ネビボロールの中間体
【課題】ネビボロールの合成中間体の提供。
【解決手段】（±）ギ酸［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］、 ギ酸［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］、又は ギ酸［２Ｒ，αＳ，２’Ｓ，α’Ｓ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］。
【解決手段】（±）ギ酸［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］、 ギ酸［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］、又は ギ酸［２Ｒ，αＳ，２’Ｓ，α’Ｓ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（ＩＡ）：
【０００２】
【化１】
【０００３】
で表される［２Ｓ［２Ｒ［Ｒ［Ｒ］］］］α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］（以後ｄ−ＮＢＶとも言う）と、式（ＩＢ）：
【０００４】
【化２】
【０００５】
で表されるその［２Ｒ［２Ｓ［Ｓ［Ｓ］］］］エナンチオマー（以後ｌ−ＮＢＶとも言う）の調製法に関する。
【背景技術】
【０００６】
ネビボロール（以後ＮＢＶとも言う）は、前記２種類のエナンチオマーの等量混合物であり、β−アドレナリン遮断特性によって特徴づけられ、本態性高血圧の治療に有用である。ネビボロールは塩基性であり、適切な酸で処理することにより薬学的に許容される酸付加塩の形態に変換することができる。ネビボロールの塩酸付加塩は市販されている。
【０００７】
４個の不斉炭素原子により１６種の立体異性体の混合物（非対称置換の場合）又は１０種の立体異性体の混合物（対称置換の場合）が生じるため、α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［クロマン−２−メタノール］という分子構造体の合成は当業者にとって難しいことが当技術分野で知られている。α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］の構造が位相的対称性を有することは明らかなように、１０種類の立体異性体が生成され得る。
【０００８】
特許文献１は、６，６’ −ビスフルオロ誘導体を含む置換α，α’−［イミノ−ビス
（メチレン）］ビス［クロマン−２−メタノール］の調製のための方法を記述し、この方法はクロマン−２−カルボン酸を対応するアルデヒドに還元すること、続いてアルデヒドを（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）立体異性体の混合形態の対応するオキシランに変換することを含む。オキシラン立体異性体は、カラムクロマトグラフィーにより、方法の重要な中間体であるラセミの（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）オキシラン並びにラセミの（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）オキシランに分離される。
【０００９】
特許文献２は特許文献１における報告と同様の合成方法を開示し、特に（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）異性体（ｌ−ＮＢＶ）の調製を対象とする。
【００１０】
当業者は、４個の立体中心が存在することに鑑み、ｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶの立体選択的調製方法を探求したきた。例えば、非特許文献１、２はエナンチオ選択的なｄ−ＮＢＶの全調製方法を、非特許文献３はキラルなクロマン中間体の構築方法を、非特許文献４及び特許文献３は、ｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶの合成に有用な（Ｒ）及び（Ｓ）６−フルオロクロマンカルボン酸中間体の合成及び分割を、それぞれ開示している。
【００１１】
ＮＢＶ調製のための他の全合成アプローチは、特許文献４、５、６に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】欧州特許第１４５０６７号明細書
【特許文献２】欧州特許第３３４４２９号明細書
【特許文献３】中国特許第１６２９１５４号明細書
【特許文献４】国際公開第２００４／０４１８０５号
【特許文献５】国際公開第２００６／０１６３７６号
【特許文献６】国際公開第２００６／０２５０７０号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｊｏｈａｎｎｅｓ Ｃ．Ｗ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２０、８３４０〜８３４７、１９９８
【非特許文献２】Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ Ｓ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５６、６３３９〜６３４４、２０００
【非特許文献３】アングァンユー（An-Guang Yu）ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ、９、１４６５〜１４６７、２００５
【非特許文献４】ヤンユンシュー（Yang Yun-Xu）ら、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２５（２）、２０１〜２０３、２００５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明者らは今回、安価で市販されている出発材料から、或いは容易に入手可能な出発材料から開始する、ｌ−ＮＢＶとｄ−ＮＢＶの効率的な代替的合成方法を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
従って、本発明の第１の目的は、次式：
【００１６】
【化３】
【００１７】
で表されるｄ−ＮＢＶ調製のための方法であって、
ａ）次式：
【００１８】
【化４】
【００１９】
で表される２，２−ジメチル−１，３ジオキソラン−４−カルバルデヒドをビニルグリニャール試薬と反応させて、式ＩＩａ：
【００２０】
【化５】
【００２１】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることと；
ｂ）式ＩＩａで表される前記化合物を２−ブロモ−４−フルオロフェノールと反応させて、式ＩＩＩａ：
【００２２】
【化６】
【００２３】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることと；
ｃ）前記式ＩＩＩａで表される化合物を、次式：
【００２４】
【化７】
【００２５】
（式中、各Ｙはシアミル基、イソプロピル−プレニル基、シクロヘキシル基、イソピノカンフェニル基及びテキシル基であるか：
或いは両Ｙは、それらが結合するホウ素原子と共にボラビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル基又は次式：
【００２６】
【化８】
【００２７】
で表される残基を形成する）で表される有機ボラン化合物と反応させて、式ＩＶａ：
【００２８】
【化９】
【００２９】
（式中、Ｙは先と同様に定義される）で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることと；
ｄ）式ＩＶａで表される前記化合物を環化して、式Ｖａ：
【００３０】
【化１０】
【００３１】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得、必要に応じて式Ｖａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で表される化合物を、単一ジアステレオマーＶａ（Ｓ，Ｒ）と単一ジアステレオマーＶａ（Ｒ，Ｒ）に分離することと；
ｅ）式Ｖａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で表されるジアステレオマー混合物を加水分解或いはジアステレオマーＶａ（Ｓ，Ｒ）とジアステレオマーＶａ（Ｒ，Ｒ）を個々に加水分解して、式ＶＩａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）：
【００３２】
【化１１】
【００３３】
で表される対応するジアステレオマー混合物又はジアステレオマーＶＩａ（Ｓ，Ｒ）：
【００３４】
【化１２】
【００３５】
及びジアステレオマーＶＩａ（Ｒ，Ｒ）：
【００３６】
【化１３】
【００３７】
を個々に得ることと；
ｆ）式ＶＩａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で表されるジアステレオマー混合物に或いはジアステレオマーＶＩａ（Ｓ，Ｒ）とジアステレオマーＶＩａ（Ｒ，Ｒ）の個々に、良好な脱離基を導入することができる反応物質と反応させて、式ＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）：
【００３８】
【化１４】
【００３９】
で表される対応するジアステレオマー混合物又はジアステレオマーＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ）：
【００４０】
【化１５】
【００４１】
及びジアステレオマーＶＩＩａ（Ｒ，Ｒ）：
【００４２】
【化１６】
【００４３】
（式中、Ｌはトシル又はメシルを表す）を個々に得ることと；
ｇ）式ＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で表されるジアステレオマー混合物に或いはジアステレオマーＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ）とジアステレオマーＶＩＩａ（Ｒ，Ｒ）の個々に塩基を反応させて式ＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）：
【００４４】
【化１７】
【００４５】
で表される対応するジアステレオマー混合物又はジアステレオマーＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ）：
【００４６】
【化１８】
【００４７】
及びジアステレオマーＶＩＩＩａ（Ｒ，Ｒ）：
【００４８】
【化１９】
【００４９】
を個々に得、必要に応じて式ＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で表されるジアステレオマー混合物を、単一ジアステレオマーＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ）と単一ジアステレオマーＶＩＩＩａ（Ｒ，Ｒ）とに分離することと；
ｈ）式ＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ）で表される化合物又は式ＶＩＩＩａ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物を個々に保護されたアミンＨ2Ｎ−Ｐ（式中、Ｐは窒素保護基を表す）と反応させて、式ＩＸａ（Ｓ，Ｒ）：
【００５０】
【化２０】
【００５１】
で表される化合物又は式ＩＸａ（Ｒ，Ｒ）：
【００５２】
【化２１】
【００５３】
で表される化合物を得ること；
ｉ）式ＩＸａ（Ｓ，Ｒ）で表される化合物又は式ＩＸａ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物を、式ＶＩＩＩａ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物又は式ＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ）で表される化合物とそれぞれ反応させて、式Ｘａ（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）で表される化合物又は式Ｘａ（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｓ）で表される化合物を得る（化合物Ｘａの構造中に窒素原子を含む対称軸が存在するため、式Ｘａ（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）：
【００５４】
【化２２】
【００５５】
で表される化合物は式Ｘａ（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｓ）：
【００５６】
【化２３】
【００５７】
で表される化合物と同じ立体異性体である）ことと；
ｊ）式Ｘａで表される化合物を脱保護して、前記式ＩＡで表されるｄ−ＮＢＶを得ることと；
ｋ）必要に応じて、式ＩＡで表される化合物を塩とすることと、を含む方法にある。
【００５８】
本発明の第２の目的は、次式：
【００５９】
【化２４】
【００６０】
で表されるｌ−ＮＢＶ調製のための方法であって、
ｌ）次式：
【００６１】
【化２５】
【００６２】
で表される２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドをビニルグリニャール試薬と反応させて、式ＩＩｂ：
【００６３】
【化２６】
【００６４】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で得ることと；
ｍ）式ＩＩｂで表される前記化合物を２−ブロモ−４−フルオロフェノールと反応させて、式ＩＩＩｂ：
【００６５】
【化２７】
【００６６】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で得ることと；
ｎ）前記式ＩＩＩｂで表される化合物を、次式：
【００６７】
【化２８】
【００６８】
（式中、Ｙは先と同様に定義される）で表される有機ボラン化合物と反応させて、式ＩＶｂ：
【００６９】
【化２９】
【００７０】
（式中、Ｙは先と同様に定義される）で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で得ることと；
ｏ）式ＩＶｂで表される前記化合物を環化して、式Ｖｂ：
【００７１】
【化３０】
【００７２】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で得、必要に応じて式Ｖｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表される化合物を、単一ジアステレオマーＶｂ（Ｒ，Ｓ）と単一ジアステレオマーＶｂ（Ｓ，Ｓ）に分離すること；
ｐ）式Ｖｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表されるジアステレオマー混合物を加水分解或いはジアステレオマーＶｂ（Ｒ，Ｓ）とジアステレオマーＶｂ（Ｓ，Ｓ）を個々に加水分解して、式ＶＩｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）：
【００７３】
【化３１】
【００７４】
で表される対応するジアステレオマー混合物又はジアステレオマーＶＩｂ（Ｒ，Ｓ）：
【００７５】
【化３２】
【００７６】
及びジアステレオマーＶＩｂ（Ｓ，Ｓ）：
【００７７】
【化３３】
【００７８】
を個々に得ることと；
ｑ）式ＶＩｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表されるジアステレオマー混合物に或いはジアステレオマーＶＩｂ（Ｒ，Ｓ）とジアステレオマーＶＩｂ（Ｓ，Ｓ）の個々に、良好な脱離基を導入することができる反応物質と反応させて、式ＶＩＩｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）：
【００７９】
【化３４】
【００８０】
で表される対応するジアステレオマー混合物又はジアステレオマーＶＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）：
【００８１】
【化３５】
【００８２】
及びジアステレオマーＶＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）：
【００８３】
【化３６】
【００８４】
（式中、Ｌは先と同様に定義される）を個々に得ることと；
ｒ）式ＶＩＩｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表されるジアステレオマー混合物に或いはジアステレオマーＶＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）とジアステレオマーＶＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）の個々に塩基を反応させて、式ＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）：
【００８５】
【化３７】
【００８６】
で表される対応するジアステレオマー混合物又はジアステレオマーＶＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）：
【００８７】
【化３８】
【００８８】
及びジアステレオマーＶＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）：
【００８９】
【化３９】
【００９０】
を個々に得、必要に応じて式ＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表されるジアステレオマー混合物を、単一ジアステレオマーＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）と単一ジアステレオマーＶＩＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）とに分離することと；
ｓ）式ＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）で表される化合物又は式ＶＩＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）で表される化合物を個々に保護されたアミンＨ2Ｎ−Ｐ（式中、Ｐは窒素保護基を表す）と反応させて、式ＩＸｂ（Ｒ，Ｓ）：
【００９１】
【化４０】
【００９２】
で表される化合物又は式ＩＸｂ（Ｓ，Ｓ）：
【００９３】
【化４１】
【００９４】
で表される化合物を得ることと；
ｔ）式ＩＸｂ（Ｒ，Ｓ）で表される化合物又は式ＩＸｂ（Ｓ，Ｓ）で表される化合物を、式ＶＩＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）で表される化合物又は式ＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）で表される化合物とそれぞれ反応させて、式Ｘｂ（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）で表される化合物又は式Ｘｂ（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）で表される化合物を得る（化合物Ｘｂの構造中に窒素原子を含む対称軸が存在するため、式Ｘｂ（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）：
【００９５】
【化４２】
【００９６】
で表される化合物は式Ｘｂ（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）：
【００９７】
【化４３】
【００９８】
で表される化合物と同じ立体異性体である）ことと；
ｕ）式Ｘｂで表される化合物を脱保護して、前記式ＩＢで表されるｌ−ＮＢＶを得ることと；
ｖ）必要に応じて、式ＩＢで表される化合物を塩とすること、とを含む方法にある。
【００９９】
本発明の他の目的は、式ＩＡで表されるｄ−ＮＢＶの調製方法であって、該ａ）〜ｄ）の反応段階により式Ｖａで表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることを含み、また式Ｖａ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表される該化合物を単一ジアステレオマーＶａ（Ｒ，Ｓ）と単一ジアステレオマーＶａ（Ｓ，Ｓ）とに分離することを含むことができる方法にある。
【０１００】
本発明の他の目的は、式ＩＢで表されるｌ−ＮＢＶの調製方法であって、ｌ）〜ｏ）の反応段階により式Ｖｂで表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることを含み、また式Ｖｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表される該化合物を単一ジアステレオマーＶｂ（Ｒ，Ｓ）と単一ジアステレオマーＶｂ（Ｓ，Ｓ）とに分離することを含むことができる方法にある。
【０１０１】
また、ジアステレオマーの混合形態又は単一ジアステレオマー形態の式ＶａとＶｂで表される化合物は、本発明に係るｄ−ＮＢＶ又はｌ−ＮＢＶ合成の重要な中間体であり、式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物と２−ブロモ−４−フルオロフェノール又はその誘導体との間の分子間ヘック（Heck）反応と、続くクロマン核の還元を経て得ることができる。
【０１０２】
従って、本発明の他の目的は、次式：
【０１０３】
【化４４】
【０１０４】
で表されるｄ−ＮＢＶ調製のための方法であって：
ａ）次式：
【０１０５】
【化４５】
【０１０６】
で表される２，２−ジメチル−１，３ジオキソラン−４−カルバルデヒドをビニルグリニャール試薬と反応させて、式ＩＩａ：
【０１０７】
【化４６】
【０１０８】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることと；
ｗ）式ＩＩａで表される前記化合物を２−ブロモ−４−フルオロフェノール又は２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸と、パラジウム触媒によるＣ−Ｃカップリング反応によって反応させて、式ＸＩａ：
【０１０９】
【化４７】
【０１１０】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることと；
ｘ）式ＸＩａで表される前記化合物を還元して、式Ｖａで表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得、必要に応じて式Ｖａ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表される化合物を、単一ジアステレオマーＶａ（Ｒ，Ｓ）と単一ジアステレオマーＶａ（Ｓ，Ｓ）とに分離すること、とを含む方法にある。
【０１１１】
本発明の他の目的は、次式：
【０１１２】
【化４８】
【０１１３】
で表されるｌ−ＮＢＶ調製のための方法であって：
ｌ）次式：
【０１１４】
【化４９】
【０１１５】
で表される２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドをビニルグリニャール試薬と反応させて、式ＩＩｂ：
【０１１６】
【化５０】
【０１１７】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で得ることと；
ｙ）式ＩＩｂで表される前記化合物を２−ブロモ−４−フルオロフェノール又は２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸と、パラジウム触媒によるＣ−Ｃカップリング反応によって反応させて、式ＸＩｂ：
【０１１８】
【化５１】
【０１１９】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることと；
ｚ）式ＸＩｂで表される前記化合物を還元して、式Ｖｂで表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得、必要に応じて式Ｖｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表される化合物を、単一ジアステレオマーＶｂ（Ｒ，Ｓ）と単一ジアステレオマーＶｂ（Ｓ，Ｓ）とに分離すること、とを含む方法にある。
【０１２０】
中間体ＸＩａとＸＩｂそれ自体を、中間体ＶａとＶｂの代わりにそれぞれ反応段階ｅ〜ｋ又はｌ〜ｖに付すことができ、その結果本発明に係る最終生成物を得ることができることは、当業者には明らかである。好ましくは、クロメンからクロマン核への還元は最終段階ｊ／ｕにおいて水素化反応によって行うことができ、この水素化反応は、得られた化合物の［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［［（フェニルメチル）イミノ］ビスメチレン］ビス［６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］又は［２Ｒ，αＳ，２’Ｓ，α’Ｓ］−α−α’−［［（フェニルメチル）イミノ］ビスメチレン］ビス［６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］を同時に脱保護／還元するので、ｌ−ＮＢＶ又はｄ−ＮＢＶを得ることができる。
【０１２１】
本明細書において、記号Ｒ及びＳは不斉炭素原子の絶対配置を示す。黒三角は上配置の結合を示し、白三角は下配置の結合を示す。波線はその結合が上配置でも下配置でもよいことを示し、アスタリスクはそれが付く炭素原子が不斉炭素原子であることを意味する。
【０１２２】
「ラセミ混合物」とは、エナンチオマーである立体異性体の混合形態の化合物を意味する。「ジアステレオマー混合物」とは、エナンチオマーでない立体異性体の混合形態の化合物を意味する。
【０１２３】
本明細書において略語「Ｐｈ」はフェニル基を表す。本明細書において略語「Ｂｎ」はベンジル基を表す。本明細書において略語「Ｔｓ」はトシル基を表す。
【発明を実施するための形態】
【０１２４】
段階ａ／ｌ：
式Ｉａ又はＩｂで表される化合物から式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物を得るための反応は、臭化ビニルマグネシウム又は塩化ビニルマグネシウム等のビニルグリニャール試薬を有機溶媒の存在下−２０℃〜２５℃で加えることによって行われる。
【０１２５】
好ましい有機溶媒は、エーテル又はトルエン等の非プロトン性溶媒である。
【０１２６】
好ましくは、ビニルグリニャール試薬を式Ｉａ又はＩｂで表される化合物の溶液に約０℃で５分間〜６時間滴下する。
【０１２７】
或いは、式Ｉａ又はＩｂで表される化合物の溶液を、臭化ビニルマグネシウム又は塩化ビニルマグネシウムの溶液に約０℃で５分間〜６時間滴下する。
【０１２８】
その後反応系を通常の後処理の前に−２０℃〜２５℃で１〜２４時間攪拌し続けることもできる。
【０１２９】
段階ｂ／ｍ：
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される化合物を得るための、式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物と２−ブロモ−４−フルオロ−フェノールとの反応は、光延条件下でトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）やトリ−ｎ−ブチルホスフィン（ＴＢＰ）等のホスフィンと、ジイソプロピルアザジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ）やジエチルアザジカルボン酸塩（ＤＥＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（ＡＤＤＰ）等のアザ化合物の存在下で行われる。
【０１３０】
通常、この反応はＴＨＦ等のエーテル溶媒中又はトルエン等の非プロトン性溶媒中で−２０℃〜５０℃で行われる。
【０１３１】
本発明の好適な実施形態においては、式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物、２−ブロモ−４−フルオロ−フェノール及びＴＰＰを含むＴＨＦ溶液に、約０℃でＤＩＡＤを滴下する。添加終了時、反応系を直ちに後処理するか、或いは好ましくは０℃〜８０℃で１〜２４時間攪拌し、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される化合物を得る。
【０１３２】
段階ｃ／ｎ：
式ＩＶａ又はＩＶｂで表される化合物を得るための、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される化合物の反応は、次式：
【０１３３】
【化５２】
【０１３４】
（式中、Ｙは先と同様に定義される）で表される有機ボラン化合物と反応させることによって行われる。
【０１３５】
９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）、ジシアミルボラン、ジ（イソプロピル−プレニル）ボラン、ジシクロヘキシルボラン、ジイソピノカンフェニルボラン及びテキシルボラン等の試薬、ジアルコキシボラン類又は４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン、１，３，２−ベンゾジオキサボロール（カテコールボラン）、ピナコールボラン及び１，３，２−ジチアボロラン等のヘテロサイクリックボラン類がハイドロボレーション剤として使用される。
【０１３６】
好ましくは、ハイドロボレーション剤は９−ＢＢＮである。
【０１３７】
通常、反応はＴＨＦ等のエーテル系溶媒中又はトルエン等の非プロトン性溶媒中で、−２０℃〜１００℃で行われる。
【０１３８】
本発明によるは、ハイドロボレーション反応は化学量論量のアルコキシボラン類（例えばカテコールボラン）と、触媒量のボラン類（例えばジシクロヘキシルボラン）とをハイドロボレーション剤として使用して−２０℃〜５０℃で行うこともできる。
【０１３９】
或いは、ハイドロボレーションはロジウム触媒条件下で、例えば式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される化合物を化学量論量のカテコールボラン又はピナコールボランとウィルキンソン触媒［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2の存在下で反応させることにより行われる。
【０１４０】
段階ｄ／ｏ：
式Ｖａ又はＶｂで表される化合物を得るための、式ＩＶａ又はＩＶｂで表される化合物の環化はＢ−アルキル鈴木条件下で行われる。
【０１４１】
通常この反応は、塩基性条件下、パラジウム触媒の存在下で行われる。
【０１４２】
本発明の好適な実施形態においては、前述の通りその場で調製される式ＩＶａ又はＩＶｂで表される化合物の溶液を、０．０１〜１０ｍｏｌ％の無配位子パラジウム又はパラジウム錯体の存在下（酸化銀等の添加物又は塩化テトラブチルアンモニウムや臭化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下であってもよい）、１〜３当量の塩基と反応させる。この反応は有機溶媒又は水の存在下、１８℃〜２００℃で行われる。
【０１４３】
塩基性条件は、好ましくは炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化タリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カリウム等の無機塩基やトリエチルアミン等のアミン類等の塩基を適量使用することにより得られる。
【０１４４】
炭素担持の酢酸パラジウムや塩化パラジウム、パラジウム（０）等の無配位子パラジウムは、塩化テトラブチルアンモニウムや臭化テトラブチルアンモニウム等の相間移動化合物０．０１〜１ｍｏｌ％の存在下で使用することができる。
【０１４５】
このパラジウム錯体は、通常酢酸パラジウムや塩化パラジウム等のパラジウム源と、トリフェニルホスフィン、１，１−ビス−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン、ｏ−トリトリルホスフィン、ｍ−トリトリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２，４，６，−トリオキシ−１，３，５，７−テトラメチル−８−ホスファアダマンタン、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィンやトリ−ｎ−ブチルホスフィン等の配位子からその場で得ることができる。
【０１４６】
パラジウムテトラキス、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、ジ−ｔ−ｂｐｆＰｄＣｌ2、Ｐｄ2ｄｂａ3、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2等のＰｄ（０）及びＰｄ（ＩＩ）パラジウム錯体は、プリフォームタイプの触媒として直接使用することができる。
【０１４７】
混合物であっても良いプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒は、Ｃ−Ｃカップリング反応に使用される。
【０１４８】
好ましくは、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、水、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ等が使用される。
【０１４９】
生成物の単離と、必要な場合の単一ジアステレオマー分離は公知の方法に従って達成される。好ましくは、該ジアステレオマー分離は，クロマトグラフィーによって行われる。
【０１５０】
段階ｅ／ｐ：
式ＶＩａ又はＶＩｂで表される化合物を得るための、式Ｖａ又はＶｂで表される化合物の脱保護は、酸性条件下で行われる。
【０１５１】
適切な酸は、有機酸又は無機酸である。本発明の目的のために酸性レジンを使用することもできる。
【０１５２】
通常脱保護は有機溶媒の存在下で行われ。好ましくはプロトン性又は非プロトン性溶媒が使用される。
【０１５３】
本発明の好適な実施形態においては、式Ｖａ又はＶｂで表される化合物の酢酸と脱塩水への溶解と、得られた混合物の２５℃から還流温度で１〜２４時間の撹拌とが提供される。
【０１５４】
生成物の単離と、必要な場合の単一ジアステレオマーの分離は公知の方法に従って達成される。好ましくは、該ジアステレオマー分離は、クロマトグラフィー又は結晶化によって行われる。
【０１５５】
段階ｆ／ｑ：
式ＶＩＩａ又はＶＩＩｂで表される化合物を得るための、ＶＩａ又はＶＩｂで表される化合物の良好な脱離基を導入できる反応物質との反応は、公知の技法に従って行われる。
【０１５６】
良好な脱離基を導入できる適切な反応物質は、塩化メシル又は塩化トシルである。
【０１５７】
通常その反応は、混合物であっても良いプロトン性又は非プロトン性溶媒中、塩化トシル等のトシル化剤と無機又は有機塩基の存在下で行われる。
【０１５８】
適切な塩基は、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基又はピリジンやトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ等の有機塩基である。
【０１５９】
適切な溶媒は、アルコール類や水等のプロトン性溶媒又はジクロロメタンやクロロホルム、ＤＣＥ、トルエン、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等の非プロトン性有機溶媒である。溶媒の混合物もまた適切な反応媒体として使用することができる（例えば、相間移動条件下の水とトルエン）。
【０１６０】
式ＶＩａ又はＶＩｂで表される化合物を、本発明の精神から逸脱することなく、良好な脱離基を導入することが可能な他の反応に付すことができることを、当業者であれば理解するであろう。
【０１６１】
段階ｇ／ｒ：
式ＶＩＩＩａ又はＶＩＩＩｂで表される化合物を得るための、式ＶＩＩａ又はＶＩＩｂで表される化合物の反応は、公知の技法に従って塩基と反応させることにより行われる。
【０１６２】
本発明の実用的な一実施形態においては、式ＶＩＩａ又はＶＩＩｂで表される化合物を炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＩＰＥＡ等の無機塩基又は有機塩基と、プロトン性又は非プロトン性溶媒の存在下で約１〜２４時間、０℃〜１３０℃で反応させる。
【０１６３】
本発明の好適な実施形態においては、式ＶＩＩａ又はＶＩＩｂで表される化合物を、２５℃で１〜２０時間ジクロロメタンとメタノールとの混液中で炭酸カリウムと反応させることが提供される。
【０１６４】
また、トシル化反応とエポキシド環生成はワンポットで行うこともできる。
【０１６５】
例えば、式ＶＩａ又はＶＩｂで表される化合物を、ジクロロメタンやトルエン等の溶媒と、ＴＢＡＣやＴＢＡＢ、ＴＥＢＡ等の相間移動剤の存在下、１８〜１２０℃で塩化トシル、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基と反応させて直接式ＶＩＩＩａ又はＶＩＩＩｂで表される化合物とすることができる。
【０１６６】
生成物の単離と、必要な場合の単一ジアステレオマーの分離は公知の方法に従って達成される。好ましくは、該ジアステレオマー分離は、クロマトグラフィーによって行われる。
【０１６７】
段階ｈ／ｓ：
式ＩＸａ（Ｓ，Ｒ）又はＩＸａ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物を得るための式ＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ）又はＶＩＩＩａ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物の反応及び式ＩＸｂ（Ｒ，Ｓ）又はＩＸｂ（Ｓ，Ｓ）で表される化合物を得るための式ＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）又はＶＩＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）で表される化合物の反応は、公知の技法に従って保護されたアミンＨ2Ｎ−Ｐ（式中、Ｐは窒素保護基を表す）と反応させることにより行われる。
【０１６８】
適切な窒素保護基は、水素化により容易に開裂するベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、ｃｂｚ基である。好ましい保護されたアミンＨ2Ｎ−Ｐはベンジルアミンである。
【０１６９】
通常、この反応は有機溶媒の存在下で行われる。好ましい溶媒はプロトン性又は非プロトン性溶媒である。
【０１７０】
本発明の好適な実施形態においては、式ＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ）、ＶＩＩＩａ（Ｒ，Ｒ）、ＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）又はＶＩＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）で表される化合物を、１８℃から還流温度でメタノールやエタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒中でベンジルアミンと反応させて、得られた生成物ＩＸａ（Ｓ，Ｒ）、ＩＸａ（Ｒ，Ｒ）、ＩＸｂ（Ｒ，Ｓ）又はＩＸｂ（Ｓ，Ｓ）を結晶化により分離することが提供される。
【０１７１】
段階ｉ／ｔ：
式Ｘａ（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）又はＸａ（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｓ）で表される化合物を得るための、式ＩＸａ（Ｓ，Ｒ）又はＩＸａ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物とＶＩＩＩａ（Ｒ，Ｒ）又はＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ）で表される化合物との反応、及び式Ｘｂ（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）又はＸｂ（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）で表される化合物を得るための、式ＩＸｂ（Ｒ，Ｓ）又はＩＸｂ（Ｓ，Ｓ）で表される化合物とＶＩＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）又はＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）で表される化合物との反応は、有機溶媒の存在下で行われる。
【０１７２】
好ましい有機溶媒はアルコール類であり、望ましくはエタノールが使用される。
【０１７３】
反応温度は通常１８℃から還流温度である。
【０１７４】
本発明の好適な実施形態においては、式Ｘａ（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）、Ｘａ（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｓ）、Ｘｂ（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）及びＸｂ（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）で表される化合物は、エタノール中の各出発材料を還流温度で１〜２４時間撹拌することによって得られる。生成物は結晶化によって分離される。
【０１７５】
段階ｊ／ｕ：
式ＩＡで表されるｄ−ＮＢＶを得るための式Ｘａで表される化合物の脱保護、及び式ＩＢで表されるｌ−ＮＢＶを得るための式Ｘｂで表される化合物の脱保護は、公知の技法に従って実行される。
【０１７６】
本発明の好適な実施形態においては、式Ｘａ又はＸｂで表されるＮ−ベンジル誘導体は、水素化条件下で脱保護される。例えば、脱保護はアルコール類等の有機溶媒の存在下Ｐｄ／Ｃを触媒として使用することにより行われる。この反応は中性、酸性又は塩基性条件下で行うことができる。水素はまた、接触水素移動還元条件下でギ酸やギ酸アンモニウム、リン酸、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン等の水素源を使用することによって、その場で発生させることもできる。
【０１７７】
段階ｋ／ｖ：
式ＩＡ又はＩＢで表される化合物は、必要に応じて公知の方法に従って無機塩又は有機酸として塩とされる。本発明の好適な実施形態においては、式ＩＡ又はＩＢで表される化合物はアルコール系溶媒の存在下で塩酸塩とされる。
【０１７８】
段階ｗ／ｖ：
式ＸＩａ又はＸＩｂで表される化合物を得るための、式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物の２−ブロモ−４−フルオロフェノール又は２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸との反応はワンポット又は段階的手続きにより行われる。
【０１７９】
本発明の一実施形態においては、この手続きは式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物の、２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸とのワンポットにおけるヘック反応と環化により式ＸＩａ又はＸＩｂで表される化合物を得ることを含む。
【０１８０】
通常、この反応は前記段階ｄ／ｏにおける記載に従って、塩基性条件でパラジウム触媒の存在下、ヘックＣ−Ｃカップリングにより行われる。
【０１８１】
本発明の他の実施形態においては、式ＸＩａ又はＸＩｂで表される化合物は、次のスキームに従って２−ブロモ−４−フルオロフェノール又は２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸と式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物と反応させて、式ＸＩＩａ又はＸＩＩｂで表される化合物を得て、これを環化条件に付すことによる段階的手続きを経て得られる。
【０１８２】
【化５３】
【０１８３】
第１の段階は、上述したようにワンポットヘック反応条件下で行われる。好適な実施形態においては、２−ブロモ−４−フルオロフェノールと式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物との間のＣ−Ｃカップリング反応は、有機溶媒と水との混和物中のパラジウム触媒と塩基の存在下、５０〜９０℃で行われ、式ＸＩＩａ又はＸＩＩｂで表される化合物、更には式ＸＩＩＩａ又はＸＩＩＩｂで表される化合物を得る。
【０１８４】
式ＸＩＩＩａ又はＸＩＩＩｂで表される化合物から式ＸＩＩａ又はＸＩＩｂで表される化合物の分離と必要な場合の単一ジアステレオマーの分離は公知の方法に従って達成される。好ましくは、これら分離操作は両者共にクロマトグラフィーによって行われる。
【０１８５】
環化段階はルイス酸媒介条件下で行われる。本発明の好適な実施形態において、式ＸＩＩａ又はＸＩＩｂで表される化合物を２５〜１５０℃でトルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で塩化亜鉛と反応させて、式ＸＩａ又はＸＩｂで表される化合物を得る。
【０１８６】
この反応は、塩化リチウム等の添加物の存在下で行うこともできる。
【０１８７】
生成物の単離と、必要な場合の単一ジアステレオマーの分離は公知の方法に従って達成される。該ジアステレオマー分離は、好ましくはクロマトグラフィーによって行われる。
【０１８８】
段階ｘ／ｚ：
式Ｖａ又はＶｂで表される化合物を得るための、式ＸＩａ又はＸＩｂで表される化合物の還元は、公知の技法に従って行われる。
【０１８９】
通常、式ＸＩａ又はＸＩｂで表される不飽和化合物は水素化条件下で還元されて、式Ｖａ又はＶｂで表される対応する飽和化合物を得る。
【０１９０】
例えば、水素化反応は、前記段階ｊ／ｕの記載に従って行われる。
【０１９１】
生成物の単離と、必要な場合の単一ジアステレオマーの分離は公知の方法に従って達成される。該ジアステレオマー分離はクロマトグラフィーによって行われることが好ましい。
【０１９２】
本発明の他の態様において、ｄ−ＮＢＶとｌ−ＮＢＶの調製における有用な中間体として次の化合物：
（Ｓ）−４−（１−（（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−アリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン；
（Ｒ）−４−（１−（（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−アリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン；
（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノール；
（Ｓ）−４−（１−（（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−３−（ボラビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−プロピル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン；
（Ｒ）−４−（１−（（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−３−（ボラビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−プロピル）−２，２− ジメチル−１，３−ジオキソラン；
（Ｓ，Ｒ）−４−フルオロ−２−（（Ｅ／Ｚ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパ−１−エニル）フェノール；
（Ｓ，Ｒ）−４−フルオロ−２−（（Ｅ／Ｚ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパ−１−エニル）フェノール；
（Ｓ，Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オール；及び
（Ｓ，Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オールを提供する。
【０１９３】
本発明は他の様相において、高純度最終生成物の調製において有用な新規なＮＢＶ塩として次の化合物：
（±）ギ酸［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］；
ギ酸［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］；及び
ギ酸［２Ｒ，αＳ，２’Ｓ，α’Ｓ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］
を提供する。
【０１９４】
本発明の目的である方法の実用的な実施形態は、式Ｉａ又はＩｂで表される化合物を−２０℃〜２５℃で有機溶媒の存在下でビニルグリニャール試薬と反応させることを含み；その様にして得られる式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物をホスフィン、アザ化合物及び有機溶媒の存在下で光延条件下で２−ブロモ−４−フルオロ−フェノールと反応させて、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される化合物を得て、該化合物を更に−２０℃〜１００℃でエーテル又は非プロトン性溶媒の存在下、有機ボラン化合物と反応させ；その様にして得られる式ＩＶａ又はＩＶｂで表される化合物を、パラジウム触媒と混合物であっても良いプロトン性又は非プロトン性溶媒の存在下、塩基性条件下で環化して、式Ｖａ又はＶｂで表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得て；次に該混合物を単一ジアステレオマーＶａ（Ｓ，Ｒ）とＶａ（Ｒ，Ｒ）又はＶｂ（Ｓ，Ｒ）とＶｂ（Ｒ，Ｒ）に公知の方法に従ってクロマトグラフィーにより分離し；式Ｖａ（Ｓ，Ｒ）とＶａ（Ｒ，Ｒ）又はＶｂ（Ｓ，Ｒ）とＶｂ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物を、式ＶＩａ（Ｓ，Ｒ）とＶＩａ（Ｒ，Ｒ）又はＶＩｂ（Ｓ，Ｒ）とＶＩｂ（Ｒ，Ｒ）で表される対応するジオールに酸性条件下で加水分解し、該ジオールを塩基の存在下でトシル化反応に付し、式ＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ）とＶＩＩａ（Ｒ，Ｒ）又はＶＩＩｂ（Ｓ，Ｒ）とＶＩＩｂ（Ｒ，Ｒ）で表されるエポキシド誘導体に変換して；続いて該化合物を公知の方法に従ってｄ−ＮＢＶ、ｌ−ＮＢＶ又はそれらの塩に変換することを含む。
【０１９５】
本発明の目的である方法の実用的で好ましい実施形態は、式Ｉａ又はＩｂで表される化合物を−２０℃〜２５℃でエーテル、好ましくはＴＨＦ又は非プロトン性溶媒の存在下、臭化ビニルマグネシウムと反応させることを含み；その様にして得られる式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物をＴＰＰやＤＩＡＤのＴＨＦ溶液の存在下の光延条件下で２−ブロモ−４−フルオロ−フェノールと反応させて、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される化合物を得て、該化合物を更に−２０℃〜１００℃でＴＨＦ又はトルエン中で９−ＢＢＮと反応させ；その様にして得られる式ＩＶａ又はＩＶｂで表される化合物を、塩基性条件下（好ましくは炭酸カリウム）パラジウム触媒と、混合物であっても良いプロトン性又は非プロトン性溶媒（好ましくはＤＭＦ）の存在下で環化して、式Ｖａ又はＶｂで表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得て；次に該混合物を単一ジアステレオマーＶａ（Ｓ，Ｒ）とＶａ（Ｒ，Ｒ）又はＶｂ（Ｓ，Ｒ）とＶｂ（Ｒ，Ｒ）に公知の方法に従ってクロマトグラフィーにより分離し；式Ｖａ（Ｓ，Ｒ）とＶａ（Ｒ，Ｒ）又はＶｂ（Ｓ，Ｒ）とＶｂ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物を、式ＶＩａ（Ｓ，Ｒ）とＶＩａ（Ｒ，Ｒ）又はＶＩｂ（Ｓ，Ｒ）とＶＩｂ（Ｒ，Ｒ）で表される対応するジオールに酸性条件下で加水分解し、該ジオールを塩基の存在下でトシル化反応に付し、式ＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ）とＶＩＩａ（Ｒ，Ｒ）又はＶＩＩｂ（Ｓ，Ｒ）とＶＩＩｂ（Ｒ，Ｒ）で表されるエポキシド誘導体に変換して；続いて該化合物を公知の方法に従ってｄ−ＮＢＶ、ｌ−ＮＢＶ又はそれらの塩に変換することを含む。
【０１９６】
本発明の目的である方法の他の実用的な実施形態は、式Ｉａ又はＩｂで表される化合物を−２０℃〜２５℃で有機溶媒の存在下でビニルグリニャール試薬と反応させることを含み；その様にして得られる式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物をパラジウム触媒条件下、ワンポット又は段階的手段により２−ブロモ−４−フルオロ−フェノール又は２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸と反応させて；式ＸＩａ又はＸＩｂで表される化合物を得て、該化合物を更に接触水素移動還元条件下で還元して、式Ｖａ又はＶｂで表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得て；次に該混合物を単一ジアステレオマーＶａ（Ｓ，Ｒ）とＶａ（Ｒ，Ｒ）又はＶｂ（Ｓ，Ｒ）とＶｂ（Ｒ，Ｒ）に公知の方法に従ってクロマトグラフィーにより分離して；式Ｖａ（Ｓ，Ｒ）とＶａ（Ｒ，Ｒ）又はＶｂ（Ｓ，Ｒ）とＶｂ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物を、式ＶＩａ（Ｓ，Ｒ）とＶＩａ（Ｒ，Ｒ）又はＶＩｂ（Ｓ，Ｒ）とＶＩｂ（Ｒ，Ｒ）で表される対応するジオールに酸性条件下で加水分解し、該ジオールを塩基の存在下でトシル化反応に付し、式ＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ）とＶＩＩａ（Ｒ，Ｒ）又はＶＩＩｂ（Ｓ，Ｒ）とＶＩＩｂ（Ｒ，Ｒ）で表されるエポキシド誘導体に変換して；続いて該化合物を公知の方法に従ってｄ−ＮＢＶ、ｌ−ＮＢＶ又はそれらの塩に変換することを含む。
【０１９７】
本発明をその好ましい実施形態と共に説明したが、当業者であれば、本発明の精神を逸脱せずに他の実施形態も実施可能であることに気付くことを理解すべきである。
【実施例】
【０１９８】
以下、実施例によって本発明を更によく説明する。
【０１９９】
実施例１
（Ｒ）−４−（ １−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）アリル）−２，２−ジメチル−１ ，３−ジオキソランの合成
（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（１１．０ｇ、０．０６３ｍｏｌ、含有量７５％、９４％ｅｅ）ＴＨＦ溶液（４０ｇ）に、攪拌下０℃窒素雰囲気下で臭化ビニルマグネシウム溶液（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、８８．７ｍＬ、０．０８８７ｍｏｌ）を９０分間加えた。０℃で２時間攪拌した後、温度を１０℃に上げ、飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。反応液を２０℃に急冷した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）と脱塩水（demi water；５０ｍＬ）で希釈し、分層した。有機相を更に脱塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。その後有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オール（１１．７ｇ）を淡黄色の油状物として得た。スペクトルデータは文献と一致した。
【０２００】
２−ブロモ−４−フルオロ−フェノール（１２．０７ｇ、０．０６３ｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１６．１８ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８５ｍＬ）溶液に攪拌しつつ窒素下１８℃で、１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４-イル）−プロパ−２−エン−１−オール（１０．０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の粗生成物を加えた。その後反応液を０℃に冷却し、ジイソピル−アザ−ジカルボン酸（１２．７８ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。添加終了時に温度を徐々に１８℃に上げ、混合物を更に１時間攪拌状態とした。粗反応系を減圧濃縮した後、ＭＴＢＥ（３１ｇ）を加えた。１５分間攪拌した後スラリーを濾過し、フィルターパネルをＭＴＢＥ（２×１０ｇ）で洗浄した。次に母液を真空濃縮し、ヘプタン（２３ｇ）を加えた。３０分間攪拌した後、スラリーを濾過し、固形物をヘプタン（１１ｇ）で洗浄した。その後母液を真空濃縮し、溶離液としてヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン（９．５：０．５：０．０１）混液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−４−（１−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）アリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１４．２８ｇ）をジアステレオマー混合物として単離した（収率８０％）。
【０２０１】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.96-6.85 (6H, m), 5.97-5.82 (2H, m), 5.38-5.31 (4H, m), 4.70- 4.65 (1H, m), 4.60-4.55 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J 12, 6), 4.29 (1H, dd, J12, 6), 4.19-4.07 (3H, m), 3.99-3.95 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.40 (6H, s); m/z (EI) 330.0289 (M+. C14H16BrFO3の値は 330.0262).
【０２０２】
実施例２
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
（Ｒ）−４−（１−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−アリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を９−ＢＢＮ溶液（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１２．０８ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）に攪拌しつつ窒素下０℃で１０分間加えた。添加終了時に反応液を２５℃に加熱し、６時間攪拌状態とした。
【０２０３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）にＫ2ＣＯ3（０．３３７ｇ、２．４３８ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（３１．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を含む混合物に窒素下、ハイドロボレーション溶液の一部（４ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了時、混合液を６５℃に加熱し、同温で１７時間攪拌状態とした。その後温度を７５℃に上げ、反応液を更に５時間攪拌した。反応結果を確認した後、ヘプタン（５ｍＬ）と脱塩水（５ｍＬ）とを攪拌下添加し、分相した。水相を更にヘプタン（２×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合一して脱塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、黄色の油状物として粗残渣を得た。溶離液としてヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン（９：１：０．０１の比率）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン（１１０ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た（収率５８％）。
【０２０４】
NMR ジアステレオ. RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m, Ar), 4.32-4.28 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J 7, 7), 4.02 (1H, dddd, J 11, 6, 2), 3.91 (1H, dd, J 7, 7), 2.91-2.72 (2H, m), 1.96-1.74 (2H, m), 1.46 (3H, s), 1.41 3H, s);
NMR ジアステレオ. SR: δH(400 MHz; CDC13) 6.81-6.70 (3H, m, Ar), 4.19 (1H, dd, J8, 6), 4.14- 4.10 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J 8, 5), 3.88 (1H, ddd, J 10, 7, 2.3),2.88-2.72 (2H, m), 2.26-2.18 (1H, m), 1.83-1.73 (1H, m), 1.45 (3H, s), 1.39 (3H, s); m/z (EI) 252.1139 (M+. C14H17FO3の値は 252.1157).
【０２０５】
実施例３
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
（Ｒ）−４−（１−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）アリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（３．８ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を１時間かけて９−ＢＢＮ溶液（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２５．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）に攪拌しつつ窒素下２５℃で加えた。添加終了時に反応液を２５℃で２３時間攪拌した。
【０２０６】
ハイドロボレーション溶液の一部（１６ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を窒素下、Ｋ2ＣＯ3（０．７９３ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリオキシ−１，３，５，７−テトラメチル−８−ホスファアダマンタン（９４．８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（６４．４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を脱塩水（７ｍＬ）に含む混合物に加えた。添加終了時に混合液を６５℃に加熱し、同温で１８時間攪拌状態とした。反応結果を確認した後、ヘプタン（２０ｍＬ）と脱塩水（２０ｍＬ）を攪拌下加え、分相した。水相を更にヘプタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、脱塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空濃縮し、黄色の油状物としての粗残渣を得た。溶離液としてヘプタン：酢酸エチル（９．５：０．５の比率）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン（４６０ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た（収率３２％）。
【０２０７】
NMR ジアステレオ. RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m, Ar), 4.32-4.28 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J 7, 7), 4.02 (1H, dddd, J 11, 6, 2), 3.91 (1H, dd, J 7, 7), 2.91-2.72 (2H, m), 1.96-1.74 (2H, m), 1.46 (3H, s), 1.41 3H, s);
NMR ジアステレオ. SR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.81-6.70 (3H, m, Ar), 4.19 (1H, dd, J8, 6), 4.14- 4.10 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J 8, 5), 3.88 (1H, ddd, J 10, 7, 2.3),2.88-2.72 (2H, m), 2.26-2.18 (1H, m), 1.83-1.73 (1H, m), 1.45 (3H, s), 1.39 (3H, s); m/z (EI) 252.1139 (M+. C14H17FO3の値は 252.1157).
【０２０８】
実施例４
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタン−１ ，２−ジオールの合成
実施例３で得られたジアステレオマー混合物を、公知の方法に従って単一ジアステレオマーに分離した。
【０２０９】
（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン（２．９２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を酢酸（２４ｍＬ）と脱塩水（９ｍＬ）に溶解した。反応液を激しく攪拌し、６５℃に加熱した。６５℃に３時間保持した後、反応液を２５℃に冷却した。その後溶液を真空濃縮し、ガラス様の油状物を得た。溶離液としてヘプタン：酢酸エチル（１：１）混液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を分離し、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（０．６４ｇ）を白色固体として得た（収率２６％）。
【０２１０】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.82-6.73 (3H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 3.89-3.75 (3H, m), 2.93- 2.74 (2H, m), 2.65 (1H, b), 2.10 (1H, b), 2.04-1.90 (2H, m). キラルHPLC:ee 94%.
【０２１１】
実施例５
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタン−１ ，２−ジオールの合成
実施例３で得られたジアステレオマー混合物を、公知の方法に従ってそれぞれ単一ジアステレオマーに分離した。
【０２１２】
（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン（１．１０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を酢酸（９ｍＬ）と脱塩水（３ｍＬ）に溶解した。反応液を激しく攪拌し、６５℃に加熱した。６０℃に２．５時間保持した後、反応液を２５℃に冷却した。次に溶液を真空濃縮し、ガラス様の油状物を得た。溶離液としてヘプタン：酢酸エチル（１：１）混液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を分離し、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（０．４０ｇ）を白色固体として得た（収率４３％）。
【０２１３】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.83-6.69 (3H, m, Ar), 4.05-3.98 (1H, m), 3.90-3.80 (3H, m), 2.91-2.74 (2H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.91-1.81 (1H, m). キラル HPLC: ee 94%.
【０２１４】
実施例６
（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（０．２７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に窒素雰囲気下溶解し、ピリジン（１００μＬ）を攪拌下添加した。次に反応液を０℃に冷却し、塩化トシル（０．２４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を２時間かけて加えた。その後温度を２０℃に上げ、１５時間攪拌状態とした。反応液を水（１０ｍＬ）で急冷し、更にジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をジクロロメタン（１５ｍＬ）で更に抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、無色油状物を得た。
【０２１５】
この油状物を攪拌下メタノール（３ｍＬ）とジクロロメタン（６ｍＬ）に、窒素雰囲気下で溶解し、炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃、１５時間攪拌状態とした。その後反応液を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの粗生成物を黄色油状物として得た。溶離液としてヘプタン：酢酸エチル（９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（０．１６ｇ）を無色油状物として得た（収率６６％）。
【０２１６】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m), 3.88-3.82 (1H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 2.89- 2.76 (4H, m), 2.1-2.00 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m).
【０２１７】
実施例７
（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（０．２７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、攪拌下ピリジン（５１０μＬ）を添加した。次に反応液を１℃に冷却し、塩化トシル（０．２４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を２．５時間かけて加えた。反応液を飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）と脱塩水（１０ｍＬ）で更に希釈した。分離した水層をジクロロメタン（１５ｍＬ）で更に抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、無色油状物を得た。
【０２１８】
この油状物をメタノール（３ｍＬ）とジクロロメタン（６ｍＬ）に攪拌下、窒素雰囲気下で溶解し、炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１５時間攪拌状態とした。次に反応液を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を更にジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン粗生成物を黄色油状物として得た。溶離液としてヘプタン：酢酸エチル（９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで分離することにより、（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（３０ｍｇ）を無色油状物として得た（収率１２％）。
【０２１９】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.84-6.73 (3H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 2.91- 2.78 (4H, m), 2.18-2.10 (1H, m), 1.96-1.84 (1H, m).
【０２２０】
実施例８
（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノールの合成
（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（３０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、攪拌しつつ維持した。ベンジルアミン（４０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を攪拌状態とした。反応結果を確認した後、溶液を減圧濃縮し、粗残渣を更に３０℃の真空中で乾燥し、（Ｒ）−２−（フェニルメチルイミノ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノール（３０ｍｇ）を白色固体として得た（収率６４％）。
【０２２１】
LC-MS: m/z (ESI) 302 (MH+, 100%);
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 7.37-7.27 (5H, m, Ar), 6.82-6.67 (3H, m, Ar), 3.9-3.7 (4H, m), 3.0-2.95 (1H, dd), 2.88-2.71 (3H, m), 2,18-2,09 (1H, m), 1,9-1,75 (1H, m).
【０２２２】
実施例９
［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［［（フェニルメチル）イミノ］ビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］の合成
（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノール（３０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）に溶解した。続いて（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（４０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を反応液に攪拌下加えた。混合液を４時間還流し、その後温度を２０℃に下げた。粗混合物を減圧濃縮し、精製し、［２Ｓ， αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［［（フェニルメチル）イミノ］ビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］（４６ｍｇ）を得た（収率９３％）。
【０２２３】
LC-MS: m/z (ESI) 496 (MH+, 100%).
【０２２４】
実施例１０
ギ酸［２Ｓ， αＲ，２’Ｒ， α’Ｒ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］の合成
［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［［（フェニルメチル）イミノ］ビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］（４６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解した。次にギ酸アンモニウム（４４ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いて炭素担持パラジウム触媒（１０％）を加えた。次に反応液を１１時間還流し、２５℃に冷却し、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し、ギ酸［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］（２２ｍｇ）を得た（収率５２％）。
【０２２５】
LC-MS: m/z (ESI) 406 (MH+, 100%). キラル HPLC: 94% ee.
NMR: δH(400 MHz; CD3OD) 8.52 (1H, s), 6.84-6.74 (6H, m), 4.12-3.89 (4H, m), 3.52-3.18 (4H, m), 2.96-2.77 (4H, m), 2.28-2.20 (1 H, m), 2.05-1.86 (2H, m), 1.83-1.72 (1H, m).
【０２２６】
実施例１１
実施例１〜１０に記載の手続きに従って、（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドから出発し、化合物［２Ｒ，αＳ，２ ’Ｓ，α’Ｓ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３ ，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］（ｌ−ＮＢＶ）を調製した。
【０２２７】
実施例１２
６−フルオロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４-イル）−プロパ−２−エン−１−オール（０．３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．２２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、酢酸２-ブロモ-４-フルオロフエニル（０．３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＣＹＴＯＰ２１６、 ２，４，６−トリオキシ−１，３，５，７−テトラメチル−８−ホスファアダマンタン（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に窒素下懸濁した。反応液を１２０℃で１９時間攪拌し、２５℃に冷却し、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ）と脱塩水（２０ｍＬ）で希釈した。分相し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。粗反応混合物を次にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン：酢酸エチル９：１）、６−フルオロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメンを淡黄色の油状物として単離した（６０ｍｇ、収率１９％）。
【０２２８】
NMR ジアステレオ SR: δH(600 MHz; CDCl3) 6.76(lH,dt, Ar, JHF 8.9, J 8.9, J 3.1),6.67(lH,dd, Ar, J 8.5, JHF4.5), 6.66 (lH,dd, Ar, JHF 9.0, J 3.0), 6.40 (lH,dd,CH=, J 10.1, J 1.9), 5.91 (1H, dd, CH=, J 10.1, J 3.2, J 0.9), 4.72 (1H, m, OCH, J 7.5, J 3.2, J 1.8), 4.27 (1H, m, OCH, J 7.5, J 6.2, J 4.9), 4.12 (1H, dd, CH2O, J 8.8, J 6.2), 4.065 (1H, dd, CH2O, J 8.8, J 4.9), 1.44 (3H, s, CH3), 1.36 (3H, s, CH3). m/z (EI) 250.10037 (M+. C14H15FO3の値は 250.100525).
NMR ジアステレオ RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.79(1H, dt, Ar, JHF 8.9, J 8.9, J 2.8), 6.76(1H, dd, Ar, J 8.8, JHF4.8), 6.67(1H, dd, Ar, JHF 8.8, J 2.8), 6.46 (1H, dd, CH=, J 10.0, J 1.8), 5.72(1H, dd, CH=, J 10.0, J 3.6), 4.94(1H, m, OCH, J 5.4, J 3.6, J 1.8), 4.35(1H, m, OCH, J 6.5, J 5.4), 4.06 (IH, dd, CH2O, J 8.8, J 6.4), 3.97(1H, dd, CH2O, J 8.8, J 6.4), 1.40 (3H, s, CH3), 1.36 (3H, s, CH3). m/z(EI) 250.10076 (M+. C14H15FO3の値は 250.100525).
【０２２９】
実施例１３
６−フルオロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
パートＡ：１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−プロパ−２−エン−１−オール（５．０ｇ、０．０３１６ｍｏｌ）、 ２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５．０ｇ、０．０２６２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．０ｇ、０．０６５２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２９０ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ）及びＣＹＴＯＰ２１６、 ２，４，６−トリオキシ−１，３，５，７−テトラメチル−８−ホスファアダマンタン（３８０ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（１０ｍＬ）と脱塩水（１０ｍＬ）からなる混合溶媒に加えた。反応液を７８℃１４時間攪拌し、２５℃に冷却し、続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）と脱塩水（４０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、粗反応混合物（９．１８ｇ）を得た。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘプタン：酢酸エチル４：１）により非環化ジオールＸＩＩａの４−フルオロ−２−（（Ｅ／Ｚ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−プロパ−１−エニル）−フェノール（４．５２ｇ、収率６４％、Ｅ／Ｚ＝８６／１４、ジアステレオ Ａ／ジアステレオ Ｂ＝６０／４０）とヘミアセタ−ルＸＩＩＩａの６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オール（１．６０ｇ、２３％、ジアステレオ Ａ／ジアステレオ Ｂ＝５７／４３）の混合物を得た。
【０２３０】
NMR トランスジオールXIIa (E): δH(400 MHz; CDCl3) 7.04-6.98 (2H, m), 6.93-6.76 (4H, m, Ar), 6.73-6.68 (2H, m, Ar), 6.21-6.09 (2H, m), 6.00-5.90 (2H, b), 4.48-4.42 (1H, b), 4.28-4.22 (1H, b), 4.25-4.18 (2H, m), 4.05-3.94 (3H, m), 3.88-3.83 (1H, m), 2.63 (1H, s), 2.05 (1H, s), 1.48 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.38 (6H, s); LC-MS: m/z (ESI) 291.1 (MNa+).
NMR ヘミアセタールXIIIa: δH(400 MHz; CDCl3) 6.84-6.74 (6H, m, Ar), 4.29-4.25 (1H, m), 4.21-4.10 (4H, m), 3.9-3.85 (1H, m), 3.40 (1H, d, J 2), 3.16 (1H, d, J 2), 3.13-3.00 (2H, m), 2.73-2.65 (2H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.89-1.83 (1H, m), 1.78-1.69 (2H, m), 1.55 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.42 (3H, s); m/z (EI) 268.11135 (M+. C14H17FO4の値は 268.11109).
【０２３１】
パートＢ：４−フルオロ−２−（（Ｅ／Ｚ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−プロパ−１−エニル）−フェノールを塩化亜鉛を用いた環化段階に付した。
【０２３２】
塩化亜鉛（０．８５ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（０．３７ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下トルエンに懸濁した。スラリーを激しく攪拌し、還流し、共沸蒸留により水を分離した。この乾燥トルエン混合物に、触媒の塩化テトラブチルアンモニウムを加え、次に４−フルオロ−２−（（Ｅ／Ｚ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−プロパ−１−エニル）−フェノール（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）トルエン溶液（４．８ｇ）を加えた。加熱３時間後、不均一な反応液を２５℃に冷却し、固形残渣を濾過し、トルエン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下４５℃で濃縮乾固し、６−フルオロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン（０．１６ｇ、１７％）をジアステレオマー６４：３６の混合物として得た。
【０２３３】
NMR ジアステレオ SR: δH(600 MHz; CDCl3) 6.76(lH,dt, Ar, JHF 8.9, J 8.9, J 3.1),6.67(lH,dd, Ar, J 8.5, JHF4.5), 6.66 (lH,dd, Ar, JHF 9.0, J 3.0), 6.40 (lH,dd,CH=, J 10.1, J 1.9), 5.91 (1H, dd, CH=, J 10.1, J 3.2, J 0.9), 4.72 (1H, m, OCH, J 7.5, J 3.2, J 1.8), 4.27 (1H, m, OCH, J 7.5, J 6.2, J 4.9), 4.12 (1H, dd, CH2O, J 8.8, J 6.2), 4.065 (1H, dd, CH2O, J 8.8, J 4.9), 1.44 (3H, s, CH3), 1.36 (3H, s, CH3). m/z (EI) 250.10037 (M+. C14H15FO3の値は 250.100525).
NMR ジアステレオ RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.79(1H, dt, Ar, JHF 8.9, J 8.9, J 2.8), 6.76(1H, dd, Ar, J 8.8, JHF4.8), 6.67(1H, dd, Ar, JHF 8.8, J 2.8), 6.46 (1H, dd, CH=, J 10.0, J 1.8), 5.72(1H, dd, CH=, J 10.0, J 3.6), 4.94(1H, m, OCH, J 5.4, J 3.6, J 1.8), 4.35(1H, m, OCH, J 6.5, J 5.4), 4.06 (1H, dd, CH2O, J 8.8, J 6.4), 3.97(1H, dd, CH2O, J 8.8, J 6.4), 1.40 (3H, s, CH3), 1.36 (3H, s, CH3). m/z(EI) 250.10076 (M+. C14H15FO3の値は 250.100525).
【０２３４】
実施例１４
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
６−フルオロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９０．４％Ａ）のジアステレオマー７５：２５混合物をエタノールに溶解し、窒素雰囲気下２５℃で攪拌した。ギ酸アンモニウム（６０．５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と炭素担持１０％パラジウム（５０ｍｇ）を溶液に攪拌下加え、反応液を１５時間還流した。反応液を調べ出発材料の変換完了を確認した。固形物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４-イル）−２Ｈ−クロメン（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、７２．６％Ａ、収率６４％）をジアステレオマー７５：２５の混合物として得た。
【０２３５】
NMR ジアステレオ. RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m, Ar), 4.32-4.28 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J 7, 7), 4.02 (1H, dddd, J 11, 6, 2), 3.91 (1H, dd, J 7, 7), 2.91-2.72 (2H, m), 1.96-1.74 (2H, m), 1.46 (3H, s), 1.41 3H, s).
NMR ジアステレオ. SR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.81-6.70 (3H, m, Ar), 4.19 (1H, dd, J8, 6), 4.14- 4.10 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J 8, 5), 3.88 (1H, ddd, J 10, 7, 2.3),2.88-2.72 (2H, m), 2.26-2.18 (1H, m), 1.83-1.73 (1H, m), 1.45 (3H, s), 1.39 (3H, s); m/z (EI) 252.1139 (M+. C14H17FO3の値は 252.1157).
【０２３６】
実施例１５
（Ｒ）−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールの合成
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、ジアステレオマー比７５：２５）を酢酸（２ｍＬ）と脱塩水（０．７ｍＬ）に溶解した。反応液を激しく攪拌し、６５℃に加熱した。６５℃３時間の後、反応液を２５℃に冷却した。次に溶液を真空中３５℃で濃縮し、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールをガラス様の油状物として得た（収率８９％、ジアステレオマー比７３：２７）。
【０２３７】
NMR ジアステレオ RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.82-6.73 (3H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 3.89-3.75 (3H, m), 2.93-2.74 (2H, m), 2.65 (1H, b), 2.10 (1H, b), 2.04-1.90 (2H, m).
NMR ジアステレオ SR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.83-6.69 (3H, m, Ar), 4.05-3.98 (1H, m), 3.90-3.80 (3H, m), 2.91-2.74 (2H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.91-1.81 (1H, m). Chiral HPLC: ee 78%.
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（ＩＡ）：
【０００２】
【化１】
【０００３】
で表される［２Ｓ［２Ｒ［Ｒ［Ｒ］］］］α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］（以後ｄ−ＮＢＶとも言う）と、式（ＩＢ）：
【０００４】
【化２】
【０００５】
で表されるその［２Ｒ［２Ｓ［Ｓ［Ｓ］］］］エナンチオマー（以後ｌ−ＮＢＶとも言う）の調製法に関する。
【背景技術】
【０００６】
ネビボロール（以後ＮＢＶとも言う）は、前記２種類のエナンチオマーの等量混合物であり、β−アドレナリン遮断特性によって特徴づけられ、本態性高血圧の治療に有用である。ネビボロールは塩基性であり、適切な酸で処理することにより薬学的に許容される酸付加塩の形態に変換することができる。ネビボロールの塩酸付加塩は市販されている。
【０００７】
４個の不斉炭素原子により１６種の立体異性体の混合物（非対称置換の場合）又は１０種の立体異性体の混合物（対称置換の場合）が生じるため、α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［クロマン−２−メタノール］という分子構造体の合成は当業者にとって難しいことが当技術分野で知られている。α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］の構造が位相的対称性を有することは明らかなように、１０種類の立体異性体が生成され得る。
【０００８】
特許文献１は、６，６’ −ビスフルオロ誘導体を含む置換α，α’−［イミノ−ビス
（メチレン）］ビス［クロマン−２−メタノール］の調製のための方法を記述し、この方法はクロマン−２−カルボン酸を対応するアルデヒドに還元すること、続いてアルデヒドを（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）立体異性体の混合形態の対応するオキシランに変換することを含む。オキシラン立体異性体は、カラムクロマトグラフィーにより、方法の重要な中間体であるラセミの（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ）オキシラン並びにラセミの（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）オキシランに分離される。
【０００９】
特許文献２は特許文献１における報告と同様の合成方法を開示し、特に（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）異性体（ｌ−ＮＢＶ）の調製を対象とする。
【００１０】
当業者は、４個の立体中心が存在することに鑑み、ｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶの立体選択的調製方法を探求したきた。例えば、非特許文献１、２はエナンチオ選択的なｄ−ＮＢＶの全調製方法を、非特許文献３はキラルなクロマン中間体の構築方法を、非特許文献４及び特許文献３は、ｌ−ＮＢＶ及びｄ−ＮＢＶの合成に有用な（Ｒ）及び（Ｓ）６−フルオロクロマンカルボン酸中間体の合成及び分割を、それぞれ開示している。
【００１１】
ＮＢＶ調製のための他の全合成アプローチは、特許文献４、５、６に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】欧州特許第１４５０６７号明細書
【特許文献２】欧州特許第３３４４２９号明細書
【特許文献３】中国特許第１６２９１５４号明細書
【特許文献４】国際公開第２００４／０４１８０５号
【特許文献５】国際公開第２００６／０１６３７６号
【特許文献６】国際公開第２００６／０２５０７０号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｊｏｈａｎｎｅｓ Ｃ．Ｗ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２０、８３４０〜８３４７、１９９８
【非特許文献２】Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ Ｓ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５６、６３３９〜６３４４、２０００
【非特許文献３】アングァンユー（An-Guang Yu）ら、Ｓｙｎｌｅｔｔ、９、１４６５〜１４６７、２００５
【非特許文献４】ヤンユンシュー（Yang Yun-Xu）ら、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２５（２）、２０１〜２０３、２００５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明者らは今回、安価で市販されている出発材料から、或いは容易に入手可能な出発材料から開始する、ｌ−ＮＢＶとｄ−ＮＢＶの効率的な代替的合成方法を見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
従って、本発明の第１の目的は、次式：
【００１６】
【化３】
【００１７】
で表されるｄ−ＮＢＶ調製のための方法であって、
ａ）次式：
【００１８】
【化４】
【００１９】
で表される２，２−ジメチル−１，３ジオキソラン−４−カルバルデヒドをビニルグリニャール試薬と反応させて、式ＩＩａ：
【００２０】
【化５】
【００２１】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることと；
ｂ）式ＩＩａで表される前記化合物を２−ブロモ−４−フルオロフェノールと反応させて、式ＩＩＩａ：
【００２２】
【化６】
【００２３】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることと；
ｃ）前記式ＩＩＩａで表される化合物を、次式：
【００２４】
【化７】
【００２５】
（式中、各Ｙはシアミル基、イソプロピル−プレニル基、シクロヘキシル基、イソピノカンフェニル基及びテキシル基であるか：
或いは両Ｙは、それらが結合するホウ素原子と共にボラビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル基又は次式：
【００２６】
【化８】
【００２７】
で表される残基を形成する）で表される有機ボラン化合物と反応させて、式ＩＶａ：
【００２８】
【化９】
【００２９】
（式中、Ｙは先と同様に定義される）で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることと；
ｄ）式ＩＶａで表される前記化合物を環化して、式Ｖａ：
【００３０】
【化１０】
【００３１】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得、必要に応じて式Ｖａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で表される化合物を、単一ジアステレオマーＶａ（Ｓ，Ｒ）と単一ジアステレオマーＶａ（Ｒ，Ｒ）に分離することと；
ｅ）式Ｖａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で表されるジアステレオマー混合物を加水分解或いはジアステレオマーＶａ（Ｓ，Ｒ）とジアステレオマーＶａ（Ｒ，Ｒ）を個々に加水分解して、式ＶＩａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）：
【００３２】
【化１１】
【００３３】
で表される対応するジアステレオマー混合物又はジアステレオマーＶＩａ（Ｓ，Ｒ）：
【００３４】
【化１２】
【００３５】
及びジアステレオマーＶＩａ（Ｒ，Ｒ）：
【００３６】
【化１３】
【００３７】
を個々に得ることと；
ｆ）式ＶＩａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で表されるジアステレオマー混合物に或いはジアステレオマーＶＩａ（Ｓ，Ｒ）とジアステレオマーＶＩａ（Ｒ，Ｒ）の個々に、良好な脱離基を導入することができる反応物質と反応させて、式ＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）：
【００３８】
【化１４】
【００３９】
で表される対応するジアステレオマー混合物又はジアステレオマーＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ）：
【００４０】
【化１５】
【００４１】
及びジアステレオマーＶＩＩａ（Ｒ，Ｒ）：
【００４２】
【化１６】
【００４３】
（式中、Ｌはトシル又はメシルを表す）を個々に得ることと；
ｇ）式ＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で表されるジアステレオマー混合物に或いはジアステレオマーＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ）とジアステレオマーＶＩＩａ（Ｒ，Ｒ）の個々に塩基を反応させて式ＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）：
【００４４】
【化１７】
【００４５】
で表される対応するジアステレオマー混合物又はジアステレオマーＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ）：
【００４６】
【化１８】
【００４７】
及びジアステレオマーＶＩＩＩａ（Ｒ，Ｒ）：
【００４８】
【化１９】
【００４９】
を個々に得、必要に応じて式ＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で表されるジアステレオマー混合物を、単一ジアステレオマーＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ）と単一ジアステレオマーＶＩＩＩａ（Ｒ，Ｒ）とに分離することと；
ｈ）式ＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ）で表される化合物又は式ＶＩＩＩａ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物を個々に保護されたアミンＨ2Ｎ−Ｐ（式中、Ｐは窒素保護基を表す）と反応させて、式ＩＸａ（Ｓ，Ｒ）：
【００５０】
【化２０】
【００５１】
で表される化合物又は式ＩＸａ（Ｒ，Ｒ）：
【００５２】
【化２１】
【００５３】
で表される化合物を得ること；
ｉ）式ＩＸａ（Ｓ，Ｒ）で表される化合物又は式ＩＸａ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物を、式ＶＩＩＩａ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物又は式ＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ）で表される化合物とそれぞれ反応させて、式Ｘａ（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）で表される化合物又は式Ｘａ（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｓ）で表される化合物を得る（化合物Ｘａの構造中に窒素原子を含む対称軸が存在するため、式Ｘａ（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）：
【００５４】
【化２２】
【００５５】
で表される化合物は式Ｘａ（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｓ）：
【００５６】
【化２３】
【００５７】
で表される化合物と同じ立体異性体である）ことと；
ｊ）式Ｘａで表される化合物を脱保護して、前記式ＩＡで表されるｄ−ＮＢＶを得ることと；
ｋ）必要に応じて、式ＩＡで表される化合物を塩とすることと、を含む方法にある。
【００５８】
本発明の第２の目的は、次式：
【００５９】
【化２４】
【００６０】
で表されるｌ−ＮＢＶ調製のための方法であって、
ｌ）次式：
【００６１】
【化２５】
【００６２】
で表される２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドをビニルグリニャール試薬と反応させて、式ＩＩｂ：
【００６３】
【化２６】
【００６４】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で得ることと；
ｍ）式ＩＩｂで表される前記化合物を２−ブロモ−４−フルオロフェノールと反応させて、式ＩＩＩｂ：
【００６５】
【化２７】
【００６６】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で得ることと；
ｎ）前記式ＩＩＩｂで表される化合物を、次式：
【００６７】
【化２８】
【００６８】
（式中、Ｙは先と同様に定義される）で表される有機ボラン化合物と反応させて、式ＩＶｂ：
【００６９】
【化２９】
【００７０】
（式中、Ｙは先と同様に定義される）で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で得ることと；
ｏ）式ＩＶｂで表される前記化合物を環化して、式Ｖｂ：
【００７１】
【化３０】
【００７２】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で得、必要に応じて式Ｖｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表される化合物を、単一ジアステレオマーＶｂ（Ｒ，Ｓ）と単一ジアステレオマーＶｂ（Ｓ，Ｓ）に分離すること；
ｐ）式Ｖｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表されるジアステレオマー混合物を加水分解或いはジアステレオマーＶｂ（Ｒ，Ｓ）とジアステレオマーＶｂ（Ｓ，Ｓ）を個々に加水分解して、式ＶＩｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）：
【００７３】
【化３１】
【００７４】
で表される対応するジアステレオマー混合物又はジアステレオマーＶＩｂ（Ｒ，Ｓ）：
【００７５】
【化３２】
【００７６】
及びジアステレオマーＶＩｂ（Ｓ，Ｓ）：
【００７７】
【化３３】
【００７８】
を個々に得ることと；
ｑ）式ＶＩｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表されるジアステレオマー混合物に或いはジアステレオマーＶＩｂ（Ｒ，Ｓ）とジアステレオマーＶＩｂ（Ｓ，Ｓ）の個々に、良好な脱離基を導入することができる反応物質と反応させて、式ＶＩＩｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）：
【００７９】
【化３４】
【００８０】
で表される対応するジアステレオマー混合物又はジアステレオマーＶＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）：
【００８１】
【化３５】
【００８２】
及びジアステレオマーＶＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）：
【００８３】
【化３６】
【００８４】
（式中、Ｌは先と同様に定義される）を個々に得ることと；
ｒ）式ＶＩＩｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表されるジアステレオマー混合物に或いはジアステレオマーＶＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）とジアステレオマーＶＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）の個々に塩基を反応させて、式ＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）：
【００８５】
【化３７】
【００８６】
で表される対応するジアステレオマー混合物又はジアステレオマーＶＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）：
【００８７】
【化３８】
【００８８】
及びジアステレオマーＶＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）：
【００８９】
【化３９】
【００９０】
を個々に得、必要に応じて式ＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表されるジアステレオマー混合物を、単一ジアステレオマーＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）と単一ジアステレオマーＶＩＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）とに分離することと；
ｓ）式ＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）で表される化合物又は式ＶＩＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）で表される化合物を個々に保護されたアミンＨ2Ｎ−Ｐ（式中、Ｐは窒素保護基を表す）と反応させて、式ＩＸｂ（Ｒ，Ｓ）：
【００９１】
【化４０】
【００９２】
で表される化合物又は式ＩＸｂ（Ｓ，Ｓ）：
【００９３】
【化４１】
【００９４】
で表される化合物を得ることと；
ｔ）式ＩＸｂ（Ｒ，Ｓ）で表される化合物又は式ＩＸｂ（Ｓ，Ｓ）で表される化合物を、式ＶＩＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）で表される化合物又は式ＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）で表される化合物とそれぞれ反応させて、式Ｘｂ（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）で表される化合物又は式Ｘｂ（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）で表される化合物を得る（化合物Ｘｂの構造中に窒素原子を含む対称軸が存在するため、式Ｘｂ（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）：
【００９５】
【化４２】
【００９６】
で表される化合物は式Ｘｂ（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）：
【００９７】
【化４３】
【００９８】
で表される化合物と同じ立体異性体である）ことと；
ｕ）式Ｘｂで表される化合物を脱保護して、前記式ＩＢで表されるｌ−ＮＢＶを得ることと；
ｖ）必要に応じて、式ＩＢで表される化合物を塩とすること、とを含む方法にある。
【００９９】
本発明の他の目的は、式ＩＡで表されるｄ−ＮＢＶの調製方法であって、該ａ）〜ｄ）の反応段階により式Ｖａで表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることを含み、また式Ｖａ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表される該化合物を単一ジアステレオマーＶａ（Ｒ，Ｓ）と単一ジアステレオマーＶａ（Ｓ，Ｓ）とに分離することを含むことができる方法にある。
【０１００】
本発明の他の目的は、式ＩＢで表されるｌ−ＮＢＶの調製方法であって、ｌ）〜ｏ）の反応段階により式Ｖｂで表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることを含み、また式Ｖｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表される該化合物を単一ジアステレオマーＶｂ（Ｒ，Ｓ）と単一ジアステレオマーＶｂ（Ｓ，Ｓ）とに分離することを含むことができる方法にある。
【０１０１】
また、ジアステレオマーの混合形態又は単一ジアステレオマー形態の式ＶａとＶｂで表される化合物は、本発明に係るｄ−ＮＢＶ又はｌ−ＮＢＶ合成の重要な中間体であり、式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物と２−ブロモ−４−フルオロフェノール又はその誘導体との間の分子間ヘック（Heck）反応と、続くクロマン核の還元を経て得ることができる。
【０１０２】
従って、本発明の他の目的は、次式：
【０１０３】
【化４４】
【０１０４】
で表されるｄ−ＮＢＶ調製のための方法であって：
ａ）次式：
【０１０５】
【化４５】
【０１０６】
で表される２，２−ジメチル−１，３ジオキソラン−４−カルバルデヒドをビニルグリニャール試薬と反応させて、式ＩＩａ：
【０１０７】
【化４６】
【０１０８】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることと；
ｗ）式ＩＩａで表される前記化合物を２−ブロモ−４−フルオロフェノール又は２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸と、パラジウム触媒によるＣ−Ｃカップリング反応によって反応させて、式ＸＩａ：
【０１０９】
【化４７】
【０１１０】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることと；
ｘ）式ＸＩａで表される前記化合物を還元して、式Ｖａで表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得、必要に応じて式Ｖａ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表される化合物を、単一ジアステレオマーＶａ（Ｒ，Ｓ）と単一ジアステレオマーＶａ（Ｓ，Ｓ）とに分離すること、とを含む方法にある。
【０１１１】
本発明の他の目的は、次式：
【０１１２】
【化４８】
【０１１３】
で表されるｌ−ＮＢＶ調製のための方法であって：
ｌ）次式：
【０１１４】
【化４９】
【０１１５】
で表される２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドをビニルグリニャール試薬と反応させて、式ＩＩｂ：
【０１１６】
【化５０】
【０１１７】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で得ることと；
ｙ）式ＩＩｂで表される前記化合物を２−ブロモ−４−フルオロフェノール又は２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸と、パラジウム触媒によるＣ−Ｃカップリング反応によって反応させて、式ＸＩｂ：
【０１１８】
【化５１】
【０１１９】
で表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得ることと；
ｚ）式ＸＩｂで表される前記化合物を還元して、式Ｖｂで表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得、必要に応じて式Ｖｂ（Ｒ，Ｓ＋Ｓ，Ｓ）で表される化合物を、単一ジアステレオマーＶｂ（Ｒ，Ｓ）と単一ジアステレオマーＶｂ（Ｓ，Ｓ）とに分離すること、とを含む方法にある。
【０１２０】
中間体ＸＩａとＸＩｂそれ自体を、中間体ＶａとＶｂの代わりにそれぞれ反応段階ｅ〜ｋ又はｌ〜ｖに付すことができ、その結果本発明に係る最終生成物を得ることができることは、当業者には明らかである。好ましくは、クロメンからクロマン核への還元は最終段階ｊ／ｕにおいて水素化反応によって行うことができ、この水素化反応は、得られた化合物の［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［［（フェニルメチル）イミノ］ビスメチレン］ビス［６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］又は［２Ｒ，αＳ，２’Ｓ，α’Ｓ］−α−α’−［［（フェニルメチル）イミノ］ビスメチレン］ビス［６−フルオロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］を同時に脱保護／還元するので、ｌ−ＮＢＶ又はｄ−ＮＢＶを得ることができる。
【０１２１】
本明細書において、記号Ｒ及びＳは不斉炭素原子の絶対配置を示す。黒三角は上配置の結合を示し、白三角は下配置の結合を示す。波線はその結合が上配置でも下配置でもよいことを示し、アスタリスクはそれが付く炭素原子が不斉炭素原子であることを意味する。
【０１２２】
「ラセミ混合物」とは、エナンチオマーである立体異性体の混合形態の化合物を意味する。「ジアステレオマー混合物」とは、エナンチオマーでない立体異性体の混合形態の化合物を意味する。
【０１２３】
本明細書において略語「Ｐｈ」はフェニル基を表す。本明細書において略語「Ｂｎ」はベンジル基を表す。本明細書において略語「Ｔｓ」はトシル基を表す。
【発明を実施するための形態】
【０１２４】
段階ａ／ｌ：
式Ｉａ又はＩｂで表される化合物から式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物を得るための反応は、臭化ビニルマグネシウム又は塩化ビニルマグネシウム等のビニルグリニャール試薬を有機溶媒の存在下−２０℃〜２５℃で加えることによって行われる。
【０１２５】
好ましい有機溶媒は、エーテル又はトルエン等の非プロトン性溶媒である。
【０１２６】
好ましくは、ビニルグリニャール試薬を式Ｉａ又はＩｂで表される化合物の溶液に約０℃で５分間〜６時間滴下する。
【０１２７】
或いは、式Ｉａ又はＩｂで表される化合物の溶液を、臭化ビニルマグネシウム又は塩化ビニルマグネシウムの溶液に約０℃で５分間〜６時間滴下する。
【０１２８】
その後反応系を通常の後処理の前に−２０℃〜２５℃で１〜２４時間攪拌し続けることもできる。
【０１２９】
段階ｂ／ｍ：
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される化合物を得るための、式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物と２−ブロモ−４−フルオロ−フェノールとの反応は、光延条件下でトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）やトリ−ｎ−ブチルホスフィン（ＴＢＰ）等のホスフィンと、ジイソプロピルアザジカルボン酸塩（ＤＩＡＤ）やジエチルアザジカルボン酸塩（ＤＥＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（ＡＤＤＰ）等のアザ化合物の存在下で行われる。
【０１３０】
通常、この反応はＴＨＦ等のエーテル溶媒中又はトルエン等の非プロトン性溶媒中で−２０℃〜５０℃で行われる。
【０１３１】
本発明の好適な実施形態においては、式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物、２−ブロモ−４−フルオロ−フェノール及びＴＰＰを含むＴＨＦ溶液に、約０℃でＤＩＡＤを滴下する。添加終了時、反応系を直ちに後処理するか、或いは好ましくは０℃〜８０℃で１〜２４時間攪拌し、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される化合物を得る。
【０１３２】
段階ｃ／ｎ：
式ＩＶａ又はＩＶｂで表される化合物を得るための、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される化合物の反応は、次式：
【０１３３】
【化５２】
【０１３４】
（式中、Ｙは先と同様に定義される）で表される有機ボラン化合物と反応させることによって行われる。
【０１３５】
９−ＢＢＮ（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）、ジシアミルボラン、ジ（イソプロピル−プレニル）ボラン、ジシクロヘキシルボラン、ジイソピノカンフェニルボラン及びテキシルボラン等の試薬、ジアルコキシボラン類又は４，４，６−トリメチル−１，３，２−ジオキサボリナン、１，３，２−ベンゾジオキサボロール（カテコールボラン）、ピナコールボラン及び１，３，２−ジチアボロラン等のヘテロサイクリックボラン類がハイドロボレーション剤として使用される。
【０１３６】
好ましくは、ハイドロボレーション剤は９−ＢＢＮである。
【０１３７】
通常、反応はＴＨＦ等のエーテル系溶媒中又はトルエン等の非プロトン性溶媒中で、−２０℃〜１００℃で行われる。
【０１３８】
本発明によるは、ハイドロボレーション反応は化学量論量のアルコキシボラン類（例えばカテコールボラン）と、触媒量のボラン類（例えばジシクロヘキシルボラン）とをハイドロボレーション剤として使用して−２０℃〜５０℃で行うこともできる。
【０１３９】
或いは、ハイドロボレーションはロジウム触媒条件下で、例えば式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される化合物を化学量論量のカテコールボラン又はピナコールボランとウィルキンソン触媒［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2の存在下で反応させることにより行われる。
【０１４０】
段階ｄ／ｏ：
式Ｖａ又はＶｂで表される化合物を得るための、式ＩＶａ又はＩＶｂで表される化合物の環化はＢ−アルキル鈴木条件下で行われる。
【０１４１】
通常この反応は、塩基性条件下、パラジウム触媒の存在下で行われる。
【０１４２】
本発明の好適な実施形態においては、前述の通りその場で調製される式ＩＶａ又はＩＶｂで表される化合物の溶液を、０．０１〜１０ｍｏｌ％の無配位子パラジウム又はパラジウム錯体の存在下（酸化銀等の添加物又は塩化テトラブチルアンモニウムや臭化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下であってもよい）、１〜３当量の塩基と反応させる。この反応は有機溶媒又は水の存在下、１８℃〜２００℃で行われる。
【０１４３】
塩基性条件は、好ましくは炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化タリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カリウム等の無機塩基やトリエチルアミン等のアミン類等の塩基を適量使用することにより得られる。
【０１４４】
炭素担持の酢酸パラジウムや塩化パラジウム、パラジウム（０）等の無配位子パラジウムは、塩化テトラブチルアンモニウムや臭化テトラブチルアンモニウム等の相間移動化合物０．０１〜１ｍｏｌ％の存在下で使用することができる。
【０１４５】
このパラジウム錯体は、通常酢酸パラジウムや塩化パラジウム等のパラジウム源と、トリフェニルホスフィン、１，１−ビス−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−フェロセン、ｏ−トリトリルホスフィン、ｍ−トリトリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２，４，６，−トリオキシ−１，３，５，７−テトラメチル−８−ホスファアダマンタン、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィンやトリ−ｎ−ブチルホスフィン等の配位子からその場で得ることができる。
【０１４６】
パラジウムテトラキス、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、ジ−ｔ−ｂｐｆＰｄＣｌ2、Ｐｄ2ｄｂａ3、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2等のＰｄ（０）及びＰｄ（ＩＩ）パラジウム錯体は、プリフォームタイプの触媒として直接使用することができる。
【０１４７】
混合物であっても良いプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒は、Ｃ−Ｃカップリング反応に使用される。
【０１４８】
好ましくは、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、水、トルエン、アセトニトリル、ＴＨＦ等が使用される。
【０１４９】
生成物の単離と、必要な場合の単一ジアステレオマー分離は公知の方法に従って達成される。好ましくは、該ジアステレオマー分離は，クロマトグラフィーによって行われる。
【０１５０】
段階ｅ／ｐ：
式ＶＩａ又はＶＩｂで表される化合物を得るための、式Ｖａ又はＶｂで表される化合物の脱保護は、酸性条件下で行われる。
【０１５１】
適切な酸は、有機酸又は無機酸である。本発明の目的のために酸性レジンを使用することもできる。
【０１５２】
通常脱保護は有機溶媒の存在下で行われ。好ましくはプロトン性又は非プロトン性溶媒が使用される。
【０１５３】
本発明の好適な実施形態においては、式Ｖａ又はＶｂで表される化合物の酢酸と脱塩水への溶解と、得られた混合物の２５℃から還流温度で１〜２４時間の撹拌とが提供される。
【０１５４】
生成物の単離と、必要な場合の単一ジアステレオマーの分離は公知の方法に従って達成される。好ましくは、該ジアステレオマー分離は、クロマトグラフィー又は結晶化によって行われる。
【０１５５】
段階ｆ／ｑ：
式ＶＩＩａ又はＶＩＩｂで表される化合物を得るための、ＶＩａ又はＶＩｂで表される化合物の良好な脱離基を導入できる反応物質との反応は、公知の技法に従って行われる。
【０１５６】
良好な脱離基を導入できる適切な反応物質は、塩化メシル又は塩化トシルである。
【０１５７】
通常その反応は、混合物であっても良いプロトン性又は非プロトン性溶媒中、塩化トシル等のトシル化剤と無機又は有機塩基の存在下で行われる。
【０１５８】
適切な塩基は、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基又はピリジンやトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ等の有機塩基である。
【０１５９】
適切な溶媒は、アルコール類や水等のプロトン性溶媒又はジクロロメタンやクロロホルム、ＤＣＥ、トルエン、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル等の非プロトン性有機溶媒である。溶媒の混合物もまた適切な反応媒体として使用することができる（例えば、相間移動条件下の水とトルエン）。
【０１６０】
式ＶＩａ又はＶＩｂで表される化合物を、本発明の精神から逸脱することなく、良好な脱離基を導入することが可能な他の反応に付すことができることを、当業者であれば理解するであろう。
【０１６１】
段階ｇ／ｒ：
式ＶＩＩＩａ又はＶＩＩＩｂで表される化合物を得るための、式ＶＩＩａ又はＶＩＩｂで表される化合物の反応は、公知の技法に従って塩基と反応させることにより行われる。
【０１６２】
本発明の実用的な一実施形態においては、式ＶＩＩａ又はＶＩＩｂで表される化合物を炭酸カリウムや炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＩＰＥＡ等の無機塩基又は有機塩基と、プロトン性又は非プロトン性溶媒の存在下で約１〜２４時間、０℃〜１３０℃で反応させる。
【０１６３】
本発明の好適な実施形態においては、式ＶＩＩａ又はＶＩＩｂで表される化合物を、２５℃で１〜２０時間ジクロロメタンとメタノールとの混液中で炭酸カリウムと反応させることが提供される。
【０１６４】
また、トシル化反応とエポキシド環生成はワンポットで行うこともできる。
【０１６５】
例えば、式ＶＩａ又はＶＩｂで表される化合物を、ジクロロメタンやトルエン等の溶媒と、ＴＢＡＣやＴＢＡＢ、ＴＥＢＡ等の相間移動剤の存在下、１８〜１２０℃で塩化トシル、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基と反応させて直接式ＶＩＩＩａ又はＶＩＩＩｂで表される化合物とすることができる。
【０１６６】
生成物の単離と、必要な場合の単一ジアステレオマーの分離は公知の方法に従って達成される。好ましくは、該ジアステレオマー分離は、クロマトグラフィーによって行われる。
【０１６７】
段階ｈ／ｓ：
式ＩＸａ（Ｓ，Ｒ）又はＩＸａ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物を得るための式ＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ）又はＶＩＩＩａ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物の反応及び式ＩＸｂ（Ｒ，Ｓ）又はＩＸｂ（Ｓ，Ｓ）で表される化合物を得るための式ＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）又はＶＩＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）で表される化合物の反応は、公知の技法に従って保護されたアミンＨ2Ｎ−Ｐ（式中、Ｐは窒素保護基を表す）と反応させることにより行われる。
【０１６８】
適切な窒素保護基は、水素化により容易に開裂するベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、ｃｂｚ基である。好ましい保護されたアミンＨ2Ｎ−Ｐはベンジルアミンである。
【０１６９】
通常、この反応は有機溶媒の存在下で行われる。好ましい溶媒はプロトン性又は非プロトン性溶媒である。
【０１７０】
本発明の好適な実施形態においては、式ＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ）、ＶＩＩＩａ（Ｒ，Ｒ）、ＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）又はＶＩＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）で表される化合物を、１８℃から還流温度でメタノールやエタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒中でベンジルアミンと反応させて、得られた生成物ＩＸａ（Ｓ，Ｒ）、ＩＸａ（Ｒ，Ｒ）、ＩＸｂ（Ｒ，Ｓ）又はＩＸｂ（Ｓ，Ｓ）を結晶化により分離することが提供される。
【０１７１】
段階ｉ／ｔ：
式Ｘａ（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）又はＸａ（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｓ）で表される化合物を得るための、式ＩＸａ（Ｓ，Ｒ）又はＩＸａ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物とＶＩＩＩａ（Ｒ，Ｒ）又はＶＩＩＩａ（Ｓ，Ｒ）で表される化合物との反応、及び式Ｘｂ（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）又はＸｂ（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）で表される化合物を得るための、式ＩＸｂ（Ｒ，Ｓ）又はＩＸｂ（Ｓ，Ｓ）で表される化合物とＶＩＩＩｂ（Ｓ，Ｓ）又はＶＩＩＩｂ（Ｒ，Ｓ）で表される化合物との反応は、有機溶媒の存在下で行われる。
【０１７２】
好ましい有機溶媒はアルコール類であり、望ましくはエタノールが使用される。
【０１７３】
反応温度は通常１８℃から還流温度である。
【０１７４】
本発明の好適な実施形態においては、式Ｘａ（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）、Ｘａ（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｓ）、Ｘｂ（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）及びＸｂ（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｒ）で表される化合物は、エタノール中の各出発材料を還流温度で１〜２４時間撹拌することによって得られる。生成物は結晶化によって分離される。
【０１７５】
段階ｊ／ｕ：
式ＩＡで表されるｄ−ＮＢＶを得るための式Ｘａで表される化合物の脱保護、及び式ＩＢで表されるｌ−ＮＢＶを得るための式Ｘｂで表される化合物の脱保護は、公知の技法に従って実行される。
【０１７６】
本発明の好適な実施形態においては、式Ｘａ又はＸｂで表されるＮ−ベンジル誘導体は、水素化条件下で脱保護される。例えば、脱保護はアルコール類等の有機溶媒の存在下Ｐｄ／Ｃを触媒として使用することにより行われる。この反応は中性、酸性又は塩基性条件下で行うことができる。水素はまた、接触水素移動還元条件下でギ酸やギ酸アンモニウム、リン酸、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン等の水素源を使用することによって、その場で発生させることもできる。
【０１７７】
段階ｋ／ｖ：
式ＩＡ又はＩＢで表される化合物は、必要に応じて公知の方法に従って無機塩又は有機酸として塩とされる。本発明の好適な実施形態においては、式ＩＡ又はＩＢで表される化合物はアルコール系溶媒の存在下で塩酸塩とされる。
【０１７８】
段階ｗ／ｖ：
式ＸＩａ又はＸＩｂで表される化合物を得るための、式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物の２−ブロモ−４−フルオロフェノール又は２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸との反応はワンポット又は段階的手続きにより行われる。
【０１７９】
本発明の一実施形態においては、この手続きは式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物の、２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸とのワンポットにおけるヘック反応と環化により式ＸＩａ又はＸＩｂで表される化合物を得ることを含む。
【０１８０】
通常、この反応は前記段階ｄ／ｏにおける記載に従って、塩基性条件でパラジウム触媒の存在下、ヘックＣ−Ｃカップリングにより行われる。
【０１８１】
本発明の他の実施形態においては、式ＸＩａ又はＸＩｂで表される化合物は、次のスキームに従って２−ブロモ−４−フルオロフェノール又は２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸と式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物と反応させて、式ＸＩＩａ又はＸＩＩｂで表される化合物を得て、これを環化条件に付すことによる段階的手続きを経て得られる。
【０１８２】
【化５３】
【０１８３】
第１の段階は、上述したようにワンポットヘック反応条件下で行われる。好適な実施形態においては、２−ブロモ−４−フルオロフェノールと式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物との間のＣ−Ｃカップリング反応は、有機溶媒と水との混和物中のパラジウム触媒と塩基の存在下、５０〜９０℃で行われ、式ＸＩＩａ又はＸＩＩｂで表される化合物、更には式ＸＩＩＩａ又はＸＩＩＩｂで表される化合物を得る。
【０１８４】
式ＸＩＩＩａ又はＸＩＩＩｂで表される化合物から式ＸＩＩａ又はＸＩＩｂで表される化合物の分離と必要な場合の単一ジアステレオマーの分離は公知の方法に従って達成される。好ましくは、これら分離操作は両者共にクロマトグラフィーによって行われる。
【０１８５】
環化段階はルイス酸媒介条件下で行われる。本発明の好適な実施形態において、式ＸＩＩａ又はＸＩＩｂで表される化合物を２５〜１５０℃でトルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で塩化亜鉛と反応させて、式ＸＩａ又はＸＩｂで表される化合物を得る。
【０１８６】
この反応は、塩化リチウム等の添加物の存在下で行うこともできる。
【０１８７】
生成物の単離と、必要な場合の単一ジアステレオマーの分離は公知の方法に従って達成される。該ジアステレオマー分離は、好ましくはクロマトグラフィーによって行われる。
【０１８８】
段階ｘ／ｚ：
式Ｖａ又はＶｂで表される化合物を得るための、式ＸＩａ又はＸＩｂで表される化合物の還元は、公知の技法に従って行われる。
【０１８９】
通常、式ＸＩａ又はＸＩｂで表される不飽和化合物は水素化条件下で還元されて、式Ｖａ又はＶｂで表される対応する飽和化合物を得る。
【０１９０】
例えば、水素化反応は、前記段階ｊ／ｕの記載に従って行われる。
【０１９１】
生成物の単離と、必要な場合の単一ジアステレオマーの分離は公知の方法に従って達成される。該ジアステレオマー分離はクロマトグラフィーによって行われることが好ましい。
【０１９２】
本発明の他の態様において、ｄ−ＮＢＶとｌ−ＮＢＶの調製における有用な中間体として次の化合物：
（Ｓ）−４−（１−（（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−アリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン；
（Ｒ）−４−（１−（（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−アリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン；
（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノール；
（Ｓ）−４−（１−（（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−３−（ボラビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−プロピル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン；
（Ｒ）−４−（１−（（Ｒ，Ｓ）−２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−３−（ボラビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）−プロピル）−２，２− ジメチル−１，３−ジオキソラン；
（Ｓ，Ｒ）−４−フルオロ−２−（（Ｅ／Ｚ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパ−１−エニル）フェノール；
（Ｓ，Ｒ）−４−フルオロ−２−（（Ｅ／Ｚ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパ−１−エニル）フェノール；
（Ｓ，Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オール；及び
（Ｓ，Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オールを提供する。
【０１９３】
本発明は他の様相において、高純度最終生成物の調製において有用な新規なＮＢＶ塩として次の化合物：
（±）ギ酸［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］；
ギ酸［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］；及び
ギ酸［２Ｒ，αＳ，２’Ｓ，α’Ｓ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］
を提供する。
【０１９４】
本発明の目的である方法の実用的な実施形態は、式Ｉａ又はＩｂで表される化合物を−２０℃〜２５℃で有機溶媒の存在下でビニルグリニャール試薬と反応させることを含み；その様にして得られる式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物をホスフィン、アザ化合物及び有機溶媒の存在下で光延条件下で２−ブロモ−４−フルオロ−フェノールと反応させて、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される化合物を得て、該化合物を更に−２０℃〜１００℃でエーテル又は非プロトン性溶媒の存在下、有機ボラン化合物と反応させ；その様にして得られる式ＩＶａ又はＩＶｂで表される化合物を、パラジウム触媒と混合物であっても良いプロトン性又は非プロトン性溶媒の存在下、塩基性条件下で環化して、式Ｖａ又はＶｂで表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得て；次に該混合物を単一ジアステレオマーＶａ（Ｓ，Ｒ）とＶａ（Ｒ，Ｒ）又はＶｂ（Ｓ，Ｒ）とＶｂ（Ｒ，Ｒ）に公知の方法に従ってクロマトグラフィーにより分離し；式Ｖａ（Ｓ，Ｒ）とＶａ（Ｒ，Ｒ）又はＶｂ（Ｓ，Ｒ）とＶｂ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物を、式ＶＩａ（Ｓ，Ｒ）とＶＩａ（Ｒ，Ｒ）又はＶＩｂ（Ｓ，Ｒ）とＶＩｂ（Ｒ，Ｒ）で表される対応するジオールに酸性条件下で加水分解し、該ジオールを塩基の存在下でトシル化反応に付し、式ＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ）とＶＩＩａ（Ｒ，Ｒ）又はＶＩＩｂ（Ｓ，Ｒ）とＶＩＩｂ（Ｒ，Ｒ）で表されるエポキシド誘導体に変換して；続いて該化合物を公知の方法に従ってｄ−ＮＢＶ、ｌ−ＮＢＶ又はそれらの塩に変換することを含む。
【０１９５】
本発明の目的である方法の実用的で好ましい実施形態は、式Ｉａ又はＩｂで表される化合物を−２０℃〜２５℃でエーテル、好ましくはＴＨＦ又は非プロトン性溶媒の存在下、臭化ビニルマグネシウムと反応させることを含み；その様にして得られる式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物をＴＰＰやＤＩＡＤのＴＨＦ溶液の存在下の光延条件下で２−ブロモ−４−フルオロ−フェノールと反応させて、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂで表される化合物を得て、該化合物を更に−２０℃〜１００℃でＴＨＦ又はトルエン中で９−ＢＢＮと反応させ；その様にして得られる式ＩＶａ又はＩＶｂで表される化合物を、塩基性条件下（好ましくは炭酸カリウム）パラジウム触媒と、混合物であっても良いプロトン性又は非プロトン性溶媒（好ましくはＤＭＦ）の存在下で環化して、式Ｖａ又はＶｂで表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得て；次に該混合物を単一ジアステレオマーＶａ（Ｓ，Ｒ）とＶａ（Ｒ，Ｒ）又はＶｂ（Ｓ，Ｒ）とＶｂ（Ｒ，Ｒ）に公知の方法に従ってクロマトグラフィーにより分離し；式Ｖａ（Ｓ，Ｒ）とＶａ（Ｒ，Ｒ）又はＶｂ（Ｓ，Ｒ）とＶｂ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物を、式ＶＩａ（Ｓ，Ｒ）とＶＩａ（Ｒ，Ｒ）又はＶＩｂ（Ｓ，Ｒ）とＶＩｂ（Ｒ，Ｒ）で表される対応するジオールに酸性条件下で加水分解し、該ジオールを塩基の存在下でトシル化反応に付し、式ＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ）とＶＩＩａ（Ｒ，Ｒ）又はＶＩＩｂ（Ｓ，Ｒ）とＶＩＩｂ（Ｒ，Ｒ）で表されるエポキシド誘導体に変換して；続いて該化合物を公知の方法に従ってｄ−ＮＢＶ、ｌ−ＮＢＶ又はそれらの塩に変換することを含む。
【０１９６】
本発明の目的である方法の他の実用的な実施形態は、式Ｉａ又はＩｂで表される化合物を−２０℃〜２５℃で有機溶媒の存在下でビニルグリニャール試薬と反応させることを含み；その様にして得られる式ＩＩａ又はＩＩｂで表される化合物をパラジウム触媒条件下、ワンポット又は段階的手段により２−ブロモ−４−フルオロ−フェノール又は２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸と反応させて；式ＸＩａ又はＸＩｂで表される化合物を得て、該化合物を更に接触水素移動還元条件下で還元して、式Ｖａ又はＶｂで表される化合物をジアステレオマーの混合形態（Ｓ，Ｒ＋Ｒ，Ｒ）で得て；次に該混合物を単一ジアステレオマーＶａ（Ｓ，Ｒ）とＶａ（Ｒ，Ｒ）又はＶｂ（Ｓ，Ｒ）とＶｂ（Ｒ，Ｒ）に公知の方法に従ってクロマトグラフィーにより分離して；式Ｖａ（Ｓ，Ｒ）とＶａ（Ｒ，Ｒ）又はＶｂ（Ｓ，Ｒ）とＶｂ（Ｒ，Ｒ）で表される化合物を、式ＶＩａ（Ｓ，Ｒ）とＶＩａ（Ｒ，Ｒ）又はＶＩｂ（Ｓ，Ｒ）とＶＩｂ（Ｒ，Ｒ）で表される対応するジオールに酸性条件下で加水分解し、該ジオールを塩基の存在下でトシル化反応に付し、式ＶＩＩａ（Ｓ，Ｒ）とＶＩＩａ（Ｒ，Ｒ）又はＶＩＩｂ（Ｓ，Ｒ）とＶＩＩｂ（Ｒ，Ｒ）で表されるエポキシド誘導体に変換して；続いて該化合物を公知の方法に従ってｄ−ＮＢＶ、ｌ−ＮＢＶ又はそれらの塩に変換することを含む。
【０１９７】
本発明をその好ましい実施形態と共に説明したが、当業者であれば、本発明の精神を逸脱せずに他の実施形態も実施可能であることに気付くことを理解すべきである。
【実施例】
【０１９８】
以下、実施例によって本発明を更によく説明する。
【０１９９】
実施例１
（Ｒ）−４−（ １−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）アリル）−２，２−ジメチル−１ ，３−ジオキソランの合成
（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒド（１１．０ｇ、０．０６３ｍｏｌ、含有量７５％、９４％ｅｅ）ＴＨＦ溶液（４０ｇ）に、攪拌下０℃窒素雰囲気下で臭化ビニルマグネシウム溶液（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、８８．７ｍＬ、０．０８８７ｍｏｌ）を９０分間加えた。０℃で２時間攪拌した後、温度を１０℃に上げ、飽和塩化アンモニウム溶液（６０ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。反応液を２０℃に急冷した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）と脱塩水（demi water；５０ｍＬ）で希釈し、分層した。有機相を更に脱塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。その後有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オール（１１．７ｇ）を淡黄色の油状物として得た。スペクトルデータは文献と一致した。
【０２００】
２−ブロモ−４−フルオロ−フェノール（１２．０７ｇ、０．０６３ｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１６．１８ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８５ｍＬ）溶液に攪拌しつつ窒素下１８℃で、１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４-イル）−プロパ−２−エン−１−オール（１０．０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）の粗生成物を加えた。その後反応液を０℃に冷却し、ジイソピル−アザ−ジカルボン酸（１２．７８ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。添加終了時に温度を徐々に１８℃に上げ、混合物を更に１時間攪拌状態とした。粗反応系を減圧濃縮した後、ＭＴＢＥ（３１ｇ）を加えた。１５分間攪拌した後スラリーを濾過し、フィルターパネルをＭＴＢＥ（２×１０ｇ）で洗浄した。次に母液を真空濃縮し、ヘプタン（２３ｇ）を加えた。３０分間攪拌した後、スラリーを濾過し、固形物をヘプタン（１１ｇ）で洗浄した。その後母液を真空濃縮し、溶離液としてヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン（９．５：０．５：０．０１）混液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−４−（１−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）アリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１４．２８ｇ）をジアステレオマー混合物として単離した（収率８０％）。
【０２０１】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.96-6.85 (6H, m), 5.97-5.82 (2H, m), 5.38-5.31 (4H, m), 4.70- 4.65 (1H, m), 4.60-4.55 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J 12, 6), 4.29 (1H, dd, J12, 6), 4.19-4.07 (3H, m), 3.99-3.95 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.40 (6H, s); m/z (EI) 330.0289 (M+. C14H16BrFO3の値は 330.0262).
【０２０２】
実施例２
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
（Ｒ）−４−（１−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−アリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を９−ＢＢＮ溶液（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、１２．０８ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）に攪拌しつつ窒素下０℃で１０分間加えた。添加終了時に反応液を２５℃に加熱し、６時間攪拌状態とした。
【０２０３】
ＤＭＦ（３ｍＬ）にＫ2ＣＯ3（０．３３７ｇ、２．４３８ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（３１．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を含む混合物に窒素下、ハイドロボレーション溶液の一部（４ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了時、混合液を６５℃に加熱し、同温で１７時間攪拌状態とした。その後温度を７５℃に上げ、反応液を更に５時間攪拌した。反応結果を確認した後、ヘプタン（５ｍＬ）と脱塩水（５ｍＬ）とを攪拌下添加し、分相した。水相を更にヘプタン（２×５ｍＬ）で抽出し、有機相を合一して脱塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、黄色の油状物として粗残渣を得た。溶離液としてヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン（９：１：０．０１の比率）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン（１１０ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た（収率５８％）。
【０２０４】
NMR ジアステレオ. RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m, Ar), 4.32-4.28 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J 7, 7), 4.02 (1H, dddd, J 11, 6, 2), 3.91 (1H, dd, J 7, 7), 2.91-2.72 (2H, m), 1.96-1.74 (2H, m), 1.46 (3H, s), 1.41 3H, s);
NMR ジアステレオ. SR: δH(400 MHz; CDC13) 6.81-6.70 (3H, m, Ar), 4.19 (1H, dd, J8, 6), 4.14- 4.10 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J 8, 5), 3.88 (1H, ddd, J 10, 7, 2.3),2.88-2.72 (2H, m), 2.26-2.18 (1H, m), 1.83-1.73 (1H, m), 1.45 (3H, s), 1.39 (3H, s); m/z (EI) 252.1139 (M+. C14H17FO3の値は 252.1157).
【０２０５】
実施例３
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
（Ｒ）−４−（１−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）アリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（３．８ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を１時間かけて９−ＢＢＮ溶液（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液、２５．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）に攪拌しつつ窒素下２５℃で加えた。添加終了時に反応液を２５℃で２３時間攪拌した。
【０２０６】
ハイドロボレーション溶液の一部（１６ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を窒素下、Ｋ2ＣＯ3（０．７９３ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリオキシ−１，３，５，７−テトラメチル−８−ホスファアダマンタン（９４．８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（６４．４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を脱塩水（７ｍＬ）に含む混合物に加えた。添加終了時に混合液を６５℃に加熱し、同温で１８時間攪拌状態とした。反応結果を確認した後、ヘプタン（２０ｍＬ）と脱塩水（２０ｍＬ）を攪拌下加え、分相した。水相を更にヘプタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合一し、脱塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、真空濃縮し、黄色の油状物としての粗残渣を得た。溶離液としてヘプタン：酢酸エチル（９．５：０．５の比率）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン（４６０ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た（収率３２％）。
【０２０７】
NMR ジアステレオ. RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m, Ar), 4.32-4.28 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J 7, 7), 4.02 (1H, dddd, J 11, 6, 2), 3.91 (1H, dd, J 7, 7), 2.91-2.72 (2H, m), 1.96-1.74 (2H, m), 1.46 (3H, s), 1.41 3H, s);
NMR ジアステレオ. SR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.81-6.70 (3H, m, Ar), 4.19 (1H, dd, J8, 6), 4.14- 4.10 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J 8, 5), 3.88 (1H, ddd, J 10, 7, 2.3),2.88-2.72 (2H, m), 2.26-2.18 (1H, m), 1.83-1.73 (1H, m), 1.45 (3H, s), 1.39 (3H, s); m/z (EI) 252.1139 (M+. C14H17FO3の値は 252.1157).
【０２０８】
実施例４
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタン−１ ，２−ジオールの合成
実施例３で得られたジアステレオマー混合物を、公知の方法に従って単一ジアステレオマーに分離した。
【０２０９】
（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン（２．９２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を酢酸（２４ｍＬ）と脱塩水（９ｍＬ）に溶解した。反応液を激しく攪拌し、６５℃に加熱した。６５℃に３時間保持した後、反応液を２５℃に冷却した。その後溶液を真空濃縮し、ガラス様の油状物を得た。溶離液としてヘプタン：酢酸エチル（１：１）混液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を分離し、（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（０．６４ｇ）を白色固体として得た（収率２６％）。
【０２１０】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.82-6.73 (3H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 3.89-3.75 (3H, m), 2.93- 2.74 (2H, m), 2.65 (1H, b), 2.10 (1H, b), 2.04-1.90 (2H, m). キラルHPLC:ee 94%.
【０２１１】
実施例５
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタン−１ ，２−ジオールの合成
実施例３で得られたジアステレオマー混合物を、公知の方法に従ってそれぞれ単一ジアステレオマーに分離した。
【０２１２】
（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン（１．１０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を酢酸（９ｍＬ）と脱塩水（３ｍＬ）に溶解した。反応液を激しく攪拌し、６５℃に加熱した。６０℃に２．５時間保持した後、反応液を２５℃に冷却した。次に溶液を真空濃縮し、ガラス様の油状物を得た。溶離液としてヘプタン：酢酸エチル（１：１）混液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を分離し、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（０．４０ｇ）を白色固体として得た（収率４３％）。
【０２１３】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.83-6.69 (3H, m, Ar), 4.05-3.98 (1H, m), 3.90-3.80 (3H, m), 2.91-2.74 (2H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.91-1.81 (1H, m). キラル HPLC: ee 94%.
【０２１４】
実施例６
（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（０．２７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に窒素雰囲気下溶解し、ピリジン（１００μＬ）を攪拌下添加した。次に反応液を０℃に冷却し、塩化トシル（０．２４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を２時間かけて加えた。その後温度を２０℃に上げ、１５時間攪拌状態とした。反応液を水（１０ｍＬ）で急冷し、更にジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をジクロロメタン（１５ｍＬ）で更に抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、無色油状物を得た。
【０２１５】
この油状物を攪拌下メタノール（３ｍＬ）とジクロロメタン（６ｍＬ）に、窒素雰囲気下で溶解し、炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃、１５時間攪拌状態とした。その後反応液を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの粗生成物を黄色油状物として得た。溶離液としてヘプタン：酢酸エチル（９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（０．１６ｇ）を無色油状物として得た（収率６６％）。
【０２１６】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m), 3.88-3.82 (1H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 2.89- 2.76 (4H, m), 2.1-2.00 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m).
【０２１７】
実施例７
（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（０．２７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、攪拌下ピリジン（５１０μＬ）を添加した。次に反応液を１℃に冷却し、塩化トシル（０．２４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を２．５時間かけて加えた。反応液を飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（１０ ｍＬ）と脱塩水（１０ｍＬ）で更に希釈した。分離した水層をジクロロメタン（１５ｍＬ）で更に抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、無色油状物を得た。
【０２１８】
この油状物をメタノール（３ｍＬ）とジクロロメタン（６ｍＬ）に攪拌下、窒素雰囲気下で溶解し、炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１５時間攪拌状態とした。次に反応液を水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を更にジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン粗生成物を黄色油状物として得た。溶離液としてヘプタン：酢酸エチル（９：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで分離することにより、（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（３０ｍｇ）を無色油状物として得た（収率１２％）。
【０２１９】
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.84-6.73 (3H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 2.91- 2.78 (4H, m), 2.18-2.10 (1H, m), 1.96-1.84 (1H, m).
【０２２０】
実施例８
（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノールの合成
（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（３０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、攪拌しつつ維持した。ベンジルアミン（４０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を攪拌状態とした。反応結果を確認した後、溶液を減圧濃縮し、粗残渣を更に３０℃の真空中で乾燥し、（Ｒ）−２−（フェニルメチルイミノ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノール（３０ｍｇ）を白色固体として得た（収率６４％）。
【０２２１】
LC-MS: m/z (ESI) 302 (MH+, 100%);
NMR: δH(400 MHz; CDCl3) 7.37-7.27 (5H, m, Ar), 6.82-6.67 (3H, m, Ar), 3.9-3.7 (4H, m), 3.0-2.95 (1H, dd), 2.88-2.71 (3H, m), 2,18-2,09 (1H, m), 1,9-1,75 (1H, m).
【０２２２】
実施例９
［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［［（フェニルメチル）イミノ］ビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］の合成
（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノール（３０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３ｍＬ）に溶解した。続いて（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（４０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を反応液に攪拌下加えた。混合液を４時間還流し、その後温度を２０℃に下げた。粗混合物を減圧濃縮し、精製し、［２Ｓ， αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［［（フェニルメチル）イミノ］ビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］（４６ｍｇ）を得た（収率９３％）。
【０２２３】
LC-MS: m/z (ESI) 496 (MH+, 100%).
【０２２４】
実施例１０
ギ酸［２Ｓ， αＲ，２’Ｒ， α’Ｒ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］の合成
［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［［（フェニルメチル）イミノ］ビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］（４６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解した。次にギ酸アンモニウム（４４ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を反応液に加え、続いて炭素担持パラジウム触媒（１０％）を加えた。次に反応液を１１時間還流し、２５℃に冷却し、濾過し、真空濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィーで精製し、ギ酸［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］（２２ｍｇ）を得た（収率５２％）。
【０２２５】
LC-MS: m/z (ESI) 406 (MH+, 100%). キラル HPLC: 94% ee.
NMR: δH(400 MHz; CD3OD) 8.52 (1H, s), 6.84-6.74 (6H, m), 4.12-3.89 (4H, m), 3.52-3.18 (4H, m), 2.96-2.77 (4H, m), 2.28-2.20 (1 H, m), 2.05-1.86 (2H, m), 1.83-1.72 (1H, m).
【０２２６】
実施例１１
実施例１〜１０に記載の手続きに従って、（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルバルデヒドから出発し、化合物［２Ｒ，αＳ，２ ’Ｓ，α’Ｓ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３ ，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］（ｌ−ＮＢＶ）を調製した。
【０２２７】
実施例１２
６−フルオロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４-イル）−プロパ−２−エン−１−オール（０．３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．２２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、酢酸２-ブロモ-４-フルオロフエニル（０．３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＣＹＴＯＰ２１６、 ２，４，６−トリオキシ−１，３，５，７−テトラメチル−８−ホスファアダマンタン（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に窒素下懸濁した。反応液を１２０℃で１９時間攪拌し、２５℃に冷却し、続いて酢酸エチル（２０ｍＬ）と脱塩水（２０ｍＬ）で希釈した。分相し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固した。粗反応混合物を次にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘプタン：酢酸エチル９：１）、６−フルオロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメンを淡黄色の油状物として単離した（６０ｍｇ、収率１９％）。
【０２２８】
NMR ジアステレオ SR: δH(600 MHz; CDCl3) 6.76(lH,dt, Ar, JHF 8.9, J 8.9, J 3.1),6.67(lH,dd, Ar, J 8.5, JHF4.5), 6.66 (lH,dd, Ar, JHF 9.0, J 3.0), 6.40 (lH,dd,CH=, J 10.1, J 1.9), 5.91 (1H, dd, CH=, J 10.1, J 3.2, J 0.9), 4.72 (1H, m, OCH, J 7.5, J 3.2, J 1.8), 4.27 (1H, m, OCH, J 7.5, J 6.2, J 4.9), 4.12 (1H, dd, CH2O, J 8.8, J 6.2), 4.065 (1H, dd, CH2O, J 8.8, J 4.9), 1.44 (3H, s, CH3), 1.36 (3H, s, CH3). m/z (EI) 250.10037 (M+. C14H15FO3の値は 250.100525).
NMR ジアステレオ RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.79(1H, dt, Ar, JHF 8.9, J 8.9, J 2.8), 6.76(1H, dd, Ar, J 8.8, JHF4.8), 6.67(1H, dd, Ar, JHF 8.8, J 2.8), 6.46 (1H, dd, CH=, J 10.0, J 1.8), 5.72(1H, dd, CH=, J 10.0, J 3.6), 4.94(1H, m, OCH, J 5.4, J 3.6, J 1.8), 4.35(1H, m, OCH, J 6.5, J 5.4), 4.06 (IH, dd, CH2O, J 8.8, J 6.4), 3.97(1H, dd, CH2O, J 8.8, J 6.4), 1.40 (3H, s, CH3), 1.36 (3H, s, CH3). m/z(EI) 250.10076 (M+. C14H15FO3の値は 250.100525).
【０２２９】
実施例１３
６−フルオロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
パートＡ：１−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−プロパ−２−エン−１−オール（５．０ｇ、０．０３１６ｍｏｌ）、 ２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５．０ｇ、０．０２６２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．０ｇ、０．０６５２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２９０ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ）及びＣＹＴＯＰ２１６、 ２，４，６−トリオキシ−１，３，５，７−テトラメチル−８−ホスファアダマンタン（３８０ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ（１０ｍＬ）と脱塩水（１０ｍＬ）からなる混合溶媒に加えた。反応液を７８℃１４時間攪拌し、２５℃に冷却し、続いて酢酸エチル（５０ｍＬ）と脱塩水（４０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し、粗反応混合物（９．１８ｇ）を得た。シリカゲルクロマトグラフィー精製（ヘプタン：酢酸エチル４：１）により非環化ジオールＸＩＩａの４−フルオロ−２−（（Ｅ／Ｚ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−プロパ−１−エニル）−フェノール（４．５２ｇ、収率６４％、Ｅ／Ｚ＝８６／１４、ジアステレオ Ａ／ジアステレオ Ｂ＝６０／４０）とヘミアセタ−ルＸＩＩＩａの６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン−２−オール（１．６０ｇ、２３％、ジアステレオ Ａ／ジアステレオ Ｂ＝５７／４３）の混合物を得た。
【０２３０】
NMR トランスジオールXIIa (E): δH(400 MHz; CDCl3) 7.04-6.98 (2H, m), 6.93-6.76 (4H, m, Ar), 6.73-6.68 (2H, m, Ar), 6.21-6.09 (2H, m), 6.00-5.90 (2H, b), 4.48-4.42 (1H, b), 4.28-4.22 (1H, b), 4.25-4.18 (2H, m), 4.05-3.94 (3H, m), 3.88-3.83 (1H, m), 2.63 (1H, s), 2.05 (1H, s), 1.48 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.38 (6H, s); LC-MS: m/z (ESI) 291.1 (MNa+).
NMR ヘミアセタールXIIIa: δH(400 MHz; CDCl3) 6.84-6.74 (6H, m, Ar), 4.29-4.25 (1H, m), 4.21-4.10 (4H, m), 3.9-3.85 (1H, m), 3.40 (1H, d, J 2), 3.16 (1H, d, J 2), 3.13-3.00 (2H, m), 2.73-2.65 (2H, m), 2.11-2.03 (1H, m), 1.89-1.83 (1H, m), 1.78-1.69 (2H, m), 1.55 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.42 (3H, s); m/z (EI) 268.11135 (M+. C14H17FO4の値は 268.11109).
【０２３１】
パートＢ：４−フルオロ−２−（（Ｅ／Ｚ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−プロパ−１−エニル）−フェノールを塩化亜鉛を用いた環化段階に付した。
【０２３２】
塩化亜鉛（０．８５ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（０．３７ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下トルエンに懸濁した。スラリーを激しく攪拌し、還流し、共沸蒸留により水を分離した。この乾燥トルエン混合物に、触媒の塩化テトラブチルアンモニウムを加え、次に４−フルオロ−２−（（Ｅ／Ｚ）−３−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−プロパ−１−エニル）−フェノール（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）トルエン溶液（４．８ｇ）を加えた。加熱３時間後、不均一な反応液を２５℃に冷却し、固形残渣を濾過し、トルエン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下４５℃で濃縮乾固し、６−フルオロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン（０．１６ｇ、１７％）をジアステレオマー６４：３６の混合物として得た。
【０２３３】
NMR ジアステレオ SR: δH(600 MHz; CDCl3) 6.76(lH,dt, Ar, JHF 8.9, J 8.9, J 3.1),6.67(lH,dd, Ar, J 8.5, JHF4.5), 6.66 (lH,dd, Ar, JHF 9.0, J 3.0), 6.40 (lH,dd,CH=, J 10.1, J 1.9), 5.91 (1H, dd, CH=, J 10.1, J 3.2, J 0.9), 4.72 (1H, m, OCH, J 7.5, J 3.2, J 1.8), 4.27 (1H, m, OCH, J 7.5, J 6.2, J 4.9), 4.12 (1H, dd, CH2O, J 8.8, J 6.2), 4.065 (1H, dd, CH2O, J 8.8, J 4.9), 1.44 (3H, s, CH3), 1.36 (3H, s, CH3). m/z (EI) 250.10037 (M+. C14H15FO3の値は 250.100525).
NMR ジアステレオ RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.79(1H, dt, Ar, JHF 8.9, J 8.9, J 2.8), 6.76(1H, dd, Ar, J 8.8, JHF4.8), 6.67(1H, dd, Ar, JHF 8.8, J 2.8), 6.46 (1H, dd, CH=, J 10.0, J 1.8), 5.72(1H, dd, CH=, J 10.0, J 3.6), 4.94(1H, m, OCH, J 5.4, J 3.6, J 1.8), 4.35(1H, m, OCH, J 6.5, J 5.4), 4.06 (1H, dd, CH2O, J 8.8, J 6.4), 3.97(1H, dd, CH2O, J 8.8, J 6.4), 1.40 (3H, s, CH3), 1.36 (3H, s, CH3). m/z(EI) 250.10076 (M+. C14H15FO3の値は 250.100525).
【０２３４】
実施例１４
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
６−フルオロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９０．４％Ａ）のジアステレオマー７５：２５混合物をエタノールに溶解し、窒素雰囲気下２５℃で攪拌した。ギ酸アンモニウム（６０．５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と炭素担持１０％パラジウム（５０ｍｇ）を溶液に攪拌下加え、反応液を１５時間還流した。反応液を調べ出発材料の変換完了を確認した。固形物を濾別し、濾液を減圧濃縮し、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４-イル）−２Ｈ−クロメン（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、７２．６％Ａ、収率６４％）をジアステレオマー７５：２５の混合物として得た。
【０２３５】
NMR ジアステレオ. RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m, Ar), 4.32-4.28 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J 7, 7), 4.02 (1H, dddd, J 11, 6, 2), 3.91 (1H, dd, J 7, 7), 2.91-2.72 (2H, m), 1.96-1.74 (2H, m), 1.46 (3H, s), 1.41 3H, s).
NMR ジアステレオ. SR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.81-6.70 (3H, m, Ar), 4.19 (1H, dd, J8, 6), 4.14- 4.10 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J 8, 5), 3.88 (1H, ddd, J 10, 7, 2.3),2.88-2.72 (2H, m), 2.26-2.18 (1H, m), 1.83-1.73 (1H, m), 1.45 (3H, s), 1.39 (3H, s); m/z (EI) 252.1139 (M+. C14H17FO3の値は 252.1157).
【０２３６】
実施例１５
（Ｒ）−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールの合成
６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２Ｈ−クロメン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、ジアステレオマー比７５：２５）を酢酸（２ｍＬ）と脱塩水（０．７ｍＬ）に溶解した。反応液を激しく攪拌し、６５℃に加熱した。６５℃３時間の後、反応液を２５℃に冷却した。次に溶液を真空中３５℃で濃縮し、（Ｒ）−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタン−１，２−ジオールをガラス様の油状物として得た（収率８９％、ジアステレオマー比７３：２７）。
【０２３７】
NMR ジアステレオ RR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.82-6.73 (3H, m), 4.10-4.03 (1H, m), 3.89-3.75 (3H, m), 2.93-2.74 (2H, m), 2.65 (1H, b), 2.10 (1H, b), 2.04-1.90 (2H, m).
NMR ジアステレオ SR: δH(400 MHz; CDCl3) 6.83-6.69 (3H, m, Ar), 4.05-3.98 (1H, m), 3.90-3.80 (3H, m), 2.91-2.74 (2H, m), 2.18-2.11 (1H, m), 1.91-1.81 (1H, m). Chiral HPLC: ee 78%.
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（±）ギ酸［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］、
ギ酸［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］、又は
ギ酸［２Ｒ，αＳ，２’Ｓ，α’Ｓ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］。
【請求項１】
（±）ギ酸［Ｒ*，Ｓ*，Ｓ*，Ｓ*］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］、
ギ酸［２Ｓ，αＲ，２’Ｒ，α’Ｒ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］、又は
ギ酸［２Ｒ，αＳ，２’Ｓ，α’Ｓ］−α−α’−［イミノビスメチレン］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール］。
【公開番号】特開２０１３−１００３７２（Ｐ２０１３−１００３７２Ａ）
【公開日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１３−４１６４０（Ｐ２０１３−４１６４０）
【出願日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【分割の表示】特願２００９−５３７５５２（Ｐ２００９−５３７５５２）の分割
【原出願日】平成１９年１１月２３日（２００７．１１．２３）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【分割の表示】特願２００９−５３７５５２（Ｐ２００９−５３７５５２）の分割
【原出願日】平成１９年１１月２３日（２００７．１１．２３）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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