ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
【構成】 一般式〔Ｉ〕
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環式基、−ＯＲ４及び一ＯＲ５は同一又は異なって、保護されていてもよい水酸基を表す。）で示されるナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
【効果】 この化合物は、優れた気管支拡張作用を示すため、喘息の予防・治療剤として有用である。
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環式基、−ＯＲ４及び一ＯＲ５は同一又は異なって、保護されていてもよい水酸基を表す。）で示されるナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
【効果】 この化合物は、優れた気管支拡張作用を示すため、喘息の予防・治療剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗喘息作用を有する新規ナフタレン誘導体及びその合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】１位に含窒素複素６員環式基を有するナフタレン誘導体としては、１−（５−メチルー２（１Ｈ）−ピリドン−３−イル）ナフタレンが公知であるが〔ブレチン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー・オブ・ジャパン（ＢＵＬＬＥＴＩＮＯＦ ＴＨＥ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＳＯＣＩＥＴＹ ＯＦ ＪＡＰＡＮ），Ｖｏ１．４１，１６５−１６７（１９６８）〕、この化合物は薬理活性を含めいかなる用途も知られていない。一方、従来から多数の抗喘息薬が知られているが、公知の薬剤は、気管支収縮の抑制効果が充分でなく或いは心臓等に対する副作用との分離が充分でない等の難点があり、さらに新たな薬剤の開発が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗喘息作用の知られた公知化合物とは構造的に異なる化合物群に優れた抗喘息作用があることを見出し、完成されたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化１６】
【０００６】（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基もしくは置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、又は、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環式基、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保護されていてもよい水酸基を表す。）で示される新規ナフタレン誘導体及びその薬理的に許容し得る塩を提供するものである。また、本発明は、当該目的化合物〔Ｉ〕の製法およびその合成中間体をも提供するものである。
【０００７】本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその塩は、強い気管支拡張作用を有し喘息の予防・治療剤として有用な医薬化合物である。例えば当該目的物〔Ｉ〕は、ヒスタミン誘発気管支収縮抑制効果がテオフィリンより３〜１００倍強力である等、気管支収縮の抑制効果が強く、かつ心臓等に対する副作用を示さないという特長を有する。
【０００８】本発明の目的化合物の具体例としては、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ３がフッ素原子の如きハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、２（１Ｈ）−ピリドニル基、、４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノニル基又は３（２Ｈ）−ピリダジノニル基であるか、又は２−アルコキシピリジル基もしくはＮ−アルキル−２（１Ｈ）−ピリドニル基（当該アルコキシ基又はアルキル基は、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、フェニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、オキサゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよい）である化合物をあげることができる。
【０００９】また、上記本発明の目的化合物〔Ｉ〕の他の具体例としては、Ｒ１及びＲ２が１）水素原子、２）水酸基、３）シクロ低級アルキルオキシ基、又は４）水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシー低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基であるか、或いは５）互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成する化合物があげられる。
【００１０】特に薬効上好ましい本発明の目的化合物〔Ｉ〕としては、例えば、Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって、低級アルコキシ基、Ｒ３がピリジル基、Ｎ−アルキル−２（１Ｈ）−ピリドニル基又はＮ−（低級アルコキシ−低級アルキル）−２（１Ｈ）−ピリドニル基である化合物があげられる。
【００１１】本発明の目的化合物〔Ｉ〕において、−ＯＲ４及び／又は−ＯＲ５は水酸基及び保護された水酸基のいずれでも良く、かつ当該保護された水酸基は、薬理的に許容し得る基で保護された水酸基であればいかなるものであってもよい。このような保護された水酸基の具体例としては、生体内で加水分解等によって分離し、かつ有害な副生物を生じないもの、例えば、低級アルカノイル基、低級アルキル基で保護された水酸基をあげることができる。
【００１２】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。例えばナフタレン骨格の１位に含窒素複素６員環式基を有するため、有機又は無機酸との塩として用いることができ、また、含窒素複素６員環式基上にカルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基性塩としても用いることができる。かかる薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩の如き有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩などがあげられる。
【００１３】本発明の目的化合物〔Ｉ〕もしくはその塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また常法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤のような適宜の医薬製剤として用いることができる。本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００１４】本発明によれば、目的化合物〔Ｉ〕は、下記〔Ａ法〕〜〔Ｄ法〕によって製造することができる。
【００１５】〔Ａ法〕本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕
【００１６】
【化１７】
【００１７】（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環式基を表し、−ＣＯＯＲ６及び−ＣＯＯＲ７は遊離又はエステル化されたカルボキシル基を表す。）で示される化合物又はその分子内酸無水物を還元反応に付して一般式〔Ｉ−ａ〕
【００１８】
【化１８】
【００１９】（但し、式中記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、要すれば２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部を保護して製造することができる。
【００２０】〔Ｂ法〕本発明の目的化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｃ〕及び〔Ｉ−ｄ〕
【００２１】
【化１９】
【００２２】（但し、Ｒ９は置換基を有することもある低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物は、一般式〔Ｉ−ｂ１〕
【００２３】
【化２０】
【００２４】（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１は保護されていてもよい水酸基を表す。）で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
【００２５】
【化２１】
【００２６】（但し、Ｒ９は置換されていてもよい低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合物とを反応させて一般式〔Ｉ−ｃ１〕及び〔Ｉ−ｄ１〕
【００２７】
【化２２】
【００２８】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１が保護された水酸基である場合は所望により当該水酸基の保護基を除去し、さらに要すれば２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部位を再び保護して製造することもできる。
【００２９】〔Ｃ法〕本発明の目的化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｃ〕
【００３０】
【化２３】
【００３１】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物は、一般式〔Ｉ−ｅ１〕
【００３２】
【化２４】
【００３３】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を酸化反応に付して一般式〔Ｉ−ｃ１〕
【００３４】
【化２５】
【００３５】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし，−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１が保護された水酸基である場合には所望により当該水酸基の保護基を除去し、さらに要すれば２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部位を再び保護しても製造することができる。
【００３６】〔Ｄ法〕さらに、また本発明の目的化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｈ〕
【００３７】
【化２６】
【００３８】（但し、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保護されていてもよい水酸基を表し、点線は当該部位が単結合又は二重結合を形成することを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物は、一般式〔ＩＶ〕
【００３９】
【化２７】
【００４０】（但し、Ｒは−ＣＯＯＲは遊離の又はエステル化されたカルボキシル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とヒドラジンとを反応させて一般式〔Ｉ−ｆ〕
【００４１】
【化２８】
【００４２】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、要すれば該化合物〔Ｉ−ｆ〕をさらに酸化反応に付して一般式〔Ｉ−ｇ〕
【００４３】
【化２９】
【００４４】（但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物とし、さらに要すれば得られた化合物〔Ｉ−ｆ〕又は〔Ｉ−ｇ〕の２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部を保護することによっても製造することができる。これら〔Ａ法〕〜〔Ｄ法〕は以下のようにして実施することができる。
【００４５】〔Ａ法〕原料化合物〔ＩＩ〕又はその分子内酸無水物の還元反応は、適当な還元剤を用い、溶媒中で実施することができる。原料化合物〔ＩＩ〕において、エステル化されたカルボキシル基は、還元反応によりヒドロキシメチル基に変換しうるものであればよく、例えば低級アルコキシカルボニル基などがあげられる。還元剤としては、Ｒ６及びＲ７の種類に応じ適宜選択すればよい。例えば、Ｒ６及び／又はＲ７がエステル残基である場合には、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等、とりわけ水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを好適に使用することができる。一方、Ｒ６及び／又はＲ７が水素原子である場合には、例えば水素化リチウムアルミニウム等を好適に使用することができる。さらに化合物〔Ｉ〕の分子内酸無水物はＲ６及びＲ７が水素原子である化合物〔Ｉ〕を分子内脱水反応に付して調製することができ、その還元反応は、Ｒ６及び／又はＲ７が水素原子である場合と同様の条件下に実施することができる。これら還元反応は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンの如きエーテル系溶媒中、冷却〜加熱下で実施することができる。
【００４６】〔Ｂ法〕化合物〔Ｉ−ｂ１〕と化合物〔ＩＩＩ〕との縮合反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチル）アミド等を、溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド等を適宜用いることができる。本反応で生成する目的化合物〔Ｉ−ｃ〕と〔Ｉ−ｄ〕は、クロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）等、常法に従って分離することができる。
【００４７】〔Ｃ法〕化合物〔Ｉ−ｅ１〕の酸化反応は、適当な溶媒中常法で実施することができる。酸化剤としては、例えば、ジシアノジクロロキノン、フェリシアン化カリウム等をあげることができ、とりわけフェリシアン化カリウムを好適に用いることができる。また、溶媒としては、反応に影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、水、メタノール、エタノール等をあげることができる。反応は冷却〜室温下で実施するのが好ましい。
【００４８】〔Ｄ法〕化合物〔ＩＶ〕とヒドラジンとの反応は、適当な溶媒中で実施することができる。ヒドラジンは、抱水ヒドラジンを好適に使用することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば良く、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を適宜使用することができる。反応は加温〜加熱下で実施するのが好ましい。本反応に際し、化合物〔ＩＶ〕として、２位及び／又は３位が保護された水酸基である化合物を用いた場合には、当該水酸基の保護基も同時に除去される。
【００４９】また、化合物〔Ｉ−ｆ〕の酸化反応は、酸化剤を用いて、適当な溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、ジシアノジクロロキノン等を好適に用いることができる。適当な溶媒としては、反応に影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、メタノール、エタノール、水等をあげることができる。反応は冷却〜室温で実施するのが好ましい。
【００５０】上記〔Ｂ法〕及び〔Ｃ法〕において−ＯＲ４１及び／−ＯＲ５１が保護された水酸基である場合、生成物からの当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、常法に従って加水分解、酸処理、還元等の通常の方法で実施することができる。さらに上記〔Ａ法〕〜〔Ｄ法〕において２位及び／又は３位ヒドロキシメチル部の保護は、常法に従い、各生成物と基Ｒ４及びＲ５に対応する保護基の反応性誘導体、例えば低級アルカン酸の酸無水物、酸ハライド又は低級アルキルハライド等とを縮合反応させて実施することができる。反応は、塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等）の存在又は非存在下、適当な溶媒（塩化メチレン等）中又は無溶媒で好適に実施できる。この場合、３位のヒドロキシメチル部は、２位のヒドロキシメチル部よりも反応性が高いため、生成物１モルに対し保護基の反応性誘導体を等モル使用すると、３位ヒドロキシメチル部のみが保護された目的物が主に生成し、２モル以上使用すると、２位と３位がともに保護された目的物を得ることができる。
【００５１】さらに、本発明の目的化合物物は、相互変換可能であり、例えば一般式〔Ｉ〕において、１位がＮ−オキシピリジル基である目的化合物は、１位がピリジル基である対応目的化合物を酸化反応に付して得ることもできる、また、１位が２（１Ｈ）−ピリドニル基である化合物〔Ｉ−ｂ〕は、１位がＮ−オキシピリジル基である対応目的化合物を酸無水物と反応させた後、塩基処理して、さらに、１位がＮ−置換ピリジル基である目的化合物〔Ｉ−ｅ〕は、１位がピリジル基である目的化合物のＮ位に常法により対応置換基を導入して得ることもできる。
【００５２】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は新規化合物であり、例えば、一般式〔Ｖ〕
【００５３】
【化３０】
【００５４】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示されるベンズアルデヒド化合物を、ハロゲン（臭素等）で処理し、得られる６−ハロゲノベンズアルデヒド化合物を、酸触媒（例えば、強酸性樹脂等）の存在下オルトギ酸メチルと反応させ、次いで塩基（ｎ−ブチルリチウム等）の存在下一般式〔ＶＩ〕
【００５５】
【化３１】
【００５６】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示されるアルデヒド化合物と反応させて一般式〔ＶＩＩ〕
【００５７】
【化３２】
【００５８】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、生成物をマレイン酸ジエステルと縮合反応させ、さらに所望により縮合反応生成物からエステル残基を除去して製造することができる。
【００５９】また、本発明の原料化合物〔ＩＶ〕も新規化合物であり、例えば、原料化合物〔ＩＩ〕の製法に準じて製造した一般式〔ＶＩＩＩ〕
【００６０】
【化３３】
【００６１】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を例えば水素化リチウムアルミニウムで還元し、得られた２，３−ビス（ヒドロキシメチル）化合物の水酸基を保護したのち、１位のメチル基を、常法により酸化してアルデヒド基とし、このアルデヒド化合物を一般式〔ＩＸ〕
【００６２】
【化３４】
【００６３】で示される化合物と反応させ、さらに生成物をピリジニウムクロロクロメートの如き酸化剤で酸化して得ることができる。
【００６４】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＶ〕は相互変換することも可能である。目的化合物〔Ｉ〕の相互変換反応に用いられる方法がいずれも原料化合物〔ＩＩ〕に適用できるのみならず、例えば原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＶ〕のうち、Ｒ１及び／又はＲ２がベンジルオキシ基である化合物は常法に従い還元してＲ１及び／又はＲ２が水酸基である化合物に、またＲ１及び／又はＲ２が水酸基である化合物は当該水酸基を常法に従って保護してＲ１及び／又はＲ２がシクロ低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基である化合物に、それぞれ変換することも可能である。
【００６５】なお、本発明において、アルキル基及びアルコキシ基は炭素数１〜１０、とりわけ１〜８のものが、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキレン基は炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものが、低級アルカノイル基は炭素数２〜６、とりわけ２〜５のものが、シクロ低級アルキル基は炭素数３〜６、とりわけ５のものが、好ましい。
【実施例】
【００６６】実施例 １テトラヒドロフラン２５ｍｌに水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（３．４Ｍ）１８．０ｍｌを加え、−１０℃に冷却する。そこへ１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジエトキシナフタレン１０．０ｇのテトラヒドロフラン懸濁液２５ｍｌを１５分間で滴下する。反応液を昇温し、氷冷下で１．５時間攪拌した後、１５％水酸化ナトリウム水溶液３．７ｍｌを加える。反応混合物に水及び塩化メチレンを加え、不溶物をろ去する。ろ液を塩化メチレン抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、濃縮して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン７．８９ｇを得る。収率９１．１％ｍ．ｐ． １５９−１６１℃
【００６７】実施例 ２１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２．０ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌを水素化リチウムアルミニウム１００ｍｇのテトラヒドロフラン懸濁液２０ｍｌに−２０℃で滴下する。氷冷下１時間撹拌した後反応液に水０．１ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加える。１０分後、水０．３ｍｌを加え室温で１時間攪拌する。不溶物をセライト上にろ過し、得られたろ液を濃縮する。残査を酢酸エチル：ジエチルエーテル＝１：１の溶液で結晶化して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．３５ｇを得る。
収率 ８０％ｍ．Ｐ． １１８−１２０℃
【００６８】実施例 ３対応ジカルボン酸メチルエステル型化合物を実施例２と同様に処理して下記第１表記載の化合物を得る。
【００６９】
【表１】
【００７０】実施例 ４１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン６．５０ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、氷冷下に無水酢酸６．１２ｇ、トリエチルアミン６．０６ｇを滴下して室温で終夜攪拌する。塩化メチレンで希釈後水洗し、乾燥後濃縮して残査を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン７．４５ｇを得る。
収率 ９３．６％ｍ．Ｐ． １６１−１６３℃
【００７１】実施例 ５対応ビス（ヒドロキシメチル）型化合物を実施例４と同様に処理して下記第２表記載の化合物を得る。
【００７２】
【表２】
【００７３】実施例 ６１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン５．６ｇの塩化メチレン溶液１５０ｍｌに室温でメタクロロ過安息香酸２．３ｇを加え終夜攪拌する。反応液を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。得られた残査をジエチルエーテルより結晶化して１−（Ｎ−オキシー４−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．５ｇを得る。
収率 ７８％ｍ．ｐ． ２１０−２１２℃
【００７４】実施例 ７対応ピリジル型化合物をそれぞれ実施例６と同様に処理して下記第３表記載の化合物を得る。
【００７５】
【表３】
【００７６】実施例 ８１−（Ｎ−オキシー４−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．５ｇに無水酢酸２０ｍｌを加え８時間加熱還流する。反応液を濃縮し、得られた残査をメタノール１５ｍｌに溶解して氷冷下に濃アンモニア水０．８ｍｌを加え、室温に戻し２０分間攪拌する。析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄して１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．７ｇを得る。
収率 ７６％ｍ．ｐ． ２４１−２４３℃
【００７７】実施例 ９（ａ）１−（Ｎ−オキシ−３−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを実施例８と同様に処理し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）に付す。先に溶出するフラクションより１−（２（１Ｈ）−ピリドン−３−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
（ｂ）さらに、後に溶出するフラクションより１−（２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
【００７８】実施例 １０１−（Ｎ−オキシー３−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−メチレンジオキシナフタレンを実施例９と同様に処理して１−（２（１Ｈ）−ピリドン−３−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−メチレンジオキシナフタレン及び１−（２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−メチレンジオキシナフタレンを得る。
【００７９】実施例 １１対応Ｎ−オキシピリジル型化合物を実施例８と同様に処理して下記第４表記載の化合物を得る。
【００８０】
【表４】
【００８１】実施例 １２（ａ）１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．９ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し，氷冷下６３％水素化ナトリウム０．１７ｇを加える。室温で３０分間攪拌した後氷冷し、ヨウ化メチル０．４２ｍｌを加え室温で一夜攪拌する。溶媒を留去し酢酸エチルと水で分液する。有機層を乾燥し、溶媒を留去して油状物１．０ｇを得る。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝９：１、次いでクロロホルム：メタノール＝９：１に変更）に付す。先に溶出するフラクションより、１−（２−メトキシー４−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
（ｂ）次いで、後から溶出するフラクションより、１−（Ｎ−メチルー２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
【００８２】実施例 １３１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン０．５ｇを１０％アンモニアメタノール溶液２０ｍｌに溶解し２日間室温で放置する。溶媒を留去し残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製して１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン０．２５ｇを得る。
収率 ６３％ｍ．ｐ． １７６−１７８℃（エタノールより再結晶）
【００８３】実施例 １４対応ピリドン型化合物と対応アルキル化剤とを実施例１２と同様に処理し、生成する対応Ｎ−アルキルピリドン型化合物をさらに実施例１３と同様に処理して下記第５表記載の化合物を得る。
【００８４】
【表５】
【００８５】
【表６】
【００８６】
【表７】
【００８７】実施例 １５（ａ）１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンとブロモ酢酸エチルとを実施例１２と同様に処理して１−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
【００８８】（ｂ）本品２．０ｇのエタノール溶液に、室温にて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、３時間攪拌する。エタノールを留去後、水を加え、クロロホルムで洗浄する。水層を分取し、１０％塩酸でｐＨ３にし、減圧濃縮して１−（Ｎ−カルボキシメチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．２ｇを得る。
収率 ６４％ｍ．ｐ． ＞３００℃本品を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理しナトリウム塩を得る。
ナトリウム塩：ｍ．ｐ． １７０−１９５℃（分解）
【００８９】また、本品をメタノール中、濃アンモニア水で処理して１−（Ｎ−カルバモイルメチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを無色針状晶として得る。
ｍ．ｐ． １７１−１７３℃（メタノールより再結晶）
【００９０】実施例 １６１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．０ｇ、アクリロニトリル３ｍｌのメタノール溶液に水酸化ナトリウム２０ｍｇを加え、３分間８０℃に加熱する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝１０：１、次いで５：１に変更）に付し、目的のフラクションより１−〔Ｎ−（２−シアノエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．１ｇを淡黄色油状物として得る。
収率 ９８％
【００９１】実施例 １７１−〔Ｎ−（２−シアノエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル〕−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン６０ｍｇのメタノール溶液に、室温でナトリウムメチラート４ｍｇを加える。３０分間撹拌後、酢酸４ｍｇを加え、濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、１−〔Ｎ−（２−シアノエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４５ｍｇを無色結晶として得る。
収率 ９１％ｍ．ｐ． １９８−２００℃
【００９２】実施例 １８対応ビス（アセトキシメチル）型化合物を実施例１３と同様に処理して下記第６表記載の化合物を得る。
【００９３】
【表８】
【００９４】実施例 １９対応ピリドン型化合物と対応Ｎ−アルキル化剤とを実施例１２と同様に処理し、生成するＮ−アルキルピリドン型化合物をさらに実施例１３と同様に処理して下記第７表記載の化合物を得る。
【００９５】
【表９】
【００９６】実施例 ２０（ａ）１−（２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンとヨウ化メチルとを実施例１２と同様に処理する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝９：１、次いでクロロホルム：メタノール＝９：１に変更）に付す。
（ｂ）先に溶出するフラクションより１−（２−メトキシ−５−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。後から溶出するフラクションより１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
【００９７】実施例 ２１１−（２−メトキシ−５−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを実施例１３と同様に処理して１−（２−メトキシ−５−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
ｍ．ｐ． １８１−１８２℃
【００９８】実施例 ２２１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを実施例１３と同様に処理して１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
ｍ．ｐ． ２１２−２１４℃
【００９９】実施例 ２３対応ピリドン型化合物と対応アルキル化剤とを実施例２０と同様に処理して下記第８表記載の化合物を得る。
【０１００】
【表１０】
【０１０１】実施例 ２４対応ビス（アセトキシメチル）型化合物を実施例１３と同様に処理して下記第９表記載の化合物を得る。
【０１０２】
【表１１】
【０１０３】実施例 ２５１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２２６ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２ｍｌに水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇを加えて加熱還流する。反応液にメタノール０．４ｍｌを２０分間で徐々に滴下する。１時間後、反応液を放冷し１０％塩酸を加えて中和する。クロロホルムで抽出してクロロホルム層を水洗し乾燥後濃縮する。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付す。目的のフラクションを濃縮して１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１６５ｍｇを結晶として得る。
収率 ８３％ｍ．ｐ． １５９−１６１℃
【０１０４】実施例 ２６対応ジカルボン酸エステル型原料化合物を実施例２５と同様に処理して下記第１０表記載の化合物を得る。
【０１０５】
【表１２】
【０１０６】
【表１３】
【０１０７】
【表１４】
【０１０８】実施例 ２７（ａ）１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン７．０ｇの乾燥ジメチルホルムアミド懸濁液１４ｍｌに２−メトキシエチルアイオダイド７．３５ｇを加え、８０℃で終液攪拌する。放冷後反応液に酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取して４−〔２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジエトキシ−１−ナフチル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジニウムヨージド８．５０ｇを得る。
収率 ７９．８％ｍ．ｐ． １７４−１７６℃（アセトンから再結晶）
【０１０９】（ｂ）本品２．０ｇ、水５ｍｌ及びメタノール１０ｍｌの混合物に、攪拌下、１０℃にてフェリシアン化カリウム４．８ｇの水１０ｍｌ溶液と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５．２ｍｌを同時に１時間かけて滴下する。室温にもどし、５時間攪拌後メタノールを留去し、塩化メチレン抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後濃縮する。得られた残査に酢酸エチルを加えて結晶化して１−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン１．８２ｇを得る。
収率 ６０．１％ｍ．ｐ． １２６−１２７℃
【０１１０】実施例 ２８対応化合物を実施例２７と同様に処理して下記第１１表記載の化合物を得る。
【０１１１】
【表１５】
【０１１２】実施例 ２９１−（１−オキソ−３−エトキシカルボニルプロピル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン３４０ｍｇのエタノール溶液４０ｍｌに抱水ヒドラジン１ｍｌを加え終夜加熱還流する。反応液を放冷後濃縮して得られた残査に水を加えクロロホルム抽出する。クロロホルム層を水洗後乾燥、濃縮して１−（４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１７０ｍｇを結晶として得る。
収率 ６７％ｍ．ｐ． ２１０−２１２℃
【０１１３】実施例 ３０（ａ）１−（４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン３４４ｍｇの塩化メチレン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン１．２４ｍｌとジメチルアミノピリジン２０ｍｇを加える。室温で無水酢酸８９６ｍｇを加え４日間攪拌し、反応液を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：１）で精製する。目的物のフラクションを濃縮し残査にジエチルエーテルを加えて結晶化して１−（４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン２５５ｍｇを得る。
収率 ６０％ｍ．ｐ． １８４−１８６℃
【０１１４】（ｂ）本品２００ｍｇのジオキサン溶液５ｍｌにジシアノジクロロキノン４２７ｍｇを加え２時間加熱還流する。放冷後反応液を濃縮して得られた残査にクロロホルムを加え不溶物をろ別する。ろ液を水洗し、乾燥濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：１）で精製する。目的のフラクションを濃縮して１−（３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１５０ｍｇを油状物として得る。
収率 ７５％
【０１１５】（ｃ）本品１００ｍｇのメタノール溶液５ｍｌに室温でナトリウムメチラート３０ｍｇを加える。１時間攪拌した後酢酸３４ｍｇを加え濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して目的のフラクションを濃縮し、ジエチルエーテルを加えて結晶化して１−（３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４０ｍｇを得る。
収率 ５１％ｍ．ｐ． ２２８−２２９℃
【０１１６】実施例 ３１１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．５ｇの塩化メチレン溶液１０ｍｌに室温下トリエチルアミン１．３ｍｌ、ジメチルアミノピリジン３０ｍｇ、無水酢酸８５３ｍｇを順次加える。室温で終夜撹拌した後反応液を水洗し、塩化メチレン層を乾燥後濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して目的のフラクションを濃縮し、析出した結晶をろ取して１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．４０ｇを得る。
収率 ７７％ｍ．ｐ． １３４−１３５℃
【０１１７】実施例 ３２１−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６−エトキシ−７−メトキシナフタレンのピリジン懸濁液に氷冷下、ピバロイルクロリド２．８６ｍｌを加える。室温にもどし終夜攪拌後、ピリジンを留去する。残査に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：１、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１に変更）に付し、目的のフラクションを濃縮し、得られた残査をエーテルにて結晶化して１−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル〕−２−ヒドロキシメチル−３−ピバロイルオキシメチル−６−エトキシ−７−メトキシナフタレン５．３ｇを得る。
収率 ５５％ｍ．ｐ． １３４−１３５℃
【０１１８】実施例 ３３水素化ナトリウムのヘキサメチルホスホリックトリアミド懸濁液４０ｍｌに、氷冷下、１−（３−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンのＨＭＰＡ溶液（１０ｍｌ）を加え、室温にもどし３０分間攪拌する。反応液にネオペンチルトシレート３．６７ｇを加え、１００℃で３０分間反応させる。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥、濃縮後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：１）に付し、目的のフラクションを濃縮して１−（３−ピリジル）−２−ヒドロキメチル−３−ネオペンチルオキシメチル−６，７−ジメトキシナフタレン１．５ｇを油状物として得る。本品のクロロホルム溶液を塩化水素のメタノール溶液で処理して本品の塩酸塩を得る。
塩酸塩：ｍ．ｐ．１３５−１４５℃（ジエチルエーテルより再結晶）
【０１１９】参考例 １（ａ）３，４−ジメトキシベンズアルデヒド３９８．８ｇを酢酸１．８リットルに溶解し室温で臭素１３６ｍｌを４時間かけて滴下する。終夜攪拌した後再び臭素６０ｍｌをゆっくり滴下し終夜攪拌する。反応液を水７リットルに加え、析出した結晶をろ取し、水洗して得られた結晶をクロロホルム２リットルに溶解する。水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄してクロロホルム層を乾燥後濃縮し、ジイソプロピルエーテルで結晶化して６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド４７０ｇを無色結晶とて得る。
収率 ７９．９％ｍ．ｐ． １４４−１４６℃
【０１２０】（ｂ）６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド４７０ｇをメタノール６００ｍｌに懸濁させ、オルトギ酸メチル１０２５ｍｌと１ＲＡ−１２０（Ｈ＋型）１０ｇを加え１時間加熱還流する。室温に戻し不溶物をろ別してろ液を減圧濃縮し、得られた残査をジエチルエーテルに溶解する。洗浄、乾燥し、ジエチルエーテルを留去後減圧蒸留して主留（１３３−１３８℃／１Ｔｏｒｒ）として６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール５２２ｇを得る。
収率 ９３．９％
【０１２１】参考例 ２対応アルデヒド型原料化合物を参考例１と同様に処理して下記第１２表記載の化合物を得る。
【０１２２】
【表１６】
【０１２３】
【表１７】
【０１２４】参考例 ３６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール体２０ｇのテトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを−６０℃に冷却し窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ）４５．１ｍｌを２０分間で滴下する。同温で３０分間反応させた後イソニコチンアルデヒド７．３６ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌを２０分間で滴下する。１時間反応させた後反応液に水、酢酸エチル２００ｍｌを加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄後酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを留去して３，４−ジメトキシ−６−（４−ピリジル）ヒドロキシメチルベンズアルデヒドジメチルアセタール１５．４ｇを得る。
収率 ７０％ｍ．ｐ． １２０−１２５℃
【０１２５】参考例 ４対応化合物を参考例３と同様に処理して下記第１３表記載の化合物を得る。
【０１２６】
【表１８】
【０１２７】
【表１９】
【０１２８】参考例 ５３，４−ジメトキシ−６−（４−ピリジル）ヒドロキシメチルベンズアルデヒドジメチルアセタール１５ｇをメタノール２００ｍｌ、酢酸３０ｍｌ中３時間加熱還流して溶媒を約４分の１まで留去し、クロロホルムー炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液する。有機層をとり乾燥後濃縮して１−ジメトキシ−３−（４−ピリジル）−５，６−ジメトキシフタラン１３．１ｇを油状物として得る。本品は精製せずに次の反応に使用した。
収率 ９４％
【０１２９】参考例 ６リチウムジイソプロピルアミド１８．４ｇのテトラヒドロフラン３００ｍｌ溶液に−７０℃にて１−ジメトキシ−３−（４−ピリジル）−５，６−ジメトキシフタラン１３．１ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下し攪拌する。酢酸１０．９ｇ、次いでマレイン酸ジメチル１３．１ｇを滴下し室温にて一晩攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で分液する。有機層を分取し水洗、乾燥後濃縮して残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシ−１，４−エポキシ−１，４−ジヒドロナフタレン３．５ｇを得る。
【０１３０】参考例 ７１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシ−１，４−エポキシ−１，４−ジヒドロナフタレン３．０ｇ、トリフルオロボラン・ジエチルエーテル１．９５ｇをアセトニトリル１００ｍｌに加え２時間加熱還流する。反応液をクロロホルム３００ｍｌ−炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌにて分液し、有機層をさらに炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後濃縮して残査を少量のジエチルエーテルで洗浄し、１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２．１ｇを結晶として得る。
収率 ７３％ｍ．ｐ． １９６−１９８℃
【０１３１】参考例 ８３，４−ジメトキシ−６−（４−ピリジル）ヒドロキシメチルベンズアルデヒドジメチルナフタレン１８．４ｇの酢酸５０ｍｌ−トルエン５０ｍｌ溶液にマレイン酸ジメチル８．６４ｍｌを加え１時間加熱還流する。メタンスルホン酸９．３３ｍｌを加えディーン・スターク装置を用いて生成する水を除去しながら８時間加熱還流する。室温にもどし反応液を濃縮し、得られた残査をクロロホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整する。クロロホルム１００ｍｌで２回抽出してクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られた残査をジエチルエーテルから結晶化してジエステル体１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン１３．５ｇを得る。
収率 ６２．２％ｍ．ｐ． １９６−１９８℃
【０１３２】参考例 ９１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン２．３ｇを酢酸５０ｍｌに溶解し、その中に１０％パラジウム炭素を加える。中圧還元装置（Ｐａｒｒ）を用いて３時間振とうし水素添加する。パラジウム炭素をろ別し、ろ液を濃縮して析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン１．８ｇを得る。
収率 ９８％ｍ．ｐ． ２１０−２１２℃
【０１３３】参考例 １０１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン１７ｇのジメチルホルムアミド溶液５０ｍｌに氷冷下水素化ナトリウム（６０％分散液）を徐々に加えて室温で３０分間攪拌した後再び氷冷し、２−メトキシエチルアイオダイド１０．３ｇを加える。室温で２時間攪拌後８０℃に加温する。１時間後、反応液を放冷、濃縮して得られた残査を酢酸エチルに溶解し水洗、乾燥後濃縮して析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６−（２−メトキシエチルオキシ）−７−メトキシナフタレン８．５ｇを得る。
収率 ４３％ｍ．ｐ． １５６−１５８℃
【０１３４】参考例 １１対応化合物を参考例１〜８と同様に処理し、生成物を必要に応じてさらに参考例９、１０と同様に処理して下記第１４表記載のジカルボン酸エステル型化合物を得る。
【０１３５】
【表２０】
【０１３６】
【表２１】
【０１３７】
【表２２】
【０１３８】参考例 １２１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン５ｇの塩化メチレン溶液３００ｍｌに氷冷下メタクロロ過安息香酸８．１ｇを加え、室温に戻し終夜攪拌した後、反応液を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。乾燥後濃縮して１−（Ｎ−オキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン１５．０ｇを結晶として得る。
収率 ９６％ｍ．ｐ． ２２４−２２６℃
【０１３９】参考例 １３対応ピリジン型原料化合物を参考例９と同様に処理して下記第１５表記載の化合物を得る。
【０１４０】
【表２３】
【０１４１】
【表２４】
【０１４２】参考例 １４１−（Ｎ−オキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン１０ｇのジメチルホルムアミド溶液７５ｍｌに無水酢酸２４ｍｌを加え１５０℃で８時間攪拌する。反応液を放冷後濃縮し、得られた残査にメタノール２０ｍｌを加えて溶解する。室温で飽和アンモニア水１０ｍｌを加え３０分間攪拌し、析出した結晶をろ取して１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン８．６ｇを得る。
収率 ８６％ｍ．ｐ． ＞２５０℃
【０１４３】参考例 １５対応Ｎ−オキシピリジン型原料化合物を参考例１０と同様に処理して下記第１６表記載のピリドン型化合物を得る。
【０１４４】
【表２５】
【０１４５】
【表２６】
【０１４６】参考例 １６１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．０ｇのジメチルホルムアミド溶液１５ｍｌに氷冷下水素化ナトリウム（６０％分散液）４０４ｍｇを加え、室温に戻し３０分間攪拌した後再び氷冷する。反応液にヨウ化ｎ−ブチル２．２ｇを加え、室温に戻し終夜攪拌する。反応液を濃縮し得られた残査を酢酸エチルに溶解し、水洗する。乾燥後濃縮して残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付す。目的のフラクションを濃縮して１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２．５ｇを結晶として得る。
収率 ５５％ｍ．ｐ． １４４−１４６℃また、副産物として１−（２−ブトキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．４ｇを得る。
収率 ３１％ｍ．ｐ． １１２−１１３℃（エタノールより結晶化）
【０１４７】参考例 １７対応ピリドン型原料化合物を実施例１３と同様に処理して下記第１７表記載の化合物を得る。
【０１４８】
【表２７】
【０１４９】
【表２８】
【０１５０】
【表２９】
【０１５１】参考例 １８（ａ）６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタールとアセトアルデヒドとを参考例３と同様に処理して３，４−ジメトキシ−６−（１−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒドジメチルアセタールを油状物として得る。
【０１５２】（ｂ）本品を参考例８と同様に処理して１−メチル−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
ｍ．ｐ． １４２−１４４℃
【０１５３】（ｃ）１−メチル−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレンを実施例１と同様に処理して１−メチル−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
ｍ．ｐ． １８０−１８２℃
【０１５４】（ｄ）本品を実施例４と同様に処理して１−メチル−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
ｍ．ｐ． １３０−１３１℃
【０１５５】（ｅ）１−メチル−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン５．０ｇの四塩化炭素溶液１００ｍｌにＮ−ブロモコハク酸イミド２．８ｇと過酸化ベンゾイル１５０ｍｇを加え２時間加熱還流する。放冷後不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮して１−ブロモメチルー２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン５．１ｇを結晶として得る。
収率 ８３％ｍ．ｐ． １８２−１８３℃
【０１５６】（ｆ）本品４．０ｇのクロロホルム溶液７０ｍｌに重クロム酸テトラブチルアンモニウム塩８．８ｇを加え２時間加熱還流する。放冷後濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製する。目的物を含むフラクションを濃縮して１−ホルミル−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．４ｇを結晶として得る。
収率 ４１％ｍ．ｐ． １５４−１５５℃
【０１５７】（ｇ）本品５．０ｇの塩化メチレン溶液３０ｍｌに窒素雰囲気下−７０℃で四塩化チタン１．７ｍｌと１−エトキシ−１−トリメチルシリルオキシシクロプロパン２．９ｇを滴下する。反応液を徐々に昇温し０℃で１時間攪拌した後飽和食塩水を加える。クロロホルムで抽出してクロロホルム層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝５：５：２、次いでヘキサン：酢酸エチル＝１：１に変更）で精製し、１−（１−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニルブロピル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．０ｇを油状物として得る。
収率 ６２％
【０１５８】（ｈ）ピリジニウムクロロクロメート７９４ｍｇの塩化メチレン懸濁液１０ｍｌに氷冷下本品４６２ｍｇの塩化メチレン溶液５ｍｌを滴下する。室温に戻し３時間反応した後ジエチルエーテルを加えてデカンテーションする。残査にジエチルエーテルを加えデカンテーションを２回、クロロホルムを加えデカンテーションを２回繰り返す。有機層を一緒にしてろ過し、ろ液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝５：５：２）で精製する。目的のフラクションを濃縮して１−（１−オキソ−３−エトキシカルボニルブロピル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４００ｍｇを結晶として得る。
収率 ８７％ｍ．ｐ． ８５−８７℃
【０１５９】
【発明の効果】本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、優れた気管支拡張作用を有し、喘息の予防・治療剤として有用である。即ち、本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、ヒスタミン、Ｕ−４６６１９、ロイコトリエンＤ４等の各種スパスモーゲンや抗原により誘発される気管支収縮を、効果的に抑制する。例えば、Ｒ１及びＲ２が低級アルコキシ基、Ｒ３がピリジル基、Ｎ−アルキル−２（１Ｈ）−ピリドニル基又はＮ−（低級アルコキシ−低級アルキル）−２（１Ｈ）−ピリドニル基、−ＯＲ４が水酸基又は低級アルカノイルオキシ基、−ＯＲ５が水酸基である本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、テオフィリンより３〜１００倍強力なヒスタミン誘発気管支収縮抑制作用を示す。また、本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、心臓等に対する副作用をほとんど示さず、選択的に気管支拡張作用を示すとともに、低毒性であり、医薬として高い安全性を示すという優れた特性を有する。テオフィリンの場合、血圧低下、心悸亢進等心臓への副作用が知られているが、本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩はかかる副作用を実質的に示さず、優れた抗喘息作用を有する。
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗喘息作用を有する新規ナフタレン誘導体及びその合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】１位に含窒素複素６員環式基を有するナフタレン誘導体としては、１−（５−メチルー２（１Ｈ）−ピリドン−３−イル）ナフタレンが公知であるが〔ブレチン・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー・オブ・ジャパン（ＢＵＬＬＥＴＩＮＯＦ ＴＨＥ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＳＯＣＩＥＴＹ ＯＦ ＪＡＰＡＮ），Ｖｏ１．４１，１６５−１６７（１９６８）〕、この化合物は薬理活性を含めいかなる用途も知られていない。一方、従来から多数の抗喘息薬が知られているが、公知の薬剤は、気管支収縮の抑制効果が充分でなく或いは心臓等に対する副作用との分離が充分でない等の難点があり、さらに新たな薬剤の開発が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗喘息作用の知られた公知化合物とは構造的に異なる化合物群に優れた抗喘息作用があることを見出し、完成されたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化１６】
【０００６】（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基もしくは置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、又は、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環式基、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保護されていてもよい水酸基を表す。）で示される新規ナフタレン誘導体及びその薬理的に許容し得る塩を提供するものである。また、本発明は、当該目的化合物〔Ｉ〕の製法およびその合成中間体をも提供するものである。
【０００７】本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその塩は、強い気管支拡張作用を有し喘息の予防・治療剤として有用な医薬化合物である。例えば当該目的物〔Ｉ〕は、ヒスタミン誘発気管支収縮抑制効果がテオフィリンより３〜１００倍強力である等、気管支収縮の抑制効果が強く、かつ心臓等に対する副作用を示さないという特長を有する。
【０００８】本発明の目的化合物の具体例としては、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ３がフッ素原子の如きハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、２（１Ｈ）−ピリドニル基、、４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノニル基又は３（２Ｈ）−ピリダジノニル基であるか、又は２−アルコキシピリジル基もしくはＮ−アルキル−２（１Ｈ）−ピリドニル基（当該アルコキシ基又はアルキル基は、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、フェニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、オキサゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよい）である化合物をあげることができる。
【０００９】また、上記本発明の目的化合物〔Ｉ〕の他の具体例としては、Ｒ１及びＲ２が１）水素原子、２）水酸基、３）シクロ低級アルキルオキシ基、又は４）水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシー低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基であるか、或いは５）互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成する化合物があげられる。
【００１０】特に薬効上好ましい本発明の目的化合物〔Ｉ〕としては、例えば、Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって、低級アルコキシ基、Ｒ３がピリジル基、Ｎ−アルキル−２（１Ｈ）−ピリドニル基又はＮ−（低級アルコキシ−低級アルキル）−２（１Ｈ）−ピリドニル基である化合物があげられる。
【００１１】本発明の目的化合物〔Ｉ〕において、−ＯＲ４及び／又は−ＯＲ５は水酸基及び保護された水酸基のいずれでも良く、かつ当該保護された水酸基は、薬理的に許容し得る基で保護された水酸基であればいかなるものであってもよい。このような保護された水酸基の具体例としては、生体内で加水分解等によって分離し、かつ有害な副生物を生じないもの、例えば、低級アルカノイル基、低級アルキル基で保護された水酸基をあげることができる。
【００１２】本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。例えばナフタレン骨格の１位に含窒素複素６員環式基を有するため、有機又は無機酸との塩として用いることができ、また、含窒素複素６員環式基上にカルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基性塩としても用いることができる。かかる薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩の如き有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩などがあげられる。
【００１３】本発明の目的化合物〔Ｉ〕もしくはその塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また常法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤のような適宜の医薬製剤として用いることができる。本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００１４】本発明によれば、目的化合物〔Ｉ〕は、下記〔Ａ法〕〜〔Ｄ法〕によって製造することができる。
【００１５】〔Ａ法〕本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、一般式〔ＩＩ〕
【００１６】
【化１７】
【００１７】（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環式基を表し、−ＣＯＯＲ６及び−ＣＯＯＲ７は遊離又はエステル化されたカルボキシル基を表す。）で示される化合物又はその分子内酸無水物を還元反応に付して一般式〔Ｉ−ａ〕
【００１８】
【化１８】
【００１９】（但し、式中記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、要すれば２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部を保護して製造することができる。
【００２０】〔Ｂ法〕本発明の目的化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｃ〕及び〔Ｉ−ｄ〕
【００２１】
【化１９】
【００２２】（但し、Ｒ９は置換基を有することもある低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物は、一般式〔Ｉ−ｂ１〕
【００２３】
【化２０】
【００２４】（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１は保護されていてもよい水酸基を表す。）で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
【００２５】
【化２１】
【００２６】（但し、Ｒ９は置換されていてもよい低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合物とを反応させて一般式〔Ｉ−ｃ１〕及び〔Ｉ−ｄ１〕
【００２７】
【化２２】
【００２８】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１が保護された水酸基である場合は所望により当該水酸基の保護基を除去し、さらに要すれば２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部位を再び保護して製造することもできる。
【００２９】〔Ｃ法〕本発明の目的化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｃ〕
【００３０】
【化２３】
【００３１】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物は、一般式〔Ｉ−ｅ１〕
【００３２】
【化２４】
【００３３】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を酸化反応に付して一般式〔Ｉ−ｃ１〕
【００３４】
【化２５】
【００３５】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし，−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１が保護された水酸基である場合には所望により当該水酸基の保護基を除去し、さらに要すれば２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部位を再び保護しても製造することができる。
【００３６】〔Ｄ法〕さらに、また本発明の目的化合物のうち、一般式〔Ｉ−ｈ〕
【００３７】
【化２６】
【００３８】（但し、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保護されていてもよい水酸基を表し、点線は当該部位が単結合又は二重結合を形成することを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物は、一般式〔ＩＶ〕
【００３９】
【化２７】
【００４０】（但し、Ｒは−ＣＯＯＲは遊離の又はエステル化されたカルボキシル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とヒドラジンとを反応させて一般式〔Ｉ−ｆ〕
【００４１】
【化２８】
【００４２】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、要すれば該化合物〔Ｉ−ｆ〕をさらに酸化反応に付して一般式〔Ｉ−ｇ〕
【００４３】
【化２９】
【００４４】（但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物とし、さらに要すれば得られた化合物〔Ｉ−ｆ〕又は〔Ｉ−ｇ〕の２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部を保護することによっても製造することができる。これら〔Ａ法〕〜〔Ｄ法〕は以下のようにして実施することができる。
【００４５】〔Ａ法〕原料化合物〔ＩＩ〕又はその分子内酸無水物の還元反応は、適当な還元剤を用い、溶媒中で実施することができる。原料化合物〔ＩＩ〕において、エステル化されたカルボキシル基は、還元反応によりヒドロキシメチル基に変換しうるものであればよく、例えば低級アルコキシカルボニル基などがあげられる。還元剤としては、Ｒ６及びＲ７の種類に応じ適宜選択すればよい。例えば、Ｒ６及び／又はＲ７がエステル残基である場合には、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等、とりわけ水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを好適に使用することができる。一方、Ｒ６及び／又はＲ７が水素原子である場合には、例えば水素化リチウムアルミニウム等を好適に使用することができる。さらに化合物〔Ｉ〕の分子内酸無水物はＲ６及びＲ７が水素原子である化合物〔Ｉ〕を分子内脱水反応に付して調製することができ、その還元反応は、Ｒ６及び／又はＲ７が水素原子である場合と同様の条件下に実施することができる。これら還元反応は適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンの如きエーテル系溶媒中、冷却〜加熱下で実施することができる。
【００４６】〔Ｂ法〕化合物〔Ｉ−ｂ１〕と化合物〔ＩＩＩ〕との縮合反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチル）アミド等を、溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド等を適宜用いることができる。本反応で生成する目的化合物〔Ｉ−ｃ〕と〔Ｉ−ｄ〕は、クロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー）等、常法に従って分離することができる。
【００４７】〔Ｃ法〕化合物〔Ｉ−ｅ１〕の酸化反応は、適当な溶媒中常法で実施することができる。酸化剤としては、例えば、ジシアノジクロロキノン、フェリシアン化カリウム等をあげることができ、とりわけフェリシアン化カリウムを好適に用いることができる。また、溶媒としては、反応に影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、水、メタノール、エタノール等をあげることができる。反応は冷却〜室温下で実施するのが好ましい。
【００４８】〔Ｄ法〕化合物〔ＩＶ〕とヒドラジンとの反応は、適当な溶媒中で実施することができる。ヒドラジンは、抱水ヒドラジンを好適に使用することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば良く、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等を適宜使用することができる。反応は加温〜加熱下で実施するのが好ましい。本反応に際し、化合物〔ＩＶ〕として、２位及び／又は３位が保護された水酸基である化合物を用いた場合には、当該水酸基の保護基も同時に除去される。
【００４９】また、化合物〔Ｉ−ｆ〕の酸化反応は、酸化剤を用いて、適当な溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、ジシアノジクロロキノン等を好適に用いることができる。適当な溶媒としては、反応に影響を及ぼさない溶媒、例えばジオキサン、メタノール、エタノール、水等をあげることができる。反応は冷却〜室温で実施するのが好ましい。
【００５０】上記〔Ｂ法〕及び〔Ｃ法〕において−ＯＲ４１及び／−ＯＲ５１が保護された水酸基である場合、生成物からの当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、常法に従って加水分解、酸処理、還元等の通常の方法で実施することができる。さらに上記〔Ａ法〕〜〔Ｄ法〕において２位及び／又は３位ヒドロキシメチル部の保護は、常法に従い、各生成物と基Ｒ４及びＲ５に対応する保護基の反応性誘導体、例えば低級アルカン酸の酸無水物、酸ハライド又は低級アルキルハライド等とを縮合反応させて実施することができる。反応は、塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等）の存在又は非存在下、適当な溶媒（塩化メチレン等）中又は無溶媒で好適に実施できる。この場合、３位のヒドロキシメチル部は、２位のヒドロキシメチル部よりも反応性が高いため、生成物１モルに対し保護基の反応性誘導体を等モル使用すると、３位ヒドロキシメチル部のみが保護された目的物が主に生成し、２モル以上使用すると、２位と３位がともに保護された目的物を得ることができる。
【００５１】さらに、本発明の目的化合物物は、相互変換可能であり、例えば一般式〔Ｉ〕において、１位がＮ−オキシピリジル基である目的化合物は、１位がピリジル基である対応目的化合物を酸化反応に付して得ることもできる、また、１位が２（１Ｈ）−ピリドニル基である化合物〔Ｉ−ｂ〕は、１位がＮ−オキシピリジル基である対応目的化合物を酸無水物と反応させた後、塩基処理して、さらに、１位がＮ−置換ピリジル基である目的化合物〔Ｉ−ｅ〕は、１位がピリジル基である目的化合物のＮ位に常法により対応置換基を導入して得ることもできる。
【００５２】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕は新規化合物であり、例えば、一般式〔Ｖ〕
【００５３】
【化３０】
【００５４】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示されるベンズアルデヒド化合物を、ハロゲン（臭素等）で処理し、得られる６−ハロゲノベンズアルデヒド化合物を、酸触媒（例えば、強酸性樹脂等）の存在下オルトギ酸メチルと反応させ、次いで塩基（ｎ−ブチルリチウム等）の存在下一般式〔ＶＩ〕
【００５５】
【化３１】
【００５６】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示されるアルデヒド化合物と反応させて一般式〔ＶＩＩ〕
【００５７】
【化３２】
【００５８】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、生成物をマレイン酸ジエステルと縮合反応させ、さらに所望により縮合反応生成物からエステル残基を除去して製造することができる。
【００５９】また、本発明の原料化合物〔ＩＶ〕も新規化合物であり、例えば、原料化合物〔ＩＩ〕の製法に準じて製造した一般式〔ＶＩＩＩ〕
【００６０】
【化３３】
【００６１】（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を例えば水素化リチウムアルミニウムで還元し、得られた２，３−ビス（ヒドロキシメチル）化合物の水酸基を保護したのち、１位のメチル基を、常法により酸化してアルデヒド基とし、このアルデヒド化合物を一般式〔ＩＸ〕
【００６２】
【化３４】
【００６３】で示される化合物と反応させ、さらに生成物をピリジニウムクロロクロメートの如き酸化剤で酸化して得ることができる。
【００６４】なお、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＶ〕は相互変換することも可能である。目的化合物〔Ｉ〕の相互変換反応に用いられる方法がいずれも原料化合物〔ＩＩ〕に適用できるのみならず、例えば原料化合物〔ＩＩ〕及び〔ＩＶ〕のうち、Ｒ１及び／又はＲ２がベンジルオキシ基である化合物は常法に従い還元してＲ１及び／又はＲ２が水酸基である化合物に、またＲ１及び／又はＲ２が水酸基である化合物は当該水酸基を常法に従って保護してＲ１及び／又はＲ２がシクロ低級アルコキシ基又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基である化合物に、それぞれ変換することも可能である。
【００６５】なお、本発明において、アルキル基及びアルコキシ基は炭素数１〜１０、とりわけ１〜８のものが、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキレン基は炭素数１〜６、とりわけ１〜４のものが、低級アルカノイル基は炭素数２〜６、とりわけ２〜５のものが、シクロ低級アルキル基は炭素数３〜６、とりわけ５のものが、好ましい。
【実施例】
【００６６】実施例 １テトラヒドロフラン２５ｍｌに水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（３．４Ｍ）１８．０ｍｌを加え、−１０℃に冷却する。そこへ１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジエトキシナフタレン１０．０ｇのテトラヒドロフラン懸濁液２５ｍｌを１５分間で滴下する。反応液を昇温し、氷冷下で１．５時間攪拌した後、１５％水酸化ナトリウム水溶液３．７ｍｌを加える。反応混合物に水及び塩化メチレンを加え、不溶物をろ去する。ろ液を塩化メチレン抽出し、抽出液を洗浄、乾燥後、濃縮して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン７．８９ｇを得る。収率９１．１％ｍ．ｐ． １５９−１６１℃
【００６７】実施例 ２１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２．０ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌを水素化リチウムアルミニウム１００ｍｇのテトラヒドロフラン懸濁液２０ｍｌに−２０℃で滴下する。氷冷下１時間撹拌した後反応液に水０．１ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加える。１０分後、水０．３ｍｌを加え室温で１時間攪拌する。不溶物をセライト上にろ過し、得られたろ液を濃縮する。残査を酢酸エチル：ジエチルエーテル＝１：１の溶液で結晶化して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．３５ｇを得る。
収率 ８０％ｍ．Ｐ． １１８−１２０℃
【００６８】実施例 ３対応ジカルボン酸メチルエステル型化合物を実施例２と同様に処理して下記第１表記載の化合物を得る。
【００６９】
【表１】
【００７０】実施例 ４１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン６．５０ｇを塩化メチレン５０ｍｌに溶解し、氷冷下に無水酢酸６．１２ｇ、トリエチルアミン６．０６ｇを滴下して室温で終夜攪拌する。塩化メチレンで希釈後水洗し、乾燥後濃縮して残査を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン７．４５ｇを得る。
収率 ９３．６％ｍ．Ｐ． １６１−１６３℃
【００７１】実施例 ５対応ビス（ヒドロキシメチル）型化合物を実施例４と同様に処理して下記第２表記載の化合物を得る。
【００７２】
【表２】
【００７３】実施例 ６１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン５．６ｇの塩化メチレン溶液１５０ｍｌに室温でメタクロロ過安息香酸２．３ｇを加え終夜攪拌する。反応液を重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。得られた残査をジエチルエーテルより結晶化して１−（Ｎ−オキシー４−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．５ｇを得る。
収率 ７８％ｍ．ｐ． ２１０−２１２℃
【００７４】実施例 ７対応ピリジル型化合物をそれぞれ実施例６と同様に処理して下記第３表記載の化合物を得る。
【００７５】
【表３】
【００７６】実施例 ８１−（Ｎ−オキシー４−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．５ｇに無水酢酸２０ｍｌを加え８時間加熱還流する。反応液を濃縮し、得られた残査をメタノール１５ｍｌに溶解して氷冷下に濃アンモニア水０．８ｍｌを加え、室温に戻し２０分間攪拌する。析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄して１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．７ｇを得る。
収率 ７６％ｍ．ｐ． ２４１−２４３℃
【００７７】実施例 ９（ａ）１−（Ｎ−オキシ−３−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを実施例８と同様に処理し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９８：２）に付す。先に溶出するフラクションより１−（２（１Ｈ）−ピリドン−３−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
（ｂ）さらに、後に溶出するフラクションより１−（２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
【００７８】実施例 １０１−（Ｎ−オキシー３−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−メチレンジオキシナフタレンを実施例９と同様に処理して１−（２（１Ｈ）−ピリドン−３−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−メチレンジオキシナフタレン及び１−（２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−メチレンジオキシナフタレンを得る。
【００７９】実施例 １１対応Ｎ−オキシピリジル型化合物を実施例８と同様に処理して下記第４表記載の化合物を得る。
【００８０】
【表４】
【００８１】実施例 １２（ａ）１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．９ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し，氷冷下６３％水素化ナトリウム０．１７ｇを加える。室温で３０分間攪拌した後氷冷し、ヨウ化メチル０．４２ｍｌを加え室温で一夜攪拌する。溶媒を留去し酢酸エチルと水で分液する。有機層を乾燥し、溶媒を留去して油状物１．０ｇを得る。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝９：１、次いでクロロホルム：メタノール＝９：１に変更）に付す。先に溶出するフラクションより、１−（２−メトキシー４−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
（ｂ）次いで、後から溶出するフラクションより、１−（Ｎ−メチルー２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
【００８２】実施例 １３１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン０．５ｇを１０％アンモニアメタノール溶液２０ｍｌに溶解し２日間室温で放置する。溶媒を留去し残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製して１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン０．２５ｇを得る。
収率 ６３％ｍ．ｐ． １７６−１７８℃（エタノールより再結晶）
【００８３】実施例 １４対応ピリドン型化合物と対応アルキル化剤とを実施例１２と同様に処理し、生成する対応Ｎ−アルキルピリドン型化合物をさらに実施例１３と同様に処理して下記第５表記載の化合物を得る。
【００８４】
【表５】
【００８５】
【表６】
【００８６】
【表７】
【００８７】実施例 １５（ａ）１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンとブロモ酢酸エチルとを実施例１２と同様に処理して１−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
【００８８】（ｂ）本品２．０ｇのエタノール溶液に、室温にて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、３時間攪拌する。エタノールを留去後、水を加え、クロロホルムで洗浄する。水層を分取し、１０％塩酸でｐＨ３にし、減圧濃縮して１−（Ｎ−カルボキシメチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．２ｇを得る。
収率 ６４％ｍ．ｐ． ＞３００℃本品を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理しナトリウム塩を得る。
ナトリウム塩：ｍ．ｐ． １７０−１９５℃（分解）
【００８９】また、本品をメタノール中、濃アンモニア水で処理して１−（Ｎ−カルバモイルメチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを無色針状晶として得る。
ｍ．ｐ． １７１−１７３℃（メタノールより再結晶）
【００９０】実施例 １６１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．０ｇ、アクリロニトリル３ｍｌのメタノール溶液に水酸化ナトリウム２０ｍｇを加え、３分間８０℃に加熱する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝１０：１、次いで５：１に変更）に付し、目的のフラクションより１−〔Ｎ−（２−シアノエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．１ｇを淡黄色油状物として得る。
収率 ９８％
【００９１】実施例 １７１−〔Ｎ−（２−シアノエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル〕−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン６０ｍｇのメタノール溶液に、室温でナトリウムメチラート４ｍｇを加える。３０分間撹拌後、酢酸４ｍｇを加え、濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、１−〔Ｎ−（２−シアノエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４５ｍｇを無色結晶として得る。
収率 ９１％ｍ．ｐ． １９８−２００℃
【００９２】実施例 １８対応ビス（アセトキシメチル）型化合物を実施例１３と同様に処理して下記第６表記載の化合物を得る。
【００９３】
【表８】
【００９４】実施例 １９対応ピリドン型化合物と対応Ｎ−アルキル化剤とを実施例１２と同様に処理し、生成するＮ−アルキルピリドン型化合物をさらに実施例１３と同様に処理して下記第７表記載の化合物を得る。
【００９５】
【表９】
【００９６】実施例 ２０（ａ）１−（２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンとヨウ化メチルとを実施例１２と同様に処理する。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝９：１、次いでクロロホルム：メタノール＝９：１に変更）に付す。
（ｂ）先に溶出するフラクションより１−（２−メトキシ−５−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。後から溶出するフラクションより１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
【００９７】実施例 ２１１−（２−メトキシ−５−ピリジル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを実施例１３と同様に処理して１−（２−メトキシ−５−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
ｍ．ｐ． １８１−１８２℃
【００９８】実施例 ２２１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを実施例１３と同様に処理して１−（Ｎ−メチル−２（１Ｈ）−ピリドン−５−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
ｍ．ｐ． ２１２−２１４℃
【００９９】実施例 ２３対応ピリドン型化合物と対応アルキル化剤とを実施例２０と同様に処理して下記第８表記載の化合物を得る。
【０１００】
【表１０】
【０１０１】実施例 ２４対応ビス（アセトキシメチル）型化合物を実施例１３と同様に処理して下記第９表記載の化合物を得る。
【０１０２】
【表１１】
【０１０３】実施例 ２５１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２２６ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２ｍｌに水素化ホウ素ナトリウム１００ｍｇを加えて加熱還流する。反応液にメタノール０．４ｍｌを２０分間で徐々に滴下する。１時間後、反応液を放冷し１０％塩酸を加えて中和する。クロロホルムで抽出してクロロホルム層を水洗し乾燥後濃縮する。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付す。目的のフラクションを濃縮して１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１６５ｍｇを結晶として得る。
収率 ８３％ｍ．ｐ． １５９−１６１℃
【０１０４】実施例 ２６対応ジカルボン酸エステル型原料化合物を実施例２５と同様に処理して下記第１０表記載の化合物を得る。
【０１０５】
【表１２】
【０１０６】
【表１３】
【０１０７】
【表１４】
【０１０８】実施例 ２７（ａ）１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン７．０ｇの乾燥ジメチルホルムアミド懸濁液１４ｍｌに２−メトキシエチルアイオダイド７．３５ｇを加え、８０℃で終液攪拌する。放冷後反応液に酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取して４−〔２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジエトキシ−１−ナフチル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピリジニウムヨージド８．５０ｇを得る。
収率 ７９．８％ｍ．ｐ． １７４−１７６℃（アセトンから再結晶）
【０１０９】（ｂ）本品２．０ｇ、水５ｍｌ及びメタノール１０ｍｌの混合物に、攪拌下、１０℃にてフェリシアン化カリウム４．８ｇの水１０ｍｌ溶液と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５．２ｍｌを同時に１時間かけて滴下する。室温にもどし、５時間攪拌後メタノールを留去し、塩化メチレン抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後濃縮する。得られた残査に酢酸エチルを加えて結晶化して１−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジエトキシナフタレン１．８２ｇを得る。
収率 ６０．１％ｍ．ｐ． １２６−１２７℃
【０１１０】実施例 ２８対応化合物を実施例２７と同様に処理して下記第１１表記載の化合物を得る。
【０１１１】
【表１５】
【０１１２】実施例 ２９１−（１−オキソ−３−エトキシカルボニルプロピル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン３４０ｍｇのエタノール溶液４０ｍｌに抱水ヒドラジン１ｍｌを加え終夜加熱還流する。反応液を放冷後濃縮して得られた残査に水を加えクロロホルム抽出する。クロロホルム層を水洗後乾燥、濃縮して１−（４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１７０ｍｇを結晶として得る。
収率 ６７％ｍ．ｐ． ２１０−２１２℃
【０１１３】実施例 ３０（ａ）１−（４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン３４４ｍｇの塩化メチレン溶液１０ｍｌにトリエチルアミン１．２４ｍｌとジメチルアミノピリジン２０ｍｇを加える。室温で無水酢酸８９６ｍｇを加え４日間攪拌し、反応液を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：１）で精製する。目的物のフラクションを濃縮し残査にジエチルエーテルを加えて結晶化して１−（４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン２５５ｍｇを得る。
収率 ６０％ｍ．ｐ． １８４−１８６℃
【０１１４】（ｂ）本品２００ｍｇのジオキサン溶液５ｍｌにジシアノジクロロキノン４２７ｍｇを加え２時間加熱還流する。放冷後反応液を濃縮して得られた残査にクロロホルムを加え不溶物をろ別する。ろ液を水洗し、乾燥濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：１）で精製する。目的のフラクションを濃縮して１−（３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１５０ｍｇを油状物として得る。
収率 ７５％
【０１１５】（ｃ）本品１００ｍｇのメタノール溶液５ｍｌに室温でナトリウムメチラート３０ｍｇを加える。１時間攪拌した後酢酸３４ｍｇを加え濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して目的のフラクションを濃縮し、ジエチルエーテルを加えて結晶化して１−（３（２Ｈ）−ピリダジノン−６−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４０ｍｇを得る。
収率 ５１％ｍ．ｐ． ２２８−２２９℃
【０１１６】実施例 ３１１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．５ｇの塩化メチレン溶液１０ｍｌに室温下トリエチルアミン１．３ｍｌ、ジメチルアミノピリジン３０ｍｇ、無水酢酸８５３ｍｇを順次加える。室温で終夜撹拌した後反応液を水洗し、塩化メチレン層を乾燥後濃縮する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して目的のフラクションを濃縮し、析出した結晶をろ取して１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．４０ｇを得る。
収率 ７７％ｍ．ｐ． １３４−１３５℃
【０１１７】実施例 ３２１−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル〕−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６−エトキシ−７−メトキシナフタレンのピリジン懸濁液に氷冷下、ピバロイルクロリド２．８６ｍｌを加える。室温にもどし終夜攪拌後、ピリジンを留去する。残査に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：１、次いでクロロホルム：メタノール＝２０：１に変更）に付し、目的のフラクションを濃縮し、得られた残査をエーテルにて結晶化して１−〔Ｎ−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル〕−２−ヒドロキシメチル−３−ピバロイルオキシメチル−６−エトキシ−７−メトキシナフタレン５．３ｇを得る。
収率 ５５％ｍ．ｐ． １３４−１３５℃
【０１１８】実施例 ３３水素化ナトリウムのヘキサメチルホスホリックトリアミド懸濁液４０ｍｌに、氷冷下、１−（３−ピリジル）−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンのＨＭＰＡ溶液（１０ｍｌ）を加え、室温にもどし３０分間攪拌する。反応液にネオペンチルトシレート３．６７ｇを加え、１００℃で３０分間反応させる。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥、濃縮後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝５：１）に付し、目的のフラクションを濃縮して１−（３−ピリジル）−２−ヒドロキメチル−３−ネオペンチルオキシメチル−６，７−ジメトキシナフタレン１．５ｇを油状物として得る。本品のクロロホルム溶液を塩化水素のメタノール溶液で処理して本品の塩酸塩を得る。
塩酸塩：ｍ．ｐ．１３５−１４５℃（ジエチルエーテルより再結晶）
【０１１９】参考例 １（ａ）３，４−ジメトキシベンズアルデヒド３９８．８ｇを酢酸１．８リットルに溶解し室温で臭素１３６ｍｌを４時間かけて滴下する。終夜攪拌した後再び臭素６０ｍｌをゆっくり滴下し終夜攪拌する。反応液を水７リットルに加え、析出した結晶をろ取し、水洗して得られた結晶をクロロホルム２リットルに溶解する。水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄してクロロホルム層を乾燥後濃縮し、ジイソプロピルエーテルで結晶化して６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド４７０ｇを無色結晶とて得る。
収率 ７９．９％ｍ．ｐ． １４４−１４６℃
【０１２０】（ｂ）６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド４７０ｇをメタノール６００ｍｌに懸濁させ、オルトギ酸メチル１０２５ｍｌと１ＲＡ−１２０（Ｈ＋型）１０ｇを加え１時間加熱還流する。室温に戻し不溶物をろ別してろ液を減圧濃縮し、得られた残査をジエチルエーテルに溶解する。洗浄、乾燥し、ジエチルエーテルを留去後減圧蒸留して主留（１３３−１３８℃／１Ｔｏｒｒ）として６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール５２２ｇを得る。
収率 ９３．９％
【０１２１】参考例 ２対応アルデヒド型原料化合物を参考例１と同様に処理して下記第１２表記載の化合物を得る。
【０１２２】
【表１６】
【０１２３】
【表１７】
【０１２４】参考例 ３６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール体２０ｇのテトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを−６０℃に冷却し窒素雰囲気下でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ）４５．１ｍｌを２０分間で滴下する。同温で３０分間反応させた後イソニコチンアルデヒド７．３６ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌを２０分間で滴下する。１時間反応させた後反応液に水、酢酸エチル２００ｍｌを加えて抽出し、飽和食塩水で洗浄後酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチルを留去して３，４−ジメトキシ−６−（４−ピリジル）ヒドロキシメチルベンズアルデヒドジメチルアセタール１５．４ｇを得る。
収率 ７０％ｍ．ｐ． １２０−１２５℃
【０１２５】参考例 ４対応化合物を参考例３と同様に処理して下記第１３表記載の化合物を得る。
【０１２６】
【表１８】
【０１２７】
【表１９】
【０１２８】参考例 ５３，４−ジメトキシ−６−（４−ピリジル）ヒドロキシメチルベンズアルデヒドジメチルアセタール１５ｇをメタノール２００ｍｌ、酢酸３０ｍｌ中３時間加熱還流して溶媒を約４分の１まで留去し、クロロホルムー炭酸水素ナトリウム水溶液にて分液する。有機層をとり乾燥後濃縮して１−ジメトキシ−３−（４−ピリジル）−５，６−ジメトキシフタラン１３．１ｇを油状物として得る。本品は精製せずに次の反応に使用した。
収率 ９４％
【０１２９】参考例 ６リチウムジイソプロピルアミド１８．４ｇのテトラヒドロフラン３００ｍｌ溶液に−７０℃にて１−ジメトキシ−３−（４−ピリジル）−５，６−ジメトキシフタラン１３．１ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液を滴下し攪拌する。酢酸１０．９ｇ、次いでマレイン酸ジメチル１３．１ｇを滴下し室温にて一晩攪拌する。反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液で分液する。有機層を分取し水洗、乾燥後濃縮して残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシ−１，４−エポキシ−１，４−ジヒドロナフタレン３．５ｇを得る。
【０１３０】参考例 ７１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシ−１，４−エポキシ−１，４−ジヒドロナフタレン３．０ｇ、トリフルオロボラン・ジエチルエーテル１．９５ｇをアセトニトリル１００ｍｌに加え２時間加熱還流する。反応液をクロロホルム３００ｍｌ−炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌにて分液し、有機層をさらに炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後濃縮して残査を少量のジエチルエーテルで洗浄し、１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２．１ｇを結晶として得る。
収率 ７３％ｍ．ｐ． １９６−１９８℃
【０１３１】参考例 ８３，４−ジメトキシ−６−（４−ピリジル）ヒドロキシメチルベンズアルデヒドジメチルナフタレン１８．４ｇの酢酸５０ｍｌ−トルエン５０ｍｌ溶液にマレイン酸ジメチル８．６４ｍｌを加え１時間加熱還流する。メタンスルホン酸９．３３ｍｌを加えディーン・スターク装置を用いて生成する水を除去しながら８時間加熱還流する。室温にもどし反応液を濃縮し、得られた残査をクロロホルムに溶解し、炭酸カリウム水溶液を加えてｐＨ８に調整する。クロロホルム１００ｍｌで２回抽出してクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して得られた残査をジエチルエーテルから結晶化してジエステル体１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン１３．５ｇを得る。
収率 ６２．２％ｍ．ｐ． １９６−１９８℃
【０１３２】参考例 ９１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン２．３ｇを酢酸５０ｍｌに溶解し、その中に１０％パラジウム炭素を加える。中圧還元装置（Ｐａｒｒ）を用いて３時間振とうし水素添加する。パラジウム炭素をろ別し、ろ液を濃縮して析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン１．８ｇを得る。
収率 ９８％ｍ．ｐ． ２１０−２１２℃
【０１３３】参考例 １０１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン１７ｇのジメチルホルムアミド溶液５０ｍｌに氷冷下水素化ナトリウム（６０％分散液）を徐々に加えて室温で３０分間攪拌した後再び氷冷し、２−メトキシエチルアイオダイド１０．３ｇを加える。室温で２時間攪拌後８０℃に加温する。１時間後、反応液を放冷、濃縮して得られた残査を酢酸エチルに溶解し水洗、乾燥後濃縮して析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄して１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６−（２−メトキシエチルオキシ）−７−メトキシナフタレン８．５ｇを得る。
収率 ４３％ｍ．ｐ． １５６−１５８℃
【０１３４】参考例 １１対応化合物を参考例１〜８と同様に処理し、生成物を必要に応じてさらに参考例９、１０と同様に処理して下記第１４表記載のジカルボン酸エステル型化合物を得る。
【０１３５】
【表２０】
【０１３６】
【表２１】
【０１３７】
【表２２】
【０１３８】参考例 １２１−（４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン５ｇの塩化メチレン溶液３００ｍｌに氷冷下メタクロロ過安息香酸８．１ｇを加え、室温に戻し終夜攪拌した後、反応液を１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。乾燥後濃縮して１−（Ｎ−オキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン１５．０ｇを結晶として得る。
収率 ９６％ｍ．ｐ． ２２４−２２６℃
【０１３９】参考例 １３対応ピリジン型原料化合物を参考例９と同様に処理して下記第１５表記載の化合物を得る。
【０１４０】
【表２３】
【０１４１】
【表２４】
【０１４２】参考例 １４１−（Ｎ−オキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン１０ｇのジメチルホルムアミド溶液７５ｍｌに無水酢酸２４ｍｌを加え１５０℃で８時間攪拌する。反応液を放冷後濃縮し、得られた残査にメタノール２０ｍｌを加えて溶解する。室温で飽和アンモニア水１０ｍｌを加え３０分間攪拌し、析出した結晶をろ取して１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン８．６ｇを得る。
収率 ８６％ｍ．ｐ． ＞２５０℃
【０１４３】参考例 １５対応Ｎ−オキシピリジン型原料化合物を参考例１０と同様に処理して下記第１６表記載のピリドン型化合物を得る。
【０１４４】
【表２５】
【０１４５】
【表２６】
【０１４６】参考例 １６１−（２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．０ｇのジメチルホルムアミド溶液１５ｍｌに氷冷下水素化ナトリウム（６０％分散液）４０４ｍｇを加え、室温に戻し３０分間攪拌した後再び氷冷する。反応液にヨウ化ｎ−ブチル２．２ｇを加え、室温に戻し終夜攪拌する。反応液を濃縮し得られた残査を酢酸エチルに溶解し、水洗する。乾燥後濃縮して残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付す。目的のフラクションを濃縮して１−（Ｎ−ブチル−２（１Ｈ）−ピリドン−４−イル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２．５ｇを結晶として得る。
収率 ５５％ｍ．ｐ． １４４−１４６℃また、副産物として１−（２−ブトキシ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．４ｇを得る。
収率 ３１％ｍ．ｐ． １１２−１１３℃（エタノールより結晶化）
【０１４７】参考例 １７対応ピリドン型原料化合物を実施例１３と同様に処理して下記第１７表記載の化合物を得る。
【０１４８】
【表２７】
【０１４９】
【表２８】
【０１５０】
【表２９】
【０１５１】参考例 １８（ａ）６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタールとアセトアルデヒドとを参考例３と同様に処理して３，４−ジメトキシ−６−（１−ヒドロキシエチル）ベンズアルデヒドジメチルアセタールを油状物として得る。
【０１５２】（ｂ）本品を参考例８と同様に処理して１−メチル−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
ｍ．ｐ． １４２−１４４℃
【０１５３】（ｃ）１−メチル−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレンを実施例１と同様に処理して１−メチル−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
ｍ．ｐ． １８０−１８２℃
【０１５４】（ｄ）本品を実施例４と同様に処理して１−メチル−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンを得る。
ｍ．ｐ． １３０−１３１℃
【０１５５】（ｅ）１−メチル−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン５．０ｇの四塩化炭素溶液１００ｍｌにＮ−ブロモコハク酸イミド２．８ｇと過酸化ベンゾイル１５０ｍｇを加え２時間加熱還流する。放冷後不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮して１−ブロモメチルー２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン５．１ｇを結晶として得る。
収率 ８３％ｍ．ｐ． １８２−１８３℃
【０１５６】（ｆ）本品４．０ｇのクロロホルム溶液７０ｍｌに重クロム酸テトラブチルアンモニウム塩８．８ｇを加え２時間加熱還流する。放冷後濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製する。目的物を含むフラクションを濃縮して１−ホルミル−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．４ｇを結晶として得る。
収率 ４１％ｍ．ｐ． １５４−１５５℃
【０１５７】（ｇ）本品５．０ｇの塩化メチレン溶液３０ｍｌに窒素雰囲気下−７０℃で四塩化チタン１．７ｍｌと１−エトキシ−１−トリメチルシリルオキシシクロプロパン２．９ｇを滴下する。反応液を徐々に昇温し０℃で１時間攪拌した後飽和食塩水を加える。クロロホルムで抽出してクロロホルム層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝５：５：２、次いでヘキサン：酢酸エチル＝１：１に変更）で精製し、１−（１−ヒドロキシ−３−エトキシカルボニルブロピル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４．０ｇを油状物として得る。
収率 ６２％
【０１５８】（ｈ）ピリジニウムクロロクロメート７９４ｍｇの塩化メチレン懸濁液１０ｍｌに氷冷下本品４６２ｍｇの塩化メチレン溶液５ｍｌを滴下する。室温に戻し３時間反応した後ジエチルエーテルを加えてデカンテーションする。残査にジエチルエーテルを加えデカンテーションを２回、クロロホルムを加えデカンテーションを２回繰り返す。有機層を一緒にしてろ過し、ろ液を濃縮して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝５：５：２）で精製する。目的のフラクションを濃縮して１−（１−オキソ−３−エトキシカルボニルブロピル）−２，３−ビス（アセトキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン４００ｍｇを結晶として得る。
収率 ８７％ｍ．ｐ． ８５−８７℃
【０１５９】
【発明の効果】本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、優れた気管支拡張作用を有し、喘息の予防・治療剤として有用である。即ち、本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、ヒスタミン、Ｕ−４６６１９、ロイコトリエンＤ４等の各種スパスモーゲンや抗原により誘発される気管支収縮を、効果的に抑制する。例えば、Ｒ１及びＲ２が低級アルコキシ基、Ｒ３がピリジル基、Ｎ−アルキル−２（１Ｈ）−ピリドニル基又はＮ−（低級アルコキシ−低級アルキル）−２（１Ｈ）−ピリドニル基、−ＯＲ４が水酸基又は低級アルカノイルオキシ基、−ＯＲ５が水酸基である本発明の目的化合物〔Ｉ〕は、テオフィリンより３〜１００倍強力なヒスタミン誘発気管支収縮抑制作用を示す。また、本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩は、心臓等に対する副作用をほとんど示さず、選択的に気管支拡張作用を示すとともに、低毒性であり、医薬として高い安全性を示すという優れた特性を有する。テオフィリンの場合、血圧低下、心悸亢進等心臓への副作用が知られているが、本発明の目的化合物〔Ｉ〕又はその薬理的に許容し得る塩はかかる副作用を実質的に示さず、優れた抗喘息作用を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 一般式〔Ｉ〕
【化１】
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環式基、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保護されていてもよい水酸基を表す。）で示されるナフタレン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２】 Ｒ３がハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、２（１Ｈ）−ピリドニル基、４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノニル基又は３（２Ｈ）−ピリダジノニル基（当該アルコキシ基又はアルキル基は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、フェニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、オキサゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよい）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】 Ｒ３がハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、２（１Ｈ）−ピリドニル基、４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノニル基又は３（２Ｈ）−ピリダジノニル基であるか、又は２−アルコキシピリジル基もしくはＮ−アルキルー２（１Ｈ）−ピリドニル基（当該アルコキシ基又はアルキル基は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ基、フェニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、オキサゾリル基、オキソ基から選ばれる基で置換されていてもよい）である請求項２記載の化合物。
【請求項４】 Ｒ１及びＲ２が１）水素原子、２）水酸基、３）シクロ低級アルキルオキシ基、又は４）水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基であるか、或いは５）互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成している請求項１、２又は３記載の化合物。
【請求項５】 −ＯＲ４及び−ＯＲ５が同一又は異なって、低級アルキル基又は低級アルカノイル基で保護されていてもよい水酸基である請求項１、２、３又は４記載の化合物。
【請求項６】 Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって、低級アルコキシ基、Ｒ３がピリジル基、Ｎ−アルキルー２（１Ｈ）−ピリドニル基又はＮ−（低級アルコキシ−低級アルキル）−２（１Ｈ）−ピリドニル基、−ＯＲ４が低級アルカノイル基で保護されていてもよい水酸基、−ＯＲ５が水酸基である請求項３、４又は５記載の化合物。
【請求項７】一般式〔ＩＩ〕
【化２】
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環式基を表し、−ＣＯＯＲ６及び−ＣＯＯＲ７は遊離又はエステル化されたカルボキシル基を表す。）で示される化合物又はその分子内酸無水物を還元反応に付して一般式〔Ｉ−ａ〕
【化３】
（但し、式中記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、要すれば２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部を保護し、さらに要すれば生成物を薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕
【化４】
（但し、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保護されていてもよい水酸基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の製法。
【請求項８】 一般式〔Ｉ−ｂ１〕
【化５】
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１は保護されていてもよい水酸基を表す。）で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
【化６】
（但し、Ｒ９は置換基を有することもある低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合物とを反応させ、−ＯＲ４１及び／又は−ＯＲ５１が保護された水酸基である場合は所望により当該水酸基の保護基を除去し、さらに要すれば２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部位を再び保護し、さらに要すれば生成物をその薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−ｃ〕
【化７】
（但し、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保護されていてもよい水酸基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の製法。
【請求項９】 一般式〔Ｉ−ｅ１〕
【化８】
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１は保護されていてもよい水酸基、Ｒ９は置換基を有することもある低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合物を酸化反応に付し、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１が保護された水酸基である場合には所望により当該水酸基の保護基を除去し、さらに要すれば２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部位を再び保護し、さらに要すれば生成物をその薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−ｃ〕
【化９】
（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の製法。
【請求項１０】 一般式〔ＩＶ〕
【化１０】
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、基：−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１は保護されていてもよい水酸基を表し、−ＣＯＯＲは遊離又はエステル化されたカルボキシル基を表す。）で示される化合物とヒドラジンとを反応させて一般式〔Ｉ−ｆ〕
【化１１】
（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、要すれば該化合物〔Ｉ−ｆ〕をさらに酸化反応に付して一般式〔Ｉ−ｇ〕
【化１２】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物とし、さらに要すれば当該生成物の２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部を保護し、さらに要すれば生成物をその薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−ｈ〕
【化１３】
（但し、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保護されていてもよい水酸基を表し、点線は当該部位が単結合又は二重結合を形成することを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の製法。
【請求項１１】一般式〔ＩＩ〕
【化１４】
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基もしくは置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、又は互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環式基を表し、−ＣＯＯＲ６及び−ＣＯＯＲ７は遊離の又はエステル化されたカルボキシル基を表す。）で示される化合物、その分子内酸無水物又はその塩。
【請求項１２】一般式〔ＩＶ〕
【化１５】
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基もしくは置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、又は、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１は保護されていてもよい水酸基、−ＣＯＯＲは遊離又はエステル化されたカルボキシル基を表す。）で示される化合物又はその塩。
【請求項１】 一般式〔Ｉ〕
【化１】
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環式基、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保護されていてもよい水酸基を表す。）で示されるナフタレン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２】 Ｒ３がハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、２（１Ｈ）−ピリドニル基、４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノニル基又は３（２Ｈ）−ピリダジノニル基（当該アルコキシ基又はアルキル基は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイル基、フェニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、オキサゾリル基から選ばれる基で置換されていてもよい）である請求項１記載の化合物。
【請求項３】 Ｒ３がハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基、Ｎ−オキシピリジル基、２（１Ｈ）−ピリドニル基、４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノニル基又は３（２Ｈ）−ピリダジノニル基であるか、又は２−アルコキシピリジル基もしくはＮ−アルキルー２（１Ｈ）−ピリドニル基（当該アルコキシ基又はアルキル基は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ基、フェニル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、オキサゾリル基、オキソ基から選ばれる基で置換されていてもよい）である請求項２記載の化合物。
【請求項４】 Ｒ１及びＲ２が１）水素原子、２）水酸基、３）シクロ低級アルキルオキシ基、又は４）水酸基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基であるか、或いは５）互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成している請求項１、２又は３記載の化合物。
【請求項５】 −ＯＲ４及び−ＯＲ５が同一又は異なって、低級アルキル基又は低級アルカノイル基で保護されていてもよい水酸基である請求項１、２、３又は４記載の化合物。
【請求項６】 Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって、低級アルコキシ基、Ｒ３がピリジル基、Ｎ−アルキルー２（１Ｈ）−ピリドニル基又はＮ−（低級アルコキシ−低級アルキル）−２（１Ｈ）−ピリドニル基、−ＯＲ４が低級アルカノイル基で保護されていてもよい水酸基、−ＯＲ５が水酸基である請求項３、４又は５記載の化合物。
【請求項７】一般式〔ＩＩ〕
【化２】
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環式基を表し、−ＣＯＯＲ６及び−ＣＯＯＲ７は遊離又はエステル化されたカルボキシル基を表す。）で示される化合物又はその分子内酸無水物を還元反応に付して一般式〔Ｉ−ａ〕
【化３】
（但し、式中記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、要すれば２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部を保護し、さらに要すれば生成物を薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ〕
【化４】
（但し、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保護されていてもよい水酸基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の製法。
【請求項８】 一般式〔Ｉ−ｂ１〕
【化５】
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１は保護されていてもよい水酸基を表す。）で示される化合物と一般式〔ＩＩＩ〕
【化６】
（但し、Ｒ９は置換基を有することもある低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合物とを反応させ、−ＯＲ４１及び／又は−ＯＲ５１が保護された水酸基である場合は所望により当該水酸基の保護基を除去し、さらに要すれば２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部位を再び保護し、さらに要すれば生成物をその薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−ｃ〕
【化７】
（但し、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保護されていてもよい水酸基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の製法。
【請求項９】 一般式〔Ｉ−ｅ１〕
【化８】
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１は保護されていてもよい水酸基、Ｒ９は置換基を有することもある低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合物を酸化反応に付し、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１が保護された水酸基である場合には所望により当該水酸基の保護基を除去し、さらに要すれば２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部位を再び保護し、さらに要すれば生成物をその薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−ｃ〕
【化９】
（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の製法。
【請求項１０】 一般式〔ＩＶ〕
【化１０】
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、或いは、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、基：−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１は保護されていてもよい水酸基を表し、−ＣＯＯＲは遊離又はエステル化されたカルボキシル基を表す。）で示される化合物とヒドラジンとを反応させて一般式〔Ｉ−ｆ〕
【化１１】
（但し、記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とし、要すれば該化合物〔Ｉ−ｆ〕をさらに酸化反応に付して一般式〔Ｉ−ｇ〕
【化１２】
（但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物とし、さらに要すれば当該生成物の２位及び／又は３位のヒドロキシメチル部を保護し、さらに要すれば生成物をその薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする一般式〔Ｉ−ｈ〕
【化１３】
（但し、−ＯＲ４及び−ＯＲ５は同一又は異なって、保護されていてもよい水酸基を表し、点線は当該部位が単結合又は二重結合を形成することを表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩の製法。
【請求項１１】一般式〔ＩＩ〕
【化１４】
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基もしくは置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、又は互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、Ｒ３は置換基を有していてもよい含窒素複素６員環式基を表し、−ＣＯＯＲ６及び−ＣＯＯＲ７は遊離の又はエステル化されたカルボキシル基を表す。）で示される化合物、その分子内酸無水物又はその塩。
【請求項１２】一般式〔ＩＶ〕
【化１５】
（但し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、水酸基、シクロ低級アルキルオキシ基もしくは置換基を有していてもよい低級アルコキシ基を表すか、又は、互いに末端で結合して低級アルキレンジオキシ基を形成し、−ＯＲ４１及び−ＯＲ５１は保護されていてもよい水酸基、−ＣＯＯＲは遊離又はエステル化されたカルボキシル基を表す。）で示される化合物又はその塩。
【公開番号】特開平５−２２９９８７
【公開日】平成５年（１９９３）９月７日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平４−８５１１８
【出願日】平成４年（１９９２）２月２０日
【出願人】（０００００２９５６）田辺製薬株式会社 (225)
【公開日】平成５年（１９９３）９月７日
【国際特許分類】
【出願日】平成４年（１９９２）２月２０日
【出願人】（０００００２９５６）田辺製薬株式会社 (225)
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