リン酸結合性ポリマー製剤
【構成】平均粒径が４００μｍ以下であり、かつ粒径５００μｍ以下の割合が９０％以
上であり、さらに水分含有量が１〜１４％であるリン酸結合性ポリマーと、結晶セルロー
スおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤、およびその製
造方法。
【効果】本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤は、主薬含有率が高く、リン酸結合能に優
れ、酸性から中性領域での攪拌強度の影響を受けにくい速やかな崩壊性を示すものであり
、消化管内運動、ｐＨによるバイオアベイラビリティーの変動を低くすることができる優
れた製剤である。
上であり、さらに水分含有量が１〜１４％であるリン酸結合性ポリマーと、結晶セルロー
スおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する錠剤、およびその製
造方法。
【効果】本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤は、主薬含有率が高く、リン酸結合能に優
れ、酸性から中性領域での攪拌強度の影響を受けにくい速やかな崩壊性を示すものであり
、消化管内運動、ｐＨによるバイオアベイラビリティーの変動を低くすることができる優
れた製剤である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はリン酸結合性ポリマー含有錠剤に関する。詳細には、平均粒径が４００μｍ以
下であり、かつ粒径５００μｍ以下の割合が９０％以上であり、さらに水分含有量が１〜
１４％であるリン酸結合性ポリマーと、結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースを含有する錠剤であり、速やかな崩壊分散性およびリン酸結合性を
示すリン酸結合性ポリマー含有錠剤、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸結合性ポリマーはリン酸吸着能を有した非吸収性ポリマーであり、慢性腎不全等
の腎機能の低下による高リン血症の治療薬として有用である。リン酸結合性ポリマーは例
えば、米国特許第５４９６５４５号公報（特許文献１）に記載されているようなポリアリ
ルアミンをエピクロルヒドリン等の架橋剤で架橋した架橋重合体で、一級アミンおよび二
級アミンからなるポリカチオン性高分子化合物として知られている公知化合物である。
【０００３】
高リン血症の治療薬としてのリン酸結合性ポリマー製剤は、例えば米国特許第５４９６
５４５号公報には結晶セルロースを含む種々の添加剤を加えて錠剤にすることができると
記載されているが、該公報には具体的に製造された例は示されておらず、また本発明者ら
が実際に該公報に記載された方法により得られたリン酸結合性ポリマーに種々の添加剤を
加えて、通常の方法で錠剤化することを試みたが、うまく錠剤化できなかった。
【０００４】
さらに経口吸着剤として知られているポリスチレンスルホン酸カルシウム製剤［カリメ
ート（登録商標）、日研化学株式会社製］、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム製剤［ケ
イキサレート（登録商標）、鳥居薬品株式会社製］、吸着炭製剤［クレメジン（登録商標
）、呉羽化学株式会社製］、コレスチラミン製剤［クエストラン（登録商標）、ブリスト
ール・マイヤーズ・スクイブ社製］、沈降炭酸カルシウム製剤（恵美須薬品株式会社製）
等の剤型は原末、散剤または粉末を充填したカプセル剤であり、錠剤化された例は見当た
らない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５４９６５４５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
リン酸結合性ポリマーは経口投与により食物中のリンを吸着し、体外に糞便とともに排
泄されることでリンの消化管からの吸収を低下させて血中リン濃度を抑制する作用を有し
、１回の服用量が１〜２ｇと比較的多い。さらにリン酸結合性ポリマーは水と反応して速
やかに膨潤する性質を有するため、そのままでは服用しがたい。
【０００７】
高リン血症治療薬であるリン酸結合性ポリマーの投与対象である透析患者は水分摂取量
が制限されることが多く、その製剤については少量の水で服用可能な剤型が望まれている
。有望な剤型としては加圧圧縮により小型化がはかれる錠剤、好ましくは口中での崩壊防
止がはかれ、服用性に優れたコーティング錠剤が挙げられる。しかしながら、リン酸結合
性ポリマーは単独での加圧圧縮による錠剤硬度が低く、そのままでは錠剤での製剤化はで
きなかった。さらにリン酸結合性ポリマーは吸湿・膨潤性の高い物性を有することから製
剤化に際しては、水あるいはアルコールなどを含む結合剤溶液を加えて湿式造粒、乾燥を
行う製法を用いることはできなかった。
【０００８】
これらの課題を解決するためには、粉末状のリン酸結合性ポリマーに成形性の優れた粉
末状の添加剤を配合して加圧圧縮を行う製法が望まれ、加圧圧縮に伴う崩壊性、分散性の
変化に留意して設計する必要があり、さらに１回服用量が多いことから主薬含有率の高い
製剤として設計する必要があった。
【０００９】
本発明者らは米国特許第５４９６５４５号公報に記載されている種々の添加剤を用いて
リン酸結合性ポリマーの錠剤化について検討したが、十分な硬度と速やかな崩壊分散性お
よびリン酸結合性を示す優れたリン酸結合性ポリマー含有錠剤を製造することはできなか
った。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そこで、本発明者らはこれらの課題を解消すべく、鋭意研究を重ねた結果、リン酸結合
性ポリマー自体がある特性をもつ場合であって、特定の添加剤を加えた時に錠剤中のリン
酸結合性ポリマー含有率が高く、十分な硬度を有し、酸性〜中性領域で速やかな崩壊分散
性およびリン酸結合性を示すリン酸結合性ポリマー錠剤ができることを見出し、本発明に
いたった。具体的には平均粒径が４００μｍ以下、好ましくは２５０μｍ以下であり、か
つ粒径５００μｍ以下の割合が９０％以上、好ましくは粒径３００μｍ以下の割合が９０
％以上であり、さらに水分含有量が１〜１４％であるリン酸結合性ポリマーと、特定の添
加剤である結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有
する錠剤が優れた特性を有することを見出した。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤は主薬含有率が高く、リン酸結合能に優れ、酸性か
ら中性領域での攪拌強度の影響を受けにくい速やかな崩壊性を示すものであり、消化管内
運動、ｐＨによるバイオアベイラビリティーの変動を低くすることができる優れた製剤で
ある。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例２におけるリン酸結合性ポリマー水分量と錠剤硬度との関係を示した図ある。
【図２】実施例２におけるリン酸結合性ポリマー水分量と錠剤の崩壊時間との関係を示した図である。
【図３】実施例３におけるリン酸結合性ポリマー水分量と錠剤硬度との関係を示した図である。
【図４】実施例３におけるリン酸結合性ポリマー水分量と錠剤の崩壊時間との関係を示した図である。
【図５】実施例４におけるリン酸結合性ポリマー製剤の崩壊特性（崩壊試験器のストローク数と錠剤硬度との関係）を示した図である。
【図６】実施例５におけるリン酸結合性ポリマー製剤のリン酸結合プロフィルを示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明で使用されるリン酸結合性ポリマーは、例えば米国特許第５４９６５４５号公報
に記載された方法により得られた乾燥リン酸結合性ポリマーを平均粒径が４００μｍ以下
、好ましくは２５０μｍ以下で、かつ粒径５００μｍ以下の割合が９０％以上、好ましく
は粒径３００μｍ以下の割合が９０％以上となるように粉砕し、さらに水分を調節して、
水分含有量が１〜１４％となるように調整したものが挙げられる。リン酸結合性ポリマー
の中でも、ポリアリルアミンにエピクロルヒドリンを作用させ、架橋して得られるポリマ
ーは特に好適に本発明に使用できる。
【００１４】
ここでリン酸結合性ポリマーの平均粒径が４００μｍより大きくなると錠剤化に必要な
十分な硬度が得られず好ましくない。さらに水分含有量が１％未満の場合は、錠剤化に必
要な十分な硬度が得られず、錠剤表面が摩損し易くなり、また水分含有量が１４％以上に
なると硬度は十分に得られるものの錠剤化した場合、塑性変形性を示すようになり製剤と
して適さなくなる。服用性のより優れた錠剤にするためには錠剤硬度計で６ＫＰ以上を示
す硬度及び摩損度試験（１００回転）での重量減少率が１％以下を示す表面強度を錠剤に
付与する必要があり、かつ塑性変形性を示さない錠剤にするためには水分含有量が１〜１
４％の範囲のものが挙げられる。ここでいう水分含有量１〜１４％とは、１０５℃、１６
時間の乾燥減量値として１〜１４％であることを意味し、好ましくは乾燥減量値として２
〜１４％がよい。なお、粉砕の過程でリン酸結合性ポリマー自体が吸湿し、水分含有量が
１〜１４％になる場合は特に水分調節を行う必要はなく、そのまま本発明の錠剤に使用で
きる。
【００１５】
さらにここで、リン酸結合性ポリマーの粉砕に用いられる装置は５００μｍ以下の粒径
および上記のような平均粒径が得られる機種、例えば衝撃式粉砕機であれば特に制限はな
い。
【００１６】
また水分調整は、塩化ナトリウム飽和塩水溶液（２５℃、相対湿度７５．３％）塩化カ
ルシウム飽和塩水溶液（２５℃、相対湿度８４．３％）、硝酸マグネシウム飽和塩水溶液
（２５℃、相対湿度５２．８％）等の調湿剤を用いたり、空気中で自然吸湿させることに
より行える。またリン酸結合性ポリマー製造の際の乾燥工程を水分含有量が１〜１４％の
範囲となるように行うことにより所望の水分含有量のリン酸結合性ポリマーを得ることも
できる。
【００１７】
本発明で用いられる結晶セルロースは、特に限定されるものではないが、１０５℃、３
時間の乾燥減量値として７％以下のものが使用でき、好ましくは旭化成工業株式会社製の
アビセル（登録商標）ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２等の市販品を単
独または混合して用いることができる。
【００１８】
また本発明で用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの低置換度とは、ヒド
ロキシプロポキシル基（−ＯＣ3Ｈ6ＯＨ）置換度が５．０〜１６．０重量％のもののこと
であり、このような低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば信越化学株
式会社製のＬＨ−１１、ＬＨ−２１またはＬＨ−３１等の市販品を単独または混合して用
いることが好ましい。
【００１９】
本発明で使用されるリン酸結合性ポリマー錠剤に添加する結晶セルロースおよび／また
は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量は経口剤としてのリン酸結合性ポリマー服
用量と製剤の服用性を加味して任意に設定することができるが、例えば、好ましい態様と
しては、平均粒径が２５０μｍ以下であり、かつ粒径３００μｍ以下の割合が９０％以上
であり、さらに水分含有量が１〜１４％であるリン酸結合性ポリマーの重量に対して、結
晶セルロースまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが１０重量％以上、好ましく
は３０重量％以上がよい。結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
の両方を添加する場合は、両方の合計の添加量が、１０重量％以上、好ましくは３０重量
％以上がよい。また製剤の服用性等を考えた場合、結晶セルロースおよび／または低置換
度ヒドロキシプロピルセルロースの添加量の上限は５０重量％〜２００重量％の範囲内が
よい。
【００２０】
さらにリン酸結合性ポリマー、結晶セルロースまたは低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースは摩擦性の高い性質を有するため連続的に打錠を行う場合には、杵のきしみによる
打錠機への負荷を軽減するために硬化油を添加するとよく、そのような硬化油としては例
えばフロイント産業株式会社製ラブリワックス（登録商標）等の市販品を用いることがで
きる。
【００２１】
本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤の製造は、結晶セルロースおよび／または低置換度
ヒドロキシプロピルセルロースに加えて、乳糖、白糖、マンニトール等の賦形剤、ステア
リン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール等の滑沢剤、その他の慣用の添加剤、香料
、着色料等を適宜添加して、リン酸結合性ポリマーと共に混合、打錠して行うことができ
る。
【００２２】
また本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤はさらに、その表面にフィルムコーティングを
施したフィルム錠とすることができる。フィルムコーティングには、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、アクリル酸共重合ポリマー等の水溶性フィルム基剤を用いることがで
きる。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースを好ましく使用することができる。
【実施例】
【００２３】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定
されるものではない。
【００２４】
参考例
ポリアリルアミンに架橋剤としてエピクロルヒドリンを加えて架橋重合反応を行い、一
級アミン（８１．２ｍｏｌ％）及び二級アミン（１８．８ｍｏｌ％）の約４０％において
塩酸塩を形成しているポリカチオン性リン酸結合性ポリマーを真空乾燥し、乾燥末を得た
。リン酸結合性ポリマー乾燥末をフィッツミル（Ｍ５Ａ型 Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ社）
を用いて粉砕し、水分を含有したリン酸結合性ポリマー（水分３．６％、粒径３００μｍ
以下の割合 ９９．７％）を得た。
【００２５】
実施例１
参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマー１５０ｍｇに対して添加剤として結晶セ
ルロース（商標アビセルＰＨ１０１ 旭化成）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ３１、信越化学）のいずれかを１５０ｍｇ（リン酸結合性ポリマー重
量に対して１００重量％）の割合で混合し、錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量３００ｍｇ／錠
、成型圧５００ｋｇ、１０００ｋｇ、１５００ｋｇの条件で静圧成型して錠剤を得た。別
に、比較のために水分を含有したリン酸結合性ポリマー粉砕末１５０ｍｇに対して添加剤
として乳糖（２００Ｍ ＤＭＶ）、マンニトール（協和発酵）、メチルセルロース（商標
メトローズＳＭ−１５ 信越化学）、タルク（キハラ化成）、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（ＨＰＣ−Ｌ 日本曹達）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭ
Ｃ ＴＣ−５−ＲＷ、信越化学）、カルメロースカルシウム（商標ＥＣＧ−５０５ 五徳
薬品）のいずれかを１５０ｍｇの割合で混合し、錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量３００ｍｇ
／錠、成型圧５００ｋｇ、１０００ｋｇ、１５００ｋｇの条件で静圧成型して錠剤を得た
。さらに水分を含有したリン酸結合性ポリマー粉砕末３００ｍｇを用いて同様に静圧成型
して錠剤（無添加）を得た。
【００２６】
得られた錠剤の硬度を硬度計（ファーマテスト）で測定した結果及び成形圧 １０００
ｋｇで６ＫＰ以上の硬度を示した錠剤について崩壊時間を崩壊試験器（富山産業）で測定
した結果（試験液：水）を第１表に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
表１から結晶セルロースまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）
を用いた場合は錠剤硬度が６ＫＰ以上で、崩壊時間１５分以内の製剤が得られた。
【００２９】
実施例２
参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマーを１０５℃、１６時間乾燥してリン酸結
合性ポリマー乾燥末（水分０．１％未満）を得た。さらにリン酸結合性ポリマー乾燥末を
調湿剤として塩化ナトリウム飽和塩水溶液を用いてデシケーター中で吸湿させ、水分を１
．１〜１６．４％含有するリン酸結合性ポリマーを得た。
【００３０】
得られた水分含量が異なるリン酸結合性ポリマー２００ｍｇに対して添加剤として結晶
セルロースを１００ｍｇ（リン酸結合性ポリマー重量に対して５０重量％）の割合で混合
し、錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量３００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して
錠剤を得た。
【００３１】
比較のために水分含量が異なるリン酸結合性ポリマー３００ｍｇを錠剤径φ１０ｍｍ、
錠剤重量３００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して錠剤を得た。
【００３２】
得られた錠剤の硬度を硬度計で測定した結果を図１に、崩壊時間を崩壊試験器で測定し
た結果（試験液 水）を図２に示す。さらに硬度と錠剤表面の強度の関係を調べるために
６ＫＰ付近の硬度を示した錠剤について摩損度試験器を用いて１００回転（２５ｒｐｍ、
４分間）後の重量減少率を測定した結果を第２表に示す。
【００３３】
【表２】
【００３４】
図１、図２および第２表からリン酸結合性ポリマーを単独で成型した錠剤は水分５％以
下では十分な硬度（６ＫＰ以上）が得られず、水分６．１％では硬度８ＫＰを示したが、
摩損度試験の結果では米国薬局方に記載されている判定基準（重量減少率１％以下）より
も大きな値を示し、錠剤表面の強度が低かった。さらに水分９％以上のリン酸結合性ポリ
マーを単独で成型した錠剤は錠剤硬度の上昇とともに崩壊時間の延長がみられ、水分１６
％以上では錠剤は塑性変形性を示すようになり錠剤物性として適さなかった。しかし、リ
ン酸結合性ポリマーに結晶セルロースを添加した場合では水分１〜１４％で十分な硬度と
錠剤表面強度を示し、速やかな崩壊性（崩壊時間 約１分）が得られた。
【００３５】
実施例３
参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマーをソニックシフター（セイシン企業）を
用いて６０ｍｅｓｈ（２５０μｍ）、８０ｍｅｓｈ（１８０μｍ）、１５０ｍｅｓｈ（１
０６μｍ）、２７０ｍｅｓｈ（５３μｍ）の篩で分級を行い、平均粒径２５０μｍ以上、
１８０〜２５０μｍ、１０６〜１８０μｍ、５３〜１０６μｍ、５３μｍ以下のリン酸結
合性ポリマーを得た。
【００３６】
得られた平均粒径が異なるリン酸結合性ポリマー２００ｍｇに対して添加剤として結晶
セルロースを１００ｍｇ（リン酸結合性ポリマー重量に対して５０重量％）の割合で混合
し、錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量３００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して
錠剤を得た。
【００３７】
比較のために平均粒径が異なるリン酸結合性ポリマー３００ｍｇを錠剤径φ１０ｍｍ、
錠剤重量３００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して錠剤を得た。
【００３８】
得られた錠剤の硬度を硬度計で測定した結果を図３に、崩壊時間を崩壊試験器で測定し
た結果（試験液 水）を図４に示す。
【００３９】
図３および図４からリン酸結合性ポリマーを単独で成型した錠剤はいずれの平均粒度で
も十分な硬度（６ＫＰ以上）が得られなかった。しかし、リン酸結合性ポリマーに結晶セ
ルロースを添加した場合では平均粒径が小さいほど硬度が高くなり、平均粒径２５０μｍ
以下で十分な硬度と速やかな崩壊性が得られた。
【００４０】
実施例４
参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマー２００ｇに対して、結晶セルロース９７
．６ｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（日東化成）２．４ｇの割合で配合した
。得られた配合末をロータリー打錠機（ＨＴ−Ｐ１８Ａ型 畑鉄工）を用いて錠剤径φ９
．５ｍｍ、錠剤重量３００ｍｇ／錠、成型圧２０００ｋｇの条件で打錠し、リン酸結合性
ポリマー２００ｍｇを含有する錠剤（素錠）を得た。
【００４１】
得られた錠剤を硬度計（コンテスター）で測定した結果、７．７ＫＰの錠剤硬度を示し
た。
【００４２】
さらにリン酸結合性ポリマー２００ｍｇ含有製剤（素錠）に対して、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ ＴＣ−５−ＭＷ、信越化学）８．２５ｍｇ、ポ
リエチレングリコール６０００（日本油脂）１．２６ｍｇ、酸化チタン（Ａ−１００ 石
原産業）１．８ｍｇ、タルク０．６９ｍｇの組成からなるフィルム処方でコーティング機
（ドリアコーターＤＲＣ−５００型 パウレック）を用いて製剤（フィルム錠）を得た。
【００４３】
得られたフィルム錠について崩壊試験器を用いて毎分５〜３０ストローク、試験液２種
（ｐＨ１．２：日本薬局方第１液、水）について試験を実施した。測定結果を図５に示す
。
【００４４】
図５からリン酸結合性ポリマー製剤は結晶セルロースを添加することで酸性〜中性領域
で攪拌強度（ストローク）の影響を受けずに速やかな崩壊性を示した。
【００４５】
実施例５
実施例４で製したリン酸結合性ポリマー２００ｍｇを含有する製剤（素錠及びフィルム
錠）各５錠について、薬効を想定した評価法として塩化ナトリウム４．７ｇ、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸２１．３ｇ、リン酸二水素カ
リウム０．５４４ｇを水に溶解し、ｐＨを７に合わせて３７℃に加温した試験液２００ｍ
ｌを用いて、パドル回転数１００ｒｐｍの条件でリン酸結合能を測定した。リン酸結合能
は錠剤が崩壊し、リン酸結合性ポリマーの分散、リン酸吸着による経時的な試験液中のリ
ン酸残存濃度について試験液の初期値を１、吸着終了時を０とした測定結果を図６に示す
。
【００４６】
図６からリン酸結合性ポリマー製剤は製剤中に結晶セルロースを添加することで速やか
なリン酸結合能を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明はリン酸結合性ポリマー含有錠剤に関する。詳細には、平均粒径が４００μｍ以
下であり、かつ粒径５００μｍ以下の割合が９０％以上であり、さらに水分含有量が１〜
１４％であるリン酸結合性ポリマーと、結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロースを含有する錠剤であり、速やかな崩壊分散性およびリン酸結合性を
示すリン酸結合性ポリマー含有錠剤、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン酸結合性ポリマーはリン酸吸着能を有した非吸収性ポリマーであり、慢性腎不全等
の腎機能の低下による高リン血症の治療薬として有用である。リン酸結合性ポリマーは例
えば、米国特許第５４９６５４５号公報（特許文献１）に記載されているようなポリアリ
ルアミンをエピクロルヒドリン等の架橋剤で架橋した架橋重合体で、一級アミンおよび二
級アミンからなるポリカチオン性高分子化合物として知られている公知化合物である。
【０００３】
高リン血症の治療薬としてのリン酸結合性ポリマー製剤は、例えば米国特許第５４９６
５４５号公報には結晶セルロースを含む種々の添加剤を加えて錠剤にすることができると
記載されているが、該公報には具体的に製造された例は示されておらず、また本発明者ら
が実際に該公報に記載された方法により得られたリン酸結合性ポリマーに種々の添加剤を
加えて、通常の方法で錠剤化することを試みたが、うまく錠剤化できなかった。
【０００４】
さらに経口吸着剤として知られているポリスチレンスルホン酸カルシウム製剤［カリメ
ート（登録商標）、日研化学株式会社製］、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム製剤［ケ
イキサレート（登録商標）、鳥居薬品株式会社製］、吸着炭製剤［クレメジン（登録商標
）、呉羽化学株式会社製］、コレスチラミン製剤［クエストラン（登録商標）、ブリスト
ール・マイヤーズ・スクイブ社製］、沈降炭酸カルシウム製剤（恵美須薬品株式会社製）
等の剤型は原末、散剤または粉末を充填したカプセル剤であり、錠剤化された例は見当た
らない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５４９６５４５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
リン酸結合性ポリマーは経口投与により食物中のリンを吸着し、体外に糞便とともに排
泄されることでリンの消化管からの吸収を低下させて血中リン濃度を抑制する作用を有し
、１回の服用量が１〜２ｇと比較的多い。さらにリン酸結合性ポリマーは水と反応して速
やかに膨潤する性質を有するため、そのままでは服用しがたい。
【０００７】
高リン血症治療薬であるリン酸結合性ポリマーの投与対象である透析患者は水分摂取量
が制限されることが多く、その製剤については少量の水で服用可能な剤型が望まれている
。有望な剤型としては加圧圧縮により小型化がはかれる錠剤、好ましくは口中での崩壊防
止がはかれ、服用性に優れたコーティング錠剤が挙げられる。しかしながら、リン酸結合
性ポリマーは単独での加圧圧縮による錠剤硬度が低く、そのままでは錠剤での製剤化はで
きなかった。さらにリン酸結合性ポリマーは吸湿・膨潤性の高い物性を有することから製
剤化に際しては、水あるいはアルコールなどを含む結合剤溶液を加えて湿式造粒、乾燥を
行う製法を用いることはできなかった。
【０００８】
これらの課題を解決するためには、粉末状のリン酸結合性ポリマーに成形性の優れた粉
末状の添加剤を配合して加圧圧縮を行う製法が望まれ、加圧圧縮に伴う崩壊性、分散性の
変化に留意して設計する必要があり、さらに１回服用量が多いことから主薬含有率の高い
製剤として設計する必要があった。
【０００９】
本発明者らは米国特許第５４９６５４５号公報に記載されている種々の添加剤を用いて
リン酸結合性ポリマーの錠剤化について検討したが、十分な硬度と速やかな崩壊分散性お
よびリン酸結合性を示す優れたリン酸結合性ポリマー含有錠剤を製造することはできなか
った。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そこで、本発明者らはこれらの課題を解消すべく、鋭意研究を重ねた結果、リン酸結合
性ポリマー自体がある特性をもつ場合であって、特定の添加剤を加えた時に錠剤中のリン
酸結合性ポリマー含有率が高く、十分な硬度を有し、酸性〜中性領域で速やかな崩壊分散
性およびリン酸結合性を示すリン酸結合性ポリマー錠剤ができることを見出し、本発明に
いたった。具体的には平均粒径が４００μｍ以下、好ましくは２５０μｍ以下であり、か
つ粒径５００μｍ以下の割合が９０％以上、好ましくは粒径３００μｍ以下の割合が９０
％以上であり、さらに水分含有量が１〜１４％であるリン酸結合性ポリマーと、特定の添
加剤である結晶セルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有
する錠剤が優れた特性を有することを見出した。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤は主薬含有率が高く、リン酸結合能に優れ、酸性か
ら中性領域での攪拌強度の影響を受けにくい速やかな崩壊性を示すものであり、消化管内
運動、ｐＨによるバイオアベイラビリティーの変動を低くすることができる優れた製剤で
ある。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例２におけるリン酸結合性ポリマー水分量と錠剤硬度との関係を示した図ある。
【図２】実施例２におけるリン酸結合性ポリマー水分量と錠剤の崩壊時間との関係を示した図である。
【図３】実施例３におけるリン酸結合性ポリマー水分量と錠剤硬度との関係を示した図である。
【図４】実施例３におけるリン酸結合性ポリマー水分量と錠剤の崩壊時間との関係を示した図である。
【図５】実施例４におけるリン酸結合性ポリマー製剤の崩壊特性（崩壊試験器のストローク数と錠剤硬度との関係）を示した図である。
【図６】実施例５におけるリン酸結合性ポリマー製剤のリン酸結合プロフィルを示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明で使用されるリン酸結合性ポリマーは、例えば米国特許第５４９６５４５号公報
に記載された方法により得られた乾燥リン酸結合性ポリマーを平均粒径が４００μｍ以下
、好ましくは２５０μｍ以下で、かつ粒径５００μｍ以下の割合が９０％以上、好ましく
は粒径３００μｍ以下の割合が９０％以上となるように粉砕し、さらに水分を調節して、
水分含有量が１〜１４％となるように調整したものが挙げられる。リン酸結合性ポリマー
の中でも、ポリアリルアミンにエピクロルヒドリンを作用させ、架橋して得られるポリマ
ーは特に好適に本発明に使用できる。
【００１４】
ここでリン酸結合性ポリマーの平均粒径が４００μｍより大きくなると錠剤化に必要な
十分な硬度が得られず好ましくない。さらに水分含有量が１％未満の場合は、錠剤化に必
要な十分な硬度が得られず、錠剤表面が摩損し易くなり、また水分含有量が１４％以上に
なると硬度は十分に得られるものの錠剤化した場合、塑性変形性を示すようになり製剤と
して適さなくなる。服用性のより優れた錠剤にするためには錠剤硬度計で６ＫＰ以上を示
す硬度及び摩損度試験（１００回転）での重量減少率が１％以下を示す表面強度を錠剤に
付与する必要があり、かつ塑性変形性を示さない錠剤にするためには水分含有量が１〜１
４％の範囲のものが挙げられる。ここでいう水分含有量１〜１４％とは、１０５℃、１６
時間の乾燥減量値として１〜１４％であることを意味し、好ましくは乾燥減量値として２
〜１４％がよい。なお、粉砕の過程でリン酸結合性ポリマー自体が吸湿し、水分含有量が
１〜１４％になる場合は特に水分調節を行う必要はなく、そのまま本発明の錠剤に使用で
きる。
【００１５】
さらにここで、リン酸結合性ポリマーの粉砕に用いられる装置は５００μｍ以下の粒径
および上記のような平均粒径が得られる機種、例えば衝撃式粉砕機であれば特に制限はな
い。
【００１６】
また水分調整は、塩化ナトリウム飽和塩水溶液（２５℃、相対湿度７５．３％）塩化カ
ルシウム飽和塩水溶液（２５℃、相対湿度８４．３％）、硝酸マグネシウム飽和塩水溶液
（２５℃、相対湿度５２．８％）等の調湿剤を用いたり、空気中で自然吸湿させることに
より行える。またリン酸結合性ポリマー製造の際の乾燥工程を水分含有量が１〜１４％の
範囲となるように行うことにより所望の水分含有量のリン酸結合性ポリマーを得ることも
できる。
【００１７】
本発明で用いられる結晶セルロースは、特に限定されるものではないが、１０５℃、３
時間の乾燥減量値として７％以下のものが使用でき、好ましくは旭化成工業株式会社製の
アビセル（登録商標）ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２等の市販品を単
独または混合して用いることができる。
【００１８】
また本発明で用いられる低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの低置換度とは、ヒド
ロキシプロポキシル基（−ＯＣ3Ｈ6ＯＨ）置換度が５．０〜１６．０重量％のもののこと
であり、このような低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば信越化学株
式会社製のＬＨ−１１、ＬＨ−２１またはＬＨ−３１等の市販品を単独または混合して用
いることが好ましい。
【００１９】
本発明で使用されるリン酸結合性ポリマー錠剤に添加する結晶セルロースおよび／また
は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの量は経口剤としてのリン酸結合性ポリマー服
用量と製剤の服用性を加味して任意に設定することができるが、例えば、好ましい態様と
しては、平均粒径が２５０μｍ以下であり、かつ粒径３００μｍ以下の割合が９０％以上
であり、さらに水分含有量が１〜１４％であるリン酸結合性ポリマーの重量に対して、結
晶セルロースまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが１０重量％以上、好ましく
は３０重量％以上がよい。結晶セルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
の両方を添加する場合は、両方の合計の添加量が、１０重量％以上、好ましくは３０重量
％以上がよい。また製剤の服用性等を考えた場合、結晶セルロースおよび／または低置換
度ヒドロキシプロピルセルロースの添加量の上限は５０重量％〜２００重量％の範囲内が
よい。
【００２０】
さらにリン酸結合性ポリマー、結晶セルロースまたは低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースは摩擦性の高い性質を有するため連続的に打錠を行う場合には、杵のきしみによる
打錠機への負荷を軽減するために硬化油を添加するとよく、そのような硬化油としては例
えばフロイント産業株式会社製ラブリワックス（登録商標）等の市販品を用いることがで
きる。
【００２１】
本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤の製造は、結晶セルロースおよび／または低置換度
ヒドロキシプロピルセルロースに加えて、乳糖、白糖、マンニトール等の賦形剤、ステア
リン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール等の滑沢剤、その他の慣用の添加剤、香料
、着色料等を適宜添加して、リン酸結合性ポリマーと共に混合、打錠して行うことができ
る。
【００２２】
また本発明のリン酸結合性ポリマー錠剤はさらに、その表面にフィルムコーティングを
施したフィルム錠とすることができる。フィルムコーティングには、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、アクリル酸共重合ポリマー等の水溶性フィルム基剤を用いることがで
きる。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースを好ましく使用することができる。
【実施例】
【００２３】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定
されるものではない。
【００２４】
参考例
ポリアリルアミンに架橋剤としてエピクロルヒドリンを加えて架橋重合反応を行い、一
級アミン（８１．２ｍｏｌ％）及び二級アミン（１８．８ｍｏｌ％）の約４０％において
塩酸塩を形成しているポリカチオン性リン酸結合性ポリマーを真空乾燥し、乾燥末を得た
。リン酸結合性ポリマー乾燥末をフィッツミル（Ｍ５Ａ型 Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ社）
を用いて粉砕し、水分を含有したリン酸結合性ポリマー（水分３．６％、粒径３００μｍ
以下の割合 ９９．７％）を得た。
【００２５】
実施例１
参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマー１５０ｍｇに対して添加剤として結晶セ
ルロース（商標アビセルＰＨ１０１ 旭化成）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
（Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ３１、信越化学）のいずれかを１５０ｍｇ（リン酸結合性ポリマー重
量に対して１００重量％）の割合で混合し、錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量３００ｍｇ／錠
、成型圧５００ｋｇ、１０００ｋｇ、１５００ｋｇの条件で静圧成型して錠剤を得た。別
に、比較のために水分を含有したリン酸結合性ポリマー粉砕末１５０ｍｇに対して添加剤
として乳糖（２００Ｍ ＤＭＶ）、マンニトール（協和発酵）、メチルセルロース（商標
メトローズＳＭ−１５ 信越化学）、タルク（キハラ化成）、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（ＨＰＣ−Ｌ 日本曹達）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭ
Ｃ ＴＣ−５−ＲＷ、信越化学）、カルメロースカルシウム（商標ＥＣＧ−５０５ 五徳
薬品）のいずれかを１５０ｍｇの割合で混合し、錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量３００ｍｇ
／錠、成型圧５００ｋｇ、１０００ｋｇ、１５００ｋｇの条件で静圧成型して錠剤を得た
。さらに水分を含有したリン酸結合性ポリマー粉砕末３００ｍｇを用いて同様に静圧成型
して錠剤（無添加）を得た。
【００２６】
得られた錠剤の硬度を硬度計（ファーマテスト）で測定した結果及び成形圧 １０００
ｋｇで６ＫＰ以上の硬度を示した錠剤について崩壊時間を崩壊試験器（富山産業）で測定
した結果（試験液：水）を第１表に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
表１から結晶セルロースまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）
を用いた場合は錠剤硬度が６ＫＰ以上で、崩壊時間１５分以内の製剤が得られた。
【００２９】
実施例２
参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマーを１０５℃、１６時間乾燥してリン酸結
合性ポリマー乾燥末（水分０．１％未満）を得た。さらにリン酸結合性ポリマー乾燥末を
調湿剤として塩化ナトリウム飽和塩水溶液を用いてデシケーター中で吸湿させ、水分を１
．１〜１６．４％含有するリン酸結合性ポリマーを得た。
【００３０】
得られた水分含量が異なるリン酸結合性ポリマー２００ｍｇに対して添加剤として結晶
セルロースを１００ｍｇ（リン酸結合性ポリマー重量に対して５０重量％）の割合で混合
し、錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量３００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して
錠剤を得た。
【００３１】
比較のために水分含量が異なるリン酸結合性ポリマー３００ｍｇを錠剤径φ１０ｍｍ、
錠剤重量３００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して錠剤を得た。
【００３２】
得られた錠剤の硬度を硬度計で測定した結果を図１に、崩壊時間を崩壊試験器で測定し
た結果（試験液 水）を図２に示す。さらに硬度と錠剤表面の強度の関係を調べるために
６ＫＰ付近の硬度を示した錠剤について摩損度試験器を用いて１００回転（２５ｒｐｍ、
４分間）後の重量減少率を測定した結果を第２表に示す。
【００３３】
【表２】
【００３４】
図１、図２および第２表からリン酸結合性ポリマーを単独で成型した錠剤は水分５％以
下では十分な硬度（６ＫＰ以上）が得られず、水分６．１％では硬度８ＫＰを示したが、
摩損度試験の結果では米国薬局方に記載されている判定基準（重量減少率１％以下）より
も大きな値を示し、錠剤表面の強度が低かった。さらに水分９％以上のリン酸結合性ポリ
マーを単独で成型した錠剤は錠剤硬度の上昇とともに崩壊時間の延長がみられ、水分１６
％以上では錠剤は塑性変形性を示すようになり錠剤物性として適さなかった。しかし、リ
ン酸結合性ポリマーに結晶セルロースを添加した場合では水分１〜１４％で十分な硬度と
錠剤表面強度を示し、速やかな崩壊性（崩壊時間 約１分）が得られた。
【００３５】
実施例３
参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマーをソニックシフター（セイシン企業）を
用いて６０ｍｅｓｈ（２５０μｍ）、８０ｍｅｓｈ（１８０μｍ）、１５０ｍｅｓｈ（１
０６μｍ）、２７０ｍｅｓｈ（５３μｍ）の篩で分級を行い、平均粒径２５０μｍ以上、
１８０〜２５０μｍ、１０６〜１８０μｍ、５３〜１０６μｍ、５３μｍ以下のリン酸結
合性ポリマーを得た。
【００３６】
得られた平均粒径が異なるリン酸結合性ポリマー２００ｍｇに対して添加剤として結晶
セルロースを１００ｍｇ（リン酸結合性ポリマー重量に対して５０重量％）の割合で混合
し、錠剤径φ１０ｍｍ、錠剤重量３００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して
錠剤を得た。
【００３７】
比較のために平均粒径が異なるリン酸結合性ポリマー３００ｍｇを錠剤径φ１０ｍｍ、
錠剤重量３００ｍｇ、成型圧１０００ｋｇの条件で静圧成型して錠剤を得た。
【００３８】
得られた錠剤の硬度を硬度計で測定した結果を図３に、崩壊時間を崩壊試験器で測定し
た結果（試験液 水）を図４に示す。
【００３９】
図３および図４からリン酸結合性ポリマーを単独で成型した錠剤はいずれの平均粒度で
も十分な硬度（６ＫＰ以上）が得られなかった。しかし、リン酸結合性ポリマーに結晶セ
ルロースを添加した場合では平均粒径が小さいほど硬度が高くなり、平均粒径２５０μｍ
以下で十分な硬度と速やかな崩壊性が得られた。
【００４０】
実施例４
参考例の水分を含有したリン酸結合性ポリマー２００ｇに対して、結晶セルロース９７
．６ｇ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（日東化成）２．４ｇの割合で配合した
。得られた配合末をロータリー打錠機（ＨＴ−Ｐ１８Ａ型 畑鉄工）を用いて錠剤径φ９
．５ｍｍ、錠剤重量３００ｍｇ／錠、成型圧２０００ｋｇの条件で打錠し、リン酸結合性
ポリマー２００ｍｇを含有する錠剤（素錠）を得た。
【００４１】
得られた錠剤を硬度計（コンテスター）で測定した結果、７．７ＫＰの錠剤硬度を示し
た。
【００４２】
さらにリン酸結合性ポリマー２００ｍｇ含有製剤（素錠）に対して、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ ＴＣ−５−ＭＷ、信越化学）８．２５ｍｇ、ポ
リエチレングリコール６０００（日本油脂）１．２６ｍｇ、酸化チタン（Ａ−１００ 石
原産業）１．８ｍｇ、タルク０．６９ｍｇの組成からなるフィルム処方でコーティング機
（ドリアコーターＤＲＣ−５００型 パウレック）を用いて製剤（フィルム錠）を得た。
【００４３】
得られたフィルム錠について崩壊試験器を用いて毎分５〜３０ストローク、試験液２種
（ｐＨ１．２：日本薬局方第１液、水）について試験を実施した。測定結果を図５に示す
。
【００４４】
図５からリン酸結合性ポリマー製剤は結晶セルロースを添加することで酸性〜中性領域
で攪拌強度（ストローク）の影響を受けずに速やかな崩壊性を示した。
【００４５】
実施例５
実施例４で製したリン酸結合性ポリマー２００ｍｇを含有する製剤（素錠及びフィルム
錠）各５錠について、薬効を想定した評価法として塩化ナトリウム４．７ｇ、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸２１．３ｇ、リン酸二水素カ
リウム０．５４４ｇを水に溶解し、ｐＨを７に合わせて３７℃に加温した試験液２００ｍ
ｌを用いて、パドル回転数１００ｒｐｍの条件でリン酸結合能を測定した。リン酸結合能
は錠剤が崩壊し、リン酸結合性ポリマーの分散、リン酸吸着による経時的な試験液中のリ
ン酸残存濃度について試験液の初期値を１、吸着終了時を０とした測定結果を図６に示す
。
【００４６】
図６からリン酸結合性ポリマー製剤は製剤中に結晶セルロースを添加することで速やか
なリン酸結合能を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸結合性ポリマー（但し、ポリアリルアミンにエピクロルヒドリンを作用させ、架
橋して得られるものを除く。）を含有する錠剤。
【請求項２】
前記錠剤の錠剤硬度が６ＫＰ以上である請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
前記錠剤の崩壊時間が１５分以内である請求項１又は２記載の錠剤。
【請求項４】
前記錠剤の摩損度試験による重量減少率が１％以下である請求項１、２又は３記載の錠
剤。
【請求項５】
前記錠剤硬度が錠剤硬度計で測定されたものである請求項２記載の錠剤。
【請求項６】
前記崩壊時間が、崩壊試験器（試験液：水）で測定されたものである請求項３記載の錠
剤。
【請求項７】
前記摩損度試験による重量減少率が、摩損度試験器を用いて１００回転（２５ｒｐｍ、
４分間）後に測定されたものである請求項４記載の錠剤。
【請求項８】
更に結晶セルロースおよび／または低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項
１〜７のいずれかに錠剤。
【請求項９】
結晶セルロースおよび／または低置換ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、前記
リン酸結合性ポリマーの重量に対して、１０重量％以上である請求項８記載の錠剤。
【請求項１０】
低置換ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基置換度が５．０〜１
６．０重量％である請求項８又は９記載の錠剤。
【請求項１１】
更に硬化油を含有する請求項８、９又は１０記載の錠剤。
【請求項１２】
打錠製剤である請求項１〜１１のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１３】
更に錠剤表面を水溶性フィルム基剤によりコーティングする請求項１〜１２のいずれか
一項に記載の錠剤。
【請求項１】
リン酸結合性ポリマー（但し、ポリアリルアミンにエピクロルヒドリンを作用させ、架
橋して得られるものを除く。）を含有する錠剤。
【請求項２】
前記錠剤の錠剤硬度が６ＫＰ以上である請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
前記錠剤の崩壊時間が１５分以内である請求項１又は２記載の錠剤。
【請求項４】
前記錠剤の摩損度試験による重量減少率が１％以下である請求項１、２又は３記載の錠
剤。
【請求項５】
前記錠剤硬度が錠剤硬度計で測定されたものである請求項２記載の錠剤。
【請求項６】
前記崩壊時間が、崩壊試験器（試験液：水）で測定されたものである請求項３記載の錠
剤。
【請求項７】
前記摩損度試験による重量減少率が、摩損度試験器を用いて１００回転（２５ｒｐｍ、
４分間）後に測定されたものである請求項４記載の錠剤。
【請求項８】
更に結晶セルロースおよび／または低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項
１〜７のいずれかに錠剤。
【請求項９】
結晶セルロースおよび／または低置換ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、前記
リン酸結合性ポリマーの重量に対して、１０重量％以上である請求項８記載の錠剤。
【請求項１０】
低置換ヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシル基置換度が５．０〜１
６．０重量％である請求項８又は９記載の錠剤。
【請求項１１】
更に硬化油を含有する請求項８、９又は１０記載の錠剤。
【請求項１２】
打錠製剤である請求項１〜１１のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１３】
更に錠剤表面を水溶性フィルム基剤によりコーティングする請求項１〜１２のいずれか
一項に記載の錠剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２０１３−１０８０３（Ｐ２０１３−１０８０３Ａ）
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２３０６６２（Ｐ２０１２−２３０６６２）
【出願日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【分割の表示】特願２００９−１１８３７１（Ｐ２００９−１１８３７１）の分割
【原出願日】平成１０年３月１７日（１９９８．３．１７）
【出願人】（０００００３３１１）中外製薬株式会社 (228)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【分割の表示】特願２００９−１１８３７１（Ｐ２００９−１１８３７１）の分割
【原出願日】平成１０年３月１７日（１９９８．３．１７）
【出願人】（０００００３３１１）中外製薬株式会社 (228)
【Ｆターム（参考）】
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