シクロプロペノン化合物の結晶
【課題】（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミド無水和物の新規かつ安定な結晶を提供すること。
【解決手段】
上記化合物の結晶に関する研究を進めた結果、（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミドの無水和物の新規なＡ型結晶とＢ型結晶を見出した。
【解決手段】
上記化合物の結晶に関する研究を進めた結果、（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミドの無水和物の新規なＡ型結晶とＢ型結晶を見出した。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はシクロプロペノン化合物の新規な結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１にはカルパイン等のチオールプロテアーゼ阻害活性を有し、アルツハイマー病、筋ジストロフィーなどの疾患に有効なシクロプロペノン誘導体が開示されている。同文献の表−１の化合物番号２３９に（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミド（以下、化合物１と称することもある）が開示され（ただし、立体化学の表記はなし）、また実施例８０に化合物１の分解点、ＩＲ，ＮＭＲのデータが記載されている。しかしながら、これらのデータは主として化合物の構造を確認するためのものであり、結晶形に関する記載は全くない。
【０００３】
【特許文献１】特開平５−２３０００４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、化合物１の新規かつ安定な結晶を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者は、化合物１の結晶に関する研究を進めた結果、（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミドの無水和物の新規な結晶、すなわち化合物１のＡ型結晶およびＢ型結晶を見出した。
【０００６】
本発明は以下の通りである。
（１）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミド無水和物のＡ型結晶。
（２）３５５３、３２７２、１８６０、１６６９、１６３４ｃｍ−１に強い赤外吸収ピークを示す請求項１記載の結晶。
（３）前記１または２の結晶を含有する医薬の原体。
（４）前記１または２の結晶を含有する医薬組成物。
（５）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミド無水和物のＢ型結晶。
（６）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として少なくとも７．７、８．８、１６．５または１９．３°（それぞれ±０．２°）のいずれか１つにピークを有する請求項５記載の結晶。
（７）前記５または６の結晶を含有する医薬の原体。
（８）前記５または６の結晶を含有する医薬組成物。
【０００７】
以下、本発明について詳細に説明する。
１．Ａ型結晶
化合物１の精製法および粉末としての単離方法についてさまざまな検討を行ったところ、同一の赤外吸収曲線を示す白色粉末が再現性よく得られることが判明した。特許文献１の実施例８０に記載されているＩＲの値は、３４５０、３３００、１８５８、１６６５、１６２５ｃｍ−１であるのに対して、再現性よく単離できた粉末の同領域のＩＲは３５５３、３２７２、１８６０、１６６９、１６３４ｃｍ−１に強い吸収ピークがあり、測定誤差を考慮しても特許文献１に記載されている形態のものとは異なる形態のものが得られたことが明らかになった。また、この白色粉末のＸ線結晶回折を測定したところ、明確な回折ピークが観測されたことから、この粉末が結晶であることが判明した。さらに元素分析を行ったところ、無水和物の計算値と一致した。これらの結果より、今までに知られていない化合物１の無水和物の結晶（Ａ型結晶）を見出したことになる。
【０００８】
このＡ型結晶を製造する方法としては、溶媒中で通常の再結晶操作を行う方法のみならず、アルコール溶媒に溶解して水を加えて結晶を析出させる方法や、酢酸エチル等の溶媒で懸濁洗浄を行うなどの方法が挙げられる。
【０００９】
一般に合成化合物を医薬として用いる場合には、安全性などの面から高純度の原体が要求される。化合物１は結晶性が非常に優れている化合物であるため、精製を進めて高純度化していくとほとんどの場合Ａ型結晶として単離される。したがって、医薬原体を再現性よく確実に製造することを考えた場合、特許文献１に記載された形態よりも本発明のＡ型結晶の方がはるかに有用であると考えられる。
【００１０】
２．Ｂ型結晶
１ｋｇスケールのラボトレース実験で、Ａ型とは異なる結晶形が混入したと思われる結晶が取得されることがあった。粉末Ｘ線の回折パターンから判断して新規結晶形（Ｂ型）の存在の可能性が出てきたことから本発明者らは詳細な晶析検討を行って結晶多形の検索を行った。その結果、いくつかの晶析条件でＢ型結晶が析出することが判明した。特にＡ型結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと称する）に溶解しこれに少量のＢ型結晶を懸濁した水を添加した場合には、再現性よくＢ型結晶を得ることができた。
【発明の効果】
【００１１】
化合物１の無水和物の結晶は安定な結晶であり、特許文献１に記載されているさまざまな疾患、例えば白内障、筋ジストロフィー、アルツハイマー病等の治療薬として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
かかる本発明の結晶を臨床に応用するに際し、治療上有効な成分の担体成分に対する割合は、１重量％から99重量％の間で変動されうる。例えば本発明の化合物は顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして経口投与してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい。また、坐剤として用いることもできる。固体製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口投与のための液体製剤、すなわち乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油等を含む。
【００１３】
臨床投与量は、経口投与により用いられる場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般には１日量0.01〜5000mgであるが、年令、病態、症状により適宜増減することがさらに好ましい。本発明薬剤は、１日に１回、又は適当な間隔をおいて１日に２もしくは３回に分けて投与してもよいし、間欠投与してもよい。
【００１４】
また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、１日量0.001〜100mgを連続投与又は間欠投与することが望ましい。
【実施例】
【００１５】
以下、参考例及び実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１ 化合物１の粗生成物の合成
バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Bioorganic & Medicinal Chemistry）、７巻、５７１頁（１９９９年）（文献１）に化合物６（Ｒ１がイソブチル基、Ｒ２がフェニル基、Ｘが塩素原子）として記載されている２−（（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−フェニルシクロプロペン塩酸塩及び市販されている（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルロイシンを用いて、上記文献１記載の方法と同様の方法によって合成できる（（１Ｓ）−１−{（１Ｓ）−１−[（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル]−２−メチルプロピルカルバモイル}−３−メチルブチル）カルバミン酸＝ｔｅｒｔ−ブチル（４．４５ｇ）をエタノール（２４ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１２ｍｌ）をゆっくりと加えた。室温で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗精製物にジエチルエーテル（４０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌してから濾過してジエチルエーテルで洗浄すると、（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド塩酸塩（３．７７ｇ）が得られた。
【００１６】
次にこの塩酸塩の化合物（２．５０ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶かし、塩化ベンゼンスルホニル（０．８８ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌してから希塩酸（１００ｍｌ）を加えた。油層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを加えた。乾燥剤を濾過してから濾液を濃縮すると、精製前の化合物１が得られた。
【００１７】
実施例１ 化合物１のＡ型結晶の取得
化合物１（２０３ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に加え、室温で１時間攪拌した。白色物質をろ過し、酢酸エチルで洗浄してから４０℃で１５時間減圧乾燥すると、結晶性物質（１６５ｍｇ）が得られた。
【００１８】
この結晶性物質のＩＲを測定し、図１の吸収曲線が得られた。
【００１９】
上記で得られた結晶性物質（１５５ｍｇ）に室温で酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。白色物質をろ過し、０℃に冷却した酢酸エチルで洗浄してから４０℃で１６時間減圧乾燥すると、結晶性物質（１２５ｍｇ）が得られた。
【００２０】
この結晶性物質のＩＲを測定すると、図１と全く同じであった。
【００２１】
赤外吸収のデータは表１の通りである。
【００２２】
【表１】
さらにＸ線結晶回折を測定したところ、図２の結果が得られた。図２は明確な回折ピークを有していることから、結晶体であると考えられる。
【００２３】
図１と全く同じＩＲ吸収曲線を与える原体の元素分析値は、次のように無水和物と一致した。
【００２４】
計算値：Ｃ ６４．４４、Ｈ ６．６６、Ｎ ５．７８、Ｓ ６．６２
分析値：Ｃ ６４．３３、Ｈ ６．６４、Ｎ ６．０８、Ｓ ６．６８
これより、図１を与える化合物１の結晶は、無水和物であることが明らかになった。本実施例で得られた結晶性物質を化合物１のＡ型結晶と称する。
【００２５】
実施例２ 化合物１のＢ型結晶の取得
（１）ＤＭＦ溶液に水を添加する方法
ナス型フラスコ（35mL）中、Ａ型結晶（1.00g）をＤＭＦ（4mL）に溶解し、水浴２３℃に浸してマグネチックスターラーで攪拌した。これに水10mLを一気に加えると直ちに白色固体が析出した。これを４時間２０分攪拌した後、結晶を濾取し、室温で減圧下乾燥しＢ型結晶を得た。収量0.937g（回収率94%）。この条件の再現性を確認し更にＢ型結晶を大量取得する目的で、同条件で実験を何度か実施したが、Ｂ型が得られる場合とＡ＋Ｂ型が得られる場合があった。
【００２６】
（２）ＤＭＦ溶液にＢ型結晶を含む水を添加する方法
４口フラスコ（50mL）中Ａ型結晶（1.00g）をＤＭＦ（4mL）に溶解し、水浴２０℃に浸してスリーワンモーター（400rpm）で攪拌した。これに前記（１）で得られたＢ型結晶(20mg)を懸濁した水10mL（Ｂ型結晶を水に懸濁させるため１０秒程度超音波をかけた）をロートを用いて一気に加えると直ちに白色固体が析出した。これを20℃で４時間攪拌後、濾取して結晶を水（4mL×2）で洗浄した。室温で減圧下乾燥しＢ型結晶0.961g（回収率94%）を得た。この方法の再現性を確認かめるために同様な方法でさらに３回実験を行ったところ、全てＢ型結晶を得た。
【００２７】
この結晶についてＸ線結晶回折を測定したところ、図３の結果が得られた。図３は明確な回折ピークを有していることから、結晶体であると考えられる。Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折のデータは表２の通りである。
【００２８】
【表２】
【００２９】
実施例３ 製剤例
（１）錠剤
下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠した。
化合物１の結晶 １０mg
結晶セルロース １８０mg
コーンスターチ ３００mg
乳糖 ６００mg
ステアリン酸マグネシウム １５mg
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明で得られる（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミド無水和物のＡ型結晶およびＢ型結晶は医薬の原体として使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】化合物１のＡ型結晶の赤外吸収を示す図である。
【図２】化合物１のＡ型結晶の粉末Ｘ線結晶回折を示す図である。
【図３】化合物１のＢ型結晶の粉末Ｘ線結晶回折を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明はシクロプロペノン化合物の新規な結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１にはカルパイン等のチオールプロテアーゼ阻害活性を有し、アルツハイマー病、筋ジストロフィーなどの疾患に有効なシクロプロペノン誘導体が開示されている。同文献の表−１の化合物番号２３９に（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミド（以下、化合物１と称することもある）が開示され（ただし、立体化学の表記はなし）、また実施例８０に化合物１の分解点、ＩＲ，ＮＭＲのデータが記載されている。しかしながら、これらのデータは主として化合物の構造を確認するためのものであり、結晶形に関する記載は全くない。
【０００３】
【特許文献１】特開平５−２３０００４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、化合物１の新規かつ安定な結晶を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者は、化合物１の結晶に関する研究を進めた結果、（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミドの無水和物の新規な結晶、すなわち化合物１のＡ型結晶およびＢ型結晶を見出した。
【０００６】
本発明は以下の通りである。
（１）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミド無水和物のＡ型結晶。
（２）３５５３、３２７２、１８６０、１６６９、１６３４ｃｍ−１に強い赤外吸収ピークを示す請求項１記載の結晶。
（３）前記１または２の結晶を含有する医薬の原体。
（４）前記１または２の結晶を含有する医薬組成物。
（５）（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミド無水和物のＢ型結晶。
（６）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として少なくとも７．７、８．８、１６．５または１９．３°（それぞれ±０．２°）のいずれか１つにピークを有する請求項５記載の結晶。
（７）前記５または６の結晶を含有する医薬の原体。
（８）前記５または６の結晶を含有する医薬組成物。
【０００７】
以下、本発明について詳細に説明する。
１．Ａ型結晶
化合物１の精製法および粉末としての単離方法についてさまざまな検討を行ったところ、同一の赤外吸収曲線を示す白色粉末が再現性よく得られることが判明した。特許文献１の実施例８０に記載されているＩＲの値は、３４５０、３３００、１８５８、１６６５、１６２５ｃｍ−１であるのに対して、再現性よく単離できた粉末の同領域のＩＲは３５５３、３２７２、１８６０、１６６９、１６３４ｃｍ−１に強い吸収ピークがあり、測定誤差を考慮しても特許文献１に記載されている形態のものとは異なる形態のものが得られたことが明らかになった。また、この白色粉末のＸ線結晶回折を測定したところ、明確な回折ピークが観測されたことから、この粉末が結晶であることが判明した。さらに元素分析を行ったところ、無水和物の計算値と一致した。これらの結果より、今までに知られていない化合物１の無水和物の結晶（Ａ型結晶）を見出したことになる。
【０００８】
このＡ型結晶を製造する方法としては、溶媒中で通常の再結晶操作を行う方法のみならず、アルコール溶媒に溶解して水を加えて結晶を析出させる方法や、酢酸エチル等の溶媒で懸濁洗浄を行うなどの方法が挙げられる。
【０００９】
一般に合成化合物を医薬として用いる場合には、安全性などの面から高純度の原体が要求される。化合物１は結晶性が非常に優れている化合物であるため、精製を進めて高純度化していくとほとんどの場合Ａ型結晶として単離される。したがって、医薬原体を再現性よく確実に製造することを考えた場合、特許文献１に記載された形態よりも本発明のＡ型結晶の方がはるかに有用であると考えられる。
【００１０】
２．Ｂ型結晶
１ｋｇスケールのラボトレース実験で、Ａ型とは異なる結晶形が混入したと思われる結晶が取得されることがあった。粉末Ｘ線の回折パターンから判断して新規結晶形（Ｂ型）の存在の可能性が出てきたことから本発明者らは詳細な晶析検討を行って結晶多形の検索を行った。その結果、いくつかの晶析条件でＢ型結晶が析出することが判明した。特にＡ型結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと称する）に溶解しこれに少量のＢ型結晶を懸濁した水を添加した場合には、再現性よくＢ型結晶を得ることができた。
【発明の効果】
【００１１】
化合物１の無水和物の結晶は安定な結晶であり、特許文献１に記載されているさまざまな疾患、例えば白内障、筋ジストロフィー、アルツハイマー病等の治療薬として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
かかる本発明の結晶を臨床に応用するに際し、治療上有効な成分の担体成分に対する割合は、１重量％から99重量％の間で変動されうる。例えば本発明の化合物は顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして経口投与してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい。また、坐剤として用いることもできる。固体製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口投与のための液体製剤、すなわち乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油等を含む。
【００１３】
臨床投与量は、経口投与により用いられる場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般には１日量0.01〜5000mgであるが、年令、病態、症状により適宜増減することがさらに好ましい。本発明薬剤は、１日に１回、又は適当な間隔をおいて１日に２もしくは３回に分けて投与してもよいし、間欠投与してもよい。
【００１４】
また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、１日量0.001〜100mgを連続投与又は間欠投与することが望ましい。
【実施例】
【００１５】
以下、参考例及び実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１ 化合物１の粗生成物の合成
バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Bioorganic & Medicinal Chemistry）、７巻、５７１頁（１９９９年）（文献１）に化合物６（Ｒ１がイソブチル基、Ｒ２がフェニル基、Ｘが塩素原子）として記載されている２−（（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−フェニルシクロプロペン塩酸塩及び市販されている（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルロイシンを用いて、上記文献１記載の方法と同様の方法によって合成できる（（１Ｓ）−１−{（１Ｓ）−１−[（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル]−２−メチルプロピルカルバモイル}−３−メチルブチル）カルバミン酸＝ｔｅｒｔ−ブチル（４．４５ｇ）をエタノール（２４ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１２ｍｌ）をゆっくりと加えた。室温で３０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗精製物にジエチルエーテル（４０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌してから濾過してジエチルエーテルで洗浄すると、（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−アミノ−４−メチルペンタンアミド塩酸塩（３．７７ｇ）が得られた。
【００１６】
次にこの塩酸塩の化合物（２．５０ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶かし、塩化ベンゼンスルホニル（０．８８ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌してから希塩酸（１００ｍｌ）を加えた。油層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを加えた。乾燥剤を濾過してから濾液を濃縮すると、精製前の化合物１が得られた。
【００１７】
実施例１ 化合物１のＡ型結晶の取得
化合物１（２０３ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に加え、室温で１時間攪拌した。白色物質をろ過し、酢酸エチルで洗浄してから４０℃で１５時間減圧乾燥すると、結晶性物質（１６５ｍｇ）が得られた。
【００１８】
この結晶性物質のＩＲを測定し、図１の吸収曲線が得られた。
【００１９】
上記で得られた結晶性物質（１５５ｍｇ）に室温で酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。白色物質をろ過し、０℃に冷却した酢酸エチルで洗浄してから４０℃で１６時間減圧乾燥すると、結晶性物質（１２５ｍｇ）が得られた。
【００２０】
この結晶性物質のＩＲを測定すると、図１と全く同じであった。
【００２１】
赤外吸収のデータは表１の通りである。
【００２２】
【表１】
さらにＸ線結晶回折を測定したところ、図２の結果が得られた。図２は明確な回折ピークを有していることから、結晶体であると考えられる。
【００２３】
図１と全く同じＩＲ吸収曲線を与える原体の元素分析値は、次のように無水和物と一致した。
【００２４】
計算値：Ｃ ６４．４４、Ｈ ６．６６、Ｎ ５．７８、Ｓ ６．６２
分析値：Ｃ ６４．３３、Ｈ ６．６４、Ｎ ６．０８、Ｓ ６．６８
これより、図１を与える化合物１の結晶は、無水和物であることが明らかになった。本実施例で得られた結晶性物質を化合物１のＡ型結晶と称する。
【００２５】
実施例２ 化合物１のＢ型結晶の取得
（１）ＤＭＦ溶液に水を添加する方法
ナス型フラスコ（35mL）中、Ａ型結晶（1.00g）をＤＭＦ（4mL）に溶解し、水浴２３℃に浸してマグネチックスターラーで攪拌した。これに水10mLを一気に加えると直ちに白色固体が析出した。これを４時間２０分攪拌した後、結晶を濾取し、室温で減圧下乾燥しＢ型結晶を得た。収量0.937g（回収率94%）。この条件の再現性を確認し更にＢ型結晶を大量取得する目的で、同条件で実験を何度か実施したが、Ｂ型が得られる場合とＡ＋Ｂ型が得られる場合があった。
【００２６】
（２）ＤＭＦ溶液にＢ型結晶を含む水を添加する方法
４口フラスコ（50mL）中Ａ型結晶（1.00g）をＤＭＦ（4mL）に溶解し、水浴２０℃に浸してスリーワンモーター（400rpm）で攪拌した。これに前記（１）で得られたＢ型結晶(20mg)を懸濁した水10mL（Ｂ型結晶を水に懸濁させるため１０秒程度超音波をかけた）をロートを用いて一気に加えると直ちに白色固体が析出した。これを20℃で４時間攪拌後、濾取して結晶を水（4mL×2）で洗浄した。室温で減圧下乾燥しＢ型結晶0.961g（回収率94%）を得た。この方法の再現性を確認かめるために同様な方法でさらに３回実験を行ったところ、全てＢ型結晶を得た。
【００２７】
この結晶についてＸ線結晶回折を測定したところ、図３の結果が得られた。図３は明確な回折ピークを有していることから、結晶体であると考えられる。Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折のデータは表２の通りである。
【００２８】
【表２】
【００２９】
実施例３ 製剤例
（１）錠剤
下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠した。
化合物１の結晶 １０mg
結晶セルロース １８０mg
コーンスターチ ３００mg
乳糖 ６００mg
ステアリン酸マグネシウム １５mg
【産業上の利用可能性】
【００３０】
本発明で得られる（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミド無水和物のＡ型結晶およびＢ型結晶は医薬の原体として使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】化合物１のＡ型結晶の赤外吸収を示す図である。
【図２】化合物１のＡ型結晶の粉末Ｘ線結晶回折を示す図である。
【図３】化合物１のＢ型結晶の粉末Ｘ線結晶回折を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミド無水和物のＡ型結晶。
【請求項２】
３５５３、３２７２、１８６０、１６６９、１６３４ｃｍ−１に強い赤外吸収ピークを示す請求項１記載の結晶。
【請求項３】
請求項１または２の結晶を含有する医薬の原体。
【請求項４】
請求項１または２の結晶を含有する医薬組成物。
【請求項５】
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミド無水和物のＢ型結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として少なくとも７．７、８．８、１６．５または１９．３°（それぞれ±０．２°）のいずれか１つにピークを有する請求項５記載の結晶。
【請求項７】
請求項５または６の結晶を含有する医薬の原体。
【請求項８】
請求項５または６の結晶を含有する医薬組成物。
【請求項１】
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミド無水和物のＡ型結晶。
【請求項２】
３５５３、３２７２、１８６０、１６６９、１６３４ｃｍ−１に強い赤外吸収ピークを示す請求項１記載の結晶。
【請求項３】
請求項１または２の結晶を含有する医薬の原体。
【請求項４】
請求項１または２の結晶を含有する医薬組成物。
【請求項５】
（２Ｓ）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［（Ｓ）−ヒドロキシ（３−オキソ−２−フェニル−１−シクロプロペン−１−イル）メチル］−２−メチルプロピル｝−２−ベンゼンスルホニルアミノ−４−メチルペンタンアミド無水和物のＢ型結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θで表される回折角度として少なくとも７．７、８．８、１６．５または１９．３°（それぞれ±０．２°）のいずれか１つにピークを有する請求項５記載の結晶。
【請求項７】
請求項５または６の結晶を含有する医薬の原体。
【請求項８】
請求項５または６の結晶を含有する医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００７−２４６５１８（Ｐ２００７−２４６５１８Ａ）
【公開日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３４２１０（Ｐ２００７−３４２１０）
【出願日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
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