メタスチン誘導体およびその用途
【課題】本発明は、優れた生物活性（癌転移抑制活性、癌増殖抑制活性、性腺刺激ホルモ
ン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性等）を有する安定なメタスチン誘導体を提供す
る。
【解決手段】本発明のメタスチン誘導体は、メタスチンの構成アミノ酸が特定のアミノ酸
で置換されていることにより、血中安定性や溶解性などがさらに向上し、ゲル化傾向が低
減、薬物動態も改善され、かつ優れた癌転移抑制活性や癌増殖抑制活性を示す。さらに、
本発明のメタスチン誘導体は、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用、性ホルモン分泌抑制作用
等も有する。
ン分泌促進活性、性ホルモン分泌促進活性等）を有する安定なメタスチン誘導体を提供す
る。
【解決手段】本発明のメタスチン誘導体は、メタスチンの構成アミノ酸が特定のアミノ酸
で置換されていることにより、血中安定性や溶解性などがさらに向上し、ゲル化傾向が低
減、薬物動態も改善され、かつ優れた癌転移抑制活性や癌増殖抑制活性を示す。さらに、
本発明のメタスチン誘導体は、性腺刺激ホルモン分泌抑制作用、性ホルモン分泌抑制作用
等も有する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１０】
〔式中、Ｖ'は式
【化１１】
で表される基を、
ｎは０または１を、
Ｗ1はＮ，ＣＨまたはＯ（但し、Ｗ1がＮまたはＣＨの時、ｎは１を示し、Ｗ1がＯの時、
ｎは０を示す）を、
Ｗ2はＮまたはＣＨを、
Ｚ1、Ｚ5およびＺ7はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、
Ｚ2、Ｚ4、Ｚ6およびＺ8はそれぞれ水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ1は（１）水素原子、（２）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていても
よいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で
置換されていてもよいＣ1-8アルキル基、（３）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（
４）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基、または（５）置換され
ていてもよい芳香族環基を、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アル
キル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカ
ルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族
環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｒ3は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよ
いＣ1-8アルキル基、（２）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を
有していてもよいアラルキル基、（３）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素
数７以下の非芳香性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4
アルキル基、または（４）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非
芳香性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｒ4は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよ
い、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよい
Ｃ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし
１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭
化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよ
い、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよい
Ｃ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし
１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭
化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、
（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ａ’は、
（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基
、カルバモイル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子、
（２）水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基で置換されていても
よい窒素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ｑ2は
（１）カルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミ
ノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい１又は2個のＣ0-4アルキル基
で置換されていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ=ＣＨ2、
（２）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されて
いてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは
（３）Ｏを、
Ｙは、
（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置
換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨ
ＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、
−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−、で表
わされる基、
（２）置換されていてもよいＣ6-7芳香族炭化水素基、
（３）置換されていてもよい、１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる４ないし７員芳香族複素環基、
（４）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基、
（５）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性複素環基を示し、
Ｙが（２）、（３）、（４）、（５）のとき、Ｑ2は結合手でもよい。
ＰおよびＰ'はそれぞれ同一または異なって、ＰとＰ'、ＰとＱ1が結合することで環を形
成していてもよく、
（１）水素原子、
（２）配列番号：１で表わされるアミノ酸配列の第１〜４８番目のアミノ酸配列のＣ末端
側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
（３）式 Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ3)（Ｑ3）Ｙ1Ｃ(Ｊ4)（Ｑ4）Ｙ2Ｃ(Ｊ5)（Ｑ5）Ｙ3Ｃ（Ｊ6）
（Ｑ6）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1は（ａ）水素原子または（ｂ）置換基を有していてもよい環基を含む置換基
で置換されていてもよい、（ｉ）Ｃ1-20アシル基、（ii）Ｃ1-20アルキル基、（iii）Ｃ6
-14アリール基、（iv）カルバモイル基、（v）カルボキシル基、（vi）スルフィノ基、（
vii）アミジノ基、（viii）グリオキシロイル基、または（ix）アミノ基を、Ｊ2は（１）
Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＮＨ、（２）Ｃ1-6アルキル基で置換されていて
もよいＣＨ2、（３）Ｏまたは（４）Ｓを、Ｊ3〜Ｊ6はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アル
キル基を、
Ｑ3〜Ｑ6はそれぞれ、
（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素
環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよいグアニジノ基、
（９）置換されていてもよいヒドロキシル基、
（１０）置換されていてもよいカルボキシル基、
（１１）置換されていてもよいカルバモイル基、および
（１２）置換されていてもよいスルフヒドリル基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基又は水素原子を示し
、Ｊ3とＱ3、Ｊ4とＱ4、Ｊ5とＱ5、Ｊ6とＱ6が結合することで、あるいはＺ1とＲ1、Ｊ2
とＱ3、Ｙ1とＱ4、Ｙ2とＱ5、Ｙ3とＱ6が結合することで環を形成してもよい、Ｙ1〜Ｙ3
はそれぞれ−ＣＯＮ(Ｊ13)−、−ＣＳＮ(Ｊ13)−、−Ｃ(Ｊ14)Ｎ(Ｊ13)−または−Ｎ(Ｊ1
3)ＣＯ−（Ｊ13およびＪ14はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を示す）で示され
る基を示し、Ｚ10は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基、
（４）式 Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ7)（Ｑ7）Ｙ2Ｃ(Ｊ8)（Ｑ8）Ｙ3Ｃ（Ｊ9）（Ｑ9）Ｃ（＝Ｚ10
）−
（式中、Ｊ1およびＪ2はそれぞれ前記と同意義を、Ｊ7〜Ｊ9はＪ3と同意義を、Ｑ7〜Ｑ9
はＱ3と同意義を、Ｙ2およびＹ3は前記と同意義を、Ｚ10は前記と同意義を示し、Ｊ7とＱ
7、Ｊ8とＱ8、Ｊ9とＱ9が結合することで、あるいはＪ2とＱ7、Ｙ2とＱ8、Ｙ3とＱ9が結
合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（５）式 Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ10）（Ｑ10）Ｙ3Ｃ（Ｊ11）（Ｑ11）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、Ｊ10およびＪ11はＪ3と同意義を、Ｑ10および
Ｑ11はＱ3と同意義を、Ｙ3は前記と同意義を、Ｚ10は前記と同意義を示し、Ｊ10とＱ10、
Ｊ11とＱ11が結合することで、あるいはＪ2とＱ10、Ｙ3とＱ11が結合することで環を形成
してもよい。）で表わされる基、
（６）式 Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ12）（Ｑ12）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、Ｊ12はＪ3と同意義を、Ｑ12はＱ3と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、Ｊ12とＱ12が結合することで、あるいはＪ2とＱ12が結合す
ることで環を形成してもよい。）で表わされる基、または
（７）式 Ｊ1−（Ｊ1は前記と同意義を示す）で表わされる基を示し、Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ
’、Ａ’−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示す。〕
で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。
但し、Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2
を除く。
【請求項２】
Ｚ1、Ｚ5およびＺ7は、それぞれ水素原子を、
Ｚ2、Ｚ4、Ｚ6およびＺ8は、それぞれＯを、
Ｒ1は（２）置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル
基を、
Ｒ2は、鎖状のＣ1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-1
0アルキル基を、
Ｒ3は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよ
いＣ1-8アルキル基を、
Ｒ4は（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合
複素環基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよ
い、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、および（５）置換されていて
もよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、（１）水素原子で置換されている窒素原子、（２）水素原子で置換されている炭素
原子、または（４）Ｓを、
Ａ’は、（１）水素原子またはＯで置換されている炭素原子を、
Ｑ2は（１）カルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-3アルコキシ基およびアミノ基から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい１又は2個のＣ1-4アルキル基で置換され
ていてもよいＣＨ2、またはＣＨ=ＣＨ2、
Ｙは、（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ば
れる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−
ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2ＣＨ2−で表わ
される基
である請求項１に記載のメタスチン誘導体またはその塩。
【請求項３】
式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−
アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カ
プロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）
ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチル
グリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル
、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは６−アミ
ノカプロイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(
3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン
、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、またはHyp(Bzl)、Trp、Pro、4-ピリ
ジルアラニン、Tic、D-Trp、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Glu、D-2-ピリジルアラニ
ン、D-3-ピリジルアラニン、D-4-ピリジルアラニン、Aad、Pro(4F)または結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン酸、Nβ
-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアス
パラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、CitまたはD-
Asnを示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、DapまたはD-Thrを示し、
Tは式II
【化１２】
Ｚ4は、水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アル
キル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカ
ルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族
環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよ
い、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよい
Ｃ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし
１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭
化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、
（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ａ’は、
（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基
、カルバモイル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子、
（２）水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基で置換されていても
よい窒素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ｑ2は
（１）カルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミ
ノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ0-4アルキル基で置換され
ていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ=ＣＨ2、
（２）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されて
いてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは
（３）Ｏを、
Ｙは、
（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい、式−
ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＣＨ2
−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−Ｃ
ＳＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−、で表わされる基、
（２）置換されていてもよいＣ6-7芳香族炭化水素基、
（３）置換されていてもよい、１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる４ないし７員芳香族複素環基、
（４）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基、
（５）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性複素環基を示し、
ただし、Ｙが（２）、（３）、（４）、（５）のとき、Ｑ2は結合手でもよく、
Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ’、Ａ’−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシンまたは４−フ
ルオロフェニルアラニンを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。
但し、Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2
を除く。
【請求項４】
式中、XX0はホルミル、C1-6アルカノイルまたはグリコロイルを示し、
XX2はD-Tyrまたは結合手を示し、
XX3はAze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4F)またはHy
p(Bzl)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はSerまたはThrを示し、
Ｚ4は、Ｏを、
Ｒ2は、鎖状のＣ1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-1
0アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよ
い、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、および（５）置換されていて
もよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、（１）水素原子で置換されている窒素原子、（２）水素原子で置換されている炭素
原子、または（４）Ｓを、
Ａ’は、（１）水素原子またはＯで置換されている炭素原子を、
Ｑ2は（１）カルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-3アルコキシ基およびアミノ基から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい１又は2個のＣ0-4アルキル基で置換され
ていてもよいＣＨ2、またはＣＨ=ＣＨ2、
Ｙは、（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ば
れる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−Ｃ
ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ＝ＣＨ−で表わさ
れる基を、XX9はArg、Arg(Me)を示し、
XX10はPheまたはTrpを示す、請求項３記載のメタスチン誘導体またはその塩。
【請求項５】
式中、XX0はC1-12アルカノイルを示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はHyp、Pro(4F)またはGluを示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
Ｚ4は、Ｏを、
Ｒ2は、鎖状のＣ1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-1
0アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよ
い、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、および（５）置換されていて
もよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、（１）水素原子で置換されている窒素原子（２）水素原子で置換されている炭素原
子、または（４）Ｓを、
Ａ’は、（１）水素原子またはＯで置換されている炭素原子を、
Ｑ2は（１）カルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-3アルコキシ基およびアミノ基から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい１又は2個のＣ1-4アルキル基で置換され
ていてもよいＣＨ2、またはＣＨ=ＣＨ2、
Ｙは、（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい
、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＯＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−で表わされる基を、
XX9はArg、Arg(Me)を示し、
XX10はTrpを示す、請求項３に記載のメタスチン誘導体またはその塩。
【請求項６】
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2及び
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
から選択される化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１記載のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグ。
【請求項８】
請求項３記載のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１ないし６記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有
してなる医薬。
【請求項１０】
癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
癌の予防・治療剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１２】
胎盤機能調節剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１３】
絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または
分娩誘発の予防・治療剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１４】
性腺機能改善剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１５】
ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療剤で
ある請求項９記載の医薬。
【請求項１６】
排卵誘発または促進剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１７】
性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１８】
アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤である請求項９記載の医薬
。
【請求項１９】
性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤である請求項１７記載
の剤。
【請求項２０】
配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）
蛋白質のダウン・レギュレーション剤である請求項１７記載の剤。
【請求項２１】
ホルモン依存性癌の予防・治療剤である請求項１９ないし２０記載の剤。
【請求項２２】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、癌転移抑制または癌増殖抑制方法。
【請求項２３】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、癌の予防・治療方法。
【請求項２４】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、胎盤機能調節方法。
【請求項２５】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児
の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療方法。
【請求項２６】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、性腺機能改善方法：
【請求項２７】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、
思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療方法。
【請求項２８】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、排卵誘発または促進方法。
【請求項２９】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、性腺刺激ホルモン分泌促進方法または性ホ
ルモン分泌促進方法。
【請求項３０】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、アルツハイマー病、軽度認知障害または自
閉症の予防・治療方法。
【請求項３１】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウ
ン・レギュレーション法。
【請求項３２】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、配列番号：９で示されるアミノ酸配列から
なるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーション法。
【請求項３３】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、ホルモン依存性癌の予防・治療方法。
【請求項３４】
癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載の
メタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項３５】
癌の予防・治療剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導
体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項３６】
胎盤機能調節剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項３７】
絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または
分娩誘発の予防・治療剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチ
ン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項３８】
性腺機能改善剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項３９】
ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療剤を
製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩ある
いはそのプロドラッグの使用。
【請求項４０】
排卵誘発または促進剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン
誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項４１】
性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤を製造するための請求項１ない
し６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用
。
【請求項４２】
アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤を製造するための請求項１
ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの
使用。
【請求項４３】
性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤を製造するための請求
項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッ
グの使用。
【請求項４４】
配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）
蛋白質のダウン・レギュレーション剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記
載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項４５】
ホルモン依存性癌の予防・治療剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載の
メタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項１】
式I
【化１０】
〔式中、Ｖ'は式
【化１１】
で表される基を、
ｎは０または１を、
Ｗ1はＮ，ＣＨまたはＯ（但し、Ｗ1がＮまたはＣＨの時、ｎは１を示し、Ｗ1がＯの時、
ｎは０を示す）を、
Ｗ2はＮまたはＣＨを、
Ｚ1、Ｚ5およびＺ7はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を、
Ｚ2、Ｚ4、Ｚ6およびＺ8はそれぞれ水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ1は（１）水素原子、（２）置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていても
よいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族環基から成る群から選ばれる基で
置換されていてもよいＣ1-8アルキル基、（３）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（
４）環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基、または（５）置換され
ていてもよい芳香族環基を、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アル
キル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカ
ルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族
環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｒ3は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよ
いＣ1-8アルキル基、（２）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を
有していてもよいアラルキル基、（３）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素
数７以下の非芳香性環状炭化水素基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4
アルキル基、または（４）置換されていてもよい塩基性基を有している炭素数７以下の非
芳香性複素環基を有し、さらに他の置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｒ4は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよ
い、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよい
Ｃ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし
１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭
化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよ
い、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよい
Ｃ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし
１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭
化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、
（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ａ’は、
（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基
、カルバモイル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子、
（２）水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基で置換されていても
よい窒素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ｑ2は
（１）カルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミ
ノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい１又は2個のＣ0-4アルキル基
で置換されていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ=ＣＨ2、
（２）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されて
いてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは
（３）Ｏを、
Ｙは、
（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ばれる置
換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨ
ＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、
−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−ＣＳＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−、で表
わされる基、
（２）置換されていてもよいＣ6-7芳香族炭化水素基、
（３）置換されていてもよい、１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる４ないし７員芳香族複素環基、
（４）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基、
（５）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性複素環基を示し、
Ｙが（２）、（３）、（４）、（５）のとき、Ｑ2は結合手でもよい。
ＰおよびＰ'はそれぞれ同一または異なって、ＰとＰ'、ＰとＱ1が結合することで環を形
成していてもよく、
（１）水素原子、
（２）配列番号：１で表わされるアミノ酸配列の第１〜４８番目のアミノ酸配列のＣ末端
側から任意の連続したまたは不連続に結合したアミノ酸残基、
（３）式 Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ3)（Ｑ3）Ｙ1Ｃ(Ｊ4)（Ｑ4）Ｙ2Ｃ(Ｊ5)（Ｑ5）Ｙ3Ｃ（Ｊ6）
（Ｑ6）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1は（ａ）水素原子または（ｂ）置換基を有していてもよい環基を含む置換基
で置換されていてもよい、（ｉ）Ｃ1-20アシル基、（ii）Ｃ1-20アルキル基、（iii）Ｃ6
-14アリール基、（iv）カルバモイル基、（v）カルボキシル基、（vi）スルフィノ基、（
vii）アミジノ基、（viii）グリオキシロイル基、または（ix）アミノ基を、Ｊ2は（１）
Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＮＨ、（２）Ｃ1-6アルキル基で置換されていて
もよいＣＨ2、（３）Ｏまたは（４）Ｓを、Ｊ3〜Ｊ6はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アル
キル基を、
Ｑ3〜Ｑ6はそれぞれ、
（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、
（２）置換されていてもよい、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、
（３）置換されていてもよいＣ8-14芳香族縮合環基、
（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合複素
環基、
（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基、
（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、
（７）置換されていてもよいアミノ基、
（８）置換されていてもよいグアニジノ基、
（９）置換されていてもよいヒドロキシル基、
（１０）置換されていてもよいカルボキシル基、
（１１）置換されていてもよいカルバモイル基、および
（１２）置換されていてもよいスルフヒドリル基
から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-4アルキル基又は水素原子を示し
、Ｊ3とＱ3、Ｊ4とＱ4、Ｊ5とＱ5、Ｊ6とＱ6が結合することで、あるいはＺ1とＲ1、Ｊ2
とＱ3、Ｙ1とＱ4、Ｙ2とＱ5、Ｙ3とＱ6が結合することで環を形成してもよい、Ｙ1〜Ｙ3
はそれぞれ−ＣＯＮ(Ｊ13)−、−ＣＳＮ(Ｊ13)−、−Ｃ(Ｊ14)Ｎ(Ｊ13)−または−Ｎ(Ｊ1
3)ＣＯ−（Ｊ13およびＪ14はそれぞれ水素原子またはＣ1-3アルキル基を示す）で示され
る基を示し、Ｚ10は水素原子、ＯまたはＳを示す）で表わされる基、
（４）式 Ｊ1−Ｊ2−Ｃ(Ｊ7)（Ｑ7）Ｙ2Ｃ(Ｊ8)（Ｑ8）Ｙ3Ｃ（Ｊ9）（Ｑ9）Ｃ（＝Ｚ10
）−
（式中、Ｊ1およびＪ2はそれぞれ前記と同意義を、Ｊ7〜Ｊ9はＪ3と同意義を、Ｑ7〜Ｑ9
はＱ3と同意義を、Ｙ2およびＹ3は前記と同意義を、Ｚ10は前記と同意義を示し、Ｊ7とＱ
7、Ｊ8とＱ8、Ｊ9とＱ9が結合することで、あるいはＪ2とＱ7、Ｙ2とＱ8、Ｙ3とＱ9が結
合することで環を形成してもよい。）で表わされる基、
（５）式 Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ10）（Ｑ10）Ｙ3Ｃ（Ｊ11）（Ｑ11）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、Ｊ10およびＪ11はＪ3と同意義を、Ｑ10および
Ｑ11はＱ3と同意義を、Ｙ3は前記と同意義を、Ｚ10は前記と同意義を示し、Ｊ10とＱ10、
Ｊ11とＱ11が結合することで、あるいはＪ2とＱ10、Ｙ3とＱ11が結合することで環を形成
してもよい。）で表わされる基、
（６）式 Ｊ1−Ｊ2−Ｃ（Ｊ12）（Ｑ12）Ｃ（＝Ｚ10）−
（式中、Ｊ1およびＪ2は前記と同意義を、Ｊ12はＪ3と同意義を、Ｑ12はＱ3と同意義を、
Ｚ10は前記と同意義を示し、Ｊ12とＱ12が結合することで、あるいはＪ2とＱ12が結合す
ることで環を形成してもよい。）で表わされる基、または
（７）式 Ｊ1−（Ｊ1は前記と同意義を示す）で表わされる基を示し、Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ
’、Ａ’−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示す。〕
で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。
但し、Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2
を除く。
【請求項２】
Ｚ1、Ｚ5およびＺ7は、それぞれ水素原子を、
Ｚ2、Ｚ4、Ｚ6およびＺ8は、それぞれＯを、
Ｒ1は（２）置換されていてもよいヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル
基を、
Ｒ2は、鎖状のＣ1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-1
0アルキル基を、
Ｒ3は（１）置換されていてもよい塩基性基を有し、さらに他の置換基を有していてもよ
いＣ1-8アルキル基を、
Ｒ4は（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子
および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族縮合
複素環基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよ
い、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、および（５）置換されていて
もよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、（１）水素原子で置換されている窒素原子、（２）水素原子で置換されている炭素
原子、または（４）Ｓを、
Ａ’は、（１）水素原子またはＯで置換されている炭素原子を、
Ｑ2は（１）カルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-3アルコキシ基およびアミノ基から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい１又は2個のＣ1-4アルキル基で置換され
ていてもよいＣＨ2、またはＣＨ=ＣＨ2、
Ｙは、（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ば
れる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−
ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2ＣＨ2−で表わ
される基
である請求項１に記載のメタスチン誘導体またはその塩。
【請求項３】
式 XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH2
（式中、
XX0はホルミル、C1-20アルカノイル、シクロプロパンカルボニル、６−（アセチル−Ｄ−
アルギニルアミノ）カプロイル、６−(（Ｒ）−２,３−ジアミノプロピオニルアミノ)カ
プロイル、６−（Ｄ−ノルロイシルアミノ）カプロイル、４−（Ｄ−アルギニルアミノ）
ブチリル、３−(４−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、グリシル、チロシル、アセチル
グリシル、アセチルチロシル、Ｄ−チロシル、アセチル−Ｄ−チロシル、ピログルタミル
、３−（ピリジン−３−イル）プロピオニル、アジポイル、グリコロイルまたは６−アミ
ノカプロイルを示し、
XX2はTyr、D-Tyr、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Trpまたは結合手を示し、
XX3はD-Asp、D-Dap、D-Ser、D-Gln、D-His、D-NMeAla、D-NMePhe、Aze(2)、Pic(2)、Pic(
3)、Hyp、Thz、NMeAla、Gly、Aib、Abz(2)、Abz(3)、Sar、Leu、Lys、Glu、β-アラニン
、Pzc(2)、Orn、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4NH2)、またはHyp(Bzl)、Trp、Pro、4-ピリ
ジルアラニン、Tic、D-Trp、D-Ala、D-Leu、D-Phe、D-Lys、D-Glu、D-2-ピリジルアラニ
ン、D-3-ピリジルアラニン、D-4-ピリジルアラニン、Aad、Pro(4F)または結合手を示し、
XX4はAsn、2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸、Nβ-ホルミルジアミノプロピオン酸、Nβ
-アセチルジアミノプロピオン酸、Nω-ペンチルアスパラギン、Nω-シクロプロピルアス
パラギン、Nω-ベンジルアスパラギン、2,4-ジアミノブタン酸 、His、Gln、CitまたはD-
Asnを示し、
XX5はSer、Thr、Val 、NMeSer、Gly、Ala、Hyp、D-Ala、DapまたはD-Thrを示し、
Tは式II
【化１２】
Ｚ4は、水素原子、ＯまたはＳを、
Ｒ2は（１）水素原子または（２）環状または鎖状のＣ1-10アルキル基、（３）環状アル
キル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-10アルキル基または（４）置換されていてもよいカ
ルバモイル基、置換されていてもよいヒドロキシル基および置換されていてもよい芳香族
環基から成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-8アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよ
い、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、（３）置換されていてもよい
Ｃ8-14芳香族縮合環基、（４）置換されていてもよい、３ないし１１個の炭素原子と、窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる５ないし
１４員芳香族縮合複素環基、（５）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性環状炭
化水素基、および（６）置換されていてもよい炭素数７以下の非芳香性複素環基、から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、
（１）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている窒素原子、
（２）水素原子またはＣ1-3アルキル基で置換されている炭素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ａ’は、
（１）水素原子、Ｏ、Ｓ、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基
、カルバモイル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素原子、
（２）水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基で置換されていても
よい窒素原子、
（３）Ｏまたは
（４）Ｓを、
Ｑ2は
（１）カルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-3アルコキシ基、ハロゲン原子およびアミ
ノ基から成る群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ0-4アルキル基で置換され
ていてもよいＣＨ2、ＣＯ、ＣＳまたはＣＨ=ＣＨ2、
（２）カルバモイル基およびヒドロキシル基から成る群から選ばれる置換基で置換されて
いてもよいＣ1-4アルキル基で置換されていてもよいＮＨまたは
（３）Ｏを、
Ｙは、
（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい、式−
ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＯＣＨ2
−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＯＯ−、−Ｃ
ＳＯ−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−、で表わされる基、
（２）置換されていてもよいＣ6-7芳香族炭化水素基、
（３）置換されていてもよい、１ないし５個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から成る群から選ばれるヘテロ原子とからなる４ないし７員芳香族複素環基、
（４）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性環状炭化水素基、
（５）置換されていてもよい炭素数５以下の非芳香性複素環基を示し、
ただし、Ｙが（２）、（３）、（４）、（５）のとき、Ｑ2は結合手でもよく、
Ｙ−Ｑ2、Ｑ2−Ａ’、Ａ’−Ａ間の結合はそれぞれ独立して単結合又は二重結合を示し、
XX9はArg、Orn、Arg(Me)またはArg(asymMe2)を示し、
XX10はPhe、Trp、２−ナフチルアラニン、２−チエニルアラニン、チロシンまたは４−フ
ルオロフェニルアラニンを示す）で表わされるメタスチン誘導体またはその塩。
但し、Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH2NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2
Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH2
を除く。
【請求項４】
式中、XX0はホルミル、C1-6アルカノイルまたはグリコロイルを示し、
XX2はD-Tyrまたは結合手を示し、
XX3はAze(2)、Hyp、Gly、Aib、Leu、Lys、Glu、His(3Me)、Tyr(PO3H2)、Pro(4F)またはHy
p(Bzl)を示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はSerまたはThrを示し、
Ｚ4は、Ｏを、
Ｒ2は、鎖状のＣ1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-1
0アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよ
い、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、および（５）置換されていて
もよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、（１）水素原子で置換されている窒素原子、（２）水素原子で置換されている炭素
原子、または（４）Ｓを、
Ａ’は、（１）水素原子またはＯで置換されている炭素原子を、
Ｑ2は（１）カルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-3アルコキシ基およびアミノ基から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい１又は2個のＣ0-4アルキル基で置換され
ていてもよいＣＨ2、またはＣＨ=ＣＨ2、
Ｙは、（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシル基およびハロゲン原子から成る群から選ば
れる置換基で置換されていてもよい、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−Ｃ
ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ＝ＣＨ−で表わさ
れる基を、XX9はArg、Arg(Me)を示し、
XX10はPheまたはTrpを示す、請求項３記載のメタスチン誘導体またはその塩。
【請求項５】
式中、XX0はC1-12アルカノイルを示し、
XX2はD-Tyrを示し、
XX3はHyp、Pro(4F)またはGluを示し、
XX4はAsnまたは2-アミノ-3-ウレイドプロピオン酸を示し、
XX5はThrを示し、
Ｚ4は、Ｏを、
Ｒ2は、鎖状のＣ1-10アルキル基、または環状アルキル基と鎖状アルキル基からなるＣ1-1
0アルキル基を、
Ｑ1は（１）置換されていてもよいＣ6-12芳香族炭化水素基、（２）置換されていてもよ
い、１ないし７個の炭素原子と、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から成る群から選ば
れるヘテロ原子とからなる５ないし１４員芳香族複素環基、および（５）置換されていて
もよい炭素数７以下の非芳香性環状炭化水素基から成る群から選ばれる置換基で置換され
ていてもよいＣ1-4アルキル基を、
Ａは、（１）水素原子で置換されている窒素原子（２）水素原子で置換されている炭素原
子、または（４）Ｓを、
Ａ’は、（１）水素原子またはＯで置換されている炭素原子を、
Ｑ2は（１）カルバモイル基、ヒドロキシル基、Ｃ1-3アルコキシ基およびアミノ基から成
る群から選ばれる置換基で置換されていてもよい１又は2個のＣ1-4アルキル基で置換され
ていてもよいＣＨ2、またはＣＨ=ＣＨ2、
Ｙは、（１）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい
、式−ＣＯＮＨ−、−ＣＳＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＯＣ
Ｈ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ＝ＣＨ−で表わされる基を、
XX9はArg、Arg(Me)を示し、
XX10はTrpを示す、請求項３に記載のメタスチン誘導体またはその塩。
【請求項６】
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH2、
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2及び
Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH2
から選択される化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１記載のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグ。
【請求項８】
請求項３記載のメタスチン誘導体またはその塩のプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１ないし６記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有
してなる医薬。
【請求項１０】
癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
癌の予防・治療剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１２】
胎盤機能調節剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１３】
絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または
分娩誘発の予防・治療剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１４】
性腺機能改善剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１５】
ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療剤で
ある請求項９記載の医薬。
【請求項１６】
排卵誘発または促進剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１７】
性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤である請求項９記載の医薬。
【請求項１８】
アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤である請求項９記載の医薬
。
【請求項１９】
性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤である請求項１７記載
の剤。
【請求項２０】
配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）
蛋白質のダウン・レギュレーション剤である請求項１７記載の剤。
【請求項２１】
ホルモン依存性癌の予防・治療剤である請求項１９ないし２０記載の剤。
【請求項２２】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、癌転移抑制または癌増殖抑制方法。
【請求項２３】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、癌の予防・治療方法。
【請求項２４】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、胎盤機能調節方法。
【請求項２５】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児
の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩誘発の予防・治療方法。
【請求項２６】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、性腺機能改善方法：
【請求項２７】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、
思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療方法。
【請求項２８】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、排卵誘発または促進方法。
【請求項２９】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、性腺刺激ホルモン分泌促進方法または性ホ
ルモン分泌促進方法。
【請求項３０】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、アルツハイマー病、軽度認知障害または自
閉症の予防・治療方法。
【請求項３１】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウ
ン・レギュレーション法。
【請求項３２】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、配列番号：９で示されるアミノ酸配列から
なるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）蛋白質のダウン・レギュレーション法。
【請求項３３】
哺乳動物に対し、請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あ
るいはそのプロドラッグの有効量を投与する、ホルモン依存性癌の予防・治療方法。
【請求項３４】
癌転移抑制剤または癌増殖抑制剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載の
メタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項３５】
癌の予防・治療剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導
体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項３６】
胎盤機能調節剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項３７】
絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または
分娩誘発の予防・治療剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチ
ン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項３８】
性腺機能改善剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体
またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項３９】
ホルモン依存性癌、不妊症、子宮内膜症、思春期早発症または子宮筋腫の予防・治療剤を
製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩ある
いはそのプロドラッグの使用。
【請求項４０】
排卵誘発または促進剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン
誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項４１】
性腺刺激ホルモン分泌促進剤または性ホルモン分泌促進剤を製造するための請求項１ない
し６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用
。
【請求項４２】
アルツハイマー病、軽度認知障害または自閉症の予防・治療剤を製造するための請求項１
ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの
使用。
【請求項４３】
性腺刺激ホルモンまたは性ホルモンのダウン・レギュレーション剤を製造するための請求
項１ないし６のいずれかに記載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッ
グの使用。
【請求項４４】
配列番号：９で示されるアミノ酸配列からなるヒトＯＴ７Ｔ１７５（メタスチン受容体）
蛋白質のダウン・レギュレーション剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記
載のメタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【請求項４５】
ホルモン依存性癌の予防・治療剤を製造するための請求項１ないし６のいずれかに記載の
メタスチン誘導体またはその塩あるいはそのプロドラッグの使用。
【公開番号】特開２０１３−７５９１３（Ｐ２０１３−７５９１３Ａ）
【公開日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１３−４０１１（Ｐ２０１３−４０１１）
【出願日】平成２５年１月１１日（２０１３．１．１１）
【分割の表示】特願２００９−５１８１７９（Ｐ２００９−５１８１７９）の分割
【原出願日】平成１９年１０月２４日（２００７．１０．２４）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２５年１月１１日（２０１３．１．１１）
【分割の表示】特願２００９−５１８１７９（Ｐ２００９−５１８１７９）の分割
【原出願日】平成１９年１０月２４日（２００７．１０．２４）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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