四置換ピロリジン類の製造法
【課題】短工程による四置換ピロリジン化合物類製造法の提供。
【解決手段】式（１）化合物と式（２）化合物とを付加反応させ式（３）化合物を生成させ、さらに置換基変換する式（３）で表される四置換ピロリジン類の製造法。
【解決手段】式（１）化合物と式（２）化合物とを付加反応させ式（３）化合物を生成させ、さらに置換基変換する式（３）で表される四置換ピロリジン類の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌薬として有用な化合物の中間体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
四置換ピロリジン類は抗菌化合物の製造中間体として有用である（特許文献１参照）。その合成法として、ストレッカー反応を用いた合成方法が提案されている（特許文献１および２参照）。
【０００３】
【特許文献１】特願２００５−１４６３８６
【特許文献２】特願２００５−１４８１２１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来の四置換ピロリジン類の製造法は、四置換部分とピロリジン環を多段階的に構築していたため、工程数が多く工業的な製造方法としては不利であった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、エキソメチレン構造を有する環状化合物に対してアゾメチンイリド型の化合物を１，３−ダイポーラー型の付加反応をさせることによってスピロ環構造とこれに隣接した炭素原子上の２個の置換基からなる四置換部分を有するピロリジン環を一挙に構築することができ、短工程で目的化合物が製造できることを見出して本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、式（１）
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示し、Ｒ２は、カルボキシ基、カルボキシエステル基、またはニトリル基を示し、ｎは、２から５の整数を示す。）
で示される化合物と、式（２）
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、またはニトリル基を示す。）
で示される化合物とを反応させ、所望により加水分解して式（４）
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得、この式（４）の化合物を所望により置換基Ｒ３を変換して式（４０）
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ３０は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有していてもよいアシル基を示し、Ｒ１およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得、これらの式（４）または式（４０）の化合物をアジド化して式（５）または式（５０）
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得、各々の化合物を熱処理して式（６）または式（６０）
【００１７】
【化６】
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物に変換し、各々の化合物を
Ａ法：水によって処理して式（７）または式（７０）
【００１９】
【化７】
【００２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得るか、または
Ｂ法：式Ｒ５−ＯＨ
（式中、Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示す。）
で示される化合物によって処理して式（８）または式（８０）
【００２１】
【化８】
【００２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得た後、各々の化合物を加水分解して式（７）または式（７０）で示される化合物を得る製造法に関するものである。
【００２３】
さらに本発明は、式（２）で示される化合物が、式（９）
【００２４】
【化９】
【００２５】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、またはニトリル基を示し、Ｒは、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基を示すが、３個のＲは、同一でも異なっていてもよい。）
で示される化合物を脱シリル化剤によって処理して得られる製造法に関するものである。
【００２６】
さらに本発明は、式（９）
【００２７】
【化１０】
【００２８】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、またはニトリル基を示し、Ｒは、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基を示すが、３個のＲは、同一でも異なっていてもよい。）
で示される化合物を脱シリル化剤によって処理した後、式（１）
【００２９】
【化１１】
【００３０】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示し、Ｒ２は、カルボキシ基、カルボキシエステル基、またはニトリル基を示し、ｎは２から５の整数を示す。）
で示される化合物を反応させることを特徴とする式（３）
【００３１】
【化１２】
【００３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物の製造法に関する。
【発明の効果】
【００３３】
本発明の製造法により、短工程でかつ効率よく、抗菌薬として有用な化合物を製造するための中間体化合物を製造することができ、本発明の製造法は工業的に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明の四置換ピロリジン類は次の反応経路で製造される。
【００３５】
【化１３】
【００３６】
先ず、本発明の方法の各段階における化合物についての置換基について説明する。
【００３７】
置換基Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示す。
Ｒ１がアルキル基であるとき、直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、これらのうちではメチル基またはエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
アルキル基の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の置換基から選ばれる基であればよい。
Ｒ１がアルキル基であって水酸基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、またこれらの置換基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換するのがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。
Ｒ１がハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を例示することができる。
Ｒ１がアルキル基であってアルキルチオ基またはアルコキシ基を置換基として有する場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基またはアルコキシ基もアルキル基部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基のとき、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基が好ましい。アリール基上の置換基としては、メチル基、メトキシ基、またはハロゲン原子が１個、あるいは同一または異なって２または３個置換していてもよい。
Ｒ１が、炭素数７から１０のアラルキル基であるときアラルキル基としては、フェニル基と炭素数１から４のアルキル基とで構成されるものでよい。置換基はフェニル基上にあってもアルキル部分にあってもいずれでもよい。置換基を有するフェニル基は上記のものであればよい。Ｒ１のアラルキル基のうちでも好ましくはベンジル基構造を有するものである。この様なベンジル基類はフェニル基部分およびメチレン基部分に置換基を有していてもよい。フェニル基部分の置換基としては、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子およびニトロ基からなる群の基から選ばれる１から３の基であればよく、複数の基が存在する場合は同一でも異なっていてもいずれでもよい。メチレン基部分の置換基としては炭素数１から６のアルキル基が好ましい。このうち好ましくはメチル基またはエチル基である。
Ｒ１としては、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基が好ましい。これらのうちでさらに好ましくは、メチル基、フルオロメチル基である。
【００３８】
Ｒ２は、カルボキシ基、カルボキシエステル基、またはニトリル基を示す。
Ｒ２がカルボキシエステルであるときこれらは、置換基を有していてもよいアルキルエステル基、置換基を有していてもよいアリールエステル基、または置換基を有していいてもよいアラルキルエステル基でよい。さらに具体的には、置換基を有していてもよいアルキルエステル基は置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基部分を含むアルキルエステル基でよく、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基部分を含むアリールエステル基、または置換基を有していてもよい炭素数７から１６のアラルキル基部分を含むアラルキルエステル基を示す。
置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基部分を含むアルキルエステル基を構成するアルキル基部分は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等である。これらは置換基を有していてもよいが、このような置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基部分を含むアリールエステル基を構成するリール基としては、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。これらのうちではフェニル基が好ましい。アリール基部分はさらに置換基を有していてよく、このような置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。置換基を有していてもよい炭素数７から１６のアラルキル基部分を含むアラルキルエステル基を構成するアラルキル基としては、上記のアリール基とメチレン基または炭素数２から６のポリメチレン基から構成されるものでよい。このアリール基は置換基を有していてもよいのは上記と同様である。メチレン基またはポリメチレン基も置換基を有していてもよいが、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上が置換基として置換していてもよい。
Ｒ２としてはカルボキシ基またはカルボキシエステル基が好ましい。カルボキシエステル基としては置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルエステル基、または置換基を有していてもよいアラルキルエステル基が好ましい。さらに好ましくはメチルエステル基、エチルエステル基、プロピルエステル基、イソプロピルエステル基、またはベンジルエステル基である。この中ではメチルエステル基（−ＣＯＯＣＨ３）またはエチルエステル基（−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）が好ましい。
【００３９】
Ｒ３は、アミノ基の保護基であるが、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。置換基を有していてもよいアルキル基としては、第三級ブチル基、また置換基を有していてもよいアラルキル基としては、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、α−メチルベンジル基、α−エチルベンジル基、トリフェニルメチル基を挙げることができる。
これらのうちで好ましくはアラルキル基類である。アラルキル基のうちでも好ましくはベンジル基構造を有するものである。この様なベンジル基類はフェニル基部分およびメチレン基部分に置換基を有していてもよい。フェニル基部分の置換基としては、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子およびニトロ基からなる群の基から選ばれる１から３の基であればよく、複数の基が存在する場合は同一でも異なっていてもいずれでもよい。メチレン基部分の置換基としては炭素数１から６のアルキル基が好ましい。このうち好ましくはメチル基またはエチル基である。
ベンジル基類としては、ベンジル基、α−メチルベンジル基、α−エチルベンジル基が好ましく、さらにこれらのフェニル基部分に、メチル基、メトキシ基、ハロゲン原子、またはニトロ基が１個、あるいは同一または異なって２または３個置換していてもよい。
【００４０】
Ｒ３０もアミノ基の保護基を示すが、カルバメート型のものまたはアシル基であればよい。すなわち、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有していてもよいアシル基を示す。置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基としては、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等；置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等；置換基を有していてもよいアシル基（置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基または置換基を有していてもよいアリールカルボニル基）としては、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等；を挙げることができる。
これらのうちでは置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基類が好ましく、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等が好ましい。これらのうちではベンジルオキシカルボニル基がさらに好ましい。
【００４１】
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基またはニトリル基を示す。Ｒ４が置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基であるとき、アルコキシ基としては直鎖状であっても分枝鎖状であってもいずれでもよい。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等である。これらは置換基を有していてもよいが、このような置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。
Ｒ４としては、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が好ましい。これらのうちでは、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
【００４２】
Ｒ５は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１６のアラルキル基、または炭素数６から１０の置換基を有していてもよいアリール基を示す。これらの基は上述のものを好適に使用することができる。Ｒ５として好ましいものはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基等を挙げることができる。これらのうちでは、第三級ブチル基がより好ましい。これらのアルキル基の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。Ｒ５としては、さらに、ベンジル基類、ベンジル基、α−メチルベンジル基、α−エチルベンジル基が好ましく、さらにこれらのフェニル基部分に、メチル基、メトキシ基、ハロゲン原子、またはニトロ基が１個、あるいは同一または異なって２または３個置換していてもよい。Ｒ５としてはその他に、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。これらのうちではフェニル基が好ましい。アリール基部分はさらに置換基を有していてよく、このような置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。
【００４３】
Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基であるが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基等を挙げることができる。このアルキル基の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。これらのうちで好ましくはメチル基である。また、Ｒは３個が同一であってもよいが、異なっていてもよい。
【００４４】
次に、各反応工程の反応について説明する。
【００４５】
式（３）の化合物の製造
式（３）の化合物は、式（１）の化合物を、式（２）で表される化合物と反応させて製造することができる。なお、この反応においてＲ２がカルボキシ基である場合は加水分解工程なしに、直接、化合物（４）を得ることとなる。
式（１）の化合物に反応させる式（２）で表される化合物は反応液中で生成させればよいが、例えば式（９）
【００４６】
【化１４】
【００４７】
で示される化合物に対して脱シリル剤を反応させることで得ることができる。
この式（９）の代表的な化合物として、（Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンを好適に使用することができるが、この他には、（Ｓ）−（−）−Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル等を使用することができる。
式（９）の化合物に反応させる脱シリル化剤としては、フッ素含有化合物を好適に使用することができる。このようフッ素含有化合物としては、テトラブチルアンモニウムフルオライド等のテトラアルキルアンモニウムフルオライド；トリフルオロボラン；フッ化水素；トリフルオロ酢酸を挙げることができる。また、フッ素含有化合物以外には有機カルボン酸化合物を挙げることができ、例えば、酢酸を好適に使用することができる。
脱シリル剤との反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、炭化水素系、芳香族炭化水素系、エーテル系等であり、その他に酢酸エチル等を用いることができる。これらのうちでは、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、通常、式（１）の化合物に対して１〜１００倍量の範囲でよく、好ましくは５〜２０倍量の範囲である。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
式（９）の化合物以外の化合物を使用する式（２）の化合物の取得方法として、アジリジン構造を有する化合物を加熱する方法や、グリシン誘導体をアミンの存在下ホルムアルデヒドと共に反応させる方法等を挙げることができる。
なお、式（１）の化合物は文献記載［テトラへドロン レタース，1986,27,1281-1284］の方法によって得ることができる。
【００４８】
式（４）の化合物の製造
式（４）の化合物は、式（３）の化合物のエステル基またはニトリル基を加水分解するなどして、得ることができる。
エステルの加水分解方法としてはこの分野で通常適用される、保護基やエステルの種類に応じた条件を選択して実施すればよい。代表的な方法としては、酸または塩基の存在下において水と反応させて製造される。この他にエステルの種類によっては、金属−酸によって処理する方法や、加水素分解などの方法を採用することもできる。
酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸を挙げることができるが、これらのうちでは塩酸が好ましい。酸の使用量は通常、式（３）の化合物に対して０．１〜５０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２０倍モルの範囲である。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物を挙げることができるが、水酸化ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は通常、式（３）の化合物に対して１〜５０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２０倍モルの範囲である。
この反応には溶媒を用いてもよく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、アルコール系、エーテル系等、その他にアミド系の溶媒を用いることができる。これらのうちではメタノール、エタノール等のアルコール系が好ましい。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲である。
ニトリルの加水分解もエステルの酸による加水分解と同様にして実施すればよいが、酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸を挙げることができるが、これらのうちでは塩酸が好ましい。酸の使用量は通常、式（３）の化合物に対して０．１〜５０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２０倍モルの範囲である。
この式（４）の化合物においてピロリジン環の窒素原子は保護基によって保護されていることが変換に有効である。この保護基はここまでの工程においては、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基が好ましい保護基であった。しかしながら、以降の変換工程においては保護基として、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基よりも、カルバメート型のものまたはアシル基である方が収率などの点で有利であることが判明した。すなわち、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有していてもよいアシル基を保護基とした方が好ましいことが判明した。特に、アラルキルオキシカルボニル基に変換することが以後の変換については好ましい。この保護基の変換については、通常知られている方法によって式（４）の化合物を保護基が変換された式（４０）の化合物を得ることができる。
【００４９】
式（５）または式（５０）の化合物の製造
式（５）または式（５０）の化合物は、式（４）または式（４０）の化合物をアジド化して得ることができる。アジド化の方法としては式（４）または式（４０）の化合物を酸クロライドに変換してアジド化試薬と反応させる方法、あるいは式（４）または式（４０）の化合物を酸無水物に変換の後にアジド化試薬を反応させる方法、ジフェニルホスホリルアジドを使用する方法等を挙げることができる。
酸クロライド経由の方法においては、酸クロライドは単離精製することなく反応液中で調製してアジド化試薬との反応を実施することができる。酸クロリド化試薬としては、チオニルクロリド、オキサリルクロリド等を挙げることができる。酸クロリド化剤の使用量は通常、式（４）または式（４０）の化合物に対して１〜５０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜１０倍モルの範囲である。
酸クロライドに反応させるアジド化試薬としては、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等を使用することができる。
酸無水物経由の反応は、式（４）または式（４０）の化合物に対してハロゲノギ酸エステル類を反応させた後にアジド化試薬を反応させるか、あるいは酸無水物との反応により混合酸無水物の生成を確認した後にアジド化試薬との反応を実施すればよい。
ここで、ハロゲノギ酸エステルとしては、例えばクロロギ酸エステル類、ブロモギ酸エステルを挙げることができる。これらの化合物のエステル部分については特段の制限はなく、アルキルエステル、アリールエステル、アラルキルエステルなどいずれのものも使用できる。ハロゲノギ酸エステル類としては、例えば、クロロギ酸メチル、ブロモギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル等を好適に使用することができる。
酸無水物としては、炭酸ジエチル、無水酢酸等を使用することができる。酸無水物の使用量は通常、式（４）または式（４０）の化合物に対して１〜５倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２倍モルの範囲である。
これらの酸無水物経由のアジド化反応においてはアミン類の存在下に反応を実施することが好ましい。このようなアミン類としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三置換アミン化合物や、三置換の一部が環状になったＮ−メチルモルホリン等の三置換アミン化合物や含窒素複素環化合物を挙げることができる。アミン類の使用量は通常、式（４）または式（４０）の化合物に対して１〜５倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２倍モルの範囲である。なお、本反応の原料として式（４）または式（４０）の化合物のカルボン酸のナトリウム塩やリチウム塩などのカルボン酸金属塩を使用することができるが、この場合にはアミン類は使用しなくともよい。
また、アジド化試薬としては、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等を使用することができる。
この他、ジフェニルホスホリルアジドをアジド化試薬として使用する方法もあるが、この場合には前記のアミン類の存在下に反応を実施すればよい。なお、アジド化剤の使用量は、通常、式（４）または式（４０）の化合物に対して１〜５倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２倍モルの範囲である。
アジド化の反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はない。例えば、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系等、その他にアセトニトリルを用いることができる。これらのうちではジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系そしてアセトニトリルが好ましい。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは室温〜４０℃の範囲である。
【００５０】
式（６）または式（６０）の化合物の製造
式（６）または式（６０）の化合物は、式（５）または式（５０）の化合物を加熱することによって製造することができる。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系等、その他にアセトニトリル等を用いることができる。これらのうちではジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系およびアセトニトリルが好ましい。
反応温度は、４０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、溶媒の沸点で行うのが特に好ましい。
【００５１】
式（７）または式（７０）の化合物の製造
式（７）または式（７０）の化合物は、式（６）または式（６０）の化合物を酸の存在下に水と反応させて製造することができるが、保護基である置換基Ｒ３（ピロリジン環上の窒素原子の保護基）がアルキル基、アラルキル基以外の場合にはその限りではない。たとえば、Ｒ３０で示されるカルバメート型またはアシル基等のアミノ基の保護基の場合には使用する酸やその量や反応条件に留意が必要である。
酸としては、無機酸、有機酸のいずれでもよく、塩酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を好適に使用することができる。これらのうちでは、硫酸が特に好ましい。酸の使用量は通常、式（６）または式（６０）の化合物に対して０．５〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは０．５〜２倍モルの範囲である。
この反応には溶媒を用いてもよく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、エーテル系、アミド系、その他アセトニトリル等を用いることができる。より好ましくは水と混和するものである。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは４０℃〜溶媒の沸点の範囲である。
【００５２】
式（８）または式（８０）の化合物の製造
式（８）または式（８０）の化合物は、式（６）または式（６０）の化合物に対して、式：Ｒ５−ＯＨで示されるアルコール化合物（水酸基含有化合物）と反応させて製造することができる。
この反応には溶媒を用いてもよく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系、その他アセトニトリル等を用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは４０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、溶媒の沸点が特に好ましい。
この反応は酸の存在下に行うこともでき、酸としては、塩化水素、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸または有機酸を挙げることができる。これらのうちでは硫酸が特に好ましい。酸の使用量は通常、式（６）または式（６０）の化合物に対して０．５〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは０．５〜２倍モルの範囲である。なお、酸性条件下の反応条件をコントロールして保護基が脱離させないようにするのが好ましい。
この工程で使用するアルコール化合物（Ｒ５−ＯＨ）としては、第三級アルコールまたはベンジルアルコールが好ましい。またベンジルアルコールのフェニル基部分は、ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよく、塩素原子、メトキシ基、ニトロ基で置換されたベンジルアルコールも好ましい。
【００５３】
式（７）または式（７０）の化合物の製造
式（８）または式（８０）の化合物に対してトリメチルシリルヨージドを反応させることで式（７）または式（７０）の化合物を製造することができる。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はない。これらのうちでは芳香族炭化水素系、ハロゲン化炭化水素系、その他、アセトニトリル等を用いることができる。
また、反応温度は、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
また、Ｒ５がベンジル基であるか、またはベンジル基上の水素原子の１または１以上がアルキル基、アラルキル基、その他、ハロゲン原子等で置換されている化合物の場合であれば、式（８）または式（８０）の化合物を接触水素添加するか、あるいはアニソールの存在下において三塩化アルミと反応させることによって式（７）または式（７０）の化合物を製造することができる。
この場合の接触水素添加に使用する触媒としては、通常用いられるものであればよく特に限定されないが、白金炭素触媒のような白金系触媒、パラジウム炭素触媒のようなパラジウム系触媒、ニッケル系触媒、コバルト系触媒又はイリジウム、ロジウムもしくはルテニウム等の周期律表８〜１０族の遷移金属系触媒が挙げることができる。このうち、パラジウム系触媒、特にパラジウム炭素触媒が好ましい。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、アルコール系、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系、水、その他、酢酸エチル等を用いることができる。
水素圧は常圧〜１００気圧の加圧下で行うことができるが、常圧〜３０気圧が好ましい。
また、この反応は酸の存在下に行うこともでき、酸としては、塩化水素、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸または無機酸を使用することができる。酸の使用量は通常、式（８）または式（８０）の化合物に対して１〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜３倍モルの範囲である。
また、アニソールの存在下における三塩化アルミとの反応において、アニソールの使用量は、通常、式（８）または式（８０）の化合物に対して１〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは５〜６倍モルの範囲である。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、ハロゲン化炭化水素系、芳香族炭化水素系等、その他に炭化水素系等を用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
また、Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチル基の場合には、式（８）または式（８０）の化合物を酸と反応させるか、またはアニソールの存在下において三塩化アルミと反応させることによって式（７）または式（７０）の化合物を製造することができる。
この反応に使用する酸としては、塩化水素、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸または無機酸を好適に使用することができる。酸の使用量は通常、式（８）または式（８０）の化合物に対して１〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜３倍モルの範囲である。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害するものでなけレナ特段の制限はないが、ハロゲン化炭化水素系、芳香族炭化水素系等、その他に酢酸エチル等を用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
また、アニソールの存在下における三塩化アルミとの反応において、アニソールの使用量は、通常、式（８）または式（８０）の化合物に対して１〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは５〜６倍モルの範囲である。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものでなければ特に制限はないが、ハロゲン化炭化水素系、芳香族炭化水素系等、その他に炭化水素系等を用いることができ、好ましいものを選択すればよい。また、反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
【００５４】
本願発明の方法で得られる各工程の化合物の光学活性体は、特願２００５−１４６３８６、特願２００５−１４８１２１に記載の方法で分離することができる。例えば、光学活性な酸類や塩基を使用した光学分割によって分離できる他、ジアステレオマーを製造することによってクロマトグラフィーにて分離する方法などを用いることができる。
【実施例】
【００５５】
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５６】
［実施例１］ エチル （５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシレート
［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシランと［１−（エトキシカルボニル）エチリデン］トリフェニルホスホランとの反応によって得られるエチル （２‐シクロプロピリデン）プロパノエート（４．７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）をトルエン（４４ｍｌ）に室温で溶解後、０℃に冷却した。この溶液に、（Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１３．４ｍｌ、５２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を添加し、１０分間攪拌を行なった。次にトリフルオロ酢酸（０．２６ｍｌ、３．４ｍｏｌ）を添加後６０℃に加熱し、１８時間撹拌を行なった。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）の順で洗浄後、減圧濃縮により褐色油状物１４．０ｇを得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルエステル＝５／１）で精製し、標題化合物（５．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、収率５４．６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４２−０．５７（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．６７−２．７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２，８．８Ｈｚ），３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ）
【００５７】
［実施例２］ （５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
エチル （５−ベンジル−７−メチル−５‐アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシレートのエステルを加水分解して得られる（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシリックアシッド（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１４ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を順次添加した後８０℃に加熱し、１時間撹拌を行なった。反応液中で（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキサジド、（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）イソシアナートが順次発生したことを確認後、固体をろ過し、減圧濃縮により褐色油状物０．１７ｇを得た。得られた褐色油状物をアセトニトリル（１．５ｍｌ）で希釈し、０．３規定硫酸水溶液（４ｍｌ）を添加して８０℃にて更に１５時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０に調整した。酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ過し、減圧濃縮により褐色油状物８５ｍｇを得た。得られた残留物の１Ｈ−ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３９−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．７５−２．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ）
【００５８】
［実施例３］ （５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
【００５９】
ｉ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシリックアシッド（０．５ｇ、７６％、１．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．３４ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した後８０℃に加熱し、１．５時間撹拌を行なった。反応液中で（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキサジド、（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）イソシアナートが順次発生したことを確認後、固体をろ過し、減圧濃縮により褐色油状物０．４４ｇを得た。得られた褐色油状物をアセトニトリル（２．０ｍｌ）で希釈し、ベンジルアルコール（２１μｌ）を添加して８０℃にて更に１７時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を減圧濃縮することにより褐色油状物１２４ｍｇを得た。得られた残留物の１Ｈ‐ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４０−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．１，１３．１Ｈｚ），５．０５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，１０Ｈ）
【００６０】
ii）（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液にアニソール（０．３６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加後０℃に冷却した。この溶液に三塩化アルミニウム（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温にて１４時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、固体をろ過し、減圧濃縮することにより褐色油状物１９４ｍｇを得た。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３９−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．７５−２．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ）
【００６１】
［実施例４］ （５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液にトリメチルシリルヨージド（３１０μｌ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１４時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を減圧濃縮した。残留物を水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、固体をろ過し、減圧濃縮により褐色油状物８５ｍｇを得た。反応液に水を添加した。を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、固体をろ過し、減圧濃縮することにより褐色油状物２１２ｍｇを得た。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率３６．０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３９−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．７５−２．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ）
【００６２】
［実施例５］ （７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン二塩酸塩
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２．１ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に５％パラジウム−炭素粉末（６０ｍｇ）および１２Ｎ塩酸（２１５μｌ）を添加した。水素雰囲気下、４０℃にて２０時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、固体をろ過し、イソプロピルアルコールで洗浄した。減圧乾燥により、標題化合物（１２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：０．６５−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．８１−１．０６（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）
【００６３】
［実施例６］ Ｎ−ターシャルブトキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
【００６４】
ｉ）エチル （５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシレート
エチル （５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシレート（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に、塩化ベンジルオキシカルボニル（０．１１ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加後、室温下で２１時間撹拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を減圧濃縮することにより褐色油状物を得た。得られた残留物の１Ｈ‐ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４５−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．０９−４．１５（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３１−７．５２（ｍ，５Ｈ）
【００６５】
ii）（５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシリックアシッド
エチル （５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシレート（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（６．４ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍｌ）を添加後６０℃に加熱し、１３時間攪拌を続けた。反応終了を確認後、反応液をトルエンで洗浄した。水層を１２規定ｐＨ５〜６に調整し、酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、固体をろ過し、減圧濃縮することにより褐色油状物１．０ｇを得た。得られた残留物の１Ｈ‐ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４４−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．１３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，５Ｈ）
【００６６】
iii）Ｎ−ターシャルブトキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
（５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシリックアシッド（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をターシャリーブタノール（１０ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．４８ｍｌ、３．４６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４５ｍｌ、２．０９ｍｍｏｌ）を順次添加後９０℃に加熱し、２４時間撹拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を減圧濃縮することにより褐色油状物を得た。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルエステル＝２／１）で精製し、標題化合物（３７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４６−０．７１（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．５１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌薬として有用な化合物の中間体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
四置換ピロリジン類は抗菌化合物の製造中間体として有用である（特許文献１参照）。その合成法として、ストレッカー反応を用いた合成方法が提案されている（特許文献１および２参照）。
【０００３】
【特許文献１】特願２００５−１４６３８６
【特許文献２】特願２００５−１４８１２１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来の四置換ピロリジン類の製造法は、四置換部分とピロリジン環を多段階的に構築していたため、工程数が多く工業的な製造方法としては不利であった。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、エキソメチレン構造を有する環状化合物に対してアゾメチンイリド型の化合物を１，３−ダイポーラー型の付加反応をさせることによってスピロ環構造とこれに隣接した炭素原子上の２個の置換基からなる四置換部分を有するピロリジン環を一挙に構築することができ、短工程で目的化合物が製造できることを見出して本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、式（１）
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示し、Ｒ２は、カルボキシ基、カルボキシエステル基、またはニトリル基を示し、ｎは、２から５の整数を示す。）
で示される化合物と、式（２）
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、またはニトリル基を示す。）
で示される化合物とを反応させ、所望により加水分解して式（４）
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得、この式（４）の化合物を所望により置換基Ｒ３を変換して式（４０）
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｒ３０は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有していてもよいアシル基を示し、Ｒ１およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得、これらの式（４）または式（４０）の化合物をアジド化して式（５）または式（５０）
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得、各々の化合物を熱処理して式（６）または式（６０）
【００１７】
【化６】
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物に変換し、各々の化合物を
Ａ法：水によって処理して式（７）または式（７０）
【００１９】
【化７】
【００２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得るか、または
Ｂ法：式Ｒ５−ＯＨ
（式中、Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示す。）
で示される化合物によって処理して式（８）または式（８０）
【００２１】
【化８】
【００２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得た後、各々の化合物を加水分解して式（７）または式（７０）で示される化合物を得る製造法に関するものである。
【００２３】
さらに本発明は、式（２）で示される化合物が、式（９）
【００２４】
【化９】
【００２５】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、またはニトリル基を示し、Ｒは、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基を示すが、３個のＲは、同一でも異なっていてもよい。）
で示される化合物を脱シリル化剤によって処理して得られる製造法に関するものである。
【００２６】
さらに本発明は、式（９）
【００２７】
【化１０】
【００２８】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、またはニトリル基を示し、Ｒは、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基を示すが、３個のＲは、同一でも異なっていてもよい。）
で示される化合物を脱シリル化剤によって処理した後、式（１）
【００２９】
【化１１】
【００３０】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示し、Ｒ２は、カルボキシ基、カルボキシエステル基、またはニトリル基を示し、ｎは２から５の整数を示す。）
で示される化合物を反応させることを特徴とする式（３）
【００３１】
【化１２】
【００３２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物の製造法に関する。
【発明の効果】
【００３３】
本発明の製造法により、短工程でかつ効率よく、抗菌薬として有用な化合物を製造するための中間体化合物を製造することができ、本発明の製造法は工業的に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明の四置換ピロリジン類は次の反応経路で製造される。
【００３５】
【化１３】
【００３６】
先ず、本発明の方法の各段階における化合物についての置換基について説明する。
【００３７】
置換基Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示す。
Ｒ１がアルキル基であるとき、直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましく、これらのうちではメチル基またはエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
アルキル基の置換基としては、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の置換基から選ばれる基であればよい。
Ｒ１がアルキル基であって水酸基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、またこれらの置換基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換するのがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。
Ｒ１がハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を例示することができる。
Ｒ１がアルキル基であってアルキルチオ基またはアルコキシ基を置換基として有する場合、アルキル基は直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基またはアルコキシ基もアルキル基部分は直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。また、アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基のとき、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基が好ましい。アリール基上の置換基としては、メチル基、メトキシ基、またはハロゲン原子が１個、あるいは同一または異なって２または３個置換していてもよい。
Ｒ１が、炭素数７から１０のアラルキル基であるときアラルキル基としては、フェニル基と炭素数１から４のアルキル基とで構成されるものでよい。置換基はフェニル基上にあってもアルキル部分にあってもいずれでもよい。置換基を有するフェニル基は上記のものであればよい。Ｒ１のアラルキル基のうちでも好ましくはベンジル基構造を有するものである。この様なベンジル基類はフェニル基部分およびメチレン基部分に置換基を有していてもよい。フェニル基部分の置換基としては、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子およびニトロ基からなる群の基から選ばれる１から３の基であればよく、複数の基が存在する場合は同一でも異なっていてもいずれでもよい。メチレン基部分の置換基としては炭素数１から６のアルキル基が好ましい。このうち好ましくはメチル基またはエチル基である。
Ｒ１としては、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基が好ましい。これらのうちでさらに好ましくは、メチル基、フルオロメチル基である。
【００３８】
Ｒ２は、カルボキシ基、カルボキシエステル基、またはニトリル基を示す。
Ｒ２がカルボキシエステルであるときこれらは、置換基を有していてもよいアルキルエステル基、置換基を有していてもよいアリールエステル基、または置換基を有していいてもよいアラルキルエステル基でよい。さらに具体的には、置換基を有していてもよいアルキルエステル基は置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基部分を含むアルキルエステル基でよく、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基部分を含むアリールエステル基、または置換基を有していてもよい炭素数７から１６のアラルキル基部分を含むアラルキルエステル基を示す。
置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基部分を含むアルキルエステル基を構成するアルキル基部分は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等である。これらは置換基を有していてもよいが、このような置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基部分を含むアリールエステル基を構成するリール基としては、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。これらのうちではフェニル基が好ましい。アリール基部分はさらに置換基を有していてよく、このような置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。置換基を有していてもよい炭素数７から１６のアラルキル基部分を含むアラルキルエステル基を構成するアラルキル基としては、上記のアリール基とメチレン基または炭素数２から６のポリメチレン基から構成されるものでよい。このアリール基は置換基を有していてもよいのは上記と同様である。メチレン基またはポリメチレン基も置換基を有していてもよいが、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上が置換基として置換していてもよい。
Ｒ２としてはカルボキシ基またはカルボキシエステル基が好ましい。カルボキシエステル基としては置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキルエステル基、または置換基を有していてもよいアラルキルエステル基が好ましい。さらに好ましくはメチルエステル基、エチルエステル基、プロピルエステル基、イソプロピルエステル基、またはベンジルエステル基である。この中ではメチルエステル基（−ＣＯＯＣＨ３）またはエチルエステル基（−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）が好ましい。
【００３９】
Ｒ３は、アミノ基の保護基であるが、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。置換基を有していてもよいアルキル基としては、第三級ブチル基、また置換基を有していてもよいアラルキル基としては、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、α−メチルベンジル基、α−エチルベンジル基、トリフェニルメチル基を挙げることができる。
これらのうちで好ましくはアラルキル基類である。アラルキル基のうちでも好ましくはベンジル基構造を有するものである。この様なベンジル基類はフェニル基部分およびメチレン基部分に置換基を有していてもよい。フェニル基部分の置換基としては、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲン原子およびニトロ基からなる群の基から選ばれる１から３の基であればよく、複数の基が存在する場合は同一でも異なっていてもいずれでもよい。メチレン基部分の置換基としては炭素数１から６のアルキル基が好ましい。このうち好ましくはメチル基またはエチル基である。
ベンジル基類としては、ベンジル基、α−メチルベンジル基、α−エチルベンジル基が好ましく、さらにこれらのフェニル基部分に、メチル基、メトキシ基、ハロゲン原子、またはニトロ基が１個、あるいは同一または異なって２または３個置換していてもよい。
【００４０】
Ｒ３０もアミノ基の保護基を示すが、カルバメート型のものまたはアシル基であればよい。すなわち、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有していてもよいアシル基を示す。置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基としては、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等；置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等；置換基を有していてもよいアシル基（置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基または置換基を有していてもよいアリールカルボニル基）としては、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等；を挙げることができる。
これらのうちでは置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基類が好ましく、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等が好ましい。これらのうちではベンジルオキシカルボニル基がさらに好ましい。
【００４１】
Ｒ４は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基またはニトリル基を示す。Ｒ４が置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基であるとき、アルコキシ基としては直鎖状であっても分枝鎖状であってもいずれでもよい。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等である。これらは置換基を有していてもよいが、このような置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。
Ｒ４としては、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基が好ましい。これらのうちでは、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
【００４２】
Ｒ５は、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１６のアラルキル基、または炭素数６から１０の置換基を有していてもよいアリール基を示す。これらの基は上述のものを好適に使用することができる。Ｒ５として好ましいものはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基等を挙げることができる。これらのうちでは、第三級ブチル基がより好ましい。これらのアルキル基の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。Ｒ５としては、さらに、ベンジル基類、ベンジル基、α−メチルベンジル基、α−エチルベンジル基が好ましく、さらにこれらのフェニル基部分に、メチル基、メトキシ基、ハロゲン原子、またはニトロ基が１個、あるいは同一または異なって２または３個置換していてもよい。Ｒ５としてはその他に、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。これらのうちではフェニル基が好ましい。アリール基部分はさらに置換基を有していてよく、このような置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。
【００４３】
Ｒは、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基であるが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、第二級ブチル基、第三級ブチル基等を挙げることができる。このアルキル基の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の１または１以上を挙げることができる。これらのうちで好ましくはメチル基である。また、Ｒは３個が同一であってもよいが、異なっていてもよい。
【００４４】
次に、各反応工程の反応について説明する。
【００４５】
式（３）の化合物の製造
式（３）の化合物は、式（１）の化合物を、式（２）で表される化合物と反応させて製造することができる。なお、この反応においてＲ２がカルボキシ基である場合は加水分解工程なしに、直接、化合物（４）を得ることとなる。
式（１）の化合物に反応させる式（２）で表される化合物は反応液中で生成させればよいが、例えば式（９）
【００４６】
【化１４】
【００４７】
で示される化合物に対して脱シリル剤を反応させることで得ることができる。
この式（９）の代表的な化合物として、（Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンを好適に使用することができるが、この他には、（Ｓ）−（−）−Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル等を使用することができる。
式（９）の化合物に反応させる脱シリル化剤としては、フッ素含有化合物を好適に使用することができる。このようフッ素含有化合物としては、テトラブチルアンモニウムフルオライド等のテトラアルキルアンモニウムフルオライド；トリフルオロボラン；フッ化水素；トリフルオロ酢酸を挙げることができる。また、フッ素含有化合物以外には有機カルボン酸化合物を挙げることができ、例えば、酢酸を好適に使用することができる。
脱シリル剤との反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、炭化水素系、芳香族炭化水素系、エーテル系等であり、その他に酢酸エチル等を用いることができる。これらのうちでは、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、通常、式（１）の化合物に対して１〜１００倍量の範囲でよく、好ましくは５〜２０倍量の範囲である。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
式（９）の化合物以外の化合物を使用する式（２）の化合物の取得方法として、アジリジン構造を有する化合物を加熱する方法や、グリシン誘導体をアミンの存在下ホルムアルデヒドと共に反応させる方法等を挙げることができる。
なお、式（１）の化合物は文献記載［テトラへドロン レタース，1986,27,1281-1284］の方法によって得ることができる。
【００４８】
式（４）の化合物の製造
式（４）の化合物は、式（３）の化合物のエステル基またはニトリル基を加水分解するなどして、得ることができる。
エステルの加水分解方法としてはこの分野で通常適用される、保護基やエステルの種類に応じた条件を選択して実施すればよい。代表的な方法としては、酸または塩基の存在下において水と反応させて製造される。この他にエステルの種類によっては、金属−酸によって処理する方法や、加水素分解などの方法を採用することもできる。
酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸を挙げることができるが、これらのうちでは塩酸が好ましい。酸の使用量は通常、式（３）の化合物に対して０．１〜５０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２０倍モルの範囲である。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物を挙げることができるが、水酸化ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は通常、式（３）の化合物に対して１〜５０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２０倍モルの範囲である。
この反応には溶媒を用いてもよく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、アルコール系、エーテル系等、その他にアミド系の溶媒を用いることができる。これらのうちではメタノール、エタノール等のアルコール系が好ましい。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲である。
ニトリルの加水分解もエステルの酸による加水分解と同様にして実施すればよいが、酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸を挙げることができるが、これらのうちでは塩酸が好ましい。酸の使用量は通常、式（３）の化合物に対して０．１〜５０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２０倍モルの範囲である。
この式（４）の化合物においてピロリジン環の窒素原子は保護基によって保護されていることが変換に有効である。この保護基はここまでの工程においては、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基が好ましい保護基であった。しかしながら、以降の変換工程においては保護基として、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基よりも、カルバメート型のものまたはアシル基である方が収率などの点で有利であることが判明した。すなわち、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有していてもよいアシル基を保護基とした方が好ましいことが判明した。特に、アラルキルオキシカルボニル基に変換することが以後の変換については好ましい。この保護基の変換については、通常知られている方法によって式（４）の化合物を保護基が変換された式（４０）の化合物を得ることができる。
【００４９】
式（５）または式（５０）の化合物の製造
式（５）または式（５０）の化合物は、式（４）または式（４０）の化合物をアジド化して得ることができる。アジド化の方法としては式（４）または式（４０）の化合物を酸クロライドに変換してアジド化試薬と反応させる方法、あるいは式（４）または式（４０）の化合物を酸無水物に変換の後にアジド化試薬を反応させる方法、ジフェニルホスホリルアジドを使用する方法等を挙げることができる。
酸クロライド経由の方法においては、酸クロライドは単離精製することなく反応液中で調製してアジド化試薬との反応を実施することができる。酸クロリド化試薬としては、チオニルクロリド、オキサリルクロリド等を挙げることができる。酸クロリド化剤の使用量は通常、式（４）または式（４０）の化合物に対して１〜５０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜１０倍モルの範囲である。
酸クロライドに反応させるアジド化試薬としては、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等を使用することができる。
酸無水物経由の反応は、式（４）または式（４０）の化合物に対してハロゲノギ酸エステル類を反応させた後にアジド化試薬を反応させるか、あるいは酸無水物との反応により混合酸無水物の生成を確認した後にアジド化試薬との反応を実施すればよい。
ここで、ハロゲノギ酸エステルとしては、例えばクロロギ酸エステル類、ブロモギ酸エステルを挙げることができる。これらの化合物のエステル部分については特段の制限はなく、アルキルエステル、アリールエステル、アラルキルエステルなどいずれのものも使用できる。ハロゲノギ酸エステル類としては、例えば、クロロギ酸メチル、ブロモギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル等を好適に使用することができる。
酸無水物としては、炭酸ジエチル、無水酢酸等を使用することができる。酸無水物の使用量は通常、式（４）または式（４０）の化合物に対して１〜５倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２倍モルの範囲である。
これらの酸無水物経由のアジド化反応においてはアミン類の存在下に反応を実施することが好ましい。このようなアミン類としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の三置換アミン化合物や、三置換の一部が環状になったＮ−メチルモルホリン等の三置換アミン化合物や含窒素複素環化合物を挙げることができる。アミン類の使用量は通常、式（４）または式（４０）の化合物に対して１〜５倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２倍モルの範囲である。なお、本反応の原料として式（４）または式（４０）の化合物のカルボン酸のナトリウム塩やリチウム塩などのカルボン酸金属塩を使用することができるが、この場合にはアミン類は使用しなくともよい。
また、アジド化試薬としては、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等を使用することができる。
この他、ジフェニルホスホリルアジドをアジド化試薬として使用する方法もあるが、この場合には前記のアミン類の存在下に反応を実施すればよい。なお、アジド化剤の使用量は、通常、式（４）または式（４０）の化合物に対して１〜５倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜２倍モルの範囲である。
アジド化の反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はない。例えば、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系等、その他にアセトニトリルを用いることができる。これらのうちではジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系そしてアセトニトリルが好ましい。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは室温〜４０℃の範囲である。
【００５０】
式（６）または式（６０）の化合物の製造
式（６）または式（６０）の化合物は、式（５）または式（５０）の化合物を加熱することによって製造することができる。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系等、その他にアセトニトリル等を用いることができる。これらのうちではジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系およびアセトニトリルが好ましい。
反応温度は、４０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、溶媒の沸点で行うのが特に好ましい。
【００５１】
式（７）または式（７０）の化合物の製造
式（７）または式（７０）の化合物は、式（６）または式（６０）の化合物を酸の存在下に水と反応させて製造することができるが、保護基である置換基Ｒ３（ピロリジン環上の窒素原子の保護基）がアルキル基、アラルキル基以外の場合にはその限りではない。たとえば、Ｒ３０で示されるカルバメート型またはアシル基等のアミノ基の保護基の場合には使用する酸やその量や反応条件に留意が必要である。
酸としては、無機酸、有機酸のいずれでもよく、塩酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を好適に使用することができる。これらのうちでは、硫酸が特に好ましい。酸の使用量は通常、式（６）または式（６０）の化合物に対して０．５〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは０．５〜２倍モルの範囲である。
この反応には溶媒を用いてもよく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、エーテル系、アミド系、その他アセトニトリル等を用いることができる。より好ましくは水と混和するものである。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは４０℃〜溶媒の沸点の範囲である。
【００５２】
式（８）または式（８０）の化合物の製造
式（８）または式（８０）の化合物は、式（６）または式（６０）の化合物に対して、式：Ｒ５−ＯＨで示されるアルコール化合物（水酸基含有化合物）と反応させて製造することができる。
この反応には溶媒を用いてもよく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系、その他アセトニトリル等を用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは４０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、溶媒の沸点が特に好ましい。
この反応は酸の存在下に行うこともでき、酸としては、塩化水素、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸または有機酸を挙げることができる。これらのうちでは硫酸が特に好ましい。酸の使用量は通常、式（６）または式（６０）の化合物に対して０．５〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは０．５〜２倍モルの範囲である。なお、酸性条件下の反応条件をコントロールして保護基が脱離させないようにするのが好ましい。
この工程で使用するアルコール化合物（Ｒ５−ＯＨ）としては、第三級アルコールまたはベンジルアルコールが好ましい。またベンジルアルコールのフェニル基部分は、ハロゲン原子、アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよく、塩素原子、メトキシ基、ニトロ基で置換されたベンジルアルコールも好ましい。
【００５３】
式（７）または式（７０）の化合物の製造
式（８）または式（８０）の化合物に対してトリメチルシリルヨージドを反応させることで式（７）または式（７０）の化合物を製造することができる。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はない。これらのうちでは芳香族炭化水素系、ハロゲン化炭化水素系、その他、アセトニトリル等を用いることができる。
また、反応温度は、−７８℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
また、Ｒ５がベンジル基であるか、またはベンジル基上の水素原子の１または１以上がアルキル基、アラルキル基、その他、ハロゲン原子等で置換されている化合物の場合であれば、式（８）または式（８０）の化合物を接触水素添加するか、あるいはアニソールの存在下において三塩化アルミと反応させることによって式（７）または式（７０）の化合物を製造することができる。
この場合の接触水素添加に使用する触媒としては、通常用いられるものであればよく特に限定されないが、白金炭素触媒のような白金系触媒、パラジウム炭素触媒のようなパラジウム系触媒、ニッケル系触媒、コバルト系触媒又はイリジウム、ロジウムもしくはルテニウム等の周期律表８〜１０族の遷移金属系触媒が挙げることができる。このうち、パラジウム系触媒、特にパラジウム炭素触媒が好ましい。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、アルコール系、芳香族炭化水素系、エーテル系、アミド系、水、その他、酢酸エチル等を用いることができる。
水素圧は常圧〜１００気圧の加圧下で行うことができるが、常圧〜３０気圧が好ましい。
また、この反応は酸の存在下に行うこともでき、酸としては、塩化水素、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸または無機酸を使用することができる。酸の使用量は通常、式（８）または式（８０）の化合物に対して１〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜３倍モルの範囲である。
また、アニソールの存在下における三塩化アルミとの反応において、アニソールの使用量は、通常、式（８）または式（８０）の化合物に対して１〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは５〜６倍モルの範囲である。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、ハロゲン化炭化水素系、芳香族炭化水素系等、その他に炭化水素系等を用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
また、Ｒ５がｔｅｒｔ−ブチル基の場合には、式（８）または式（８０）の化合物を酸と反応させるか、またはアニソールの存在下において三塩化アルミと反応させることによって式（７）または式（７０）の化合物を製造することができる。
この反応に使用する酸としては、塩化水素、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸または無機酸を好適に使用することができる。酸の使用量は通常、式（８）または式（８０）の化合物に対して１〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは１〜３倍モルの範囲である。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害するものでなけレナ特段の制限はないが、ハロゲン化炭化水素系、芳香族炭化水素系等、その他に酢酸エチル等を用いることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
また、アニソールの存在下における三塩化アルミとの反応において、アニソールの使用量は、通常、式（８）または式（８０）の化合物に対して１〜１０倍モルの範囲でよく、好ましくは５〜６倍モルの範囲である。
この反応には溶媒を用いるのが好ましく、反応を阻害しないものでなければ特に制限はないが、ハロゲン化炭化水素系、芳香族炭化水素系等、その他に炭化水素系等を用いることができ、好ましいものを選択すればよい。また、反応温度は、０℃〜溶媒の沸点の範囲で行えばよく、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
【００５４】
本願発明の方法で得られる各工程の化合物の光学活性体は、特願２００５−１４６３８６、特願２００５−１４８１２１に記載の方法で分離することができる。例えば、光学活性な酸類や塩基を使用した光学分割によって分離できる他、ジアステレオマーを製造することによってクロマトグラフィーにて分離する方法などを用いることができる。
【実施例】
【００５５】
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５６】
［実施例１］ エチル （５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシレート
［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシランと［１−（エトキシカルボニル）エチリデン］トリフェニルホスホランとの反応によって得られるエチル （２‐シクロプロピリデン）プロパノエート（４．７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）をトルエン（４４ｍｌ）に室温で溶解後、０℃に冷却した。この溶液に、（Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１３．４ｍｌ、５２．３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を添加し、１０分間攪拌を行なった。次にトリフルオロ酢酸（０．２６ｍｌ、３．４ｍｏｌ）を添加後６０℃に加熱し、１８時間撹拌を行なった。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）の順で洗浄後、減圧濃縮により褐色油状物１４．０ｇを得た。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルエステル＝５／１）で精製し、標題化合物（５．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、収率５４．６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４２−０．５７（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．６７−２．７０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２，８．８Ｈｚ），３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ）
【００５７】
［実施例２］ （５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
エチル （５−ベンジル−７−メチル−５‐アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシレートのエステルを加水分解して得られる（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシリックアシッド（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．１４ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を順次添加した後８０℃に加熱し、１時間撹拌を行なった。反応液中で（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキサジド、（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）イソシアナートが順次発生したことを確認後、固体をろ過し、減圧濃縮により褐色油状物０．１７ｇを得た。得られた褐色油状物をアセトニトリル（１．５ｍｌ）で希釈し、０．３規定硫酸水溶液（４ｍｌ）を添加して８０℃にて更に１５時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０に調整した。酢酸エチルで抽出操作を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ過し、減圧濃縮により褐色油状物８５ｍｇを得た。得られた残留物の１Ｈ−ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３９−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．７５−２．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ）
【００５８】
［実施例３］ （５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
【００５９】
ｉ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシリックアシッド（０．５ｇ、７６％、１．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．３４ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した後８０℃に加熱し、１．５時間撹拌を行なった。反応液中で（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキサジド、（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）イソシアナートが順次発生したことを確認後、固体をろ過し、減圧濃縮により褐色油状物０．４４ｇを得た。得られた褐色油状物をアセトニトリル（２．０ｍｌ）で希釈し、ベンジルアルコール（２１μｌ）を添加して８０℃にて更に１７時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を減圧濃縮することにより褐色油状物１２４ｍｇを得た。得られた残留物の１Ｈ‐ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４０−０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２２．１，１３．１Ｈｚ），５．０５（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，１０Ｈ）
【００６０】
ii）（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液にアニソール（０．３６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加後０℃に冷却した。この溶液に三塩化アルミニウム（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温にて１４時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、固体をろ過し、減圧濃縮することにより褐色油状物１９４ｍｇを得た。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物（５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３９−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．７５−２．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ）
【００６１】
［実施例４］ （５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液にトリメチルシリルヨージド（３１０μｌ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１４時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を減圧濃縮した。残留物を水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、固体をろ過し、減圧濃縮により褐色油状物８５ｍｇを得た。反応液に水を添加した。を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、固体をろ過し、減圧濃縮することにより褐色油状物２１２ｍｇを得た。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率３６．０％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３９−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．７５−２．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ）
【００６２】
［実施例５］ （７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン二塩酸塩
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン（０．３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２．１ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に５％パラジウム−炭素粉末（６０ｍｇ）および１２Ｎ塩酸（２１５μｌ）を添加した。水素雰囲気下、４０℃にて２０時間攪拌を行なった。反応終了を確認後、固体をろ過し、イソプロピルアルコールで洗浄した。減圧乾燥により、標題化合物（１２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ：０．６５−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．８１−１．０６（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）
【００６３】
［実施例６］ Ｎ−ターシャルブトキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
【００６４】
ｉ）エチル （５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシレート
エチル （５−ベンジル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシレート（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に、塩化ベンジルオキシカルボニル（０．１１ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加後、室温下で２１時間撹拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を減圧濃縮することにより褐色油状物を得た。得られた残留物の１Ｈ‐ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４５−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．０９−４．１５（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．３１−７．５２（ｍ，５Ｈ）
【００６５】
ii）（５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシリックアシッド
エチル （５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシレート（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をエタノール（６．４ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に５規定水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍｌ）を添加後６０℃に加熱し、１３時間攪拌を続けた。反応終了を確認後、反応液をトルエンで洗浄した。水層を１２規定ｐＨ５〜６に調整し、酢酸エチルを用いて抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、固体をろ過し、減圧濃縮することにより褐色油状物１．０ｇを得た。得られた残留物の１Ｈ‐ＮＭＲ解析により、標題化合物の生成を確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４４−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．１３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，５Ｈ）
【００６６】
iii）Ｎ−ターシャルブトキシカルボニル−Ｎ−（５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）アミン
（５−ベンジルオキシカルボニル−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−７−イル）カルボキシリックアシッド（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をターシャリーブタノール（１０ｍｌ）に室温で溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．４８ｍｌ、３．４６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．４５ｍｌ、２．０９ｍｍｏｌ）を順次添加後９０℃に加熱し、２４時間撹拌を行なった。反応終了を確認後、反応液を減圧濃縮することにより褐色油状物を得た。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルエステル＝２／１）で精製し、標題化合物（３７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．４６−０．７１（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ），３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．５１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示し、Ｒ２は、カルボキシ基、カルボキシエステル基、またはニトリル基を示し、ｎは、２から５の整数を示す。）
で示される化合物と、式（２）
【化２】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、またはニトリル基を示す。）
で示される化合物とを反応させ、所望により加水分解して式（４）
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得、この式（４）の化合物を所望により置換基Ｒ３を変換して式（４０）
【化４】
（式中、Ｒ３０は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有していてもよいアシル基を示し、Ｒ１およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得、これらの式（４）または式（４０）の化合物をアジド化して式（５）または式（５０）
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得、各々の化合物を熱処理して式（６）または式（６０）
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物に変換し、各々の化合物を
Ａ法：水によって処理して式（７）または式（７０）
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得るか、または
Ｂ法：式Ｒ５−ＯＨ
（式中、Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示す。）
で示される化合物によって処理して式（８）または式（８０）
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得た後、各々の化合物を加水分解して式（７）または式（７０）で示される化合物を得る製造法。
【請求項２】
式（２）で示される化合物が、式（９）
【化９】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、またはニトリル基を示し、Ｒは、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基を示すが、３個のＲは、同一でも異なっていてもよい。）
で示される化合物を脱シリル化剤によって処理して得られるものである請求項２に記載の製造法。
【請求項３】
脱シリル化剤が、フッ化水素、トリフルオロ酢酸、酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオリド、またはトリフルオロボランである請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
Ｒが、メチル基である請求項１から３のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ４が、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項６】
Ｒ４が、メトキシ基である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項７】
ｎが、２である請求項１から６のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項８】
Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基である請求項１から７のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項９】
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、またはメトキシエチル基である請求項１から７のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチル基である請求項１から７のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１１】
Ｒ２が、カルボキシエステル基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１２】
カルボキシエステル基が、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基部分を含むアルキルエステル基、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基部分を含むアリールエステル基、または置換基を有していてもよい炭素数７から１６のアラルキル基部分を含むアラルキルエステル基である請求項１１に記載の製造法。
【請求項１３】
カルボキシエステル基が、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基部分を含むアルキルエステル基である請求項１１に記載の製造法。
【請求項１４】
Ｒ２が、メチルエステル基またはエチルエステル基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１５】
Ｒ３が、ベンジル基、パラニトロベンジル基、α−メチルベンジル基、およびα−エチルベンジル基からなる群の基から選ばれる基であり、Ｒ３０が、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、およびベンゾイル基からなる群の基から選ばれる基である請求項１から１４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１６】
Ｒ３が、ベンジル基、α−メチルベンジル基、またはα−エチルベンジル基であリ、Ｒ３０が、第三級ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、またはパラニトロベンジルオキシカルボニル基である請求項１から１４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１７】
式（７）または式（７０）で示される化合物が光学異性体的に純粋な化合物である請求項１から１６のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１８】
式（９）
【化１０】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、またはニトリル基を示し、Ｒは、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基を示すが、３個のＲは、同一でも異なっていてもよい。）
で示される化合物を脱シリル化剤によって処理した後、式（１）
【化１１】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示し、Ｒ２は、カルボキシ基、カルボキシエステル基、またはニトリル基を示し、ｎは、２から５の整数を示す。）
で示される化合物を反応させることを特徴とする式（３）
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項１９】
脱シリル化剤が、フッ化水素、トリフルオロ酢酸、酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオリド、またはトリフルオロボランである請求項１８に記載の製造法。
【請求項２０】
Ｒが、メチル基である請求項１８または１９に記載の製造法。
【請求項２１】
Ｒ４が、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基である請求項１８から２０のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２２】
Ｒ４が、メトキシ基である請求項１８から２０のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２３】
ｎが、２である請求項１８から２２のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２４】
Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基である請求項１８から２３のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２５】
Ｒ１が、メチル基である請求項１８から２３のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２６】
Ｒ２が、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基部分を含むアルキルエステル基である請求項１８から２５のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２７】
Ｒ２が、メチルエステル基またはエチルエステル基である請求項１８から２５のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２８】
Ｒ３が、ベンジル基、α−メチルベンジル基、またはα−エチルベンジル基である請求項１８から２７のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２９】
式（３）で示される化合物が光学異性体的に純粋な化合物である請求項１８から２９のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１】
式（１）
【化１】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示し、Ｒ２は、カルボキシ基、カルボキシエステル基、またはニトリル基を示し、ｎは、２から５の整数を示す。）
で示される化合物と、式（２）
【化２】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、またはニトリル基を示す。）
で示される化合物とを反応させ、所望により加水分解して式（４）
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得、この式（４）の化合物を所望により置換基Ｒ３を変換して式（４０）
【化４】
（式中、Ｒ３０は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、または置換基を有していてもよいアシル基を示し、Ｒ１およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得、これらの式（４）または式（４０）の化合物をアジド化して式（５）または式（５０）
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得、各々の化合物を熱処理して式（６）または式（６０）
【化６】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物に変換し、各々の化合物を
Ａ法：水によって処理して式（７）または式（７０）
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得るか、または
Ｂ法：式Ｒ５−ＯＨ
（式中、Ｒ５は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示す。）
で示される化合物によって処理して式（８）または式（８０）
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３０、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物を得た後、各々の化合物を加水分解して式（７）または式（７０）で示される化合物を得る製造法。
【請求項２】
式（２）で示される化合物が、式（９）
【化９】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、またはニトリル基を示し、Ｒは、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基を示すが、３個のＲは、同一でも異なっていてもよい。）
で示される化合物を脱シリル化剤によって処理して得られるものである請求項２に記載の製造法。
【請求項３】
脱シリル化剤が、フッ化水素、トリフルオロ酢酸、酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオリド、またはトリフルオロボランである請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
Ｒが、メチル基である請求項１から３のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ４が、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項６】
Ｒ４が、メトキシ基である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項７】
ｎが、２である請求項１から６のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項８】
Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基である請求項１から７のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項９】
Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、またはメトキシエチル基である請求項１から７のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチル基である請求項１から７のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１１】
Ｒ２が、カルボキシエステル基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１２】
カルボキシエステル基が、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基部分を含むアルキルエステル基、置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基部分を含むアリールエステル基、または置換基を有していてもよい炭素数７から１６のアラルキル基部分を含むアラルキルエステル基である請求項１１に記載の製造法。
【請求項１３】
カルボキシエステル基が、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基部分を含むアルキルエステル基である請求項１１に記載の製造法。
【請求項１４】
Ｒ２が、メチルエステル基またはエチルエステル基である請求項１から１０のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１５】
Ｒ３が、ベンジル基、パラニトロベンジル基、α−メチルベンジル基、およびα−エチルベンジル基からなる群の基から選ばれる基であり、Ｒ３０が、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、およびベンゾイル基からなる群の基から選ばれる基である請求項１から１４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１６】
Ｒ３が、ベンジル基、α−メチルベンジル基、またはα−エチルベンジル基であリ、Ｒ３０が、第三級ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、またはパラニトロベンジルオキシカルボニル基である請求項１から１４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１７】
式（７）または式（７０）で示される化合物が光学異性体的に純粋な化合物である請求項１から１６のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１８】
式（９）
【化１０】
（式中、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、またはニトリル基を示し、Ｒは、置換基を有してもよい炭素数１から６のアルキル基を示すが、３個のＲは、同一でも異なっていてもよい。）
で示される化合物を脱シリル化剤によって処理した後、式（１）
【化１１】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７から１０のアラルキル基、または置換基を有していてもよい炭素数６から１０のアリール基を示し、Ｒ２は、カルボキシ基、カルボキシエステル基、またはニトリル基を示し、ｎは、２から５の整数を示す。）
で示される化合物を反応させることを特徴とする式（３）
【化１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、およびｎは前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項１９】
脱シリル化剤が、フッ化水素、トリフルオロ酢酸、酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオリド、またはトリフルオロボランである請求項１８に記載の製造法。
【請求項２０】
Ｒが、メチル基である請求項１８または１９に記載の製造法。
【請求項２１】
Ｒ４が、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルコキシ基である請求項１８から２０のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２２】
Ｒ４が、メトキシ基である請求項１８から２０のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２３】
ｎが、２である請求項１８から２２のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２４】
Ｒ１が、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基である請求項１８から２３のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２５】
Ｒ１が、メチル基である請求項１８から２３のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２６】
Ｒ２が、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基部分を含むアルキルエステル基である請求項１８から２５のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２７】
Ｒ２が、メチルエステル基またはエチルエステル基である請求項１８から２５のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２８】
Ｒ３が、ベンジル基、α−メチルベンジル基、またはα−エチルベンジル基である請求項１８から２７のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２９】
式（３）で示される化合物が光学異性体的に純粋な化合物である請求項１８から２９のいずれか一項に記載の製造法。
【公開番号】特開２００８−１８４３８８（Ｐ２００８−１８４３８８Ａ）
【公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１６５８５（Ｐ２００７−１６５８５）
【出願日】平成１９年１月２６日（２００７．１．２６）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２６日（２００７．１．２６）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
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