説明

新規パラバン酸誘導体及びそれらを有効成分とする医薬

【課題】AMP-activated protein kinase(AMPK)活性化作用を有し、かつ生体内においてAMPK活性化作用に由来する効果を示す、例えば脂質低下剤、動脈硬化の予防あるいは治療薬、糖尿病薬の予防あるいは治療薬、肥満の予防あるいは治療薬、癌治療薬として使用できる化合物の提供。
【解決手段】下記一般式(1)で表されるベンジルパラバン酸誘導体もしくはその薬理上許容される塩またはそれらの水和物。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(1)
【化1】

[式中、R1は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、XはC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン、C2〜C4アルキニレン又は一般式(2)
【化2】

(式中、Tは単結合、C1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン又はC2〜C4アルキニレンを表し;Uは単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し;Aはカルボニル基、酸素原子、-S(O)p-(pは0〜2から選ばれる整数を表す)、-NR2-(R2は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す)、-N(R3)SO2-、-SO2N(R3)-(R3は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す)、一般式(3)
【化3】

(式中、L1は単結合、酸素原子又は-NR3-を表し、R3は前述したものと同意義を表す)又は一般式(4)
【化4】

(式中、L2は単結合又は酸素原子を表し、R3は前述したものと同意義を表す)を表し、Yは単結合、C1〜C4アルキレン又は-(CH2)h-Q-(CH2)j- (Qは酸素原子、-S(O)q-(qは0〜2から選ばれる整数を表す)、-NR4-(R4は水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよいC1〜C6脂肪族アシル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルスルホニル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表す)又はカルボニル其を表し、h及びjは同一又は相異なって0〜2の整数を表す)を表し、Zは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基、置換基を有してもよい縮合複素環基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基を表し、Ring A及びRing Bは、同一又は相異なって、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の飽和複素環基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基を表し、mは0〜2から選ばれる整数を表す]で表されるパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項2】
前記一般式(1)において、m=1で表される請求項1記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項3】
前記一般式(1)において、XがC1〜C4アルキレン又は一般式(2a)
【化5】

(式中、T1は単結合又はC1〜C4アルキレンを表し、U1は単結合又はC1〜C4アルキレンを表し、A1は酸素原子、硫黄原子、-NR2a-、(R2aは水素原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す)、-N(R3a)SO2-、-SO2N(R3a)-(R3aは水素原子又は置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキル基を表す)、一般式(3a)
【化6】

(式中、L1aは単結合又は-NR3a-を表し、R3aは前述したものと同意義を表す)又は一般式(4a)
【化7】

(式中、R3aは前述したものと同意義を表す))で表される請求項1又は請求項2記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項4】
前記一般式(1)において、Zがハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基で表される請求項1〜3記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項5】
前記一般式(1)において、Ring A及びRing Bが、同一又は相異なって、置換基を有してもよい5員若しくは6員のシクロアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基又は置換基を有してもよい縮合複素環基で表される請求項1〜4記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項6】
前記一般式(1)において、Ring Aが一般式(5)
【化8】

(式中、V1、V2、V3、V4は、同一又は相異なって、窒素原子又はC-R5(R5は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有してもよいC1〜C6アルキル基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキル基、置換基を有してもよいC1〜C6アルコキシ基、置換基を有してもよいC3〜C6シクロアルキルオキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシカルボニル基、C1〜C6アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールオキシ基、置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルオキシ基、置換基を有してもよいC1〜C6アルキルチオ基、置換基を有してもよいC6〜C10アリールチオ基又は置換基を有してもよいC7〜C12アラルキルチオ基を表す)を表す)で表される請求項1〜5記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項7】
前記一般式(1)で表される化合物が、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
5-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-2-メトキシベンズアミド、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-3-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル) メチル] ベンズアミド、
3-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル] ベンズアミド、
1-[3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ]メチル]-4-メトキシベンジル]イミダゾリジン-2,4,5-トリオン、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-プロポキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
2-(シクロペンチルオキシ)-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
5-[(3-エチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
5-[(3-ブチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
5-[(3-ベンジル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(3-tert-ブトキシカルボニルメチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
5-[(3-tert-ブチル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
5-[(3-シクロプロピル-2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-N-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシベンズアミド、
N-[ [6-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]メチル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[4-(4-クロロフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
2-メトキシ-N-[4-(p-トルイルオキシ)ベンジル]-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[4-(4-イソプロピルフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド、
N-[4-(4-アミノフェノキシ)ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド又は
N-[4-[4-(ジエチルアミノ)フェノキシ]ベンジル]-2-メトキシ-5-[(2,4,5-トリオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]ベンズアミド
である請求項1記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項8】
請求項1〜7のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の1種類以上を有効成分とする医薬品。
【請求項9】
請求項1〜7のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の1種類以上を有効成分とするAMPK活性化薬。
【請求項10】
請求項1〜7のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の1種類以上を有効成分とする脂質低下剤。
【請求項11】
請求項1〜7のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の1種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬。
【請求項12】
請求項1〜7のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の1種類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬。
【請求項13】
請求項1〜7のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の1種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬。
【請求項14】
請求項1〜7のいずれか1項記載のパラバン酸誘導体若しくはその薬理上許容される塩又はそれらの水和物の1種類以上を有効成分とする癌治療薬。

【公開番号】特開2013−47189(P2013−47189A)
【公開日】平成25年3月7日(2013.3.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−296301(P2009−296301)
【出願日】平成21年12月25日(2009.12.25)
【出願人】(000001395)杏林製薬株式会社 (120)
【Fターム(参考)】