説明

抗癌剤の副作用軽減剤

【課題】本発明の目的は、抗癌剤が引き起こす副作用を効果的に軽減する技術を提供し、特に、抗癌剤の副作用軽減剤並びに癌の予防及び/又は治療薬を提供することである。
【解決手段】本発明は、シルニジピン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗癌剤の副作用軽減剤、並びにシルニジピン又はその薬学的に許容される塩と抗癌剤とを組み合わせてなる、癌の予防及び/又は治療薬を提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、シルニジピン又はその薬学的に許容される塩を用いた抗癌剤の副作用軽減剤並びに癌の予防及び/又は治療薬に関する。
【背景技術】
【0002】
癌の予防又は治療薬については数多くの研究及び製品開発が行われており、実際に医療現場で使用されている薬剤も数多く存在している。現在使用されている抗癌剤及び免疫療法剤等の癌の予防又は治療薬の問題点は、正常細胞に影響を与えることなく癌細胞に特異的に薬剤を作用させることの困難性、及び化学合成物質の薬剤が本来的に有する毒性を軽減させることにある。その結果、癌の予防又は治療に用いられる薬剤は抗癌効果を発揮すると共に副作用も誘発することになり、その有効性を示す量(最小有効濃度)と安全性から許容される量(最小中毒濃度)とが非常に近くなったり、或いは最小中毒濃度が最小有効濃度よりも少なくなる場合があり、十分な有効性が得られていないのが現状である。
【0003】
癌の予防及び治療において抗癌剤の投与は効果的であるが、上述した理由から、例えば食欲不振、全身倦怠感、痛み、呼吸困難感、皮膚症状、悪心、嘔吐、下痢、発熱、脱毛、嗅覚脱失、肝腎機能障害、間質性肺炎、末梢循環不全に伴う臓器不全、骨髄抑制等の重大な副作用を伴う。癌患者の生存期間の長さに加えてQOL(Quality of life)の向上も重要な治療効果であると考えるのが近年の癌治療における流れであり、抗癌剤の副作用をいかにして軽減するかは重要な問題である。抗癌剤の副作用を軽減することができれば、癌患者を身体的苦痛のみならず精神的苦痛からも解放することができる。
【0004】
抗癌剤の一種として、アントラサイクリン系抗癌剤に属するアドリアマイシンがあり、種々の癌に用いられているが、その副作用として腎機能障害、心機能障害、肝機能障害等の様々な臓器障害を引き起こすことが知られている。これらの副作用の発生を回避するため、或いは副作用の症状を軽減するため、例えば1回当たりの抗癌剤の投与量を減らすことで対応できる場合がある。しかしながら、抗癌剤の投与量を減少させればその抗癌効果を低下させることになり、ひいては治療期間の長期化を招くことにもなる。さらに、低用量ながらも長期間に渡って抗癌剤を投与することにより、結果的に総投与量が通常投与よりも増加してしまい、副作用の症状が予想以上に悪化するおそれもある。従って、このように抗癌剤の効果を低減させないためにも、その投与量を減らすことなく副作用を軽減できる薬剤が強く求められている。
【0005】
一方、シルニジピンは、ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬の一種であり、L型及びN型カルシウム拮抗作用を併せ持ち、血圧降下作用を有することが知られている。シルニジピンの降圧効果は、他の降圧薬よりも持続時間が長いことが特徴的である。その効果を利用して、シルニジピンは、通常使用されている降圧治療以外にも脳梗塞及び脳出血の治療又は予防に有用であることが報告されている(特許文献1)。しかしながら、シルニジピンが抗癌剤の副作用を軽減する効果を有することは知られておらず、特にアドリアマイシンが引き起こす副作用を軽減することについてはこれまで全く報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】特開2004-359675号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、抗癌剤の副作用を効果的に軽減することを課題とし、具体的には、抗癌剤の副作用軽減剤並びに副作用の軽減された癌の予防及び/又は治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明者らは、上記課題に対し鋭意検討を行った結果、シルニジピンにより抗癌剤の副作用が有意に軽減されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【0009】
即ち、本発明は以下に関する。
〔1〕シルニジピン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、抗癌剤の副作用軽減剤。
〔2〕抗癌剤が抗癌性抗生物質である、〔1〕に記載の剤。
〔3〕抗癌性抗生物質がアントラサイクリン系抗癌剤である、〔2〕に記載の剤。
〔4〕アントラサイクリン系抗癌剤がアドリアマイシンである、〔3〕に記載の剤。
〔5〕副作用が臓器障害である、〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の剤。
〔6〕臓器障害が腎機能障害及び/又は心機能障害である、〔5〕に記載の剤。
〔7〕シルニジピン又はその薬学的に許容される塩と抗癌剤とを組み合わせてなる、癌の予防及び/又は治療薬。
〔8〕抗癌剤が抗癌性抗生物質である、〔7〕に記載の予防及び/又は治療薬。
〔9〕抗癌性抗生物質がアントラサイクリン系抗癌剤である、〔8〕に記載の予防及び/又は治療薬。
〔10〕アントラサイクリン系抗癌剤がアドリアマイシンである、〔9〕に記載の予防及び/又は治療薬。
【発明の効果】
【0010】
本発明によれば、シルニジピン又はその薬学的に許容される塩を用いることによって、抗癌剤(特に、アドリアマイシン)が引き起こす副作用を効果的に軽減することができる。また本発明によれば、シルニジピン又はその薬学的に許容される塩と抗癌剤とを組み合わせて用いることで、副作用の軽減された癌の予防及び/又は治療薬を提供することができる。本発明におけるシルニジピン又はその薬学的に許容される塩は、抗癌剤が引き起こす副作用を軽減するため、併用することにより当該抗癌剤の投与量減少を抑制することができる。抗癌剤の副作用を軽減することで、1)癌患者のQOL低下の軽減、2)副作用による生命予後低下の改善、3)抗癌剤治療の継続、4)抗癌剤の増薬等が可能となり、癌の予防及び/又は治療効果を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】図1は、シルニジピンの投与4週目におけるラット尿中のアルブミン、蛋白及びNAGの測定量を示すグラフである。横軸は、測定項目であるアルブミン、蛋白及びNAGを示す。縦軸は、各種項目の測定量(%)を示す。
【図2】図2は、シルニジピンの投与4週目におけるラット心臓の左室駆出率及び左室内径短縮率の測定値を示すグラフである。横軸は、測定項目である左室駆出率及び左室内径短縮率を示す。縦軸は、各種項目の測定値(%)を示す。
【図3】図3は、シルニジピンの投与4週間にわたる各種ラットの血圧推移を調べたグラフである。白色の菱形は正常対照群、黒色の菱形は無治療群、黒色の丸はシルニジピン投与群の血圧測定値をそれぞれ示す。横軸は投与期間(週)を示し、縦軸は血圧測定値(mmHg)を示す。
【発明を実施するための形態】
【0012】
(1)抗癌剤の副作用軽減剤
本発明は、シルニジピン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、抗癌剤の副作用軽減剤(以下、単に副作用軽減剤とも称する)を提供する。シルニジピン又はその薬学的に許容される塩は、ヒトをはじめサル、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、イヌ、ウマ、ウシ等種々の哺乳動物において抗癌剤投与による副作用を軽減する作用を有し、従って、シルニジピン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する剤は、抗癌剤の副作用軽減剤として有用である。
【0013】
有効成分として用いられるシルニジピンは、L型カルシウムチャネル及びN型カルシウムチャネルを共に阻害するL/N型カルシウム拮抗薬として公知の化合物であり、具体的には、以下の構造式:
【0014】
【化1】

【0015】
で示される、(±)-2-メトキシエチル 3-フェニル-2-(E)プロペニル 1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3-ニトロフェニル)-3,5-ピリジンジカルボキシレートである。本発明におけるシルニジピンには、上記構造式に基づく光学異性体も含まれ、いずれも公知の製造方法を用いて製造することができる(特公平3-14307号公報、特公平6-43397号公報等を参照)。また、商業的にも入手可能である。
【0016】
シルニジピンは、必要に応じて、その薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物とすることができる。薬学的に許容される塩としては、特に限定されないが、例えば無機酸との塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩等)、又は有機酸との塩(酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩等)等が挙げられる。
【0017】
以下、シルニジピン又はその薬学的に許容される塩を、単にシルニジピンと称する場合がある。
【0018】
本明細書において、抗癌剤の副作用の「軽減」とは、抗癌剤投与による生体への悪影響を正常化の方向に向かわせることを意味する。一旦発生した副作用の「改善」及び「治療」だけではなく、副作用が発生する前にあらかじめ防止、抑制すること(副作用の「予防」)も「軽減」に包含される。
【0019】
抗癌剤の副作用としては、当分野で、一般的に認識されているものであり、例えば、食欲不振、全身倦怠感、痛み、呼吸困難感、皮膚症状、悪心、嘔吐、下痢、発熱、脱毛、嗅覚脱失、臓器障害(例、腎機能障害、心機能障害、肝機能障害)、間質性肺炎、末梢循環不全に伴う臓器不全、骨髄抑制等の身体的な障害が挙げられる。また、これらの身体的障害に伴って生じる、不安、焦燥、関心喪失、情意鈍麻、不眠、疎外感、恐怖、適応障害、うつ、せん妄等のような精神的苦痛もまた、抗癌剤の副作用と見做すことができる。
特に、本発明は臓器障害、好ましくは腎機能障害及び/又は心機能障害を軽減するのに好適である。
【0020】
抗癌剤としては、癌細胞に直接又は間接的に作用し、癌細胞の増殖若しくは転移抑制、癌細胞の殺傷又は癌細胞の発生抑制に寄与する化合物であれば特に限定されず、例えば抗癌性抗生物質、白金製剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物アルカロイド、分子標的治療剤、ホルモン剤等を挙げることができる。
【0021】
抗癌性抗生物質(抗腫瘍性抗生物質)とは、癌細胞に関連するDNA又はRNAに損傷を引き起こすことにより癌細胞の増殖を抑制する抗癌剤(DNA障害性抗癌剤)に属する抗生物質をいう。抗癌性抗生物質としては、特に限定されないが、例えば、アドリアマイシン、エピドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、イダルビシン等のアントラサイクリン系抗癌剤;マイトマイシンC、ブレオマイシン、ペプロマイシン、クロモマイシンA3、アクチノマイシンD、ジノスタチンスチマラマー等が挙げられる。
【0022】
白金製剤とは、DNAの構成塩基であるグアニン、アデニンのN−7位に、2つの塩素原子部位で結合し、DNA鎖内に架橋を形成し、DNA合成を阻害することによって癌細胞の増殖を抑制する効果を発揮する抗癌剤をいう。白金製剤としては、特に限定されないが、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン等が挙げられる。
【0023】
アルキル化剤とは、DNAをアルキル化することにより切断して癌細胞の増殖を抑制する効果を発揮する抗癌剤をいう。アルキル化剤としては、特に限定されないが、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、クロラムブシル、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン等のナイトロジェンマスタード類;カルボコン、チオテパ等のエチレンイミン類;ブスルファン、トシル酸インプロスルファン等のスルホン酸エステル類;ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、プロカルバジン等のニトロソウレア類、テモゾロミド等が挙げられる。
【0024】
代謝拮抗剤とは、癌細胞が分裂又は増殖する際に、核酸の材料となる物質と化学的構造が近似している物質でDNAの合成を妨げ、癌細胞の代謝を阻害して、増殖を抑制する抗癌剤をいう。代謝拮抗剤としては、特に限定されないが、例えば、5−フルオロウラシル(5FU)、テガフール、カルモフール、ドキシフルリジン、フロクスウリジン、シタラビン、エノシタビン、ゲムシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤;メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、チオイノシン等のプリン代謝拮抗剤;メトトレキサート、トリメトプリム、ピリメタシン等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
【0025】
植物アルカロイドとしては、癌細胞の分裂に作用する微小管形成を阻害するビンカアルカロイド系、異常な微小管形成を引き起こし、癌細胞の分裂を阻害するタキサン系、細胞分裂の過程でDNAの切断と再結合に作用するトポイソメラーゼを阻害して、癌細胞を死滅させるトポイソメラーゼ阻害剤等が挙げられる。ビンカアルカロイド系としては、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン等が挙げられる。タキサン系としては、例えば、ドセタキセル、パクリタキセル等が挙げられる。トポイソメラーゼ阻害剤としては、例えば、イリノテカン、ノギテカン、エトポシド、ソブゾキサン等が挙げられる。
【0026】
分子標的治療剤とは、癌細胞の増殖に関わる分子を標的にして、その分子を阻害することにより癌細胞を殺傷する活性を有する抗癌剤をいう。分子標的治療剤としては、特に限定されないが、例えば、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、リツキシマブ、セツキシマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ、ベバシツマブ等が挙げられる。
【0027】
ホルモン剤とは、癌細胞の分裂又は増殖に関与するホルモンに作用する抗癌剤をいう。ホルモン剤としては、特に限定されないが、例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、エチニルエストラジオール、クロルマジノン、ゴセレリン、タモキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ブレトニゾロン、リュープロレリン、レトロゾール等が挙げられる。
【0028】
本発明の副作用軽減剤は、上記抗癌剤の中でも特に抗癌性抗生物質の副作用を軽減するのに有用である。抗癌性抗生物質としては、好ましくはアントラサイクリン系抗癌剤である。アントラサイクリン系抗癌剤に属する抗癌剤の例示は上記の通りであり、共通の副作用として心機能障害や腎機能障害を挙げることができる。
腎機能障害としては、糸球体障害又は尿細管障害等に起因する腎不全等が挙げられる。心機能障害としては、心筋障害、具体的には心筋障害等に起因する心不全等が挙げられる。
【0029】
特に、本発明の副作用軽減剤は、上記アントラサイクリン系抗癌剤の中でもアドリアマイシン(別名:ドキソルビシン)が引き起こす副作用の軽減に有効である。なお、アドリアマイシンを含め、本明細書において開示された抗癌剤は、一般名又は慣用名等の通常使用される名称において一致する記載があれば同一物として包含することができ、さらに、通常使用されるその塩(例えば、ドキソルビシン塩酸塩等)も同一物として包含することができる。
【0030】
また、本発明の副作用軽減剤は医薬として投与することができる。
【0031】
本発明の副作用軽減剤を医薬として投与する場合、その投与形態は、経口投与及び非経口投与のいずれでもよく、その剤形としては、経口投与剤であれば、例えば散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、チュアブル剤等の固形剤;溶液剤、シロップ剤等の液剤が挙げられ、また、非経口投与剤であれば、例えば注射剤、輸液剤、経鼻・経肺用スプレー剤等が挙げられる。本発明の副作用軽減剤は、通常の方法によって、これらの剤型の医薬に製剤化することができる。
【0032】
患者への負担を軽減する観点から、本発明の副作用軽減剤は対象者に対して経口投与することが好ましい。経口投与する場合の剤形は、錠剤が好ましい。一方、経口投与が困難な対象者に対しては、本発明の剤を輸液として経静脈又は動脈投与することができる。
【0033】
また、本発明の副作用軽減剤は、製剤上の必要に応じて、適宜の薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、溶剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤、着色剤等を配合して製剤化することができる。
【0034】
賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、D−マンニトール等の糖類、デンプン類、結晶セルロース等のセルロース類等の有機系賦形剤、炭酸カルシウム、カオリン等の無機系賦形剤等が、結合剤としては、α化デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、D−マンニトール、トレハロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が、滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸塩等の脂肪酸塩、タルク、珪酸塩類等が、溶剤としては、精製水、生理的食塩水等が、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、化学修飾されたセルロースやデンプン類等が、溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が、懸濁化剤或いは乳化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、アラビアゴム、ゼラチン、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類、ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が、等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、糖類、グリセリン、尿素等が、安定化剤としては、ポリエチレングリコール、デキストラン硫酸ナトリウム、その他のアミノ酸類等が、無痛化剤としては、ブドウ糖、グルコン酸カルシウム、塩酸プロカイン等が、防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が、抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が、矯味矯臭剤としては、医薬及び食品分野において通常に使用される甘味料、香料等が、着色剤としては、医薬及び食品分野において通常に使用される着色料が挙げられる。
【0035】
本発明の副作用軽減剤の投与量は、抗癌剤の種類、対象者の年齢、体重、病態、投与方法等によって異なり、通常、有効成分のシルニジピン又はその薬学的に許容される塩の臨床用量を考慮して適宜設定することができる。例えば、成人1人あたり1日量として有効成分0.0001〜1000mg、好ましくは0.001〜100mg、特に好ましくは0.01〜50mgを1回又は数回に分けて経口投与するか、成人1人あたり1日量として、0.0000001〜100mg、好ましくは0.000001〜50mg、特に好ましくは0.0001〜20mgを1日1回から数回に分けて非経口投与し、又は1日1時間から24時間の範囲で静脈内に持続投与することができる。
【0036】
(2)癌の予防及び/又は治療薬
上述の通り、シルニジピン又はその薬学的に許容される塩は、抗癌剤が引き起こす副作用を軽減することができる。従って、本発明は、シルニジピン又はその薬学的に許容される塩と抗癌剤とを含む、副作用の軽減された、癌の予防及び/又は治療薬を提供することができる。さらに本発明は、シルニジピン又はその薬学的に許容される塩が有する抗癌剤の副作用を軽減する作用に基づき、シルニジピン又はその薬学的に許容される塩と抗癌剤とを併用することを含む、副作用の軽減された、癌の予防及び/又は治療方法を提供することができる。
【0037】
本発明で用いられるシルニジピンは上記(1)抗癌剤の副作用軽減剤、の項で述べた通りであり、これと併用される抗癌剤も特に制限されず、上記(1)抗癌剤の副作用軽減剤、の項で列挙したものと同様なものが挙げられる。さらに2種以上の抗癌剤を併用してもよい。
併用する抗癌剤としては、好ましくはアントラサイクリン系抗癌剤、特に好ましくはアドリアマイシンである。
【0038】
適用対象とする癌としては、抗癌剤の投与が効果的な癌が挙げられ、具体的には、乳癌(例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等)、前立腺癌(例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等)、膵癌(例、膵管癌等)、胃癌(例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等)、肺癌(例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等)、結腸癌(例、消化管間質腫瘍等)、直腸癌(例、消化管間質腫瘍等)、大腸癌(例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等)、小腸癌(例、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍等)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌(例、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等)、唾液腺癌、脳腫瘍(例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等)、神経鞘腫、肝臓癌(例、原発性肝癌、肝外胆管癌等)、腎臓癌(例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等)、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、肝癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌(例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等)、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌(例、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞癌等)、血管腫、悪性リンパ腫(細網肉腫・リンパ肉腫・ホジキン病)、悪性黒色腫、甲状腺癌(例、甲状腺髄様癌等)、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍(例、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等)、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌(例、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍等)、カポジ肉腫、AIDSに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病(例、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等)等が挙げられる。
好ましくは、悪性リンパ腫(細網肉腫・リンパ肉腫・ホジキン病)、肺癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、膵臓癌、肝癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、骨肉腫等が挙げられる。
【0039】
本発明の予防及び/又は治療薬、並びに予防及び/又は治療方法は、投与された抗癌剤の副作用が軽減されていることを特徴とする。ここで、抗癌剤の副作用としては、上記(1)抗癌剤の副作用軽減剤、の項で列挙したものが挙げられるが、特に抗癌剤として、抗癌性抗生物質(好ましくはアントラサイクリン系抗癌剤、より好ましくはアドリアマイシン)をシルニジピンと併用した場合に、軽減の対象となる副作用は、腎機能障害(好ましくは、糸球体障害又は尿細管障害に起因する腎不全)及び/又は心機能障害(好ましくは、心筋障害に起因する心不全)である。
【0040】
本発明におけるシルニジピン及び抗癌剤の投与は、経口投与及び非経口投与のいずれでもよく、その剤形としては、経口投与剤であれば、例えば散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、チュアブル剤等の固形剤;溶液剤、シロップ剤等の液剤が挙げられ、また、非経口投与剤であれば、例えば注射剤、輸液剤、経鼻・経肺用スプレー剤等が挙げられる。いずれも、通常の方法によって、これらの剤型の医薬に製剤化することができる。各製剤は、製剤上の必要に応じて、適宜の薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、溶剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤、着色剤等を配合されていてもよい。各種担体の具体例は、上記と同様である。
【0041】
本発明におけるシルニジピンあるいは抗癌剤の投与量は、使用する抗癌剤の種類、対象者の年齢、体重、病態、投与方法(投与形態や投与ルート等)、目的とする効果やその程度(例、副作用軽減作用、抗癌作用)によっても異なり、通常、シルニジピンあるいは抗癌剤の臨床用量を考慮して適宜設定・増減することができる。
【0042】
本発明では、シルニジピンと抗癌剤とを併用することを特徴とする。本明細書において、「併用」とは、抗癌剤の投与前、投与時(同時)又は投与後におけるシルニジピンの投与(使用)を意味する。シルニジピン及び抗癌剤の両方を使用し、且つ、シルニジピンが抗癌剤の副作用を軽減できる限り、それらの投与形態は限定されない。
【0043】
このような投与形態としては、例えば、(1)シルニジピンと抗癌剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)シルニジピンと抗癌剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)シルニジピンと抗癌剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)シルニジピンと抗癌剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)シルニジピンと抗癌剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、シルニジピンを先に投与し、次いで抗癌剤を投与するという順序、或いはその逆の順序での投与)等が挙げられる。本発明においては、シルニジピンは抗癌剤の副作用を軽減するという観点から、シルニジピンと抗癌剤とを別々に製剤化して時間差をおいて投与することが好ましく、特に、抗癌剤を投与してから、次いでシルニジピンを投与するという順序が好適である。シルニジピンは、抗癌剤投与後、副作用が発生したことを確認してから投与してもよく、或いは副作用が発生する前に投与してもよい。
【0044】
シルニジピン及び抗癌剤を単一の製剤とした場合には、該製剤の投与頻度・投与期間は、投与対象、症状、投与ルート、剤型、抗癌剤の種類等に基づいて適宜設定される。通常、癌治療としての観点より、1〜2回/1日の頻度で1日〜28日間、好ましくは1〜2回/1日の頻度で1日〜14日間投与される。
【0045】
シルニジピン又はその薬学的に許容される塩、及び抗癌剤を異なる製剤とした場合には、それぞれの製剤の投与頻度・投与期間は、投与対象、症状、投与ルート、剤型、抗癌剤の種類等に基づいて適宜設定される。投与頻度は同じであっても異なっていてもよい。通常、癌治療としての観点より、シルニジピンは1〜2回/1日の頻度で7日〜28日間、好ましくは1〜2回/1日の頻度で14日〜28日間投与され、抗癌剤は1〜2回/1日の頻度で1日〜10日間、好ましくは1回/1日の頻度で1日〜7日間投与される。また、抗癌剤の投与には投与休止期間を設けてもよい。投与休止期間としては、例えば1日〜28日間、好ましくは7日〜14日間であり、投与期間と投与休止期間とを合わせて1クールとし、これを1クールから数クールにわたって繰り返すことができる。
【0046】
シルニジピンと抗癌剤とをそれぞれ異なる製剤としてそれらを併用投与する場合には、シルニジピンを含有する製剤と抗癌剤を含有する製剤とを同時期に投与してもよいが、抗癌剤を含有する製剤を先に投与した後、シルニジピンを含有する製剤を投与してもよいし、シルニジピンを含有する製剤を先に投与し、その後で抗癌剤を含有する製剤を投与してもよい。好ましくは、抗癌剤を含有する製剤を先に投与した後、シルニジピンを含有する製剤を投与するという順序である。時間差をおいて投与する場合、時間差は剤形、投与方法、抗癌剤の種類等により異なるが、例えば、抗癌剤を含有する製剤を先に投与する場合、抗癌剤を含有する製剤を投与した後、通常1日〜28日以内、好ましくは1日〜14日以内、より好ましくは1日〜7日以内にシルニジピンを含有する製剤を投与する方法が挙げられる。また、逆にシルニジピンを含有する製剤を先に投与する場合、シルニジピンを含有する製剤を投与した後、通常1日〜84日以内、好ましくは1日〜28日以内に抗癌剤を含有する製剤を投与する方法が挙げられる。
【実施例】
【0047】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは単なる例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【0048】
1.腎機能障害に対する効果
12週齢の雄のSHR/Izm(高血圧自然発症ラット、三協ラボサービス社より購入)に、アドリアマイシン1.5mg/kgを1週間ごとに3回、尾静脈投与した。なお、正常対照群にはアドリアマイシンの代わりに生理食塩水を投与した。
アドリアマイシンを3回投与した後、血圧、体重及び尿中アルブミン排泄量を指標としてラットを無治療群及びシルニジピン群に分け、無治療群には0.5%ヒプロメロースを、シルニジピン群にはシルニジピン10mg/kgを4週間連日経口投与した。投与4週目に24時間蓄尿し、尿中のアルブミン、蛋白及びNAG(N-アセチルグルコサミニダーゼ)をそれぞれ測定した。なお、アルブミンはELISA法(Nephrat、Exocell社製)、蛋白はBCA法(Pierce BCA Protein Assay Kit、Pierce社製)、NAGは酵素法(N-アッセイ L NAGニットーボー、ニットーボーメディカル社製)をそれぞれ用いて測定した。正常対照群については、生理食塩水を3回投与した後、ヒプロメロースを4週間連日経口投与し、同様にして測定した。
【0049】
アルブミン、蛋白及びNAGの測定結果を図1に示す。無治療群の尿中パラメータは正常対照群と比較して、尿中アルブミン排泄量、尿中蛋白排泄量及び尿中NAG排泄量の全てが有意に高値であった。これに対して、シルニジピン群における尿中パラメータは無治療群に比べ、全て有意に低値であった。このようにシルニジピンは、尿中アルブミンや蛋白の排泄量を低下させ、更に尿中NAG排泄量を低下させたことから、アドリアマイシンにより誘発される腎臓の糸球体障害及び尿細管障害を軽減することが示唆された。
【0050】
2.心機能障害に対する効果
上記1において処理した、正常対照群、無治療群及びシルニジピン群のラットに対して、上記1の測定と同時期に心機能を評価した。心機能の評価は、超音波画像診断装置(Xario SSA-660、東芝医療用品社製)を用い、麻酔下で心エコーにより左室内径短縮率(FS)及び左室駆出率(EF)を測定して行った。なお、上記1の処理において各群のラットの血圧推移を調べるため、シルニジピン又はヒプロメロースの投与時(0週目)、投与後1週目及び4週目にTail cuff法(BP-98A、softron社製)を用いて血圧を測定した。
【0051】
心機能評価の結果を図2に示し、血圧推移の結果を図3に示す。心機能評価に関して、無治療群の左室内径短縮率(FS)及び左室駆出率(EF)は正常対照群と比較して有意に低値であったのに対し、シルニジピン群ではFSとEFはいずれも無治療群よりも有意に高値であり、正常対照群と比較して、その低下はほとんど認められなかった。これにより、シルニジピンはアドリアマイシンによる心収縮機能の低下を抑制することが示唆された。
【0052】
上記1、2の結果より、シルニジピンは、アドリアマイシの副作用である臓器障害(特に、腎機能障害及び/又は心機能障害)の進行を抑制することがわかった。
【産業上の利用可能性】
【0053】
本発明によれば、抗癌剤が引き起こす副作用を効果的に軽減することができ、ヒトの癌の予防及び/又は治療に有用な剤及び医薬を提供することができる。本発明により抗癌剤の副作用を軽減することで、癌患者のQOL低下の軽減、副作用による生命予後低下の改善、抗癌剤治療の継続、及び抗癌剤の増薬等が可能となる。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
シルニジピン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、抗癌剤の副作用軽減剤。
【請求項2】
抗癌剤が抗癌性抗生物質である、請求項1に記載の剤。
【請求項3】
抗癌性抗生物質がアントラサイクリン系抗癌剤である、請求項2に記載の剤。
【請求項4】
アントラサイクリン系抗癌剤がアドリアマイシンである、請求項3に記載の剤。
【請求項5】
副作用が臓器障害である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の剤。
【請求項6】
臓器障害が腎機能障害及び/又は心機能障害である、請求項5に記載の剤。
【請求項7】
シルニジピン又はその薬学的に許容される塩と抗癌剤とを組み合わせてなる、癌の予防及び/又は治療薬。
【請求項8】
抗癌剤が抗癌性抗生物質である、請求項7に記載の予防及び/又は治療薬。
【請求項9】
抗癌性抗生物質がアントラサイクリン系抗癌剤である、請求項8に記載の予防及び/又は治療薬。
【請求項10】
アントラサイクリン系抗癌剤がアドリアマイシンである、請求項9に記載の予防及び/又は治療薬。


【図1】
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【図2】
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【図3】
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【公開番号】特開2013−14549(P2013−14549A)
【公開日】平成25年1月24日(2013.1.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−149422(P2011−149422)
【出願日】平成23年7月5日(2011.7.5)
【出願人】(000000066)味の素株式会社 (887)
【Fターム(参考)】