ピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法
【課題】強力なグリコキナーゼ（ＧＫ）活性化作用を有し、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として、或いは、細膜症、腎症等の治療及び／又は予防剤として、有用である事が知られているが、工程が長く、中間体の精製はカラムによる精製のみであったピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体のより効率的な工業的製造方法を提供する。
【解決手段】ピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体の、工業的な、より効率的な製造方法として、工程数を短くし、中間体を結晶として単離することによる製造方法。
【解決手段】ピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体の、工業的な、より効率的な製造方法として、工程数を短くし、中間体を結晶として単離することによる製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体に関する、より効率的、かつ、新規な製造方法に関するものである。また、該ピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体を効率的に製造するための中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体が、強力なグルコキナーゼ（以下、ＧＫともいう）活性化作用を有しており、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び／又は予防剤として、更には肥満の治療及び／又は予防剤として有用であることが知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０４９３０４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１に示されたピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法では、工程数が長く、また、中間体の精製は、カラムによる精製のみであり、工業的なピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体のより効率的な製造方法を開発する必要があった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、特許文献１に示されたピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法に比べて、ピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体のより効率的な工業的製造方法を開発すべく、鋭意検討した結果、工程数を短くし、かつ、中間体を結晶として単離することにより、効率的なピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体の新規な製造方法を見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
で表される化合物を、塩基及び還元剤の存在下、式（ＩＩ）：
【０００９】
【化２】
【００１０】
（ｍは1乃至４の整数を示す）で表される化合物と反応させ、得られる式（ＩＩＩ）：
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、ｍは前記に同じ）で表される化合物を、水素雰囲気下、還元して、得られる式（ＩＶ）：
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、ｍは前記に同じ）で表される化合物と、塩基の存在下、式（Ｖ）：
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、Ｘは、ＣＨ２又は窒素原子を示し、Ｌ１は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される化合物又はその塩とを反応させ、得られる式（ＶＩ）：
【００１７】
【化６】
【００１８】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物を結晶として単離した後、その結晶と塩基の存在下、式（ＶＩＩ）：
【００１９】
【化７】
【００２０】
（式中、Ｙ１乃至Ｙ４は、全てＣＨ２であるか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうちの１又は２が窒素原子であり、かつ、残りがＣＨ２であり、Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させ、得られる式（ＶＩＩＩ）：
【００２１】
【化８】
【００２２】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物を結晶として単離した後、その結晶とヒドロキシアミンとを反応させ、得られる式（ＩＸ）：
【００２３】
【化９】
【００２４】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物と無水酢酸とを反応させ、得られる式（Ｘ）：
【００２５】
【化１０】
【００２６】
（式中、Ａｃはアセチル基を示し、他の記号は前記に同じ）で表される化合物を酢酸中、加熱して、得られる式（ＸＩ）：
【００２７】
【化１１】
【００２８】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物と、発煙硝酸とを反応させ、得られる式（ＸＩＩ）：
【００２９】
【化１２】
【００３０】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物と還元剤とを、不活性溶媒中、酸の存在下で反応させることを特徴とする、式（ＸＩＩＩ）：
【００３１】
【化１３】
【００３２】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法、
（２）式（ＶＩ）：
【００３３】
【化１４】
【００３４】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物の結晶と塩基の存在下、式（ＶＩＩ）：
【００３５】
【化１５】
【００３６】
（式中、Ｙ１乃至Ｙ４は、全てＣＨ２であるか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうちの１又は２が窒素原子であり、かつ、残りがＣＨ２であり、Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）：
【００３７】
【化１６】
【００３８】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物の製造方法、
（３）ＸがＣＨである前記（１）は（２）のいずれか１つに記載の方法、
（４）Ｙ２又はＹ３のいずれかが窒素原子であり、Ｙ１及びＹ４がＣＨである前記（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の方法、
（５）ｍが２又は３である前記（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の方法、
（６）式（ＸＩＩＩ）で表される化合物が、式（ＸＩＩＩ−１）：
【００３９】
【化１７】
【００４０】
で表される化合物である前記（１）に記載の方法、
（７）式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される化合物との反応において用いられる塩基が、炭酸セシウムである前記（１）又は（２）に記載の方法、
（８）式（ＶＩ−１）：
【００４１】
【化１８】
【００４２】
で表される化合物、及び
（９）式（ＶＩＩＩ−１）：
【００４３】
【化１９】
【００４４】
で表される化合物、に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
Ｌ１は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示す。
Ｌ１で示されるハロゲン原子は、前記定義のハロゲン原子と同様の基を意味し、これらのうち、塩素原子が好ましい。
Ｘは、ＣＨ２又は窒素原子を意味し、Ｘとしては窒素原子が好ましい。
Ｙ１乃至Ｙ４は、全てＣＨ２であるか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうちの１又は２が窒素原子であり、かつ、残りがＣＨ２を意味し、Ｙ１乃至Ｙ４としては、Ｙ１又はＹ４のいずれかが窒素原子であり、Ｙ１及びＹ４が共にＣＨである場合が好ましい。
Ｈａｌは、前記定義のハロゲン原子と同様の基を意味し、これらのうち、臭素原子が好ましい。
ｍは、１乃至４の整数を意味し、ｍとしては２が好ましい。
【００４６】
ｎは、０乃至３の整数を示す。
本発明に係る化合物及び中間体は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。さらに、これらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
以下に、本発明のピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法について説明する。
化合物（ＩＩＩ）の製造
式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物とを反応させることにより、式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で表される化合物をそれぞれ、単に化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）ともいう。
【００４７】
化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との反応は、通常溶媒中、塩基及び還元剤の存在下に行われる。該溶媒としては、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよく、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等があげられ、これらのうち、メタノール又はエタノールが好ましく、メタノールがより好ましい。また、これらの溶媒は、単独或いは二種以上の混合溶媒として用いてもよい。
【００４８】
該塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン等が挙げられ、これらのうち、トリエチルアミンが好ましい。
【００４９】
用いられる塩基の量は、化合物（Ｉ）１当量に対して、１乃至２０当量、好ましくは１乃至１０当量である。
用いられる化合物（ＩＩ）の量は、化合物（Ｉ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
【００５０】
用いられる還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４等が挙げられ、これらのうち、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３が好ましい。
【００５１】
反応温度は、通常０℃乃至８０℃であり、好ましくは、室温乃至６０℃である。
【００５２】
反応時間は、通常１時間乃至４８時間、好ましくは、１２乃至４８時間である。
【００５３】
化合物（ＩＶ）の製造
化合物（ＩＩＩ）を還元することにより、式（ＩＶ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）という）を製造することができる。
【００５４】
化合物（ＩＩＩ）の還元反応は、通常溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下に行われる。該溶媒としては、化合物（ＩＩＩ）の還元反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦともいう）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦともいう）等が挙げられ、これらのうち、メタノールが好ましい。これらの溶媒は、単独或いは二種以上の混合溶媒として用いることができる。
【００５５】
用いられるパラジウム触媒としては、Ｐｄ−Ｃ等が挙げられる。
【００５６】
該パラジウム触媒の量は、化合物（ＩＩＩ）１当量に対して、通常０．０１乃至１当量、好ましくは、０．０５乃至０．２当量である。
【００５７】
反応温度は、通常０℃乃至８０℃、好ましくは２０℃乃至５０℃である。
【００５８】
反応時間は、通常１０分乃至１２時間、好ましくは、３０分乃至６時間である。
【００５９】
化合物（ＶＩ）の製造
化合物（ＩＶ）と式（Ｖ）で表される化合物（単に、化合物（Ｖ）ともいう）とを反応させることにより、式（ＶＩ）で表される化合物（単に、化合物（ＶＩ）ともいう）を製造することができる。
【００６０】
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応は、通常溶媒中、塩基の存在下に行われる。該溶媒としては、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＤＭＦ等が挙げられ、これらのうち、クロロホルムが好ましい。
【００６１】
用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、これらのうち、トリエチルアミンが好ましい。
【００６２】
該塩基の量は、化合物（ＩＶ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【００６３】
用いられる化合物（Ｖ）の量は、化合物（ＩＶ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
【００６４】
反応温度は、通常１０分乃至１２時間、好ましくは、１時間乃至６時間である。
化合物（ＶＩＩＩ）の製造
化合物（ＶＩ）と式（ＶＩＩ）で表される化合物（単に、化合物（ＶＩＩ）ともいう）とを反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（単に、化合物（ＶＩＩＩ）ともいう）を製造することができる。
【００６５】
化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）との反応は、通常溶媒中、塩基の存在下に行われる。該溶媒としては、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）との反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等が挙げられ、これらのうち、ＤＭＦが好ましい。
【００６６】
用いられる塩基としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、これらのうち、炭酸セシウムが好ましい。
該塩基の量は、化合物（ＶＩ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【００６７】
用いられる化合物（ＶＩＩ）の量は、化合物（ＶＩ）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至３当量である。
【００６８】
反応温度は、通常２０℃乃至１５０℃、好ましくは、５０℃乃至１２０℃である。
【００６９】
反応時間は、通常1時間乃至３０時間、好ましくは、５時間乃至２０時間である。
【００７０】
化合物（ＶＩＩＩ）は、結晶として単離して、次の反応工程に用いる。化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）との反応工程を得ること、及び反応生成物である化合物（ＶＩＩＩ）を結晶として単離することにより、最終生成物である式（ＸＩＩＩ）（以下、単に、化合物（ＸＩＩＩ）ともいう）を従来の方法と比して、より短工程及び／又は純度の点において、より効率的な製造方法を提供することができる。
【００７１】
化合物（ＶＩＩＩ）の結晶化は、好ましくは、酢酸エチルを用いて行う。
【００７２】
化合物（ＩＸ）の製造
化合物（ＶＩＩＩ）とヒドロキシアミンとを反応させることにより、式（ＩＸ）で表される化合物（単に、化合物（ＩＸ）ともいう）を製造することができる。
【００７３】
化合物（ＶＩＩＩ）とヒドロキシアミンとの反応は、通常溶媒中で行われる。該溶媒としては、化合物（ＶＩＩＩ）とヒドロキシアミンとの反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＤＭＦ等が挙げられる。
【００７４】
ヒドロキシアミンの量は、化合物（ＶＩＩＩ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
【００７５】
反応温度は、通常２０℃乃至８０℃、好ましくは、２０℃乃至５０℃である。
【００７６】
反応時間は、通常１０分乃至１０時間、好ましくは、１０分乃至３時間である。
【００７７】
化合物（Ｘ）の製造
化合物（ＩＸ）と無水酢酸とを反応させることにより、式（Ｘ）で表される化合物（単に、式（Ｘ）で表される化合物ともいう）を製造することができる。
【００７８】
化合物（ＩＸ）と無水酢酸との反応は、通常溶媒中、塩基の存在下に行われる。該溶媒としては、化合物（ＩＸ）と無水酢酸との反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＤＭＦ等が挙げられ、これらのうち、ＤＭＦが好ましい。
【００７９】
無水酢酸の量は、化合物（ＩＸ）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは１乃至３当量である。
【００８０】
用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
【００８１】
用いられる塩基の量は、化合物（ＩＸ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【００８２】
反応温度は、通常２０℃乃至６０℃、好ましくは２０℃乃至４０℃である。
反応温度は、通常１０分乃至５時間、好ましくは１０分乃至１時間である。
【００８３】
化合物（ＸＩ）の製造
化合物（Ｘ）を分子内で環化させることにより、式（ＸＩ）で表される化合物（単に、化合物（ＸＩ）ともいう）を製造することができる。
【００８４】
化合物（Ｘ）の分子内環化反応は、酢酸中で行われる。
【００８５】
反応温度は、通常２０℃乃至１００℃、好ましくは、２０℃乃至９０℃である。
【００８６】
反応時間は、通常１時間乃至４０時間、好ましくは、１時間乃至２０時間である。
【００８７】
化合物（ＸＩＩ）の製造
化合物（ＸＩ）と発煙硝酸とを反応させることにより、式（ＸＩＩ）で表される化合物（単に、化合物（ＸＩＩ）ともいう）を製造することができる。
【００８８】
用いられる発煙硝酸の量は、通常溶媒量が用いられる。
【００８９】
反応温度は、通常−１０℃乃至３０℃である。
【００９０】
反応時間は、通常1時間乃至１０時間、好ましくは１時間乃至５時間である。
【００９１】
化合物（ＸＩＩＩ）の製造
化合物（ＸＩＩ）と還元剤とを反応させることにより、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物（単に、化合物（ＸＩＩＩ）ともいう）を製造することができる。
【００９２】
化合物（ＸＩＩ）と還元剤との反応は、通常溶媒中、酸の存在下に行われる。該溶媒としては、化合物（ＸＩＩ）と還元剤との反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＤＭＦ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ＴＦＨ等が挙げられ、これらのうち、アセトニトリルが好ましい。
【００９３】
用いられる還元剤としては、塩化すず（ＳｎＣｌ２）又はその水和物が挙げられる。
【００９４】
用いられる還元剤の量は、化合物（ＸＩＩ）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
【００９５】
用いられる酸としては、酢酸が挙げられる。
【００９６】
酢酸の量は、化合物（ＸＩＩ）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１０乃至５０当量である。
反応温度は、通常２０℃乃至溶媒の反応温度である。
【００９７】
反応時間は、通常１時間乃至３０時間、好ましくは、５乃至２０時間である。
【００９８】
また、化合物（ＸＩＩＩ）は、ヘキサン／ｎ−ヘプタンから再結晶化することができる。
【００９９】
本発明は、化合物（ＶＩ）：
【０１００】
【化２０】
【０１０１】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物と、化合物（ＶＩＩ）：
【０１０２】
【化２１】
【０１０３】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物とを反応させる工程を経ること、及び、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）との反応により得られる化合物（ＶＩＩＩ）を結晶として単離することにより、前記特許文献１に示されたピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法に比べて、はるかに効率的に、式（ＸＩＩＩ）で表されるピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体を製造することができる。
【０１０４】
なお、化合物（ＶＩ−１）：
【０１０５】
【化２２】
【０１０６】
で表される化合物、及び式（ＶＩ−１）：
【０１０７】
【化２３】
【０１０８】
で表される化合物は、新規である。
【実施例】
【０１０９】
以下において、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１
１−［［６−［［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジニル］オキシ］−２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチル］−２−ピロリジノンの製造
（工程１）１−［（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチル］−２−ピロリジノンの製造
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】
アルデヒド１（７．００ｇ）、アミン２（７．７２ｇ）及びトリエチルアミン（３５ｍｌ）のメタノール溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６．６ｇ）を室温で加えた。生じた混合物を室温で、２７．５時間攪拌し、さらに５０℃で１９時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、溶媒留去した。残渣をジクロロメタン（３５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を1規定の塩酸（４２０ｍｌ）で洗浄した。次いで、得られた水層をジクロロメタン（３５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水（２１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧留去して、化合物３を粗固体として得た（１０ｇ）。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＳ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ＡＳ−３０２）
温度：３０℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
Eluent：０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４ ｖｓ．ＭｅＣＮ
０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
１５ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２０ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２５ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
３０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
１：１０．７ｍｉｎ，３：９．６ｍｉｎ，ａｍｉｎｅ：４．９ｍｉｎ
ここで、ａｍｉｎｅは、以下の式
【０１１２】
【化２５】
【０１１３】
で表される化合物である。
（工程２）１−［（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノンの製造
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】
化合物３（１２．６ｇ）のメタノール溶液（４００ｍｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ，１．３ｇ）を加えた。生じた懸濁液を水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。触媒を濾過して除き、ケーキをメタノール（１２０ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液と洗浄液を減圧留去して、粗油状体４を得た。
【０１１６】
（工程３）Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル］−２−ピリジンカルボキサミドの製造
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】
粗油状体４をクロロホルム（１６４ｍｌ）に溶解した。次いで、この溶液に、トリエチルアミン（１４．９ｍｌ）及び化合物５（１１．４ｇ）を室温にて加えた。得られた混合物を室温で１９．５時間攪拌した。この反応混合物に、トリエチルアミン（７．４４ｍｌ）及び化合物５（２．８５ｇ）をさらに加えた。４時間攪拌した後、反応混合物を水（８０ｍｌ）及び２規定の塩酸（２０ｍｌ）の混合溶液で洗浄した。次いで、得られた水層をクロロホルム（２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、溶媒を留去した。得られた粗生成物６をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて生成し、純粋な化合物６を白色結晶として得た（１５．１ｇ）。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＳ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ＡＳ−３０２）
温度：３０℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
Eluent：０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４ ｖｓ．ＭｅＣＮ
０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
１５ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２０ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２５ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
３０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
３：９．６ｍｉｎ，４：１．７ｍｉｎ，６：９．６ｍｉｎ
（工程４）Ｎ−［４−（６−シアノ−３−ピリジニル）オキシ−３−［（オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル］−２−ピリジンカルボキサミドの製造
【０１１９】
【化２８】
【０１２０】
化合物６（１５．１ｇ）及び５−ブロモ−２−シアノピリジン ７（９．７６ｇ）のＤＭＦ溶液（１５１ｍｌ）に、炭酸セシウム（３１．６ｇ）を加えた。生じた懸濁液を１００℃で１８．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、懸濁液にジクロロメタン（３００ｍｌ）を加えた。次いで、この懸濁液を水（４５０ｍｌ）で洗浄した。得られた水層をジクロロメタン（３００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エバポレーションにより溶媒を留去した後、生成した残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に懸濁し、得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した。結晶を濾過して、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回洗浄し、減圧下乾燥した（４０℃、終夜）。乾燥後、化合物８（１７．２ｇ）を白色結晶として得た。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＳ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ＡＳ−３０２）
温度：３０℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
Eluent：０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４ ｖｓ．ＭｅＣＮ
０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
１５ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２０ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２５ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
３０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
６：９．６ｍｉｎ，７：１１．２ｍｉｎ，８：１１．８ｍｉｎ
（工程５）Ｎ−［４−［（６−ヒドロキシアミノ）イミノメチル−３−ピリジニル］オキシ−３−［（オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル］−２−ピリジンカルボキサミドの製造
【０１２１】
【化２９】
【０１２２】
化合物８のＤＭＦ（５０ｍｌ）懸濁液中に、５０％ＮＨ２ＯＨ（１６．５Ｍ、２．４ｍｌ）を室温にて加えた。１０分後、ＨＰＬＣでモニタリングすることにより１００％９に変換されていることを確認した。３０分後、水（５０ｍｌ）を滴下し（発熱が観察され、内部温度は約４０℃であった）、白色結晶が観察された。混合物を室温で３０分熟成させた。１５０ｍｌの水を１５分かけて滴下し、室温で３０分熟成させた。白色結晶を濾過し、水で洗浄した。集めた結晶を減圧下、５５℃で４時間乾燥し、化合物９を５．２２ｇ得た。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ＡＭ−３０３）
温度：４０℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
Eluent：０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４ ｖｓ．ＭｅＣＮ
０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
２０ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２３ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２５ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
８：１５．２ｍｉｎ，９：１０．７７ｍｉｎ
（工程６）Ｎ−［４−［（６−アセチルオキシアミノ）イミノメチル−３−ピリジニル］オキシ−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル］−２−ピリジンカルボキサミドの製造
【０１２３】
【化３０】
【０１２４】
化合物９（４．９１ｇ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液に、ピリジン（４．４ｍｌ）及び無水酢酸（２．１ｍｌ）を２４℃で加えた。５分後、混合物は透明な溶液になり、内部温度が３１．７℃まで上昇した。５分後、ＨＰＬＣで測定し、化合物１０への変換が１００％であることを確かめた。
【０１２５】
生成した溶液を氷浴で冷却し、２規定の塩酸（約２０ｍｌ）を加えて、ｐＨをおよそ３−４にした。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより化合物１０を油状物質として得た。化合物１０は、次の結晶化に用いた。
【０１２６】
（工程７）Ｎ−［４−［［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジニル］オキシ］−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル］−２−ピリジンカルボキサミドの製造
【０１２７】
【化３１】
【０１２８】
得られた油状物質１０を、室温にて酢酸（２５ｍｌ）に溶解した。溶液を８５℃に加熱し、１７時間後、ＨＰＬＣで化合物１０の９５％が化合物９に変換されたことを確認した。
【０１２９】
得られた溶液を室温まで冷却し、クロロホルムで希釈し、次いで、氷浴で冷却した。５規定の水酸化ナトリウム水溶液をｐＨがおよそ８になるまでゆっくりと加えた。有機層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮することにより粗白色固体４．８４ｇを得た。
【０１３０】
４．４ｇの粗固体に酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を終夜攪拌した。懸濁液を濾過して、酢酸エチルで洗浄し、減圧下５５℃で３時間乾燥することにより、４．２７ｇの１１を得た。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ＡＭ−３０３）
温度：４０℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
Eluent：０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４ ｖｓ．ＭｅＣＮ
０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
２０ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２３ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２５ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
９：１０．７７ｍｉｎ，１０：１４．２４ｍｉｎ，ＣＨＣｌ３：１５．３１ｍｉｎ，１１：１４．９６ｍｉｎ
（工程７）Ｎ−［４−［［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジニル］オキシ］−２−ニトロ−５−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル］−２−ピリジンカルボキサミドの製造
【０１３１】
【化３２】
【０１３２】
５Ｌの４頚フラスコに、発煙硝酸（１．４２Ｌ）を入れ、−５．６℃まで冷却した。窒素雰囲気下、内部温度が１５℃以下を維持するように、アミド１１を分けて滴下した。得られた均一な溶液をＨＰＬＣでモニタリングした。反応混合物をカニューレを介して、３．８℃に冷却したクロロホルム（１３．９Ｌ）の入った５０Ｌの反応容器に移した。攪拌中、混合物に４Ｍの尿素水溶液（５．８Ｌ）を５０分かけて加えた。５規定の水酸化ナトリウム水溶液（約５．８Ｌ）を、ｐＨが６．２になるまで加えた。クロロホルム層を飽和食塩水（２Ｌ）で洗浄し、活性炭（２２ｇ、ＮＯＲＩＴ ＣＡ１）及び硫酸ナトリウム（１ｋｇ）を加えた。３０分の攪拌後、混合物をセライト（１６０ｇ）濾過した。ＮＨシリカゲル（２２ｇ、Ｆｕｊｉ ｓｉｌｉｓｉａ Ｃｈｌｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ）を濾液に加え、３０分攪拌した。濾過後、得られた溶液を濃縮して、湿った固体を得、酢酸エチル（１．４Ｌ）で粉砕した。固体を濾過し、酢酸エチル（０．３Ｌ）で２回洗浄し、５０℃で減圧下乾燥した。ニトロ化合物を黄色結晶として得（４３６．１ｇ）、そのニトロ体には、重量％で、３．７％の酢酸エチルが含まれていた。
重金属の内容分析：Ｎｉ３ｐｐｍ、Ｚｎ、Ｐｄ、Ｓｎ １ｐｐｍ以下
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ＡＭ−３０３）
温度：４０℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
Eluent：０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４ ｖｓ．ＭｅＣＮ
０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
１５ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２０ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２５ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
３０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
１１：１２．９ｍｉｎ，１２：１４．４３ｍｉｎ
（工程８）１−［［６−［［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジニル］オキシ］−２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチル］−２−ピロリジノンの製造
【０１３３】
【化３３】
【０１３４】
還流冷却器のついた、４頚の２０Ｌ丸底フラスコに、化合物１２（４３０ｇ）、酢酸（２．１５Ｌ）及びアセトニトリル（８．６Ｌ）を入れた。窒素雰囲気下、この懸濁液に、塩化すず・２水和物（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２０）（９４０ｇ）を加え、次いで、混合物を還流温度まで加熱し、ＨＰＬＣ分析で化合物１２が１％以下になるまで熟成させた。反応混合物を室温にまで冷却し、５規定の水酸化ナトリウム（約８Ｌ、ｐＨが６．８になるまで）、メタノール（２．１５Ｌ）及び５規定の水酸化ナトリウム（総量で９．４Ｌ、ｐＨが１１．７になるまで）を３０℃以下で混合物に加えた。
【０１３５】
生成した固体をセライトパッドで、非常にゆっくりと濾過により除き、２層からなる濾液を得た（上層が有機層である）。クロロホルム（６Ｌ）を濾液に加え、生成物が含まれる層を下の層に移した。有機層（下層）を分離して、約１．２Lになるまで濃縮した。抽出後、有機層には最終生成物が３４３ｇ含まれ、水層には最終生成物が４．２６ｇ含まれていた。
残渣をクロロホルム（１．３５L）で希釈して、溶液にａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈａｒｃｏａｌ（Ｎｏｒｉｔ、４３ｇ、１０ｗｔ％）とシリカゲル（Ｗａｋｏ ｇｅｌ， ４３ｇ，１０ｗｔ％）を加えた。
【０１３６】
スラリーを室温で３時間熟成させ、次いで濾紙で濾過した。濾液には、最終生成物が３２６ｇ含まれていた。
【０１３７】
ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈａｒｃｏａｌ及びシリカゲルで処理する間、残留するスズをチェックするため、予め結晶化させるために少量をサンプリングした。残留レベルは、２３ｐｐｍであった。
【０１３８】
濾液を再度、ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈａｒｃｏａｌ （Ｎｏｒｉｔ、ＣＡ１、４３ｇ、１０ｗｔ％）で処理した。スラリーを室温で６時間熟成させ、次いで、濾紙にて濾過した。濾液には３２７ｇの最終生成物が含まれていた（収率８４％）。
【０１３９】
エバポレーター（Ｎ−２０）を用いて、濾液を濃縮し、乾燥した。生成する油状化合物に、酢酸エチル（４．３Ｌ）を加え、最終生成物の溶液を得た。溶液を６０℃にまで加熱し、沈殿物がゆっくりと生成し、スラリーを室温で３時間熟成させた。最終生成物（Ｌ−７０２）を濾過し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（４：１，２．１５Ｌ、５ｖｏｌ）で洗浄し、次いで、減圧下、５０℃で３０時間乾燥して、わずかに黄色がかった結晶として粗最終生成物２８７ｇを得た。
【０１４０】
最終生成物は、母液（２７．８ｇ）と洗浄層（６．５２ｇ）にそれぞれ残っていた。
【０１４１】
乾燥させている間に、残留溶媒をチェックするために、少量の固体をサンプリングした。残留溶媒のレベルは、クロロホルム ０．１３ｗｔ％、酢酸エチル１．６５ｗｔ％、アセトニトリル ０．０５ｗｔ％であった。１５時間の乾燥後、結果はほとんど同じであった。
（工程９）１−［［６−［［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジニル］オキシ］−２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチル］−２−ピロリジノンの再結晶化
エタノール中の粗最終生成物のスラリーを還流温度まで加熱し、同温度で１．５時間熟成させた。スラリーを２時間以上かけて、室温にまで冷却し、同温度で１時間熟成させた。
スラリーにｎ−ヘプタン（２．８４Ｌ）を室温で１時間以上かけて加えた。１時間熟成させた後、最終生成物を濾過によって集めて、ｎ−ヘプタン（１．４Ｌ）で洗浄し、次いで、５０℃で１５時間、減圧下乾燥することにより、わずかに黄色がかった結晶として２６３ｇの最終生成物を得た（回収収率：９３％）。最終生成物は、母液（１５．４ｇ）と洗浄層（０．１ｇ）にそれぞれ残っていた。
最終生成物は８倍量のエタノールに還流温度で完全に溶解させることができた。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ＡＭ−３０３）
温度：４０℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
Eluent：０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４ ｖｓ．ＭｅＣＮ
０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
２０ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２４ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２７ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
３５ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
最終生成物：１０．７ｍｉｎ，１１：１６．３ｍｉｎ，２２：１２．０ｍｉｎ，２３：１１．４ｍｉｎ，２６：１２．０ｍｉｎ
【産業上の利用可能性】
【０１４２】
本発明により、強力なグルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病若しくは糖尿病の合併症の治療及び／又は予防に有用である、ピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体の工業的に優れた製造方法が提供される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体に関する、より効率的、かつ、新規な製造方法に関するものである。また、該ピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体を効率的に製造するための中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体が、強力なグルコキナーゼ（以下、ＧＫともいう）活性化作用を有しており、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び／又は予防剤として、更には肥満の治療及び／又は予防剤として有用であることが知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０４９３０４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１に示されたピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法では、工程数が長く、また、中間体の精製は、カラムによる精製のみであり、工業的なピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体のより効率的な製造方法を開発する必要があった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、特許文献１に示されたピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法に比べて、ピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体のより効率的な工業的製造方法を開発すべく、鋭意検討した結果、工程数を短くし、かつ、中間体を結晶として単離することにより、効率的なピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体の新規な製造方法を見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
で表される化合物を、塩基及び還元剤の存在下、式（ＩＩ）：
【０００９】
【化２】
【００１０】
（ｍは1乃至４の整数を示す）で表される化合物と反応させ、得られる式（ＩＩＩ）：
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、ｍは前記に同じ）で表される化合物を、水素雰囲気下、還元して、得られる式（ＩＶ）：
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、ｍは前記に同じ）で表される化合物と、塩基の存在下、式（Ｖ）：
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、Ｘは、ＣＨ２又は窒素原子を示し、Ｌ１は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される化合物又はその塩とを反応させ、得られる式（ＶＩ）：
【００１７】
【化６】
【００１８】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物を結晶として単離した後、その結晶と塩基の存在下、式（ＶＩＩ）：
【００１９】
【化７】
【００２０】
（式中、Ｙ１乃至Ｙ４は、全てＣＨ２であるか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうちの１又は２が窒素原子であり、かつ、残りがＣＨ２であり、Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させ、得られる式（ＶＩＩＩ）：
【００２１】
【化８】
【００２２】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物を結晶として単離した後、その結晶とヒドロキシアミンとを反応させ、得られる式（ＩＸ）：
【００２３】
【化９】
【００２４】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物と無水酢酸とを反応させ、得られる式（Ｘ）：
【００２５】
【化１０】
【００２６】
（式中、Ａｃはアセチル基を示し、他の記号は前記に同じ）で表される化合物を酢酸中、加熱して、得られる式（ＸＩ）：
【００２７】
【化１１】
【００２８】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物と、発煙硝酸とを反応させ、得られる式（ＸＩＩ）：
【００２９】
【化１２】
【００３０】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物と還元剤とを、不活性溶媒中、酸の存在下で反応させることを特徴とする、式（ＸＩＩＩ）：
【００３１】
【化１３】
【００３２】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法、
（２）式（ＶＩ）：
【００３３】
【化１４】
【００３４】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物の結晶と塩基の存在下、式（ＶＩＩ）：
【００３５】
【化１５】
【００３６】
（式中、Ｙ１乃至Ｙ４は、全てＣＨ２であるか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうちの１又は２が窒素原子であり、かつ、残りがＣＨ２であり、Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）：
【００３７】
【化１６】
【００３８】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物の製造方法、
（３）ＸがＣＨである前記（１）は（２）のいずれか１つに記載の方法、
（４）Ｙ２又はＹ３のいずれかが窒素原子であり、Ｙ１及びＹ４がＣＨである前記（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の方法、
（５）ｍが２又は３である前記（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の方法、
（６）式（ＸＩＩＩ）で表される化合物が、式（ＸＩＩＩ−１）：
【００３９】
【化１７】
【００４０】
で表される化合物である前記（１）に記載の方法、
（７）式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される化合物との反応において用いられる塩基が、炭酸セシウムである前記（１）又は（２）に記載の方法、
（８）式（ＶＩ−１）：
【００４１】
【化１８】
【００４２】
で表される化合物、及び
（９）式（ＶＩＩＩ−１）：
【００４３】
【化１９】
【００４４】
で表される化合物、に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
Ｌ１は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示す。
Ｌ１で示されるハロゲン原子は、前記定義のハロゲン原子と同様の基を意味し、これらのうち、塩素原子が好ましい。
Ｘは、ＣＨ２又は窒素原子を意味し、Ｘとしては窒素原子が好ましい。
Ｙ１乃至Ｙ４は、全てＣＨ２であるか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうちの１又は２が窒素原子であり、かつ、残りがＣＨ２を意味し、Ｙ１乃至Ｙ４としては、Ｙ１又はＹ４のいずれかが窒素原子であり、Ｙ１及びＹ４が共にＣＨである場合が好ましい。
Ｈａｌは、前記定義のハロゲン原子と同様の基を意味し、これらのうち、臭素原子が好ましい。
ｍは、１乃至４の整数を意味し、ｍとしては２が好ましい。
【００４６】
ｎは、０乃至３の整数を示す。
本発明に係る化合物及び中間体は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。さらに、これらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
以下に、本発明のピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法について説明する。
化合物（ＩＩＩ）の製造
式（Ｉ）で表される化合物と式（ＩＩ）で表される化合物とを反応させることにより、式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で表される化合物をそれぞれ、単に化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）ともいう。
【００４７】
化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との反応は、通常溶媒中、塩基及び還元剤の存在下に行われる。該溶媒としては、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）との反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよく、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等があげられ、これらのうち、メタノール又はエタノールが好ましく、メタノールがより好ましい。また、これらの溶媒は、単独或いは二種以上の混合溶媒として用いてもよい。
【００４８】
該塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン等が挙げられ、これらのうち、トリエチルアミンが好ましい。
【００４９】
用いられる塩基の量は、化合物（Ｉ）１当量に対して、１乃至２０当量、好ましくは１乃至１０当量である。
用いられる化合物（ＩＩ）の量は、化合物（Ｉ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
【００５０】
用いられる還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４等が挙げられ、これらのうち、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３が好ましい。
【００５１】
反応温度は、通常０℃乃至８０℃であり、好ましくは、室温乃至６０℃である。
【００５２】
反応時間は、通常１時間乃至４８時間、好ましくは、１２乃至４８時間である。
【００５３】
化合物（ＩＶ）の製造
化合物（ＩＩＩ）を還元することにより、式（ＩＶ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）という）を製造することができる。
【００５４】
化合物（ＩＩＩ）の還元反応は、通常溶媒中、水素雰囲気下、パラジウム触媒の存在下に行われる。該溶媒としては、化合物（ＩＩＩ）の還元反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦともいう）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦともいう）等が挙げられ、これらのうち、メタノールが好ましい。これらの溶媒は、単独或いは二種以上の混合溶媒として用いることができる。
【００５５】
用いられるパラジウム触媒としては、Ｐｄ−Ｃ等が挙げられる。
【００５６】
該パラジウム触媒の量は、化合物（ＩＩＩ）１当量に対して、通常０．０１乃至１当量、好ましくは、０．０５乃至０．２当量である。
【００５７】
反応温度は、通常０℃乃至８０℃、好ましくは２０℃乃至５０℃である。
【００５８】
反応時間は、通常１０分乃至１２時間、好ましくは、３０分乃至６時間である。
【００５９】
化合物（ＶＩ）の製造
化合物（ＩＶ）と式（Ｖ）で表される化合物（単に、化合物（Ｖ）ともいう）とを反応させることにより、式（ＶＩ）で表される化合物（単に、化合物（ＶＩ）ともいう）を製造することができる。
【００６０】
化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応は、通常溶媒中、塩基の存在下に行われる。該溶媒としては、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）との反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＤＭＦ等が挙げられ、これらのうち、クロロホルムが好ましい。
【００６１】
用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、これらのうち、トリエチルアミンが好ましい。
【００６２】
該塩基の量は、化合物（ＩＶ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【００６３】
用いられる化合物（Ｖ）の量は、化合物（ＩＶ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
【００６４】
反応温度は、通常１０分乃至１２時間、好ましくは、１時間乃至６時間である。
化合物（ＶＩＩＩ）の製造
化合物（ＶＩ）と式（ＶＩＩ）で表される化合物（単に、化合物（ＶＩＩ）ともいう）とを反応させることにより、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（単に、化合物（ＶＩＩＩ）ともいう）を製造することができる。
【００６５】
化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）との反応は、通常溶媒中、塩基の存在下に行われる。該溶媒としては、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）との反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等が挙げられ、これらのうち、ＤＭＦが好ましい。
【００６６】
用いられる塩基としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、これらのうち、炭酸セシウムが好ましい。
該塩基の量は、化合物（ＶＩ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【００６７】
用いられる化合物（ＶＩＩ）の量は、化合物（ＶＩ）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至３当量である。
【００６８】
反応温度は、通常２０℃乃至１５０℃、好ましくは、５０℃乃至１２０℃である。
【００６９】
反応時間は、通常1時間乃至３０時間、好ましくは、５時間乃至２０時間である。
【００７０】
化合物（ＶＩＩＩ）は、結晶として単離して、次の反応工程に用いる。化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）との反応工程を得ること、及び反応生成物である化合物（ＶＩＩＩ）を結晶として単離することにより、最終生成物である式（ＸＩＩＩ）（以下、単に、化合物（ＸＩＩＩ）ともいう）を従来の方法と比して、より短工程及び／又は純度の点において、より効率的な製造方法を提供することができる。
【００７１】
化合物（ＶＩＩＩ）の結晶化は、好ましくは、酢酸エチルを用いて行う。
【００７２】
化合物（ＩＸ）の製造
化合物（ＶＩＩＩ）とヒドロキシアミンとを反応させることにより、式（ＩＸ）で表される化合物（単に、化合物（ＩＸ）ともいう）を製造することができる。
【００７３】
化合物（ＶＩＩＩ）とヒドロキシアミンとの反応は、通常溶媒中で行われる。該溶媒としては、化合物（ＶＩＩＩ）とヒドロキシアミンとの反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＤＭＦ等が挙げられる。
【００７４】
ヒドロキシアミンの量は、化合物（ＶＩＩＩ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
【００７５】
反応温度は、通常２０℃乃至８０℃、好ましくは、２０℃乃至５０℃である。
【００７６】
反応時間は、通常１０分乃至１０時間、好ましくは、１０分乃至３時間である。
【００７７】
化合物（Ｘ）の製造
化合物（ＩＸ）と無水酢酸とを反応させることにより、式（Ｘ）で表される化合物（単に、式（Ｘ）で表される化合物ともいう）を製造することができる。
【００７８】
化合物（ＩＸ）と無水酢酸との反応は、通常溶媒中、塩基の存在下に行われる。該溶媒としては、化合物（ＩＸ）と無水酢酸との反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＤＭＦ等が挙げられ、これらのうち、ＤＭＦが好ましい。
【００７９】
無水酢酸の量は、化合物（ＩＸ）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは１乃至３当量である。
【００８０】
用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
【００８１】
用いられる塩基の量は、化合物（ＩＸ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
【００８２】
反応温度は、通常２０℃乃至６０℃、好ましくは２０℃乃至４０℃である。
反応温度は、通常１０分乃至５時間、好ましくは１０分乃至１時間である。
【００８３】
化合物（ＸＩ）の製造
化合物（Ｘ）を分子内で環化させることにより、式（ＸＩ）で表される化合物（単に、化合物（ＸＩ）ともいう）を製造することができる。
【００８４】
化合物（Ｘ）の分子内環化反応は、酢酸中で行われる。
【００８５】
反応温度は、通常２０℃乃至１００℃、好ましくは、２０℃乃至９０℃である。
【００８６】
反応時間は、通常１時間乃至４０時間、好ましくは、１時間乃至２０時間である。
【００８７】
化合物（ＸＩＩ）の製造
化合物（ＸＩ）と発煙硝酸とを反応させることにより、式（ＸＩＩ）で表される化合物（単に、化合物（ＸＩＩ）ともいう）を製造することができる。
【００８８】
用いられる発煙硝酸の量は、通常溶媒量が用いられる。
【００８９】
反応温度は、通常−１０℃乃至３０℃である。
【００９０】
反応時間は、通常1時間乃至１０時間、好ましくは１時間乃至５時間である。
【００９１】
化合物（ＸＩＩＩ）の製造
化合物（ＸＩＩ）と還元剤とを反応させることにより、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物（単に、化合物（ＸＩＩＩ）ともいう）を製造することができる。
【００９２】
化合物（ＸＩＩ）と還元剤との反応は、通常溶媒中、酸の存在下に行われる。該溶媒としては、化合物（ＸＩＩ）と還元剤との反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ＤＭＦ、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ＴＦＨ等が挙げられ、これらのうち、アセトニトリルが好ましい。
【００９３】
用いられる還元剤としては、塩化すず（ＳｎＣｌ２）又はその水和物が挙げられる。
【００９４】
用いられる還元剤の量は、化合物（ＸＩＩ）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
【００９５】
用いられる酸としては、酢酸が挙げられる。
【００９６】
酢酸の量は、化合物（ＸＩＩ）１当量に対して、通常１乃至１００当量、好ましくは、１０乃至５０当量である。
反応温度は、通常２０℃乃至溶媒の反応温度である。
【００９７】
反応時間は、通常１時間乃至３０時間、好ましくは、５乃至２０時間である。
【００９８】
また、化合物（ＸＩＩＩ）は、ヘキサン／ｎ−ヘプタンから再結晶化することができる。
【００９９】
本発明は、化合物（ＶＩ）：
【０１００】
【化２０】
【０１０１】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物と、化合物（ＶＩＩ）：
【０１０２】
【化２１】
【０１０３】
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物とを反応させる工程を経ること、及び、化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）との反応により得られる化合物（ＶＩＩＩ）を結晶として単離することにより、前記特許文献１に示されたピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法に比べて、はるかに効率的に、式（ＸＩＩＩ）で表されるピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体を製造することができる。
【０１０４】
なお、化合物（ＶＩ−１）：
【０１０５】
【化２２】
【０１０６】
で表される化合物、及び式（ＶＩ−１）：
【０１０７】
【化２３】
【０１０８】
で表される化合物は、新規である。
【実施例】
【０１０９】
以下において、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１
１−［［６−［［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジニル］オキシ］−２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチル］−２−ピロリジノンの製造
（工程１）１−［（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）メチル］−２−ピロリジノンの製造
【０１１０】
【化２４】
【０１１１】
アルデヒド１（７．００ｇ）、アミン２（７．７２ｇ）及びトリエチルアミン（３５ｍｌ）のメタノール溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６．６ｇ）を室温で加えた。生じた混合物を室温で、２７．５時間攪拌し、さらに５０℃で１９時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、溶媒留去した。残渣をジクロロメタン（３５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を1規定の塩酸（４２０ｍｌ）で洗浄した。次いで、得られた水層をジクロロメタン（３５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水（２１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧留去して、化合物３を粗固体として得た（１０ｇ）。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＳ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ＡＳ−３０２）
温度：３０℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
Eluent：０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４ ｖｓ．ＭｅＣＮ
０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
１５ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２０ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２５ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
３０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
１：１０．７ｍｉｎ，３：９．６ｍｉｎ，ａｍｉｎｅ：４．９ｍｉｎ
ここで、ａｍｉｎｅは、以下の式
【０１１２】
【化２５】
【０１１３】
で表される化合物である。
（工程２）１−［（５−アミノ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−２−ピロリジノンの製造
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】
化合物３（１２．６ｇ）のメタノール溶液（４００ｍｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ，１．３ｇ）を加えた。生じた懸濁液を水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。触媒を濾過して除き、ケーキをメタノール（１２０ｍｌ）で洗浄した。得られた濾液と洗浄液を減圧留去して、粗油状体４を得た。
【０１１６】
（工程３）Ｎ−［４−ヒドロキシ−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル］−２−ピリジンカルボキサミドの製造
【０１１７】
【化２７】
【０１１８】
粗油状体４をクロロホルム（１６４ｍｌ）に溶解した。次いで、この溶液に、トリエチルアミン（１４．９ｍｌ）及び化合物５（１１．４ｇ）を室温にて加えた。得られた混合物を室温で１９．５時間攪拌した。この反応混合物に、トリエチルアミン（７．４４ｍｌ）及び化合物５（２．８５ｇ）をさらに加えた。４時間攪拌した後、反応混合物を水（８０ｍｌ）及び２規定の塩酸（２０ｍｌ）の混合溶液で洗浄した。次いで、得られた水層をクロロホルム（２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、溶媒を留去した。得られた粗生成物６をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて生成し、純粋な化合物６を白色結晶として得た（１５．１ｇ）。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＳ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ＡＳ−３０２）
温度：３０℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
Eluent：０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４ ｖｓ．ＭｅＣＮ
０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
１５ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２０ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２５ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
３０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
３：９．６ｍｉｎ，４：１．７ｍｉｎ，６：９．６ｍｉｎ
（工程４）Ｎ−［４−（６−シアノ−３−ピリジニル）オキシ−３−［（オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル］−２−ピリジンカルボキサミドの製造
【０１１９】
【化２８】
【０１２０】
化合物６（１５．１ｇ）及び５−ブロモ−２−シアノピリジン ７（９．７６ｇ）のＤＭＦ溶液（１５１ｍｌ）に、炭酸セシウム（３１．６ｇ）を加えた。生じた懸濁液を１００℃で１８．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、懸濁液にジクロロメタン（３００ｍｌ）を加えた。次いで、この懸濁液を水（４５０ｍｌ）で洗浄した。得られた水層をジクロロメタン（３００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。エバポレーションにより溶媒を留去した後、生成した残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に懸濁し、得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した。結晶を濾過して、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回洗浄し、減圧下乾燥した（４０℃、終夜）。乾燥後、化合物８（１７．２ｇ）を白色結晶として得た。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＳ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ＡＳ−３０２）
温度：３０℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
Eluent：０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４ ｖｓ．ＭｅＣＮ
０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
１５ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２０ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２５ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
３０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
６：９．６ｍｉｎ，７：１１．２ｍｉｎ，８：１１．８ｍｉｎ
（工程５）Ｎ−［４−［（６−ヒドロキシアミノ）イミノメチル−３−ピリジニル］オキシ−３−［（オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル］−２−ピリジンカルボキサミドの製造
【０１２１】
【化２９】
【０１２２】
化合物８のＤＭＦ（５０ｍｌ）懸濁液中に、５０％ＮＨ２ＯＨ（１６．５Ｍ、２．４ｍｌ）を室温にて加えた。１０分後、ＨＰＬＣでモニタリングすることにより１００％９に変換されていることを確認した。３０分後、水（５０ｍｌ）を滴下し（発熱が観察され、内部温度は約４０℃であった）、白色結晶が観察された。混合物を室温で３０分熟成させた。１５０ｍｌの水を１５分かけて滴下し、室温で３０分熟成させた。白色結晶を濾過し、水で洗浄した。集めた結晶を減圧下、５５℃で４時間乾燥し、化合物９を５．２２ｇ得た。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ＡＭ−３０３）
温度：４０℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
Eluent：０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４ ｖｓ．ＭｅＣＮ
０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
２０ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２３ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２５ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
８：１５．２ｍｉｎ，９：１０．７７ｍｉｎ
（工程６）Ｎ−［４−［（６−アセチルオキシアミノ）イミノメチル−３−ピリジニル］オキシ−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル］−２−ピリジンカルボキサミドの製造
【０１２３】
【化３０】
【０１２４】
化合物９（４．９１ｇ）をクロロホルム（５０ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液に、ピリジン（４．４ｍｌ）及び無水酢酸（２．１ｍｌ）を２４℃で加えた。５分後、混合物は透明な溶液になり、内部温度が３１．７℃まで上昇した。５分後、ＨＰＬＣで測定し、化合物１０への変換が１００％であることを確かめた。
【０１２５】
生成した溶液を氷浴で冷却し、２規定の塩酸（約２０ｍｌ）を加えて、ｐＨをおよそ３−４にした。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより化合物１０を油状物質として得た。化合物１０は、次の結晶化に用いた。
【０１２６】
（工程７）Ｎ−［４−［［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジニル］オキシ］−３−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル］−２−ピリジンカルボキサミドの製造
【０１２７】
【化３１】
【０１２８】
得られた油状物質１０を、室温にて酢酸（２５ｍｌ）に溶解した。溶液を８５℃に加熱し、１７時間後、ＨＰＬＣで化合物１０の９５％が化合物９に変換されたことを確認した。
【０１２９】
得られた溶液を室温まで冷却し、クロロホルムで希釈し、次いで、氷浴で冷却した。５規定の水酸化ナトリウム水溶液をｐＨがおよそ８になるまでゆっくりと加えた。有機層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮することにより粗白色固体４．８４ｇを得た。
【０１３０】
４．４ｇの粗固体に酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を終夜攪拌した。懸濁液を濾過して、酢酸エチルで洗浄し、減圧下５５℃で３時間乾燥することにより、４．２７ｇの１１を得た。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ＡＭ−３０３）
温度：４０℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
Eluent：０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４ ｖｓ．ＭｅＣＮ
０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
２０ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２３ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２５ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
９：１０．７７ｍｉｎ，１０：１４．２４ｍｉｎ，ＣＨＣｌ３：１５．３１ｍｉｎ，１１：１４．９６ｍｉｎ
（工程７）Ｎ−［４−［［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジニル］オキシ］−２−ニトロ−５−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル］フェニル］−２−ピリジンカルボキサミドの製造
【０１３１】
【化３２】
【０１３２】
５Ｌの４頚フラスコに、発煙硝酸（１．４２Ｌ）を入れ、−５．６℃まで冷却した。窒素雰囲気下、内部温度が１５℃以下を維持するように、アミド１１を分けて滴下した。得られた均一な溶液をＨＰＬＣでモニタリングした。反応混合物をカニューレを介して、３．８℃に冷却したクロロホルム（１３．９Ｌ）の入った５０Ｌの反応容器に移した。攪拌中、混合物に４Ｍの尿素水溶液（５．８Ｌ）を５０分かけて加えた。５規定の水酸化ナトリウム水溶液（約５．８Ｌ）を、ｐＨが６．２になるまで加えた。クロロホルム層を飽和食塩水（２Ｌ）で洗浄し、活性炭（２２ｇ、ＮＯＲＩＴ ＣＡ１）及び硫酸ナトリウム（１ｋｇ）を加えた。３０分の攪拌後、混合物をセライト（１６０ｇ）濾過した。ＮＨシリカゲル（２２ｇ、Ｆｕｊｉ ｓｉｌｉｓｉａ Ｃｈｌｏｍａｔｏｒｅｘ ＮＨ）を濾液に加え、３０分攪拌した。濾過後、得られた溶液を濃縮して、湿った固体を得、酢酸エチル（１．４Ｌ）で粉砕した。固体を濾過し、酢酸エチル（０．３Ｌ）で２回洗浄し、５０℃で減圧下乾燥した。ニトロ化合物を黄色結晶として得（４３６．１ｇ）、そのニトロ体には、重量％で、３．７％の酢酸エチルが含まれていた。
重金属の内容分析：Ｎｉ３ｐｐｍ、Ｚｎ、Ｐｄ、Ｓｎ １ｐｐｍ以下
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ＡＭ−３０３）
温度：４０℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
Eluent：０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４ ｖｓ．ＭｅＣＮ
０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
１５ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２０ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２５ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
３０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
１１：１２．９ｍｉｎ，１２：１４．４３ｍｉｎ
（工程８）１−［［６−［［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジニル］オキシ］−２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチル］−２−ピロリジノンの製造
【０１３３】
【化３３】
【０１３４】
還流冷却器のついた、４頚の２０Ｌ丸底フラスコに、化合物１２（４３０ｇ）、酢酸（２．１５Ｌ）及びアセトニトリル（８．６Ｌ）を入れた。窒素雰囲気下、この懸濁液に、塩化すず・２水和物（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２０）（９４０ｇ）を加え、次いで、混合物を還流温度まで加熱し、ＨＰＬＣ分析で化合物１２が１％以下になるまで熟成させた。反応混合物を室温にまで冷却し、５規定の水酸化ナトリウム（約８Ｌ、ｐＨが６．８になるまで）、メタノール（２．１５Ｌ）及び５規定の水酸化ナトリウム（総量で９．４Ｌ、ｐＨが１１．７になるまで）を３０℃以下で混合物に加えた。
【０１３５】
生成した固体をセライトパッドで、非常にゆっくりと濾過により除き、２層からなる濾液を得た（上層が有機層である）。クロロホルム（６Ｌ）を濾液に加え、生成物が含まれる層を下の層に移した。有機層（下層）を分離して、約１．２Lになるまで濃縮した。抽出後、有機層には最終生成物が３４３ｇ含まれ、水層には最終生成物が４．２６ｇ含まれていた。
残渣をクロロホルム（１．３５L）で希釈して、溶液にａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈａｒｃｏａｌ（Ｎｏｒｉｔ、４３ｇ、１０ｗｔ％）とシリカゲル（Ｗａｋｏ ｇｅｌ， ４３ｇ，１０ｗｔ％）を加えた。
【０１３６】
スラリーを室温で３時間熟成させ、次いで濾紙で濾過した。濾液には、最終生成物が３２６ｇ含まれていた。
【０１３７】
ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈａｒｃｏａｌ及びシリカゲルで処理する間、残留するスズをチェックするため、予め結晶化させるために少量をサンプリングした。残留レベルは、２３ｐｐｍであった。
【０１３８】
濾液を再度、ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈａｒｃｏａｌ （Ｎｏｒｉｔ、ＣＡ１、４３ｇ、１０ｗｔ％）で処理した。スラリーを室温で６時間熟成させ、次いで、濾紙にて濾過した。濾液には３２７ｇの最終生成物が含まれていた（収率８４％）。
【０１３９】
エバポレーター（Ｎ−２０）を用いて、濾液を濃縮し、乾燥した。生成する油状化合物に、酢酸エチル（４．３Ｌ）を加え、最終生成物の溶液を得た。溶液を６０℃にまで加熱し、沈殿物がゆっくりと生成し、スラリーを室温で３時間熟成させた。最終生成物（Ｌ−７０２）を濾過し、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（４：１，２．１５Ｌ、５ｖｏｌ）で洗浄し、次いで、減圧下、５０℃で３０時間乾燥して、わずかに黄色がかった結晶として粗最終生成物２８７ｇを得た。
【０１４０】
最終生成物は、母液（２７．８ｇ）と洗浄層（６．５２ｇ）にそれぞれ残っていた。
【０１４１】
乾燥させている間に、残留溶媒をチェックするために、少量の固体をサンプリングした。残留溶媒のレベルは、クロロホルム ０．１３ｗｔ％、酢酸エチル１．６５ｗｔ％、アセトニトリル ０．０５ｗｔ％であった。１５時間の乾燥後、結果はほとんど同じであった。
（工程９）１−［［６−［［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−ピリジニル］オキシ］−２−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］メチル］−２−ピロリジノンの再結晶化
エタノール中の粗最終生成物のスラリーを還流温度まで加熱し、同温度で１．５時間熟成させた。スラリーを２時間以上かけて、室温にまで冷却し、同温度で１時間熟成させた。
スラリーにｎ−ヘプタン（２．８４Ｌ）を室温で１時間以上かけて加えた。１時間熟成させた後、最終生成物を濾過によって集めて、ｎ−ヘプタン（１．４Ｌ）で洗浄し、次いで、５０℃で１５時間、減圧下乾燥することにより、わずかに黄色がかった結晶として２６３ｇの最終生成物を得た（回収収率：９３％）。最終生成物は、母液（１５．４ｇ）と洗浄層（０．１ｇ）にそれぞれ残っていた。
最終生成物は８倍量のエタノールに還流温度で完全に溶解させることができた。
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ（ＡＭ−３０３）
温度：４０℃
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
Eluent：０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４ ｖｓ．ＭｅＣＮ
０ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
２０ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２４ｍｉｎ：１０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，９０％ＭｅＣＮ
２７ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
３５ｍｉｎ：９０％ ０．１％ａｑ．Ｈ３ＰＯ４，１０％ＭｅＣＮ
最終生成物：１０．７ｍｉｎ，１１：１６．３ｍｉｎ，２２：１２．０ｍｉｎ，２３：１１．４ｍｉｎ，２６：１２．０ｍｉｎ
【産業上の利用可能性】
【０１４２】
本発明により、強力なグルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病若しくは糖尿病の合併症の治療及び／又は予防に有用である、ピリジン−２−イル−ベンズイミダゾール誘導体の工業的に優れた製造方法が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で表される化合物を、塩基及び還元剤の存在下、式（ＩＩ）：
【化２】
（ｍは1乃至４の整数を示す）で表される化合物と反応させ、得られる式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、ｍは前記に同じ）で表される化合物を、水素雰囲気下、還元して、得られる式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、ｍは前記に同じ）で表される化合物と、塩基の存在下、式（Ｖ）：
【化５】
（式中、Ｘは、ＣＨ２又は窒素原子を示し、Ｌ１は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される化合物又はその塩とを反応させ、得られる式（ＶＩ）：
【化６】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物を結晶として単離した後、その結晶と塩基の存在下、式（ＶＩＩ）：
【化７】
（式中、Ｙ１乃至Ｙ４は、全てＣＨ２であるか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうちの１又は２が窒素原子であり、かつ、残りがＣＨ２であり、Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させ、得られる式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物を結晶として単離した後、その結晶とヒドロキシアミンとを反応させ、得られる式（ＩＸ）：
【化９】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物と無水酢酸とを反応させ、得られる式（Ｘ）：
【化１０】
（式中、Ａｃはアセチル基を示し、他の記号は前記に同じ）で表される化合物を酢酸中、加熱して、得られる式（ＸＩ）：
【化１１】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物と、発煙硝酸とを反応させ、得られる式（ＸＩＩ）：
【化１２】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物と還元剤とを、不活性溶媒中、酸の存在下で反応させることを特徴とする、式（ＸＩＩＩ）：
【化１３】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項２】
式（ＶＩ）：
【化１４】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物の結晶と塩基の存在下、式（ＶＩＩ）：
【化１５】
（式中、Ｙ１乃至Ｙ４は、全てＣＨ２であるか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうちの１又は２が窒素原子であり、かつ、残りがＣＨ２であり、Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
ＸがＣＨである請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
Ｙ２又はＹ３のいずれかが窒素原子であり、Ｙ１及びＹ４がＣＨである請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ｍが２又は３である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物が、式（ＸＩＩＩ−１）：
【化１７】
で表される化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される化合物との反応において用いられる塩基が、炭酸セシウムである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
式（ＶＩ−１）：
【化１８】
で表される化合物。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ−１）：
【化１９】
で表される化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で表される化合物を、塩基及び還元剤の存在下、式（ＩＩ）：
【化２】
（ｍは1乃至４の整数を示す）で表される化合物と反応させ、得られる式（ＩＩＩ）：
【化３】
（式中、ｍは前記に同じ）で表される化合物を、水素雰囲気下、還元して、得られる式（ＩＶ）：
【化４】
（式中、ｍは前記に同じ）で表される化合物と、塩基の存在下、式（Ｖ）：
【化５】
（式中、Ｘは、ＣＨ２又は窒素原子を示し、Ｌ１は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される化合物又はその塩とを反応させ、得られる式（ＶＩ）：
【化６】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物を結晶として単離した後、その結晶と塩基の存在下、式（ＶＩＩ）：
【化７】
（式中、Ｙ１乃至Ｙ４は、全てＣＨ２であるか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうちの１又は２が窒素原子であり、かつ、残りがＣＨ２であり、Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させ、得られる式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物を結晶として単離した後、その結晶とヒドロキシアミンとを反応させ、得られる式（ＩＸ）：
【化９】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物と無水酢酸とを反応させ、得られる式（Ｘ）：
【化１０】
（式中、Ａｃはアセチル基を示し、他の記号は前記に同じ）で表される化合物を酢酸中、加熱して、得られる式（ＸＩ）：
【化１１】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物と、発煙硝酸とを反応させ、得られる式（ＸＩＩ）：
【化１２】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物と還元剤とを、不活性溶媒中、酸の存在下で反応させることを特徴とする、式（ＸＩＩＩ）：
【化１３】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項２】
式（ＶＩ）：
【化１４】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物の結晶と塩基の存在下、式（ＶＩＩ）：
【化１５】
（式中、Ｙ１乃至Ｙ４は、全てＣＨ２であるか、或いは、Ｙ１乃至Ｙ４のうちの１又は２が窒素原子であり、かつ、残りがＣＨ２であり、Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】
（式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
ＸがＣＨである請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４】
Ｙ２又はＹ３のいずれかが窒素原子であり、Ｙ１及びＹ４がＣＨである請求項１乃至３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ｍが２又は３である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物が、式（ＸＩＩＩ−１）：
【化１７】
で表される化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される化合物との反応において用いられる塩基が、炭酸セシウムである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項８】
式（ＶＩ−１）：
【化１８】
で表される化合物。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ−１）：
【化１９】
で表される化合物。
【公開番号】特開２００９−９１３２４（Ｐ２００９−９１３２４Ａ）
【公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２６５４６３（Ｐ２００７−２６５４６３）
【出願日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１１日（２００７．１０．１１）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]