スルホキシド誘導体またはその塩のアモルファスの製造方法
下記式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基を、Ｒ２はメチル基またはメトキシ基を、Ｒ３は３−メトキシプロポキシ基、メトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を、Ｒ４は水素原子またはメチル基をそれぞれ意味し、Ｂは水素原子、アルカリ金属または１／２アルカリ土類金属を意味する。）で表されるスルホキシド誘導体またはその塩の溶媒和結晶を加熱乾燥することを特徴とする、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの製造方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、スルホキシド誘導体またはその塩の溶媒和結晶を加熱乾燥することにより、胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤等の医薬として有用なスルホキシド誘導体またはその塩のアモルファスを効率的に製造する方法に関する。
【背景技術】
従来、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基を、Ｒ２はメチル基またはメトキシ基を、Ｒ３は３−メトキシプロポキシ基、メトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を、Ｒ４は水素原子またはメチル基をそれぞれ意味し、Ｂは水素原子、アルカリ金属または１／２アルカリ土類金属を意味する。）で表されるスルホキシド誘導体またはその塩の一つである２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩（一般名：ラベプラゾール・ナトリウム塩）の製造においては、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（一般名：ラベプラゾール）を水酸化ナトリウム水溶液に溶解させた後、凍結乾燥するか（特許文献１参照）、または２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体を凍結乾燥することによりアモルファスとして得ていた（特許文献２参照）。
凍結乾燥によりアモルファスを得る方法は、不安定なタンパク系製剤や抗生剤等を中心に、医薬品を固体として得る手段として汎用されてきている。
しかし、１）生産スケールが設備の容量または能力によって制限され、工業スケールで実施する場合には、大規模な凍結乾燥専用設備が必要とされること、２）水分に不安定な医薬品の場合、凍結乾燥終了後にさらに別途水分除去のための乾燥工程が必須とされること等、時間、コストあるいは環境保護の面で大きな問題点があった。
また、凍結乾燥によって得られるアモルファスはその粒径を揃えることが困難であることが知られている。特にラベプラゾールのように潮解性があり、水分のコントロールが重要な化合物の場合には、粉砕と篩過の工程を採用することが困難であるという問題点があった。
【特許文献１】米国特許第５０４５５５２号明細書
【特許文献２】米国特許第６１８０６５２号明細書
【発明の開示】
本発明は上記事情に鑑み、凍結乾燥法の抱える上記問題点を克服し、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスを工業スケールで効率的に製造する方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を、従来の常識を覆す高温加熱乾燥することにより、工業スケールで安定的に無色のスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスを得ることに成功するとともに、さらに当該乾燥方法を用いるとスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの粒径が揃った状態で得られることも見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の＜１＞〜＜３２＞を提供する。
＜１＞ 下記式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基を、Ｒ２はメチル基またはメトキシ基を、Ｒ３は３−メトキシプロポキシ基、メトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を、Ｒ４は水素原子またはメチル基をそれぞれ意味する。Ｂは水素原子、アルカリ金属または１／２アルカリ土類金属を意味する。）で表されるスルホキシド誘導体またはその塩の溶媒和結晶を加熱乾燥することを特徴とする、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの製造方法
＜２＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を減圧下、加熱乾燥することを特徴とする、＜１＞記載の製造方法。
＜３＞スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を、加湿ガスを用いて加熱乾燥することを特徴とする、＜１＞または＜２＞記載の製造方法。
＜４＞スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を、不活性媒体中で加熱乾燥することを特徴とする、＜１＞記載の製造方法。
＜５＞ スルホキシド誘導体が２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは５−ジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の方法。
＜６＞ ２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体または２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体を減圧下、加熱乾燥することを特徴とする、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファスの製造方法。
＜７＞ ２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体を減圧下、加熱乾燥することを特徴とする、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファスの製造方法。
＜８＞ 加熱温度が３０℃から１３０℃の範囲である＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の方法。
＜９＞ 加熱温度が１００℃から１１０℃の範囲である＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の方法。
＜１０＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が５０μｍ以下であり、９０％累積径が８０μｍ以下である＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の方法。
＜１１＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が３０μｍ以下であり、９０％累積径が５０μｍ以下である＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の方法。
＜１２＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上７５μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上３０μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上５０μｍ以下である＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の方法。
＜１３＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上５０μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上１５μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上２５μｍ以下である＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の方法。
＜１４＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上７５μｍ以下の範囲内にある＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の方法。
＜１５＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上５０μｍ以下の範囲内にある＜１＞〜＜９＞及び＜１４＞のいずれかに記載の方法。
＜１６＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が５μｍ以上３０μｍ以下である＜１＞〜＜９＞、並びに＜１４＞及び＜１５＞のいずれかに記載の方法。
＜１７＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が５μｍ以上１５μｍ以下である＜１＞〜＜９＞、及び＜１４＞〜＜１６＞のいずれかに記載の方法。
＜１８＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、９０％累積径が１０μｍ以上５０μｍ以下である＜１＞〜＜９＞、及び＜１４＞〜＜１７＞のいずれかに記載の方法。
＜１９＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、９０％累積径が１０μｍ以上２５μｍ以下である＜１＞〜＜９＞、及び＜１４＞〜＜１８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０＞ ２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体または２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造することができる、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファス。
＜２１＞ ２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体または２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造される、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファス。
＜２２＞ ２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造することができる、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファス。
＜２３＞ ２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造される、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファス。
＜２４＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上７５μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上３０μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上５０μｍ以下である、＜２０＞〜＜２３＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜２５＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上５０μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上１５μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上２５μｍ以下である、＜２０＞〜＜２３＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜２６＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上７５μｍ以下の範囲内にある＜２０＞〜＜２３＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜２７＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上５０μｍ以下の範囲内にある＜２０＞〜＜２３＞及び＜２６＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜２８＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が５μｍ以上３０μｍ以下である＜２０＞〜＜２３＞、並びに＜２６＞及び＜２７＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜２９＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が５μｍ以上１５μｍ以下である＜２０＞〜＜２３＞、及び＜２６＞〜＜２８＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜３０＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、９０％累積径が１０μｍ以上５０μｍ以下である＜２０＞〜＜２３＞、及び＜２６＞〜＜２９＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜３１＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、９０％累積径が１０μｍ以上２５μｍ以下である＜２０＞〜＜２３＞、及び＜２６＞〜＜３０＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜３２＞ ２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体。
【図面の簡単な説明】
図１は、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
図２は、凍結乾燥品（参考例２）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
図３は、加熱乾燥品（実施例１）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
図４は、凍結乾燥品（参考例２）の粒度分布を示す図である。
図５は、加熱乾燥品（実施例３）の粒度分布を示す図である。
図６は、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の熱分析の結果を示す図である。
図７は、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトニトリル錯体の１Ｈ−ＮＭＲチャートである。
図８は、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトニトリル錯体の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
図９は、加熱乾燥品（実施例１６）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
以下に本発明について詳述する。
本明細書において用いられる用語「アルカリ金属」とは、具体的には例えばナトリウム、カリウム、リチウム等を意味し、アルカリ土類金属とは、具体的には例えばカルシウム、マグネシウムを挙げることができる。好ましくはナトリウムまたはマグネシウムであり、より好ましくはナトリウムである。
本明細書において用いられる用語「アルカリ金属」とは、具体的には例えばナトリウム、カリウム、リチウム等を意味し、「アルカリ土類金属」とは、具体的には例えばカルシウム、マグネシウムを挙げることができる。好ましくはナトリウムまたはマグネシウムであり、より好ましくはナトリウムである。
なお、本明細書中の式（Ｉ）において、Ｂが「１／２アルカリ土類金属」を意味する場合、該スルホキシド誘導体の塩は、以下の式（ＩＩ）で表される。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記定義と同意義を意味する。Ｂ’はアルカリ土類金属を意味する。）
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）は、より具体的には、例えば米国特許第５０４５５５２号明細書に記載されている２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（一般名；ラベプラゾール）、米国特許第４６２８０９８号明細書に記載されている２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（一般名；ランソプラゾール）、米国特許第４２５５４３１号明細書に記載されている５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（一般名；オメプラゾール）または米国特許第４７５８５７９号明細書に記載されている５−ジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（一般名；パントプラゾール）等、あるいはそれらの塩を挙げることができる。いずれの化合物も、それぞれの明細書記載の方法により製造することができる。
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶として、より具体的には、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくは５−ジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアセトン錯体（アセトン和結晶）、アセトニトリル錯体（アセトニトリル和結晶）もしくは酢酸エチル錯体（酢酸エチル和結晶）等、またはそれらの塩のアセトン錯体、アセトニトリル錯体もしくは酢酸エチル錯体等を挙げることができる。好ましくは、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体および２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体であり、より好ましくは２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体である。
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶は、基本的にはスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）を、溶媒と接触させるか、または溶媒に溶解させ、次いで結晶化させる等の処理をすることによって得ることができる。
なお、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアセトン錯体は、米国特許第６１８０６５２号明細書に開示されており、具体的には、下記式（式中、Ｒ１は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基を、Ｒ２はメチル基またはメトキシ基を、Ｒ３は３−メトキシプロポキシ基、メトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を、Ｒ４は水素原子またはメチル基をそれぞれ意味し、ｍおよびｎは独立して１〜４の実数を意味し、Ｂは水素原子、アルカリ金属または１／２アルカリ土類金属を意味する。）で表され、同明細書記載の方法に従って製造することができる。
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアセトニトリル錯体は、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）をアセトニトリルに溶解し、静置の後析出した結晶を濾取し、乾燥することで製造することができる。
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアセトン錯体またはアセトニトリル錯体は、濾取した後、乾燥することなくアモルファスの製造工程に用いてもよい。
本明細書において用いられる用語「アモルファス」とは、非晶質の固体を意味する。
本明細書において用いられる用語「加湿ガス」とは、加湿空気または加湿窒素等、水分を含有しスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）に対して不活性な気体を意味する。また、加湿ガスの湿度は、加湿ガスの温度が２０℃から３５℃の範囲である場合に、１５％から６０％の範囲、好ましくは３０％から４０％の範囲である。
本明細書において用いられる用語「不活性媒体」とは、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）に対して不活性な気体または液体を意味する。不活性な気体の具体例としては窒素ガス、アルゴンガス、乾燥空気等が挙げられる。不活性な液体は、１）スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）を溶解せず、２）沸点が約６０℃以上であれば限定されないが、具体的には例えば１−ヘプタン、シクロヘキセン等の脂肪族炭化水素、トルエン等の芳香族炭化水素、エーテル類等が挙げられる。
続いて、本発明に係るスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を加熱乾燥することによる、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの製造方法について、具体的に述べる。
本発明においては、基本的にはスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を振動真空乾燥機に入れ、熱媒を循環させながら加熱乾燥を行うことで、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスを製造することができる。好ましくは減圧下において加熱乾燥を行う。
本発明に係る加熱乾燥は、加湿ガスを用いることでも行うことができる。具体的には、加熱振動させながら減圧し、それと同時にスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）と接触するように加湿ガスを少しずつ流入させながら溶媒和結晶中の溶媒を除去することにより行う。加湿ガスを用いた乾燥では、粉体中の溶媒と水との置換により拡散移動を容易にし、蒸発を助長することで、溶媒を分離することができるので、加湿ガスを用いると加熱温度と減圧度を下げることができるという利点がある。
本発明に係る加熱乾燥は、不活性媒体中でも行うことができる。不活性媒体として不活性な気体を用いる場合、具体的には加熱と同時にスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）と接触するように不活性な気体を少しずつ流入させることにより行う。不活性媒体として不活性な液体を用いる場合、具体的にはスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）を不活性な液体中に懸濁、分散させ、熱伝導性が良好な条件で加熱することにより行う。
加熱温度は限定されないが、通常は３０℃から１３０℃の範囲、好ましくは６０℃から１２０℃の範囲、より好ましくは１００℃から１１０℃の範囲で加熱乾燥を行うことができる。また、乾燥時間は乾燥装置、加熱温度、減圧度、スケール等に依存するが、通常は１時間から１６０時間の範囲、好ましくは３時間から３０時間の範囲で加熱乾燥を行うことができる。
レーザー回折法による粒度分布測定は、例えば「Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｘ１００」（Ｌｅｅｄｓ ａｎｄ Ｎｏｒｔｈｒｕｐ製）を用いて行うことができる。本測定方法によって、前記加熱乾燥を行うことにより製造されるスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの粒度分布測定を行った場合、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの平均粒子径は５０μｍ以下、好ましくは３０μｍ以下であり、９０％累積径は８０μｍ以下、好ましくは５０μｍ以下である。
また、レーザー回折法による粒度分布測定方法によって、前記加熱乾燥を行うことにより製造されるスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの粒度分布測定を行った場合、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの粒子径が１μｍ以上７５μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上３０μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上５０μｍ以下である。好ましくは、アモルファスの粒子径が１μｍ以上５０μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上１５μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上２５μｍ以下とすることができる。上記の範囲の粒子を得ることにより、粒径を揃える工程を削減することができる。また、比較的粒径の小さい粒子は一般に比表面積を小さく抑えることができるため、水分に対する安定性が向上した粒子を得ることができる。
【実施例】
続いて本発明を具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
純度測定ＨＰＬＣ条件
固定相：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ＡＳ−３０３（４．６ｍｍＩ．Ｄ．Ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＮＨ４＝５５０ｍＬ／４５０ｍＬ／２ｇ
流速 ：１．０ｍＬ／分
温度 ：３５℃
検出器：ＵＶ ２９０ｎｍ
粉末Ｘ線回折パターンの測定条件
Ｘ線 ：Ｃｕ
フィルタ ：使用しない
電圧 ：４０ｋＶ
電流 ：２０ｍＡ
カウンタモノクロメータ：湾曲結晶モノクロメータ
発散スリット ：１ｄｅｇ
散乱スリット ：１ｄｅｇ
受光スリット ：０．１５ｍｍ
スキャンスピード ：２ｄｅｇ／分
走査範囲 ：５〜４０
参考例１：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造
米国特許第６１８０６５２号明細書（実施例７）に記載の方法に従って合成した。
参考例２：凍結乾燥による２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
米国特許第５０４５５５２号明細書（実施例３３）に記載の方法に従って合成した。
実施例１：１１０℃／減圧乾燥による６ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＨ−２５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（６ｋｇ：アセトン２６％含有品：１２．３５ｍｏｌ）をとり、１１０℃に加熱した熱媒（８０％エチレングリコール／水）を循環し振動真空加熱を行った。加熱１時間１５分で乾燥機のジャケット温度が１０４℃に達した（品温８３℃）。５時間後に（ジャケット温度１０９℃、品温１０７℃、真空度０．２ｐＫａ）乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（４．６６ｋｇ、アセトン２６０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例２：１０５℃／減圧乾燥による６ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＨ−２５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（６ｋｇ：アセトン２６％含有品：１２．３５ｍｏｌ）をとり、１０５℃に加熱した熱媒（８０％エチレングリコール／水）を循環し振動真空加熱を行った。加熱２時間で乾燥機のジャケット温度が１０３℃に達した（品温７５℃、真空度０．２ｐＫａ）。７時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（４．５７ｋｇ、アセトン２８０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例３：１００℃／減圧乾燥による６ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＨ−２５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（６ｋｇ：アセトン２６％含有品：１２．３５ｍｏｌ）をとり、６０℃に加熱した熱媒（８０％エチレングリコール／水）を循環し３時間振動真空加熱を行った。次いで、１００℃に加熱した（８０％エチレングリコール／水）熱媒を循環し振動真空加熱を行った。加熱１時間４０分で乾燥機のジャケット温度が８８℃に達した（品温６９℃、真空度０．２ｐＫａ）。１４時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（４．５４ｋｇ、アセトン２９０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例４：１２０℃／減圧乾燥による５０ｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
３００ｍＬのナスフラスコに２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（５０ｇ：アセトン１２％含有品：１２２ｍｍｏｌ）をとり、６０℃に加熱した油浴中で間欠回転しながらｅｖａｐｏｒａｔｏｒにより真空ポンプで減圧しながら２時間減圧加熱乾燥を行った。次いで１２０℃に加熱した油浴中で間欠回転しながらｅｖａｐｏｒａｔｏｒにより減圧加熱乾燥を行った（真空度０．２ｐＫａ）。１時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（アセトン８０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例５：１１５℃／減圧乾燥による５０ｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
３００ｍＬのナスフラスコに２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（５０ｇ：アセトン１２％含有品：１２２ｍｍｏｌ）をとり、６０℃に加熱した油浴中で間欠回転しながらｅｖａｐｏｒａｔｏｒにより真空ポンプで減圧しながら２時間減圧加熱乾燥を行った。次いで１１５℃に加熱した油浴中で間欠回転しながらｅｖａｐｏｒａｔｏｒにより減圧加熱乾燥を行った（真空度０．２ｐＫａ）。加熱２時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（アセトン２４０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例６：１０５℃／減圧乾燥による５０ｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
３００ｍＬのナスフラスコに２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（５０ｇ：アセトン１０％含有品：１２５ｍｍｏｌ）をとり、６０℃に加熱した油浴中で間欠回転しながらｅｖａｐｏｒａｔｏｒにより真空ポンプで減圧しながら２時間減圧加熱乾燥を行った。次いで１０５℃に加熱した油浴中で間欠回転しながらｅｖａｐｏｒａｔｏｒにより減圧加熱乾燥を行った（品温１００℃、真空度０．２ｐＫａ）。加熱５時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（アセトン１９０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例７：８２℃／減圧乾燥による１ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＵ−１５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（１ｋｇ：アセトン１０％含有品：２．５ｍｏｌ）をとり、８２℃に加熱した熱水を循環し振動真空加熱を行った（真空度＜０．２ｐＫａ）。１３７時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（アセトン１８７０ｐｐｍ）が得られた。
実施例８：８０℃／減圧乾燥による１５ｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
棚式真空乾燥機に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（１５ｇ：アセトン１０％含有品：３８ｍｍｏｌ）をとり、８０℃で減圧乾燥を行った（真空度＜０．２ｐＫａ）。加熱１５時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（１３ｇ、アセトン１３０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例９：１０５℃／減圧乾燥による１２ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＨ−２５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（１１．５ｋｇ：１７％アセトン含有品：２５．０ｍｏｌ）をとり、１０５℃に加熱した（８０％エチレングリコール／水）熱媒を循環し振動真空加熱を行った（真空度０．２ｐＫａ）。ジャケットの温度が１００℃以上になってから１５時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（９．４ｋｇ、アセトン１３０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．３％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例１０：６０℃／加湿減圧乾燥による１０ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＵ−１５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（１０．２ｋｇ：約２４％アセトン含有品：２６．７ｍｏｌ）をとり、３０℃で１ｈｒ、次いで４０℃で１ｈｒ、次いで５０℃で０．５ｈｒ熱水を循環し振動真空乾燥を行った。次いで６０℃に加熱した熱水を循環し、窒素ガスを少しずつ流入させて減圧度を１３ｍｍＨｇに調整し、更に６７ｈｒ乾燥を行った。次いで大気（室温２２〜２７℃、湿度１６〜６０％、空気流入量１０〜１３ｍ３／ｈｒ）を少しずつ流入させながら（１３ｍｍＨｇ）更に６０℃で８４ｈｒ乾燥を行った。１５２時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（アセトン３４０ｐｐｍ）が得られた。
実施例１１：６０℃／加湿減圧乾燥による９ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＵ−１５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（９．１ｋｇ：約２０％アセトン含有品：１９．１ｍｏｌ）をとり、２０℃で２ｈｒ、次いで３０℃に加熱した熱水を循環し、大気（室温２６〜３２℃、湿度３０〜４０％、空気流入量１０〜１３ｍ３／ｈｒ）を少しずつ流入させながら（６５０ｍｍＨｇ）６７ｈｒ乾燥を行った。更に、リークを止め４８ｈｒ減圧乾燥を行った（３０℃で２４ｈｒ、次いで５０℃で２４ｈｒ）。２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（２．１ｋｇ、アセトン６００ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．８％）が得られた。
実施例１２：６０℃／加湿減圧乾燥による３ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＵ−１５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（２．５ｋｇ：約２４％アセトン含有品：６．６ｍｏｌ）をとり、６０℃に加熱した熱水を循環し、大気（室温２７〜３２℃、湿度３０〜４０％、空気流入量０．６８〜１．２５Ｌ／ｍｉｎ）を少しずつ流入させながら（４ｍｍＨｇ）９２ｈｒ乾燥を行った。２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（２．０ｋｇ、アセトン１６００ｐｐｍ）が得られた。
実施例１３：３０℃／加湿条件下の減圧乾燥による３ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＵＡ−２０型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（２．５ｋｇ：約１５％アセトン含有品：５．５ｍｏｌ）をとり、３０℃に加熱した熱水を循環し、加湿窒素を少しずつ流入させて減圧度を１３ｍｍＨｇに調整し、２１ｈｒ乾燥を行った（室温３０℃、湿度４０％、加湿窒素流入量２０７ｍ３／ｈｒ）。２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（アセトン５１０ｐｐｍ）が得られた。
実施例１４：５０℃／加湿送風乾燥による１０ｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
箱型送風乾燥機に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（１０ｇ：約１２％アセトン含有品：２３ｍｍｏｌ）をシャーレにとり、乾燥機の温度を５０℃に設定し、４８時間送風乾燥を行った（室内の湿度５０％）。２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（９．０ｇ、アセトン４０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．８％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
図１に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の粉末Ｘ線回折パターンを、図２に凍結乾燥品（参考例２）の粉末Ｘ線回折パターンを、図３に加熱乾燥品（実施例１）の粉末Ｘ線回折パターンをそれぞれ示す。
実施例１５：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトニトリル錯体の製造
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩１０．０ｇをアセトニトリル２０ｍｌに溶解した後、２２℃にて１８時間静置した。析出した結晶を濾取した後、アセトニトリル３０ｍｌで洗浄し、２時間減圧乾燥して無色の２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトニトリル錯体９．１ｇを得た（アセトニトリル８．４％）。得られたアセトニトリル錯体の粉末Ｘ線回折パターンは結晶構造を示した。なお、図７にアセトニトリル錯体の１Ｈ−ＮＭＲチャートを、図８にアセトニトリル錯体の粉末Ｘ線回折パターンを、表１にアセトニトリル錯体の粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角度と相対強度をそれぞれ示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．９７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）４．０９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）４．７６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｍ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１６：１０５℃／減圧乾燥による５ｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
棚式真空乾燥機に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトニトリル錯体（１０ｇ、約８．４％アセトニトリル含有品３８ｍｍｏｌ）をとり、真空ポンプで減圧しながら１０５℃で減圧乾燥を行った（真空度０．２ｐＫａ）。加熱５時間後に乾燥を終了した。２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（４ｇ、アセトニトリル４ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．７％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。なお、図９に加熱乾燥品（実施例１６）の粉末Ｘ線回折パターンをそれぞれ示す。
粒度分布の測定
凍結乾燥（参考例２）、加熱乾燥（実施例３）それぞれの方法によって得られた２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスについて、「Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｘ１００」（Ｌｅｅｄｓ ａｎｄ Ｎｏｒｔｈｒｕｐ製）を用いて粒度分布を測定した。凍結乾燥品の結果を図４に、加熱乾燥品の結果を図５に示す。
凍結乾燥品は幅広い粒度分布を示すのに対し、加熱乾燥品はシャープな粒度分布を示し、加熱乾燥によって均一性の高いアモルファスを得ることができた。
比表面積の測定
凍結乾燥（参考例２）、加熱乾燥（実施例３）それぞれの方法によって得られた２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスについて、高精度全自動ガス吸着装置「ＢＥＬＳＯＲＰ ３６」（日本ベル製）を用いて５０℃で真空脱気の後、液体窒素温度（７７Ｋ）で窒素の吸着等温線を測定した。この等温線をＢＥＴ法で解析して比表面積を求めた。以下の表２に、凍結乾燥品と加熱乾燥品の比表面積と粒度分布の測定で算出された９０％累積径を示す。
凍結乾燥品と比較して、加熱乾燥品は粒径が小さく、比表面積も小さいことが明らかとなった。従って、凍結乾燥品と比較して、加熱乾燥品は水分に対する安定性により優れているものと考えられる。
熱分析の測定
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体について、熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）を、下記条件にて行った。
リファレンス ：Ａｌ２Ｏ３
スキャンスピード：２℃／ｍｉｎ
上限温度 ：１２０℃
下限温度 ：２０℃
熱分析の結果を図６に示す。
測定結果より、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体は６５．７℃以上から重量の減少が始まり、７６．７℃以上から効率的なアセトンの減少が始まることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
本発明に係る加熱乾燥方法を用いることにより、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶から、工業スケールで安定的にスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスを得ることができるようになった。さらに、本発明の乾燥方法を用いることでスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの粒径が揃った状態で得られることも可能となった。したがって、本発明の乾燥方法は、従来の凍結乾燥法に比較して工程短縮と同時に、時間とエネルギーを含むコストの大幅な削減につながり、また、地球環境保護の観点からも好ましいものと考えられる。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【技術分野】
本発明は、スルホキシド誘導体またはその塩の溶媒和結晶を加熱乾燥することにより、胃酸分泌抑制剤、抗潰瘍剤等の医薬として有用なスルホキシド誘導体またはその塩のアモルファスを効率的に製造する方法に関する。
【背景技術】
従来、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基を、Ｒ２はメチル基またはメトキシ基を、Ｒ３は３−メトキシプロポキシ基、メトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を、Ｒ４は水素原子またはメチル基をそれぞれ意味し、Ｂは水素原子、アルカリ金属または１／２アルカリ土類金属を意味する。）で表されるスルホキシド誘導体またはその塩の一つである２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩（一般名：ラベプラゾール・ナトリウム塩）の製造においては、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（一般名：ラベプラゾール）を水酸化ナトリウム水溶液に溶解させた後、凍結乾燥するか（特許文献１参照）、または２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体を凍結乾燥することによりアモルファスとして得ていた（特許文献２参照）。
凍結乾燥によりアモルファスを得る方法は、不安定なタンパク系製剤や抗生剤等を中心に、医薬品を固体として得る手段として汎用されてきている。
しかし、１）生産スケールが設備の容量または能力によって制限され、工業スケールで実施する場合には、大規模な凍結乾燥専用設備が必要とされること、２）水分に不安定な医薬品の場合、凍結乾燥終了後にさらに別途水分除去のための乾燥工程が必須とされること等、時間、コストあるいは環境保護の面で大きな問題点があった。
また、凍結乾燥によって得られるアモルファスはその粒径を揃えることが困難であることが知られている。特にラベプラゾールのように潮解性があり、水分のコントロールが重要な化合物の場合には、粉砕と篩過の工程を採用することが困難であるという問題点があった。
【特許文献１】米国特許第５０４５５５２号明細書
【特許文献２】米国特許第６１８０６５２号明細書
【発明の開示】
本発明は上記事情に鑑み、凍結乾燥法の抱える上記問題点を克服し、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスを工業スケールで効率的に製造する方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を、従来の常識を覆す高温加熱乾燥することにより、工業スケールで安定的に無色のスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスを得ることに成功するとともに、さらに当該乾燥方法を用いるとスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの粒径が揃った状態で得られることも見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の＜１＞〜＜３２＞を提供する。
＜１＞ 下記式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基を、Ｒ２はメチル基またはメトキシ基を、Ｒ３は３−メトキシプロポキシ基、メトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を、Ｒ４は水素原子またはメチル基をそれぞれ意味する。Ｂは水素原子、アルカリ金属または１／２アルカリ土類金属を意味する。）で表されるスルホキシド誘導体またはその塩の溶媒和結晶を加熱乾燥することを特徴とする、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの製造方法
＜２＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を減圧下、加熱乾燥することを特徴とする、＜１＞記載の製造方法。
＜３＞スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を、加湿ガスを用いて加熱乾燥することを特徴とする、＜１＞または＜２＞記載の製造方法。
＜４＞スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を、不活性媒体中で加熱乾燥することを特徴とする、＜１＞記載の製造方法。
＜５＞ スルホキシド誘導体が２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは５−ジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の方法。
＜６＞ ２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体または２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体を減圧下、加熱乾燥することを特徴とする、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファスの製造方法。
＜７＞ ２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体を減圧下、加熱乾燥することを特徴とする、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファスの製造方法。
＜８＞ 加熱温度が３０℃から１３０℃の範囲である＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の方法。
＜９＞ 加熱温度が１００℃から１１０℃の範囲である＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の方法。
＜１０＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が５０μｍ以下であり、９０％累積径が８０μｍ以下である＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の方法。
＜１１＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が３０μｍ以下であり、９０％累積径が５０μｍ以下である＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の方法。
＜１２＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上７５μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上３０μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上５０μｍ以下である＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の方法。
＜１３＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上５０μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上１５μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上２５μｍ以下である＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の方法。
＜１４＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上７５μｍ以下の範囲内にある＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の方法。
＜１５＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上５０μｍ以下の範囲内にある＜１＞〜＜９＞及び＜１４＞のいずれかに記載の方法。
＜１６＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が５μｍ以上３０μｍ以下である＜１＞〜＜９＞、並びに＜１４＞及び＜１５＞のいずれかに記載の方法。
＜１７＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が５μｍ以上１５μｍ以下である＜１＞〜＜９＞、及び＜１４＞〜＜１６＞のいずれかに記載の方法。
＜１８＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、９０％累積径が１０μｍ以上５０μｍ以下である＜１＞〜＜９＞、及び＜１４＞〜＜１７＞のいずれかに記載の方法。
＜１９＞ スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、９０％累積径が１０μｍ以上２５μｍ以下である＜１＞〜＜９＞、及び＜１４＞〜＜１８＞のいずれかに記載の方法。
＜２０＞ ２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体または２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造することができる、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファス。
＜２１＞ ２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体または２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造される、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファス。
＜２２＞ ２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造することができる、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファス。
＜２３＞ ２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造される、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファス。
＜２４＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上７５μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上３０μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上５０μｍ以下である、＜２０＞〜＜２３＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜２５＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上５０μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上１５μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上２５μｍ以下である、＜２０＞〜＜２３＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜２６＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上７５μｍ以下の範囲内にある＜２０＞〜＜２３＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜２７＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上５０μｍ以下の範囲内にある＜２０＞〜＜２３＞及び＜２６＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜２８＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が５μｍ以上３０μｍ以下である＜２０＞〜＜２３＞、並びに＜２６＞及び＜２７＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜２９＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が５μｍ以上１５μｍ以下である＜２０＞〜＜２３＞、及び＜２６＞〜＜２８＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜３０＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、９０％累積径が１０μｍ以上５０μｍ以下である＜２０＞〜＜２３＞、及び＜２６＞〜＜２９＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜３１＞ レーザー回折法による粒度分布測定において、９０％累積径が１０μｍ以上２５μｍ以下である＜２０＞〜＜２３＞、及び＜２６＞〜＜３０＞のいずれかに記載のアモルファス。
＜３２＞ ２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体。
【図面の簡単な説明】
図１は、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
図２は、凍結乾燥品（参考例２）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
図３は、加熱乾燥品（実施例１）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
図４は、凍結乾燥品（参考例２）の粒度分布を示す図である。
図５は、加熱乾燥品（実施例３）の粒度分布を示す図である。
図６は、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の熱分析の結果を示す図である。
図７は、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトニトリル錯体の１Ｈ−ＮＭＲチャートである。
図８は、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトニトリル錯体の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
図９は、加熱乾燥品（実施例１６）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
以下に本発明について詳述する。
本明細書において用いられる用語「アルカリ金属」とは、具体的には例えばナトリウム、カリウム、リチウム等を意味し、アルカリ土類金属とは、具体的には例えばカルシウム、マグネシウムを挙げることができる。好ましくはナトリウムまたはマグネシウムであり、より好ましくはナトリウムである。
本明細書において用いられる用語「アルカリ金属」とは、具体的には例えばナトリウム、カリウム、リチウム等を意味し、「アルカリ土類金属」とは、具体的には例えばカルシウム、マグネシウムを挙げることができる。好ましくはナトリウムまたはマグネシウムであり、より好ましくはナトリウムである。
なお、本明細書中の式（Ｉ）において、Ｂが「１／２アルカリ土類金属」を意味する場合、該スルホキシド誘導体の塩は、以下の式（ＩＩ）で表される。
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記定義と同意義を意味する。Ｂ’はアルカリ土類金属を意味する。）
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）は、より具体的には、例えば米国特許第５０４５５５２号明細書に記載されている２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（一般名；ラベプラゾール）、米国特許第４６２８０９８号明細書に記載されている２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（一般名；ランソプラゾール）、米国特許第４２５５４３１号明細書に記載されている５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（一般名；オメプラゾール）または米国特許第４７５８５７９号明細書に記載されている５−ジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（一般名；パントプラゾール）等、あるいはそれらの塩を挙げることができる。いずれの化合物も、それぞれの明細書記載の方法により製造することができる。
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶として、より具体的には、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールもしくは５−ジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアセトン錯体（アセトン和結晶）、アセトニトリル錯体（アセトニトリル和結晶）もしくは酢酸エチル錯体（酢酸エチル和結晶）等、またはそれらの塩のアセトン錯体、アセトニトリル錯体もしくは酢酸エチル錯体等を挙げることができる。好ましくは、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体および２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体であり、より好ましくは２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体である。
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶は、基本的にはスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）を、溶媒と接触させるか、または溶媒に溶解させ、次いで結晶化させる等の処理をすることによって得ることができる。
なお、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアセトン錯体は、米国特許第６１８０６５２号明細書に開示されており、具体的には、下記式（式中、Ｒ１は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基を、Ｒ２はメチル基またはメトキシ基を、Ｒ３は３−メトキシプロポキシ基、メトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を、Ｒ４は水素原子またはメチル基をそれぞれ意味し、ｍおよびｎは独立して１〜４の実数を意味し、Ｂは水素原子、アルカリ金属または１／２アルカリ土類金属を意味する。）で表され、同明細書記載の方法に従って製造することができる。
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアセトニトリル錯体は、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）をアセトニトリルに溶解し、静置の後析出した結晶を濾取し、乾燥することで製造することができる。
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアセトン錯体またはアセトニトリル錯体は、濾取した後、乾燥することなくアモルファスの製造工程に用いてもよい。
本明細書において用いられる用語「アモルファス」とは、非晶質の固体を意味する。
本明細書において用いられる用語「加湿ガス」とは、加湿空気または加湿窒素等、水分を含有しスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）に対して不活性な気体を意味する。また、加湿ガスの湿度は、加湿ガスの温度が２０℃から３５℃の範囲である場合に、１５％から６０％の範囲、好ましくは３０％から４０％の範囲である。
本明細書において用いられる用語「不活性媒体」とは、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）に対して不活性な気体または液体を意味する。不活性な気体の具体例としては窒素ガス、アルゴンガス、乾燥空気等が挙げられる。不活性な液体は、１）スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）を溶解せず、２）沸点が約６０℃以上であれば限定されないが、具体的には例えば１−ヘプタン、シクロヘキセン等の脂肪族炭化水素、トルエン等の芳香族炭化水素、エーテル類等が挙げられる。
続いて、本発明に係るスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を加熱乾燥することによる、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの製造方法について、具体的に述べる。
本発明においては、基本的にはスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を振動真空乾燥機に入れ、熱媒を循環させながら加熱乾燥を行うことで、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスを製造することができる。好ましくは減圧下において加熱乾燥を行う。
本発明に係る加熱乾燥は、加湿ガスを用いることでも行うことができる。具体的には、加熱振動させながら減圧し、それと同時にスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）と接触するように加湿ガスを少しずつ流入させながら溶媒和結晶中の溶媒を除去することにより行う。加湿ガスを用いた乾燥では、粉体中の溶媒と水との置換により拡散移動を容易にし、蒸発を助長することで、溶媒を分離することができるので、加湿ガスを用いると加熱温度と減圧度を下げることができるという利点がある。
本発明に係る加熱乾燥は、不活性媒体中でも行うことができる。不活性媒体として不活性な気体を用いる場合、具体的には加熱と同時にスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）と接触するように不活性な気体を少しずつ流入させることにより行う。不活性媒体として不活性な液体を用いる場合、具体的にはスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）を不活性な液体中に懸濁、分散させ、熱伝導性が良好な条件で加熱することにより行う。
加熱温度は限定されないが、通常は３０℃から１３０℃の範囲、好ましくは６０℃から１２０℃の範囲、より好ましくは１００℃から１１０℃の範囲で加熱乾燥を行うことができる。また、乾燥時間は乾燥装置、加熱温度、減圧度、スケール等に依存するが、通常は１時間から１６０時間の範囲、好ましくは３時間から３０時間の範囲で加熱乾燥を行うことができる。
レーザー回折法による粒度分布測定は、例えば「Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｘ１００」（Ｌｅｅｄｓ ａｎｄ Ｎｏｒｔｈｒｕｐ製）を用いて行うことができる。本測定方法によって、前記加熱乾燥を行うことにより製造されるスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの粒度分布測定を行った場合、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの平均粒子径は５０μｍ以下、好ましくは３０μｍ以下であり、９０％累積径は８０μｍ以下、好ましくは５０μｍ以下である。
また、レーザー回折法による粒度分布測定方法によって、前記加熱乾燥を行うことにより製造されるスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの粒度分布測定を行った場合、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの粒子径が１μｍ以上７５μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上３０μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上５０μｍ以下である。好ましくは、アモルファスの粒子径が１μｍ以上５０μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上１５μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上２５μｍ以下とすることができる。上記の範囲の粒子を得ることにより、粒径を揃える工程を削減することができる。また、比較的粒径の小さい粒子は一般に比表面積を小さく抑えることができるため、水分に対する安定性が向上した粒子を得ることができる。
【実施例】
続いて本発明を具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
純度測定ＨＰＬＣ条件
固定相：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ＡＳ−３０３（４．６ｍｍＩ．Ｄ．Ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＮＨ４＝５５０ｍＬ／４５０ｍＬ／２ｇ
流速 ：１．０ｍＬ／分
温度 ：３５℃
検出器：ＵＶ ２９０ｎｍ
粉末Ｘ線回折パターンの測定条件
Ｘ線 ：Ｃｕ
フィルタ ：使用しない
電圧 ：４０ｋＶ
電流 ：２０ｍＡ
カウンタモノクロメータ：湾曲結晶モノクロメータ
発散スリット ：１ｄｅｇ
散乱スリット ：１ｄｅｇ
受光スリット ：０．１５ｍｍ
スキャンスピード ：２ｄｅｇ／分
走査範囲 ：５〜４０
参考例１：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の製造
米国特許第６１８０６５２号明細書（実施例７）に記載の方法に従って合成した。
参考例２：凍結乾燥による２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
米国特許第５０４５５５２号明細書（実施例３３）に記載の方法に従って合成した。
実施例１：１１０℃／減圧乾燥による６ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＨ−２５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（６ｋｇ：アセトン２６％含有品：１２．３５ｍｏｌ）をとり、１１０℃に加熱した熱媒（８０％エチレングリコール／水）を循環し振動真空加熱を行った。加熱１時間１５分で乾燥機のジャケット温度が１０４℃に達した（品温８３℃）。５時間後に（ジャケット温度１０９℃、品温１０７℃、真空度０．２ｐＫａ）乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（４．６６ｋｇ、アセトン２６０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例２：１０５℃／減圧乾燥による６ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＨ−２５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（６ｋｇ：アセトン２６％含有品：１２．３５ｍｏｌ）をとり、１０５℃に加熱した熱媒（８０％エチレングリコール／水）を循環し振動真空加熱を行った。加熱２時間で乾燥機のジャケット温度が１０３℃に達した（品温７５℃、真空度０．２ｐＫａ）。７時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（４．５７ｋｇ、アセトン２８０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例３：１００℃／減圧乾燥による６ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＨ−２５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（６ｋｇ：アセトン２６％含有品：１２．３５ｍｏｌ）をとり、６０℃に加熱した熱媒（８０％エチレングリコール／水）を循環し３時間振動真空加熱を行った。次いで、１００℃に加熱した（８０％エチレングリコール／水）熱媒を循環し振動真空加熱を行った。加熱１時間４０分で乾燥機のジャケット温度が８８℃に達した（品温６９℃、真空度０．２ｐＫａ）。１４時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（４．５４ｋｇ、アセトン２９０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例４：１２０℃／減圧乾燥による５０ｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
３００ｍＬのナスフラスコに２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（５０ｇ：アセトン１２％含有品：１２２ｍｍｏｌ）をとり、６０℃に加熱した油浴中で間欠回転しながらｅｖａｐｏｒａｔｏｒにより真空ポンプで減圧しながら２時間減圧加熱乾燥を行った。次いで１２０℃に加熱した油浴中で間欠回転しながらｅｖａｐｏｒａｔｏｒにより減圧加熱乾燥を行った（真空度０．２ｐＫａ）。１時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（アセトン８０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例５：１１５℃／減圧乾燥による５０ｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
３００ｍＬのナスフラスコに２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（５０ｇ：アセトン１２％含有品：１２２ｍｍｏｌ）をとり、６０℃に加熱した油浴中で間欠回転しながらｅｖａｐｏｒａｔｏｒにより真空ポンプで減圧しながら２時間減圧加熱乾燥を行った。次いで１１５℃に加熱した油浴中で間欠回転しながらｅｖａｐｏｒａｔｏｒにより減圧加熱乾燥を行った（真空度０．２ｐＫａ）。加熱２時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（アセトン２４０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例６：１０５℃／減圧乾燥による５０ｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
３００ｍＬのナスフラスコに２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（５０ｇ：アセトン１０％含有品：１２５ｍｍｏｌ）をとり、６０℃に加熱した油浴中で間欠回転しながらｅｖａｐｏｒａｔｏｒにより真空ポンプで減圧しながら２時間減圧加熱乾燥を行った。次いで１０５℃に加熱した油浴中で間欠回転しながらｅｖａｐｏｒａｔｏｒにより減圧加熱乾燥を行った（品温１００℃、真空度０．２ｐＫａ）。加熱５時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（アセトン１９０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例７：８２℃／減圧乾燥による１ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＵ−１５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（１ｋｇ：アセトン１０％含有品：２．５ｍｏｌ）をとり、８２℃に加熱した熱水を循環し振動真空加熱を行った（真空度＜０．２ｐＫａ）。１３７時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（アセトン１８７０ｐｐｍ）が得られた。
実施例８：８０℃／減圧乾燥による１５ｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
棚式真空乾燥機に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（１５ｇ：アセトン１０％含有品：３８ｍｍｏｌ）をとり、８０℃で減圧乾燥を行った（真空度＜０．２ｐＫａ）。加熱１５時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（１３ｇ、アセトン１３０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．６％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例９：１０５℃／減圧乾燥による１２ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＨ−２５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（１１．５ｋｇ：１７％アセトン含有品：２５．０ｍｏｌ）をとり、１０５℃に加熱した（８０％エチレングリコール／水）熱媒を循環し振動真空加熱を行った（真空度０．２ｐＫａ）。ジャケットの温度が１００℃以上になってから１５時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（９．４ｋｇ、アセトン１３０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．３％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
実施例１０：６０℃／加湿減圧乾燥による１０ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＵ−１５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（１０．２ｋｇ：約２４％アセトン含有品：２６．７ｍｏｌ）をとり、３０℃で１ｈｒ、次いで４０℃で１ｈｒ、次いで５０℃で０．５ｈｒ熱水を循環し振動真空乾燥を行った。次いで６０℃に加熱した熱水を循環し、窒素ガスを少しずつ流入させて減圧度を１３ｍｍＨｇに調整し、更に６７ｈｒ乾燥を行った。次いで大気（室温２２〜２７℃、湿度１６〜６０％、空気流入量１０〜１３ｍ３／ｈｒ）を少しずつ流入させながら（１３ｍｍＨｇ）更に６０℃で８４ｈｒ乾燥を行った。１５２時間後に乾燥を終了し、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（アセトン３４０ｐｐｍ）が得られた。
実施例１１：６０℃／加湿減圧乾燥による９ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＵ−１５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（９．１ｋｇ：約２０％アセトン含有品：１９．１ｍｏｌ）をとり、２０℃で２ｈｒ、次いで３０℃に加熱した熱水を循環し、大気（室温２６〜３２℃、湿度３０〜４０％、空気流入量１０〜１３ｍ３／ｈｒ）を少しずつ流入させながら（６５０ｍｍＨｇ）６７ｈｒ乾燥を行った。更に、リークを止め４８ｈｒ減圧乾燥を行った（３０℃で２４ｈｒ、次いで５０℃で２４ｈｒ）。２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（２．１ｋｇ、アセトン６００ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．８％）が得られた。
実施例１２：６０℃／加湿減圧乾燥による３ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＵ−１５型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（２．５ｋｇ：約２４％アセトン含有品：６．６ｍｏｌ）をとり、６０℃に加熱した熱水を循環し、大気（室温２７〜３２℃、湿度３０〜４０％、空気流入量０．６８〜１．２５Ｌ／ｍｉｎ）を少しずつ流入させながら（４ｍｍＨｇ）９２ｈｒ乾燥を行った。２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（２．０ｋｇ、アセトン１６００ｐｐｍ）が得られた。
実施例１３：３０℃／加湿条件下の減圧乾燥による３ｋｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
振動真空乾燥機（中央化工機製、ＶＵＡ−２０型）に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（２．５ｋｇ：約１５％アセトン含有品：５．５ｍｏｌ）をとり、３０℃に加熱した熱水を循環し、加湿窒素を少しずつ流入させて減圧度を１３ｍｍＨｇに調整し、２１ｈｒ乾燥を行った（室温３０℃、湿度４０％、加湿窒素流入量２０７ｍ３／ｈｒ）。２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（アセトン５１０ｐｐｍ）が得られた。
実施例１４：５０℃／加湿送風乾燥による１０ｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
箱型送風乾燥機に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体（１０ｇ：約１２％アセトン含有品：２３ｍｍｏｌ）をシャーレにとり、乾燥機の温度を５０℃に設定し、４８時間送風乾燥を行った（室内の湿度５０％）。２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（９．０ｇ、アセトン４０ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．８％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。
図１に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体の粉末Ｘ線回折パターンを、図２に凍結乾燥品（参考例２）の粉末Ｘ線回折パターンを、図３に加熱乾燥品（実施例１）の粉末Ｘ線回折パターンをそれぞれ示す。
実施例１５：２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトニトリル錯体の製造
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩１０．０ｇをアセトニトリル２０ｍｌに溶解した後、２２℃にて１８時間静置した。析出した結晶を濾取した後、アセトニトリル３０ｍｌで洗浄し、２時間減圧乾燥して無色の２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトニトリル錯体９．１ｇを得た（アセトニトリル８．４％）。得られたアセトニトリル錯体の粉末Ｘ線回折パターンは結晶構造を示した。なお、図７にアセトニトリル錯体の１Ｈ−ＮＭＲチャートを、図８にアセトニトリル錯体の粉末Ｘ線回折パターンを、表１にアセトニトリル錯体の粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角度と相対強度をそれぞれ示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．９７（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）４．０９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）４．７６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｍ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１６：１０５℃／減圧乾燥による５ｇスケールの２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスの製造
棚式真空乾燥機に２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトニトリル錯体（１０ｇ、約８．４％アセトニトリル含有品３８ｍｍｏｌ）をとり、真空ポンプで減圧しながら１０５℃で減圧乾燥を行った（真空度０．２ｐＫａ）。加熱５時間後に乾燥を終了した。２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファス（４ｇ、アセトニトリル４ｐｐｍ、ＨＰＬＣ純度９９．７％）が得られた。得られたアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンは凍結乾燥品と一致した。なお、図９に加熱乾燥品（実施例１６）の粉末Ｘ線回折パターンをそれぞれ示す。
粒度分布の測定
凍結乾燥（参考例２）、加熱乾燥（実施例３）それぞれの方法によって得られた２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスについて、「Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ Ｘ１００」（Ｌｅｅｄｓ ａｎｄ Ｎｏｒｔｈｒｕｐ製）を用いて粒度分布を測定した。凍結乾燥品の結果を図４に、加熱乾燥品の結果を図５に示す。
凍結乾燥品は幅広い粒度分布を示すのに対し、加熱乾燥品はシャープな粒度分布を示し、加熱乾燥によって均一性の高いアモルファスを得ることができた。
比表面積の測定
凍結乾燥（参考例２）、加熱乾燥（実施例３）それぞれの方法によって得られた２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アモルファスについて、高精度全自動ガス吸着装置「ＢＥＬＳＯＲＰ ３６」（日本ベル製）を用いて５０℃で真空脱気の後、液体窒素温度（７７Ｋ）で窒素の吸着等温線を測定した。この等温線をＢＥＴ法で解析して比表面積を求めた。以下の表２に、凍結乾燥品と加熱乾燥品の比表面積と粒度分布の測定で算出された９０％累積径を示す。
凍結乾燥品と比較して、加熱乾燥品は粒径が小さく、比表面積も小さいことが明らかとなった。従って、凍結乾燥品と比較して、加熱乾燥品は水分に対する安定性により優れているものと考えられる。
熱分析の測定
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体について、熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ）を、下記条件にて行った。
リファレンス ：Ａｌ２Ｏ３
スキャンスピード：２℃／ｍｉｎ
上限温度 ：１２０℃
下限温度 ：２０℃
熱分析の結果を図６に示す。
測定結果より、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩・アセトン錯体は６５．７℃以上から重量の減少が始まり、７６．７℃以上から効率的なアセトンの減少が始まることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
本発明に係る加熱乾燥方法を用いることにより、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶から、工業スケールで安定的にスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスを得ることができるようになった。さらに、本発明の乾燥方法を用いることでスルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの粒径が揃った状態で得られることも可能となった。したがって、本発明の乾燥方法は、従来の凍結乾燥法に比較して工程短縮と同時に、時間とエネルギーを含むコストの大幅な削減につながり、また、地球環境保護の観点からも好ましいものと考えられる。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基を、Ｒ２はメチル基またはメトキシ基を、Ｒ３は３−メトキシプロポキシ基、メトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を、Ｒ４は水素原子またはメチル基をそれぞれ意味し、Ｂは水素原子、アルカリ金属または１／２アルカリ土類金属を意味する。）で表されるスルホキシド誘導体またはその塩の溶媒和結晶を加熱乾燥することを特徴とする、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの製造方法：
【請求項２】
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を減圧下、加熱乾燥する請求項１記載の方法。
【請求項３】
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を、加湿ガスを用いて加熱乾燥する請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を、不活性媒体中で加熱乾燥する請求項１記載の方法。
【請求項５】
スルホキシド誘導体が２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは５−ジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体または２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体を減圧下、加熱乾燥することを特徴とする、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファスの製造方法。
【請求項７】
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体を減圧下、加熱乾燥することを特徴とする、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファスの製造方法。
【請求項８】
加熱温度が３０℃から１３０℃の範囲である請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
加熱温度が１００℃から１１０℃の範囲である請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が５０μｍ以下であり、９０％累積径が８０μｍ以下である請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が３０μｍ以下であり、９０％累積径が５０μｍ以下である請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上７５μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上３０μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上５０μｍ以下である請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上５０μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上１５μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上２５μｍ以下である請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体または２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造することができる、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファス。
【請求項１５】
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造することができる、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファス。
【請求項１６】
レーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上７５μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上３０μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上５０μｍ以下である、請求項１４または１５記載のアモルファス。
【請求項１７】
レーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上５０μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上１５μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上２５μｍ以下である、請求項１４または１５記載のアモルファス。
【請求項１８】
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体。
【請求項１】
下記式（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素原子、メトキシ基またはジフルオロメトキシ基を、Ｒ２はメチル基またはメトキシ基を、Ｒ３は３−メトキシプロポキシ基、メトキシ基または２，２，２−トリフルオロエトキシ基を、Ｒ４は水素原子またはメチル基をそれぞれ意味し、Ｂは水素原子、アルカリ金属または１／２アルカリ土類金属を意味する。）で表されるスルホキシド誘導体またはその塩の溶媒和結晶を加熱乾燥することを特徴とする、スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスの製造方法：
【請求項２】
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を減圧下、加熱乾燥する請求項１記載の方法。
【請求項３】
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を、加湿ガスを用いて加熱乾燥する請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）の溶媒和結晶を、不活性媒体中で加熱乾燥する請求項１記載の方法。
【請求項５】
スルホキシド誘導体が２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールまたは５−ジフルオロメトキシ−２−［（４，５−ジメトキシ−２−ピリジル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである、請求項１〜４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体または２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体を減圧下、加熱乾燥することを特徴とする、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファスの製造方法。
【請求項７】
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体を減圧下、加熱乾燥することを特徴とする、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファスの製造方法。
【請求項８】
加熱温度が３０℃から１３０℃の範囲である請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
加熱温度が１００℃から１１０℃の範囲である請求項１〜７いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が５０μｍ以下であり、９０％累積径が８０μｍ以下である請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、平均粒子径が３０μｍ以下であり、９０％累積径が５０μｍ以下である請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上７５μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上３０μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上５０μｍ以下である請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
スルホキシド誘導体またはその塩（Ｉ）のアモルファスのレーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上５０μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上１５μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上２５μｍ以下である請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体または２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造することができる、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファス。
【請求項１５】
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトン錯体を減圧下、加熱乾燥することにより製造することができる、２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアモルファス。
【請求項１６】
レーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上７５μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上３０μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上５０μｍ以下である、請求項１４または１５記載のアモルファス。
【請求項１７】
レーザー回折法による粒度分布測定において、粒子径が１μｍ以上５０μｍ以下の範囲内にあり、平均粒子径が５μｍ以上１５μｍ以下であり、９０％累積径が１０μｍ以上２５μｍ以下である、請求項１４または１５記載のアモルファス。
【請求項１８】
２−［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩のアセトニトリル錯体。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０８５４２４
【国際公開日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【発行日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０４００７（Ｐ２００５−５０４００７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００３５２５
【国際出願日】平成１６年３月１７日（２００４．３．１７）
【出願人】（００００００２１７）エーザイ株式会社 (102)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年１０月７日（２００４．１０．７）
【発行日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００３５２５
【国際出願日】平成１６年３月１７日（２００４．３．１７）
【出願人】（００００００２１７）エーザイ株式会社 (102)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]