オーロラA選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体
【課題】オーロラA選択的阻害作用により抗腫瘍効果を発揮する、新規アミノピリジン誘導体の提供。
【解決手段】一般式[I]:
[式中、R1は、水素原子、F、CN;R1’は、水素原子、(置換)低級アルキル基;R2は、O、S、SO、SO2;R3は、(置換)フェニル基;X1、X2、X3は、CH、N;WはN含有5員環である。]で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【解決手段】一般式[I]:
[式中、R1は、水素原子、F、CN;R1’は、水素原子、(置換)低級アルキル基;R2は、O、S、SO、SO2;R3は、(置換)フェニル基;X1、X2、X3は、CH、N;WはN含有5員環である。]で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式[I]:
【化1】
[式中、
R1は、水素原子、F、CN、COORa1、CONRa2Ra2’、NRa3CORa3’、CONRa4ORa4’、NRa5CONRa5’Ra5’’、NRa6COORa6’、SO2NRa7Ra7’、NRa8SO2Ra8’、CORa9、SO2Ra10、NO2、ORa11、NRa12Ra12’、置換されてもよい低級アルキル基、又は置換されてもよい複素環基であり
(ここで、
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及びRa8は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり;
Ra2、Ra2’、Ra5’、Ra5’’、Ra7、Ra7’、Ra12及びRa12’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であるが、但し、Ra2及びRa2’、Ra5’及びRa5’’、Ra7及びRa7’、並びにRa12及びRa12’は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい複素環基を形成してもよく、
Ra3’、Ra4’、Ra6’、Ra8’、Ra9、Ra10及びRa11は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。);
R1’は、水素原子、又は置換されてもよい低級アルキル基であり;
R2は、O、S、SO、SO2、NH、NRb、又はCRc1Rc2であり(ここで、Rbは、置換されてもよい低級アルキル基であり、また、Rc1及びRc2は、同一若しくは異なって、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。);
R3は、置換されてもよいフェニル基であり;
X1は、CH、CX1a又はNであり(ここで、X1aは、置換されてもよい低級アルキル基である。);
X2は、CH、CX2a又はNであり(ここで、
X2aは、低級アルキル基であるか;或いは、
X2aは、<置換基群A1>から選択される置換基、又は<置換基群A1>から選択される同一若しくは異なる置換基で1個若しくは2個以上置換される低級アルキル基であるか(ここで、<置換基群A1>は、ハロゲン原子; シアノ基; ヒドロキシ基; 低級アルキルアミノ基; ジ低級アルキルアミノ基; ヒドロキシ基で1個若しくは2個以上置換されてもよい低級アルコキシ基; 低級アルキルチオ基; 及び低級アルキルスルホニル基、である。);或いは、
X2aは、COORX1、CONRX2RX3、NHCORX1、NHCONRX2RX3、NHSO2NRX2RX3、NRX4RX5、又はCH2NRX4RX5であるか(ここで、
RX1は、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり;
RX2及びRX3は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基であるか、或いは、RX2及びRX3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよいN、O及びSから選択される少なくとも1個の原子を含む5員環若しくは6員環の脂肪族複素環基を形成してもよく、
RX4及びRX5は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。);或いは、
X2aは、置換されてもよい、N、O及びSから選択される少なくとも1個の原子を含む5員環若しくは6員環の脂肪族複素環基(ここで、該脂肪族複素環基の同一炭素原子に結合する2個の水素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接する2個の炭素原子が2重結合を形成してもよい。)、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であるか;或いは、
X2aは、置換されてもよい、N、O及びSから選択される少なくとも1個の原子を含む5員環若しくは6員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基である。);
X3は、CH、CX3a又はNであり(ここで、X3aは、置換されてもよい低級アルキル基である。);
但し、X1、X2、及びX3のうち、Nであるものの数は0個ないし1個であり;
Wは、次の基:
【化2】
である(ここで、
W1は、CH、N、NH、O又はSであり;
W2は、CH、CW2a、N、NW2b、O又はSであり(ここで、W2a及びW2bは、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数1個ないし2個の低級アルキル基、炭素数3個ないし5個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で1個若しくは2個以上置換されてもよい炭素数1個ないし2個の低級アルキル基である。);
W3は、C又はNであり;
W1、W2、及びW3のうち少なくとも1個は炭素原子であるが、W1、W2、及びW3のうち2個が、同時にO及びSであることはない。)
]で示される化合物(但し、以下:
トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
5−(トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、である化合物を除く)、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項2】
R1’が水素原子であり、X3が、CHである、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項3】
R1が、水素原子、F、CN、COORa1、CONRa2Ra2’、NRa3CORa3’、CONRa4ORa4’、NRa5CONRa5’Ra5’’、NRa6COORa6’、SO2NRa7Ra7’、NRa8SO2Ra8’、CORa9、SO2Ra10、NO2、ORa11、又はNRa12Ra12’であるか
(ここで、
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及びRa8は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基であり;
Ra2、Ra2’、Ra5’、Ra5’’、Ra7、Ra7’、Ra12及びRa12’は、それぞれ独立して、水素原子、又は<置換基群L1>から選択される同一若しくは異なる置換基で1個若しくは2個以上置換されてもよい低級アルキル基であり、ここで、<置換基群L1>は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基、であるが、但し、Ra2及びRa2’、Ra5’及びRa5’’、Ra7及びRa7’、並びにRa12及びRa12’は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、<置換基群L2>から選択される同一若しくは異なる置換基で1個若しくは2個以上置換されてもよい5員環若しくは6員環の芳香族若しくは脂肪族複素環基を形成してもよく、ここで、<置換基群L2>は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、及びヒドロキシメチル基であり;
Ra3’、Ra4’、Ra6’、Ra8’、Ra9、Ra10及びRa11は、それぞれ独立して、水素原子、又は<置換基群L1>から選択される同一若しくは異なる置換基で1個若しくは2個以上置換されてもよい低級アルキル基である。);或いは、
R1が、<置換基群M>から選択される同一若しくは異なる置換基で1個若しくは2個以上置換されてもよい低級アルキル基であるか(ここで、<置換基群M>は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基、である。); 或いは、
R1が、次のいずれかから選択される複素環基である(ここで、Y1及びY2は、同一若しくは異なって、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。)、
【化3】
請求項2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項4】
Wが、次のいずれかから選択されるものである、
【化4】
請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項5】
R3は、その2位、3位が、F、Cl、CF3、及びCNから選択される同一若しくは異なる2個の置換基でそれぞれ置換されるフェニル基である、請求項4記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項6】
<置換基群L1>が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、及び低級アルコキシ基、であり、<置換基群M>が、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、及びカルボキシル基、である、請求項5記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項7】
X1及びX2が、共にCHであるか; X1が、CHであり、X2が、Nであるか; 又は、X1が、Nであり、X2が、CH又はCX2a(ここで、X2aは、低級アルキル基又はハロゲン原子である。)である、請求項6記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項8】
R1が、OH、COOH、又はCONRa2Ra2’(ここで、Ra2及びRa2’は、同一若しくは異なって、水素原子又は炭素数1個ないし3個の低級アルキル基である。)であるか、或いは、R1が、次のいずれかから選択されるものであり;
【化5】
R2が、O、S、SO、又はSO2である、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項9】
Wが、次のいずれかから選択され、
【化6】
W2aが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又はフッ素原子で1個ないし3個置換されてもよいメチル基である、請求項8記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項10】
X1及びX2が、共にCHであるか、或いは、X1が、CHであり、X2が、Nであり; Wが、下記:
【化7】
のいずれかである、請求項9記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項11】
(c)トランス−4−(2,3−ジクロロフェノキシ) −1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(e)トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ) −1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド、
(i)5−(トランス−4−((2,3−ジクロロフェニル)スルホニル)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(j)トランス−1−((4−ブロモ−6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸、
(k)5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、又は
(l)5−(トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−チオン、
である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項12】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項1記載の化合物1種以上を有効成分として含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項13】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項1記載の化合物1種以上を有効成分として含むことを特徴とする、オーロラA選択的阻害剤。
【請求項14】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項1記載の化合物1種以上を有効成分として含むことを特徴とする、抗がん剤。
【請求項15】
がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、2つの別個の製剤:
* 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、一般式[I]:
【化8】
[式中、
R1は、水素原子、F、CN、COORa1、CONRa2Ra2’、NRa3CORa3’、CONRa4ORa4’、NRa5CONRa5’Ra5’’、NRa6COORa6’、SO2NRa7Ra7’、NRa8SO2Ra8’、CORa9、SO2Ra10、NO2、ORa11、NRa12Ra12’、置換されてもよい低級アルキル基、又は置換されてもよい複素環基であり
(ここで、
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及びRa8は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり;
Ra2、Ra2’、Ra5’、Ra5’’、Ra7、Ra7’、Ra12及びRa12’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であるが、但し、Ra2及びRa2’、Ra5’及びRa5’’、Ra7及びRa7’、並びにRa12及びRa12’は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい複素環基を形成してもよく、
Ra3’、Ra4’、Ra6’、Ra8’、Ra9、Ra10及びRa11は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。);
R1’は、水素原子、又は置換されてもよい低級アルキル基であり;
R2は、O、S、SO、SO2、NH、NRb、又はCRc1Rc2であり(ここで、Rbは、置換されてもよい低級アルキル基であり、また、Rc1及びRc2は、同一若しくは異なって、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。);
R3は、置換されてもよいフェニル基であり;
X1は、CH、CX1a又はNであり(ここで、X1aは、置換されてもよい低級アルキル基である。);
X2は、CH、CX2a又はNであり(ここで、
X2aは、低級アルキル基であるか;或いは、
X2aは、<置換基群A1>から選択される置換基、又は<置換基群A1>から選択される同一若しくは異なる置換基で1個若しくは2個以上置換される低級アルキル基であるか(ここで、<置換基群A1>は、ハロゲン原子; シアノ基; ヒドロキシ基; 低級アルキルアミノ基; ジ低級アルキルアミノ基; ヒドロキシ基で1個若しくは2個以上置換されてもよい低級アルコキシ基; 低級アルキルチオ基; 及び低級アルキルスルホニル基、である。);或いは、
X2aは、COORX1、CONRX2RX3、NHCORX1、NHCONRX2RX3、NHSO2NRX2RX3、NRX4RX5、又はCH2NRX4RX5であるか(ここで、
RX1は、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり;
RX2及びRX3は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基であるか、或いは、RX2及びRX3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよいN、O及びSから選択される少なくとも1個の原子を含む5員環若しくは6員環の脂肪族複素環基を形成してもよく、
RX4及びRX5は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。);或いは、
X2aは、置換されてもよい、N、O及びSから選択される少なくとも1個の原子を含む5員環若しくは6員環の脂肪族複素環基(ここで、該脂肪族複素環基の同一炭素原子に結合する2個の水素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接する2個の炭素原子が2重結合を形成してもよい。)、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であるか;或いは、
X2aは、置換されてもよい、N、O及びSから選択される少なくとも1個の原子を含む5員環若しくは6員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基である。);
X3は、CH、CX3a又はNであり(ここで、X3aは、置換されてもよい低級アルキル基である。);
但し、X1、X2、及びX3のうち、Nであるものの数は0個ないし1個であり;
Wは、次の基:
【化9】
である(ここで、
W1は、CH、N、NH、O又はSであり;
W2は、CH、CW2a、N、NW2b、O又はSであり(ここで、W2a及びW2bは、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数1個ないし2個の低級アルキル基、炭素数3個ないし5個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で1個若しくは2個以上置換されてもよい炭素数1個ないし2個の低級アルキル基である。);
W3は、C又はNであり;
W1、W2、及びW3のうち少なくとも1個は炭素原子であるが、W1、W2、及びW3のうち2個が、同時にO及びSであることはない。)
]で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤、並びに
* 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤(ここで、
抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン マスタード N−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダザチニブ又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、又はインターフェロンγ−n1であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。):
からなる組み合わせ製剤。
【請求項16】
2つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、経口製剤である、請求項15記載の製剤。
【請求項17】
薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤(ここで、各抗がん剤の定義は、請求項15の記載と同じである。)からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤1個以上を、さらに組み合わせた、請求項15記載の製剤。
【請求項18】
組み合わせ製剤のうち、一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、
(a)トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ) −1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(b)トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ) −1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(c)トランス−4−(2,3−ジクロロフェノキシ) −1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(d)トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ) −1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(e)トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ) −1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド、
(f)5−(トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(g)5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(h)5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(i)5−(トランス−4−((2,3−ジクロロフェニル)スルホニル)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(j)トランス−1−((4−ブロモ−6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸、
(k)5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、又は
(l)5−(トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−チオン、
或いは、その薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤であり、もう一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒にパクリタキセル又はドセタキセルを含む製剤である、請求項15記載の製剤。
【請求項19】
薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項1記載の一般式[I]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤(ここで、各抗がん剤の定義は、請求項15の記載と同じである。)からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項20】
請求項1記載の一般式[I]で示される化合物が、下記:
(a)トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ) −1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(b)トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ) −1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(c)トランス−4−(2,3−ジクロロフェノキシ) −1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(d)トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ) −1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(e)トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ) −1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド、
(f)5−(トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(g)5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(h)5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(i)5−(トランス−4−((2,3−ジクロロフェニル)スルホニル)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(j)トランス−1−((4−ブロモ−6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸、
(k)5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、又は
(l)5−(トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−チオン、
のいずれかであり、及び、抗がん剤が、パクリタキセル又はドセタキセルである、請求項19記載の医薬組成物。
【請求項1】
一般式[I]:
【化1】
[式中、
R1は、水素原子、F、CN、COORa1、CONRa2Ra2’、NRa3CORa3’、CONRa4ORa4’、NRa5CONRa5’Ra5’’、NRa6COORa6’、SO2NRa7Ra7’、NRa8SO2Ra8’、CORa9、SO2Ra10、NO2、ORa11、NRa12Ra12’、置換されてもよい低級アルキル基、又は置換されてもよい複素環基であり
(ここで、
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及びRa8は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり;
Ra2、Ra2’、Ra5’、Ra5’’、Ra7、Ra7’、Ra12及びRa12’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であるが、但し、Ra2及びRa2’、Ra5’及びRa5’’、Ra7及びRa7’、並びにRa12及びRa12’は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい複素環基を形成してもよく、
Ra3’、Ra4’、Ra6’、Ra8’、Ra9、Ra10及びRa11は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。);
R1’は、水素原子、又は置換されてもよい低級アルキル基であり;
R2は、O、S、SO、SO2、NH、NRb、又はCRc1Rc2であり(ここで、Rbは、置換されてもよい低級アルキル基であり、また、Rc1及びRc2は、同一若しくは異なって、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。);
R3は、置換されてもよいフェニル基であり;
X1は、CH、CX1a又はNであり(ここで、X1aは、置換されてもよい低級アルキル基である。);
X2は、CH、CX2a又はNであり(ここで、
X2aは、低級アルキル基であるか;或いは、
X2aは、<置換基群A1>から選択される置換基、又は<置換基群A1>から選択される同一若しくは異なる置換基で1個若しくは2個以上置換される低級アルキル基であるか(ここで、<置換基群A1>は、ハロゲン原子; シアノ基; ヒドロキシ基; 低級アルキルアミノ基; ジ低級アルキルアミノ基; ヒドロキシ基で1個若しくは2個以上置換されてもよい低級アルコキシ基; 低級アルキルチオ基; 及び低級アルキルスルホニル基、である。);或いは、
X2aは、COORX1、CONRX2RX3、NHCORX1、NHCONRX2RX3、NHSO2NRX2RX3、NRX4RX5、又はCH2NRX4RX5であるか(ここで、
RX1は、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり;
RX2及びRX3は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基であるか、或いは、RX2及びRX3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよいN、O及びSから選択される少なくとも1個の原子を含む5員環若しくは6員環の脂肪族複素環基を形成してもよく、
RX4及びRX5は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。);或いは、
X2aは、置換されてもよい、N、O及びSから選択される少なくとも1個の原子を含む5員環若しくは6員環の脂肪族複素環基(ここで、該脂肪族複素環基の同一炭素原子に結合する2個の水素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接する2個の炭素原子が2重結合を形成してもよい。)、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であるか;或いは、
X2aは、置換されてもよい、N、O及びSから選択される少なくとも1個の原子を含む5員環若しくは6員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基である。);
X3は、CH、CX3a又はNであり(ここで、X3aは、置換されてもよい低級アルキル基である。);
但し、X1、X2、及びX3のうち、Nであるものの数は0個ないし1個であり;
Wは、次の基:
【化2】
である(ここで、
W1は、CH、N、NH、O又はSであり;
W2は、CH、CW2a、N、NW2b、O又はSであり(ここで、W2a及びW2bは、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数1個ないし2個の低級アルキル基、炭素数3個ないし5個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で1個若しくは2個以上置換されてもよい炭素数1個ないし2個の低級アルキル基である。);
W3は、C又はNであり;
W1、W2、及びW3のうち少なくとも1個は炭素原子であるが、W1、W2、及びW3のうち2個が、同時にO及びSであることはない。)
]で示される化合物(但し、以下:
トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
5−(トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、である化合物を除く)、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項2】
R1’が水素原子であり、X3が、CHである、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項3】
R1が、水素原子、F、CN、COORa1、CONRa2Ra2’、NRa3CORa3’、CONRa4ORa4’、NRa5CONRa5’Ra5’’、NRa6COORa6’、SO2NRa7Ra7’、NRa8SO2Ra8’、CORa9、SO2Ra10、NO2、ORa11、又はNRa12Ra12’であるか
(ここで、
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及びRa8は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基であり;
Ra2、Ra2’、Ra5’、Ra5’’、Ra7、Ra7’、Ra12及びRa12’は、それぞれ独立して、水素原子、又は<置換基群L1>から選択される同一若しくは異なる置換基で1個若しくは2個以上置換されてもよい低級アルキル基であり、ここで、<置換基群L1>は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基、であるが、但し、Ra2及びRa2’、Ra5’及びRa5’’、Ra7及びRa7’、並びにRa12及びRa12’は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、<置換基群L2>から選択される同一若しくは異なる置換基で1個若しくは2個以上置換されてもよい5員環若しくは6員環の芳香族若しくは脂肪族複素環基を形成してもよく、ここで、<置換基群L2>は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、及びヒドロキシメチル基であり;
Ra3’、Ra4’、Ra6’、Ra8’、Ra9、Ra10及びRa11は、それぞれ独立して、水素原子、又は<置換基群L1>から選択される同一若しくは異なる置換基で1個若しくは2個以上置換されてもよい低級アルキル基である。);或いは、
R1が、<置換基群M>から選択される同一若しくは異なる置換基で1個若しくは2個以上置換されてもよい低級アルキル基であるか(ここで、<置換基群M>は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基、である。); 或いは、
R1が、次のいずれかから選択される複素環基である(ここで、Y1及びY2は、同一若しくは異なって、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。)、
【化3】
請求項2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項4】
Wが、次のいずれかから選択されるものである、
【化4】
請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項5】
R3は、その2位、3位が、F、Cl、CF3、及びCNから選択される同一若しくは異なる2個の置換基でそれぞれ置換されるフェニル基である、請求項4記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項6】
<置換基群L1>が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、及び低級アルコキシ基、であり、<置換基群M>が、ヒドロキシ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、及びカルボキシル基、である、請求項5記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項7】
X1及びX2が、共にCHであるか; X1が、CHであり、X2が、Nであるか; 又は、X1が、Nであり、X2が、CH又はCX2a(ここで、X2aは、低級アルキル基又はハロゲン原子である。)である、請求項6記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項8】
R1が、OH、COOH、又はCONRa2Ra2’(ここで、Ra2及びRa2’は、同一若しくは異なって、水素原子又は炭素数1個ないし3個の低級アルキル基である。)であるか、或いは、R1が、次のいずれかから選択されるものであり;
【化5】
R2が、O、S、SO、又はSO2である、請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項9】
Wが、次のいずれかから選択され、
【化6】
W2aが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、又はフッ素原子で1個ないし3個置換されてもよいメチル基である、請求項8記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項10】
X1及びX2が、共にCHであるか、或いは、X1が、CHであり、X2が、Nであり; Wが、下記:
【化7】
のいずれかである、請求項9記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項11】
(c)トランス−4−(2,3−ジクロロフェノキシ) −1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(e)トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ) −1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド、
(i)5−(トランス−4−((2,3−ジクロロフェニル)スルホニル)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(j)トランス−1−((4−ブロモ−6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸、
(k)5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、又は
(l)5−(トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−チオン、
である化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項12】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項1記載の化合物1種以上を有効成分として含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項13】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項1記載の化合物1種以上を有効成分として含むことを特徴とする、オーロラA選択的阻害剤。
【請求項14】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項1記載の化合物1種以上を有効成分として含むことを特徴とする、抗がん剤。
【請求項15】
がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、2つの別個の製剤:
* 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、一般式[I]:
【化8】
[式中、
R1は、水素原子、F、CN、COORa1、CONRa2Ra2’、NRa3CORa3’、CONRa4ORa4’、NRa5CONRa5’Ra5’’、NRa6COORa6’、SO2NRa7Ra7’、NRa8SO2Ra8’、CORa9、SO2Ra10、NO2、ORa11、NRa12Ra12’、置換されてもよい低級アルキル基、又は置換されてもよい複素環基であり
(ここで、
Ra1、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6及びRa8は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり;
Ra2、Ra2’、Ra5’、Ra5’’、Ra7、Ra7’、Ra12及びRa12’は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であるが、但し、Ra2及びRa2’、Ra5’及びRa5’’、Ra7及びRa7’、並びにRa12及びRa12’は、それぞれ独立して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよい複素環基を形成してもよく、
Ra3’、Ra4’、Ra6’、Ra8’、Ra9、Ra10及びRa11は、それぞれ独立して、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。);
R1’は、水素原子、又は置換されてもよい低級アルキル基であり;
R2は、O、S、SO、SO2、NH、NRb、又はCRc1Rc2であり(ここで、Rbは、置換されてもよい低級アルキル基であり、また、Rc1及びRc2は、同一若しくは異なって、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基である。);
R3は、置換されてもよいフェニル基であり;
X1は、CH、CX1a又はNであり(ここで、X1aは、置換されてもよい低級アルキル基である。);
X2は、CH、CX2a又はNであり(ここで、
X2aは、低級アルキル基であるか;或いは、
X2aは、<置換基群A1>から選択される置換基、又は<置換基群A1>から選択される同一若しくは異なる置換基で1個若しくは2個以上置換される低級アルキル基であるか(ここで、<置換基群A1>は、ハロゲン原子; シアノ基; ヒドロキシ基; 低級アルキルアミノ基; ジ低級アルキルアミノ基; ヒドロキシ基で1個若しくは2個以上置換されてもよい低級アルコキシ基; 低級アルキルチオ基; 及び低級アルキルスルホニル基、である。);或いは、
X2aは、COORX1、CONRX2RX3、NHCORX1、NHCONRX2RX3、NHSO2NRX2RX3、NRX4RX5、又はCH2NRX4RX5であるか(ここで、
RX1は、水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり;
RX2及びRX3は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基であるか、或いは、RX2及びRX3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されてもよいN、O及びSから選択される少なくとも1個の原子を含む5員環若しくは6員環の脂肪族複素環基を形成してもよく、
RX4及びRX5は、同一若しくは異なって、水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基である。);或いは、
X2aは、置換されてもよい、N、O及びSから選択される少なくとも1個の原子を含む5員環若しくは6員環の脂肪族複素環基(ここで、該脂肪族複素環基の同一炭素原子に結合する2個の水素原子は、オキソ基で置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環基の環を構成する隣接する2個の炭素原子が2重結合を形成してもよい。)、又は該脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基であるか;或いは、
X2aは、置換されてもよい、N、O及びSから選択される少なくとも1個の原子を含む5員環若しくは6員環の芳香族複素環基、又は該芳香族複素環基で置換される低級アルキル基である。);
X3は、CH、CX3a又はNであり(ここで、X3aは、置換されてもよい低級アルキル基である。);
但し、X1、X2、及びX3のうち、Nであるものの数は0個ないし1個であり;
Wは、次の基:
【化9】
である(ここで、
W1は、CH、N、NH、O又はSであり;
W2は、CH、CW2a、N、NW2b、O又はSであり(ここで、W2a及びW2bは、同一若しくは異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数1個ないし2個の低級アルキル基、炭素数3個ないし5個のシクロアルキル基、又はハロゲン原子で1個若しくは2個以上置換されてもよい炭素数1個ないし2個の低級アルキル基である。);
W3は、C又はNであり;
W1、W2、及びW3のうち少なくとも1個は炭素原子であるが、W1、W2、及びW3のうち2個が、同時にO及びSであることはない。)
]で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤、並びに
* 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤(ここで、
抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン マスタード N−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダザチニブ又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、又はインターフェロンγ−n1であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。):
からなる組み合わせ製剤。
【請求項16】
2つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、経口製剤である、請求項15記載の製剤。
【請求項17】
薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤(ここで、各抗がん剤の定義は、請求項15の記載と同じである。)からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤1個以上を、さらに組み合わせた、請求項15記載の製剤。
【請求項18】
組み合わせ製剤のうち、一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、
(a)トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ) −1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(b)トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ) −1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(c)トランス−4−(2,3−ジクロロフェノキシ) −1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(d)トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ) −1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(e)トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ) −1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド、
(f)5−(トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(g)5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(h)5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(i)5−(トランス−4−((2,3−ジクロロフェニル)スルホニル)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(j)トランス−1−((4−ブロモ−6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸、
(k)5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、又は
(l)5−(トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−チオン、
或いは、その薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤であり、もう一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒にパクリタキセル又はドセタキセルを含む製剤である、請求項15記載の製剤。
【請求項19】
薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項1記載の一般式[I]で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤(ここで、各抗がん剤の定義は、請求項15の記載と同じである。)からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項20】
請求項1記載の一般式[I]で示される化合物が、下記:
(a)トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ) −1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(b)トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ) −1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(c)トランス−4−(2,3−ジクロロフェノキシ) −1−((6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(d)トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ) −1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
(e)トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ) −1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキサミド、
(f)5−(トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(g)5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(h)5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピラジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(i)5−(トランス−4−((2,3−ジクロロフェニル)スルホニル)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、
(j)トランス−1−((4−ブロモ−6−(1,3−チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)シクロヘキサンカルボン酸、
(k)5−(トランス−4−(3−クロロ−2−フルオロフェノキシ)−1−((4−メチル−6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、又は
(l)5−(トランス−4−(2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−1−((6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)ピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−チオン、
のいずれかであり、及び、抗がん剤が、パクリタキセル又はドセタキセルである、請求項19記載の医薬組成物。
【公開番号】特開2010−47602(P2010−47602A)
【公開日】平成22年3月4日(2010.3.4)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−248400(P2009−248400)
【出願日】平成21年10月29日(2009.10.29)
【分割の表示】特願2008−532150(P2008−532150)の分割
【原出願日】平成19年8月29日(2007.8.29)
【出願人】(000005072)萬有製薬株式会社 (51)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成22年3月4日(2010.3.4)
【国際特許分類】
【出願日】平成21年10月29日(2009.10.29)
【分割の表示】特願2008−532150(P2008−532150)の分割
【原出願日】平成19年8月29日(2007.8.29)
【出願人】(000005072)萬有製薬株式会社 (51)
【Fターム(参考)】
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