
【化５】
（式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ホルミル又はシアノであり、ｍは０〜４である）で表される化合物とを反応させ、式（IV）：
【化６】
（式中、Ｒ１及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
式（IV）の化合物と式（VII）：
【化７】
（式中、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいC３−４シクロアルキルである）で表される化合物を反応させ、式（III）：
【化８】
（式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
式（III）の化合物を還元して、式（II）：
【化９】
（式中、Ｒ１、Ａ及びｍは前述の通りである）で表される化合物を製造し；
式（II）の化合物をジアゾ化した後、ハロゲン化銅又は金属銅の存在下でハロゲン化させる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（III）：
【化１０】
（式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ホルミル又はシアノであり、ＡはＹで置換されてもよいアルキルであり、Ｙはハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群より選択される少なくとも１つの置換基で置換されてもよいC３−４シクロアルキルであり、ｍは０〜４である）で表される化合物又はその塩。
【請求項４】
式（IV）：
【化１１】
（式中、Ｒ１はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ホルミル又はシアノであり、ｍは０〜４である）で表される化合物又はその塩。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化１２】
で表される化合物又はその塩。
【公開番号】特開２００９−２３９９１（Ｐ２００９−２３９９１Ａ）
【公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１４４０４０（Ｐ２００８−１４４０４０）
【出願日】平成２０年６月２日（２００８．６．２）
【出願人】（００００００３５４）石原産業株式会社 (289)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月２日（２００８．６．２）
【出願人】（００００００３５４）石原産業株式会社 (289)
【Ｆターム（参考）】
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