ピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体
【課題】６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミドなどのピラジンカルボキサミド誘導体の製造中間体として有用な化合物を提供する。
【解決手段】一般式（Ｉ）
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
【解決手段】一般式（Ｉ）
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インフルエンザウイルス感染症の予防および治療などの処置に有効な６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド（以下、Ｔ−７０５とする。）の製造中間体などとして有用な、ピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体およびその製造方法に関する。また本発明は、ピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体を用いるピラジンカルボニトリル誘導体およびピラジンカルボキサミド誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔ−７０５は、ウイルス感染症、特に、インフルエンザウイルス感染症の予防および治療などの処置に有用な化合物である。Ｔ−７０５は、たとえば、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリル（以下、Ｔ−７０５Ａとする。）から製造されることが知られている（特許文献１、２）。また特許文献２には、Ｔ−７０５Ａが、種々のアミンとの塩として効率的に単離可能であることが記されている。
Ｔ−７０５Ａの製造方法として、例えば、（１）３，６−ジフルオロ−２−ピラジンカルボニトリルをベンジルアルコールと反応させた後、脱ベンジル化する方法、（２）３，６−ジフルオロ−２−ピラジンカルボニトリルを水との反応に付す方法、（３）３，６−ジフルオロ−２−ピラジンカルボニトリルとカルボン酸塩を反応させたのち、加水分解により生成させる方法などが知られている（特許文献１、２）。
【０００３】
しかし、３，６−ジフルオロ−２−ピラジンカルボニトリルは皮膚刺激性が高い上に、低分子量の液体で気化しやすいため、設備対応および慎重な取り扱いを要するという製造上の課題があった。
また、３位にカルボニル基を有するピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾールの合成に関しては非特許文献１、２に記載された例が知られているが、本発明のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾールは同様の方法で合成することはできない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第０１／６０８３４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０９／４１４７３号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Journal of Organic Chemistry,1972, vol.37, # 15 p.2498-2502
【非特許文献２】Journal of Organic Chemistry, 1988, vol.53, # 9 p.2052-2055
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、安全性に優れ取り扱いの容易な、Ｔ−７０５などの製造中間体およびその製造方法を提供し、さらには、Ｔ−７０５などの安全で簡便な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明は以下の［１］〜［１５］を提供するものである。
［１］下記一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
【０００９】
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
［２］Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基またはアミノ基、アルコキシ基およびアミノ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする［１］に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
【００１０】
［３］Ｘが水酸基、塩素原子またはフッ素原子であることを特徴とする［１］または［２］に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
［４］Ｘがフッ素原子または塩素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする［１］に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
［５］Ｘがフッ素原子または塩素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｎ−ブトキシ基）であることを特徴とする［１］に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
［６］下記一般式（ＩＩ）
【００１１】
【化２】
【００１２】
「式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；Ｒ１は水素原子またはアルキル基を表す；前記アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるイソオキサゾール誘導体を酸で処理することを特徴とする下記一般式（Ｉ−１）
【００１３】
【化３】
【００１４】
「式中、Ｙは前記と同様の意味を有する」
で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体の製造方法。
［７］下記一般式（Ｉ）
【００１５】
【化４】
【００１６】
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体を塩基で処理することを特徴とする下記一般式（ＩＩＩ）
【００１７】
【化５】
【００１８】
「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表されるピラジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
［８］下記一般式（Ｉ）
【００１９】
【化６】
【００２０】
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体を塩基で処理して下記一般式（ＩＩＩ）
【００２１】
【化７】
【００２２】
「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表される化合物を製造する工程、および、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に水を付加させる工程を含むことを特徴とする下記一般式（ＩＶ）
【００２３】
【化８】
【００２４】
「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表される化合物の製造方法。
［９］Ｘがフッ素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする［７］または［８］に記載の製造方法。
［１０］Ｘがフッ素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｎ−ブトキシ基）であることを特徴とする［７］または［８］に記載の製造方法。
［１１］下記一般式（Ｃ−２）
【００２５】
【化９】
【００２６】
「式中、Ｒ１はアルキル基を表し、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＮ、下記一般式（Ｃ−２ａ）
【００２７】
【化１０】
【００２８】
または下記一般式（Ｃ−２ｂ）
【００２９】
【化１１】
【００３０】
を表す；ここでＲはアルコキシ基を表し、ＭはＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａを表す；前記アルコキシ基およびアルキル基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
［１２］下記一般式（Ｊ−３）
【００３１】
【化１２】
【００３２】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表される化合物を塩素化剤と反応させることを特徴とする下記一般式（Ｊ−４）
【００３３】
【化１３】
【００３４】
「式中、Ｒ２は前記と同様の意味を有する」
で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体の製造方法。
［１３］下記一般式（Ｊ−４）
【００３５】
【化１４】
【００３６】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体を２，４−ジニトロクロロベンゼンまたは２，４−ジニトロフルオロベンゼンの存在下でフッ素化剤と反応させることを特徴とする下記一般式（Ｊ−５）
【００３７】
【化１５】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体の製造方法。
［１４］下記一般式（Ｊ−１）
【００３８】
【化１６】
【００３９】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
［１５］下記一般式（Ｊ−２ａ）
【００４０】
【化１７】
【００４１】
「式中、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＯＯＲ２、または下記一般式（J−２ｂ）
【００４２】
【化１８】
【００４３】
を表す；ここでＲ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
【００４４】
なお、一般式（Ｉ−１）の化合物、一般式（ＩＩＩ）の化合物、一般式（ＩＶ）の化合物、一般式（Ｊ−２）の化合物、及び、一般式（Ｊ−３）の化合物には互変異性体が存在する。本発明は、これらの互変異性体を包含する。また、本発明は、水和物、溶媒和物、及びすべての結晶形を使用することができる。
【００４５】
また、本明細書中に記載された化合物は、塩を形成していてもよい。
その場合の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
【００４６】
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【発明の効果】
【００４７】
本発明により、安全で簡便にＴ−７０５などを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
一般式（Ｉ）で表される化合物について説明する。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表す。Ｘがハロゲン原子を表す場合、例としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。Ｘがスルファモイルオキシ基を表す場合、スルファモイルオキシ基の窒素原子は、水酸基、アミノ基、アルキル基、アリール基、複素環基またはヘテロ原子を介していてもよいアルキレン基で置換されていてもよい。窒素原子上の置換基の炭素数は０〜１０が好ましく、２〜８がより好ましく、２〜６が最も好ましい。これらはさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては、後述する置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいスルファモイルオキシ基の例としては、スルファモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルオキシ基、モルホリノスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００４９】
Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、または水酸基であることが好ましく、フッ素原子、塩素原子または水酸基であることがより好ましく、フッ素原子であることが最も好ましい。
【００５０】
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す。ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す。Ｒがアルコキシ基を表す場合、炭素数が、１〜１０の直鎖、分岐、または環状のアルコキシ基が好ましい。炭素数は１〜８がより好ましく、１〜６が最も好ましい。これらの基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアルコキシ基の例としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、２−メトキシエトキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、イソアミルオキシ基、ｎ−アミルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ベンジルオキシ基、２−エチルヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００５１】
Ｒがアリールオキシ基を表す場合、炭素数が６〜１２のアリールオキシ基が好ましく、６〜１０がより好ましく、６〜８が最も好ましい。これらの基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアリールオキシ基の例としてはフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、４−ジメチルアミノフェノキシ基、３−メチルフェノキシ基、２，６−ジメチルフェノキシ基、４−ｔ−アミルフェノキシ基などが挙げられる。
【００５２】
Ｒがアルキル基を表す場合、炭素数が１〜１０の、直鎖、分岐、または環状のアルキル基が好ましい。炭素数は１〜８がより好ましく、１〜６が最も好ましい。これらの基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−エチルプロピル基などが挙げられる。
【００５３】
Ｒがアリール基を表す場合、炭素数が６〜１２が好ましく、６〜１０がより好ましく、６〜８が最も好ましい。これらの基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアリール基の例としてはフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、４−フルオロフェニル基などが挙げられる。
【００５４】
Ｒがアミノ基を表す場合、アミノ基は水酸基、アミノ基、アルキル基、アリール基、複素環基またはヘテロ原子を介していてもよいアルキレン基で置換されていてもよい。アミノ基上の置換基の炭素数は０〜１０が好ましく、２〜８がより好ましく、２〜６が最も好ましい。これらの置換基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアミノ基の例としてはアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、４−メチルピペラジノ基、ピロリジノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基などが挙げられる。
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基）であることが好ましい。
【００５５】
置換基群Ａ：炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ハロゲン原子、炭素数６〜１０のアリール基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜１０のアシルアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数１〜１０のカルバモイル基、炭素数０〜１０のスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１２のアシルオキシ基、複素環基、シアノ基、ニトロ基。
【００５６】
炭素数２〜１０のアルケニル基の例としては、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、１，３−ブタジエニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基およびオクテニル基などが挙げられる。
炭素数２〜１０のアルキニル基の例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基およびオクチニル基などが挙げられる。
炭素数１〜１２のアシルアミノ基の例としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基およびナフトイルアミノ基などが挙げられる。
炭素数１〜１０のアルキルスルホニルアミノ基の例としてはメタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基およびトルエンスルホニルアミノ基などが挙げられる。
【００５７】
炭素数１〜１０のカルバモイル基の例としては、カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基およびモルホリノカルボニル基などが挙げられる。
炭素数０〜１０のスルファモイル基の例としては、スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基およびモルホリノスルホニル基などが挙げられる。
炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、２−メトキシエトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５８】
炭素数２〜１２のアシルオキシ基の例としては、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基およびナフトイルオキシ基などが挙げられる。
複素環基の例としては、ピロリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、テトラゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、フリル基、ピラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、モルホリニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、チオモルホリニル基、チオキサニル基、ピロール-１-イル基、ピロリン-１-イル基、ピロリジン-１-イル基、ピペリジン-１-イル基、ピペラジン-１-イル基、イミダゾール-１-イル基、ピラゾール-１-イル基、テトラゾール-１-イル基、イミダゾリン-１-イル基、イミダゾリジン-１-イル基、ピラゾリン-１-イル基、ピラゾリジン-１-イル基、モルホリン-４-イル基、チオモルホリン-４-イル基、インドリル基、インドリニル基、２-オキソインドリニル基、イソインドリル基、インドリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、ジヒドロキノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、キヌクリジニル基、ピロロピリジル基、２，３-ジヒドロベンゾピロリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾ-１，３-ジオキソリル基、ベンゾ-１,４-ジオキサニル基、２，３-ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、２，３-ジヒドロベンゾチエニル基、ベンゾモルホリニル基、ベンゾモルホロニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドール-１-イル基、インドリン-１-イル基、イソインドール-２-イル基、ベンズイミダゾール-１-イル基、ベンゾトリアゾール-１-イル基、ベンゾトリアゾール-２-イル基、インダゾール-１-イル基、ベンゾモルホリン-４-イル基、チアントレニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、カルバゾリル基、β-カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基およびフェノキサジニル基などが挙げられる。
【００５９】
炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ハロゲン原子、炭素数６〜１０のアリール基およびアミノ基の例としては、一般式（Ｉ）の説明で該置換基について挙げたものが挙げられる。
置換基群Ａの置換基は更に置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６０】
Ｔ−７０５ＡおよびＴ-７０５の製造中間体としての有用性から、一般式（Ｉ）のＸがフッ素原子、塩素原子または水酸基であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基またはアミノ基、アルコキシ基およびアミノ基は置換基を有していてもよい）であることが好ましく、Ｘがフッ素原子、塩素原子または水酸基であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることがより好ましく、Ｘがフッ素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることがさらに好ましく、Ｘがフッ素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｎ−ブトキシ基）であることが最も好ましい。
【００６１】
次に、一般式（ＩＩ）、一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩＩ）および一般式（ＩＶ）で表される化合物について説明する。
一般式（ＩＩ）、一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩＩ）および一般式（ＩＶ）においてＸおよびＹの定義および好ましい範囲は一般式(Ｉ)について述べたものと同じである。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ１は水素原子またはアルキル基を表す；アルキル基は置換基を有していてもよい。Ｒ１がアルキル基を表す場合、炭素数が１〜１０の、直鎖、分岐、または環状のアルキル基が好ましい。炭素数は１〜８がより好ましく、１〜６が最も好ましい。これらの基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−エチルプロピル基などが挙げられる。Ｒ１としてはメチル基およびエチル基が好ましい。
【００６２】
一般式（Ｉ）の化合物および一般式（ＩＩ）の化合物は、例えば以下のスキームで合成できる。下記式中、ＲおよびＲ１の定義および好ましい範囲は、それぞれ一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）について述べたものと同じであり、ＭはＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａを表す。
【００６３】
【化１９】
【００６４】
酢酸エステル（Ａ）を加水分解し、カルボン酸（Ｂ）を得る。この反応においては、溶媒として種々の溶媒を用いることができるが、通常、水あるいは水と水に対して混和しうる有機溶媒の混合溶媒を用いることができる。塩基としても種々の無機塩基や有機塩基を用いることができるが、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの金属水酸化物が好ましい。反応温度としては−２０〜１００℃が好ましく用いられるが、０〜８０℃で行うことがより好ましい。
【００６５】
得られたカルボン酸（Ｂ）を塩基性〜中性の範囲でアミノアセトニトリルと反応させアミド（Ｃ）へと変換する。この際の縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾール、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルなどの活性化剤、ヨウ化−２−クロロ−１−メチルピリジニウム、塩化−２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスホナートなどのカチオン系脱水縮合剤を用いることができる。また、クロロ炭酸エステル、塩化メタンスルホニルなどの酸ハライドと反応させ混合酸無水物を形成しアミノアセトニトリルと反応させる方法などが利用できる。反応温度は使用する縮合剤によっても異なるが一般に−２０℃〜室温が好ましい。使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドンなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、スルホラン、テトラヒドロフランなどが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。また、有機溶媒と水の二相系での反応も好ましく用いられる。
【００６６】
アミド（Ｃ）からアミド（Ｄ）への縮合反応は塩基として金属アルコキシドを用い、テトラヒドロフランやトルエンなどの溶媒中、シュウ酸ジエステルなどとの反応によって行うことができる。反応温度は０〜６０℃が好ましく、１０〜４０℃がより好ましい。生成物は通常、塩として反応系内から析出する。この塩を濾取して次の反応に用いてもよいし、特別な操作を行わずにそのまま次の反応に用いてもよい。また、濾取した結晶を中和して次の反応に用いてもよい。
【００６７】
アミド（Ｄ）からイソオキサゾール（一般式（ＩＩ−１））への変換は、最初にヒドロキシルアミンとの反応によってオキシムを形成したのち、酸または塩基の触媒により、閉環反応を行うことにより達成できる。ヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミンの５０％水溶液を用いることも、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩などいずれも用いることができる。溶媒としてはジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、水などが好ましく用いられる。反応温度は０〜１００℃が好ましく、室温〜８０℃がより好ましい。
【００６８】
一般式（ＩＩ−１）の化合物を酸で処理することにより５−ヒドロキシピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール（一般式（Ｉ−１ａ））を製造することができる。用いられる酸としては、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのプロトン酸や塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄などのルイス酸が挙げられる。プロトン酸が好ましく、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸がより好ましく、ｐ−トルエンスルホン酸が特に好ましい。触媒として用いられる酸の量は、一般式（ＩＩ−１）の化合物の０．０００１〜１０００倍モルが好ましく、０．００１〜１００倍モルがより好ましく、０．０１〜１０倍モルが最も好ましい。
【００６９】
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、カルボン酸類、エステル類、スルホキシド類が挙げられ、カルボン酸類、アルコール類、エステル類がより好ましく、酢酸がさらに好ましい。溶媒が酸触媒を兼ねてもよい。
【００７０】
溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（ＩＩ−１）の化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１〜１５倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
反応温度は用いる酸触媒や溶媒によって異なるが、２００℃以下が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。反応時間は特に限定されないが、５分間〜５０時間が好ましく、５分間〜２４時間がより好ましく、５分間〜５時間が特に好ましい。
この反応においては、一般式（ＩＩ−１）の化合物のＲがアルコキシ基であることが特に好ましい。
【００７１】
一般式（Ｉ−１ａ）の化合物から５−クロロピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール（一般式（Ｉ−２））への変換は、溶媒を用いて、あるいは溶媒を用いずに種々の塩素化剤によって達成できる。塩素化剤としては塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リンなどから選択することができる。溶媒を用いる場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチルやこれらの混合溶媒が好ましく、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン塩酸塩などを添加してもよい。反応温度は室温〜１３０℃が好ましく用いられ、通常５０〜１１０℃がより好ましい。
【００７２】
一般式（Ｉ−２） の化合物から５−フルオロピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール（一般式（Ｉ−３））へと変換する反応においては、フッ素化剤として種々のフッ素化試薬を用いることができる。好ましい例としてはフッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラフェニルホスホニウムが挙げられる。中でもフッ化カリウムとフッ化セシウムが好ましく、フッ化カリウムについてはスプレードライのものが特に好ましい。フッ素化剤の添加量は反応基質に対して１〜１０倍モルが好ましく、１．１〜５倍モルがより好ましく、１．１〜３倍モルが最も好ましい。２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリン（ＤＦＩ）や１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−ジエチルアミノプロパン（石川試薬）などの脱水的フッ素化剤を添加することもできる。溶媒としてはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒が好ましく、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシドがより好ましく、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドがさらに好ましい。溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｉ−２） の化合物に対して０．５〜２０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１〜１０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましく、１〜３倍量（ｖ／ｗ）が最も好ましい。反応温度は溶媒の沸点により上限が変わるが、通常０〜１３０℃が好ましく、室温〜１１０℃がより好ましく、５０〜１００℃が最も好ましい。反応系内の水分の濃度は、低いことが好ましく、０．０１〜１０００ｐｐｍであることがより好ましく、０．０１〜５００ｐｐｍであることがさらに好ましく、０．０１〜３００ｐｐｍであることが最も好ましい。反応系内の水分を低減させるために、反応前に各種の脱水操作を施してもよい。例えば、加熱（８０〜５００℃）、減圧吸引（０．００１〜１００ｔoｒｒ）で使用するフッ素化試薬を乾燥することも好ましい。さらに、高沸点溶媒（ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）を用いる場合はトルエンやキシレンを用いて共沸脱水することも好ましく用いられる。また、高沸点溶媒を減圧下留去して系内の水分低減を行うことも好ましく用いられる。また、系内の水分を低減させる目的でモレキュラー・シーブスなどを添加することもできる。この際、モレキュラー・シーブスは高温で脱水乾燥したものが好ましい。反応を促進する目的で、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化トリメチルベンジルアンモニウムなどのカチオン系、１８−クラウン−６、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール１０００、トリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミンなどのノニオン系相間移動触媒も好ましく使用することができる。反応時間は５分〜５０時間が好ましく、１０分〜１０時間がより好ましく、１５分〜５時間が最も好ましい。
【００７３】
なお、後述する下記一般式（Ｊ−４）の化合物から、一般式（Ｊ−５）の化合物を合成する際には、反応混合物中に２，４−ジニトロクロロベンゼンまたは２，４−ジニトロフルオロベンゼンを添加することが好ましい。これらの添加剤を使用することにより、フッ素化反応で生成する黒色のタール成分量を低減することができ、化合物（Ｊ−５）の化合物や、さらにはその後工程の化合物の品質を向上することができる。
【００７４】
【化２０】
【００７５】
２，４−ジニトロクロロベンゼンおよび２，４−ジニトロフルオロベンゼンの添加量は一般式（Ｊ−４）の化合物の０．００１〜１０倍モルが好ましく、０．０１〜１倍モルがより好ましく、０．０１〜０．２倍モルが最も好ましい。
【００７６】
また、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリン（ＤＦＩ）をアセトニトリル中で一般式（Ｉ−１ａ）の化合物に作用させる方法により一般式(Ｉ−２) の化合物を経ずに一般式(Ｉ−３) の化合物へと変換することも可能である。
【００７７】
また、一般式（Ｉ−１ａ）の化合物を塩基の存在化でスルファモイルクロリドと反応させるなどの方法で５位をスルファモイルオキシ基などの離脱基に変換した後に、フッ素アニオン源としてフッ化カリウムやフッ化テトラブチルアンモニウムなどを用いて置換することによって、一般式（Ｉ−３）の化合物へと変換することも可能である。
すなわち、５位にフッ素原子によって置換可能な基またはそのような基へと容易に誘導できる基を有するピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体もＴ−７０５Ａ製造の中間体として重要である。
【００７８】
一般式（Ｉ）において、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒであり、Ｒがアミノ基である場合には、一般式（Ｉ）においてＲがアルコキシ基の化合物をアミンと反応させる方法により合成することもできる。この際に適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなど）を加えることが好ましい。使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、エステル類、スルホキシド類が挙げられる。溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｉ）の化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１〜１５倍量（ｖ/ｗ）がより好ましい。反応温度は２００℃以下が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。反応時間は特に限定されないが、５分間〜５０時間が好ましく、５分間〜２４時間がより好ましく、５分間〜５時間が特に好ましい。
【００７９】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち以下の一般式（Ｊ−４）で表される化合物は、例えば以下のスキームで合成できる。
【００８０】
【化２１】
【００８１】
一般式（Ｊ−０）〜（Ｊ−４）の化合物において、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；アルキル基およびアリール基は置換基を有していてもよい。なお、上述の一般式（Ｊ−５）の化合物におけるＲ２も同様である。
Ｒ２がアルキル基を表す場合、炭素数が１〜１０の、直鎖、分岐、または環状のアルキル基が好ましい。炭素数は１〜８がより好ましく、１〜６が最も好ましい。これらの基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、２−メトキシエチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、イソアミル基、ｎ−アミル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、２−エチルヘキシル基などが挙げられる。
【００８２】
Ｒ２がアリール基を表す場合、炭素数が６〜１２が好ましく、６〜１０がより好ましく、６〜８が最も好ましい。これらの基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアリール基の例としてはフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、３−メチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、４−ｔ−アミルフェニル基などが挙げられる。
【００８３】
本発明において一般式（Ｊ−０）〜（Ｊ−４）の化合物のＲ２は炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基が特に好ましい。
一般式（Ｊ−３）の化合物において、オキシムの水酸基はアンチとシンの異性体構造を取りうるが本発明ではどちらか一方でも、混合物であってもよい。
【００８４】
一般式（Ｊ−０）の化合物は公知の方法で合成できる。例えば無水マレイン酸とアルコールを反応させマレイン酸モノエステルを合成し、続けて塩化チオニル等のクロル化剤を用いて酸クロリド体へ誘導した後に、アンモニアと反応させアミド体へ変換できる。または前記のマレイン酸モノエステルを例えばメタンスルホニルクロリドやクロル蟻酸エステルと反応させ混合酸無水物へ誘導し、続けてアンモニアと反応させアミド体へ変換することもできる。この際、アンモニアの他に炭酸アンモニウムや酢酸アンモニウム等の塩を使用してもよい。また別の方法として、無水マレイン酸をアンモニアと反応させマレイン酸モノアミドを合成し、続けて濃硫酸等の酸触媒存在下アルコールと反応させエステル化し一般式（Ｊ−０）の化合物を得ることができる。
本発明において、一般式（Ｊ−０）の化合物はシス−トランスのいずれの異性体でもよい。
【００８５】
一般式（Ｊ−０）の化合物から一般式（Ｊ−１）の化合物への変換は、ヒドロキシルアミンを共役付加させることによって達成できる。
使用するヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミンの５０％水溶液やヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩などを用いることができる。
ヒドロキシルアミンの塩酸塩や硫酸塩を用いる際には各種有機塩基または無機塩基を添加することが好ましい。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム等が使用できる。塩基の使用量はヒドロキシルアミンの０．１〜１０倍モルが好ましく、０．５〜２倍モルがより好ましく、１〜１．２倍モルが最も好ましい。
【００８６】
ヒドロキシルアミンの使用量は一般式（Ｊ−０）の化合物の１〜１０倍モルが好ましく、１〜２倍モルがより好ましく、１〜１．２倍モルが最も好ましい。
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば水、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、エステル類、スルホキシド類が挙げられ、芳香族炭化水素類、アルコール類、エステル類がより好ましい。
【００８７】
溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｊ−０）の化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１〜１０倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、１〜３倍量（ｖ/ｗ）が最も好ましい。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、０〜１３０℃が好ましく、室温〜１００℃がより好ましく、室温〜５０℃が特に好ましい。
反応時間は特に限定されないが、５分間〜１０時間が好ましく、１０分間〜５時間がより好ましく、１０分間〜１時間が特に好ましい。
一般式（Ｊ−１）の化合物は単離して次工程に供してもよいし、単離することなく、そのまま次工程に供してもよい。
【００８８】
一般式（Ｊ−１）の化合物から一般式（Ｊ−２）の化合物への変換は、酸または塩基の存在下にてグリオキサールと反応させることによって達成できる。グリオキサールは安価な４０％水溶液を用いることが好ましいが、グリオキサール等価体として例えばアセタール体や亜硫酸イオンの付加体等を用いることもできる。
グリオキサールの使用量は一般式（Ｊ−１）の化合物の１〜１０倍モルが好ましく、１〜５倍モルがより好ましく、１〜３倍モルが最も好ましい。
【００８９】
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば水、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、水、ニトリル類、エーテル類、ケトン類、アルコール類、アミド類が挙げられ、水、エーテル、アルコール類がより好ましく、水が最も好ましい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｊ−１）の化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１〜２０倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、１〜１０倍量（ｖ/ｗ）が最も好ましい。
【００９０】
本反応では収率を向上させる目的で酸または塩基を添加することが好ましい。用いられる酸としては、塩化水素、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのプロトン酸や塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄などのルイス酸が挙げられる。プロトン酸が好ましく、塩化水素、硫酸、酢酸がより好ましい。
【００９１】
用いられる塩基としては各種無機塩基または有機塩基を使用することができる。無機塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、リン酸一水素ナトリウムなどが好ましく、有機塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリンなどが好ましい。
【００９２】
酸または塩基の使用量は一般式（Ｊ−１）の化合物の０．０１〜１００倍モルが好ましく、０．１〜１０倍モルがより好ましく、１〜５倍モルが最も好ましい。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、０〜１３０℃が好ましく、室温〜１００℃がより好ましく、４０〜８０℃が特に好ましい。
反応時間は特に限定されないが、５分間〜１０時間が好ましく、１０分間〜５時間がより好ましく、３０分間〜２時間が特に好ましい。
【００９３】
一般式（Ｊ−２）の化合物から一般式（Ｊ−３）の化合物への変換は、酸存在下、亜硝酸エステルと反応させることによって達成できる。亜硝酸エステルとしては亜硝酸エチル、亜硝酸ｎ−プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸イソアミル等が利用できる。特に入手性の点で亜硝酸イソアミルが好ましい。
また、一般式（Ｊ−２）の化合物と酸の混合物に亜硝酸ナトリウム水溶液を添加することによっても一般式（Ｊ−３）の化合物を得ることができる。
亜硝酸エステルまたは亜硝酸ナトリウムの使用量は一般式（Ｊ−２）の化合物の１〜１０倍モルが好ましく、１〜５倍モルがより好ましく、１〜３倍モルが最も好ましい。
【００９４】
用いられる酸としては、塩化水素、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのプロトン酸や塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄などのルイス酸が挙げられる。ここで好ましいものはプロトン酸であり、塩化水素、硫酸、酢酸がより好ましく、塩化水素が最も好ましい。塩化水素を用いる場合、エタノールなどのアルコール類に塩化アセチルなどの酸塩化物を加えることにより、系内で塩化水素を発生させて使用することもできる。酸の使用量は一般式（Ｊ−２）の化合物の０．０１〜１００倍モルが好ましく、０．１〜１０倍モルがより好ましく、１〜５倍モルが最も好ましい。
【００９５】
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば水、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、水、エーテル類、アルコール類、アミド類、カルボン酸類が挙げられ、エーテル類、アルコール類、カルボン酸類がより好ましく、アルコール類が特に好ましい。
【００９６】
溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｊ−２）の化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１〜１０倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、１〜５倍量（ｖ/ｗ）が最も好ましい。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、０〜１３０℃が好ましく、室温〜１００℃がより好ましく、室温〜７０℃が特に好ましい。
反応時間は特に限定されないが、５分間〜１０時間が好ましく、１０分間〜５時間がより好ましく、３０分間〜３時間が特に好ましい。
【００９７】
一般式（Ｊ−３）の化合物から一般式（Ｊ−４）の化合物への変換は、ピラジン環の塩素化とイソオキサゾール環化を同時に行ってもよいし、これら２つの反応をステップワイズに行ってもよい。
本反応には試薬としてオキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、ピロカテキルホスホ三塩化物、ジクロロトリフェニルホスホラン、塩化オキサリルなどを単独または２種以上組み合わせて用いることができる。このうち、オキシ塩化リン、塩化チオニルが収率およびコストの点でより好ましく、オキシ塩化リンが特に好ましい。これらの試薬の使用量は一般式（Ｊ−３）の化合物の１〜２０倍モルが好ましく、２〜１０倍モルがより好ましく、２〜５倍モルが最も好ましい。
【００９８】
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの尿素類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ニトリル類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、尿素類、エステル類が挙げられ、芳香族炭化水素類、アミド類がより好ましい。反応速度を高めるためにジメチルホルムアミドを添加することが好ましい。
【００９９】
溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｊ−３）の化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１〜１０倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、１〜５倍量（ｖ/ｗ）が最も好ましい。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、０〜１３０℃が好ましく、室温〜１００℃がより好ましく、５０〜８０℃が特に好ましい。反応時間は特に限定されないが、５分間〜２０時間が好ましく、３０分間〜１０時間がより好ましく、１〜５時間が特に好ましい。
【０１００】
次に、一般式（Ｉ）の化合物を用いて、一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造する反応について説明する。この反応においては、塩基として各種無機塩基または有機塩基を使用することができる。無機塩基としてはフッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸一水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウムなどが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミン、エチル（ジイソプロピル）アミン、ピリジン、ピコリンなどが好ましい。炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸一水素ナトリウムが、さらに好ましい。
【０１０１】
用いられる塩基の量は、一般式（Ｉ）の化合物の０．１〜１００倍モルが好ましく、０．５〜３０倍モルがより好ましく、１〜１０倍モルが最も好ましい。
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。溶媒は水単独または水と混和しうる有機溶媒（アルコール類、ニトリル類、エーテル類、スルホキシド類）と水の混合液を用いることが好ましい。また、芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類など水と自由に混和しない溶媒を用いて水との二相系で反応することも好ましく、水と混和する溶媒と混和しない溶媒を混合して用いることもできる。より好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、エステル類、水が挙げられ、芳香族炭化水素類と水の２層系がさらに好ましい。溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｉ）の化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１〜１５倍量（ｖ/ｗ）がより好ましい。
【０１０２】
反応温度は２００℃以下が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。反応時間は特に限定されないが、５分間〜５０時間が好ましく、５分間〜２４時間がより好ましく、５分間〜５時間が特に好ましい。
これらの反応においては前述のカチオン系相間移動触媒、ノニオン系相間移動触媒を用いることもできる。
この反応においては一般式（Ｉ）の化合物のＸがフッ素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることが特に好ましい。
【０１０３】
一般式（ＩＩＩ）の化合物に対して、新実験化学講座、第１４巻、第１１５１〜１１５４頁（社団法人 日本化学会編 １９７７年）に記載の方法に準じて、（１）酸性条件下、（２）過酸の存在下あるいは不存在下、塩基性条件下、または（３）中性条件下、で水を付加させることにより、一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。この反応においては、Ｘがフッ素原子であることが特に好ましい。
【実施例】
【０１０４】
以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物を中間体として用いることによって、Ｔ−７０５ＡおよびＴ−７０５を安全で簡便に製造できることを具体的な実施例を交えて示す。なお、以下の実施例のＮＭＲスペクトルデータにおいて、「s」は１重線、「d」は２重線、「t」は３重線、「q」は４重線、「quint」は5重線、「sep」は７重線、「h」は９重線、「dd」は等間隔でない４重線、「m」は多重線、「br」は幅広い線を示す。
【０１０５】
【化２２】
【０１０６】
合成例１：（Ｂ−１）の合成
３０Ｌガラス製反応容器に水１１．３Ｌと水酸化ナトリウム１０９０ｇを添加、溶解した。これに（Ａ−１）（東京化成試薬）４０００ｇを添加、内温７０℃で３０分間撹拌した。反応液に塩化ナトリウム２２７０ｇを添加、溶解して、反応混合物を０℃以下に冷却した。濃塩酸２２７０ｍＬを少しずつ加えた後、酢酸エチル１１．３Ｌを添加、分液後に水層を廃棄した。得られた有機層に飽和食塩水１１．３Ｌを添加、分液後に水層を廃棄した。得られた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン５．００Ｌを加え、トルエン溶液を減圧濃縮した。再度トルエン５．００Ｌを添加して減圧濃縮した結果、淡黄色のオイル（Ｂ−１）３２００ｇを得た。収率９５．１％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ値：9.09(br,1H), 4.97(s,1H), 3.64-3.77(m,4H), 1.28(t,J=7.1Hz,6H)
【０１０７】
合成例２：（Ｃ−１）の合成
（Ｂ−１）１．４８ｋｇ（１０．０ｍｏｌ）をアセトニトリル７．４０Ｌに溶解し、アミノアセトニトリル硫酸塩１．１０ｋｇ（５．２５ｍｏｌ）を添加した。内温を５℃以下に維持しながら１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．９１ｋｇ（１０．０ｍｏｌ）を添加した。内温を０〜６℃に維持しながらトリエチルアミン２．０７ｋｇ（２０．０ｍｏｌ）を９０分かけて滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩放置した。反応混合物に水３．００Ｌを加えた後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル７．４０Ｌを加えて１０分間撹拌した後で静置して、水層を除去した。有機層を冷却した後、内温を６℃以下に維持しながら１．００ｍｏｌ／Ｌ塩酸約２．００Ｌを加えて水層のｐＨを５に調整した。さらに水１．００Ｌを加えて撹拌した後で静置して、水層を除去した。有機層に飽和食塩水３．００Ｌを加えて撹拌した後で静置して、水層を除去した。得られた有機層は溶媒を減圧留去して、トルエン２．００Ｌを加えて減圧留去し、さらにトルエン１．００Ｌを加えて減圧留去することで、薄褐色オイル（Ｃ−１）１．１１ｋｇを得た。収率５９．７％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：1.27(6H, t, J=7.2Hz), 3.65(2H, q, J=7.2Hz), 3.69(2H, q, J=7.2Hz), 4.22(1H, s), 4.23(1H, s), 4.86(1H, s), 6.80-7.10(1H, br)
【０１０８】
合成例３：（Ｅ−１）の合成
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン１０．４Ｌにｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１．４４ｋｇ（１２．８ｍｏｌ）を溶解した後、内温を１０℃以下に保ったまま、（Ｃ−１） ２．０８ｋｇ（１１．２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２．０８Ｌに溶解した溶液を１時間かけて滴下した。続いてシュウ酸ジメチル １．５８ｋｇ（１３．４ｍｏｌ）を加えて、４０℃で２時間撹拌した。更にメタノール１６．０Ｌを加えてから、濃縮し、（Ｄ−１）のメタノール溶液を得た。そのまま次の反応に使用した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.15(6H,t,J=7.2Hz), 3.52-3.58(4H,m), 3.60(3H,s), 4.75(1H,s), 7.88(1H,br)
【０１０９】
窒素雰囲気下、得られた（Ｄ−１）のメタノール溶液に、トリフルオロ酢酸 ０．９７９Ｌ（１３．２ｍｏｌ）を内温１０℃以下に保ったまま、滴下し、ヒドロキシルアミン塩酸塩 ０．８１５ｋｇ（１１．７ｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら、５時間加熱還流を行った。室温まで冷却、減圧下で、メタノールを留去した後に、酢酸エチル１０．４Ｌと２０．０％塩化ナトリウム水溶液８．３０Ｌを加え、撹拌後、分液操作を行い、水層を除去した。残った有機層に２０．０％塩化ナトリウム水溶液８．３０Ｌと炭酸水素ナトリウム０．２６０ｋｇを加え、撹拌後、分液操作を行って、水層を除去した。再度、有機層に、２０．０％塩化ナトリウム水溶液８．３０Ｌを加え、撹拌後、分液操作を行い、水層を除去した。有機層を濃縮して、褐色オイル（Ｅ−１） ３．１４ｋｇ(純度４９．０％)を得た。（Ｃ−１）からの収率４７．９％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：1.32(6H,t,J=6.8Hz), 3.50-3.80(m,4H), 3.98(3H,s), 4.93(1H,s), 5.82(2H,br), 9.29(1H,br)
【０１１０】
合成例４：（Ｆ−１）の合成
（Ｅ−１）１．５５ｋｇ（５．４０ｍｏｌ）を酢酸３．９０Ｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２１３ｇ（１．１２ｍｏｌ）を加えて、内温７７〜８０℃で２時間反応させた。得られた反応混合物を室温に冷却して、水８．００Ｌを添加して２０分間撹拌した。析出物を濾取して、ろ液のｐＨが５以上になるまで水洗した後、４０℃で一晩乾燥させることで、（Ｆ−１）の淡黄色固体６１５ｇを得た。収率５８.４％。
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：3.99(3H, s), 8.26(1H, s), 12.75-13.00(1H, br)
なお、（Ｆ−１）は固体であり、揮発性、皮膚刺激性ともに低いため、安全かつ簡便に次の反応に使用できた。
【０１１１】
合成例５ （Ｇ−１）の合成
（Ｆ−１）１５６ｇ（０．８００ｍｏｌ）とオキシ塩化リン３７３ｍＬ（４．００ｍｏｌ）を混合し、トリエチルアミン塩酸塩１１０ｇ（０．８００ｍｏｌ）を加えて、内温８５℃で４時間反応させた後、室温まで冷却した。トルエン８００ｍＬと水１６００ｍＬの混合液を氷冷して、これに反応混合物を１時間かけて内温２５〜３０℃を維持しながら添加した。さらに内温２２〜２３℃で１時間撹拌した後で静置した。水層を除去し、有機層に飽和食塩水８００ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を４回繰り返した。この４回目の水層のｐＨは６であった。得られた有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて撹拌し、硫酸ナトリウムを除去してから溶媒を減圧留去することで、薄褐色固体（Ｇ−１）１５２ｇを得た。収率８８．９％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：4.14(3H, s), 8.65(1H, s)
なお、（Ｇ−１）は固体であり、揮発性、皮膚刺激性ともに低いため、安全かつ簡便に次の反応に使用できた。
【０１１２】
合成例６：（Ｈ−１）の合成
窒素雰囲気下、（Ｆ−１）２．００ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル４０．０ｍＬの混合液を撹拌し、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン１．８８ｍＬ（１５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、８０〜９０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（体積比））にて、分離精製した。この結果、白色固体（Ｈ−１）０．９００ｇを得た。収率４４．４％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：8.53(1H, d, J=6.6Hz), 4.14(3H, s)
19F-NMR(CDCl3) δ値：-78.74 (1F, d, J=6.6Hz)
なお、（Ｈ−１）は固体であり、揮発性、皮膚刺激性ともに低いため、安全かつ簡便に次の反応に使用できた。
【０１１３】
合成例７：（Ｈ−１）の合成
フッ化カリウム１．８０ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド２２．０ｍＬを混合した後、トルエン１５．０ｍＬを加えて撹拌した。外温８０℃、７０ｍｍＨｇでトルエンを減圧留去し、（Ｇ−１）１．０７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を加えて内温８０℃で３時間反応させた。室温まで冷却した後、酢酸エチル３００ｍＬと水２００ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層に飽和食塩水５０．０ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮後、褐色固体（Ｈ−１）０．８３０ｇと（Ｇ−１）０．０３ｇの混合物を得た。収率８４.０ ％。
（混合物の成分比はＮＭＲスペクトル積分値より計算した）
【０１１４】
合成例８：Ｔ−７０５Ａの合成
（Ｈ−１）２００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン３．００ｍＬ、水３．００ｍＬ、水酸化ナトリウム５５．０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ（登録商標） ５０Ｗ×２−２００（Ｈ）を加え、ろ過、濃縮を行い、Ｔ−７０５Ａ １２６ｍｇを黄色固体として得た。収率８９．７％。
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：8.22(1H, d, J=8.1Hz), 13.85(1H,br)
19F-NMR(DMSO-d6) δ値：-94.13(1H, br)
【０１１５】
特許文献１製造例４または特許文献２製造例１に記載された塩基性水溶液で処理する方法などにより、本発明の方法によって合成されたＴ−７０５Ａを用いてＴ−７０５を製造できることは明らかである。
【０１１６】
さらに、本発明のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾールの合成例などについて詳細に説明する。
【０１１７】
【化２３】
【０１１８】
【化２４】
【０１１９】
【化２５】
【０１２０】
合成例９：（Ａ−１ａ）の合成
（Ｇ−１）１０．７ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）とエチルアルコール５０．０ｍＬを混合し、ジイソプロピルエチルアミン１７．４ｍＬ（１００ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．６１０ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を加えて、内温８０℃で２．５時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ−１ａ）７．３９ｇを得た。収率６４．８％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.62(1H, s), 4.60(2H, q, J=7.0Hz), 1.51(3H, t, J=7.0Hz)
【０１２１】
合成例１０：（Ａ−２）の合成
（Ｇ−１）４２．７ｇ（０．２００ｍｏｌ）とイソプロピルアルコール５００ｍＬを混合し、トリエチルアミン４２．０ｍＬ（０．３００ｍｏｌ）を加えて、内温８０℃で２時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ−２）４１．６ｇを得た。収率８６．０％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.63(1H, s), 5.45(1H, quint, J=6.0Hz), 1.49(6H, s)
【０１２２】
合成例１１：（Ａ−３）の合成
（Ｇ−１）３２．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）と１−ブチルアルコール１５０ｍＬを混合し、ジイソプロピルエチルアミン５２．３ｍＬ（３００ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１．８３ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えて、内温９０℃で２時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ−３）２５．１ｇを得た。収率６５.４％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.63(1H, s), 4.55(2H, t, J=6.8Hz), 1.81-1.89(2H, m), 1.47-1.57(2H, m), 1.00(3H, t, J=7.2Hz)
【０１２３】
合成例１２：（Ａ−４）の合成
（Ａ−１ａ）１．００ｇ（４．３９ｍｍｏｌ）をイソブチルアルコール１０．０ｍＬに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン １０７ｍｇ（０．８７８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、濃縮を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製を行い、淡黄色オイルとして、（Ａ−４）０．７８０ｇを得た。収率６９．４％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：1.07(6H,d,J=6.8Hz), 2.19(1H,h,J=6.7Hz), 4.32(2H,d,J=6.6Hz), 8.63(1H,s)
【０１２４】
合成例１３：（Ａ−５）の合成
（Ｇ−１）１．０７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）とネオペンチルアルコール５．００ｇを混合し、ジイソプロピルエチルアミン１．７０ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）を加えて、内温１００℃で５時間反応させた。室温まで冷却した後、酢酸エチル３０．０ｍＬと水２０．０ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ−５）０．７５０ｇを得た。収率５５．６％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：8.63(1H, d, J=6.6Hz), 4.23(2H, s), 1.09(9H, s)
【０１２５】
合成例１４：（Ａ−６）の合成
（Ａ−１ａ）２．２８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）と１−ヘキシルアルコール１０．０ｇを混合し、ジイソプロピルエチルアミン３．４８ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．１２０ｇを加えて、内温８０℃で３．５時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ−６）２．３０ｇを得た。収率８１.０％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：8.63(1H, s), 4.54(2H, t, J=6.8Hz), 1.81-1.90(2H, m), 1.31-1.53(6H, m), 0.91(3H, t, J=7.2Hz)
【０１２６】
合成例１５：（Ａ−７）の合成
（Ｇ−１）２．１４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアルコール１０．０ｇを混合し、ジイソプロピルエチルアミン２．００ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．２１０ｇを加えて、内温１００℃で１時間反応させた。室温まで冷却した後、酢酸エチル１００ｍＬと塩酸（１mol/L）５０．０ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層に飽和食塩水２０．０ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ−７）１．３０ｇを得た。収率４６.１％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.62(1H, s), 5.19-5.28(1H, m), 1.31-2.08(10H, m)
【０１２７】
合成例１６：（Ａ−８）の合成
（Ａ−１ａ）２．２８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール２．０８ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）を混合し、ジイソプロピルエチルアミン２０．０ｍＬを加えて、内温８０℃で１時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣を再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）することで、白色固体（Ａ−８）０．７８０ｇを得た。収率２６．９％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.62(1H, s), 7.32-7.57(5H, m), 5.57(2H, s)
【０１２８】
合成例１７：（Ａ−９）の合成
（Ｇ−１）０．４３０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）とエチルアルコール４．００ｍＬを混合し、ベンジルアミン０．２２０ｍＬ（２．００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で1時間反応させた。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、黄色固体（Ａ−９）０．４９０ｇを得た。収率８４．８％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.64(1H, s), 7.31-7.42(5H, m), 4.77(2H, d, J=6.0Hz)
【０１２９】
合成例１８：（Ａ−１０）の合成
（Ｇ−１）６．４１ｇ（３０.０ｍｍｏｌ）とジエチルアミン１６．０ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）を混合し、５０℃で４５分間反応させた。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、黄色固体（Ａ−１０）６．３３ｇを得た。収率８２．７％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.60(1H, s), 3.67(2H, t, J=7.2Hz), 3.47(2H, t, J=7.2Hz), 1.34(3H, t, J=7.2Hz), 1.26(3H, t, J=7.2Hz)
【０１３０】
合成例１９：（Ａ−１１）の合成
（Ｇ−１） ２．１４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とメチルアルコール１５．０ｍＬを混合し、ピロリジン０．８６０ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４０分間反応させた。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、黄色固体（Ａ−１１）２．２７ｇを得た。収率８９．７％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.61(1H, s), 3.72-3.81(4H, m), 1.98-2.05(4H, m)
【０１３１】
合成例２０：（Ａ−１２）の合成
フッ化カリウム０．６３０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド１４．４ｍＬを混合した後、外温８０℃、３〜５ｈＰａで溶媒を減圧留去した。乾燥ジメチルスルホキシド１５．０ｍＬ、（Ａ−１ａ）０．８２０ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）を加えて内温９０℃で４時間反応させた。高速液体クロマトグラフィー分析によれば、生成率は９７．０％であった。（内部標準としてジフェニルエーテルを使用した。）
【０１３２】
合成例２１：（Ａ−１３）の合成
フッ化カリウム３．５０ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド２５０ｍＬを混合した後、外温１３０℃、２１ｍｍＨｇで溶媒を減圧留去した。乾燥ジメチルスルホキシド８０．０ｍＬ、（Ａ−２）４．８３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えて内温９０℃で４時間反応させた。室温まで冷却した後、トルエン１００ｍＬと水１００ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層に飽和食塩水１００ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮後、固体３．９７ｇ（Ａ−１３）を得た。収率８８.２％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.50(1H, d, J=6.4Hz), 5.46(1H, quintet, J=6.4Hz), 1.49(6H, d, J=6.4Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ値：-79.16 (1F, d, J=6.4Hz)
【０１３３】
合成例２２：（Ａ−１４）の合成
フッ化カリウム０．３６０ｇ（６．２０ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド８．００ｍＬを混合した後、トルエン１４．０ｍＬを加えて撹拌した。外温８０℃、７０ｍｍＨｇでトルエンを減圧留去し、（Ａ−３）０．５１０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加えて内温８０℃で２時間、内温９０℃で１．５時間反応させた。室温まで冷却した後、トルエン３０．０ｍＬと水２０．０ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を３回繰り返した。有機層に飽和食塩水２０．０ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：１）することで、白色固体（Ａ−１４）０．４００ｇを得た。収率８３．７％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.51(1H, d, J=6.4Hz), 4.54(2H, t, J=6.8Hz), 1.81-1.89(2H, m), 1.47-1.57(2H, m), 1.00(3H, t, J=7.2Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ値：-79.02(1F, d, J=6.4Hz)
【０１３４】
合成例２３：（Ａ−１５）の合成
窒素雰囲気下、フッ化カリウム２０３ｍｇ（３．５１ｍｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシド４．６８ｍＬ、トルエン１０．０ｍＬを加え、７０℃まで加熱して、減圧下でトルエンを留去した。更に（Ａ−４） ０．３００ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌しながら８０℃で２時間反応させた。反応溶液のＨＰＬＣ分析の結果、生成率は８４．０％であった。（内部標準としてジフェニルエーテルを使用した。）
【０１３５】
合成例２４：（Ａ−１６）の合成
合成例２２と同様の操作により、フッ化カリウム０．２３０ｇ（４．００ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド６.００ｍＬ、（Ａ−５）０．４００ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）から白色固体（Ａ−１６）０．１９０ｇを得た。収率５０.１％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.51(1H, d, J=6.6Hz), 4.22(2H, s), 1.09(9H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ値：-79.11(1F, d, J=6.6Hz)
【０１３６】
合成例２５：（Ａ−１７）の合成
フッ化カリウム０．６２０ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド１４．４ｍＬを混合した後、トルエン１４．０ｍＬを加えて撹拌した。外温８０℃、７０ｍｍＨｇでトルエンを減圧留去し、（Ａ−６）０．５１０ｇを加えて内温８０℃で２時間、内温９０℃で２時間反応させた。高速液体クロマトグラフィー分析によれば、生成率は８９．０％であった。（内部標準としてジフェニルエーテルを使用した。）
【０１３７】
合成例２６：（Ａ−１８）の合成
合成例２２と同様の操作により、フッ化カリウム０．４７０ｇ（８．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド１１．０ｍＬ、（Ａ−７）０．７６０ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）から白色固体（Ａ−１８）０．３１０ｇを得た。収率４３．４％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.49(1H, d, J=6.6Hz), 5.20-5.27(1H, m), 1.99-2.07(2H, m), 1.33-1.90(8H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ値：-79.21(1F, d, J=6.6Hz)
【０１３８】
合成例２７：（Ａ−１９）の合成
合成例２５と同様の操作により、フッ化カリウム０．５９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド１２．０ｍＬ、（Ａ−１０）０．７６０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間反応させたところ、生成率は６５.０％であった。
【０１３９】
合成例２８：（Ａ−２０）の合成
合成例２５と同様の操作により、フッ化カリウム０．５２０ｇ（９．００ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド１２．０ｍＬ、（Ａ−１１）０．７６ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間反応させたところ、生成率は８１．０％であった。
【０１４０】
合成例２９：（Ａ−２１）の合成
（Ｇ−１）１００ｍｇ（０．４６８ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン１．００ｍＬ、水１．００ｍＬ、水酸化ナトリウム２０．０ｍｇ（０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後に、イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０Ｗ×２−２００（Ｈ）を加え、ろ過、濃縮を行い、（Ａ−２１）７０．０ｍｇを黄色固体として得た。収率９５．９％。
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：8.44(1H,s), 13.85(1H,br)
【０１４１】
合成例３０：Ｔ−７０５Ａの合成
（Ａ−１５）０．５００ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）へ、トルエン２．００ｍＬ、水１．００ｍＬ、炭酸水素ナトリウム０．２２４ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で３時間、１００℃で５時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィー分析すると、生成率は９２．０％であった。
【０１４２】
合成例３１：（Ａ−２２）の合成
（Ｆ−１）１．３６ｇ（７．００ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２０．０ｍＬ、ジイソプロピルエチルアミン１．４９ｍＬ（９．００ｍｍｏｌ）を混合した溶液を氷冷し、ジメチルカルバミン酸クロライド０．８６０ｍＬ（８．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。酢酸エチル１００ｍＬと水１００ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ−２２）０．７４０ｇを得た。収率３５．１％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.57(1H, s), 4.10(3H, s), 3.17(6H, s)
【０１４３】
合成例３２：（Ａ−２３）の合成
（Ｆ−１）６．６６ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０．０ｍＬ、ジイソプロピルエチルアミン６．８０ｍＬ（４１．０ｍｍｏｌ）を混合した溶液を氷冷し、ジエチルカルバミン酸クロライド５．１０ｍＬ（４１．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．３７０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。濃縮した後、酢酸エチル１００ｍＬと塩酸（１mol/L）１００ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、黄色液体（Ａ−２３）９．９７ｇを得た。収率８８．４％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.56(1H, s), 4.11(3H, s), 3.59(4H, q, J=7.2Hz), 1.31(6H, t, J=7.2Hz)
【０１４４】
合成例３３：（Ａ−２４）の合成
（Ａ−２３）１．６５ｇ（５．００ｍｍｏｌ）と１−ブチルアルコール５．００ｍＬを混合し、ジイソプロピルエチルアミン１．７０ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）を加えて、内温８０℃で２時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、黄色液体（Ａ−２４）１．４７ｇを得た。収率７９.０％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.55(1H, s), 4.52(2H, t, J=6.8Hz), 3.57(4H, q, J=7.2Hz), 1.80-1.88(2H, m), 1.48-1.57(2H, m), 1.30(6H, t, J=7.2Hz), 1.00(3H, t, J=7.2Hz)
【０１４５】
合成例３４：（Ａ−２５）の合成
（Ａ−２２）１．５１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン１０．０ｍＬ、水１０．０ｍＬ、水酸化ナトリウム０．２７０ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で４０分間加熱した。室温まで冷却した後に、イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０Ｗ×２−２００（Ｈ）を加え、ろ過、濃縮を行い、（Ａ−２５）０．６１０ｇを黄色固体として得た。収率５０．０％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：8.04(1H, s), 2.88(3H, s)
【０１４６】
合成例３５：（Ａ−２１）の合成
（Ａ−１０）０．５１０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）へ、トルエン２．００ｍＬ、水１．００ｍＬ、炭酸水素ナトリウム０．３４０ｇ（４．００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド０．１３０ｇ（０．４００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、１００℃で２時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィー分析すると、生成率は１３．０％であった。
【０１４７】
合成例３６：Ｔ−７０５Ａの合成
（Ａ−１４）１８５ｍｇ（０．７７３ｍｍｏｌ）へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７５０ｍＬ、水０．１２０ｍＬ、酢酸カリウム１１４ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で３時間加熱後、室温まで冷却した。反応混合物の高速液体クロマトグラフィー分析によると生成率は５７．０％であった。
【０１４８】
合成例３７：Ｔ−７０５Ａの合成
（Ａ−１４）１８５ｍｇ（０．７７３ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン２．００ｍＬ、水１．００ｍＬ、水酸化ナトリウム３７．０ｍｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で1時間加熱後、室温まで冷却した。反応混合物の高速液体クロマトグラフィー分析によると生成率は９４．９％であった。
【０１４９】
合成例３８：Ｔ−７０５Ａの合成
（Ａ−１４）１８５ｍｇ（０．７７３ｍｍｏｌ）へ、イソプロピルアルコール２．００ｍＬ、水１．００ｍＬ、水酸化ナトリウム３７．０ｍｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で１時間加熱後、室温まで冷却した。反応混合物の高速液体クロマトグラフィー分析によると生成率は８５．６％であった。
【０１５０】
合成例３９：（Ｔ−７０５Ａ）の合成
窒素雰囲気下、フッ化カリウム４６０ｍｇ（７．９１ｍｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシド１０．０ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５．０ｍＬを加え、８０℃、８０ｍｍＨｇでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去した。更に（Ａ−２２） ０．４６０ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌しながら８０℃で３時間反応させた。室温まで冷却後、酢酸エチル５０．０ｍＬ、水３０．０ｍＬを加えて攪拌し、静置した。分液後、得られた有機層を水３０．０ｍＬ、更に飽和食塩水３０．０ｍＬで洗浄し、溶媒をエバポレーターで留去した。残渣にジメチルスルホキシド２．０ｍＬ、水１．０ｍＬ、水酸化ナトリウム０．１２０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌しながら、８０℃で３０分反応させた。室温まで冷却後、ジシクロヘキシルアミン０．４８ｍＬ（２．４１ｍｍｏｌ）を加え、更に濃塩酸で、ｐＨ＝９にしてから、アセトン２．０ｍＬ，水３．０ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、Ｔ−７０５Ａジシクロヘキシルアミン塩を淡褐色固体として０．２５ｇ得た。
【０１５１】
合成例４０：（Ａ−２６）の合成
（Ｇ−１） ５．００ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）と１−プロパノール２３．０ｍＬを混合し、ジイソプロピルエチルアミン８．００ｍＬ（４６．８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．２５０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で７０分間および９０℃で１１０分間反応させた。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーすることで、淡黄色固体（Ａ−２６）３．５０ｇを得た。収率６１．８％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.64(1H, s), 4.51(2H, q, J=6.8Hz), 1.85-1.94(2H, m) , 1.08(3H, t, J=7.2Hz)
【０１５２】
（Ａ−１ａ）〜（Ａ−２０）、（Ａ−２２）〜（Ａ−２４）および（Ａ−２６）は、揮発性、皮膚刺激性ともに低いため、安全かつ簡便に取り扱うことができた。
【０１５３】
【化２６】
【０１５４】
合成例４１：（Ａ−２７）の合成
窒素雰囲気下、エタノール３００ｍＬにエチル−（Ｚ）−４−アミノ−４−オキソ−２−ブテノエート５４ｇ（０．３７７ｍｏｌ）を溶解し、内温を１５〜２５℃に保ちながら、５０％ヒドロキシルアミン水溶液２６．２ｇ（０．３９６ｍｏｌ）を滴下した。２０℃で４時間３０分撹拌した後に、反応液を−２０℃まで冷却し、析出した固体をろ過した。得られた固体を冷却した酢酸エチル５０．０ｍＬで洗浄し、白色固体（Ａ−２７）４２．４ｇを得た。収率６３．８％。
1H- NMR(DMSO-d6)δ値：1.18(3H,t,J=7.2Hz), 2.40(1H,dd,J=7.6,15.6Hz), 2.59(1H,dd,J=6.0,16.0Hz), 3.63(1H,dd,J=6.0,7.6Hz), 4.05(2H,q,J=6.8Hz), 5.80(1H,br),7.12(1H,br),7.31(1H,br),7.51(1H,br)
【０１５５】
合成例４２：（Ａ−２９）の合成
４０％グリオキサール水溶液５６．０ｇ（０．３８６ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１２５ｍＬ、水 １２５ｍＬ、炭酸カリウム１３．３ｇ（０．０９５５ｍｏｌ）を加え、１２℃まで冷却した。（Ａ−２７）３３．７ｇ（０．１９１ｍｏｌ）を加え、２０℃で３時間撹拌した。酢酸１１．６ｇを加えた後、反応液を８０．０ｇまで濃縮し、飽和食塩水３０．０ｍＬを加えて撹拌した。析出した固体をろ過し、飽和食塩水３０ｍＬで洗浄、乾燥を行い、淡桃色固体（Ａ−２９）１４．０ｇを得た。収率３６．７％。
1H- NMR(DMSO-d6)δ値：1.16(3H,t,J=6.8Hz), 3.69(2H,s), 4.06(2H,q,J=7.2Hz), 7.24(1H,d,J=6.0Hz), 7.54(1H,d,J=5.6Hz), 12.3(1H,br)
【０１５６】
合成例４３：（Ａ−３１）の合成
（Ａ−２９）５．００ｇ（０．０２５２ｍｏｌ）とエタノール６５．０ｍＬの混合物に、エタノール３０．０ｍＬに塩化アセチル１．６０ｍＬ（２２．５ｍｍｏｌ）を加えた溶液を添加し撹拌した。亜硝酸イソアミル３．７０ｍＬ（２７．５ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間撹拌した後に、亜硝酸イソアミルを０．５００ｍＬ（３．７２ｍｍｏｌ）添加し、さらに室温で３．５時間撹拌した。該反応液に、エタノール５．００ｍＬに塩化アセチル０．５００ｍＬ（７．０４ｍｍｏｌ）を加えた溶液と亜硝酸イソアミル０．５００ｍＬ（３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩放置した。続けてエタノール２０．０ｍＬに塩化アセチル１．６０ｍＬ（２２．５ｍｍｏｌ）を加えた溶液と亜硝酸イソアミル１．５０ｍＬ（１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。アセトニトリルを加え氷冷し、析出した固体をろ過した。白色固体（Ａ−３１）４．１０ｇを得た。収率７１．５％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：13.0(1H,br),12.4(1H,br),7.66(1H,d,J=6.0Hz),7.29(1H,d,J=6.0Hz), 4.20(2H,q,J=7.0Hz),1.21(3H,t,J=7.0Hz)
【０１５７】
合成例４４：（Ａ−１ａ）の合成
トルエン１２．０ｍｌ、ジメチルホルムアミド１２．０ｍＬを氷冷し、オキシ塩化リン４．６０ｍＬ（４９．３ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ａ−３１）２．２７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で４．５時間撹拌した。室温に冷却して酢酸エチルと水を加えて撹拌後静置した。水層を除去し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で分離した結果、白色固体（Ａ−１ａ）１．６０ｇを得た。収率７０.３％。
【０１５８】
合成例４５：イソプロピル−（Ｚ）−４−アミノ−４−オキソ−２−ブテノエートの合成
無水マレイン酸 １９６ｇ（２．００ｍｏｌ）を２−プロパノール１２３ｇ（２．０５ｍｏｌ）、酢酸エチル８００ｍＬに溶解した。内温１０℃以下でトリエチルアミン３００ｍＬ（２．１５ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下し後、１時間撹拌した。反応混合物に内温−５℃以下でクロロギ酸エチル１９３ｍＬ（２．０３ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。３０分撹拌した後、得られた反応混合物を２８％アンモニア水３００ｍＬ（２．１６ｍｏｌ）、氷２５０ｇの水溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩放置した。酢酸エチル４００ｍＬを加えて撹拌後、分液操作を行って、水層を除去した。これを三回繰り返した。得られた有機層を合わせて濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶した結果、白色固体としてイソプロピル−（Ｚ）−４−アミノ−４−オキソ−２−ブテノエート５０．５ｇを得た。収率１６．１％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.20(6H,d,J=6.0Hz), 4.94(1H,sep,J=6.4Hz), 6.15(1H,d,J=11.6Hz), 6.26(1H,d,J=12.0Hz), 7.18(1H,br), 7.57(1H,br)
【０１５９】
合成例４６：（Ａ−２８）の合成
５０％ヒドロキシルアミン水溶液１３．９ｇ（０．２１０ｍｏｌ）を２−プロパノール２００ｍＬに溶解した。氷浴で内温を３．５〜６℃に維持しながら１５分かけてイソプロピル−（Ｚ）−４−アミノ−４−オキソ−２−ブテノエート３１．４ｇ（０．２００ｍｏｌ）を添加し、２−プロパノール２０．０ｍＬを添加した。得られた反応液を室温で３時間撹拌した後、冷蔵庫で静置した。析出した固体を濾別し、固体を冷２−プロパノールで洗浄した後、室温で減圧乾燥した。白色固体（Ａ−２８）２２．３ｇを得た。収率５８．６％
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：1.18(6H, d, J=6.4Hz), 2.36(1H, dd, J=8.0, 16.0Hz), 2.55(1H, dd, J=6.0, 16.0Hz), 3.61(1H, t, J=6.8Hz), 4.87(1H, sep, J=6.4, 6.4Hz), 5.70-5.90(1H, br), 7.00-7.18(1H, br), 7.20-7.35(1H, br), 7.46(1H, s)
【０１６０】
合成例４７：（Ａ−２８）の合成
イソプロピル−（Ｅ）−４−アミノ−４−オキソ−２−ブテノエート９．４３ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２８．３ｍＬに溶解し、４２℃に設定した水浴で加温した。５０％ヒドロキシルアミン水溶液４．１６ｇ（６３．０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、得られた反応液を４２℃で１時間撹拌した。水９．４０ｍＬを加えた後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた溶液中には原料が消失し（Ａ−２８）が含まれていることを1H-NMRで確認した。
1H-NMR(D2O) δ値：1.26(6H, d, J=6.4Hz), 2.68(1H, dd, J=6.8, 16.4Hz), 2.77(1H, dd, J=7.2, 16.0Hz), 3.96(1H, t, J=6.8Hz), 5.01(1H, sep, J=6.4, 6.4Hz)
【０１６１】
合成例４８：（Ａ−３０）の合成
３９％グリオキサール水溶液３．７２ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール３０．０ｍＬに溶解した。湯浴で内温４１℃に設定し、（Ａ−２８）２．３８ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を水２．００ｍＬと２−プロパノール４．００ｍＬに溶解して滴下した。この際、反応液のｐＨを８．９〜９．１に維持するように１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液と合わせて滴下した。得られた反応混合物を内温４１℃で２時間反応させた。内温２０℃に冷却した後、酢酸を添加してｐＨを６．０に調整した。溶媒を減圧留去してから飽和食塩水を加え、生じた固体を濾別し、冷飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。薄褐色固体（Ａ−３０）２．８９ｇを得た。収率６２．３％（純度５７．２％）
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：1.17(6H, d, J=6.0Hz), 3.66(2H, s), 4.87(1H, sep, J=6.4, 6.4Hz), 7.24(1H, d, J=5.6Hz), 7.53(1H, d, J=5.6Hz), 12.00-12.50(1H, br)
【０１６２】
合成例４９：（Ａ−３０）の合成
イソプロピル−（Ｅ）−４−アミノ−４−オキソ−２−ブテノエート１２．２２ｇ（７７．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１９．８ｍＬに溶解し、１５〜２０℃に水浴で冷却した。５０％ヒドロキシルアミン水溶液５．１４ｇ（７７．８ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下し、得られた反応液を２７〜３０℃で３時間攪拌した。得られた溶液中には原料が消失し（Ａ−２８）が含まれていることを1H-NMRで確認した。
炭酸水素ナトリウム０．１１８ｇを水１８．３ｍＬに溶解させた。４０％グリオキサール水溶液２０．３１ｇ（１４０．０ｍｍｏｌ）、前記の（Ａ−２８）のＴＨＦ溶液を６０分かけて滴下した。この際、反応液のｐＨを８．２〜８．４に維持するように５０%水酸化ナトリウム水溶液と合わせて滴下した（３液同時滴下）。得られた反応混合物を内温５０℃で１時間反応させた。この際、反応液のｐＨを８．４に維持するように５０%水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。ＴＨＦを減圧下留去し、食塩５．０ｇを加えた。内温４０〜５０℃で濃塩酸を滴下し、ｐＨを３．０に調整した。１時間かけて５℃に冷却し、ろ過した。ヌッチェ上の固体を５℃以下の水１０ｍＬで２回洗浄した。乾燥し、薄褐色固体（Ａ−３０）１０．８０ｇを得た（純度９０％）。Ａ−２８からの収率５８．９％
【０１６３】
合成例５０：（Ａ−３２）の合成
窒素雰囲気下、（Ａ−３０）４．６０ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアルコール２０．０ｍＬを加え、撹拌しながら、５℃まで冷却した。更に塩化アセチル２．８６ｍＬ（４０．３ｍｍｏｌ）を内温１０℃以下に保ちながら滴下した。４０℃まで昇温し、亜硝酸イソアミル ５．４１ｍＬ（４０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、２５℃で１時間３０分撹拌を行った後に、−１０℃まで冷却した。析出した固体をろ過し、トルエン５．００ｍＬで２回洗浄し乾燥した。薄黄色固体（Ａ−３２）４．５９ｇを得た。収率８７．９%。
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：1.22(6H,d,J=6.0Hz), 5.01(1H,sep,J=6.4Hz), 7.28(1H,d,J=5.6Hz), 7.65(1H,d,J=5.6Hz), 12.4(1H,br), 13.0(1H,br)
【０１６４】
合成例５１：（Ａ−２）の合成
窒素雰囲気下、（Ａ−３２）２５．０ｇ（０．１０４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６２．５ｍＬ、トルエン６２．５ｍＬの混合液を撹拌しながら、内温を１５℃以下に保ち、オキシ塩化リン４７．３ｍＬ（０．５１０ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、７０℃まで昇温し、７時間撹拌した。室温まで放冷し、この反応混合物をトルエン６２．５ｍＬ、１０％食塩水３００ｍＬの混合液中に内温１０℃以下で、ゆっくりと滴下した。分液操作後、有機層を１０％食塩水１００ｍＬで２回、更に１０%重曹水１００ｍＬ、１０％食塩水１００ｍＬで洗浄した。この有機層を濃縮し、残渣にイソプロピルアルコール７．５０ｍＬ、ヘキサン１５０ｍＬを加えた。析出した固体をろ過し、更にイソプロピルアルコール／ヘキサン＝５／９５（体積比）の混合溶媒 １５．０ｍＬで２回洗浄し、淡桃色固体（Ａ−２）１２．６ｇ（純度９８．３％）を得た。収率４９．３％。
【０１６５】
合成例５２：（Ａ−１３）の合成
テトラメチルアンモニウムクロリド０．２１９ｇ（２．００ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム２．３２ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）、乾燥ジメチルスルホキシド９．７０ｍＬ、乾燥トルエン３８．６ｍＬを混合した後、外温１２０℃でトルエンを減圧留去した。室温に冷却してから２，４−ジニトロクロロベンゼン０．２０３ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、（Ａ−２）４．８３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えて内温９０℃で２時間反応させた。室温まで冷却した後、水０．１８０ｍＬを加えて２．５時間撹拌し、さらに水０．１８０ｍＬを加えて１時間撹拌した。反応液にトルエン１４．５ｍＬ、水１４．２ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去し、有機層に飽和重曹水１４．５ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去した。（Ａ−１３）の淡黄色溶液が得られ、黒色のタール成分は見られなかった。この溶液をこのまま次の工程に使用した。
【０１６６】
合成例５３：Ｔ−７０５Ａジシクロヘキシルアミン塩の合成
前記合成例５２で得られた（Ａ−１３）の溶液に水１４．５ｍＬ、重曹３．３６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で４時間反応させた。有機層を除去し、水層へ酢酸３．４３ｍＬ（６０．０ｍｍｏｌ）を加え、外温７０℃、１００ｍｍＨｇで減圧還流を１．５時間行った。室温に冷却した後、水５．００ｍＬ、アセトン９．６０ｍＬ、２８％アンモニア水３．３０ｍＬを加えた。ジシクロヘキシルアミン３．７８ｍＬ（１９．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。水９．６０ｍＬを加え、内温５℃で１時間撹拌し、固体をろ過した。ヌッチェ上の固体を、水１０．０ｍＬ、アセトン５．００ｍＬと水５．００ｍＬの混合液、１０℃以下のアセトン１０．０ｍＬで順に洗浄した。乾燥後、淡褐色固体のＴ−７０５Ａジシクロヘキシルアミン塩５．３７ｇを得た。収率８３．０％、ＨＰＬＣ純度９９．０％。
【０１６７】
合成例５４：Ｔ−７０５の合成
Ｔ−７０５Ａジシクロヘキシルアミン塩５．００ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）にトルエン１０．０ｍＬ、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム０．６５６ｇを水２０．０ｍＬに溶かしたもの）を加え、室温で３０分間撹拌した。１０分間静置した後、上層を除去した。下層にトルエン１０．０ｍＬを加えて１０分間撹拌・静置して上層を除去した。下層に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム０．５９３ｇを水５．００ｍＬに溶かしたもの）を加えた後、内温１５〜２０℃を保ちながら４０．０％ｖ／ｗ過酸化水素２．６８ｍＬ（３１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃で３０分撹拌した後、塩酸でpHを６．５〜８．０にし、４０℃に加温して固体を完溶させた。活性炭素（白鷺Ａ）０．２５０ｇを加え、４０℃で３０分撹拌した後、ろ過した。ヌッチェ上の固体を水５．００ｍＬで洗い、ろ液と洗浄液を混合した溶液へ内温３５〜４５℃で塩酸を加え、ｐＨを３〜４に調整した。０〜５℃に冷やして１時間撹拌した後、析出した固体をろ過し、水５．００ｍＬ、イソプロピルアルコール５．００ｍＬで洗浄し、白色固体（Ｔ−７０５）２．０６ｇを得た。収率８４．０％。
【産業上の利用可能性】
【０１６８】
本発明は、インフルエンザウイルス感染症の予防および治療などの処置に有用なＴ−７０５の製造などに有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インフルエンザウイルス感染症の予防および治療などの処置に有効な６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボキサミド（以下、Ｔ−７０５とする。）の製造中間体などとして有用な、ピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体およびその製造方法に関する。また本発明は、ピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体を用いるピラジンカルボニトリル誘導体およびピラジンカルボキサミド誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔ−７０５は、ウイルス感染症、特に、インフルエンザウイルス感染症の予防および治療などの処置に有用な化合物である。Ｔ−７０５は、たとえば、６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ピラジンカルボニトリル（以下、Ｔ−７０５Ａとする。）から製造されることが知られている（特許文献１、２）。また特許文献２には、Ｔ−７０５Ａが、種々のアミンとの塩として効率的に単離可能であることが記されている。
Ｔ−７０５Ａの製造方法として、例えば、（１）３，６−ジフルオロ−２−ピラジンカルボニトリルをベンジルアルコールと反応させた後、脱ベンジル化する方法、（２）３，６−ジフルオロ−２−ピラジンカルボニトリルを水との反応に付す方法、（３）３，６−ジフルオロ−２−ピラジンカルボニトリルとカルボン酸塩を反応させたのち、加水分解により生成させる方法などが知られている（特許文献１、２）。
【０００３】
しかし、３，６−ジフルオロ−２−ピラジンカルボニトリルは皮膚刺激性が高い上に、低分子量の液体で気化しやすいため、設備対応および慎重な取り扱いを要するという製造上の課題があった。
また、３位にカルボニル基を有するピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾールの合成に関しては非特許文献１、２に記載された例が知られているが、本発明のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾールは同様の方法で合成することはできない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第０１／６０８３４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０９／４１４７３号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Journal of Organic Chemistry,1972, vol.37, # 15 p.2498-2502
【非特許文献２】Journal of Organic Chemistry, 1988, vol.53, # 9 p.2052-2055
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、安全性に優れ取り扱いの容易な、Ｔ−７０５などの製造中間体およびその製造方法を提供し、さらには、Ｔ−７０５などの安全で簡便な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明は以下の［１］〜［１５］を提供するものである。
［１］下記一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
【０００９】
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
［２］Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基またはアミノ基、アルコキシ基およびアミノ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする［１］に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
【００１０】
［３］Ｘが水酸基、塩素原子またはフッ素原子であることを特徴とする［１］または［２］に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
［４］Ｘがフッ素原子または塩素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする［１］に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
［５］Ｘがフッ素原子または塩素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｎ−ブトキシ基）であることを特徴とする［１］に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
［６］下記一般式（ＩＩ）
【００１１】
【化２】
【００１２】
「式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；Ｒ１は水素原子またはアルキル基を表す；前記アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるイソオキサゾール誘導体を酸で処理することを特徴とする下記一般式（Ｉ−１）
【００１３】
【化３】
【００１４】
「式中、Ｙは前記と同様の意味を有する」
で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体の製造方法。
［７］下記一般式（Ｉ）
【００１５】
【化４】
【００１６】
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体を塩基で処理することを特徴とする下記一般式（ＩＩＩ）
【００１７】
【化５】
【００１８】
「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表されるピラジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
［８］下記一般式（Ｉ）
【００１９】
【化６】
【００２０】
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体を塩基で処理して下記一般式（ＩＩＩ）
【００２１】
【化７】
【００２２】
「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表される化合物を製造する工程、および、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に水を付加させる工程を含むことを特徴とする下記一般式（ＩＶ）
【００２３】
【化８】
【００２４】
「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表される化合物の製造方法。
［９］Ｘがフッ素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする［７］または［８］に記載の製造方法。
［１０］Ｘがフッ素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｎ−ブトキシ基）であることを特徴とする［７］または［８］に記載の製造方法。
［１１］下記一般式（Ｃ−２）
【００２５】
【化９】
【００２６】
「式中、Ｒ１はアルキル基を表し、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＮ、下記一般式（Ｃ−２ａ）
【００２７】
【化１０】
【００２８】
または下記一般式（Ｃ−２ｂ）
【００２９】
【化１１】
【００３０】
を表す；ここでＲはアルコキシ基を表し、ＭはＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａを表す；前記アルコキシ基およびアルキル基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
［１２］下記一般式（Ｊ−３）
【００３１】
【化１２】
【００３２】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表される化合物を塩素化剤と反応させることを特徴とする下記一般式（Ｊ−４）
【００３３】
【化１３】
【００３４】
「式中、Ｒ２は前記と同様の意味を有する」
で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体の製造方法。
［１３］下記一般式（Ｊ−４）
【００３５】
【化１４】
【００３６】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体を２，４−ジニトロクロロベンゼンまたは２，４−ジニトロフルオロベンゼンの存在下でフッ素化剤と反応させることを特徴とする下記一般式（Ｊ−５）
【００３７】
【化１５】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体の製造方法。
［１４］下記一般式（Ｊ−１）
【００３８】
【化１６】
【００３９】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
［１５］下記一般式（Ｊ−２ａ）
【００４０】
【化１７】
【００４１】
「式中、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＯＯＲ２、または下記一般式（J−２ｂ）
【００４２】
【化１８】
【００４３】
を表す；ここでＲ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
【００４４】
なお、一般式（Ｉ−１）の化合物、一般式（ＩＩＩ）の化合物、一般式（ＩＶ）の化合物、一般式（Ｊ−２）の化合物、及び、一般式（Ｊ−３）の化合物には互変異性体が存在する。本発明は、これらの互変異性体を包含する。また、本発明は、水和物、溶媒和物、及びすべての結晶形を使用することができる。
【００４５】
また、本明細書中に記載された化合物は、塩を形成していてもよい。
その場合の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
【００４６】
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【発明の効果】
【００４７】
本発明により、安全で簡便にＴ−７０５などを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
一般式（Ｉ）で表される化合物について説明する。
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表す。Ｘがハロゲン原子を表す場合、例としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。Ｘがスルファモイルオキシ基を表す場合、スルファモイルオキシ基の窒素原子は、水酸基、アミノ基、アルキル基、アリール基、複素環基またはヘテロ原子を介していてもよいアルキレン基で置換されていてもよい。窒素原子上の置換基の炭素数は０〜１０が好ましく、２〜８がより好ましく、２〜６が最も好ましい。これらはさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては、後述する置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいスルファモイルオキシ基の例としては、スルファモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルオキシ基、モルホリノスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００４９】
Ｘは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、または水酸基であることが好ましく、フッ素原子、塩素原子または水酸基であることがより好ましく、フッ素原子であることが最も好ましい。
【００５０】
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す。ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す。Ｒがアルコキシ基を表す場合、炭素数が、１〜１０の直鎖、分岐、または環状のアルコキシ基が好ましい。炭素数は１〜８がより好ましく、１〜６が最も好ましい。これらの基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアルコキシ基の例としてはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、２−メトキシエトキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、イソアミルオキシ基、ｎ−アミルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、ベンジルオキシ基、２−エチルヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００５１】
Ｒがアリールオキシ基を表す場合、炭素数が６〜１２のアリールオキシ基が好ましく、６〜１０がより好ましく、６〜８が最も好ましい。これらの基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアリールオキシ基の例としてはフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、４−ジメチルアミノフェノキシ基、３−メチルフェノキシ基、２，６−ジメチルフェノキシ基、４−ｔ−アミルフェノキシ基などが挙げられる。
【００５２】
Ｒがアルキル基を表す場合、炭素数が１〜１０の、直鎖、分岐、または環状のアルキル基が好ましい。炭素数は１〜８がより好ましく、１〜６が最も好ましい。これらの基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−エチルプロピル基などが挙げられる。
【００５３】
Ｒがアリール基を表す場合、炭素数が６〜１２が好ましく、６〜１０がより好ましく、６〜８が最も好ましい。これらの基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアリール基の例としてはフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、４−フルオロフェニル基などが挙げられる。
【００５４】
Ｒがアミノ基を表す場合、アミノ基は水酸基、アミノ基、アルキル基、アリール基、複素環基またはヘテロ原子を介していてもよいアルキレン基で置換されていてもよい。アミノ基上の置換基の炭素数は０〜１０が好ましく、２〜８がより好ましく、２〜６が最も好ましい。これらの置換基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアミノ基の例としてはアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、４−メチルピペラジノ基、ピロリジノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基などが挙げられる。
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基）であることが好ましい。
【００５５】
置換基群Ａ：炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ハロゲン原子、炭素数６〜１０のアリール基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜１０のアシルアミノ基、炭素数１〜１０のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数１〜１０のカルバモイル基、炭素数０〜１０のスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜１２のアシルオキシ基、複素環基、シアノ基、ニトロ基。
【００５６】
炭素数２〜１０のアルケニル基の例としては、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、１，３−ブタジエニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基およびオクテニル基などが挙げられる。
炭素数２〜１０のアルキニル基の例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基およびオクチニル基などが挙げられる。
炭素数１〜１２のアシルアミノ基の例としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基およびナフトイルアミノ基などが挙げられる。
炭素数１〜１０のアルキルスルホニルアミノ基の例としてはメタンスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基およびトルエンスルホニルアミノ基などが挙げられる。
【００５７】
炭素数１〜１０のカルバモイル基の例としては、カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基およびモルホリノカルボニル基などが挙げられる。
炭素数０〜１０のスルファモイル基の例としては、スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル基およびモルホリノスルホニル基などが挙げられる。
炭素数２〜１０のアルコキシカルボニル基の例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、２−メトキシエトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基およびｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５８】
炭素数２〜１２のアシルオキシ基の例としては、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基およびナフトイルオキシ基などが挙げられる。
複素環基の例としては、ピロリル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、テトラゾリル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、フリル基、ピラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、モルホリニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、チオモルホリニル基、チオキサニル基、ピロール-１-イル基、ピロリン-１-イル基、ピロリジン-１-イル基、ピペリジン-１-イル基、ピペラジン-１-イル基、イミダゾール-１-イル基、ピラゾール-１-イル基、テトラゾール-１-イル基、イミダゾリン-１-イル基、イミダゾリジン-１-イル基、ピラゾリン-１-イル基、ピラゾリジン-１-イル基、モルホリン-４-イル基、チオモルホリン-４-イル基、インドリル基、インドリニル基、２-オキソインドリニル基、イソインドリル基、インドリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、ジヒドロキノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、キヌクリジニル基、ピロロピリジル基、２，３-ジヒドロベンゾピロリル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、クロメニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ベンゾ-１，３-ジオキソリル基、ベンゾ-１,４-ジオキサニル基、２，３-ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、２，３-ジヒドロベンゾチエニル基、ベンゾモルホリニル基、ベンゾモルホロニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドール-１-イル基、インドリン-１-イル基、イソインドール-２-イル基、ベンズイミダゾール-１-イル基、ベンゾトリアゾール-１-イル基、ベンゾトリアゾール-２-イル基、インダゾール-１-イル基、ベンゾモルホリン-４-イル基、チアントレニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、カルバゾリル基、β-カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基およびフェノキサジニル基などが挙げられる。
【００５９】
炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリールオキシ基、ハロゲン原子、炭素数６〜１０のアリール基およびアミノ基の例としては、一般式（Ｉ）の説明で該置換基について挙げたものが挙げられる。
置換基群Ａの置換基は更に置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００６０】
Ｔ−７０５ＡおよびＴ-７０５の製造中間体としての有用性から、一般式（Ｉ）のＸがフッ素原子、塩素原子または水酸基であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基またはアミノ基、アルコキシ基およびアミノ基は置換基を有していてもよい）であることが好ましく、Ｘがフッ素原子、塩素原子または水酸基であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることがより好ましく、Ｘがフッ素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることがさらに好ましく、Ｘがフッ素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｎ−ブトキシ基）であることが最も好ましい。
【００６１】
次に、一般式（ＩＩ）、一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩＩ）および一般式（ＩＶ）で表される化合物について説明する。
一般式（ＩＩ）、一般式（Ｉ−１）、一般式（ＩＩＩ）および一般式（ＩＶ）においてＸおよびＹの定義および好ましい範囲は一般式(Ｉ)について述べたものと同じである。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ１は水素原子またはアルキル基を表す；アルキル基は置換基を有していてもよい。Ｒ１がアルキル基を表す場合、炭素数が１〜１０の、直鎖、分岐、または環状のアルキル基が好ましい。炭素数は１〜８がより好ましく、１〜６が最も好ましい。これらの基はさらに１つ以上の置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−エチルプロピル基などが挙げられる。Ｒ１としてはメチル基およびエチル基が好ましい。
【００６２】
一般式（Ｉ）の化合物および一般式（ＩＩ）の化合物は、例えば以下のスキームで合成できる。下記式中、ＲおよびＲ１の定義および好ましい範囲は、それぞれ一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）について述べたものと同じであり、ＭはＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａを表す。
【００６３】
【化１９】
【００６４】
酢酸エステル（Ａ）を加水分解し、カルボン酸（Ｂ）を得る。この反応においては、溶媒として種々の溶媒を用いることができるが、通常、水あるいは水と水に対して混和しうる有機溶媒の混合溶媒を用いることができる。塩基としても種々の無機塩基や有機塩基を用いることができるが、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどの金属水酸化物が好ましい。反応温度としては−２０〜１００℃が好ましく用いられるが、０〜８０℃で行うことがより好ましい。
【００６５】
得られたカルボン酸（Ｂ）を塩基性〜中性の範囲でアミノアセトニトリルと反応させアミド（Ｃ）へと変換する。この際の縮合剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾール、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルなどの活性化剤、ヨウ化−２−クロロ−１−メチルピリジニウム、塩化−２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスホナートなどのカチオン系脱水縮合剤を用いることができる。また、クロロ炭酸エステル、塩化メタンスルホニルなどの酸ハライドと反応させ混合酸無水物を形成しアミノアセトニトリルと反応させる方法などが利用できる。反応温度は使用する縮合剤によっても異なるが一般に−２０℃〜室温が好ましい。使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドンなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、スルホラン、テトラヒドロフランなどが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。また、有機溶媒と水の二相系での反応も好ましく用いられる。
【００６６】
アミド（Ｃ）からアミド（Ｄ）への縮合反応は塩基として金属アルコキシドを用い、テトラヒドロフランやトルエンなどの溶媒中、シュウ酸ジエステルなどとの反応によって行うことができる。反応温度は０〜６０℃が好ましく、１０〜４０℃がより好ましい。生成物は通常、塩として反応系内から析出する。この塩を濾取して次の反応に用いてもよいし、特別な操作を行わずにそのまま次の反応に用いてもよい。また、濾取した結晶を中和して次の反応に用いてもよい。
【００６７】
アミド（Ｄ）からイソオキサゾール（一般式（ＩＩ−１））への変換は、最初にヒドロキシルアミンとの反応によってオキシムを形成したのち、酸または塩基の触媒により、閉環反応を行うことにより達成できる。ヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミンの５０％水溶液を用いることも、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩などいずれも用いることができる。溶媒としてはジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、水などが好ましく用いられる。反応温度は０〜１００℃が好ましく、室温〜８０℃がより好ましい。
【００６８】
一般式（ＩＩ−１）の化合物を酸で処理することにより５−ヒドロキシピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール（一般式（Ｉ−１ａ））を製造することができる。用いられる酸としては、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのプロトン酸や塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄などのルイス酸が挙げられる。プロトン酸が好ましく、塩化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸がより好ましく、ｐ−トルエンスルホン酸が特に好ましい。触媒として用いられる酸の量は、一般式（ＩＩ−１）の化合物の０．０００１〜１０００倍モルが好ましく、０．００１〜１００倍モルがより好ましく、０．０１〜１０倍モルが最も好ましい。
【００６９】
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、カルボン酸類、エステル類、スルホキシド類が挙げられ、カルボン酸類、アルコール類、エステル類がより好ましく、酢酸がさらに好ましい。溶媒が酸触媒を兼ねてもよい。
【００７０】
溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（ＩＩ−１）の化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１〜１５倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
反応温度は用いる酸触媒や溶媒によって異なるが、２００℃以下が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。反応時間は特に限定されないが、５分間〜５０時間が好ましく、５分間〜２４時間がより好ましく、５分間〜５時間が特に好ましい。
この反応においては、一般式（ＩＩ−１）の化合物のＲがアルコキシ基であることが特に好ましい。
【００７１】
一般式（Ｉ−１ａ）の化合物から５−クロロピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール（一般式（Ｉ−２））への変換は、溶媒を用いて、あるいは溶媒を用いずに種々の塩素化剤によって達成できる。塩素化剤としては塩化ホスホリル、五塩化リン、三塩化リンなどから選択することができる。溶媒を用いる場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチルやこれらの混合溶媒が好ましく、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン塩酸塩などを添加してもよい。反応温度は室温〜１３０℃が好ましく用いられ、通常５０〜１１０℃がより好ましい。
【００７２】
一般式（Ｉ−２） の化合物から５−フルオロピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール（一般式（Ｉ−３））へと変換する反応においては、フッ素化剤として種々のフッ素化試薬を用いることができる。好ましい例としてはフッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化テトラフェニルホスホニウムが挙げられる。中でもフッ化カリウムとフッ化セシウムが好ましく、フッ化カリウムについてはスプレードライのものが特に好ましい。フッ素化剤の添加量は反応基質に対して１〜１０倍モルが好ましく、１．１〜５倍モルがより好ましく、１．１〜３倍モルが最も好ましい。２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリン（ＤＦＩ）や１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−ジエチルアミノプロパン（石川試薬）などの脱水的フッ素化剤を添加することもできる。溶媒としてはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドン、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒が好ましく、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシドがより好ましく、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドがさらに好ましい。溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｉ−２） の化合物に対して０．５〜２０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１〜１０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましく、１〜３倍量（ｖ／ｗ）が最も好ましい。反応温度は溶媒の沸点により上限が変わるが、通常０〜１３０℃が好ましく、室温〜１１０℃がより好ましく、５０〜１００℃が最も好ましい。反応系内の水分の濃度は、低いことが好ましく、０．０１〜１０００ｐｐｍであることがより好ましく、０．０１〜５００ｐｐｍであることがさらに好ましく、０．０１〜３００ｐｐｍであることが最も好ましい。反応系内の水分を低減させるために、反応前に各種の脱水操作を施してもよい。例えば、加熱（８０〜５００℃）、減圧吸引（０．００１〜１００ｔoｒｒ）で使用するフッ素化試薬を乾燥することも好ましい。さらに、高沸点溶媒（ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）を用いる場合はトルエンやキシレンを用いて共沸脱水することも好ましく用いられる。また、高沸点溶媒を減圧下留去して系内の水分低減を行うことも好ましく用いられる。また、系内の水分を低減させる目的でモレキュラー・シーブスなどを添加することもできる。この際、モレキュラー・シーブスは高温で脱水乾燥したものが好ましい。反応を促進する目的で、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化トリメチルベンジルアンモニウムなどのカチオン系、１８−クラウン−６、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール１０００、トリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミンなどのノニオン系相間移動触媒も好ましく使用することができる。反応時間は５分〜５０時間が好ましく、１０分〜１０時間がより好ましく、１５分〜５時間が最も好ましい。
【００７３】
なお、後述する下記一般式（Ｊ−４）の化合物から、一般式（Ｊ−５）の化合物を合成する際には、反応混合物中に２，４−ジニトロクロロベンゼンまたは２，４−ジニトロフルオロベンゼンを添加することが好ましい。これらの添加剤を使用することにより、フッ素化反応で生成する黒色のタール成分量を低減することができ、化合物（Ｊ−５）の化合物や、さらにはその後工程の化合物の品質を向上することができる。
【００７４】
【化２０】
【００７５】
２，４−ジニトロクロロベンゼンおよび２，４−ジニトロフルオロベンゼンの添加量は一般式（Ｊ−４）の化合物の０．００１〜１０倍モルが好ましく、０．０１〜１倍モルがより好ましく、０．０１〜０．２倍モルが最も好ましい。
【００７６】
また、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリン（ＤＦＩ）をアセトニトリル中で一般式（Ｉ−１ａ）の化合物に作用させる方法により一般式(Ｉ−２) の化合物を経ずに一般式(Ｉ−３) の化合物へと変換することも可能である。
【００７７】
また、一般式（Ｉ−１ａ）の化合物を塩基の存在化でスルファモイルクロリドと反応させるなどの方法で５位をスルファモイルオキシ基などの離脱基に変換した後に、フッ素アニオン源としてフッ化カリウムやフッ化テトラブチルアンモニウムなどを用いて置換することによって、一般式（Ｉ−３）の化合物へと変換することも可能である。
すなわち、５位にフッ素原子によって置換可能な基またはそのような基へと容易に誘導できる基を有するピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体もＴ−７０５Ａ製造の中間体として重要である。
【００７８】
一般式（Ｉ）において、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒであり、Ｒがアミノ基である場合には、一般式（Ｉ）においてＲがアルコキシ基の化合物をアミンと反応させる方法により合成することもできる。この際に適当な塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなど）を加えることが好ましい。使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、エステル類、スルホキシド類が挙げられる。溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｉ）の化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１〜１５倍量（ｖ/ｗ）がより好ましい。反応温度は２００℃以下が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。反応時間は特に限定されないが、５分間〜５０時間が好ましく、５分間〜２４時間がより好ましく、５分間〜５時間が特に好ましい。
【００７９】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のうち以下の一般式（Ｊ−４）で表される化合物は、例えば以下のスキームで合成できる。
【００８０】
【化２１】
【００８１】
一般式（Ｊ−０）〜（Ｊ−４）の化合物において、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；アルキル基およびアリール基は置換基を有していてもよい。なお、上述の一般式（Ｊ−５）の化合物におけるＲ２も同様である。
Ｒ２がアルキル基を表す場合、炭素数が１〜１０の、直鎖、分岐、または環状のアルキル基が好ましい。炭素数は１〜８がより好ましく、１〜６が最も好ましい。これらの基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアルキル基の例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、２−メトキシエチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、イソアミル基、ｎ−アミル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、２−エチルヘキシル基などが挙げられる。
【００８２】
Ｒ２がアリール基を表す場合、炭素数が６〜１２が好ましく、６〜１０がより好ましく、６〜８が最も好ましい。これらの基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としては置換基群Ａに挙げたものが好ましい。置換基を有していてもよいアリール基の例としてはフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、３−メチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、４−ｔ−アミルフェニル基などが挙げられる。
【００８３】
本発明において一般式（Ｊ−０）〜（Ｊ−４）の化合物のＲ２は炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基が特に好ましい。
一般式（Ｊ−３）の化合物において、オキシムの水酸基はアンチとシンの異性体構造を取りうるが本発明ではどちらか一方でも、混合物であってもよい。
【００８４】
一般式（Ｊ−０）の化合物は公知の方法で合成できる。例えば無水マレイン酸とアルコールを反応させマレイン酸モノエステルを合成し、続けて塩化チオニル等のクロル化剤を用いて酸クロリド体へ誘導した後に、アンモニアと反応させアミド体へ変換できる。または前記のマレイン酸モノエステルを例えばメタンスルホニルクロリドやクロル蟻酸エステルと反応させ混合酸無水物へ誘導し、続けてアンモニアと反応させアミド体へ変換することもできる。この際、アンモニアの他に炭酸アンモニウムや酢酸アンモニウム等の塩を使用してもよい。また別の方法として、無水マレイン酸をアンモニアと反応させマレイン酸モノアミドを合成し、続けて濃硫酸等の酸触媒存在下アルコールと反応させエステル化し一般式（Ｊ−０）の化合物を得ることができる。
本発明において、一般式（Ｊ−０）の化合物はシス−トランスのいずれの異性体でもよい。
【００８５】
一般式（Ｊ−０）の化合物から一般式（Ｊ−１）の化合物への変換は、ヒドロキシルアミンを共役付加させることによって達成できる。
使用するヒドロキシルアミンはヒドロキシルアミンの５０％水溶液やヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン硫酸塩などを用いることができる。
ヒドロキシルアミンの塩酸塩や硫酸塩を用いる際には各種有機塩基または無機塩基を添加することが好ましい。塩基としては例えばトリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム等が使用できる。塩基の使用量はヒドロキシルアミンの０．１〜１０倍モルが好ましく、０．５〜２倍モルがより好ましく、１〜１．２倍モルが最も好ましい。
【００８６】
ヒドロキシルアミンの使用量は一般式（Ｊ−０）の化合物の１〜１０倍モルが好ましく、１〜２倍モルがより好ましく、１〜１．２倍モルが最も好ましい。
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば水、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、エステル類、スルホキシド類が挙げられ、芳香族炭化水素類、アルコール類、エステル類がより好ましい。
【００８７】
溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｊ−０）の化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１〜１０倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、１〜３倍量（ｖ/ｗ）が最も好ましい。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、０〜１３０℃が好ましく、室温〜１００℃がより好ましく、室温〜５０℃が特に好ましい。
反応時間は特に限定されないが、５分間〜１０時間が好ましく、１０分間〜５時間がより好ましく、１０分間〜１時間が特に好ましい。
一般式（Ｊ−１）の化合物は単離して次工程に供してもよいし、単離することなく、そのまま次工程に供してもよい。
【００８８】
一般式（Ｊ−１）の化合物から一般式（Ｊ−２）の化合物への変換は、酸または塩基の存在下にてグリオキサールと反応させることによって達成できる。グリオキサールは安価な４０％水溶液を用いることが好ましいが、グリオキサール等価体として例えばアセタール体や亜硫酸イオンの付加体等を用いることもできる。
グリオキサールの使用量は一般式（Ｊ−１）の化合物の１〜１０倍モルが好ましく、１〜５倍モルがより好ましく、１〜３倍モルが最も好ましい。
【００８９】
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば水、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、水、ニトリル類、エーテル類、ケトン類、アルコール類、アミド類が挙げられ、水、エーテル、アルコール類がより好ましく、水が最も好ましい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｊ−１）の化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１〜２０倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、１〜１０倍量（ｖ/ｗ）が最も好ましい。
【００９０】
本反応では収率を向上させる目的で酸または塩基を添加することが好ましい。用いられる酸としては、塩化水素、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのプロトン酸や塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄などのルイス酸が挙げられる。プロトン酸が好ましく、塩化水素、硫酸、酢酸がより好ましい。
【００９１】
用いられる塩基としては各種無機塩基または有機塩基を使用することができる。無機塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、リン酸一水素ナトリウムなどが好ましく、有機塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリンなどが好ましい。
【００９２】
酸または塩基の使用量は一般式（Ｊ−１）の化合物の０．０１〜１００倍モルが好ましく、０．１〜１０倍モルがより好ましく、１〜５倍モルが最も好ましい。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、０〜１３０℃が好ましく、室温〜１００℃がより好ましく、４０〜８０℃が特に好ましい。
反応時間は特に限定されないが、５分間〜１０時間が好ましく、１０分間〜５時間がより好ましく、３０分間〜２時間が特に好ましい。
【００９３】
一般式（Ｊ−２）の化合物から一般式（Ｊ−３）の化合物への変換は、酸存在下、亜硝酸エステルと反応させることによって達成できる。亜硝酸エステルとしては亜硝酸エチル、亜硝酸ｎ−プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸イソアミル等が利用できる。特に入手性の点で亜硝酸イソアミルが好ましい。
また、一般式（Ｊ−２）の化合物と酸の混合物に亜硝酸ナトリウム水溶液を添加することによっても一般式（Ｊ−３）の化合物を得ることができる。
亜硝酸エステルまたは亜硝酸ナトリウムの使用量は一般式（Ｊ−２）の化合物の１〜１０倍モルが好ましく、１〜５倍モルがより好ましく、１〜３倍モルが最も好ましい。
【００９４】
用いられる酸としては、塩化水素、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのプロトン酸や塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄などのルイス酸が挙げられる。ここで好ましいものはプロトン酸であり、塩化水素、硫酸、酢酸がより好ましく、塩化水素が最も好ましい。塩化水素を用いる場合、エタノールなどのアルコール類に塩化アセチルなどの酸塩化物を加えることにより、系内で塩化水素を発生させて使用することもできる。酸の使用量は一般式（Ｊ−２）の化合物の０．０１〜１００倍モルが好ましく、０．１〜１０倍モルがより好ましく、１〜５倍モルが最も好ましい。
【００９５】
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば水、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、水、エーテル類、アルコール類、アミド類、カルボン酸類が挙げられ、エーテル類、アルコール類、カルボン酸類がより好ましく、アルコール類が特に好ましい。
【００９６】
溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｊ−２）の化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１〜１０倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、１〜５倍量（ｖ/ｗ）が最も好ましい。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、０〜１３０℃が好ましく、室温〜１００℃がより好ましく、室温〜７０℃が特に好ましい。
反応時間は特に限定されないが、５分間〜１０時間が好ましく、１０分間〜５時間がより好ましく、３０分間〜３時間が特に好ましい。
【００９７】
一般式（Ｊ−３）の化合物から一般式（Ｊ−４）の化合物への変換は、ピラジン環の塩素化とイソオキサゾール環化を同時に行ってもよいし、これら２つの反応をステップワイズに行ってもよい。
本反応には試薬としてオキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、ピロカテキルホスホ三塩化物、ジクロロトリフェニルホスホラン、塩化オキサリルなどを単独または２種以上組み合わせて用いることができる。このうち、オキシ塩化リン、塩化チオニルが収率およびコストの点でより好ましく、オキシ塩化リンが特に好ましい。これらの試薬の使用量は一般式（Ｊ−３）の化合物の１〜２０倍モルが好ましく、２〜１０倍モルがより好ましく、２〜５倍モルが最も好ましい。
【００９８】
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの尿素類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ニトリル類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類、尿素類、エステル類が挙げられ、芳香族炭化水素類、アミド類がより好ましい。反応速度を高めるためにジメチルホルムアミドを添加することが好ましい。
【００９９】
溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｊ−３）の化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１〜１０倍量（ｖ/ｗ）がより好ましく、１〜５倍量（ｖ/ｗ）が最も好ましい。
反応温度は用いる溶媒によって異なるが、０〜１３０℃が好ましく、室温〜１００℃がより好ましく、５０〜８０℃が特に好ましい。反応時間は特に限定されないが、５分間〜２０時間が好ましく、３０分間〜１０時間がより好ましく、１〜５時間が特に好ましい。
【０１００】
次に、一般式（Ｉ）の化合物を用いて、一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造する反応について説明する。この反応においては、塩基として各種無機塩基または有機塩基を使用することができる。無機塩基としてはフッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸一水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウムなどが好ましい。有機塩基としてはトリエチルアミン、エチル（ジイソプロピル）アミン、ピリジン、ピコリンなどが好ましい。炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸一水素ナトリウムが、さらに好ましい。
【０１０１】
用いられる塩基の量は、一般式（Ｉ）の化合物の０．１〜１００倍モルが好ましく、０．５〜３０倍モルがより好ましく、１〜１０倍モルが最も好ましい。
使用される溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水、アセトニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなどのケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。溶媒は水単独または水と混和しうる有機溶媒（アルコール類、ニトリル類、エーテル類、スルホキシド類）と水の混合液を用いることが好ましい。また、芳香族炭化水素類、エステル類、エーテル類など水と自由に混和しない溶媒を用いて水との二相系で反応することも好ましく、水と混和する溶媒と混和しない溶媒を混合して用いることもできる。より好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、エステル類、水が挙げられ、芳香族炭化水素類と水の２層系がさらに好ましい。溶媒の使用量は特に限定されないが、一般式（Ｉ）の化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、１〜１５倍量（ｖ/ｗ）がより好ましい。
【０１０２】
反応温度は２００℃以下が好ましく、０〜１５０℃がより好ましい。反応時間は特に限定されないが、５分間〜５０時間が好ましく、５分間〜２４時間がより好ましく、５分間〜５時間が特に好ましい。
これらの反応においては前述のカチオン系相間移動触媒、ノニオン系相間移動触媒を用いることもできる。
この反応においては一般式（Ｉ）の化合物のＸがフッ素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることが特に好ましい。
【０１０３】
一般式（ＩＩＩ）の化合物に対して、新実験化学講座、第１４巻、第１１５１〜１１５４頁（社団法人 日本化学会編 １９７７年）に記載の方法に準じて、（１）酸性条件下、（２）過酸の存在下あるいは不存在下、塩基性条件下、または（３）中性条件下、で水を付加させることにより、一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。この反応においては、Ｘがフッ素原子であることが特に好ましい。
【実施例】
【０１０４】
以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物を中間体として用いることによって、Ｔ−７０５ＡおよびＴ−７０５を安全で簡便に製造できることを具体的な実施例を交えて示す。なお、以下の実施例のＮＭＲスペクトルデータにおいて、「s」は１重線、「d」は２重線、「t」は３重線、「q」は４重線、「quint」は5重線、「sep」は７重線、「h」は９重線、「dd」は等間隔でない４重線、「m」は多重線、「br」は幅広い線を示す。
【０１０５】
【化２２】
【０１０６】
合成例１：（Ｂ−１）の合成
３０Ｌガラス製反応容器に水１１．３Ｌと水酸化ナトリウム１０９０ｇを添加、溶解した。これに（Ａ−１）（東京化成試薬）４０００ｇを添加、内温７０℃で３０分間撹拌した。反応液に塩化ナトリウム２２７０ｇを添加、溶解して、反応混合物を０℃以下に冷却した。濃塩酸２２７０ｍＬを少しずつ加えた後、酢酸エチル１１．３Ｌを添加、分液後に水層を廃棄した。得られた有機層に飽和食塩水１１．３Ｌを添加、分液後に水層を廃棄した。得られた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン５．００Ｌを加え、トルエン溶液を減圧濃縮した。再度トルエン５．００Ｌを添加して減圧濃縮した結果、淡黄色のオイル（Ｂ−１）３２００ｇを得た。収率９５．１％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ値：9.09(br,1H), 4.97(s,1H), 3.64-3.77(m,4H), 1.28(t,J=7.1Hz,6H)
【０１０７】
合成例２：（Ｃ−１）の合成
（Ｂ−１）１．４８ｋｇ（１０．０ｍｏｌ）をアセトニトリル７．４０Ｌに溶解し、アミノアセトニトリル硫酸塩１．１０ｋｇ（５．２５ｍｏｌ）を添加した。内温を５℃以下に維持しながら１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．９１ｋｇ（１０．０ｍｏｌ）を添加した。内温を０〜６℃に維持しながらトリエチルアミン２．０７ｋｇ（２０．０ｍｏｌ）を９０分かけて滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩放置した。反応混合物に水３．００Ｌを加えた後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル７．４０Ｌを加えて１０分間撹拌した後で静置して、水層を除去した。有機層を冷却した後、内温を６℃以下に維持しながら１．００ｍｏｌ／Ｌ塩酸約２．００Ｌを加えて水層のｐＨを５に調整した。さらに水１．００Ｌを加えて撹拌した後で静置して、水層を除去した。有機層に飽和食塩水３．００Ｌを加えて撹拌した後で静置して、水層を除去した。得られた有機層は溶媒を減圧留去して、トルエン２．００Ｌを加えて減圧留去し、さらにトルエン１．００Ｌを加えて減圧留去することで、薄褐色オイル（Ｃ−１）１．１１ｋｇを得た。収率５９．７％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：1.27(6H, t, J=7.2Hz), 3.65(2H, q, J=7.2Hz), 3.69(2H, q, J=7.2Hz), 4.22(1H, s), 4.23(1H, s), 4.86(1H, s), 6.80-7.10(1H, br)
【０１０８】
合成例３：（Ｅ−１）の合成
窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン１０．４Ｌにｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１．４４ｋｇ（１２．８ｍｏｌ）を溶解した後、内温を１０℃以下に保ったまま、（Ｃ−１） ２．０８ｋｇ（１１．２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２．０８Ｌに溶解した溶液を１時間かけて滴下した。続いてシュウ酸ジメチル １．５８ｋｇ（１３．４ｍｏｌ）を加えて、４０℃で２時間撹拌した。更にメタノール１６．０Ｌを加えてから、濃縮し、（Ｄ−１）のメタノール溶液を得た。そのまま次の反応に使用した。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.15(6H,t,J=7.2Hz), 3.52-3.58(4H,m), 3.60(3H,s), 4.75(1H,s), 7.88(1H,br)
【０１０９】
窒素雰囲気下、得られた（Ｄ−１）のメタノール溶液に、トリフルオロ酢酸 ０．９７９Ｌ（１３．２ｍｏｌ）を内温１０℃以下に保ったまま、滴下し、ヒドロキシルアミン塩酸塩 ０．８１５ｋｇ（１１．７ｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら、５時間加熱還流を行った。室温まで冷却、減圧下で、メタノールを留去した後に、酢酸エチル１０．４Ｌと２０．０％塩化ナトリウム水溶液８．３０Ｌを加え、撹拌後、分液操作を行い、水層を除去した。残った有機層に２０．０％塩化ナトリウム水溶液８．３０Ｌと炭酸水素ナトリウム０．２６０ｋｇを加え、撹拌後、分液操作を行って、水層を除去した。再度、有機層に、２０．０％塩化ナトリウム水溶液８．３０Ｌを加え、撹拌後、分液操作を行い、水層を除去した。有機層を濃縮して、褐色オイル（Ｅ−１） ３．１４ｋｇ(純度４９．０％)を得た。（Ｃ−１）からの収率４７．９％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：1.32(6H,t,J=6.8Hz), 3.50-3.80(m,4H), 3.98(3H,s), 4.93(1H,s), 5.82(2H,br), 9.29(1H,br)
【０１１０】
合成例４：（Ｆ−１）の合成
（Ｅ−１）１．５５ｋｇ（５．４０ｍｏｌ）を酢酸３．９０Ｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２１３ｇ（１．１２ｍｏｌ）を加えて、内温７７〜８０℃で２時間反応させた。得られた反応混合物を室温に冷却して、水８．００Ｌを添加して２０分間撹拌した。析出物を濾取して、ろ液のｐＨが５以上になるまで水洗した後、４０℃で一晩乾燥させることで、（Ｆ−１）の淡黄色固体６１５ｇを得た。収率５８.４％。
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：3.99(3H, s), 8.26(1H, s), 12.75-13.00(1H, br)
なお、（Ｆ−１）は固体であり、揮発性、皮膚刺激性ともに低いため、安全かつ簡便に次の反応に使用できた。
【０１１１】
合成例５ （Ｇ−１）の合成
（Ｆ−１）１５６ｇ（０．８００ｍｏｌ）とオキシ塩化リン３７３ｍＬ（４．００ｍｏｌ）を混合し、トリエチルアミン塩酸塩１１０ｇ（０．８００ｍｏｌ）を加えて、内温８５℃で４時間反応させた後、室温まで冷却した。トルエン８００ｍＬと水１６００ｍＬの混合液を氷冷して、これに反応混合物を１時間かけて内温２５〜３０℃を維持しながら添加した。さらに内温２２〜２３℃で１時間撹拌した後で静置した。水層を除去し、有機層に飽和食塩水８００ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を４回繰り返した。この４回目の水層のｐＨは６であった。得られた有機層に無水硫酸ナトリウムを加えて撹拌し、硫酸ナトリウムを除去してから溶媒を減圧留去することで、薄褐色固体（Ｇ−１）１５２ｇを得た。収率８８．９％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：4.14(3H, s), 8.65(1H, s)
なお、（Ｇ−１）は固体であり、揮発性、皮膚刺激性ともに低いため、安全かつ簡便に次の反応に使用できた。
【０１１２】
合成例６：（Ｈ−１）の合成
窒素雰囲気下、（Ｆ−１）２．００ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル４０．０ｍＬの混合液を撹拌し、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン１．８８ｍＬ（１５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、８０〜９０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１（体積比））にて、分離精製した。この結果、白色固体（Ｈ−１）０．９００ｇを得た。収率４４．４％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：8.53(1H, d, J=6.6Hz), 4.14(3H, s)
19F-NMR(CDCl3) δ値：-78.74 (1F, d, J=6.6Hz)
なお、（Ｈ−１）は固体であり、揮発性、皮膚刺激性ともに低いため、安全かつ簡便に次の反応に使用できた。
【０１１３】
合成例７：（Ｈ−１）の合成
フッ化カリウム１．８０ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド２２．０ｍＬを混合した後、トルエン１５．０ｍＬを加えて撹拌した。外温８０℃、７０ｍｍＨｇでトルエンを減圧留去し、（Ｇ−１）１．０７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を加えて内温８０℃で３時間反応させた。室温まで冷却した後、酢酸エチル３００ｍＬと水２００ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層に飽和食塩水５０．０ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮後、褐色固体（Ｈ−１）０．８３０ｇと（Ｇ−１）０．０３ｇの混合物を得た。収率８４.０ ％。
（混合物の成分比はＮＭＲスペクトル積分値より計算した）
【０１１４】
合成例８：Ｔ−７０５Ａの合成
（Ｈ−１）２００ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン３．００ｍＬ、水３．００ｍＬ、水酸化ナトリウム５５．０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に、イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ（登録商標） ５０Ｗ×２−２００（Ｈ）を加え、ろ過、濃縮を行い、Ｔ−７０５Ａ １２６ｍｇを黄色固体として得た。収率８９．７％。
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：8.22(1H, d, J=8.1Hz), 13.85(1H,br)
19F-NMR(DMSO-d6) δ値：-94.13(1H, br)
【０１１５】
特許文献１製造例４または特許文献２製造例１に記載された塩基性水溶液で処理する方法などにより、本発明の方法によって合成されたＴ−７０５Ａを用いてＴ−７０５を製造できることは明らかである。
【０１１６】
さらに、本発明のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾールの合成例などについて詳細に説明する。
【０１１７】
【化２３】
【０１１８】
【化２４】
【０１１９】
【化２５】
【０１２０】
合成例９：（Ａ−１ａ）の合成
（Ｇ−１）１０．７ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）とエチルアルコール５０．０ｍＬを混合し、ジイソプロピルエチルアミン１７．４ｍＬ（１００ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．６１０ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を加えて、内温８０℃で２．５時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ−１ａ）７．３９ｇを得た。収率６４．８％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.62(1H, s), 4.60(2H, q, J=7.0Hz), 1.51(3H, t, J=7.0Hz)
【０１２１】
合成例１０：（Ａ−２）の合成
（Ｇ−１）４２．７ｇ（０．２００ｍｏｌ）とイソプロピルアルコール５００ｍＬを混合し、トリエチルアミン４２．０ｍＬ（０．３００ｍｏｌ）を加えて、内温８０℃で２時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ−２）４１．６ｇを得た。収率８６．０％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.63(1H, s), 5.45(1H, quint, J=6.0Hz), 1.49(6H, s)
【０１２２】
合成例１１：（Ａ−３）の合成
（Ｇ−１）３２．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）と１−ブチルアルコール１５０ｍＬを混合し、ジイソプロピルエチルアミン５２．３ｍＬ（３００ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１．８３ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えて、内温９０℃で２時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ−３）２５．１ｇを得た。収率６５.４％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.63(1H, s), 4.55(2H, t, J=6.8Hz), 1.81-1.89(2H, m), 1.47-1.57(2H, m), 1.00(3H, t, J=7.2Hz)
【０１２３】
合成例１２：（Ａ−４）の合成
（Ａ−１ａ）１．００ｇ（４．３９ｍｍｏｌ）をイソブチルアルコール１０．０ｍＬに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン １０７ｍｇ（０．８７８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、濃縮を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製を行い、淡黄色オイルとして、（Ａ−４）０．７８０ｇを得た。収率６９．４％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：1.07(6H,d,J=6.8Hz), 2.19(1H,h,J=6.7Hz), 4.32(2H,d,J=6.6Hz), 8.63(1H,s)
【０１２４】
合成例１３：（Ａ−５）の合成
（Ｇ−１）１．０７ｇ（５．００ｍｍｏｌ）とネオペンチルアルコール５．００ｇを混合し、ジイソプロピルエチルアミン１．７０ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）を加えて、内温１００℃で５時間反応させた。室温まで冷却した後、酢酸エチル３０．０ｍＬと水２０．０ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ−５）０．７５０ｇを得た。収率５５．６％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：8.63(1H, d, J=6.6Hz), 4.23(2H, s), 1.09(9H, s)
【０１２５】
合成例１４：（Ａ−６）の合成
（Ａ−１ａ）２．２８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）と１−ヘキシルアルコール１０．０ｇを混合し、ジイソプロピルエチルアミン３．４８ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．１２０ｇを加えて、内温８０℃で３．５時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ−６）２．３０ｇを得た。収率８１.０％。
1H-NMR(CDCl3) δ値：8.63(1H, s), 4.54(2H, t, J=6.8Hz), 1.81-1.90(2H, m), 1.31-1.53(6H, m), 0.91(3H, t, J=7.2Hz)
【０１２６】
合成例１５：（Ａ−７）の合成
（Ｇ−１）２．１４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアルコール１０．０ｇを混合し、ジイソプロピルエチルアミン２．００ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．２１０ｇを加えて、内温１００℃で１時間反応させた。室温まで冷却した後、酢酸エチル１００ｍＬと塩酸（１mol/L）５０．０ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層に飽和食塩水２０．０ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ−７）１．３０ｇを得た。収率４６.１％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.62(1H, s), 5.19-5.28(1H, m), 1.31-2.08(10H, m)
【０１２７】
合成例１６：（Ａ−８）の合成
（Ａ−１ａ）２．２８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール２．０８ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）を混合し、ジイソプロピルエチルアミン２０．０ｍＬを加えて、内温８０℃で１時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣を再結晶（ヘキサン／酢酸エチル）することで、白色固体（Ａ−８）０．７８０ｇを得た。収率２６．９％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.62(1H, s), 7.32-7.57(5H, m), 5.57(2H, s)
【０１２８】
合成例１７：（Ａ−９）の合成
（Ｇ−１）０．４３０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）とエチルアルコール４．００ｍＬを混合し、ベンジルアミン０．２２０ｍＬ（２．００ｍｍｏｌ）を加えて、室温で1時間反応させた。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、黄色固体（Ａ−９）０．４９０ｇを得た。収率８４．８％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.64(1H, s), 7.31-7.42(5H, m), 4.77(2H, d, J=6.0Hz)
【０１２９】
合成例１８：（Ａ−１０）の合成
（Ｇ−１）６．４１ｇ（３０.０ｍｍｏｌ）とジエチルアミン１６．０ｍＬ（１５０ｍｍｏｌ）を混合し、５０℃で４５分間反応させた。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、黄色固体（Ａ−１０）６．３３ｇを得た。収率８２．７％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.60(1H, s), 3.67(2H, t, J=7.2Hz), 3.47(2H, t, J=7.2Hz), 1.34(3H, t, J=7.2Hz), 1.26(3H, t, J=7.2Hz)
【０１３０】
合成例１９：（Ａ−１１）の合成
（Ｇ−１） ２．１４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とメチルアルコール１５．０ｍＬを混合し、ピロリジン０．８６０ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で４０分間反応させた。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、黄色固体（Ａ−１１）２．２７ｇを得た。収率８９．７％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.61(1H, s), 3.72-3.81(4H, m), 1.98-2.05(4H, m)
【０１３１】
合成例２０：（Ａ−１２）の合成
フッ化カリウム０．６３０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド１４．４ｍＬを混合した後、外温８０℃、３〜５ｈＰａで溶媒を減圧留去した。乾燥ジメチルスルホキシド１５．０ｍＬ、（Ａ−１ａ）０．８２０ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）を加えて内温９０℃で４時間反応させた。高速液体クロマトグラフィー分析によれば、生成率は９７．０％であった。（内部標準としてジフェニルエーテルを使用した。）
【０１３２】
合成例２１：（Ａ−１３）の合成
フッ化カリウム３．５０ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド２５０ｍＬを混合した後、外温１３０℃、２１ｍｍＨｇで溶媒を減圧留去した。乾燥ジメチルスルホキシド８０．０ｍＬ、（Ａ−２）４．８３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えて内温９０℃で４時間反応させた。室温まで冷却した後、トルエン１００ｍＬと水１００ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層に飽和食塩水１００ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮後、固体３．９７ｇ（Ａ−１３）を得た。収率８８.２％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.50(1H, d, J=6.4Hz), 5.46(1H, quintet, J=6.4Hz), 1.49(6H, d, J=6.4Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ値：-79.16 (1F, d, J=6.4Hz)
【０１３３】
合成例２２：（Ａ−１４）の合成
フッ化カリウム０．３６０ｇ（６．２０ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド８．００ｍＬを混合した後、トルエン１４．０ｍＬを加えて撹拌した。外温８０℃、７０ｍｍＨｇでトルエンを減圧留去し、（Ａ−３）０．５１０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加えて内温８０℃で２時間、内温９０℃で１．５時間反応させた。室温まで冷却した後、トルエン３０．０ｍＬと水２０．０ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を３回繰り返した。有機層に飽和食塩水２０．０ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した。ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：１）することで、白色固体（Ａ−１４）０．４００ｇを得た。収率８３．７％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.51(1H, d, J=6.4Hz), 4.54(2H, t, J=6.8Hz), 1.81-1.89(2H, m), 1.47-1.57(2H, m), 1.00(3H, t, J=7.2Hz)
19F-NMR(CDCl3)δ値：-79.02(1F, d, J=6.4Hz)
【０１３４】
合成例２３：（Ａ−１５）の合成
窒素雰囲気下、フッ化カリウム２０３ｍｇ（３．５１ｍｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシド４．６８ｍＬ、トルエン１０．０ｍＬを加え、７０℃まで加熱して、減圧下でトルエンを留去した。更に（Ａ−４） ０．３００ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌しながら８０℃で２時間反応させた。反応溶液のＨＰＬＣ分析の結果、生成率は８４．０％であった。（内部標準としてジフェニルエーテルを使用した。）
【０１３５】
合成例２４：（Ａ−１６）の合成
合成例２２と同様の操作により、フッ化カリウム０．２３０ｇ（４．００ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド６.００ｍＬ、（Ａ−５）０．４００ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）から白色固体（Ａ−１６）０．１９０ｇを得た。収率５０.１％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.51(1H, d, J=6.6Hz), 4.22(2H, s), 1.09(9H, s)
19F-NMR(CDCl3)δ値：-79.11(1F, d, J=6.6Hz)
【０１３６】
合成例２５：（Ａ−１７）の合成
フッ化カリウム０．６２０ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド１４．４ｍＬを混合した後、トルエン１４．０ｍＬを加えて撹拌した。外温８０℃、７０ｍｍＨｇでトルエンを減圧留去し、（Ａ−６）０．５１０ｇを加えて内温８０℃で２時間、内温９０℃で２時間反応させた。高速液体クロマトグラフィー分析によれば、生成率は８９．０％であった。（内部標準としてジフェニルエーテルを使用した。）
【０１３７】
合成例２６：（Ａ−１８）の合成
合成例２２と同様の操作により、フッ化カリウム０．４７０ｇ（８．１０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド１１．０ｍＬ、（Ａ−７）０．７６０ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）から白色固体（Ａ−１８）０．３１０ｇを得た。収率４３．４％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.49(1H, d, J=6.6Hz), 5.20-5.27(1H, m), 1.99-2.07(2H, m), 1.33-1.90(8H, m)
19F-NMR(CDCl3)δ値：-79.21(1F, d, J=6.6Hz)
【０１３８】
合成例２７：（Ａ−１９）の合成
合成例２５と同様の操作により、フッ化カリウム０．５９０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド１２．０ｍＬ、（Ａ−１０）０．７６０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間反応させたところ、生成率は６５.０％であった。
【０１３９】
合成例２８：（Ａ−２０）の合成
合成例２５と同様の操作により、フッ化カリウム０．５２０ｇ（９．００ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド１２．０ｍＬ、（Ａ−１１）０．７６ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間反応させたところ、生成率は８１．０％であった。
【０１４０】
合成例２９：（Ａ−２１）の合成
（Ｇ−１）１００ｍｇ（０．４６８ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン１．００ｍＬ、水１．００ｍＬ、水酸化ナトリウム２０．０ｍｇ（０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後に、イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０Ｗ×２−２００（Ｈ）を加え、ろ過、濃縮を行い、（Ａ−２１）７０．０ｍｇを黄色固体として得た。収率９５．９％。
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：8.44(1H,s), 13.85(1H,br)
【０１４１】
合成例３０：Ｔ−７０５Ａの合成
（Ａ−１５）０．５００ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）へ、トルエン２．００ｍＬ、水１．００ｍＬ、炭酸水素ナトリウム０．２２４ｇ（２．６６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で３時間、１００℃で５時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィー分析すると、生成率は９２．０％であった。
【０１４２】
合成例３１：（Ａ−２２）の合成
（Ｆ−１）１．３６ｇ（７．００ｍｍｏｌ）とアセトニトリル２０．０ｍＬ、ジイソプロピルエチルアミン１．４９ｍＬ（９．００ｍｍｏｌ）を混合した溶液を氷冷し、ジメチルカルバミン酸クロライド０．８６０ｍＬ（８．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。酢酸エチル１００ｍＬと水１００ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、白色固体（Ａ−２２）０．７４０ｇを得た。収率３５．１％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.57(1H, s), 4.10(3H, s), 3.17(6H, s)
【０１４３】
合成例３２：（Ａ−２３）の合成
（Ｆ−１）６．６６ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）とアセトニトリル５０．０ｍＬ、ジイソプロピルエチルアミン６．８０ｍＬ（４１．０ｍｍｏｌ）を混合した溶液を氷冷し、ジエチルカルバミン酸クロライド５．１０ｍＬ（４１．０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．３７０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。濃縮した後、酢酸エチル１００ｍＬと塩酸（１mol/L）１００ｍＬを加えて撹拌・静置して水層を除去する操作を２回繰り返した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、黄色液体（Ａ−２３）９．９７ｇを得た。収率８８．４％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.56(1H, s), 4.11(3H, s), 3.59(4H, q, J=7.2Hz), 1.31(6H, t, J=7.2Hz)
【０１４４】
合成例３３：（Ａ−２４）の合成
（Ａ−２３）１．６５ｇ（５．００ｍｍｏｌ）と１−ブチルアルコール５．００ｍＬを混合し、ジイソプロピルエチルアミン１．７０ｍＬ（１０．０ｍｍｏｌ）を加えて、内温８０℃で２時間反応させた後、室温まで冷却した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）することで、黄色液体（Ａ−２４）１．４７ｇを得た。収率７９.０％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.55(1H, s), 4.52(2H, t, J=6.8Hz), 3.57(4H, q, J=7.2Hz), 1.80-1.88(2H, m), 1.48-1.57(2H, m), 1.30(6H, t, J=7.2Hz), 1.00(3H, t, J=7.2Hz)
【０１４５】
合成例３４：（Ａ−２５）の合成
（Ａ−２２）１．５１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン１０．０ｍＬ、水１０．０ｍＬ、水酸化ナトリウム０．２７０ｇ（６．７５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で４０分間加熱した。室温まで冷却した後に、イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ（登録商標）５０Ｗ×２−２００（Ｈ）を加え、ろ過、濃縮を行い、（Ａ−２５）０．６１０ｇを黄色固体として得た。収率５０．０％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：8.04(1H, s), 2.88(3H, s)
【０１４６】
合成例３５：（Ａ−２１）の合成
（Ａ−１０）０．５１０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）へ、トルエン２．００ｍＬ、水１．００ｍＬ、炭酸水素ナトリウム０．３４０ｇ（４．００ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド０．１３０ｇ（０．４００ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、１００℃で２時間反応させた。反応液を高速液体クロマトグラフィー分析すると、生成率は１３．０％であった。
【０１４７】
合成例３６：Ｔ−７０５Ａの合成
（Ａ−１４）１８５ｍｇ（０．７７３ｍｍｏｌ）へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．７５０ｍＬ、水０．１２０ｍＬ、酢酸カリウム１１４ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で３時間加熱後、室温まで冷却した。反応混合物の高速液体クロマトグラフィー分析によると生成率は５７．０％であった。
【０１４８】
合成例３７：Ｔ−７０５Ａの合成
（Ａ−１４）１８５ｍｇ（０．７７３ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン２．００ｍＬ、水１．００ｍＬ、水酸化ナトリウム３７．０ｍｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で1時間加熱後、室温まで冷却した。反応混合物の高速液体クロマトグラフィー分析によると生成率は９４．９％であった。
【０１４９】
合成例３８：Ｔ−７０５Ａの合成
（Ａ−１４）１８５ｍｇ（０．７７３ｍｍｏｌ）へ、イソプロピルアルコール２．００ｍＬ、水１．００ｍＬ、水酸化ナトリウム３７．０ｍｇ（０．９３０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら、８０℃で１時間加熱後、室温まで冷却した。反応混合物の高速液体クロマトグラフィー分析によると生成率は８５．６％であった。
【０１５０】
合成例３９：（Ｔ−７０５Ａ）の合成
窒素雰囲気下、フッ化カリウム４６０ｍｇ（７．９１ｍｍｏｌ）に、ジメチルスルホキシド１０．０ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５．０ｍＬを加え、８０℃、８０ｍｍＨｇでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを留去した。更に（Ａ−２２） ０．４６０ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌しながら８０℃で３時間反応させた。室温まで冷却後、酢酸エチル５０．０ｍＬ、水３０．０ｍＬを加えて攪拌し、静置した。分液後、得られた有機層を水３０．０ｍＬ、更に飽和食塩水３０．０ｍＬで洗浄し、溶媒をエバポレーターで留去した。残渣にジメチルスルホキシド２．０ｍＬ、水１．０ｍＬ、水酸化ナトリウム０．１２０ｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌しながら、８０℃で３０分反応させた。室温まで冷却後、ジシクロヘキシルアミン０．４８ｍＬ（２．４１ｍｍｏｌ）を加え、更に濃塩酸で、ｐＨ＝９にしてから、アセトン２．０ｍＬ，水３．０ｍＬを加えた。析出した結晶をろ過し、Ｔ−７０５Ａジシクロヘキシルアミン塩を淡褐色固体として０．２５ｇ得た。
【０１５１】
合成例４０：（Ａ−２６）の合成
（Ｇ−１） ５．００ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）と１−プロパノール２３．０ｍＬを混合し、ジイソプロピルエチルアミン８．００ｍＬ（４６．８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン０．２５０ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で７０分間および９０℃で１１０分間反応させた。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーすることで、淡黄色固体（Ａ−２６）３．５０ｇを得た。収率６１．８％。
1H-NMR(CDCl3)δ値：8.64(1H, s), 4.51(2H, q, J=6.8Hz), 1.85-1.94(2H, m) , 1.08(3H, t, J=7.2Hz)
【０１５２】
（Ａ−１ａ）〜（Ａ−２０）、（Ａ−２２）〜（Ａ−２４）および（Ａ−２６）は、揮発性、皮膚刺激性ともに低いため、安全かつ簡便に取り扱うことができた。
【０１５３】
【化２６】
【０１５４】
合成例４１：（Ａ−２７）の合成
窒素雰囲気下、エタノール３００ｍＬにエチル−（Ｚ）−４−アミノ−４−オキソ−２−ブテノエート５４ｇ（０．３７７ｍｏｌ）を溶解し、内温を１５〜２５℃に保ちながら、５０％ヒドロキシルアミン水溶液２６．２ｇ（０．３９６ｍｏｌ）を滴下した。２０℃で４時間３０分撹拌した後に、反応液を−２０℃まで冷却し、析出した固体をろ過した。得られた固体を冷却した酢酸エチル５０．０ｍＬで洗浄し、白色固体（Ａ−２７）４２．４ｇを得た。収率６３．８％。
1H- NMR(DMSO-d6)δ値：1.18(3H,t,J=7.2Hz), 2.40(1H,dd,J=7.6,15.6Hz), 2.59(1H,dd,J=6.0,16.0Hz), 3.63(1H,dd,J=6.0,7.6Hz), 4.05(2H,q,J=6.8Hz), 5.80(1H,br),7.12(1H,br),7.31(1H,br),7.51(1H,br)
【０１５５】
合成例４２：（Ａ−２９）の合成
４０％グリオキサール水溶液５６．０ｇ（０．３８６ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１２５ｍＬ、水 １２５ｍＬ、炭酸カリウム１３．３ｇ（０．０９５５ｍｏｌ）を加え、１２℃まで冷却した。（Ａ−２７）３３．７ｇ（０．１９１ｍｏｌ）を加え、２０℃で３時間撹拌した。酢酸１１．６ｇを加えた後、反応液を８０．０ｇまで濃縮し、飽和食塩水３０．０ｍＬを加えて撹拌した。析出した固体をろ過し、飽和食塩水３０ｍＬで洗浄、乾燥を行い、淡桃色固体（Ａ−２９）１４．０ｇを得た。収率３６．７％。
1H- NMR(DMSO-d6)δ値：1.16(3H,t,J=6.8Hz), 3.69(2H,s), 4.06(2H,q,J=7.2Hz), 7.24(1H,d,J=6.0Hz), 7.54(1H,d,J=5.6Hz), 12.3(1H,br)
【０１５６】
合成例４３：（Ａ−３１）の合成
（Ａ−２９）５．００ｇ（０．０２５２ｍｏｌ）とエタノール６５．０ｍＬの混合物に、エタノール３０．０ｍＬに塩化アセチル１．６０ｍＬ（２２．５ｍｍｏｌ）を加えた溶液を添加し撹拌した。亜硝酸イソアミル３．７０ｍＬ（２７．５ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間撹拌した後に、亜硝酸イソアミルを０．５００ｍＬ（３．７２ｍｍｏｌ）添加し、さらに室温で３．５時間撹拌した。該反応液に、エタノール５．００ｍＬに塩化アセチル０．５００ｍＬ（７．０４ｍｍｏｌ）を加えた溶液と亜硝酸イソアミル０．５００ｍＬ（３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩放置した。続けてエタノール２０．０ｍＬに塩化アセチル１．６０ｍＬ（２２．５ｍｍｏｌ）を加えた溶液と亜硝酸イソアミル１．５０ｍＬ（１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で撹拌した後、溶媒を減圧濃縮した。アセトニトリルを加え氷冷し、析出した固体をろ過した。白色固体（Ａ−３１）４．１０ｇを得た。収率７１．５％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：13.0(1H,br),12.4(1H,br),7.66(1H,d,J=6.0Hz),7.29(1H,d,J=6.0Hz), 4.20(2H,q,J=7.0Hz),1.21(3H,t,J=7.0Hz)
【０１５７】
合成例４４：（Ａ−１ａ）の合成
トルエン１２．０ｍｌ、ジメチルホルムアミド１２．０ｍＬを氷冷し、オキシ塩化リン４．６０ｍＬ（４９．３ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ａ−３１）２．２７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で４．５時間撹拌した。室温に冷却して酢酸エチルと水を加えて撹拌後静置した。水層を除去し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で分離した結果、白色固体（Ａ−１ａ）１．６０ｇを得た。収率７０.３％。
【０１５８】
合成例４５：イソプロピル−（Ｚ）−４−アミノ−４−オキソ−２−ブテノエートの合成
無水マレイン酸 １９６ｇ（２．００ｍｏｌ）を２−プロパノール１２３ｇ（２．０５ｍｏｌ）、酢酸エチル８００ｍＬに溶解した。内温１０℃以下でトリエチルアミン３００ｍＬ（２．１５ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下し後、１時間撹拌した。反応混合物に内温−５℃以下でクロロギ酸エチル１９３ｍＬ（２．０３ｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。３０分撹拌した後、得られた反応混合物を２８％アンモニア水３００ｍＬ（２．１６ｍｏｌ）、氷２５０ｇの水溶液に滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩放置した。酢酸エチル４００ｍＬを加えて撹拌後、分液操作を行って、水層を除去した。これを三回繰り返した。得られた有機層を合わせて濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルで再結晶した結果、白色固体としてイソプロピル−（Ｚ）−４−アミノ−４−オキソ−２−ブテノエート５０．５ｇを得た。収率１６．１％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ値：1.20(6H,d,J=6.0Hz), 4.94(1H,sep,J=6.4Hz), 6.15(1H,d,J=11.6Hz), 6.26(1H,d,J=12.0Hz), 7.18(1H,br), 7.57(1H,br)
【０１５９】
合成例４６：（Ａ−２８）の合成
５０％ヒドロキシルアミン水溶液１３．９ｇ（０．２１０ｍｏｌ）を２−プロパノール２００ｍＬに溶解した。氷浴で内温を３．５〜６℃に維持しながら１５分かけてイソプロピル−（Ｚ）−４−アミノ−４−オキソ−２−ブテノエート３１．４ｇ（０．２００ｍｏｌ）を添加し、２−プロパノール２０．０ｍＬを添加した。得られた反応液を室温で３時間撹拌した後、冷蔵庫で静置した。析出した固体を濾別し、固体を冷２−プロパノールで洗浄した後、室温で減圧乾燥した。白色固体（Ａ−２８）２２．３ｇを得た。収率５８．６％
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：1.18(6H, d, J=6.4Hz), 2.36(1H, dd, J=8.0, 16.0Hz), 2.55(1H, dd, J=6.0, 16.0Hz), 3.61(1H, t, J=6.8Hz), 4.87(1H, sep, J=6.4, 6.4Hz), 5.70-5.90(1H, br), 7.00-7.18(1H, br), 7.20-7.35(1H, br), 7.46(1H, s)
【０１６０】
合成例４７：（Ａ−２８）の合成
イソプロピル−（Ｅ）−４−アミノ−４−オキソ−２−ブテノエート９．４３ｇ（６０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２８．３ｍＬに溶解し、４２℃に設定した水浴で加温した。５０％ヒドロキシルアミン水溶液４．１６ｇ（６３．０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下し、得られた反応液を４２℃で１時間撹拌した。水９．４０ｍＬを加えた後、テトラヒドロフランを減圧留去した。得られた溶液中には原料が消失し（Ａ−２８）が含まれていることを1H-NMRで確認した。
1H-NMR(D2O) δ値：1.26(6H, d, J=6.4Hz), 2.68(1H, dd, J=6.8, 16.4Hz), 2.77(1H, dd, J=7.2, 16.0Hz), 3.96(1H, t, J=6.8Hz), 5.01(1H, sep, J=6.4, 6.4Hz)
【０１６１】
合成例４８：（Ａ−３０）の合成
３９％グリオキサール水溶液３．７２ｇ（２５．０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール３０．０ｍＬに溶解した。湯浴で内温４１℃に設定し、（Ａ−２８）２．３８ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を水２．００ｍＬと２−プロパノール４．００ｍＬに溶解して滴下した。この際、反応液のｐＨを８．９〜９．１に維持するように１ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液と合わせて滴下した。得られた反応混合物を内温４１℃で２時間反応させた。内温２０℃に冷却した後、酢酸を添加してｐＨを６．０に調整した。溶媒を減圧留去してから飽和食塩水を加え、生じた固体を濾別し、冷飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。薄褐色固体（Ａ−３０）２．８９ｇを得た。収率６２．３％（純度５７．２％）
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：1.17(6H, d, J=6.0Hz), 3.66(2H, s), 4.87(1H, sep, J=6.4, 6.4Hz), 7.24(1H, d, J=5.6Hz), 7.53(1H, d, J=5.6Hz), 12.00-12.50(1H, br)
【０１６２】
合成例４９：（Ａ−３０）の合成
イソプロピル−（Ｅ）−４−アミノ−４−オキソ−２−ブテノエート１２．２２ｇ（７７．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１９．８ｍＬに溶解し、１５〜２０℃に水浴で冷却した。５０％ヒドロキシルアミン水溶液５．１４ｇ（７７．８ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下し、得られた反応液を２７〜３０℃で３時間攪拌した。得られた溶液中には原料が消失し（Ａ−２８）が含まれていることを1H-NMRで確認した。
炭酸水素ナトリウム０．１１８ｇを水１８．３ｍＬに溶解させた。４０％グリオキサール水溶液２０．３１ｇ（１４０．０ｍｍｏｌ）、前記の（Ａ−２８）のＴＨＦ溶液を６０分かけて滴下した。この際、反応液のｐＨを８．２〜８．４に維持するように５０%水酸化ナトリウム水溶液と合わせて滴下した（３液同時滴下）。得られた反応混合物を内温５０℃で１時間反応させた。この際、反応液のｐＨを８．４に維持するように５０%水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。ＴＨＦを減圧下留去し、食塩５．０ｇを加えた。内温４０〜５０℃で濃塩酸を滴下し、ｐＨを３．０に調整した。１時間かけて５℃に冷却し、ろ過した。ヌッチェ上の固体を５℃以下の水１０ｍＬで２回洗浄した。乾燥し、薄褐色固体（Ａ−３０）１０．８０ｇを得た（純度９０％）。Ａ−２８からの収率５８．９％
【０１６３】
合成例５０：（Ａ−３２）の合成
窒素雰囲気下、（Ａ−３０）４．６０ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアルコール２０．０ｍＬを加え、撹拌しながら、５℃まで冷却した。更に塩化アセチル２．８６ｍＬ（４０．３ｍｍｏｌ）を内温１０℃以下に保ちながら滴下した。４０℃まで昇温し、亜硝酸イソアミル ５．４１ｍＬ（４０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、２５℃で１時間３０分撹拌を行った後に、−１０℃まで冷却した。析出した固体をろ過し、トルエン５．００ｍＬで２回洗浄し乾燥した。薄黄色固体（Ａ−３２）４．５９ｇを得た。収率８７．９%。
1H-NMR(DMSO-d6) δ値：1.22(6H,d,J=6.0Hz), 5.01(1H,sep,J=6.4Hz), 7.28(1H,d,J=5.6Hz), 7.65(1H,d,J=5.6Hz), 12.4(1H,br), 13.0(1H,br)
【０１６４】
合成例５１：（Ａ−２）の合成
窒素雰囲気下、（Ａ−３２）２５．０ｇ（０．１０４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６２．５ｍＬ、トルエン６２．５ｍＬの混合液を撹拌しながら、内温を１５℃以下に保ち、オキシ塩化リン４７．３ｍＬ（０．５１０ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、７０℃まで昇温し、７時間撹拌した。室温まで放冷し、この反応混合物をトルエン６２．５ｍＬ、１０％食塩水３００ｍＬの混合液中に内温１０℃以下で、ゆっくりと滴下した。分液操作後、有機層を１０％食塩水１００ｍＬで２回、更に１０%重曹水１００ｍＬ、１０％食塩水１００ｍＬで洗浄した。この有機層を濃縮し、残渣にイソプロピルアルコール７．５０ｍＬ、ヘキサン１５０ｍＬを加えた。析出した固体をろ過し、更にイソプロピルアルコール／ヘキサン＝５／９５（体積比）の混合溶媒 １５．０ｍＬで２回洗浄し、淡桃色固体（Ａ−２）１２．６ｇ（純度９８．３％）を得た。収率４９．３％。
【０１６５】
合成例５２：（Ａ−１３）の合成
テトラメチルアンモニウムクロリド０．２１９ｇ（２．００ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム２．３２ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）、乾燥ジメチルスルホキシド９．７０ｍＬ、乾燥トルエン３８．６ｍＬを混合した後、外温１２０℃でトルエンを減圧留去した。室温に冷却してから２，４−ジニトロクロロベンゼン０．２０３ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、（Ａ−２）４．８３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えて内温９０℃で２時間反応させた。室温まで冷却した後、水０．１８０ｍＬを加えて２．５時間撹拌し、さらに水０．１８０ｍＬを加えて１時間撹拌した。反応液にトルエン１４．５ｍＬ、水１４．２ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去し、有機層に飽和重曹水１４．５ｍＬを加え、撹拌・静置して水層を除去した。（Ａ−１３）の淡黄色溶液が得られ、黒色のタール成分は見られなかった。この溶液をこのまま次の工程に使用した。
【０１６６】
合成例５３：Ｔ−７０５Ａジシクロヘキシルアミン塩の合成
前記合成例５２で得られた（Ａ−１３）の溶液に水１４．５ｍＬ、重曹３．３６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃で４時間反応させた。有機層を除去し、水層へ酢酸３．４３ｍＬ（６０．０ｍｍｏｌ）を加え、外温７０℃、１００ｍｍＨｇで減圧還流を１．５時間行った。室温に冷却した後、水５．００ｍＬ、アセトン９．６０ｍＬ、２８％アンモニア水３．３０ｍＬを加えた。ジシクロヘキシルアミン３．７８ｍＬ（１９．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。水９．６０ｍＬを加え、内温５℃で１時間撹拌し、固体をろ過した。ヌッチェ上の固体を、水１０．０ｍＬ、アセトン５．００ｍＬと水５．００ｍＬの混合液、１０℃以下のアセトン１０．０ｍＬで順に洗浄した。乾燥後、淡褐色固体のＴ−７０５Ａジシクロヘキシルアミン塩５．３７ｇを得た。収率８３．０％、ＨＰＬＣ純度９９．０％。
【０１６７】
合成例５４：Ｔ−７０５の合成
Ｔ−７０５Ａジシクロヘキシルアミン塩５．００ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）にトルエン１０．０ｍＬ、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム０．６５６ｇを水２０．０ｍＬに溶かしたもの）を加え、室温で３０分間撹拌した。１０分間静置した後、上層を除去した。下層にトルエン１０．０ｍＬを加えて１０分間撹拌・静置して上層を除去した。下層に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム０．５９３ｇを水５．００ｍＬに溶かしたもの）を加えた後、内温１５〜２０℃を保ちながら４０．０％ｖ／ｗ過酸化水素２．６８ｍＬ（３１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。２５℃で３０分撹拌した後、塩酸でpHを６．５〜８．０にし、４０℃に加温して固体を完溶させた。活性炭素（白鷺Ａ）０．２５０ｇを加え、４０℃で３０分撹拌した後、ろ過した。ヌッチェ上の固体を水５．００ｍＬで洗い、ろ液と洗浄液を混合した溶液へ内温３５〜４５℃で塩酸を加え、ｐＨを３〜４に調整した。０〜５℃に冷やして１時間撹拌した後、析出した固体をろ過し、水５．００ｍＬ、イソプロピルアルコール５．００ｍＬで洗浄し、白色固体（Ｔ−７０５）２．０６ｇを得た。収率８４．０％。
【産業上の利用可能性】
【０１６８】
本発明は、インフルエンザウイルス感染症の予防および治療などの処置に有用なＴ−７０５の製造などに有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
【請求項２】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基またはアミノ基、アルコキシ基およびアミノ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする請求項１に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
【請求項３】
Ｘが水酸基、塩素原子またはフッ素原子であることを特徴とする請求項１または２に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
【請求項４】
Ｘがフッ素原子または塩素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする請求項１に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
【請求項５】
Ｘがフッ素原子または塩素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｎ−ブトキシ基）であることを特徴とする請求項１に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
【請求項６】
下記一般式（ＩＩ）
【化２】
「式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；Ｒ１は水素原子またはアルキル基を表す；前記アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるイソオキサゾール誘導体を酸で処理することを特徴とする下記一般式（Ｉ−１）
【化３】
「式中、Ｙは前記と同様の意味を有する」
で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項７】
下記一般式（Ｉ）
【化４】
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体を塩基で処理することを特徴とする下記一般式（ＩＩＩ）
【化５】
「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表されるピラジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
【請求項８】
下記一般式（Ｉ）
【化６】
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体を塩基で処理して下記一般式（ＩＩＩ）
【化７】
「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表される化合物を製造する工程、および、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に水を付加させる工程を含むことを特徴とする下記一般式（ＩＶ）
【化８】
「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
Ｘがフッ素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする請求項７または８に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｘがフッ素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｎ−ブトキシ基）であることを特徴とする請求項７または８に記載の製造方法。
【請求項１１】
下記一般式（Ｃ−２）
【化９】
「式中、Ｒ１はアルキル基を表し、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＮ、下記一般式（Ｃ−２ａ）
【化１０】
または下記一般式（Ｃ−２ｂ）
【化１１】
を表す；ここでＲはアルコキシ基を表し、ＭはＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａを表す；前記アルコキシ基およびアルキル基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
【請求項１２】
下記一般式（Ｊ−３）
【化１２】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表される化合物を塩素化剤と反応させることを特徴とする下記一般式（Ｊ−４）
【化１３】
「式中、Ｒ２は前記と同様の意味を有する」
で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項１３】
下記一般式（Ｊ−４）
【化１４】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体を２，４−ジニトロクロロベンゼンまたは２，４−ジニトロフルオロベンゼンの存在下でフッ素化剤と反応させることを特徴とする下記一般式（Ｊ−５）
【化１５】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項１４】
下記一般式（Ｊ−１）
【化１６】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
【請求項１５】
下記一般式（Ｊ−２ａ）
【化１７】
「式中、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＯＯＲ２、または下記一般式（J−２ｂ）
【化１８】
を表す；ここでＲ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
【請求項２】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基またはアミノ基、アルコキシ基およびアミノ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする請求項１に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
【請求項３】
Ｘが水酸基、塩素原子またはフッ素原子であることを特徴とする請求項１または２に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
【請求項４】
Ｘがフッ素原子または塩素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする請求項１に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
【請求項５】
Ｘがフッ素原子または塩素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｎ−ブトキシ基）であることを特徴とする請求項１に記載のピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体。
【請求項６】
下記一般式（ＩＩ）
【化２】
「式中、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；Ｒ１は水素原子またはアルキル基を表す；前記アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるイソオキサゾール誘導体を酸で処理することを特徴とする下記一般式（Ｉ−１）
【化３】
「式中、Ｙは前記と同様の意味を有する」
で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項７】
下記一般式（Ｉ）
【化４】
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体を塩基で処理することを特徴とする下記一般式（ＩＩＩ）
【化５】
「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表されるピラジンカルボニトリル誘導体の製造方法。
【請求項８】
下記一般式（Ｉ）
【化６】
「式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基またはスルファモイルオキシ基を表し、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒまたは−ＣＮを表す；ここでＲは水素原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基またはアミノ基を表す；前記スルファモイルオキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、アリール基およびアミノ基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体を塩基で処理して下記一般式（ＩＩＩ）
【化７】
「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表される化合物を製造する工程、および、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に水を付加させる工程を含むことを特徴とする下記一般式（ＩＶ）
【化８】
「式中、Ｘは前記と同様の意味を有する」で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
Ｘがフッ素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはアルコキシ基、アルコキシ基は置換基を有していてもよい）であることを特徴とする請求項７または８に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｘがフッ素原子であり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（Ｒはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基またはｎ−ブトキシ基）であることを特徴とする請求項７または８に記載の製造方法。
【請求項１１】
下記一般式（Ｃ−２）
【化９】
「式中、Ｒ１はアルキル基を表し、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＮ、下記一般式（Ｃ−２ａ）
【化１０】
または下記一般式（Ｃ−２ｂ）
【化１１】
を表す；ここでＲはアルコキシ基を表し、ＭはＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａを表す；前記アルコキシ基およびアルキル基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
【請求項１２】
下記一般式（Ｊ−３）
【化１２】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表される化合物を塩素化剤と反応させることを特徴とする下記一般式（Ｊ−４）
【化１３】
「式中、Ｒ２は前記と同様の意味を有する」
で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項１３】
下記一般式（Ｊ−４）
【化１４】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体を２，４−ジニトロクロロベンゼンまたは２，４−ジニトロフルオロベンゼンの存在下でフッ素化剤と反応させることを特徴とする下記一般式（Ｊ−５）
【化１５】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表されるピラジノ〔２，３−ｄ〕イソオキサゾール誘導体の製造方法。
【請求項１４】
下記一般式（Ｊ−１）
【化１６】
「式中、Ｒ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
【請求項１５】
下記一般式（Ｊ−２ａ）
【化１７】
「式中、Ｒ４は−ＣＨ２ＣＯＯＲ２、または下記一般式（J−２ｂ）
【化１８】
を表す；ここでＲ２はアルキル基またはアリール基を表す；前記アルキル基またはアリール基は置換基を有していてもよい」で表される化合物。
【公開番号】特開２０１２−１８０３３６（Ｐ２０１２−１８０３３６Ａ）
【公開日】平成２４年９月２０日（２０１２．９．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２４７１１７（Ｐ２０１１−２４７１１７）
【出願日】平成２３年１１月１１日（２０１１．１１．１１）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【出願人】（０００００３６９８）富山化学工業株式会社 (37)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年９月２０日（２０１２．９．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１１月１１日（２０１１．１１．１１）
【出願人】（３０６０３７３１１）富士フイルム株式会社 (25,513)
【出願人】（０００００３６９８）富山化学工業株式会社 (37)
【Ｆターム（参考）】
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