ゲムシタビンＨＣＶ治療のための投薬計画
ゲムシタビン（または、明細書中に記載されているその塩、プロドラッグもしくは誘導体）を約５０ｍｇ／ｍ２／日の用量範囲で１〜７日間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日間）投与した後治療を休止することを含むＣ型肝炎ウイルス感染を含めたフラビウイルス科ウイルス感染を治療するための投薬計画。ウイルス量を場合により経時的にモニターし、休止後ウイルスリバウンドをモニターする。有意なウイルス量が再び観察されない限り治療を再開せず、観察されたときには１〜７日間、より好ましくは１〜３日間の治療を繰り返す。この治療は患者の健康をモニターし、維持するために無期限に継続され得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは誘導体を用いるフラビウイルスまたはペスチウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を治療するための方法及び投薬計画である。
【背景技術】
【０００２】
ゲムザール（登録商標）（ゲムシタビンＨＣｌ）は白血病及び各種固形腫瘍（例えば、膵臓癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、中皮腫等）に対して抗腫瘍活性を有するピリミジン代謝拮抗物質である。ゲムシタビンは式β−Ｄ−２’，２’−ジフルオロシチジン（下記構造式参照）を有するヌクレオシド類縁体である。ゲムシタビンは元々抗ウイルス効果について研究されたが、その後抗悪性腫瘍剤として開発された（Ｄ．Ｃ．Ｄｅｌｏｎｇ，Ｌ．Ｗ．Ｈｅｒｔｅｌ及びＪ．Ｔａｎｇ，「２’，２’−ジフルオロデオキシシチジンの抗ウイルス活性(Antiviral activity of 2',2' Difluorodeoxycytidine)」，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（１９８６））。ゲムシタビンは食品医薬品局（ＦＤＡ）により次の適応症に認可されている：（１）手術不能な局所的に進行した（ＩＩＩＡ期またはＩＩＩＢ期）または転移（ＩＶ期）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患っている患者に対する第一選択治療としてシスプラチンと併用して、（２）膵臓の局所的に進行した（切除不能なＩＩ期またはＩＩＩ期）または転移（ＩＶ期）腺癌を患っている患者に対する第一選択治療として、及び（３）５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療を受けた患者における膵臓癌に対する第二選択治療として。
【０００３】
【化４】
【０００４】
ゲムシタビン（ｄＦｄＣ）はＤＮＡ合成（Ｓ期）を経ている細胞を主に標的とする細胞周期特異的物質である。ゲムシタビンは細胞内で律速酵素のデオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）によりそのモノホスフェート形態（ｄＦｄＣＭＰ）に代謝される（Ｖ．Ｈｅｉｎｅｍａｎｎら，「２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン及び１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの細胞薬物動態及び毒性の比較(Comparison of the Cellular Pharmacokinetics and Toxicity of 2',2'-Difluorodeoxycytidine and 1-Beta-D-Arabinofuranosylcytosine)」，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８（１４）：４０２４−３１（１９８８））。その後他のヌクレオシドキナーゼによりリン酸化されると、活性な代謝物ｄＦｄＣＤＰｄＦ及びｄＦｄＣＴＰが形成される。ゲムシタビンの細胞毒性はジホスフェート及びトリホスフェート代謝物による作用の組合せに起因し、前記代謝物によりゲムシタビンの致死作用が高められる。これらの作用を図１に要約する。まず、ｄＦｄＣＤＰはリボヌクレオチドレダクターゼを阻害し（経路１）、これによりＤＮＡ複製に必要な細胞デオキシヌクレオチド（例えば、デオキシシチジントリホスフェート，ｄＣＴＰ）の濃度が低下する（図１；ゲムシタビン及びＤＮＡ修復の自己増強作用）。リボヌクレオチドレダクターゼの阻害により細胞ｄＣＴＰ濃度が低くなると、ゲムシタビン誘導致死率にとって重要な事象であるＤＮＡへのｄＦｄＣＴＰアナログの取り込みが助けられる（経路２）（Ｐ．Ｈｕａｎｇ及びＷ．Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，「フルダラビン及びゲムシタビン誘導アポトーシス：アナログのＤＮＡへの取り込みは重要な事象である(Fludarabine- and Gemcitabine-Induced Apoptosis: Incorporation Of Analogs Into DNA Is A Critical Event)」，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６（３）：１８１−８（１９９５）；Ｐ．Ｈｕａｎｇ及びＷ．Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，「ゲムシタビンによるアポトーシスの誘導(Indudction Of Apoptosis By Gemcitabine)」，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２２（４ 補遺１１）：１９−２５（１９９５））。高ｄＣＴＰレベルは律速酵素ｄＣＫを阻害するので、細胞ｄＣＴＰレベルが低下するとゲムシタビンリン酸化速度も増加する（経路３）。ｄＣＫに対する阻害作用と対照的に、ｄＣＴＰはゲムシタビンヌクレオチドの細胞からの消失のための律速酵素であるｄＣＭＰデアミナーゼ活性のために必要なコファクターである（経路４）。細胞毒性代謝物ｄＦｄＣＴＰは直接ｄＣＭＰデアミナーゼを阻害する（経路５）（Ｙ．Ｚ．Ｘｕ及びＷ．Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，「２’，２’−ジフルオロデオキシシチジンの完全ヒト白血病細胞作用におけるデオキシシチジレートデアミナーゼの調節(Modulation Of Deoxycytidylate Deaminase In Intact Human Leukemia Cells Action of 2',2'-difluorodeoxycytidine)」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４（９）：１８１９−２７（１９９２））。最後に、高細胞内濃度でＦｄＣＴＰはＣＴＰシンターゼを阻害し（経路６）、よってＣＴＰの合成が阻止され、その結果ｄＣＴＰの合成も阻止される（Ｖ．Ｈｅｉｎｅｍａｎｎら，「ゲムシタビン：細胞内ヌクレオチド及びデオキシヌクレオチド代謝の調節剤(Gemcitabine: A Modulator of Intracellular Nucleotide And Deoxynucleotide Metabolism)」，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２２（４ 補遺１１）：１１−８（１９９５））。
【０００５】
ゲムシタビンは、ｄＣＫによるｄＦｄＣＭＰからのモノホスフェートへのリン酸化に対する良好な基質であり、デオキシシチジン（チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞由来の部分的に精製した酵素を用いて測定して、Ｋｍ＝１．６μｍｏｌ／Ｌ）と類似の基質効率（Ｖｍａｘ／Ｋｍ）で３．６μｍｏｌ／ＬのＫｍを示す（Ｖ．Ｈｅｉｎｅｍａｎｎら，「２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン及び１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの細胞薬物動態及び毒性の比較(Comparison of the Cellular Pharmacokinetics and Toxicity of 2',2'-Difluorodeoxycytidine and 1-Beta-D-Arabinofuranosylcytosine)」，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８（１４）：４０２４−３１（１９８８））。ゲムシタビンのリン酸化はその生物学的活性にとって必須であり、ｄＣＫを欠く細胞はゲムシタビンにより影響されない。ＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパク質合成の放射活性前駆体を用いる研究で、ゲムシタビンの効果は主にＤＮＡに向けられることが立証された（Ｗ．Ｐｌｕｎｋｅｔｔら，「ゲムシタビン：前臨床薬理学及び作用機序(Gemcitabine: Preclinical Pharmacology And Mechanisms Of Action)」，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２３（５ 補遺１０）：３−１５（１９９６））。ＤＮＡ合成のモデル系で、トリホスフェートｄＦｄＣＴＰがヒトＤＮＡポリメラーゼα及びεにより成長ＤＮＡプライマー鎖に組み込まれ、各ポリメラーゼが正常ヌクレオチド（ｄＣＴＰ）よりも２０倍優先的であることを示すことが確認された（Ｐ．Ｈｕａｎｇら，「ＤＮＡ合成に対する２’，２’−ジフルオロデオキシシチジンの作用(Action of 2',2'-Difluorodeoxycytidine on DNA Synthesis)」，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５１（２２）：６１１０−７（１９９１））。ユニークなことに、ゲムシタビンの取り込みの後１つ以上のヌクレオチドを付加した後にＤＮＡポリメラーゼが阻害される。終わりから２番目の位置に置くと、３’→５’プロフリーディングエキソヌクレアーゼによるｄＦｄＣＭＰによる切除はｄＣＭＰの切除よりも非常にゆっくり進行する。“仮面連鎖停止”として記載されているこの現象により、ゲムシタビンのＤＮＡ複製及び修復を阻害する能力が改良され、ゲムシタビンのＤＮＡ障害剤（例えば、シスプラチン）との相乗作用のメカニズムが与えられる。
【０００６】
ゲムシタビンは、臨床使用中に脱アミノ化生成物の２’，２’−ジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）への生体内変化を介する迅速な代謝クリアランスに関与する酵素である細胞内シチジンデアミナーゼ（Ｋｍ＝９６μＭ）に対する良好な基質である（Ｄ．Ｙ．Ｂｏｕｆｆａｒｄ，Ｊ．Ｌａｌｉｂｅｒｔｅ及びＲ．Ｌ．Ｍｏｍｐａｒｌｅｒ，「２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）と精製ヒトデオキシシチジンキナーゼ及びシチジンデアミナーゼに関するカイネティック研究(Kinetic Studies On 2',2'-Difluorodeoxycytidine (Gemcitabine) With Purified Human Deoxycytidine Kinase And Cytidine Deaminase)」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５（９）：１８５７−９１（１９９３））。ゲムシタビンは血液、肝臓、腎臓及び他の組織中で急速に脱アミノ化される。ゲムシタビン処分が放射標識した薬物１００ｍｇ／ｍ２を１回３０分間注入により投与した５人の被験者において評価された。ゲムシタビン（＜１０％）及び不活性代謝物ｄＦｄＵは排泄用量の９９％を占めた。代謝物ｄＦｄＵは血漿中でも検出され、ゲムシタビン血漿タンパク質結合は無視できた。
【０００７】
ゲムシタビンの薬物動態をいろいろな固形腫瘍を患っている３５３人の患者（２／３が男性）で研究した。薬物動態パラメータは、短い（＜７０分）及び長い（７０〜２８５分）注入時間で週１回投与し、周期的に数週間休薬して異なる期間治療した患者からのデータを用いて調べた。投与されたゲムシタビン総用量は５００〜３６００ｍｇ／ｍ２であった。ゲムシタビン薬物動態は直線的であり、２−区画モデルにより記載されている。消失は腎排泄に依存し、クリアランスは年齢及び性の影響を受けた。１回及び複数回投与研究の集団薬物動態分析から、ゲムシタビンの分布容量は注入時間及び性により大きく影響されたことが分かった。注入時間が短いときのゲムシタビン半減期は３２〜９２分であり、注入時間が長いときのゲムシタビン半減期は２４５〜６３８分であった。これらのデータは注入時間を長くすると分布容量が多くなることを反映した。分布容量は注入時間が短い（＜７０分）ときには５０Ｌ／ｍ２であり、ゲムシタビンが組織中に広く分布しないことを示している。反対に、注入時間が長いときの分布容量は３７０Ｌ／ｍ２に増加し、これはゲムシタビンが組織区画内でゆっくり平衡化することを反映している。代謝物は週投１回の投与で蓄積されなかったが、その消失は腎排泄に依存し、ｄＦｄＵレベルは腎不全により影響され得る。
【０００８】
ゲムシタビン処分に対する有意な腎または肝不全の影響は今まで評価されていない。活性代謝物ｄＦｄＣＴＰは末梢血単核細胞から抽出され得、単核細胞からのｄＦｄＣＴＰの終相半減期は１．７〜１９．４時間である。
【０００９】
重要なことに、最大耐量（ＭＴＤ）は注入スケジュール及び注入頻度に大きく依存する（Ｅ．Ｂｏｖｅｎら，「実験的ヒト癌における抗腫瘍効果に対するゲムシタビンのスケジュール及び用量の影響(The Influence Of The Schedule And The Dose Of Gemcitabine On The Antitumour Efficacy In Experimental Human Cancer)」，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６８（１）：５２−６（１９９３））。６０分を越える注入時間の延長及び週１回以上の投与回数はゲムシタビン関連毒性を高めることが判明した。典型的には、骨髄抑制は白血病、血小板減少症及び貧血を発現する用量限定的毒性である。血液学的毒性のために用量を頻繁に調節する必要があるので、患者は治療中骨髄抑制についてモニターされなければならない。ゲムシタビンに関連する他の毒性には、口内炎、悪心、嘔吐、発熱、発疹、軽い不規則性機能亢進(parasthesias)、軽い脱毛、インフルエンザ様症状（すなわち、発熱、悪寒、筋肉痛、咳及び頭痛）、呼吸困難、浮腫、軽度の蛋白尿及び血尿、１つまたは両方の血清トランスアミナーゼの一過性上昇及び下痢が含まれる。２つの臨床治験において、局所的に進行した膵臓癌または転移性膵臓癌患者でゲムシタビンの効果を評価した。第１の治験では、過去に化学療法を受けたことのない患者でゲムシタビンと５−ＦＵを比較し、第２の治験では過去に５−ＦＵまたは５−ＦＵ含有投薬を用いる治療を受けたことのある患者を評価した。いずれの治験でも、ゲムシタビンは１０００ｍｇ／ｍ２の用量で３０分間注入により週１回連続７週間（または、投薬中止が必要となる毒性が生ずるまで）投与した後１週間治療を休止した。その後のサイクルは週１回連続３週間注入した後、１週間休止とした。この研究での主たる効果パラメーターは、鎮痛剤消費量、痛み強度、パフォーマンス状態及び体重変化に基づく改良により定義され且つ測定される臨床的に有利な応答に基づいていた。第１の治験では、局所的に進行した膵臓癌または転移性膵臓癌患者に対してゲムシタビン及び５−ＦＵを多施設において予測的一重盲検でランダム比較した（Ｈ．Ａ．Ｂｕｒｒｉｓら，「進行膵臓癌患者に対する第一選択治療としてのゲムシタビンを用いる生存率及び臨床効果の改良：無作為化治験(Improvements in Survival And Clinical Benefit With Gemcitabine As First-Line Therapy For Patients With Advanced Pancreas Cancer: A Randomized Trial)」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１５（６）：２４０３−１３（１９９７））。各治療群で評価した６３患者で、ゲムシタビンは５−ＦＵと比較して臨床効果応答、生存率及び病気進行までの時間の点で統計的に有意な向上を示した。第２の治験では、過去に５−ＦＵまたは５−ＦＵ含有投薬の治療を受けたことのある６３患者に対してゲムシタビンを多施設においてオープンラベル試験した（Ｍ．Ｌ．Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇら，「５−ＦＵ耐性膵臓癌患者におけるゲムシタビンの第ＩＩ相治験(A Phase II Trial Of Gemcitabine In Patients With 5-FU-Refractory Pancreas Cancer)」，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．，７（４）：３４７−５３（１９９６））。前記研究で、平均３．９ヶ月の生存率で２７％の臨床効果応答率を示した。
【００１０】
２つの無作為化研究（６５７患者）のデーターから、局所的に進行したまたは転移ＮＳＬＣ患者の第一選択治療のためにゲムシタビンとシスプラチンを併用することが裏付けられている。第１の研究でゲムシタビン＋シスプラチンとシスプラチン単独を比較し、第２の研究でゲムシタピン＋シスプラチンとエトポシド＋シスプラチンを比較した。第１の研究では全部で５２２被験者を対象とした（Ｐ．Ｌ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，「クオリティオブライフ及びシスプラチン−ゲムシタビン化学療法(Quality Of Life And Cisplatin-Gemcitabine Chemotherapy)」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１８（１４）：２７９１−２（２０００））。ゲムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ２）を２８日周期の１日目、８日目及び１５日目に投与し、シスプラチン（１００ｍｇ／ｍ２）は各周期の１日目に投与した。ゲムシタビン＋シスプラチン治療群での平均生存時間及び病気進行までの平均時間はシスプラチン単独群に比して有意に長かった。客観的応答率はゲムシタビン＋シスプラチン治療群で２６％であり、シスプラチン単独では１０％であった。第２の多施設研究では、ＩＩＩＢ期またはＩＶ期のＮＳＣＬＣの１３５患者に対して２１日周期の１日目及び８日目にゲムシタビン（１２５０ｍｇ／ｍ２）と１日目にシスプラチン（１００ｍｇ／ｍ２）、または２１日周期の１日目、２日目及び３日目にエトポシド（１００ｍｇ／ｍ２）静注と１日目にシスプラチン（１００ｍｇ／ｍ２）を用いて治療した（Ｆ．Ｃａｒｄｅｎａｌら，「局所的に進行したまたは転移性非小細胞肺癌の治療におけるゲムシタビン−シスプラチン対エトポシド−シスプラチンの無作為化ＩＩＩ相研究(Randomized Phase III Study Of Gemcitabine-Cisplatin Versus Etoposide-Cisplatin In The Treatment Of Locally Advanced Or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer)」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１７（１）：１２−１８（１９９９））。２つの治療群で生存率に有意な差はなかった。しかしながら、ゲムシタビン＋シスプラチン治療群の病気進行までの平均時間及び客観的応答率がエトポシド＋シスプラチン治療群に比して有意に長かった。
【００１１】
１９９７年以来、ゲムシタビン治療に関連する急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が数例報告されている。これらの症例は有意な罹患率及び死亡率を伴っている（Ｓａｂｒｉａ−Ｔｒｉａｓら，Ｒｅｖ．Ｍａｌ．Ｒｅｓｐｉｒ．，１９：６４５−７（２００２）；Ｇｕｐｔａら，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２５（１）：９６−１００（２００２））。ゲムシタビンの肺毒性はゲムシタビン誘導全身性毛細管漏出症候群（ＳＣＬＳ）の検出に関連している。ゲムシタビン誘導ＳＣＬＳは急速に進行する浮腫、体重増加、低血圧、血液濃縮及び低蛋白血症により特徴づけられ、血管内から間質スペースへの血漿の急速管外遊出を伴う突然の可逆的毛細管透過性亢進に起因する高い死亡率を有するまれな疾患である。最近の証拠で、ゲムシタビンＳＣＬＳはゲムシタビンの肺毒性に関する病原メカニズムであることが示唆されている（ＤｅＰａｓｏら，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１２（１１）：１６５１−２（２００１））。更に、ゲムシタビンの効果及び安全性は用量よりもスケジュールにより強く依存していることも報告されている（Ｖｅｒｍｏｒｋｅｎら，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，７６（１１）：１４８９−９３（１９９７））。
【００１２】
ゲムシタビンは抗癌剤として開発されたが、抗ウイルス剤としてのゲムシタビンはほとんど熱心に研究されていなかった。なぜならば、（ｉ）ゲムシタビンを抗腫瘍剤として熟知している人々は、ゲムシタビンは非常に有毒なので、典型的には、週１回３〜４週間投与した後「休止週間」という投薬計画に従ってしか通常投与されないことを知っているから（下表１参照）、及び（ｉｉ）標準の抗ウイルス治療はヌクレオシド類縁体を無期限に、多分患者の一生の間毎日投与することからなるからである。
【００１３】
【表１】
【００１４】
【表２】
【００１５】
表２の精査から、抗ウイルス剤治療はウイルス量の１〜２ｌｏｇ低下を維持するために長期間にわたり毎日投与する必要があることが示される。通常、ウイルス学者は、抗ウイルス剤の治療を中止した（または、時々しか投与しなかった）場合にウイルスが消滅されていなかったならば、ウイルス量は急速にリバウンドし、持続的治療効果が得られないことを認めている。
【００１６】
１９８６年にＬｉｌｌｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＤｅｌｏｎｇらは、
「２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシリボースを含有するヌクレオシド群を合成してその抗ウイルス活性を試験できた。前形成単層において毒性を呈することなくＲＮＡ及びＤＮＡウイルスの両方に対して非常に高いインビトロ活性を有しているシチジンアナログが特に興味深い。この化合物は、チミジンキナーゼネガティブであり、改変ＤＮＡポリメラーゼを有するＦＭＡＵ及びアシクログアノシンに対して耐性のＨＳＶ−１変異体をも阻害した。毒性は培養中の急速に増殖する細胞で観察された。前記化合物の抗ウイルス効果について各種動物モデルで試験した。化合物は動物の急性ウイルス感染においてウイルス増加を抑制したが、我々は毒性とウイルス活性を区別することはできなかった。しかしながら、我々は、マウスのフレンド白血病ウイルス感染において投薬スケジュールを変えることにより毒性と区別できる非常に高い活性を観察した。脾臓肥大及び多赤芽球症は体重が正常に増加する条件で９０％抑制できた。５日毎に治療を要する投薬スケジュールが可能であった。経口及びＩＰ経路で活性が観察された。感染のために脾臓が肥大したマウスの脾臓を治療により縮小できたことを示す研究を実施した。」
という抄録を発表した。
【００１７】
強調は、追記した。米国微生物学会の年次総会の抄録（１９８６；Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．Ｔ−５６）。著者はウイルス感染（フレンド白血病ウイルス）の１症例で活性を毒性と区別できたと報告したが、これは明らかに毒性と活性を区別できないことを示す報告パターンの孤立した例外である。
【００１８】
米国特許第５，０１５，７４３号明細書は、ウイルス疾患の治療のためのゲムシタビンを含めた２，２−ジフルオロ−２−デスオキシ炭水化物ヌクレオシドの属を開示している。この特許文献は、「この発明の抗ウイルス性ヌクレオシドはウイルス感染の治療のためにこの病気の治療における通常の方法で使用される」と教示している。実際、ゲムシタビンは一般的な抗ウイルス治療に従って毎日無期限に投与することはできないことは現在公知である。この特許文献はインビトロ生物学的活性の実施例を１つ含んでいるが、この“テスト１”は試験した化合物を明確に同定していない。毒性を調べるインビボデータは提示されていない。
【００１９】
Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ社が出願した国際特許出願公開第０２／１８４０４号パンフレット及び米国特許出願公開第２００３／０００８８４１号明細書は、Ｃ型肝炎を治療するための特定ヌクレオシド誘導体を開示している。ゲムシタビンはこの出願の表１、実施例２４３に示されている化合物２４３である。投薬に関して、Ｒｏｃｈｅの明細書は、
「Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療のために必要な式Ｉを有する化合物の量は病気の重篤度、レシピエントの種類、性別及び体重を含めた多数の要因に依存し、最終的には担当医の裁量にまかされる。しかしながら、通常適当な有効量は０．０５〜１００ｍｇ／レシピエントの体重ｋｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは０．５〜２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。最適用量は約２〜１６ｍｇ／体重ｋｇ／日である。所望用量を１日を通して適当な間隔で２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上に分割して投与することが好ましい。分割量は１剤形あたり例えば１〜１５００ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１０〜７００ｍｇの活性成分を含む１回服用量剤形で投与され得る。」
と教示している。
【００２０】
繰り返すと、ウイルス感染を治療するためにはゲムシタビンを含む上記化合物を１日数回ではないとしても、毎日用いなければならないと公衆は教示されている。毒性が公知であるので、少なくともゲムシタビンに関するこの教示は「死細胞は生存ウイルスを含まない」との古い格言の範疇に入ると見られる。しかしながら、まともな医者はウイルス感染を治療するための手段として慢性薬物中毒のために患者を殺すかまたは患者に対して重大なダメージを与えることはないであろう。従って、従来の報告に関係なく、ＨＣＶを含めたフラビウイルス感染を治療するためにゲムシタビンを使用することを誰も真剣に検討していない。
【００２１】
米国特許出願公開第２００２／００５２３１７号明細書及び国際特許出願公開第０２／１０７４３号パンフレットは、インターフェロンに対する耐性を改良するためにエリスロポエチンを使用し、この療法では場合によりゲムシタビンを含むヌクレオシド類縁体の上位概念のクラスの１つを投与してもよいことを開示している。
【００２２】
Ｃ型肝炎ウイルスを含むフラビウイルス科
フラビウイルスは９〜１５ｋｂのゲノムイズを有する正の一本鎖ＲＮＡウイルス群である。これらのウイルスは約４５〜５０ｎｍのエンベロープウイルスである。フラビウイルス分類学の概説はウイルス分類学国際委員会から入手可能である。フラビウイルス科は３つの属からなる。
【００２３】
１． フラビウイルス
この属には、デング熱ウイルス群（デング熱ウイルス、デング熱ウイルスタイプ１、デング熱ウイルスタイプ２、デング熱ウイルスタイプ３、デング熱ウイルスタイプ４）、日本脳炎ウイルス群（Ａｌｆｕｙウイルス、日本脳炎ウイルス、Ｋｏｏｋａｂｕｒｒａウイルス、Ｋｏｕｔａｎｇｏウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ストラットフォードウイルス、Ｕｓｕｔｕウイルス、西ナイルウイルス）、モドックウイルス群、リオブラボウイルス群（アポイウイルス、リオブラボウイルス、サボヤウイルス）、ヌタヤ（Ｎｔａｙａ）ウイルス群、マダニ伝搬脳炎ウイルス群（マダニ伝搬脳炎ウイルス）、Ｔｙｕｌｅｎｉｙウイルス群、ウガンダＳウイルス群及び黄熱ウイルス群が含まれる。これらの主要群の他に、分類されていない幾つかの追加フラビウイルスが存在する。
【００２４】
２． ペスチウイルス
この属には、ウシウイルス性下痢症ウイルス−２（ＢＶＤＶ−２）、（ＢＶＤＶを含めた）ペスチウイルスタイプ１、（豚コレラウイルスを含めた）ペスチウイルスタイプ２及び（ボーダー病ウイルスを含めた）ペスチウイルス３が含まれる。
【００２５】
３． 肝炎ウイルス
この属には１つの種のみ、すなわち多くのクレード、タイプ及びサブタイプから構成されるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のみが含まれる。
【００２６】
ＨＣＶは１９８９年まで同定されておらず、それまで非Ａ非Ｂ肝炎と称されていた。ＨＣＶはＢ型肝炎と合わせて世界中の肝疾患のすべての症例の７５％を占めている（Ｂ．Ｈｅｌｂｌｉｎｇら，「未処置の慢性Ｃ型肝炎におけるインターフェロン及びアマンタジン：プラセボをコントロールとする二重盲検無作為化治験(Interferon And Amantadine In Naive Chronic Hepatitis C: A Doubleblind, Randomized, Placebo-Controlled Trial)」，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３５（２）：４４７−５４（２００２））。ＨＣＶ感染に関連する肝不全は米国での肝移植の主な原因である。ＨＣＶ感染は通常初期段階では軽度であるので、慢性段階になるまで診断されにくい。従って、ＨＣＶはしばしば「無症候流行病」と呼ばれている。ＨＣＶは感染から肝疾患の発症までの典型型サイクルには約２０年を要し、よって増えつつある感染者に対するこの病気の真の影響は多年にわたり現れない。ＨＣＶは感染者の血液と接触することにより広がる。ＨＣＶ感染のリスク因子が高い人には、非合法注射薬の使用者、１９９２年以前に輸血または固形臓器移植を受けた人、１９８７年以前に凝血の問題のために血液製剤を投与された人、長期間腎臓透析を受けている患者、肝疾患の証拠を呈している人（例えば、ＡＬＴレベルが持続的に異常な人）が含まれる。
【００２７】
米国では約４００万人がＨＣＶに感染しており、世界中では２億人以上が感染していると推定される（Ｓ．Ｅ．Ｈｅｗｉｔｔ，「Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染及びＨＣＶ関連疾患の予防及びコントロールのための推奨(Recommendations for Prevention and Control of Hepatitis C Virus (HCV) infection and HCV-related Disease)」，疾病管理及び予防センター（１９９８））。１９８０年代では毎年平均２３０，０００人が新たに感染している。１９８９年以降、新たに感染した患者の数は１９８６年までの＞８０％減少し、３６，０００人になった。これらの患者の多くは慢性的に感染しており、症状が出ないままであるのでこの感染に気づいていない場合がある。よって、ＨＣＶ関連肝疾患は今世紀に直面している最大の公衆衛生脅威の１つであり得る。
【００２８】
慢性肝疾患は米国の成人の死亡の主因の１０位であり、毎年２５，０００人が死亡している。集団研究で、慢性肝疾患の４０％がＨＣＶに関連していると推定される。多くのＨＣＶ感染者は３０〜４９歳であるので、ＨＣＶ関連の慢性肝疾患による死亡者の数は次の１０〜２０年に実質的に増加する恐れがある。ＨＣＶ関連合併症の現在の医療費が＞６億ドル／年と推定されているので、これは軽微なことでない。
【００２９】
ＨＣＶはＲＮＡウイルスであり、これは頻繁に変異することを意味する（ｗｗｗ．ｅｐｉｄｅｍｉｃ．ｏｒｇ／ｉｎｄｅｘ２．ｈｔｍｌ，「Ｃ型肝炎に関する事実(The Facts about Hepatitis C)」，１９９８，ダートマス大学）。一旦感染すると、ＨＣＶは宿主の体内でそれ自体の異なった遺伝的変異を生ずる。変異体はしばしばその前駆体とは異なり、免疫系は変異体を認識できない。よって、たとえ免疫系が１つの変異に対して成功しても、変異株はすぐに支配的になり、優勢株となる。このことが、ＨＣＶ感染者の＞８０％が慢性肝疾患に進行する理由となる。ＨＣＶは６つの主要遺伝子型及び５０以上のサブタイプを有する。米国では、ＨＣＶ感染患者の中で約７０％が遺伝子型１を有し、１５％が遺伝子型２を有し、１０％が遺伝子型３を有する（Ｊ．Ｇ．ＭｃＨｕｔｃｈｉｓｏｎら，「慢性Ｃ型肝炎の初期治療としてのインターフェロン Ａｌｆａ−２ｂ単独とリバビリンとの併用(Interferon Alfa-2b Alone Or In Combination With Ribavirin As Initial Treatment For Chronic Hepatitis C)」，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｇｒｏｕｐ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３９（２１）：１４８５−９２（１９９８））。肝硬変への進行のリスクを有する慢性ＨＣＶ感染患者に対して抗ウイルス治療が推奨されている（Ｓ．Ｋ．Ｈｅｒｒｉｎｅ，「慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染患者に対するアプローチ(Approach To The Patient With Chronic Hepatitis C Virus Infection)」，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１３６（１０）：７４７−５７（２００２））。上記した患者には、ＡＬＴレベルが持続的に高く、ＨＣＶ ＲＮＡが検出可能であり、肝生検で門脈または架橋状線維症を示したかまたは少なくとも軽度の炎症または壊死を示している抗−ＨＣＶ抗体陽性患者が含まれる。
【００３０】
ＨＣＶに対する治療は急速に変化しており、インターフェロン、リバビリンやヌクレオシド類縁体との併用治療が慢性ＨＣＶ感染を有する未処置患者を治療するために米国で認可されている（Ｓ．Ｅ．Ｈｅｗｉｔｔ，「Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染及びＨＣＶ関連疾患の予防及びコントロールのための推奨(Recommentations for Prevention and Control of Hepatitis C Virus (HCV) infection and HCV-related Disease)」，疾病管理及び予防センター（１９９８））。持続的応答率はインターフェロン単独で治療した患者では１５〜２５％でしかなかったのに対して、リバビリン＋インターフェロンで治療した患者では４０〜５０％に達した。しかしながら、米国で最も一般的なＨＣＶ遺伝子型である遺伝子型１を有する患者での併用治療の成功率は低く、これらの患者での持続的応答率は＜３０％にすぎない。更に、治療に伴う副作用によりしばしば治療の用量を低下させたり、治療期間を中断させている。インターフェロン＋リバビリン治療に伴ってしばしば生ずる副作用にはインフルエンザ様症候群、過敏症、うつ病、貧血、骨髄抑制及び腎不全が含まれる。リバビリンは妊娠の可能性ある女性では催奇形性であり、禁忌である。
【００３１】
慢性ＨＣＶ感染による公衆衛生の脅威及び現在の治療の限界のために、ＨＣＶ感染を治療するための革新的治療アプローチが要望されている。
【発明の開示】
【００３２】
従って、本発明の目的はフラビウイルス、特にＨＣＶ感染を治療するための新規組成物及び方法を提供することである。
【００３３】
驚くべきことに、最少用量のゲムシタビン（または、本明細書に記載されているその塩、プロドラッグもしくは誘導体）によりヒト患者におけるＣ型肝炎のウイルス量を数日間未満、実際ある場合には１〜２日間以下で最高２ｌｏｇまで、またはそれ以上低下させることができることが知見された。こうしたウイルス量の急速で大きな低下は、約１４日以上毎日持続的に治療した後に１〜２ｌｏｇ安定的にしか低下できない従来の抗ウイルス治療経験と対照的である。ヒトにおけるゲムシタビン、またはその塩もしくはプロドラッグの予期しない強くユニークな抗−ＨＣＶ活性により抗ウイルス薬物投与モデルの基本的変更の基礎が与えられ、前記治療のためにゲムシタビンを保存的にかつ適切に使用することが初めてできた。
【００３４】
従って、第１実施態様において、本発明は、ゲムシタビン（または、本明細書に記載されているその塩、プロドラッグもしくは誘導体）を約５０〜約１３００ｍｇ／ｍ２／日の範囲用量で１、２又は３日間投与した後治療を休止することを含むフラビウイルス感染、特にＣ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法及び組成物を提供する。場合により、ウイルス量を経時的にモニターしてウイルスリバウンドを調べる。有意なウイルス量が再び観察されない限り治療を再開せず、観察されたときに１、２又は３日間の治療を繰り返す。この治療は患者の健康をモニターし、維持するために無期限に継続することができる。
【００３５】
治療され得るフラビウイルス科ウイルスには、肝炎ウイルス属（ＨＣＶ）、ペスチウイルス属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）及びフラビウイルス属（デング熱ウイルス、西ナイルウイルスを含めた日本脳炎ウイルス群、及び黄熱ウイルス）のすべてのメンバーが含まれる。
【００３６】
別の実施態様では、より重篤なフラビウイルス科感染に対してゲムシタビン（または、本明細書に記載されているその塩、プロドラッグもしくは誘導体）を約５０〜約１３００ｍｇ／ｍ２／日の範囲用量で１日間〜７日間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日間）投与した後治療を休止する。場合により、ウイルス量を経時的にモニターし、休止後のウイルスリバウンドをモニターする。有意なウイルス量が再び観察されない限り治療を再開せず、観察されたときに１〜７日間（例えば、独立して、１、２、３、４、５、６または７日間）、より好ましくは１、２又は３日間の治療は繰り返す。この治療は患者の健康をモニターし、維持するために無期限に継続することができる。
【００３７】
本発明はゲムシタビン、その塩もしくはプロドラッグを用いて抗ウイルス治療を抗腫瘍投薬スケジュールを用いて実施し得ることを初めて開示している。特定実施態様では、フラビウイルス感染を治療するためにゲムシタビンに対する認可されたいずれもの抗腫瘍投薬スケジュールを使用することができる。
【００３８】
幾つかの非限定的例示実施態様では、ゲムシタビンの１日用量は１００〜１５００ｍｇ／日、または２００〜１０００ｍｇ／日、特に３００〜８００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【００３９】
１つの例示実施態様では、１日目に患者に静注投与し、薬物投与から数時間、多分最高１２時間病院に留まるよう指示する。患者を安全性及び耐性についてモニターし、ＨＣＶ−ＲＮＡを調べるために投与前、投与から６時間目及び１２時間目に採血する。２日目には安全性評価及びウイルス量測定のために患者に再び来院させる。場合により治療を２、３、４、５、６及び７日目にも継続する。その後、治療を休止し、患者には安全性及びウイルス量試験を追跡するために定期的に来院するように指示する。
【００４０】
ゲムシタビンは消化管で急速にそのウラシル誘導体に変換されることが公知であるので、ゲムシタビンを静注の形態で投与することが好ましい。ゲムシタビンを経口投与することが好ましいならば、前記化合物をプロドラッグであって、活性に悪影響を与えることなくシトシニルアミン基が急速脱アミノ化されることを保護するプロドラッグの形態で投与することが好ましい。シトシン塩基のインビボでの半減期を延長させるための非限定的方法として、前記化合物をＮ−アシル化、Ｎ−アルキル化またはＮ−アリール化形態で投与することが挙げられる。
【００４１】
プロドラッグには、本明細書に記載のヌクレオシドのエステル及びアミドを形成するためのヒドロキシまたはアミノ官能基上のアミノ酸誘導体も含まれる。例えば、アシクロビルそのものに比較して改良された水溶性を有するアシクロビルのアミノ酸エステル、特にグリシンエステル及びアラニンエステルを開示している欧州特許出願公開第９９４９３号明細書、及びアシクロビルのアラニンエステル及びグリシンエステルに比較して経口投与後高いバイオアベイラビリティを示すα−炭素原子に隣接した側鎖分枝鎖を特徴とするアシクロビルのバリンエステルを開示している米国特許第４，９５７，９２４号明細書（Ｂｅａｕｃｈａｍｐ）を参照されたい。前記アミノ酸エステルの製造方法は米国特許第４，９５７，９２４号明細書（Ｂｅａｕｃｈａｍｐ）に記載されている。バリンそのものの使用に代えて、アミノ酸の機能的均等物（例えば、酸クロリドのような酸ハライドまたは酸無水物）を使用してもよい。その場合、望ましくない副作用を避けるために、アミノ保護誘導体を使用することが有利であり得る。
【００４２】
本発明の１例として、ＨＣＶに感染した多病巣性ＨＣＣ、肝硬変及び虚血性肝炎を呈している男性患者にゲムシタビンＨＣｌ １２００ｍｇを１０００分間かけてオキサリプラチンと一緒に投与した。耐性は許容でき、よって翌日患者には再びゲムシタビン約７００ｍｇを投与した。第２回投与前のベースラインのウイルス量は６．４９ｌｏｇコピー／ｍｌであった。心臓に問題が生じたので、約７００ｍｇを投与後ゲムシタビンの２回目の注入を停止した。心臓の問題は明らかにゲムシタビン治療とは関係なかった。第２回投与から８時間後のＨＣＶ ＲＮＡ測定値は４．０４ｌｏｇコピー／ｍｌであった。８時間で約２．５ｌｏｇの低下を示した。
【００４３】
別の実施態様では、ゲムシタビン、またはその塩、プロドラッグもしくは誘導体を１つ以上の他の抗−フラビウイルス活性剤と一緒にまたは交互に本明細書に記載の投薬計画に従って投与する。以下に詳記する他の活性剤はこの投薬計画と組み合わせてその効果を最大限とするように投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
驚くべきことに、最少量のゲムシタビンが数日間未満で、実際にはある場合には１〜２日間以内でヒト患者においてＣ型肝炎のウイルス量を最高２ｌｏｇまで、またはそれ以上低下させることができることが知見された。このようにウイルス量が急速に大きく低下することは、１〜２ｌｏｇの低下が約１４日間以上毎日継続治療した後に安定的にしか達成されない従来の抗ウイルス経験と対照的である。ヒトにおけるゲムシタビンの予期せぬ強くユニークな抗−ＨＣＶ活性により、抗ウイルス薬の投薬モデルの基本的変更の基礎が与えられ、初めて前記治療のために前記薬物が保存的にかつ適切に使用できた。
【００４５】
従って、第１態様で、本発明は、ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを約５０〜約１３００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の用量で１、２又は３日間投与した後治療を休止することを含むフラビウイルス感染、特にＣ型肝炎ウイルス感染の治療のための方法及び組成物を提供する。場合により、ウイルス量を経時的にモニターしてウイルスリバウンドを調べてもよい。有意なウイルス量が再び観察されない限り治療を再開せず、観察されたときには１、２又は３日間の治療を繰り返す。この治療は患者の健康をモニターし、維持するために無期限に継続され得る。
【００４６】
治療され得るフラビウイルスには、肝炎ウイルス属（ＨＣＶ）、ペスチウイルス属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）及びフラビウイルス属（デング熱ウイルス、西ナイルウイルスを含めた日本脳炎ウイルス群及び黄熱ウイルス）のすべてのメンバーが含まれ得る。
【００４７】
別の実施態様において、より重篤なフラビウイルス感染の場合、ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを約５０〜約１３００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の用量で１日〜７日間投与した後治療を休止する。場合によりウイルス量を経時的にモニターしてウイルスのリバウンドを調べてもよい。有意なウイルス量が再び観察されない限り治療を再開せず、観察されたときには１〜７日間、より好ましくは１、２又は３日間の治療を繰り返す。この治療は患者の健康をモニターし、維持するために無期限に継続され得る。
【００４８】
Ｉ．本発明の化合物
本発明の特定実施態様において、式：
【００４９】
【化５】
を有するβ−Ｄ−ヌクレオシド、そのβ−Ｌ−エナンチオマー、その医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグがフラビウイルス感染、特にＨＣＶ感染を治療または予防するために提供される。好ましい実施態様において、化合物はゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。前記化合物は、例えばその活性、バイオアベイラビリティ、安定性を修飾するため、またはヌクレオシドの諸特性を変化させるためにＮ４及び／または３’位及び／または５’位でアルキル化、アシル化または他の方法で誘導体化されていてもよい。こうすると、非静脈処方物をより安定性とし得る。１つの実施態様において、化合物はＮ４及び／または３’位及び／または５’位をバリンのようなアミノ酸でアシル化されている。
【００５０】
本発明の包括的な側面において、活性化合物は一般式（Ｉ）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（本明細書中、ゲムシタビン誘導体と称する）である。
【００５１】
【化６】
【００５２】
上記式中、
ＲはＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１−６低級アルキル、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ１−６低級アルキル（例えば、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ及びＣＨ＝ＣＨＩ）、Ｃ２−６低級アルキニル（例えば、Ｃ≡ＣＨ）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルキニル、Ｃ１−６低級アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり；
ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２またはＣＨ３であり；
各Ｒ’は独立して水素、Ｃ１−６低級アルキルまたはＣ１−６低級シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ４はＨ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、安定化ホスフェートプロドラッグ、アシル、アルキル、スルホネートエステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはインビボ投与したときにＲ４がＨまたはホスフェートである化合物を生じ得る他の医薬的に許容され得る離脱基であり、；
Ｒ３はＦまたはＯＨである。
【００５３】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００５４】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはアルキルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００５５】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはハロゲン化アルキルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００５６】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨ３であり、ＲはＮＨ２である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００５７】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＯＲ’であり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００５８】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはハロゲンであり、Ｒ４は水素である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００５９】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６０】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはアルケニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６１】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはアルキニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６２】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはハロゲン化アルケニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６３】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはハロゲン化アルキニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６４】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはアルコキシである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６５】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、ＲはＣＯ２Ｈである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６６】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、ＲはＣＯ２Ｒ’である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６７】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、ＲはＣＯＮＨ２である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６８】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、ＲはＣＯＮＨＲ’である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６９】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７０】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７１】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはアルキルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７２】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲン化アルキルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７３】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨ３であり、Ｒ３はＯＨであり、ＲはＮＨ２である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７４】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＯＲ’であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７５】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲンであり、Ｒ４は水素である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７６】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７７】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨ３であり、Ｒ３はＦであり、Ｒはアルケニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７８】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨ３であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはアルキニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７９】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲン化アルケニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８０】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲン化アルキニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８１】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはアルコキシである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８２】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、ＲはＣＯ２Ｈである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８３】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、ＲはＣＯ２Ｒ’である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８４】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、ＲはＣＯＮＨ２である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８５】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、ＲはＣＯＮＨＲ’である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８６】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８７】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲンであり、Ｒ４はＨである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８８】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＳＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８９】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨＲ’であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９０】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９１】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルキルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９２】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルケニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９３】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルキニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９４】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはハロゲン化アルケニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９５】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはハロゲン化アルキニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９６】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルコキシである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９７】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＲはＣＯ２Ｈである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９８】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＯＲ’である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９９】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨＲ’である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１００】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＣＯＮＨ２である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０１】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ３はＦである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０２】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ３はＯＨである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０３】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０４】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はモノホスフェートである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０５】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はジホスフェートである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０６】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はトリホスフェートである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０７】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はアシルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０８】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨであり、ＺはＯである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０９】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨであり、ＺはＣＨ２である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１１０】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＲはＨであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はアシルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１１１】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨであり、ＲはＯＲ’である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１１２】
定義
本明細書中、用語「アルキル」は、別段のことわりがない限り飽和の直鎖、分枝鎖または環状の１級、２級または３級炭化水素を指し、この中には非限定的にＣ１−１６アルキルが含まれる。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル及び２，３−ジメチルブチルが含まれる。アルキル基は場合により、保護されていなくても所要により保護されていてもよい、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド（ａｍｉｄｏ）、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミン、スルホン酸、スルフェート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド（ａｍｉｄｅ）、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート、及び本化合物の医薬活性を阻害しない任意の実行可能な官能基からなる群から選択される１つ以上の部分で置換されていてもよい。なお、保護基は援用により本明細書に含まれるとするＧｒｅｅｎｅら，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行に教示されているように当業者に公知である。
【０１１３】
本明細書中、用語「低級アルキル」は、別段のことわりがない限りＣ１−４飽和直鎖、分枝鎖、または適当ならば環状（例えば、シクロプロピル）アルキル基を指し、この基は未置換でも置換されていてもよい。
【０１１４】
本明細書中、用語「アルキレン」または「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖構造を有する飽和ヒドロカルビルジイル基を指し、この中には非限定的に１〜１０炭素原子を有するものが含まれる。この用語の範囲には、メチレン、１，２−エタン−ジイル、１，１−エタン−ジイル、１，３−プロパン−ジイル、１，２−プロパン−ジイル、１，３−ブタン−ジイル、１，４−ブタン−ジイル等が含まれる。アルキレン基または本明細書に記載されている他の２価部分は場合により、保護されていなくても所要により保護されていてもよい、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、アジド、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート、及び本化合物の医薬活性を阻害しない任意の実行可能な官能基からなる群から選択される１つ以上の部分で置換されていてもよい。なお、保護基は援用により本明細書に含まれるとするＧｒｅｅｎｅら，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行に教示されているように当業者に公知である。
【０１１５】
本明細書中、用語「アリール」は、別段のことわりがない限りフェニル、ビフェニルまたはナフチルを指し、好ましくはフェニルである。この用語は置換部分及び未置換部分を含む。アリール基は、保護されていなくても所要により保護されていてもよい、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート及びホスホネートからなる群から選択される１つ以上の部分で置換されていてもよい。なお、保護基は援用により本明細書に含まれるとするＧｒｅｅｎｅら，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行に教示されているように当業者に公知である。
【０１１６】
本明細書中、用語「アミノ酸」は、天然及び合成α、β、γまたはδ−アミノ酸を含み、その中には非限定的にアラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リシニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−スレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リシニル、β−アラギニニル及びβ−ヒスチジニルが含まれる。
【０１１７】
本明細書中、用語「アラルキル」は、別段のことわりがない限り上記アルキル基を介して分子に結合した上記アリール基を指す。本明細書中、用語「アルカリール」または「アルキルアリール」は、別段のことわりがない限り上記アリール基を介して分子に結合した上記アルキル基を指す。これらの各基においてアルキル基は場合により上記したように置換されていてもよく、アリール基は場合により、保護されていなくても所要により保護されていてもよい、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート、及び本化合物の医薬活性を阻害しない任意の実行可能な官能基からなる群から選択される１つ以上の部分で置換されていてもよい。なお、保護基は援用により本明細書に含まれるとするＧｒｅｅｎｅら，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行に教示されているように当業者に公知である。用語「アリール」の範囲内には、具体的にフェニル、ナフチル、フェニルメチル、フェニルエチル、３，４，５−トリヒドロキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリエトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−１−ナフチル、２−メチル−１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４−クロロフェニルメチル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニルメチル等が含まれる。
【０１１８】
用語「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」は、それぞれ１または２個のアルキル置換基またはアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【０１１９】
本明細書中、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【０１２０】
用語「エニンチオマー的に富化された」は、本明細書中、ヌクレオシドであって、当該ヌクレオシドの単一エナンチオマーを少なくとも約９５％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９７％、更に好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも約９９％以上含むものを指すべく使用される。好ましい実施態様において、ヌクレオシド類縁体はエナンチオマー的に富化された形態で提供される。
【０１２１】
本明細書中、用語「宿主」は、その中でウイルスが複製し得る単細胞または多細胞生物を指し、この中には細胞株及び動物が含まれ、好ましくはヒトである。或いは、宿主は複製または機能が本発明の化合物により変化を受け得るウイルスゲノムの一部を有していてもよい。用語「宿主」は具体的には、感染細胞、ウイルスゲノムの全部または一部をトランスフェクトした細胞及び動物、特に（チンパンジーを含めた）霊長類及びヒトを指す。異常細胞増殖に関して、用語「宿主」は異常細胞増殖を模倣し得る単細胞または多細胞生物を指す。用語「宿主」は具体的には、自然または不自然な原因により（例えば、それぞれ遺伝的変異または遺伝子工学操作により）異常に増殖する細胞及び動物、特に（チンパンジーを含めた）霊長類及びヒトを指す。本発明の多くの動物の用途において、宿主はヒト患者である。しかしながら、獣医学的用途（例えば、ウシにおけるウシウイルス性下痢症ウイルス、豚の豚コレラウイルス及びヒツジのボーダー病ウイルス）は本発明により明らかに予測される。
【０１２２】
用語「医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ」は、本明細書中、患者に投与したときに活性化合物を与える化合物の医薬的に許容され得るいずれもの形態（例えば、エステル、ホスフェートエステル、エステルまたは関連基の塩）を指すべく使用される。医薬的に許容され得る塩には、医薬的に許容され得る無機もしくは有機塩基または無機もしくは有機酸から誘導されるものが含まれる。適当な塩には、アルカリ金属（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウム及びマグネシウム）の他、製薬業界で公知の多数の他の酸から誘導されるものが含まれる。医薬的に許容され得るプロドラッグは宿主において代謝（例えば、加水分解または酸化）されて本発明の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型例には、活性化合物の官能基部分上に生物学的に安定な保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されると活性化合物を生じさせ得る化合物が含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物はフラビウイルス科ウイルスに対して抗ウイルス活性を有するかもしくは異常細胞増殖に対して抗増殖活性を有し、または前記活性を呈する化合物に代謝される。
【０１２４】
立体異性及び多形
本発明の化合物は少なくとも２つのキラル中心を有し、光学的に活性な形態及びラセミ体形態で存在し得、単離され得る。幾つかの化合物は多型を示し得る。本発明は、本明細書に記載されている有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ、光学活性、多型または立体異性体形態、またはそれらの混合物を包含する。光学活性形態は、例えばラセミ体形態を再結晶化技術、光学活性な出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離、または酵素分割により製造され得る。
【０１２５】
化合物の光学的に活性な形態は、再結晶技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離を含めた当業界で公知の方法を用いて製造され得る。
【０１２６】
光学的に活性な物質を得るための方法の例は以下の手順を少なくとも１つ含む。
ｉ） 結晶の物理的分離：
各エナンチオマーの巨視的結晶を手動で分離する技術。この技術は、別のエナンチオマーの結晶が存在する場合、すなわち物質が集塊で、結晶が視覚的に認識できる場合に使用され得る。
ｉｉ） 同時結晶化：
個々のエナンチオマーをラセミ体溶液から別々に結晶化させる技術。ラセミ体が固体の集塊のときにのみ使用され得る。
ｉｉｉ） 酵素分割：
エナンチオマーに対する酵素との反応速度の違いを利用してラセミ体を部分的または完全に分離させる技術。
ｉｖ） 酵素的非対称合成：
所望エナンチオマーのエナンチオマー的に純粋なまたはエナンチオマー的に富化された合成前駆体を得るために合成の少なくとも１工程が酵素反応を利用している合成技術。
ｖ） 化学非対称合成：
所望エナンチオマーを生成物中に非対称（すなわち、キラル性）を生ずる条件下でアキラル前駆体から合成する合成技術。非対称はキラル触媒またはキラル助剤を用いて達成され得る。
ｖｉ） ジアステレオマー分離：
ラセミ化合物を各エナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル助剤）と反応させる技術。その後、生じたジアステレオマーをより区別し得る構造の違いを利用してクロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、その後キラル助剤を除去して、所望エナンチオマーを得る。
ｖｉｉ） 一次及び二次非対称変換：
所望エナンチオマーからジアステレオマーが優先的に溶解するようにラセミ体からのジアステレオマーが平衡化するかまたは所望エナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化が最終的に原則としてすべての物質が所望エナンチオマーから結晶性ジアステレオマーに変換されるように平衡を混乱させる技術。その後、所望エナンチオマーをジアステレオマーから遊離させる。
ｖｉｉｉ） カイネティック分解：
この技術により、エナンチオマーのカイネティック条件下でのキラルな非ラセミ試薬または触媒との反応速度の違いを利用してラセミ体を部分的または完全に分割（または、部分的に分割した化合物の更なる分割）がなされる。
ｉｘ） 非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成：
所望エナンチオマーを非キラル出発物質から得、立体化学一体性が合成中全くまたは殆ど損なわれない技術。
ｘ） キラル液体クロマトグラフィー：
ラセミ体のエナンチオマーを固定相との相互作用の違いを利用して（キラルＨＰＬＣを介するものを含む）液体移動相で分離する技術。固定相はキラル物質から構成され得、移動相は相互作用の違いを生じさせるために追加のキラル物質を含み得る。
ｘｉ） キラルガスクロマトグラフィー：
ラセミ体を気化させ、エナンチオマーを気体移動相での固定非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムとの相互作用の違いを利用して分離する技術。
ｘｉｉ） キラル溶媒を用いる抽出：
１つのエナンチオマーを特定のキラル溶媒に優先的に溶解させることによりエナンチオマーを分離する技術。
ｘｉｉｉ） キラル膜を介する移動：
ラセミ体を薄膜バリアと接触させる技術。前記バリアにより通常２つの混和性流体（一方はラセミ体を含む）が分離され、濃度または圧力差のような駆動力により膜バリアを優先的に移動する。分離は、ラセミ体の１つのエナンチオマーのみが通過し得る膜の非ラセミ体キラル性の結果起こる。
【０１２７】
模擬移動床クロマトグラフィーを含めたキラルクロマトグラフィーが１実施態様で使用される。各種のキラル固定相が市販されている。
【０１２８】
医薬組成物
式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグに基づく医薬組成物は、フラビウイルス科ウイルスを処理するために治療有効量を場合により医薬的に許容され得る添加剤、担体または賦形剤と組み合わせて製造され得る。治療有効量は治療しようとする感染または状態、その重篤度、使用する治療方式、使用する化合物の薬物動態及び治療する患者に応じて異なり得る。
【０１２９】
本発明の１つの側面で、本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と混合して処方することが好ましい。通常、医薬組成物を静脈内形態で投与することが好ましいが、経口、非経口、筋肉内、経皮、頬腔、皮下、坐薬または他のルートを介して投与するようにも処方され得る。静脈内及び筋肉内処方物は好ましくは滅菌食塩液の形態で投与される。特定ルートに対する各種処方物を得るために当業者は本明細書の教示の範囲内で処方物を修飾することができる。特に、所望化合物を水または他のベヒクル中により可溶性とするための修飾は例えばルーチンの修飾（塩形成、エステル化等）により容易に実施し得る。
【０１３０】
経口処方物のような特定の剤形では、本発明の化合物のプロドラッグ形態、特にアシル化（アセチル化等）及びエーテル誘導体、ホスフェートエステルまたは塩形態を含めたプロドラッグ形態が好ましい。当業者は活性化合物の宿主生物または患者内の標的部位へのデリバリーを促進するために本発明の化合物をプロドラッグ形態に容易に修飾する方法を認識している。当業者は、（ＨＣＶを含めた）フラビウイルス科ウイルス感染の治療において化合物の所期効果を最大限とすべく所望化合物を宿主生物または患者の標的部位にデリバリーする際に適用可能ならばプロドラッグの有利な薬物動態パラメータも利用する。
【０１３１】
本発明の治療上活性な処方物中に含まれる化合物の量は（ＨＣＶを含めた）フラビウイルス科ウイルス感染を治療するために有効な量である。
【０１３２】
活性化合物は連続（静脈内滴注）投与しても数回（例えば、１日４回、１日２回等）経口投与してもよく、投与ルートの中には、他のルートの中で経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透強化剤を含み得る）、頬腔及び坐薬投与が含まれ得る。経口投与ルートからの化合物のバイオアベイラビリティ及び安定性を高めるために腸溶性経口錠剤も使用し得る。最も有効な剤形は選択した特定化合物の薬物動態及び患者の病気の重篤度に依存する。
【０１３３】
第１実施態様において、本発明はフラビウイルス科ウイルス感染、特にＣ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法及び組成物を提供し、その方法はゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグもしくは誘導体を約５０〜約１３００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の用量で１、２又は３日間投与した後治療を休止することを含む。別の実施態様では、より重篤なフラビウイルス科ウイルス感染に対してゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグもしくは誘導体を約５０〜約１３００ｍｇ／ｍ２／日の用量で１日〜７日間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日間）投与した後治療を休止する。
【０１３４】
本発明のゲムシタビンまたは別の活性化合物の１日用量は治療効果を最大限とするように選択され得る。非限定的用量の例は１００〜１５００ｍｇ／日、または２００〜１０００ｍｇ／日、特に３００〜８００ｍｇ／日である。
【０１３５】
化合物が安定な非毒性の酸性または塩基性塩を形成するのに十分な塩基性または酸性である場合には、前記化合物を医薬的に許容され得る塩として投与することも適当であり得る。医薬的に許容され得る塩には、医薬的に許容され得る無機もしくは有機塩基及び医薬的に許容され得る無機もしくは有機酸から誘導されるものが含まれる。適当な塩には、アルカリ金属（例えば、カリウム及びナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム及びマグネシウム）の他に製薬業界で公知の酸が含まれる。特に、医薬的に許容され得る塩の例は、生理学的に許容され得るアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩及びα−グリセロリン酸塩である。適当な無機塩も形成され得、その中には硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素酸塩、炭酸塩、塩酸塩及び臭化水素酸塩が含まれる。
【０１３６】
本明細書に記載されているいずれものヌクレオシドは、該ヌクレオシドの活性、バイオアベイラビリティや安定性を増加させるため、または諸特性を変化させるためにヌクレオチドプロドラッグとして投与され得る。多数のヌクレオシドプロドラッグリガンドが公知である。通常、ヌクレオシドのモノ−、ジ−またはトリホスフェートのアルキル化、アシル化または他の親油性修飾によりヌクレオチドの安定性が増加する。ホスフェート部分の１つ以上の水素原子を置換し得る置換基の例はアルキル、アリール、ステロイド、糖を含めた炭水化物、１，２−ジアシルグリセロール及びアルコールである。多くの置換基がＲ．Ｊｏｎｅｓ及びＮ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７：１−１７（１９９５）に記載されている。これらのいずれもが所望効果を達成するためにここに開示されているヌクレオシドと組み合わせて使用され得る。
【０１３７】
活性ヌクレオシドは、援用により本明細書に含まれるとする下表の参考文献に開示されているように５’−ホスホエーテル脂質または５’−エーテル脂質としても提供され得る。
【０１３８】
【表３】
好ましくはヌクレオシドの５’−ＯＨでヌクレオシドに共役的に取り込まれ得る適当な親油性置換基または親油性調製物を開示している米国特許明細書の非限定例には、米国特許第５，１４９，７９４号明細書（Ｙａｔｖｉｎら，１９９２年９月２２日）、同第５，１９４，６５４号明細書（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら，１９９３年３月１６日）、同第５，２２３，２６３号明細書（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら，１９９３年６月２９日）、同第５，２５６，６４１号明細書（Ｙａｔｖｉｎら，１９９３年１０月２６日）、同第５，４１１，９４７号明細書（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら，１９９５年５月２日）、同第５，４６３，０９２号明細書（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら，１９９５年１０月３１日）、同第５，５４３，３８９号明細書（Ｙａｔｖｉｎら，１９９６年８月６日）、同第５，５４３，３９０号明細書（Ｙａｔｖｉｎら，１９９６年８月６日）、同第５，５４３，３９１号明細書（Ｙａｔｖｉｎら，１９９６年８月６日）、同第５，５５４，７２８号明細書（Ｂａｓａｖａら，１９９６年９月１０日）が含まれ、これらはいずれも援用により本明細書に含まれるとする。本発明のヌクレオシドに結合し得る親油性置換基または親油性調製物を開示している外国特許文献には、国際特許出願公開第８９／０２７３３号パンフレット、同第９０／００５５５号パンフレット、同第９１／１６９２０号パンフレット、同第９１／１８９１４号パンフレット、同第９３／００９１０号パンフレット、同第９４／２６２７３号パンフレット、同第９６／１５１３２号パンフレット、欧州特許出願公開第０ ３５０ ２８７号明細書、欧州特許出願第９３９１７０５４．４号明細書及び国際特許出願公開第９１／１９７２１号パンフレットが含まれる。
【０１３９】
本発明の医薬組成物を製造するためには、治療有効量の１つ以上の本発明の化合物を剤形を作成するための慣用の製薬調合技術に従って医薬的に許容され得る担体と混合することが好ましい。担体は投与、例えば静脈内または非経口投与するのに望ましい剤形に応じて各種形態をとり得る。経口剤形の医薬組成物を製造するには、通常の医薬用媒体を使用し得る。よって、懸濁液、エリキシル剤及び溶液のような液体経口組成物の場合には、水、グリコール、オイル、アルコール、矯臭剤、保存剤、着色剤等を含む適当な担体及び添加剤を使用し得る。散剤、錠剤、カプセル剤のような固体経口組成物、坐剤のような固体組成物の場合、スターチ、糖担体（例えば、デキストロース、マンニトール、ラクトース及び関連担体）、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む適当な担体及び添加剤を使用し得る。所望により、徐放性とするために錠剤またはカプセル剤に一般的技術により腸陽性コーティングを施してもよい。前記剤形を使用すると患者における化合物のバイオアベィラビリティが有意に影響され得る。
【０１４０】
非経口処方物の場合、担体は通常滅菌水または塩化ナトリウム水溶液を含む、分散を助けるものを含めた他の成分も配合され得る。滅菌水を使用し、滅菌物として維持しようとするときには、組成物も担体も滅菌しなければならない。注射用懸濁液も調製可能であるが、この場合適当な液体担体、懸濁剤等が使用され得る。
【０１４１】
（ウイルス抗原を標的とするリポソームを含めた）リポソーム懸濁液も医薬的に許容され得る担体を作成するために慣用の方法により調製され得る。これは本発明のヌクレオシド化合物の遊離ヌクレオシド、アシルヌクレオシドまたはホスフェートエステルプロドラッグ形態をデリバリーするために適当であり得る。
【０１４２】
加えて、本発明の化合物は１つ以上の抗ウイルス剤、抗−ＨＩＶ剤、抗−ＨＢＶ剤、抗−ＨＣＶ剤、抗肝炎剤またはインターフェロン、抗癌剤、抗細菌剤、または他の化合物と一緒にまたは交互に投与され得る。好ましい化合物には、α−インターフェロン及びリバビリンが含まれる。本発明の特定化合物は他の化合物の代謝、異化または不活化を減らすことにより本発明の特定化合物の生物学的活性を高めるために有効であり得、よって所期目的のために同時投与され得る。
【０１４３】
追加実施態様では、場合により本明細書に開示されている医薬的に許容され得る担体または希釈剤中に含まれる医薬的有効量のゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、場合により１つ以上の他の抗ウイルス剤と一緒または交互に哺乳動物に投与することを含む、ウイルス関連疾患を患っている哺乳動物の治療または予防方法を提供する。好ましい実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１４４】
特に、本発明は、肝炎ウイルス属（ＨＣＶ）、ペスチウイルス属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）またはフラビウイルス属（デング熱ウイルス、西ナイルウイルスを含めた日本脳炎ウイルス及び黄熱ウイルス）のすべてのメンバーを含めたフラビウイルス科ウイルス感染を治療または予防するための方法及びそのための使用を包含する。
【０１４５】
本発明を以下に更に説明する。本明細書中の実施例は本発明の理解を助けるために提示されている。実施例は請求の範囲に記載されている本発明を限定するものではなく、限定するものと解釈されるべきでない。
【０１４６】
フラビウイルス科ウイルス感染を治療するための治療法
抗ウイルス剤で長期間治療した後にウイルスの薬剤耐性変異株が出現し得ることは認められている。最も典型的には、薬剤耐性はウイルス複製サイクルで使用される酵素（最も典型的には、ＨＣＶの場合ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ）をコードする遺伝子の変異により生じる。ウイルス感染に対する薬物の効果は化合物を主薬物により生ずる変異とは異なる変異を誘発する第２及び多分第３抗ウイルス化合物と一緒または交互に投与することにより延長、増強または回復させることができることが立証されている。また、薬物の薬物動態、体内分布または他のパラメーターは前記した併用または交互治療により変化させることができる。通常、併用治療はウイルスに対して複数の同時ストレスを誘発するので、通常併用治療が交互治療よりも好ましい。
【０１４７】
フラビウイルス科ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスに対して活性であると同定され、よってゲムシタビン、その塩、プロドラッグまたは誘導体と一緒または交互に使用され得る薬物の例を下記する：
（１） インターフェロン及び／またはリバビリン。
【０１４８】
（２） α−ケトアミド及びヒドラジノウレアを含めた基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Ａｔｔｗｏｏｄら，「抗ウイルスペプチド誘導体(Antiviral peptide derivatives)」，国際特許出願公開第９８／２２４９６号パンフレット（１９９８）；Ａｔｔｗｏｏｄら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１０：２５９−２７３（１９９９）；Ａｔｔｗｏｏｄら，「抗ウイルス剤としてのアミノ酸誘導体の製造及び使用(Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents)」，独国特許出願公開第１９９１４４７４号明細書；Ｔｕｎｇら，「セリンプロテアーゼ、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの阻害剤(Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease)」，国際特許出願公開第９８／１７６７９号パンフレット、及びボロン酸またはホスホネートのような求電子を停止させる阻害剤（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら，「Ｃ型肝炎阻害剤ペプチドアナログ(Hepatitis C inhibitor peptide analogues)」，国際特許出願公開第９９／０７７３４号パンフレット）。
【０１４９】
（３） ２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体のような非基質ベースの阻害剤（Ｋ．Ｓｕｄｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２３８：６４３−６４７（１９９７）；Ｋ．Ｓｕｄｏら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，９：１８６（１９９８））。例えば、アミド上を１４炭素鎖で置換したＲＤ３−４０８２及びｐ−フェノキシフェニル基をプロセッシングするＲＤ３−４０７８。
【０１５０】
（４） ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質及びＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いる逆相ＨＰＬＣアッセイで相対阻害を示すチアゾリジン誘導体（Ｋ．Ｓｕｄｏら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３２：９−１８（１９９６））、特に長アルキル鎖で置換された融合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４ ６２０５及びＲＤ４ ６１９３。
【０１５１】
（５） Ｎ．Ｋａｋｉｕｃｈｉら，Ｊ．ＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２１：２１７−２２０；Ｎ．Ｔａｋｅｓｈｉｔａら，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４７：２４２−２４６（１９９７）が同定したチアゾリジン及びベンズアニリド。
【０１５２】
（６） ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対して活性を有する、フェナン−スレンキノン。ストレプトミセス種の発酵培養ブロスから単離したＳｃｈ ６８６３１（Ｍ．Ｃｈｕら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３７：７２２９−７２３２（１９９６））、真菌Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｇｒｉｓｃｏｆｕｌｕｕｍから単離したＳｃｈ ３５１６３３。これらはシンチレーションプロキシミティアッセイにおいて活性を示す（Ｍ．Ｃｈｕら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，９：１９４９−１９５２））。
【０１５３】
（７） ヒルから単離した高分子ｅｌｇｉｎ ｃをベースとする選択的Ｎ３阻害剤（Ｍ．Ａ．Ｑａｓｉｍら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６：１５９８−１６０７（１９９７））。
【０１５４】
（８） ヘリカーゼ阻害剤（Ｇ．Ｄ．Ｄｉａｎａら，「Ｃ型肝炎治療のための化合物、組成物及び方法(Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C)」，米国特許第５，６３３，３５８号明細書；Ｇ．Ｄ．Ｄｉａｎａら，「ピペリジン誘導体、その医薬組成物及びＣ型肝炎治療におけるその使用(Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C)」，国際特許出願公開第９７／３６５５４号パンフレット）。
【０１５５】
（９） ポリメラーゼ阻害剤、例えばヌクレオチドアナログのグリオトキシン（Ｒ．Ｆｅｒｒａｒｉら，Ｊｏｕｒａｎｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，７３：１６４９−１６５４（１９９９））及び天然産物のセルレニン（Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２４９：１０８−１１８（１９９８））。
【０１５６】
（１０） ウイルスの５’−非コード領域（ＮＣＲ）中の配列ストレッチに相補的なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）（Ｍ．Ａｌｔら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２２：７０７−７１７（１９９５））、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６−３４８及びＨＣＶ ＲＮＡのコアコード領域に位置するヌクレオチド３７１−３８８（Ｍ．Ａｌａら，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１４２：５８９−５９９（１９９７）；Ｕ．Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１８１：２５１−２５７（１９９９））。
【０１５７】
（１１） ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害剤（Ｎ．Ｉｋｅｄａら，「Ｃ型肝炎の予防及び治療剤(Agent for the prevention and treatment of hepatitis C)」，特開平０８／２６８８９０号公報：Ｙ．Ｋａｉら，「ウイルス疾患の予防及び治療(Prevention and treatment of viral diseases)」，特開平１０／１０１５９１号公報）。
【０１５８】
（１２） ヌクレアーゼ耐性リボザイム（Ｄ．Ｊ．Ｍａｃｃｊａｋら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３０，ａｂｓｔｒａｃｔ ９９５（１９９９））。
【０１５９】
（１３） ヌクレオシド類縁体もフラビウイルス科ウイルス感染の治療のために開発された。
【０１６０】
（１４） Ｉｄｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．の国際特許出願公開第０１／９０１２１号パンフレット（２００１年５月２３日出願）及び同第０１／９２２８２号パンフレット（２００１年５月２６日出願）は分枝鎖ヌクレオシド及びそのＨＣＶ、フラビウイルス及びペスチウイルスの治療における使用を開示している。Ｉｄｅｎｉｘパンフレットには、場合により医薬的に許容され得る担体中に含まれる有効量の生物学的に活性な１’，２’，３’または４’−分枝鎖β−Ｄまたはβ−Ｌ−ヌクレオシド、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを単独または組み合わせて投与することを含むヒト及び他の宿主動物におけるＣ型肝炎（及び、フラビウイルス及びペスチウイルス）感染の治療方法が開示されている。
【０１６１】
（１５） Ｉｎｄｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．の国際特許出願公開第０１／９６３５３号パンフレット（２００１年６月１５日出願）はＨＢＶの治療のための２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの３’−プロドラッグを開示している。Ｂｅａｕｃｈａｍｐの米国特許第４，９５７，９２４号明細書はアシクロビルの各種治療用エステルを開示している。
【０１６２】
（１６） Ｃ型肝炎ウイルスを治療するために特定のヌクレオシド類縁体を使用することを開示している他の特許文献には、ＢｉｏＣｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（現Ｓｈｉｒｅ Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）の国際特許出願公開第０１／３２１５３号パンフレット（ＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６，２０００年１１月３日出願）及び同第０１／６０３１５号パンフレット（ＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７，２００１年２月１９日出願）；Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の国際特許出願公開第０２／０５７４２５号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１，２００２年１月１８日出願）及び同第０２／０５７２８７号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６，２００２年１月１８日出願）；Ｒｏｃｈｅの国際特許出願公開第０２／１８４０４号パンフレット（ＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３，２００１年８月２１日出願）；Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔの国際特許出願公開第０１／７９２４６号パンフレット（２００１年４月１３日出願）及び同第０２／３２９２０号パンフレット（２００１年１０月１８日出願）が含まれる。
【０１６３】
（１７） １−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Ｇｏｌｄらの米国特許第６，０３４，１３４号明細書）、アルキル脂質（Ｃｈｏｊｋｉｅｒらの米国特許第５，９２２，７５７号明細書）、ビタミンＥ及び他の抗酸化剤（Ｃｈｏｊｋｉｅｒらの米国特許第５，９２２，７５７号明細書）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸（Ｏｚｅｋｉらの米国特許第５，８４６，９６４号明細書）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Ｄｉａｎａらの米国特許第５，８３０，９０５号明細書）、ベンゼンジカルボキサミド（Ｄｉａｎａらの米国特許第５，６３３，３８８号明細書）、ポリアデニル酸誘導体（Ｗａｎｇらの米国特許第５，４９６，５４６号明細書）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Ｙａｒｃｈｏａｎらの米国特許第５，０２６，６８７号明細書）及びベンズイミダゾール（Ｃｏｌａｃｉｎｏらの米国特許第５，８９１，８７４号明細書）を含めた他の各種化合物。
【０１６４】
（１８） Ｃ型肝炎ウイルスの治療のために現在臨床開発されている他の化合物には、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈのインターロイキン−１０、ＩｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎのＩＰ−５０、ＶｅｒｔｅｘのＭｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ ＶＸ−４９７、Ｅｎｄｏ Ｌａｂｓ ＳｏｌｖａｙのＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、ＲＰＩのＨＥＰＴＡＺＹＭＥ、Ｉｄｕｎ Ｐｈａｒｍ．のＩＤＮ−６５５６、ＸＴＬのＸＴＬ−００２、ＣｈｉｒｏｎのＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩのＣＩＶＡＣＩＲ、ＩＣＮのＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＩＣＮのＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、Ｓｃｉ ＣｌｏｎｅのＺＡＤＡＸＩＮ（チロシンα−１）、ＭａｘｉｍのＣＥＰＬＥＮＥ（ヒスタミン二塩酸塩）、Ｖｅｒｔｅｘ／Ｅｌｉ ＬｉｌｌｙのＶＸ９５０／ＬＹ５７０３１０、Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＥｌａｎのＩＳＩＳ １４８０３、Ｉｄｕｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＩＤＮ−６５５６及びＡＫＲＯＳ ＰｈａｒｍａのＪＴＫ ００３が含まれる。
【０１６５】
（１９） エモリー大学及びジョージア大学研究財団の米国特許第６，３４８，５８７号明細書は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎及び異常細胞増殖の治療のための２’−フルオロヌクレオシドの使用を開示している。
【０１６６】
合成プロトコル
ピリミジンヌクレオシドの場合、ウリジン誘導体１（スキーム１）が出発物質であり、これを２，２’−無水誘導体２に変換し、無水ジオキサン中ＨＦで処理する（Ｃｏｄｉｎｇｔｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９：５５８（１９６４））。対応の２’−フルオロ−２’−デオキシウリジン誘導体３は４０〜５０％の収率で得られる。３の４位は各種方法により修飾され得る。２’−フルオロ−２’−デオキシシチジン誘導体４（Ｒ＝Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ）は３からチオ化または塩素化を介する周知方法により容易に得ることができる。
【０１６７】
【化７】
【０１６８】
Ｌ−ウリジンから出発して、Ｄ−シリーズで合成したすべてのＬ−ヌクレオシド対応物を製造することができる。
【０１６９】
ｇｅｍ−ジフルオロヌクレオシドは、ナトリウム塩方法により２，２−ジフルオロ−１−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース−２−ウロース８（スキーム２）を各種シリル化ピリミジン塩基またはプリンと縮合させることにより得ることができる。糖はＲｅｆｏｒｍａｔｚｋｙ反応により２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセラール５及びブロモジフルオロ酢酸エチル６から容易に製造され、その後保護基を酸で除去するとラクトン７が得られる。７をベンゾイル化した後ＤＩＢＡＬ還元及びアセチル化することによりラクトンをラクトールに変換すると、８が生ずる。
【０１７０】
【化８】
【０１７１】
本発明の方法をより深く理解するために下記実施例を提示する。これらの実施例は例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。ここに記載の特定の溶媒、試薬または反応条件の代わりに同等、類似または適当な溶媒、試薬または反応条件を本発明の概念を逸脱することなく使用することができる。
【実施例１】
【０１７２】
フラビウイルスに対する候補化合物の抗ウイルス試験：
Ｈｕｈ７細胞におけるＨＣＶレプリコン系。ＨＣＶレプリコンを有するＨｕｈ７細胞は、１０％ 胎仔ウシ血清、１Ｘ非必須アミノ酸、Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ−Ｇｌｕ（それぞれ１００単位／Ｌ、１００μｇ／Ｌ及び２．９２ｍｇ／Ｌ）及び５００〜１０００μｇ／Ｌ Ｇ４１８を含有するＤＭＥＭ培地（高グルコース、ピルビン酸塩なし）において培養し得る。抗ウイルススクリーニングアッセイは、Ｇ４１８を含まない同一培地において以下のように実施し得る。細胞をｌｏｇ増殖相に維持するために細胞を９６ウェルプレートに低密度で、例えば１０００細胞／ウェルで接種する。細胞を接種した直後に試験化合物を添加し、インキュベータにおいて３７℃で３〜７日間インキュベートする。その後、培地を除去し、細胞を総核酸抽出（レプリコンＲＮＡ及び宿主ＲＮＡを含む）のために作成する。次いで、レプリコンＲＮＡをＱ−ＲＴ−ＰＣＲプロトコルで増殖させ、定量し得る。レプリコンＲＮＡの定量の観察された違いが試験化合物の抗ウイルス能力を表す１つの方法である。典型的な実験で、ネガティブコントロール及び無活性化合物環境では、かなりの量のレプリコンが産生される。このことは、両方の環境でＨＣＶ ＲＴ−ＰＣＲに対して測定された閾値サイクルが相互に近いので結論づけられ得る。前記実験で、化合物の抗ウイルス効果を表す１つの方法は試験化合物の閾値ＲＴ−ＰＣＲサイクルをネガティブコントロールの平均閾値ＲＴ−ＰＣＲサイクルで減ずることである。この値をデルタＣｔ（ΔＣｔまたはＤＣｔ）と呼ぶ。３．３のΔＣｔはレプリコン産生の１−ｌｏｇ低下に等しい（ＥＣ９０に等しい）。２以上のΔＣｔ値（レプリコンＲＮＡの７５％低下）でＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルを低下させる化合物は抗ウイルス治療のための候補化合物である。前記候補化合物は一般式（Ｉ）を有する構造に属する。ポジティブコントロールとして、組換えインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ，米国ニュージャージー州に所在のＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｒｏｃｈｅ）をポジティブコントロールと一緒に用いる。
【０１７３】
しかしながら、このＨＣＶ ΔＣｔ値はレプリコンコード化ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの特異性パラメーターを含んでいない。典型的な環境で、化合物は宿主ＲＮＡポリメラーゼ活性及びレプリコンコード化ポリメラーゼ活性の両方を減少させ得る。従って、ｒＲＮＡ（または、他の宿主ＲＮＡポリメラーゼＩ産物）またはβ−アクチンｍＲＮＡ（または、他の宿主ＲＮＡポリメラーゼＩＩ）の定量及び無薬物コントロールのＲＮＡレベルとの比較が宿主ＲＮＡポリメラーゼに対する試験化合物の効果の相対評価である。
【０１７４】
ＨＣＶ ＣΔｔデータ及びｒＲＮＡ ΔＣｔの両方を用いて、特異性パラメーターを導入し得る。このパラメーターは両方のΔＣｔ値を相互に減ずることにより求められる。こうして、デルタ−デルタＣｔ値（ΔΔＣｔまたはＤＤＣｔ）が得られる。０よりも低い値はレプリコンコード化ポリメラーゼに対してより高い阻害効果があることを意味する。０以下のΔＣｔ値は宿主ｒＲＮＡレベルがレプリコンレベルよりも多く影響を受けることを意味する。概して、２以上のΔＣｔ値は無薬物処置コントロールとは有意に異なり、認められる抗ウイルス活性を示すと見做される。しかしながら、２未満のΔＣｔ値を有するが、限られた分子細胞毒性（ｒＲＮＡ ΔＣＴ＝０〜２）を有する化合物が可能性のある活性化合物である。
【０１７５】
別の典型的な環境で、化合物は宿主ＲＮＡポリメラーゼ活性を減少させるが、宿主ＤＮＡポリメラーゼ活性を減少させない。従って、ｒＤＮＡまたはβ−アクチンＤＮＡ（または、他の宿主ＤＮＡ断片）の定量及び無薬物コントロールのＤＮＡレベルとの比較が試験化合物の細胞ＤＮＡポリメラーゼに対する阻害効果の相対評価である。
【０１７６】
ＨＣＶ ΔＣｔデータ及びｒＤＮＡ ΔＣｔを用いて、特異性パラメーターを導入し得る。このパラメーターは両方の白四角Ｃｔ値を相互に差し引くことにより求められる。こうして、ΔΔＣｔ値が得られる。０以上の値はレプリコンコード化ポリメラーゼに対してより高い阻害効果があることを意味する。０よりも低いΔΔＣｔ値は宿主ｒＤＮＡレベルがレプリコンレベルよりも多く影響を受けることを意味する。概して、２以上のΔΔＣｔ値は無薬物処置コントロールとは有意に異なると見做され、よって更なる評価に供される興味深い化合物である。しかしながら、２未満のΔΔＣｔ値を有するが、限られた分子細胞毒性（ｒＤＮＡ ΔＣＴ＝０〜２）を有する化合物が望ましい。
【０１７７】
ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルを特異的に減少させるが、細胞ＲＮＡ及び／またはＤＮＡレベルを僅かしか減少させない化合物が抗ウイルス治療のための候補化合物である。一般式（Ｉ）の群に属する候補化合物について（ＨＣＶを含めた）フラビウイルス科ウイルスＲＮＡを減少させる特異的能力を評価し、有力な化合物を検出した。
【０１７８】
多くの研究がＨＣＶ遺伝子型１ａ及び１ｂは非タイプ１遺伝子型よりもα−インターフェロンをベースとする治療に対してより耐性であることを示している。このために、数人の医者はウイルス遺伝子型１ａまたは１ｂに感染している患者に対して長い治療期間を処方していることがある。従って、１実施態様では、ゲムシタビンをＨＣＶ １ａまたは１ｂに感染している患者に対してウイルス量を減少させるのに有効な用量投与する。本発明の１実施態様では、ゲムシタビンをＨＣＶ １ａまたは１ｂ遺伝子型を有する宿主に対してα−インターフェロンと別に投与する。更なる実施態様では、ゲムシタビンをＨＣＶ １ａまたは１ｂ遺伝子型を有する宿主に対してα−インターフェロンと一緒に投与する。
【実施例２】
【０１７９】
ゲムシタビン（ｄＦｄＣ）の抗ウイルス活性
ゲムシタビンをＤＭＳＯに溶解し、これを自己複製ＨＣＶ ＲＮＡを有するＨｕｈ７細胞の細胞モデル系の培地に０．１〜５０ｄＭの最終濃度で添加した。前記実験において化合物の抗ウイルス有効性を表す１つの方法は、試験化合物の閾値逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）サイクルをネガティブコントロールの平均閾値ＲＴ−ＰＣＲサイクルで減ずることである。この値はデルタＣｔ（ΔＣｔまたはｄＣｔ）と呼ばれる。ＨＣＶ ΔＣｔデータ及びｒＲＮＡ ΔＣｔを利用して、特異性パラメーターが導入され得る。このパラメーターはΔＣｔ値を相互から差し引くことにより求められる。こうして、デルタ−デルタＣｔ値（ΔΔＣｔまたはｄｄＣｔ）が得られる。４日間インキュベートすると、レプリコンＨＣＶ ＲＮＡが用量依存的に減少した（図２）。３．３Ｃｔ値はレプリコンＲＮＡの１−ｌｏｇ低下に等しいので、ＥＣ９０値は約７０ｎＭで達した。細胞ＤＮＡレベル（リボソームＤＮＡ）または細胞ＲＮＡレベル（リボソームＲＮＡ）の低下を更に分析したところ、宿主ＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼに対するこの化合物の阻害能力を表すｄＣｔ（小）が生じた。これらの計算に基づいて、自己複製ＨＣＶ ＲＮＡを有するＨｕｈ７細胞の細胞モデル系においてゲムシタビンはＩＣ５０（０．２４０μＭ）よりも低い濃度でＨＣＶ ＲＮＡレベルを有意に低下させた（ＥＣ５０＝０．０４０μＭ）。興味深いことに、不活性代謝物のｄＦｄＵ（７．０μＭ）はＨＣＶレリプリコン系においてｄＦｄＣに類似の活性を示した［ｄＣＴ ＨＣＶ＝６．３９、ｄＣｔ ｒＲＮＡ＝１．９６及びｄｄＣｔ：４．４２、（ＥＣ５０及びＩＣ５０データは入手できず）］。
【実施例３】
【０１８０】
ヒトに１回治療後のゲムシタビンの抗ウイルス活性
ＨＣＶに感染した多病巣性ＨＣＣ、肝硬変及び虚血性肝炎を呈している男性患者にオキサリプラチンと一緒にゲムシタビンＨＣｌ １２００ｍｇを１０００分間かけて投与した。耐性は許容でき、よって翌日患者に再びゲムシタビン約７００ｍｍｇを投与した。第２回投与前のベースラインのウイルス量は６．４９ｌｏｇコピー／ｍｌであった。心臓に問題が生じたので、約７００ｍｇを投与後ゲムシタビンの注入を停止した。第２回投与から８時間後のＨＣＶ ＲＮＡ測定値は４．０４ｌｏｇコピー／ｍｌであった。これは８時間で約２．５ｌｏｇの低下を示した。
【図面の簡単な説明】
【０１８１】
【図１】ゲムシタビン及びＤＮＡ修復の自己増強作用を示す。
【図２】ゲムシタビンを用いる治療に基づくレプリコンＨＣＶ ＲＮＡの用量依存的減少を示すグラフである（黒菱形：ＨＣＶ ＲＮＡに対するΔＣｔ）。このウイルス減少を細胞ＤＮＡレベル（リボソームＤＮＡ）または細胞ＲＮＡレベル（リボソームＲＮＡ）の減少と比較して、治療指数ΔΔＣｔ値（黒三角：ＨＣＶ−ｒＤＮＡ ΔΔＣｔ、太字Ｘ：ＨＣＶ−ｒＲＮＡ ΔΔＣｔ）を求めた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは誘導体を用いるフラビウイルスまたはペスチウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を治療するための方法及び投薬計画である。
【背景技術】
【０００２】
ゲムザール（登録商標）（ゲムシタビンＨＣｌ）は白血病及び各種固形腫瘍（例えば、膵臓癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、中皮腫等）に対して抗腫瘍活性を有するピリミジン代謝拮抗物質である。ゲムシタビンは式β−Ｄ−２’，２’−ジフルオロシチジン（下記構造式参照）を有するヌクレオシド類縁体である。ゲムシタビンは元々抗ウイルス効果について研究されたが、その後抗悪性腫瘍剤として開発された（Ｄ．Ｃ．Ｄｅｌｏｎｇ，Ｌ．Ｗ．Ｈｅｒｔｅｌ及びＪ．Ｔａｎｇ，「２’，２’−ジフルオロデオキシシチジンの抗ウイルス活性(Antiviral activity of 2',2' Difluorodeoxycytidine)」，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（１９８６））。ゲムシタビンは食品医薬品局（ＦＤＡ）により次の適応症に認可されている：（１）手術不能な局所的に進行した（ＩＩＩＡ期またはＩＩＩＢ期）または転移（ＩＶ期）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を患っている患者に対する第一選択治療としてシスプラチンと併用して、（２）膵臓の局所的に進行した（切除不能なＩＩ期またはＩＩＩ期）または転移（ＩＶ期）腺癌を患っている患者に対する第一選択治療として、及び（３）５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療を受けた患者における膵臓癌に対する第二選択治療として。
【０００３】
【化４】
【０００４】
ゲムシタビン（ｄＦｄＣ）はＤＮＡ合成（Ｓ期）を経ている細胞を主に標的とする細胞周期特異的物質である。ゲムシタビンは細胞内で律速酵素のデオキシシチジンキナーゼ（ｄＣＫ）によりそのモノホスフェート形態（ｄＦｄＣＭＰ）に代謝される（Ｖ．Ｈｅｉｎｅｍａｎｎら，「２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン及び１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの細胞薬物動態及び毒性の比較(Comparison of the Cellular Pharmacokinetics and Toxicity of 2',2'-Difluorodeoxycytidine and 1-Beta-D-Arabinofuranosylcytosine)」，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８（１４）：４０２４−３１（１９８８））。その後他のヌクレオシドキナーゼによりリン酸化されると、活性な代謝物ｄＦｄＣＤＰｄＦ及びｄＦｄＣＴＰが形成される。ゲムシタビンの細胞毒性はジホスフェート及びトリホスフェート代謝物による作用の組合せに起因し、前記代謝物によりゲムシタビンの致死作用が高められる。これらの作用を図１に要約する。まず、ｄＦｄＣＤＰはリボヌクレオチドレダクターゼを阻害し（経路１）、これによりＤＮＡ複製に必要な細胞デオキシヌクレオチド（例えば、デオキシシチジントリホスフェート，ｄＣＴＰ）の濃度が低下する（図１；ゲムシタビン及びＤＮＡ修復の自己増強作用）。リボヌクレオチドレダクターゼの阻害により細胞ｄＣＴＰ濃度が低くなると、ゲムシタビン誘導致死率にとって重要な事象であるＤＮＡへのｄＦｄＣＴＰアナログの取り込みが助けられる（経路２）（Ｐ．Ｈｕａｎｇ及びＷ．Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，「フルダラビン及びゲムシタビン誘導アポトーシス：アナログのＤＮＡへの取り込みは重要な事象である(Fludarabine- and Gemcitabine-Induced Apoptosis: Incorporation Of Analogs Into DNA Is A Critical Event)」，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３６（３）：１８１−８（１９９５）；Ｐ．Ｈｕａｎｇ及びＷ．Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，「ゲムシタビンによるアポトーシスの誘導(Indudction Of Apoptosis By Gemcitabine)」，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２２（４ 補遺１１）：１９−２５（１９９５））。高ｄＣＴＰレベルは律速酵素ｄＣＫを阻害するので、細胞ｄＣＴＰレベルが低下するとゲムシタビンリン酸化速度も増加する（経路３）。ｄＣＫに対する阻害作用と対照的に、ｄＣＴＰはゲムシタビンヌクレオチドの細胞からの消失のための律速酵素であるｄＣＭＰデアミナーゼ活性のために必要なコファクターである（経路４）。細胞毒性代謝物ｄＦｄＣＴＰは直接ｄＣＭＰデアミナーゼを阻害する（経路５）（Ｙ．Ｚ．Ｘｕ及びＷ．Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，「２’，２’−ジフルオロデオキシシチジンの完全ヒト白血病細胞作用におけるデオキシシチジレートデアミナーゼの調節(Modulation Of Deoxycytidylate Deaminase In Intact Human Leukemia Cells Action of 2',2'-difluorodeoxycytidine)」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４（９）：１８１９−２７（１９９２））。最後に、高細胞内濃度でＦｄＣＴＰはＣＴＰシンターゼを阻害し（経路６）、よってＣＴＰの合成が阻止され、その結果ｄＣＴＰの合成も阻止される（Ｖ．Ｈｅｉｎｅｍａｎｎら，「ゲムシタビン：細胞内ヌクレオチド及びデオキシヌクレオチド代謝の調節剤(Gemcitabine: A Modulator of Intracellular Nucleotide And Deoxynucleotide Metabolism)」，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２２（４ 補遺１１）：１１−８（１９９５））。
【０００５】
ゲムシタビンは、ｄＣＫによるｄＦｄＣＭＰからのモノホスフェートへのリン酸化に対する良好な基質であり、デオキシシチジン（チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞由来の部分的に精製した酵素を用いて測定して、Ｋｍ＝１．６μｍｏｌ／Ｌ）と類似の基質効率（Ｖｍａｘ／Ｋｍ）で３．６μｍｏｌ／ＬのＫｍを示す（Ｖ．Ｈｅｉｎｅｍａｎｎら，「２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン及び１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの細胞薬物動態及び毒性の比較(Comparison of the Cellular Pharmacokinetics and Toxicity of 2',2'-Difluorodeoxycytidine and 1-Beta-D-Arabinofuranosylcytosine)」，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８（１４）：４０２４−３１（１９８８））。ゲムシタビンのリン酸化はその生物学的活性にとって必須であり、ｄＣＫを欠く細胞はゲムシタビンにより影響されない。ＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパク質合成の放射活性前駆体を用いる研究で、ゲムシタビンの効果は主にＤＮＡに向けられることが立証された（Ｗ．Ｐｌｕｎｋｅｔｔら，「ゲムシタビン：前臨床薬理学及び作用機序(Gemcitabine: Preclinical Pharmacology And Mechanisms Of Action)」，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２３（５ 補遺１０）：３−１５（１９９６））。ＤＮＡ合成のモデル系で、トリホスフェートｄＦｄＣＴＰがヒトＤＮＡポリメラーゼα及びεにより成長ＤＮＡプライマー鎖に組み込まれ、各ポリメラーゼが正常ヌクレオチド（ｄＣＴＰ）よりも２０倍優先的であることを示すことが確認された（Ｐ．Ｈｕａｎｇら，「ＤＮＡ合成に対する２’，２’−ジフルオロデオキシシチジンの作用(Action of 2',2'-Difluorodeoxycytidine on DNA Synthesis)」，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５１（２２）：６１１０−７（１９９１））。ユニークなことに、ゲムシタビンの取り込みの後１つ以上のヌクレオチドを付加した後にＤＮＡポリメラーゼが阻害される。終わりから２番目の位置に置くと、３’→５’プロフリーディングエキソヌクレアーゼによるｄＦｄＣＭＰによる切除はｄＣＭＰの切除よりも非常にゆっくり進行する。“仮面連鎖停止”として記載されているこの現象により、ゲムシタビンのＤＮＡ複製及び修復を阻害する能力が改良され、ゲムシタビンのＤＮＡ障害剤（例えば、シスプラチン）との相乗作用のメカニズムが与えられる。
【０００６】
ゲムシタビンは、臨床使用中に脱アミノ化生成物の２’，２’−ジフルオロデオキシウリジン（ｄＦｄＵ）への生体内変化を介する迅速な代謝クリアランスに関与する酵素である細胞内シチジンデアミナーゼ（Ｋｍ＝９６μＭ）に対する良好な基質である（Ｄ．Ｙ．Ｂｏｕｆｆａｒｄ，Ｊ．Ｌａｌｉｂｅｒｔｅ及びＲ．Ｌ．Ｍｏｍｐａｒｌｅｒ，「２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）と精製ヒトデオキシシチジンキナーゼ及びシチジンデアミナーゼに関するカイネティック研究(Kinetic Studies On 2',2'-Difluorodeoxycytidine (Gemcitabine) With Purified Human Deoxycytidine Kinase And Cytidine Deaminase)」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５（９）：１８５７−９１（１９９３））。ゲムシタビンは血液、肝臓、腎臓及び他の組織中で急速に脱アミノ化される。ゲムシタビン処分が放射標識した薬物１００ｍｇ／ｍ２を１回３０分間注入により投与した５人の被験者において評価された。ゲムシタビン（＜１０％）及び不活性代謝物ｄＦｄＵは排泄用量の９９％を占めた。代謝物ｄＦｄＵは血漿中でも検出され、ゲムシタビン血漿タンパク質結合は無視できた。
【０００７】
ゲムシタビンの薬物動態をいろいろな固形腫瘍を患っている３５３人の患者（２／３が男性）で研究した。薬物動態パラメータは、短い（＜７０分）及び長い（７０〜２８５分）注入時間で週１回投与し、周期的に数週間休薬して異なる期間治療した患者からのデータを用いて調べた。投与されたゲムシタビン総用量は５００〜３６００ｍｇ／ｍ２であった。ゲムシタビン薬物動態は直線的であり、２−区画モデルにより記載されている。消失は腎排泄に依存し、クリアランスは年齢及び性の影響を受けた。１回及び複数回投与研究の集団薬物動態分析から、ゲムシタビンの分布容量は注入時間及び性により大きく影響されたことが分かった。注入時間が短いときのゲムシタビン半減期は３２〜９２分であり、注入時間が長いときのゲムシタビン半減期は２４５〜６３８分であった。これらのデータは注入時間を長くすると分布容量が多くなることを反映した。分布容量は注入時間が短い（＜７０分）ときには５０Ｌ／ｍ２であり、ゲムシタビンが組織中に広く分布しないことを示している。反対に、注入時間が長いときの分布容量は３７０Ｌ／ｍ２に増加し、これはゲムシタビンが組織区画内でゆっくり平衡化することを反映している。代謝物は週投１回の投与で蓄積されなかったが、その消失は腎排泄に依存し、ｄＦｄＵレベルは腎不全により影響され得る。
【０００８】
ゲムシタビン処分に対する有意な腎または肝不全の影響は今まで評価されていない。活性代謝物ｄＦｄＣＴＰは末梢血単核細胞から抽出され得、単核細胞からのｄＦｄＣＴＰの終相半減期は１．７〜１９．４時間である。
【０００９】
重要なことに、最大耐量（ＭＴＤ）は注入スケジュール及び注入頻度に大きく依存する（Ｅ．Ｂｏｖｅｎら，「実験的ヒト癌における抗腫瘍効果に対するゲムシタビンのスケジュール及び用量の影響(The Influence Of The Schedule And The Dose Of Gemcitabine On The Antitumour Efficacy In Experimental Human Cancer)」，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６８（１）：５２−６（１９９３））。６０分を越える注入時間の延長及び週１回以上の投与回数はゲムシタビン関連毒性を高めることが判明した。典型的には、骨髄抑制は白血病、血小板減少症及び貧血を発現する用量限定的毒性である。血液学的毒性のために用量を頻繁に調節する必要があるので、患者は治療中骨髄抑制についてモニターされなければならない。ゲムシタビンに関連する他の毒性には、口内炎、悪心、嘔吐、発熱、発疹、軽い不規則性機能亢進(parasthesias)、軽い脱毛、インフルエンザ様症状（すなわち、発熱、悪寒、筋肉痛、咳及び頭痛）、呼吸困難、浮腫、軽度の蛋白尿及び血尿、１つまたは両方の血清トランスアミナーゼの一過性上昇及び下痢が含まれる。２つの臨床治験において、局所的に進行した膵臓癌または転移性膵臓癌患者でゲムシタビンの効果を評価した。第１の治験では、過去に化学療法を受けたことのない患者でゲムシタビンと５−ＦＵを比較し、第２の治験では過去に５−ＦＵまたは５−ＦＵ含有投薬を用いる治療を受けたことのある患者を評価した。いずれの治験でも、ゲムシタビンは１０００ｍｇ／ｍ２の用量で３０分間注入により週１回連続７週間（または、投薬中止が必要となる毒性が生ずるまで）投与した後１週間治療を休止した。その後のサイクルは週１回連続３週間注入した後、１週間休止とした。この研究での主たる効果パラメーターは、鎮痛剤消費量、痛み強度、パフォーマンス状態及び体重変化に基づく改良により定義され且つ測定される臨床的に有利な応答に基づいていた。第１の治験では、局所的に進行した膵臓癌または転移性膵臓癌患者に対してゲムシタビン及び５−ＦＵを多施設において予測的一重盲検でランダム比較した（Ｈ．Ａ．Ｂｕｒｒｉｓら，「進行膵臓癌患者に対する第一選択治療としてのゲムシタビンを用いる生存率及び臨床効果の改良：無作為化治験(Improvements in Survival And Clinical Benefit With Gemcitabine As First-Line Therapy For Patients With Advanced Pancreas Cancer: A Randomized Trial)」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１５（６）：２４０３−１３（１９９７））。各治療群で評価した６３患者で、ゲムシタビンは５−ＦＵと比較して臨床効果応答、生存率及び病気進行までの時間の点で統計的に有意な向上を示した。第２の治験では、過去に５−ＦＵまたは５−ＦＵ含有投薬の治療を受けたことのある６３患者に対してゲムシタビンを多施設においてオープンラベル試験した（Ｍ．Ｌ．Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇら，「５−ＦＵ耐性膵臓癌患者におけるゲムシタビンの第ＩＩ相治験(A Phase II Trial Of Gemcitabine In Patients With 5-FU-Refractory Pancreas Cancer)」，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．，７（４）：３４７−５３（１９９６））。前記研究で、平均３．９ヶ月の生存率で２７％の臨床効果応答率を示した。
【００１０】
２つの無作為化研究（６５７患者）のデーターから、局所的に進行したまたは転移ＮＳＬＣ患者の第一選択治療のためにゲムシタビンとシスプラチンを併用することが裏付けられている。第１の研究でゲムシタビン＋シスプラチンとシスプラチン単独を比較し、第２の研究でゲムシタピン＋シスプラチンとエトポシド＋シスプラチンを比較した。第１の研究では全部で５２２被験者を対象とした（Ｐ．Ｌ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，「クオリティオブライフ及びシスプラチン−ゲムシタビン化学療法(Quality Of Life And Cisplatin-Gemcitabine Chemotherapy)」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１８（１４）：２７９１−２（２０００））。ゲムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ２）を２８日周期の１日目、８日目及び１５日目に投与し、シスプラチン（１００ｍｇ／ｍ２）は各周期の１日目に投与した。ゲムシタビン＋シスプラチン治療群での平均生存時間及び病気進行までの平均時間はシスプラチン単独群に比して有意に長かった。客観的応答率はゲムシタビン＋シスプラチン治療群で２６％であり、シスプラチン単独では１０％であった。第２の多施設研究では、ＩＩＩＢ期またはＩＶ期のＮＳＣＬＣの１３５患者に対して２１日周期の１日目及び８日目にゲムシタビン（１２５０ｍｇ／ｍ２）と１日目にシスプラチン（１００ｍｇ／ｍ２）、または２１日周期の１日目、２日目及び３日目にエトポシド（１００ｍｇ／ｍ２）静注と１日目にシスプラチン（１００ｍｇ／ｍ２）を用いて治療した（Ｆ．Ｃａｒｄｅｎａｌら，「局所的に進行したまたは転移性非小細胞肺癌の治療におけるゲムシタビン−シスプラチン対エトポシド−シスプラチンの無作為化ＩＩＩ相研究(Randomized Phase III Study Of Gemcitabine-Cisplatin Versus Etoposide-Cisplatin In The Treatment Of Locally Advanced Or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer)」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１７（１）：１２−１８（１９９９））。２つの治療群で生存率に有意な差はなかった。しかしながら、ゲムシタビン＋シスプラチン治療群の病気進行までの平均時間及び客観的応答率がエトポシド＋シスプラチン治療群に比して有意に長かった。
【００１１】
１９９７年以来、ゲムシタビン治療に関連する急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が数例報告されている。これらの症例は有意な罹患率及び死亡率を伴っている（Ｓａｂｒｉａ−Ｔｒｉａｓら，Ｒｅｖ．Ｍａｌ．Ｒｅｓｐｉｒ．，１９：６４５−７（２００２）；Ｇｕｐｔａら，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２５（１）：９６−１００（２００２））。ゲムシタビンの肺毒性はゲムシタビン誘導全身性毛細管漏出症候群（ＳＣＬＳ）の検出に関連している。ゲムシタビン誘導ＳＣＬＳは急速に進行する浮腫、体重増加、低血圧、血液濃縮及び低蛋白血症により特徴づけられ、血管内から間質スペースへの血漿の急速管外遊出を伴う突然の可逆的毛細管透過性亢進に起因する高い死亡率を有するまれな疾患である。最近の証拠で、ゲムシタビンＳＣＬＳはゲムシタビンの肺毒性に関する病原メカニズムであることが示唆されている（ＤｅＰａｓｏら，Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１２（１１）：１６５１−２（２００１））。更に、ゲムシタビンの効果及び安全性は用量よりもスケジュールにより強く依存していることも報告されている（Ｖｅｒｍｏｒｋｅｎら，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，７６（１１）：１４８９−９３（１９９７））。
【００１２】
ゲムシタビンは抗癌剤として開発されたが、抗ウイルス剤としてのゲムシタビンはほとんど熱心に研究されていなかった。なぜならば、（ｉ）ゲムシタビンを抗腫瘍剤として熟知している人々は、ゲムシタビンは非常に有毒なので、典型的には、週１回３〜４週間投与した後「休止週間」という投薬計画に従ってしか通常投与されないことを知っているから（下表１参照）、及び（ｉｉ）標準の抗ウイルス治療はヌクレオシド類縁体を無期限に、多分患者の一生の間毎日投与することからなるからである。
【００１３】
【表１】
【００１４】
【表２】
【００１５】
表２の精査から、抗ウイルス剤治療はウイルス量の１〜２ｌｏｇ低下を維持するために長期間にわたり毎日投与する必要があることが示される。通常、ウイルス学者は、抗ウイルス剤の治療を中止した（または、時々しか投与しなかった）場合にウイルスが消滅されていなかったならば、ウイルス量は急速にリバウンドし、持続的治療効果が得られないことを認めている。
【００１６】
１９８６年にＬｉｌｌｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＤｅｌｏｎｇらは、
「２’，２’−ジフルオロ−２’−デオキシリボースを含有するヌクレオシド群を合成してその抗ウイルス活性を試験できた。前形成単層において毒性を呈することなくＲＮＡ及びＤＮＡウイルスの両方に対して非常に高いインビトロ活性を有しているシチジンアナログが特に興味深い。この化合物は、チミジンキナーゼネガティブであり、改変ＤＮＡポリメラーゼを有するＦＭＡＵ及びアシクログアノシンに対して耐性のＨＳＶ−１変異体をも阻害した。毒性は培養中の急速に増殖する細胞で観察された。前記化合物の抗ウイルス効果について各種動物モデルで試験した。化合物は動物の急性ウイルス感染においてウイルス増加を抑制したが、我々は毒性とウイルス活性を区別することはできなかった。しかしながら、我々は、マウスのフレンド白血病ウイルス感染において投薬スケジュールを変えることにより毒性と区別できる非常に高い活性を観察した。脾臓肥大及び多赤芽球症は体重が正常に増加する条件で９０％抑制できた。５日毎に治療を要する投薬スケジュールが可能であった。経口及びＩＰ経路で活性が観察された。感染のために脾臓が肥大したマウスの脾臓を治療により縮小できたことを示す研究を実施した。」
という抄録を発表した。
【００１７】
強調は、追記した。米国微生物学会の年次総会の抄録（１９８６；Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．Ｔ−５６）。著者はウイルス感染（フレンド白血病ウイルス）の１症例で活性を毒性と区別できたと報告したが、これは明らかに毒性と活性を区別できないことを示す報告パターンの孤立した例外である。
【００１８】
米国特許第５，０１５，７４３号明細書は、ウイルス疾患の治療のためのゲムシタビンを含めた２，２−ジフルオロ−２−デスオキシ炭水化物ヌクレオシドの属を開示している。この特許文献は、「この発明の抗ウイルス性ヌクレオシドはウイルス感染の治療のためにこの病気の治療における通常の方法で使用される」と教示している。実際、ゲムシタビンは一般的な抗ウイルス治療に従って毎日無期限に投与することはできないことは現在公知である。この特許文献はインビトロ生物学的活性の実施例を１つ含んでいるが、この“テスト１”は試験した化合物を明確に同定していない。毒性を調べるインビボデータは提示されていない。
【００１９】
Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ社が出願した国際特許出願公開第０２／１８４０４号パンフレット及び米国特許出願公開第２００３／０００８８４１号明細書は、Ｃ型肝炎を治療するための特定ヌクレオシド誘導体を開示している。ゲムシタビンはこの出願の表１、実施例２４３に示されている化合物２４３である。投薬に関して、Ｒｏｃｈｅの明細書は、
「Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療のために必要な式Ｉを有する化合物の量は病気の重篤度、レシピエントの種類、性別及び体重を含めた多数の要因に依存し、最終的には担当医の裁量にまかされる。しかしながら、通常適当な有効量は０．０５〜１００ｍｇ／レシピエントの体重ｋｇ／日の範囲であり、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは０．５〜２０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。最適用量は約２〜１６ｍｇ／体重ｋｇ／日である。所望用量を１日を通して適当な間隔で２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上に分割して投与することが好ましい。分割量は１剤形あたり例えば１〜１５００ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１０〜７００ｍｇの活性成分を含む１回服用量剤形で投与され得る。」
と教示している。
【００２０】
繰り返すと、ウイルス感染を治療するためにはゲムシタビンを含む上記化合物を１日数回ではないとしても、毎日用いなければならないと公衆は教示されている。毒性が公知であるので、少なくともゲムシタビンに関するこの教示は「死細胞は生存ウイルスを含まない」との古い格言の範疇に入ると見られる。しかしながら、まともな医者はウイルス感染を治療するための手段として慢性薬物中毒のために患者を殺すかまたは患者に対して重大なダメージを与えることはないであろう。従って、従来の報告に関係なく、ＨＣＶを含めたフラビウイルス感染を治療するためにゲムシタビンを使用することを誰も真剣に検討していない。
【００２１】
米国特許出願公開第２００２／００５２３１７号明細書及び国際特許出願公開第０２／１０７４３号パンフレットは、インターフェロンに対する耐性を改良するためにエリスロポエチンを使用し、この療法では場合によりゲムシタビンを含むヌクレオシド類縁体の上位概念のクラスの１つを投与してもよいことを開示している。
【００２２】
Ｃ型肝炎ウイルスを含むフラビウイルス科
フラビウイルスは９〜１５ｋｂのゲノムイズを有する正の一本鎖ＲＮＡウイルス群である。これらのウイルスは約４５〜５０ｎｍのエンベロープウイルスである。フラビウイルス分類学の概説はウイルス分類学国際委員会から入手可能である。フラビウイルス科は３つの属からなる。
【００２３】
１． フラビウイルス
この属には、デング熱ウイルス群（デング熱ウイルス、デング熱ウイルスタイプ１、デング熱ウイルスタイプ２、デング熱ウイルスタイプ３、デング熱ウイルスタイプ４）、日本脳炎ウイルス群（Ａｌｆｕｙウイルス、日本脳炎ウイルス、Ｋｏｏｋａｂｕｒｒａウイルス、Ｋｏｕｔａｎｇｏウイルス、クンジンウイルス、マレー渓谷脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、ストラットフォードウイルス、Ｕｓｕｔｕウイルス、西ナイルウイルス）、モドックウイルス群、リオブラボウイルス群（アポイウイルス、リオブラボウイルス、サボヤウイルス）、ヌタヤ（Ｎｔａｙａ）ウイルス群、マダニ伝搬脳炎ウイルス群（マダニ伝搬脳炎ウイルス）、Ｔｙｕｌｅｎｉｙウイルス群、ウガンダＳウイルス群及び黄熱ウイルス群が含まれる。これらの主要群の他に、分類されていない幾つかの追加フラビウイルスが存在する。
【００２４】
２． ペスチウイルス
この属には、ウシウイルス性下痢症ウイルス−２（ＢＶＤＶ−２）、（ＢＶＤＶを含めた）ペスチウイルスタイプ１、（豚コレラウイルスを含めた）ペスチウイルスタイプ２及び（ボーダー病ウイルスを含めた）ペスチウイルス３が含まれる。
【００２５】
３． 肝炎ウイルス
この属には１つの種のみ、すなわち多くのクレード、タイプ及びサブタイプから構成されるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のみが含まれる。
【００２６】
ＨＣＶは１９８９年まで同定されておらず、それまで非Ａ非Ｂ肝炎と称されていた。ＨＣＶはＢ型肝炎と合わせて世界中の肝疾患のすべての症例の７５％を占めている（Ｂ．Ｈｅｌｂｌｉｎｇら，「未処置の慢性Ｃ型肝炎におけるインターフェロン及びアマンタジン：プラセボをコントロールとする二重盲検無作為化治験(Interferon And Amantadine In Naive Chronic Hepatitis C: A Doubleblind, Randomized, Placebo-Controlled Trial)」，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３５（２）：４４７−５４（２００２））。ＨＣＶ感染に関連する肝不全は米国での肝移植の主な原因である。ＨＣＶ感染は通常初期段階では軽度であるので、慢性段階になるまで診断されにくい。従って、ＨＣＶはしばしば「無症候流行病」と呼ばれている。ＨＣＶは感染から肝疾患の発症までの典型型サイクルには約２０年を要し、よって増えつつある感染者に対するこの病気の真の影響は多年にわたり現れない。ＨＣＶは感染者の血液と接触することにより広がる。ＨＣＶ感染のリスク因子が高い人には、非合法注射薬の使用者、１９９２年以前に輸血または固形臓器移植を受けた人、１９８７年以前に凝血の問題のために血液製剤を投与された人、長期間腎臓透析を受けている患者、肝疾患の証拠を呈している人（例えば、ＡＬＴレベルが持続的に異常な人）が含まれる。
【００２７】
米国では約４００万人がＨＣＶに感染しており、世界中では２億人以上が感染していると推定される（Ｓ．Ｅ．Ｈｅｗｉｔｔ，「Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染及びＨＣＶ関連疾患の予防及びコントロールのための推奨(Recommendations for Prevention and Control of Hepatitis C Virus (HCV) infection and HCV-related Disease)」，疾病管理及び予防センター（１９９８））。１９８０年代では毎年平均２３０，０００人が新たに感染している。１９８９年以降、新たに感染した患者の数は１９８６年までの＞８０％減少し、３６，０００人になった。これらの患者の多くは慢性的に感染しており、症状が出ないままであるのでこの感染に気づいていない場合がある。よって、ＨＣＶ関連肝疾患は今世紀に直面している最大の公衆衛生脅威の１つであり得る。
【００２８】
慢性肝疾患は米国の成人の死亡の主因の１０位であり、毎年２５，０００人が死亡している。集団研究で、慢性肝疾患の４０％がＨＣＶに関連していると推定される。多くのＨＣＶ感染者は３０〜４９歳であるので、ＨＣＶ関連の慢性肝疾患による死亡者の数は次の１０〜２０年に実質的に増加する恐れがある。ＨＣＶ関連合併症の現在の医療費が＞６億ドル／年と推定されているので、これは軽微なことでない。
【００２９】
ＨＣＶはＲＮＡウイルスであり、これは頻繁に変異することを意味する（ｗｗｗ．ｅｐｉｄｅｍｉｃ．ｏｒｇ／ｉｎｄｅｘ２．ｈｔｍｌ，「Ｃ型肝炎に関する事実(The Facts about Hepatitis C)」，１９９８，ダートマス大学）。一旦感染すると、ＨＣＶは宿主の体内でそれ自体の異なった遺伝的変異を生ずる。変異体はしばしばその前駆体とは異なり、免疫系は変異体を認識できない。よって、たとえ免疫系が１つの変異に対して成功しても、変異株はすぐに支配的になり、優勢株となる。このことが、ＨＣＶ感染者の＞８０％が慢性肝疾患に進行する理由となる。ＨＣＶは６つの主要遺伝子型及び５０以上のサブタイプを有する。米国では、ＨＣＶ感染患者の中で約７０％が遺伝子型１を有し、１５％が遺伝子型２を有し、１０％が遺伝子型３を有する（Ｊ．Ｇ．ＭｃＨｕｔｃｈｉｓｏｎら，「慢性Ｃ型肝炎の初期治療としてのインターフェロン Ａｌｆａ−２ｂ単独とリバビリンとの併用(Interferon Alfa-2b Alone Or In Combination With Ribavirin As Initial Treatment For Chronic Hepatitis C)」，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｇｒｏｕｐ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３９（２１）：１４８５−９２（１９９８））。肝硬変への進行のリスクを有する慢性ＨＣＶ感染患者に対して抗ウイルス治療が推奨されている（Ｓ．Ｋ．Ｈｅｒｒｉｎｅ，「慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染患者に対するアプローチ(Approach To The Patient With Chronic Hepatitis C Virus Infection)」，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１３６（１０）：７４７−５７（２００２））。上記した患者には、ＡＬＴレベルが持続的に高く、ＨＣＶ ＲＮＡが検出可能であり、肝生検で門脈または架橋状線維症を示したかまたは少なくとも軽度の炎症または壊死を示している抗−ＨＣＶ抗体陽性患者が含まれる。
【００３０】
ＨＣＶに対する治療は急速に変化しており、インターフェロン、リバビリンやヌクレオシド類縁体との併用治療が慢性ＨＣＶ感染を有する未処置患者を治療するために米国で認可されている（Ｓ．Ｅ．Ｈｅｗｉｔｔ，「Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染及びＨＣＶ関連疾患の予防及びコントロールのための推奨(Recommentations for Prevention and Control of Hepatitis C Virus (HCV) infection and HCV-related Disease)」，疾病管理及び予防センター（１９９８））。持続的応答率はインターフェロン単独で治療した患者では１５〜２５％でしかなかったのに対して、リバビリン＋インターフェロンで治療した患者では４０〜５０％に達した。しかしながら、米国で最も一般的なＨＣＶ遺伝子型である遺伝子型１を有する患者での併用治療の成功率は低く、これらの患者での持続的応答率は＜３０％にすぎない。更に、治療に伴う副作用によりしばしば治療の用量を低下させたり、治療期間を中断させている。インターフェロン＋リバビリン治療に伴ってしばしば生ずる副作用にはインフルエンザ様症候群、過敏症、うつ病、貧血、骨髄抑制及び腎不全が含まれる。リバビリンは妊娠の可能性ある女性では催奇形性であり、禁忌である。
【００３１】
慢性ＨＣＶ感染による公衆衛生の脅威及び現在の治療の限界のために、ＨＣＶ感染を治療するための革新的治療アプローチが要望されている。
【発明の開示】
【００３２】
従って、本発明の目的はフラビウイルス、特にＨＣＶ感染を治療するための新規組成物及び方法を提供することである。
【００３３】
驚くべきことに、最少用量のゲムシタビン（または、本明細書に記載されているその塩、プロドラッグもしくは誘導体）によりヒト患者におけるＣ型肝炎のウイルス量を数日間未満、実際ある場合には１〜２日間以下で最高２ｌｏｇまで、またはそれ以上低下させることができることが知見された。こうしたウイルス量の急速で大きな低下は、約１４日以上毎日持続的に治療した後に１〜２ｌｏｇ安定的にしか低下できない従来の抗ウイルス治療経験と対照的である。ヒトにおけるゲムシタビン、またはその塩もしくはプロドラッグの予期しない強くユニークな抗−ＨＣＶ活性により抗ウイルス薬物投与モデルの基本的変更の基礎が与えられ、前記治療のためにゲムシタビンを保存的にかつ適切に使用することが初めてできた。
【００３４】
従って、第１実施態様において、本発明は、ゲムシタビン（または、本明細書に記載されているその塩、プロドラッグもしくは誘導体）を約５０〜約１３００ｍｇ／ｍ２／日の範囲用量で１、２又は３日間投与した後治療を休止することを含むフラビウイルス感染、特にＣ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法及び組成物を提供する。場合により、ウイルス量を経時的にモニターしてウイルスリバウンドを調べる。有意なウイルス量が再び観察されない限り治療を再開せず、観察されたときに１、２又は３日間の治療を繰り返す。この治療は患者の健康をモニターし、維持するために無期限に継続することができる。
【００３５】
治療され得るフラビウイルス科ウイルスには、肝炎ウイルス属（ＨＣＶ）、ペスチウイルス属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）及びフラビウイルス属（デング熱ウイルス、西ナイルウイルスを含めた日本脳炎ウイルス群、及び黄熱ウイルス）のすべてのメンバーが含まれる。
【００３６】
別の実施態様では、より重篤なフラビウイルス科感染に対してゲムシタビン（または、本明細書に記載されているその塩、プロドラッグもしくは誘導体）を約５０〜約１３００ｍｇ／ｍ２／日の範囲用量で１日間〜７日間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日間）投与した後治療を休止する。場合により、ウイルス量を経時的にモニターし、休止後のウイルスリバウンドをモニターする。有意なウイルス量が再び観察されない限り治療を再開せず、観察されたときに１〜７日間（例えば、独立して、１、２、３、４、５、６または７日間）、より好ましくは１、２又は３日間の治療は繰り返す。この治療は患者の健康をモニターし、維持するために無期限に継続することができる。
【００３７】
本発明はゲムシタビン、その塩もしくはプロドラッグを用いて抗ウイルス治療を抗腫瘍投薬スケジュールを用いて実施し得ることを初めて開示している。特定実施態様では、フラビウイルス感染を治療するためにゲムシタビンに対する認可されたいずれもの抗腫瘍投薬スケジュールを使用することができる。
【００３８】
幾つかの非限定的例示実施態様では、ゲムシタビンの１日用量は１００〜１５００ｍｇ／日、または２００〜１０００ｍｇ／日、特に３００〜８００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【００３９】
１つの例示実施態様では、１日目に患者に静注投与し、薬物投与から数時間、多分最高１２時間病院に留まるよう指示する。患者を安全性及び耐性についてモニターし、ＨＣＶ−ＲＮＡを調べるために投与前、投与から６時間目及び１２時間目に採血する。２日目には安全性評価及びウイルス量測定のために患者に再び来院させる。場合により治療を２、３、４、５、６及び７日目にも継続する。その後、治療を休止し、患者には安全性及びウイルス量試験を追跡するために定期的に来院するように指示する。
【００４０】
ゲムシタビンは消化管で急速にそのウラシル誘導体に変換されることが公知であるので、ゲムシタビンを静注の形態で投与することが好ましい。ゲムシタビンを経口投与することが好ましいならば、前記化合物をプロドラッグであって、活性に悪影響を与えることなくシトシニルアミン基が急速脱アミノ化されることを保護するプロドラッグの形態で投与することが好ましい。シトシン塩基のインビボでの半減期を延長させるための非限定的方法として、前記化合物をＮ−アシル化、Ｎ−アルキル化またはＮ−アリール化形態で投与することが挙げられる。
【００４１】
プロドラッグには、本明細書に記載のヌクレオシドのエステル及びアミドを形成するためのヒドロキシまたはアミノ官能基上のアミノ酸誘導体も含まれる。例えば、アシクロビルそのものに比較して改良された水溶性を有するアシクロビルのアミノ酸エステル、特にグリシンエステル及びアラニンエステルを開示している欧州特許出願公開第９９４９３号明細書、及びアシクロビルのアラニンエステル及びグリシンエステルに比較して経口投与後高いバイオアベイラビリティを示すα−炭素原子に隣接した側鎖分枝鎖を特徴とするアシクロビルのバリンエステルを開示している米国特許第４，９５７，９２４号明細書（Ｂｅａｕｃｈａｍｐ）を参照されたい。前記アミノ酸エステルの製造方法は米国特許第４，９５７，９２４号明細書（Ｂｅａｕｃｈａｍｐ）に記載されている。バリンそのものの使用に代えて、アミノ酸の機能的均等物（例えば、酸クロリドのような酸ハライドまたは酸無水物）を使用してもよい。その場合、望ましくない副作用を避けるために、アミノ保護誘導体を使用することが有利であり得る。
【００４２】
本発明の１例として、ＨＣＶに感染した多病巣性ＨＣＣ、肝硬変及び虚血性肝炎を呈している男性患者にゲムシタビンＨＣｌ １２００ｍｇを１０００分間かけてオキサリプラチンと一緒に投与した。耐性は許容でき、よって翌日患者には再びゲムシタビン約７００ｍｇを投与した。第２回投与前のベースラインのウイルス量は６．４９ｌｏｇコピー／ｍｌであった。心臓に問題が生じたので、約７００ｍｇを投与後ゲムシタビンの２回目の注入を停止した。心臓の問題は明らかにゲムシタビン治療とは関係なかった。第２回投与から８時間後のＨＣＶ ＲＮＡ測定値は４．０４ｌｏｇコピー／ｍｌであった。８時間で約２．５ｌｏｇの低下を示した。
【００４３】
別の実施態様では、ゲムシタビン、またはその塩、プロドラッグもしくは誘導体を１つ以上の他の抗−フラビウイルス活性剤と一緒にまたは交互に本明細書に記載の投薬計画に従って投与する。以下に詳記する他の活性剤はこの投薬計画と組み合わせてその効果を最大限とするように投与される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
驚くべきことに、最少量のゲムシタビンが数日間未満で、実際にはある場合には１〜２日間以内でヒト患者においてＣ型肝炎のウイルス量を最高２ｌｏｇまで、またはそれ以上低下させることができることが知見された。このようにウイルス量が急速に大きく低下することは、１〜２ｌｏｇの低下が約１４日間以上毎日継続治療した後に安定的にしか達成されない従来の抗ウイルス経験と対照的である。ヒトにおけるゲムシタビンの予期せぬ強くユニークな抗−ＨＣＶ活性により、抗ウイルス薬の投薬モデルの基本的変更の基礎が与えられ、初めて前記治療のために前記薬物が保存的にかつ適切に使用できた。
【００４５】
従って、第１態様で、本発明は、ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを約５０〜約１３００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の用量で１、２又は３日間投与した後治療を休止することを含むフラビウイルス感染、特にＣ型肝炎ウイルス感染の治療のための方法及び組成物を提供する。場合により、ウイルス量を経時的にモニターしてウイルスリバウンドを調べてもよい。有意なウイルス量が再び観察されない限り治療を再開せず、観察されたときには１、２又は３日間の治療を繰り返す。この治療は患者の健康をモニターし、維持するために無期限に継続され得る。
【００４６】
治療され得るフラビウイルスには、肝炎ウイルス属（ＨＣＶ）、ペスチウイルス属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）及びフラビウイルス属（デング熱ウイルス、西ナイルウイルスを含めた日本脳炎ウイルス群及び黄熱ウイルス）のすべてのメンバーが含まれ得る。
【００４７】
別の実施態様において、より重篤なフラビウイルス感染の場合、ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを約５０〜約１３００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の用量で１日〜７日間投与した後治療を休止する。場合によりウイルス量を経時的にモニターしてウイルスのリバウンドを調べてもよい。有意なウイルス量が再び観察されない限り治療を再開せず、観察されたときには１〜７日間、より好ましくは１、２又は３日間の治療を繰り返す。この治療は患者の健康をモニターし、維持するために無期限に継続され得る。
【００４８】
Ｉ．本発明の化合物
本発明の特定実施態様において、式：
【００４９】
【化５】
を有するβ−Ｄ−ヌクレオシド、そのβ−Ｌ−エナンチオマー、その医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグがフラビウイルス感染、特にＨＣＶ感染を治療または予防するために提供される。好ましい実施態様において、化合物はゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグである。前記化合物は、例えばその活性、バイオアベイラビリティ、安定性を修飾するため、またはヌクレオシドの諸特性を変化させるためにＮ４及び／または３’位及び／または５’位でアルキル化、アシル化または他の方法で誘導体化されていてもよい。こうすると、非静脈処方物をより安定性とし得る。１つの実施態様において、化合物はＮ４及び／または３’位及び／または５’位をバリンのようなアミノ酸でアシル化されている。
【００５０】
本発明の包括的な側面において、活性化合物は一般式（Ｉ）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（本明細書中、ゲムシタビン誘導体と称する）である。
【００５１】
【化６】
【００５２】
上記式中、
ＲはＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１−６低級アルキル、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ１−６低級アルキル（例えば、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ及びＣＨ＝ＣＨＩ）、Ｃ２−６低級アルキニル（例えば、Ｃ≡ＣＨ）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルキニル、Ｃ１−６低級アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり；
ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２またはＣＨ３であり；
各Ｒ’は独立して水素、Ｃ１−６低級アルキルまたはＣ１−６低級シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ４はＨ、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、安定化ホスフェートプロドラッグ、アシル、アルキル、スルホネートエステル、脂質、リン脂質、アミノ酸、炭水化物、ペプチド、コレステロール、またはインビボ投与したときにＲ４がＨまたはホスフェートである化合物を生じ得る他の医薬的に許容され得る離脱基であり、；
Ｒ３はＦまたはＯＨである。
【００５３】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００５４】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはアルキルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００５５】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはハロゲン化アルキルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００５６】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨ３であり、ＲはＮＨ２である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００５７】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＯＲ’であり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００５８】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはハロゲンであり、Ｒ４は水素である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００５９】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６０】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはアルケニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６１】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはアルキニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６２】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはハロゲン化アルケニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６３】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはハロゲン化アルキニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６４】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはアルコキシである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６５】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、ＲはＣＯ２Ｈである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６６】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、ＲはＣＯ２Ｒ’である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６７】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、ＲはＣＯＮＨ２である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６８】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、ＲはＣＯＮＨＲ’である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００６９】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７０】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７１】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはアルキルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７２】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲン化アルキルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７３】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨ３であり、Ｒ３はＯＨであり、ＲはＮＨ２である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７４】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＯＲ’であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７５】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲンであり、Ｒ４は水素である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７６】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７７】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨ３であり、Ｒ３はＦであり、Ｒはアルケニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７８】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨ３であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはアルキニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００７９】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲン化アルケニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８０】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲン化アルキニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８１】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはアルコキシである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８２】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、ＲはＣＯ２Ｈである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８３】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、ＲはＣＯ２Ｒ’である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８４】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、ＲはＣＯＮＨ２である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８５】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、ＲはＣＯＮＨＲ’である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８６】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８７】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲンであり、Ｒ４はＨである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８８】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＳＨ２であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００８９】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨＲ’であり、Ｒ３はＯＨであり、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９０】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはハロゲンである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９１】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルキルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９２】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルケニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９３】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルキニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９４】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはハロゲン化アルケニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９５】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはハロゲン化アルキニルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９６】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルコキシである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９７】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＲはＣＯ２Ｈである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９８】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＯＲ’である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【００９９】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＮＨＲ’である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１００】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＸはＣＯＮＨ２である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０１】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ３はＦである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０２】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ３はＯＨである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０３】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０４】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はモノホスフェートである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０５】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はジホスフェートである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０６】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はトリホスフェートである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０７】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はアシルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０８】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨであり、ＺはＯである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１０９】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨであり、ＺはＣＨ２である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１１０】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、ＲはＨであり、Ｒ３はＦであり、Ｒ４はアシルである）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１１１】
本発明の別の実施態様において、活性化合物は一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４はＨであり、ＲはＯＲ’である）を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、又はその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり、本明細書に更に記載されているその使用も提供する。
【０１１２】
定義
本明細書中、用語「アルキル」は、別段のことわりがない限り飽和の直鎖、分枝鎖または環状の１級、２級または３級炭化水素を指し、この中には非限定的にＣ１−１６アルキルが含まれる。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル及び２，３−ジメチルブチルが含まれる。アルキル基は場合により、保護されていなくても所要により保護されていてもよい、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド（ａｍｉｄｏ）、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミン、スルホン酸、スルフェート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド（ａｍｉｄｅ）、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスフェート、ホスホネート、及び本化合物の医薬活性を阻害しない任意の実行可能な官能基からなる群から選択される１つ以上の部分で置換されていてもよい。なお、保護基は援用により本明細書に含まれるとするＧｒｅｅｎｅら，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行に教示されているように当業者に公知である。
【０１１３】
本明細書中、用語「低級アルキル」は、別段のことわりがない限りＣ１−４飽和直鎖、分枝鎖、または適当ならば環状（例えば、シクロプロピル）アルキル基を指し、この基は未置換でも置換されていてもよい。
【０１１４】
本明細書中、用語「アルキレン」または「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖構造を有する飽和ヒドロカルビルジイル基を指し、この中には非限定的に１〜１０炭素原子を有するものが含まれる。この用語の範囲には、メチレン、１，２−エタン−ジイル、１，１−エタン−ジイル、１，３−プロパン−ジイル、１，２−プロパン−ジイル、１，３−ブタン−ジイル、１，４−ブタン−ジイル等が含まれる。アルキレン基または本明細書に記載されている他の２価部分は場合により、保護されていなくても所要により保護されていてもよい、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、アジド、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート、及び本化合物の医薬活性を阻害しない任意の実行可能な官能基からなる群から選択される１つ以上の部分で置換されていてもよい。なお、保護基は援用により本明細書に含まれるとするＧｒｅｅｎｅら，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行に教示されているように当業者に公知である。
【０１１５】
本明細書中、用語「アリール」は、別段のことわりがない限りフェニル、ビフェニルまたはナフチルを指し、好ましくはフェニルである。この用語は置換部分及び未置換部分を含む。アリール基は、保護されていなくても所要により保護されていてもよい、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェート及びホスホネートからなる群から選択される１つ以上の部分で置換されていてもよい。なお、保護基は援用により本明細書に含まれるとするＧｒｅｅｎｅら，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行に教示されているように当業者に公知である。
【０１１６】
本明細書中、用語「アミノ酸」は、天然及び合成α、β、γまたはδ−アミノ酸を含み、その中には非限定的にアラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リシニル、アルギニニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−スレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リシニル、β−アラギニニル及びβ−ヒスチジニルが含まれる。
【０１１７】
本明細書中、用語「アラルキル」は、別段のことわりがない限り上記アルキル基を介して分子に結合した上記アリール基を指す。本明細書中、用語「アルカリール」または「アルキルアリール」は、別段のことわりがない限り上記アリール基を介して分子に結合した上記アルキル基を指す。これらの各基においてアルキル基は場合により上記したように置換されていてもよく、アリール基は場合により、保護されていなくても所要により保護されていてもよい、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アジド、カルボキシル誘導体、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、チオール、イミン、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、カルボン酸、アミド、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハライド、無水物、オキシム、ヒドロジン、カルバメート、ホスホン酸、ホスホネート、及び本化合物の医薬活性を阻害しない任意の実行可能な官能基からなる群から選択される１つ以上の部分で置換されていてもよい。なお、保護基は援用により本明細書に含まれるとするＧｒｅｅｎｅら，「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１年）発行に教示されているように当業者に公知である。用語「アリール」の範囲内には、具体的にフェニル、ナフチル、フェニルメチル、フェニルエチル、３，４，５−トリヒドロキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリエトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−１−ナフチル、２−メチル−１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４−クロロフェニルメチル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニルメチル等が含まれる。
【０１１８】
用語「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」は、それぞれ１または２個のアルキル置換基またはアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【０１１９】
本明細書中、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【０１２０】
用語「エニンチオマー的に富化された」は、本明細書中、ヌクレオシドであって、当該ヌクレオシドの単一エナンチオマーを少なくとも約９５％、好ましくは少なくとも９６％、より好ましくは少なくとも９７％、更に好ましくは少なくとも９８％、特に好ましくは少なくとも約９９％以上含むものを指すべく使用される。好ましい実施態様において、ヌクレオシド類縁体はエナンチオマー的に富化された形態で提供される。
【０１２１】
本明細書中、用語「宿主」は、その中でウイルスが複製し得る単細胞または多細胞生物を指し、この中には細胞株及び動物が含まれ、好ましくはヒトである。或いは、宿主は複製または機能が本発明の化合物により変化を受け得るウイルスゲノムの一部を有していてもよい。用語「宿主」は具体的には、感染細胞、ウイルスゲノムの全部または一部をトランスフェクトした細胞及び動物、特に（チンパンジーを含めた）霊長類及びヒトを指す。異常細胞増殖に関して、用語「宿主」は異常細胞増殖を模倣し得る単細胞または多細胞生物を指す。用語「宿主」は具体的には、自然または不自然な原因により（例えば、それぞれ遺伝的変異または遺伝子工学操作により）異常に増殖する細胞及び動物、特に（チンパンジーを含めた）霊長類及びヒトを指す。本発明の多くの動物の用途において、宿主はヒト患者である。しかしながら、獣医学的用途（例えば、ウシにおけるウシウイルス性下痢症ウイルス、豚の豚コレラウイルス及びヒツジのボーダー病ウイルス）は本発明により明らかに予測される。
【０１２２】
用語「医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ」は、本明細書中、患者に投与したときに活性化合物を与える化合物の医薬的に許容され得るいずれもの形態（例えば、エステル、ホスフェートエステル、エステルまたは関連基の塩）を指すべく使用される。医薬的に許容され得る塩には、医薬的に許容され得る無機もしくは有機塩基または無機もしくは有機酸から誘導されるものが含まれる。適当な塩には、アルカリ金属（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウム及びマグネシウム）の他、製薬業界で公知の多数の他の酸から誘導されるものが含まれる。医薬的に許容され得るプロドラッグは宿主において代謝（例えば、加水分解または酸化）されて本発明の化合物を形成する化合物を指す。プロドラッグの典型例には、活性化合物の官能基部分上に生物学的に安定な保護基を有する化合物が含まれる。プロドラッグには、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、脱リン酸化されると活性化合物を生じさせ得る化合物が含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物はフラビウイルス科ウイルスに対して抗ウイルス活性を有するかもしくは異常細胞増殖に対して抗増殖活性を有し、または前記活性を呈する化合物に代謝される。
【０１２４】
立体異性及び多形
本発明の化合物は少なくとも２つのキラル中心を有し、光学的に活性な形態及びラセミ体形態で存在し得、単離され得る。幾つかの化合物は多型を示し得る。本発明は、本明細書に記載されている有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ、光学活性、多型または立体異性体形態、またはそれらの混合物を包含する。光学活性形態は、例えばラセミ体形態を再結晶化技術、光学活性な出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離、または酵素分割により製造され得る。
【０１２５】
化合物の光学的に活性な形態は、再結晶技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いるクロマトグラフィー分離を含めた当業界で公知の方法を用いて製造され得る。
【０１２６】
光学的に活性な物質を得るための方法の例は以下の手順を少なくとも１つ含む。
ｉ） 結晶の物理的分離：
各エナンチオマーの巨視的結晶を手動で分離する技術。この技術は、別のエナンチオマーの結晶が存在する場合、すなわち物質が集塊で、結晶が視覚的に認識できる場合に使用され得る。
ｉｉ） 同時結晶化：
個々のエナンチオマーをラセミ体溶液から別々に結晶化させる技術。ラセミ体が固体の集塊のときにのみ使用され得る。
ｉｉｉ） 酵素分割：
エナンチオマーに対する酵素との反応速度の違いを利用してラセミ体を部分的または完全に分離させる技術。
ｉｖ） 酵素的非対称合成：
所望エナンチオマーのエナンチオマー的に純粋なまたはエナンチオマー的に富化された合成前駆体を得るために合成の少なくとも１工程が酵素反応を利用している合成技術。
ｖ） 化学非対称合成：
所望エナンチオマーを生成物中に非対称（すなわち、キラル性）を生ずる条件下でアキラル前駆体から合成する合成技術。非対称はキラル触媒またはキラル助剤を用いて達成され得る。
ｖｉ） ジアステレオマー分離：
ラセミ化合物を各エナンチオマーをジアステレオマーに変換するエナンチオマー的に純粋な試薬（キラル助剤）と反応させる技術。その後、生じたジアステレオマーをより区別し得る構造の違いを利用してクロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、その後キラル助剤を除去して、所望エナンチオマーを得る。
ｖｉｉ） 一次及び二次非対称変換：
所望エナンチオマーからジアステレオマーが優先的に溶解するようにラセミ体からのジアステレオマーが平衡化するかまたは所望エナンチオマーからのジアステレオマーの優先的結晶化が最終的に原則としてすべての物質が所望エナンチオマーから結晶性ジアステレオマーに変換されるように平衡を混乱させる技術。その後、所望エナンチオマーをジアステレオマーから遊離させる。
ｖｉｉｉ） カイネティック分解：
この技術により、エナンチオマーのカイネティック条件下でのキラルな非ラセミ試薬または触媒との反応速度の違いを利用してラセミ体を部分的または完全に分割（または、部分的に分割した化合物の更なる分割）がなされる。
ｉｘ） 非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成：
所望エナンチオマーを非キラル出発物質から得、立体化学一体性が合成中全くまたは殆ど損なわれない技術。
ｘ） キラル液体クロマトグラフィー：
ラセミ体のエナンチオマーを固定相との相互作用の違いを利用して（キラルＨＰＬＣを介するものを含む）液体移動相で分離する技術。固定相はキラル物質から構成され得、移動相は相互作用の違いを生じさせるために追加のキラル物質を含み得る。
ｘｉ） キラルガスクロマトグラフィー：
ラセミ体を気化させ、エナンチオマーを気体移動相での固定非ラセミキラル吸着剤相を含むカラムとの相互作用の違いを利用して分離する技術。
ｘｉｉ） キラル溶媒を用いる抽出：
１つのエナンチオマーを特定のキラル溶媒に優先的に溶解させることによりエナンチオマーを分離する技術。
ｘｉｉｉ） キラル膜を介する移動：
ラセミ体を薄膜バリアと接触させる技術。前記バリアにより通常２つの混和性流体（一方はラセミ体を含む）が分離され、濃度または圧力差のような駆動力により膜バリアを優先的に移動する。分離は、ラセミ体の１つのエナンチオマーのみが通過し得る膜の非ラセミ体キラル性の結果起こる。
【０１２７】
模擬移動床クロマトグラフィーを含めたキラルクロマトグラフィーが１実施態様で使用される。各種のキラル固定相が市販されている。
【０１２８】
医薬組成物
式（Ｉ）を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグに基づく医薬組成物は、フラビウイルス科ウイルスを処理するために治療有効量を場合により医薬的に許容され得る添加剤、担体または賦形剤と組み合わせて製造され得る。治療有効量は治療しようとする感染または状態、その重篤度、使用する治療方式、使用する化合物の薬物動態及び治療する患者に応じて異なり得る。
【０１２９】
本発明の１つの側面で、本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と混合して処方することが好ましい。通常、医薬組成物を静脈内形態で投与することが好ましいが、経口、非経口、筋肉内、経皮、頬腔、皮下、坐薬または他のルートを介して投与するようにも処方され得る。静脈内及び筋肉内処方物は好ましくは滅菌食塩液の形態で投与される。特定ルートに対する各種処方物を得るために当業者は本明細書の教示の範囲内で処方物を修飾することができる。特に、所望化合物を水または他のベヒクル中により可溶性とするための修飾は例えばルーチンの修飾（塩形成、エステル化等）により容易に実施し得る。
【０１３０】
経口処方物のような特定の剤形では、本発明の化合物のプロドラッグ形態、特にアシル化（アセチル化等）及びエーテル誘導体、ホスフェートエステルまたは塩形態を含めたプロドラッグ形態が好ましい。当業者は活性化合物の宿主生物または患者内の標的部位へのデリバリーを促進するために本発明の化合物をプロドラッグ形態に容易に修飾する方法を認識している。当業者は、（ＨＣＶを含めた）フラビウイルス科ウイルス感染の治療において化合物の所期効果を最大限とすべく所望化合物を宿主生物または患者の標的部位にデリバリーする際に適用可能ならばプロドラッグの有利な薬物動態パラメータも利用する。
【０１３１】
本発明の治療上活性な処方物中に含まれる化合物の量は（ＨＣＶを含めた）フラビウイルス科ウイルス感染を治療するために有効な量である。
【０１３２】
活性化合物は連続（静脈内滴注）投与しても数回（例えば、１日４回、１日２回等）経口投与してもよく、投与ルートの中には、他のルートの中で経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透強化剤を含み得る）、頬腔及び坐薬投与が含まれ得る。経口投与ルートからの化合物のバイオアベイラビリティ及び安定性を高めるために腸溶性経口錠剤も使用し得る。最も有効な剤形は選択した特定化合物の薬物動態及び患者の病気の重篤度に依存する。
【０１３３】
第１実施態様において、本発明はフラビウイルス科ウイルス感染、特にＣ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法及び組成物を提供し、その方法はゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグもしくは誘導体を約５０〜約１３００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の用量で１、２又は３日間投与した後治療を休止することを含む。別の実施態様では、より重篤なフラビウイルス科ウイルス感染に対してゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグもしくは誘導体を約５０〜約１３００ｍｇ／ｍ２／日の用量で１日〜７日間（例えば、１、２、３、４、５、６または７日間）投与した後治療を休止する。
【０１３４】
本発明のゲムシタビンまたは別の活性化合物の１日用量は治療効果を最大限とするように選択され得る。非限定的用量の例は１００〜１５００ｍｇ／日、または２００〜１０００ｍｇ／日、特に３００〜８００ｍｇ／日である。
【０１３５】
化合物が安定な非毒性の酸性または塩基性塩を形成するのに十分な塩基性または酸性である場合には、前記化合物を医薬的に許容され得る塩として投与することも適当であり得る。医薬的に許容され得る塩には、医薬的に許容され得る無機もしくは有機塩基及び医薬的に許容され得る無機もしくは有機酸から誘導されるものが含まれる。適当な塩には、アルカリ金属（例えば、カリウム及びナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム及びマグネシウム）の他に製薬業界で公知の酸が含まれる。特に、医薬的に許容され得る塩の例は、生理学的に許容され得るアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えばトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩及びα−グリセロリン酸塩である。適当な無機塩も形成され得、その中には硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素酸塩、炭酸塩、塩酸塩及び臭化水素酸塩が含まれる。
【０１３６】
本明細書に記載されているいずれものヌクレオシドは、該ヌクレオシドの活性、バイオアベイラビリティや安定性を増加させるため、または諸特性を変化させるためにヌクレオチドプロドラッグとして投与され得る。多数のヌクレオシドプロドラッグリガンドが公知である。通常、ヌクレオシドのモノ−、ジ−またはトリホスフェートのアルキル化、アシル化または他の親油性修飾によりヌクレオチドの安定性が増加する。ホスフェート部分の１つ以上の水素原子を置換し得る置換基の例はアルキル、アリール、ステロイド、糖を含めた炭水化物、１，２−ジアシルグリセロール及びアルコールである。多くの置換基がＲ．Ｊｏｎｅｓ及びＮ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７：１−１７（１９９５）に記載されている。これらのいずれもが所望効果を達成するためにここに開示されているヌクレオシドと組み合わせて使用され得る。
【０１３７】
活性ヌクレオシドは、援用により本明細書に含まれるとする下表の参考文献に開示されているように５’−ホスホエーテル脂質または５’−エーテル脂質としても提供され得る。
【０１３８】
【表３】
好ましくはヌクレオシドの５’−ＯＨでヌクレオシドに共役的に取り込まれ得る適当な親油性置換基または親油性調製物を開示している米国特許明細書の非限定例には、米国特許第５，１４９，７９４号明細書（Ｙａｔｖｉｎら，１９９２年９月２２日）、同第５，１９４，６５４号明細書（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら，１９９３年３月１６日）、同第５，２２３，２６３号明細書（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら，１９９３年６月２９日）、同第５，２５６，６４１号明細書（Ｙａｔｖｉｎら，１９９３年１０月２６日）、同第５，４１１，９４７号明細書（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら，１９９５年５月２日）、同第５，４６３，０９２号明細書（Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒら，１９９５年１０月３１日）、同第５，５４３，３８９号明細書（Ｙａｔｖｉｎら，１９９６年８月６日）、同第５，５４３，３９０号明細書（Ｙａｔｖｉｎら，１９９６年８月６日）、同第５，５４３，３９１号明細書（Ｙａｔｖｉｎら，１９９６年８月６日）、同第５，５５４，７２８号明細書（Ｂａｓａｖａら，１９９６年９月１０日）が含まれ、これらはいずれも援用により本明細書に含まれるとする。本発明のヌクレオシドに結合し得る親油性置換基または親油性調製物を開示している外国特許文献には、国際特許出願公開第８９／０２７３３号パンフレット、同第９０／００５５５号パンフレット、同第９１／１６９２０号パンフレット、同第９１／１８９１４号パンフレット、同第９３／００９１０号パンフレット、同第９４／２６２７３号パンフレット、同第９６／１５１３２号パンフレット、欧州特許出願公開第０ ３５０ ２８７号明細書、欧州特許出願第９３９１７０５４．４号明細書及び国際特許出願公開第９１／１９７２１号パンフレットが含まれる。
【０１３９】
本発明の医薬組成物を製造するためには、治療有効量の１つ以上の本発明の化合物を剤形を作成するための慣用の製薬調合技術に従って医薬的に許容され得る担体と混合することが好ましい。担体は投与、例えば静脈内または非経口投与するのに望ましい剤形に応じて各種形態をとり得る。経口剤形の医薬組成物を製造するには、通常の医薬用媒体を使用し得る。よって、懸濁液、エリキシル剤及び溶液のような液体経口組成物の場合には、水、グリコール、オイル、アルコール、矯臭剤、保存剤、着色剤等を含む適当な担体及び添加剤を使用し得る。散剤、錠剤、カプセル剤のような固体経口組成物、坐剤のような固体組成物の場合、スターチ、糖担体（例えば、デキストロース、マンニトール、ラクトース及び関連担体）、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等を含む適当な担体及び添加剤を使用し得る。所望により、徐放性とするために錠剤またはカプセル剤に一般的技術により腸陽性コーティングを施してもよい。前記剤形を使用すると患者における化合物のバイオアベィラビリティが有意に影響され得る。
【０１４０】
非経口処方物の場合、担体は通常滅菌水または塩化ナトリウム水溶液を含む、分散を助けるものを含めた他の成分も配合され得る。滅菌水を使用し、滅菌物として維持しようとするときには、組成物も担体も滅菌しなければならない。注射用懸濁液も調製可能であるが、この場合適当な液体担体、懸濁剤等が使用され得る。
【０１４１】
（ウイルス抗原を標的とするリポソームを含めた）リポソーム懸濁液も医薬的に許容され得る担体を作成するために慣用の方法により調製され得る。これは本発明のヌクレオシド化合物の遊離ヌクレオシド、アシルヌクレオシドまたはホスフェートエステルプロドラッグ形態をデリバリーするために適当であり得る。
【０１４２】
加えて、本発明の化合物は１つ以上の抗ウイルス剤、抗−ＨＩＶ剤、抗−ＨＢＶ剤、抗−ＨＣＶ剤、抗肝炎剤またはインターフェロン、抗癌剤、抗細菌剤、または他の化合物と一緒にまたは交互に投与され得る。好ましい化合物には、α−インターフェロン及びリバビリンが含まれる。本発明の特定化合物は他の化合物の代謝、異化または不活化を減らすことにより本発明の特定化合物の生物学的活性を高めるために有効であり得、よって所期目的のために同時投与され得る。
【０１４３】
追加実施態様では、場合により本明細書に開示されている医薬的に許容され得る担体または希釈剤中に含まれる医薬的有効量のゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを、場合により１つ以上の他の抗ウイルス剤と一緒または交互に哺乳動物に投与することを含む、ウイルス関連疾患を患っている哺乳動物の治療または予防方法を提供する。好ましい実施態様において、哺乳動物はヒトである。
【０１４４】
特に、本発明は、肝炎ウイルス属（ＨＣＶ）、ペスチウイルス属（ＢＶＤＶ、ＣＳＦＶ、ＢＤＶ）またはフラビウイルス属（デング熱ウイルス、西ナイルウイルスを含めた日本脳炎ウイルス及び黄熱ウイルス）のすべてのメンバーを含めたフラビウイルス科ウイルス感染を治療または予防するための方法及びそのための使用を包含する。
【０１４５】
本発明を以下に更に説明する。本明細書中の実施例は本発明の理解を助けるために提示されている。実施例は請求の範囲に記載されている本発明を限定するものではなく、限定するものと解釈されるべきでない。
【０１４６】
フラビウイルス科ウイルス感染を治療するための治療法
抗ウイルス剤で長期間治療した後にウイルスの薬剤耐性変異株が出現し得ることは認められている。最も典型的には、薬剤耐性はウイルス複製サイクルで使用される酵素（最も典型的には、ＨＣＶの場合ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ）をコードする遺伝子の変異により生じる。ウイルス感染に対する薬物の効果は化合物を主薬物により生ずる変異とは異なる変異を誘発する第２及び多分第３抗ウイルス化合物と一緒または交互に投与することにより延長、増強または回復させることができることが立証されている。また、薬物の薬物動態、体内分布または他のパラメーターは前記した併用または交互治療により変化させることができる。通常、併用治療はウイルスに対して複数の同時ストレスを誘発するので、通常併用治療が交互治療よりも好ましい。
【０１４７】
フラビウイルス科ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスに対して活性であると同定され、よってゲムシタビン、その塩、プロドラッグまたは誘導体と一緒または交互に使用され得る薬物の例を下記する：
（１） インターフェロン及び／またはリバビリン。
【０１４８】
（２） α−ケトアミド及びヒドラジノウレアを含めた基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（Ａｔｔｗｏｏｄら，「抗ウイルスペプチド誘導体(Antiviral peptide derivatives)」，国際特許出願公開第９８／２２４９６号パンフレット（１９９８）；Ａｔｔｗｏｏｄら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，１０：２５９−２７３（１９９９）；Ａｔｔｗｏｏｄら，「抗ウイルス剤としてのアミノ酸誘導体の製造及び使用(Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents)」，独国特許出願公開第１９９１４４７４号明細書；Ｔｕｎｇら，「セリンプロテアーゼ、特にＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼの阻害剤(Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease)」，国際特許出願公開第９８／１７６７９号パンフレット、及びボロン酸またはホスホネートのような求電子を停止させる阻害剤（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら，「Ｃ型肝炎阻害剤ペプチドアナログ(Hepatitis C inhibitor peptide analogues)」，国際特許出願公開第９９／０７７３４号パンフレット）。
【０１４９】
（３） ２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体のような非基質ベースの阻害剤（Ｋ．Ｓｕｄｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２３８：６４３−６４７（１９９７）；Ｋ．Ｓｕｄｏら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，９：１８６（１９９８））。例えば、アミド上を１４炭素鎖で置換したＲＤ３−４０８２及びｐ−フェノキシフェニル基をプロセッシングするＲＤ３−４０７８。
【０１５０】
（４） ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質及びＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いる逆相ＨＰＬＣアッセイで相対阻害を示すチアゾリジン誘導体（Ｋ．Ｓｕｄｏら，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３２：９−１８（１９９６））、特に長アルキル鎖で置換された融合シンナモイル部分を有する化合物ＲＤ−１−６２５０、ＲＤ４ ６２０５及びＲＤ４ ６１９３。
【０１５１】
（５） Ｎ．Ｋａｋｉｕｃｈｉら，Ｊ．ＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２１：２１７−２２０；Ｎ．Ｔａｋｅｓｈｉｔａら，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４７：２４２−２４６（１９９７）が同定したチアゾリジン及びベンズアニリド。
【０１５２】
（６） ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対して活性を有する、フェナン−スレンキノン。ストレプトミセス種の発酵培養ブロスから単離したＳｃｈ ６８６３１（Ｍ．Ｃｈｕら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３７：７２２９−７２３２（１９９６））、真菌Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｇｒｉｓｃｏｆｕｌｕｕｍから単離したＳｃｈ ３５１６３３。これらはシンチレーションプロキシミティアッセイにおいて活性を示す（Ｍ．Ｃｈｕら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，９：１９４９−１９５２））。
【０１５３】
（７） ヒルから単離した高分子ｅｌｇｉｎ ｃをベースとする選択的Ｎ３阻害剤（Ｍ．Ａ．Ｑａｓｉｍら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６：１５９８−１６０７（１９９７））。
【０１５４】
（８） ヘリカーゼ阻害剤（Ｇ．Ｄ．Ｄｉａｎａら，「Ｃ型肝炎治療のための化合物、組成物及び方法(Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C)」，米国特許第５，６３３，３５８号明細書；Ｇ．Ｄ．Ｄｉａｎａら，「ピペリジン誘導体、その医薬組成物及びＣ型肝炎治療におけるその使用(Piperidine derivatives, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of hepatitis C)」，国際特許出願公開第９７／３６５５４号パンフレット）。
【０１５５】
（９） ポリメラーゼ阻害剤、例えばヌクレオチドアナログのグリオトキシン（Ｒ．Ｆｅｒｒａｒｉら，Ｊｏｕｒａｎｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，７３：１６４９−１６５４（１９９９））及び天然産物のセルレニン（Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎら，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２４９：１０８−１１８（１９９８））。
【０１５６】
（１０） ウイルスの５’−非コード領域（ＮＣＲ）中の配列ストレッチに相補的なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）（Ｍ．Ａｌｔら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２２：７０７−７１７（１９９５））、またはＮＣＲの３’末端を含むヌクレオチド３２６−３４８及びＨＣＶ ＲＮＡのコアコード領域に位置するヌクレオチド３７１−３８８（Ｍ．Ａｌａら，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１４２：５８９−５９９（１９９７）；Ｕ．Ｇａｌｄｅｒｉｓｉ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１８１：２５１−２５７（１９９９））。
【０１５７】
（１１） ＩＲＥＳ依存性翻訳の阻害剤（Ｎ．Ｉｋｅｄａら，「Ｃ型肝炎の予防及び治療剤(Agent for the prevention and treatment of hepatitis C)」，特開平０８／２６８８９０号公報：Ｙ．Ｋａｉら，「ウイルス疾患の予防及び治療(Prevention and treatment of viral diseases)」，特開平１０／１０１５９１号公報）。
【０１５８】
（１２） ヌクレアーゼ耐性リボザイム（Ｄ．Ｊ．Ｍａｃｃｊａｋら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，３０，ａｂｓｔｒａｃｔ ９９５（１９９９））。
【０１５９】
（１３） ヌクレオシド類縁体もフラビウイルス科ウイルス感染の治療のために開発された。
【０１６０】
（１４） Ｉｄｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．の国際特許出願公開第０１／９０１２１号パンフレット（２００１年５月２３日出願）及び同第０１／９２２８２号パンフレット（２００１年５月２６日出願）は分枝鎖ヌクレオシド及びそのＨＣＶ、フラビウイルス及びペスチウイルスの治療における使用を開示している。Ｉｄｅｎｉｘパンフレットには、場合により医薬的に許容され得る担体中に含まれる有効量の生物学的に活性な１’，２’，３’または４’−分枝鎖β−Ｄまたはβ−Ｌ−ヌクレオシド、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを単独または組み合わせて投与することを含むヒト及び他の宿主動物におけるＣ型肝炎（及び、フラビウイルス及びペスチウイルス）感染の治療方法が開示されている。
【０１６１】
（１５） Ｉｎｄｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｌｔｄ．の国際特許出願公開第０１／９６３５３号パンフレット（２００１年６月１５日出願）はＨＢＶの治療のための２’−デオキシ−β−Ｌ−ヌクレオシドの３’−プロドラッグを開示している。Ｂｅａｕｃｈａｍｐの米国特許第４，９５７，９２４号明細書はアシクロビルの各種治療用エステルを開示している。
【０１６２】
（１６） Ｃ型肝炎ウイルスを治療するために特定のヌクレオシド類縁体を使用することを開示している他の特許文献には、ＢｉｏＣｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．（現Ｓｈｉｒｅ Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．）の国際特許出願公開第０１／３２１５３号パンフレット（ＰＣＴ／ＣＡ００／０１３１６，２０００年１１月３日出願）及び同第０１／６０３１５号パンフレット（ＰＣＴ／ＣＡ０１／００１９７，２００１年２月１９日出願）；Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の国際特許出願公開第０２／０５７４２５号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ０２／０１５３１，２００２年１月１８日出願）及び同第０２／０５７２８７号パンフレット（ＰＣＴ／ＵＳ０２／０３０８６，２００２年１月１８日出願）；Ｒｏｃｈｅの国際特許出願公開第０２／１８４０４号パンフレット（ＰＣＴ／ＥＰ０１／０９６３３，２００１年８月２１日出願）；Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔの国際特許出願公開第０１／７９２４６号パンフレット（２００１年４月１３日出願）及び同第０２／３２９２０号パンフレット（２００１年１０月１８日出願）が含まれる。
【０１６３】
（１７） １−アミノ−アルキルシクロヘキサン（Ｇｏｌｄらの米国特許第６，０３４，１３４号明細書）、アルキル脂質（Ｃｈｏｊｋｉｅｒらの米国特許第５，９２２，７５７号明細書）、ビタミンＥ及び他の抗酸化剤（Ｃｈｏｊｋｉｅｒらの米国特許第５，９２２，７５７号明細書）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸（Ｏｚｅｋｉらの米国特許第５，８４６，９６４号明細書）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（Ｄｉａｎａらの米国特許第５，８３０，９０５号明細書）、ベンゼンジカルボキサミド（Ｄｉａｎａらの米国特許第５，６３３，３８８号明細書）、ポリアデニル酸誘導体（Ｗａｎｇらの米国特許第５，４９６，５４６号明細書）、２’，３’−ジデオキシイノシン（Ｙａｒｃｈｏａｎらの米国特許第５，０２６，６８７号明細書）及びベンズイミダゾール（Ｃｏｌａｃｉｎｏらの米国特許第５，８９１，８７４号明細書）を含めた他の各種化合物。
【０１６４】
（１８） Ｃ型肝炎ウイルスの治療のために現在臨床開発されている他の化合物には、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈのインターロイキン−１０、ＩｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎのＩＰ−５０、ＶｅｒｔｅｘのＭｅｒｉｍｅｂｏｄｉｂ ＶＸ−４９７、Ｅｎｄｏ Ｌａｂｓ ＳｏｌｖａｙのＡＭＡＮＴＡＤＩＮＥ（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ）、ＲＰＩのＨＥＰＴＡＺＹＭＥ、Ｉｄｕｎ Ｐｈａｒｍ．のＩＤＮ−６５５６、ＸＴＬのＸＴＬ−００２、ＣｈｉｒｏｎのＨＣＶ／ＭＦ５９、ＮＡＢＩのＣＩＶＡＣＩＲ、ＩＣＮのＬＥＶＯＶＩＲＩＮ、ＩＣＮのＶＩＲＡＭＩＤＩＮＥ、Ｓｃｉ ＣｌｏｎｅのＺＡＤＡＸＩＮ（チロシンα−１）、ＭａｘｉｍのＣＥＰＬＥＮＥ（ヒスタミン二塩酸塩）、Ｖｅｒｔｅｘ／Ｅｌｉ ＬｉｌｌｙのＶＸ９５０／ＬＹ５７０３１０、Ｉｓｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ／ＥｌａｎのＩＳＩＳ １４８０３、Ｉｄｕｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＩＤＮ−６５５６及びＡＫＲＯＳ ＰｈａｒｍａのＪＴＫ ００３が含まれる。
【０１６５】
（１９） エモリー大学及びジョージア大学研究財団の米国特許第６，３４８，５８７号明細書は、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎及び異常細胞増殖の治療のための２’−フルオロヌクレオシドの使用を開示している。
【０１６６】
合成プロトコル
ピリミジンヌクレオシドの場合、ウリジン誘導体１（スキーム１）が出発物質であり、これを２，２’−無水誘導体２に変換し、無水ジオキサン中ＨＦで処理する（Ｃｏｄｉｎｇｔｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９：５５８（１９６４））。対応の２’−フルオロ−２’−デオキシウリジン誘導体３は４０〜５０％の収率で得られる。３の４位は各種方法により修飾され得る。２’−フルオロ−２’−デオキシシチジン誘導体４（Ｒ＝Ｒ’＝Ｒ”＝Ｈ）は３からチオ化または塩素化を介する周知方法により容易に得ることができる。
【０１６７】
【化７】
【０１６８】
Ｌ−ウリジンから出発して、Ｄ−シリーズで合成したすべてのＬ−ヌクレオシド対応物を製造することができる。
【０１６９】
ｇｅｍ−ジフルオロヌクレオシドは、ナトリウム塩方法により２，２−ジフルオロ−１−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース−２−ウロース８（スキーム２）を各種シリル化ピリミジン塩基またはプリンと縮合させることにより得ることができる。糖はＲｅｆｏｒｍａｔｚｋｙ反応により２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グリセラール５及びブロモジフルオロ酢酸エチル６から容易に製造され、その後保護基を酸で除去するとラクトン７が得られる。７をベンゾイル化した後ＤＩＢＡＬ還元及びアセチル化することによりラクトンをラクトールに変換すると、８が生ずる。
【０１７０】
【化８】
【０１７１】
本発明の方法をより深く理解するために下記実施例を提示する。これらの実施例は例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。ここに記載の特定の溶媒、試薬または反応条件の代わりに同等、類似または適当な溶媒、試薬または反応条件を本発明の概念を逸脱することなく使用することができる。
【実施例１】
【０１７２】
フラビウイルスに対する候補化合物の抗ウイルス試験：
Ｈｕｈ７細胞におけるＨＣＶレプリコン系。ＨＣＶレプリコンを有するＨｕｈ７細胞は、１０％ 胎仔ウシ血清、１Ｘ非必須アミノ酸、Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ−Ｇｌｕ（それぞれ１００単位／Ｌ、１００μｇ／Ｌ及び２．９２ｍｇ／Ｌ）及び５００〜１０００μｇ／Ｌ Ｇ４１８を含有するＤＭＥＭ培地（高グルコース、ピルビン酸塩なし）において培養し得る。抗ウイルススクリーニングアッセイは、Ｇ４１８を含まない同一培地において以下のように実施し得る。細胞をｌｏｇ増殖相に維持するために細胞を９６ウェルプレートに低密度で、例えば１０００細胞／ウェルで接種する。細胞を接種した直後に試験化合物を添加し、インキュベータにおいて３７℃で３〜７日間インキュベートする。その後、培地を除去し、細胞を総核酸抽出（レプリコンＲＮＡ及び宿主ＲＮＡを含む）のために作成する。次いで、レプリコンＲＮＡをＱ−ＲＴ−ＰＣＲプロトコルで増殖させ、定量し得る。レプリコンＲＮＡの定量の観察された違いが試験化合物の抗ウイルス能力を表す１つの方法である。典型的な実験で、ネガティブコントロール及び無活性化合物環境では、かなりの量のレプリコンが産生される。このことは、両方の環境でＨＣＶ ＲＴ−ＰＣＲに対して測定された閾値サイクルが相互に近いので結論づけられ得る。前記実験で、化合物の抗ウイルス効果を表す１つの方法は試験化合物の閾値ＲＴ−ＰＣＲサイクルをネガティブコントロールの平均閾値ＲＴ−ＰＣＲサイクルで減ずることである。この値をデルタＣｔ（ΔＣｔまたはＤＣｔ）と呼ぶ。３．３のΔＣｔはレプリコン産生の１−ｌｏｇ低下に等しい（ＥＣ９０に等しい）。２以上のΔＣｔ値（レプリコンＲＮＡの７５％低下）でＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルを低下させる化合物は抗ウイルス治療のための候補化合物である。前記候補化合物は一般式（Ｉ）を有する構造に属する。ポジティブコントロールとして、組換えインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ，米国ニュージャージー州に所在のＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｒｏｃｈｅ）をポジティブコントロールと一緒に用いる。
【０１７３】
しかしながら、このＨＣＶ ΔＣｔ値はレプリコンコード化ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの特異性パラメーターを含んでいない。典型的な環境で、化合物は宿主ＲＮＡポリメラーゼ活性及びレプリコンコード化ポリメラーゼ活性の両方を減少させ得る。従って、ｒＲＮＡ（または、他の宿主ＲＮＡポリメラーゼＩ産物）またはβ−アクチンｍＲＮＡ（または、他の宿主ＲＮＡポリメラーゼＩＩ）の定量及び無薬物コントロールのＲＮＡレベルとの比較が宿主ＲＮＡポリメラーゼに対する試験化合物の効果の相対評価である。
【０１７４】
ＨＣＶ ＣΔｔデータ及びｒＲＮＡ ΔＣｔの両方を用いて、特異性パラメーターを導入し得る。このパラメーターは両方のΔＣｔ値を相互に減ずることにより求められる。こうして、デルタ−デルタＣｔ値（ΔΔＣｔまたはＤＤＣｔ）が得られる。０よりも低い値はレプリコンコード化ポリメラーゼに対してより高い阻害効果があることを意味する。０以下のΔＣｔ値は宿主ｒＲＮＡレベルがレプリコンレベルよりも多く影響を受けることを意味する。概して、２以上のΔＣｔ値は無薬物処置コントロールとは有意に異なり、認められる抗ウイルス活性を示すと見做される。しかしながら、２未満のΔＣｔ値を有するが、限られた分子細胞毒性（ｒＲＮＡ ΔＣＴ＝０〜２）を有する化合物が可能性のある活性化合物である。
【０１７５】
別の典型的な環境で、化合物は宿主ＲＮＡポリメラーゼ活性を減少させるが、宿主ＤＮＡポリメラーゼ活性を減少させない。従って、ｒＤＮＡまたはβ−アクチンＤＮＡ（または、他の宿主ＤＮＡ断片）の定量及び無薬物コントロールのＤＮＡレベルとの比較が試験化合物の細胞ＤＮＡポリメラーゼに対する阻害効果の相対評価である。
【０１７６】
ＨＣＶ ΔＣｔデータ及びｒＤＮＡ ΔＣｔを用いて、特異性パラメーターを導入し得る。このパラメーターは両方の白四角Ｃｔ値を相互に差し引くことにより求められる。こうして、ΔΔＣｔ値が得られる。０以上の値はレプリコンコード化ポリメラーゼに対してより高い阻害効果があることを意味する。０よりも低いΔΔＣｔ値は宿主ｒＤＮＡレベルがレプリコンレベルよりも多く影響を受けることを意味する。概して、２以上のΔΔＣｔ値は無薬物処置コントロールとは有意に異なると見做され、よって更なる評価に供される興味深い化合物である。しかしながら、２未満のΔΔＣｔ値を有するが、限られた分子細胞毒性（ｒＤＮＡ ΔＣＴ＝０〜２）を有する化合物が望ましい。
【０１７７】
ＨＣＶレプリコンＲＮＡレベルを特異的に減少させるが、細胞ＲＮＡ及び／またはＤＮＡレベルを僅かしか減少させない化合物が抗ウイルス治療のための候補化合物である。一般式（Ｉ）の群に属する候補化合物について（ＨＣＶを含めた）フラビウイルス科ウイルスＲＮＡを減少させる特異的能力を評価し、有力な化合物を検出した。
【０１７８】
多くの研究がＨＣＶ遺伝子型１ａ及び１ｂは非タイプ１遺伝子型よりもα−インターフェロンをベースとする治療に対してより耐性であることを示している。このために、数人の医者はウイルス遺伝子型１ａまたは１ｂに感染している患者に対して長い治療期間を処方していることがある。従って、１実施態様では、ゲムシタビンをＨＣＶ １ａまたは１ｂに感染している患者に対してウイルス量を減少させるのに有効な用量投与する。本発明の１実施態様では、ゲムシタビンをＨＣＶ １ａまたは１ｂ遺伝子型を有する宿主に対してα−インターフェロンと別に投与する。更なる実施態様では、ゲムシタビンをＨＣＶ １ａまたは１ｂ遺伝子型を有する宿主に対してα−インターフェロンと一緒に投与する。
【実施例２】
【０１７９】
ゲムシタビン（ｄＦｄＣ）の抗ウイルス活性
ゲムシタビンをＤＭＳＯに溶解し、これを自己複製ＨＣＶ ＲＮＡを有するＨｕｈ７細胞の細胞モデル系の培地に０．１〜５０ｄＭの最終濃度で添加した。前記実験において化合物の抗ウイルス有効性を表す１つの方法は、試験化合物の閾値逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）サイクルをネガティブコントロールの平均閾値ＲＴ−ＰＣＲサイクルで減ずることである。この値はデルタＣｔ（ΔＣｔまたはｄＣｔ）と呼ばれる。ＨＣＶ ΔＣｔデータ及びｒＲＮＡ ΔＣｔを利用して、特異性パラメーターが導入され得る。このパラメーターはΔＣｔ値を相互から差し引くことにより求められる。こうして、デルタ−デルタＣｔ値（ΔΔＣｔまたはｄｄＣｔ）が得られる。４日間インキュベートすると、レプリコンＨＣＶ ＲＮＡが用量依存的に減少した（図２）。３．３Ｃｔ値はレプリコンＲＮＡの１−ｌｏｇ低下に等しいので、ＥＣ９０値は約７０ｎＭで達した。細胞ＤＮＡレベル（リボソームＤＮＡ）または細胞ＲＮＡレベル（リボソームＲＮＡ）の低下を更に分析したところ、宿主ＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼに対するこの化合物の阻害能力を表すｄＣｔ（小）が生じた。これらの計算に基づいて、自己複製ＨＣＶ ＲＮＡを有するＨｕｈ７細胞の細胞モデル系においてゲムシタビンはＩＣ５０（０．２４０μＭ）よりも低い濃度でＨＣＶ ＲＮＡレベルを有意に低下させた（ＥＣ５０＝０．０４０μＭ）。興味深いことに、不活性代謝物のｄＦｄＵ（７．０μＭ）はＨＣＶレリプリコン系においてｄＦｄＣに類似の活性を示した［ｄＣＴ ＨＣＶ＝６．３９、ｄＣｔ ｒＲＮＡ＝１．９６及びｄｄＣｔ：４．４２、（ＥＣ５０及びＩＣ５０データは入手できず）］。
【実施例３】
【０１８０】
ヒトに１回治療後のゲムシタビンの抗ウイルス活性
ＨＣＶに感染した多病巣性ＨＣＣ、肝硬変及び虚血性肝炎を呈している男性患者にオキサリプラチンと一緒にゲムシタビンＨＣｌ １２００ｍｇを１０００分間かけて投与した。耐性は許容でき、よって翌日患者に再びゲムシタビン約７００ｍｍｇを投与した。第２回投与前のベースラインのウイルス量は６．４９ｌｏｇコピー／ｍｌであった。心臓に問題が生じたので、約７００ｍｇを投与後ゲムシタビンの注入を停止した。第２回投与から８時間後のＨＣＶ ＲＮＡ測定値は４．０４ｌｏｇコピー／ｍｌであった。これは８時間で約２．５ｌｏｇの低下を示した。
【図面の簡単な説明】
【０１８１】
【図１】ゲムシタビン及びＤＮＡ修復の自己増強作用を示す。
【図２】ゲムシタビンを用いる治療に基づくレプリコンＨＣＶ ＲＮＡの用量依存的減少を示すグラフである（黒菱形：ＨＣＶ ＲＮＡに対するΔＣｔ）。このウイルス減少を細胞ＤＮＡレベル（リボソームＤＮＡ）または細胞ＲＮＡレベル（リボソームＲＮＡ）の減少と比較して、治療指数ΔΔＣｔ値（黒三角：ＨＣＶ−ｒＤＮＡ ΔΔＣｔ、太字Ｘ：ＨＣＶ−ｒＲＮＡ ΔΔＣｔ）を求めた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを
（ｉ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｉｉ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画で
投与することを含むＣ型肝炎ウイルス感染患者の治療方法。
【請求項２】
ゲムシタビン、またはその塩もしくはプロドラッグを２００〜１０００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ゲムシタビンを３００〜８００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
投薬計画が１日１回１日間である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
投薬計画が１日１回２日間である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
投薬計画が１日１回３日間である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
投薬計画が１日１回４日間である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
投薬計画が１日１回５日間である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
投薬計画が１日１回６日間である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
投薬計画が１日１回７日間である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
静脈投与する請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
治療を少なくとも２日間休止する請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
治療を少なくとも３日間休止する請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
治療を少なくとも１週間休止する請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
治療を少なくとも２週間休止する請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
治療を少なくとも３週間休止する請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
治療を少なくとも１ヶ月間休止する請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを
（ｉｉｉ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｉｖ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画で
投与することを含むフラビウイルス科ウイルス感染患者の治療方法。
【請求項１９】
ゲムシタビン、またはその塩もしくはプロドラッグを２００〜１０００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ゲムシタビンを３００〜８００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
投薬計画が１日１回１日間である請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
投薬計画が１日１回２日間である請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
投薬計画が１日１回３日間である請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
投薬計画が１日１回４日間である請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
投薬計画が１日１回５日間である請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
投薬計画が１日１回６日間である請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
投薬計画が１日１回７日間である請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
静脈投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
治療を少なくとも２日間休止する請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
治療を少なくとも３日間休止する請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
治療を少なくとも１週間休止する請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
治療を少なくとも２週間休止する請求項１８に記載の方法。
【請求項３３】
治療を少なくとも３週間休止する請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
治療を少なくとも１ヶ月間休止する請求項１８に記載の方法。
【請求項３５】
５０〜１３００ｍｇ／ｍ２の量の１種以上の他の抗ウイルス剤と共に、抗ウイルス有効量の構造式：
【化１】
［式中、
ＲはＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１−６低級アルキル、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ１−６低級アルキル（例えば、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ及びＣＨ＝ＣＨＩ）、Ｃ２−６低級アルキニル（例えば、Ｃ≡ＣＨ）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルキニル、Ｃ１−６低級アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり；
ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２またはＣＨ３であり；
各Ｒ’は独立して水素、Ｃ１−６低級アルキルまたはＣ１−６低級シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ３はＦまたはＯＨである］
を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを
（ｉ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｉｉ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画で
投与することを含むフラビウイルス科ウイルスの治療方法。
【請求項３６】
ＸがＮＨ２であり、ＺがＯであり、Ｒ３がＯＨであり、ＲがＨである請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ゲムシタビン、またはその塩もしくはプロドラッグを２００〜１０００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
ゲムシタビンを３００〜８００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
投薬計画が１日１回１日間である請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
投薬計画が１日１回２日間である請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
投薬計画が１日１回３日間である請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
投薬計画が１日１回４日間である請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
投薬計画が１日１回５日間である請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
投薬計画が１日１回６日間である請求項３５に記載の方法。
【請求項４５】
投薬計画が１日１回７日間である請求項３５に記載の方法。
【請求項４６】
静脈投与する請求項３５に記載の方法。
【請求項４７】
治療を少なくとも２日間休止する請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
治療を少なくとも３日間休止する請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
治療を少なくとも１週間休止する請求項３５に記載の方法。
【請求項５０】
治療を少なくとも２週間休止する請求項３５に記載の方法。
【請求項５１】
治療を少なくとも３週間休止する請求項３５に記載の方法。
【請求項５２】
治療を少なくとも１ヶ月間休止する請求項３５に記載の方法。
【請求項５３】
フラビウイルス科ウイルスがＣ型肝炎ウイルスである請求項３５に記載の方法。
【請求項５４】
フラビウイルス科ウイルスが西ナイルウイルスである請求項１８または３５に記載の方法。
【請求項５５】
フラビウイルス科ウイルスがデング熱ウイルスである請求項１８または３５に記載の方法。
【請求項５６】
フラビウイルス科ウイルスがウシウイルス性下痢症ウイルスである請求項１８または３５に記載の方法。
【請求項５７】
フラビウイルス科ウイルスがボーダー病ウイルスである請求項１８または３５に記載の方法。
【請求項５８】
フラビウイルス科ウイルスが黄熱ウイルスである請求項１８または３５に記載の方法。
【請求項５９】
Ｃ型肝炎ウイルス感染患者の治療における
（ｖ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｖｉ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画での
ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項６０】
ゲムシタビン、またはその塩もしくはプロドラッグを２００〜１０００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
ゲムシタビンを３００〜８００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項５９に記載の使用。
【請求項６２】
投薬計画が１日１回１日間である請求項５９に記載の使用。
【請求項６３】
投薬計画が１日１回２日間である請求項５９に記載の使用。
【請求項６４】
投薬計画が１日１回３日間である請求項５９に記載の使用。
【請求項６５】
投薬計画が１日１回４日間である請求項５９に記載の使用。
【請求項６６】
投薬計画が１日１回５日間である請求項５９に記載の使用。
【請求項６７】
投薬計画が１日１回６日間である請求項５９に記載の使用。
【請求項６８】
投薬計画が１日１回７日間である請求項５９に記載の使用。
【請求項６９】
静脈投与する請求項５９に記載の使用。
【請求項７０】
治療を少なくとも２日間休止する請求項５９に記載の使用。
【請求項７１】
治療を少なくとも３日間休止する請求項５９に記載の使用。
【請求項７２】
治療を少なくとも１週間休止する請求項５９に記載の使用。
【請求項７３】
治療を少なくとも２週間休止する請求項５９に記載の使用。
【請求項７４】
治療を少なくとも３週間休止する請求項５９に記載の使用。
【請求項７５】
治療を少なくとも１ヶ月間休止する請求項５９に記載の使用。
【請求項７６】
フラビウイルス科ウイルス感染患者の治療のための
（ｖｉｉ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｖｉｉｉ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画での
ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項７７】
ゲムシタビン、またはその塩もしくはプロドラッグを２００〜１０００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項７６に記載の使用。
【請求項７８】
ゲムシタビンを３００〜８００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項７６に記載の使用。
【請求項７９】
投薬計画が１日１回１日間である請求項７６に記載の使用。
【請求項８０】
投薬計画が１日１回２日間である請求項７６に記載の使用。
【請求項８１】
投薬計画が１日１回３日間である請求項７６に記載の使用。
【請求項８２】
投薬計画が１日１回４日間である請求項７６に記載の使用。
【請求項８３】
投薬計画が１日１回５日間である請求項７６に記載の使用。
【請求項８４】
投薬計画が１日１回６日間である請求項７６に記載の使用。
【請求項８５】
投薬計画が１日１回７日間である請求項７６に記載の使用。
【請求項８６】
静脈投与する請求項７６に記載の使用。
【請求項８７】
治療を少なくとも２日間休止する請求項７６に記載の使用。
【請求項８８】
治療を少なくとも３日間休止する請求項７６に記載の使用。
【請求項８９】
治療を少なくとも１週間休止する請求項７６に記載の使用。
【請求項９０】
治療を少なくとも２週間休止する請求項７６に記載の使用。
【請求項９１】
治療を少なくとも３週間休止する請求項７６に記載の使用。
【請求項９２】
治療を少なくとも１ヶ月間休止する請求項７６に記載の使用。
【請求項９３】
フラビウイルスの治療のための、５０〜１３００ｍｇ／ｍ２の量の１種以上の他の抗ウイルス剤と共に、抗ウイルス有効量の構造式：
【化２】
［式中、
ＲはＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１−６低級アルキル、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ１−６低級アルキル（例えば、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ及びＣＨ＝ＣＨＩ）、Ｃ２−６低級アルキニル（例えば、Ｃ≡ＣＨ）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルキニル、Ｃ１−６低級アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり；
ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２またはＣＨ３であり；
各Ｒ’は独立して水素、Ｃ１−６低級アルキルまたはＣ１−６低級シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ３はＦまたはＯＨである］
を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの、
（ｉ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｉｉ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画での
使用。
【請求項９４】
ＸがＮＨ２であり、ＺがＯであり、Ｒ３がＯＨであり、ＲがＨである請求項９３に記載の使用。
【請求項９５】
ゲムシタビン、またはその塩もしくはプロドラッグを２００〜１０００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項９３に記載の使用。
【請求項９６】
ゲムシタビンを３００〜８００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項９３に記載の使用。
【請求項９７】
投薬計画が１日１回１日間である請求項９３に記載の使用。
【請求項９８】
投薬計画が１日１回２日間である請求項９３に記載の使用。
【請求項９９】
投薬計画が１日１回３日間である請求項９３に記載の使用。
【請求項１００】
投薬計画が１日１回４日間である請求項９３に記載の使用。
【請求項１０１】
投薬計画が１日１回５日間である請求項９３に記載の使用。
【請求項１０２】
投薬計画が１日１回６日間である請求項９３に記載の使用。
【請求項１０３】
投薬計画が１日１回７日間である請求項９３に記載の使用。
【請求項１０４】
静脈投与する請求項９３に記載の使用。
【請求項１０５】
治療を少なくとも２日間休止する請求項９３に記載の使用。
【請求項１０６】
治療を少なくとも３日間休止する請求項９３に記載の使用。
【請求項１０７】
治療を少なくとも１週間休止する請求項９３に記載の使用。
【請求項１０８】
治療を少なくとも２週間休止する請求項９３に記載の使用。
【請求項１０９】
治療を少なくとも３週間休止する請求項９３に記載の使用。
【請求項１１０】
治療を少なくとも１ヶ月間休止する請求項９３に記載の使用。
【請求項１１１】
フラビウイルス科ウイルスがＣ型肝炎ウイルスである請求項９３に記載の使用。
【請求項１１２】
フラビウイルス科ウイルスが西ナイルウイルスである請求項７６または９３に記載の使用。
【請求項１１３】
フラビウイルス科ウイルスがデング熱ウイルスである請求項７６または９３に記載の使用。
【請求項１１４】
フラビウイルス科ウイルスがウシウイルス性下痢症ウイルスである請求項７６または９３に記載の使用。
【請求項１１５】
フラビウイルス科ウイルスがボーダー病ウイルスである請求項７６または９３に記載の使用。
【請求項１１６】
フラビウイルス科ウイルスが黄熱ウイルスである請求項７６または９３に記載の使用。
【請求項１１７】
フラビウイルス感染患者の治療薬剤の製造における
（ｉｘ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｘ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画での
ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１１８】
フラビウイルス感染患者の治療薬剤の製造における
（ｘｉ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｘｉｉ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画での
ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１１９】
フラビウイルス科ウイルス治療薬剤の製造における、５０〜１３００ｍｇ／ｍ２の量の１種以上の他の抗ウイルス剤と共に、抗ウイルス有効量の構造式：
【化３】
［式中、
ＲはＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１−６低級アルキル、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ１−６低級アルキル（例えば、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ及びＣＨ＝ＣＨＩ）、Ｃ２−６低級アルキニル（例えば、Ｃ≡ＣＨ）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルキニル、Ｃ１−６低級アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり；
ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２またはＣＨ３であり；
各Ｒ’は独立して水素、Ｃ１−６低級アルキルまたはＣ１−６低級シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ３はＦまたはＯＨである］
を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの
（ｘｉ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｘｉｉ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画での
使用。
【請求項１】
ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを
（ｉ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｉｉ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画で
投与することを含むＣ型肝炎ウイルス感染患者の治療方法。
【請求項２】
ゲムシタビン、またはその塩もしくはプロドラッグを２００〜１０００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ゲムシタビンを３００〜８００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
投薬計画が１日１回１日間である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
投薬計画が１日１回２日間である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
投薬計画が１日１回３日間である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
投薬計画が１日１回４日間である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
投薬計画が１日１回５日間である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
投薬計画が１日１回６日間である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
投薬計画が１日１回７日間である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
静脈投与する請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
治療を少なくとも２日間休止する請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
治療を少なくとも３日間休止する請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
治療を少なくとも１週間休止する請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
治療を少なくとも２週間休止する請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
治療を少なくとも３週間休止する請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
治療を少なくとも１ヶ月間休止する請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを
（ｉｉｉ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｉｖ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画で
投与することを含むフラビウイルス科ウイルス感染患者の治療方法。
【請求項１９】
ゲムシタビン、またはその塩もしくはプロドラッグを２００〜１０００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ゲムシタビンを３００〜８００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
投薬計画が１日１回１日間である請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
投薬計画が１日１回２日間である請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
投薬計画が１日１回３日間である請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
投薬計画が１日１回４日間である請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
投薬計画が１日１回５日間である請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
投薬計画が１日１回６日間である請求項１８に記載の方法。
【請求項２７】
投薬計画が１日１回７日間である請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
静脈投与する請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
治療を少なくとも２日間休止する請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
治療を少なくとも３日間休止する請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
治療を少なくとも１週間休止する請求項１８に記載の方法。
【請求項３２】
治療を少なくとも２週間休止する請求項１８に記載の方法。
【請求項３３】
治療を少なくとも３週間休止する請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
治療を少なくとも１ヶ月間休止する請求項１８に記載の方法。
【請求項３５】
５０〜１３００ｍｇ／ｍ２の量の１種以上の他の抗ウイルス剤と共に、抗ウイルス有効量の構造式：
【化１】
［式中、
ＲはＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１−６低級アルキル、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ１−６低級アルキル（例えば、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ及びＣＨ＝ＣＨＩ）、Ｃ２−６低級アルキニル（例えば、Ｃ≡ＣＨ）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルキニル、Ｃ１−６低級アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり；
ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２またはＣＨ３であり；
各Ｒ’は独立して水素、Ｃ１−６低級アルキルまたはＣ１−６低級シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ３はＦまたはＯＨである］
を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを
（ｉ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｉｉ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画で
投与することを含むフラビウイルス科ウイルスの治療方法。
【請求項３６】
ＸがＮＨ２であり、ＺがＯであり、Ｒ３がＯＨであり、ＲがＨである請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ゲムシタビン、またはその塩もしくはプロドラッグを２００〜１０００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
ゲムシタビンを３００〜８００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
投薬計画が１日１回１日間である請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
投薬計画が１日１回２日間である請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
投薬計画が１日１回３日間である請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
投薬計画が１日１回４日間である請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
投薬計画が１日１回５日間である請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
投薬計画が１日１回６日間である請求項３５に記載の方法。
【請求項４５】
投薬計画が１日１回７日間である請求項３５に記載の方法。
【請求項４６】
静脈投与する請求項３５に記載の方法。
【請求項４７】
治療を少なくとも２日間休止する請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
治療を少なくとも３日間休止する請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
治療を少なくとも１週間休止する請求項３５に記載の方法。
【請求項５０】
治療を少なくとも２週間休止する請求項３５に記載の方法。
【請求項５１】
治療を少なくとも３週間休止する請求項３５に記載の方法。
【請求項５２】
治療を少なくとも１ヶ月間休止する請求項３５に記載の方法。
【請求項５３】
フラビウイルス科ウイルスがＣ型肝炎ウイルスである請求項３５に記載の方法。
【請求項５４】
フラビウイルス科ウイルスが西ナイルウイルスである請求項１８または３５に記載の方法。
【請求項５５】
フラビウイルス科ウイルスがデング熱ウイルスである請求項１８または３５に記載の方法。
【請求項５６】
フラビウイルス科ウイルスがウシウイルス性下痢症ウイルスである請求項１８または３５に記載の方法。
【請求項５７】
フラビウイルス科ウイルスがボーダー病ウイルスである請求項１８または３５に記載の方法。
【請求項５８】
フラビウイルス科ウイルスが黄熱ウイルスである請求項１８または３５に記載の方法。
【請求項５９】
Ｃ型肝炎ウイルス感染患者の治療における
（ｖ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｖｉ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画での
ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項６０】
ゲムシタビン、またはその塩もしくはプロドラッグを２００〜１０００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
ゲムシタビンを３００〜８００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項５９に記載の使用。
【請求項６２】
投薬計画が１日１回１日間である請求項５９に記載の使用。
【請求項６３】
投薬計画が１日１回２日間である請求項５９に記載の使用。
【請求項６４】
投薬計画が１日１回３日間である請求項５９に記載の使用。
【請求項６５】
投薬計画が１日１回４日間である請求項５９に記載の使用。
【請求項６６】
投薬計画が１日１回５日間である請求項５９に記載の使用。
【請求項６７】
投薬計画が１日１回６日間である請求項５９に記載の使用。
【請求項６８】
投薬計画が１日１回７日間である請求項５９に記載の使用。
【請求項６９】
静脈投与する請求項５９に記載の使用。
【請求項７０】
治療を少なくとも２日間休止する請求項５９に記載の使用。
【請求項７１】
治療を少なくとも３日間休止する請求項５９に記載の使用。
【請求項７２】
治療を少なくとも１週間休止する請求項５９に記載の使用。
【請求項７３】
治療を少なくとも２週間休止する請求項５９に記載の使用。
【請求項７４】
治療を少なくとも３週間休止する請求項５９に記載の使用。
【請求項７５】
治療を少なくとも１ヶ月間休止する請求項５９に記載の使用。
【請求項７６】
フラビウイルス科ウイルス感染患者の治療のための
（ｖｉｉ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｖｉｉｉ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画での
ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項７７】
ゲムシタビン、またはその塩もしくはプロドラッグを２００〜１０００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項７６に記載の使用。
【請求項７８】
ゲムシタビンを３００〜８００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項７６に記載の使用。
【請求項７９】
投薬計画が１日１回１日間である請求項７６に記載の使用。
【請求項８０】
投薬計画が１日１回２日間である請求項７６に記載の使用。
【請求項８１】
投薬計画が１日１回３日間である請求項７６に記載の使用。
【請求項８２】
投薬計画が１日１回４日間である請求項７６に記載の使用。
【請求項８３】
投薬計画が１日１回５日間である請求項７６に記載の使用。
【請求項８４】
投薬計画が１日１回６日間である請求項７６に記載の使用。
【請求項８５】
投薬計画が１日１回７日間である請求項７６に記載の使用。
【請求項８６】
静脈投与する請求項７６に記載の使用。
【請求項８７】
治療を少なくとも２日間休止する請求項７６に記載の使用。
【請求項８８】
治療を少なくとも３日間休止する請求項７６に記載の使用。
【請求項８９】
治療を少なくとも１週間休止する請求項７６に記載の使用。
【請求項９０】
治療を少なくとも２週間休止する請求項７６に記載の使用。
【請求項９１】
治療を少なくとも３週間休止する請求項７６に記載の使用。
【請求項９２】
治療を少なくとも１ヶ月間休止する請求項７６に記載の使用。
【請求項９３】
フラビウイルスの治療のための、５０〜１３００ｍｇ／ｍ２の量の１種以上の他の抗ウイルス剤と共に、抗ウイルス有効量の構造式：
【化２】
［式中、
ＲはＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１−６低級アルキル、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ１−６低級アルキル（例えば、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ及びＣＨ＝ＣＨＩ）、Ｃ２−６低級アルキニル（例えば、Ｃ≡ＣＨ）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルキニル、Ｃ１−６低級アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり；
ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２またはＣＨ３であり；
各Ｒ’は独立して水素、Ｃ１−６低級アルキルまたはＣ１−６低級シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ３はＦまたはＯＨである］
を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの、
（ｉ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｉｉ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画での
使用。
【請求項９４】
ＸがＮＨ２であり、ＺがＯであり、Ｒ３がＯＨであり、ＲがＨである請求項９３に記載の使用。
【請求項９５】
ゲムシタビン、またはその塩もしくはプロドラッグを２００〜１０００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項９３に記載の使用。
【請求項９６】
ゲムシタビンを３００〜８００ｍｇ／ｍ２／日の量投与する請求項９３に記載の使用。
【請求項９７】
投薬計画が１日１回１日間である請求項９３に記載の使用。
【請求項９８】
投薬計画が１日１回２日間である請求項９３に記載の使用。
【請求項９９】
投薬計画が１日１回３日間である請求項９３に記載の使用。
【請求項１００】
投薬計画が１日１回４日間である請求項９３に記載の使用。
【請求項１０１】
投薬計画が１日１回５日間である請求項９３に記載の使用。
【請求項１０２】
投薬計画が１日１回６日間である請求項９３に記載の使用。
【請求項１０３】
投薬計画が１日１回７日間である請求項９３に記載の使用。
【請求項１０４】
静脈投与する請求項９３に記載の使用。
【請求項１０５】
治療を少なくとも２日間休止する請求項９３に記載の使用。
【請求項１０６】
治療を少なくとも３日間休止する請求項９３に記載の使用。
【請求項１０７】
治療を少なくとも１週間休止する請求項９３に記載の使用。
【請求項１０８】
治療を少なくとも２週間休止する請求項９３に記載の使用。
【請求項１０９】
治療を少なくとも３週間休止する請求項９３に記載の使用。
【請求項１１０】
治療を少なくとも１ヶ月間休止する請求項９３に記載の使用。
【請求項１１１】
フラビウイルス科ウイルスがＣ型肝炎ウイルスである請求項９３に記載の使用。
【請求項１１２】
フラビウイルス科ウイルスが西ナイルウイルスである請求項７６または９３に記載の使用。
【請求項１１３】
フラビウイルス科ウイルスがデング熱ウイルスである請求項７６または９３に記載の使用。
【請求項１１４】
フラビウイルス科ウイルスがウシウイルス性下痢症ウイルスである請求項７６または９３に記載の使用。
【請求項１１５】
フラビウイルス科ウイルスがボーダー病ウイルスである請求項７６または９３に記載の使用。
【請求項１１６】
フラビウイルス科ウイルスが黄熱ウイルスである請求項７６または９３に記載の使用。
【請求項１１７】
フラビウイルス感染患者の治療薬剤の製造における
（ｉｘ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｘ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画での
ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１１８】
フラビウイルス感染患者の治療薬剤の製造における
（ｘｉ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｘｉｉ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画での
ゲムシタビン、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの使用。
【請求項１１９】
フラビウイルス科ウイルス治療薬剤の製造における、５０〜１３００ｍｇ／ｍ２の量の１種以上の他の抗ウイルス剤と共に、抗ウイルス有効量の構造式：
【化３】
［式中、
ＲはＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２、Ｃ１−６低級アルキル、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ１−６低級アルキル（例えば、ＣＦ３及びＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨ２）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルケニル（例えば、ＣＨ＝ＣＨＣｌ、ＣＨ＝ＣＨＢｒ及びＣＨ＝ＣＨＩ）、Ｃ２−６低級アルキニル（例えば、Ｃ≡ＣＨ）、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）Ｃ２−６低級アルキニル、Ｃ１−６低級アルコキシ（例えば、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ’であり；
ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ’、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’２またはＣＨ３であり；
各Ｒ’は独立して水素、Ｃ１−６低級アルキルまたはＣ１−６低級シクロアルキルであり；
ＺはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ３はＦまたはＯＨである］
を有するβ−Ｄもしくはβ−Ｌ−ヌクレオシド、またはその医薬的に許容され得る塩もしくはプロドラッグの
（ｘｉ）５０〜１３００ｍｇ／ｍ２−宿主表面積の量
（ｘｉｉ）連続１、２、３、４、５、６又は７日間毎日投与した後治療を休止する投薬計画での
使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００６−５０５４９０（Ｐ２００６−５０５４９０Ａ）
【公表日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００３−５６７３４９（Ｐ２００３−５６７３４９）
【出願日】平成１５年２月１４日（２００３．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／００４４８１
【国際公開番号】ＷＯ２００３／０６８１６４
【国際公開日】平成１５年８月２１日（２００３．８．２１）
【出願人】（５０４３１０４８９）ファーマセット エルティーディー． (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月１６日（２００６．２．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年２月１４日（２００３．２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／００４４８１
【国際公開番号】ＷＯ２００３／０６８１６４
【国際公開日】平成１５年８月２１日（２００３．８．２１）
【出願人】（５０４３１０４８９）ファーマセット エルティーディー． (1)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]