核酸配列解析装置に用いられる温度制御装置
【課題】冷却用ファンの振動が抑制され、冷却ファンからフローセルに直接送風が可能な、核酸配列解析装置の温度制御装置を実現する。
【解決手段】２つのフローセル１０１を保持する保持機構１０２等を有するセルホルダはＸＹステージ１０８上に固定される。２つのヒートブロック１０４のそれぞれはフローセル１０１を保持する機構１０２を有する。フィン１０６に伝達された熱はファン１０７により強制空冷される。１つのファン１０７により２つのフィン１０６を冷却あるいは加熱する方式を採用する。２つのフィン１０６を１つのファン１０７で冷却ことができ、セルホルダをコンパクトにすることができる。
【解決手段】２つのフローセル１０１を保持する保持機構１０２等を有するセルホルダはＸＹステージ１０８上に固定される。２つのヒートブロック１０４のそれぞれはフローセル１０１を保持する機構１０２を有する。フィン１０６に伝達された熱はファン１０７により強制空冷される。１つのファン１０７により２つのフィン１０６を冷却あるいは加熱する方式を採用する。２つのフィン１０６を１つのファン１０７で冷却ことができ、セルホルダをコンパクトにすることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＮＡあるいはＲＮＡなどの核酸の塩基配列を解読するための核酸配列解析装置に用いられる温度制御装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
核酸のシーケンス計測装置は、塩基伸長反応を逐次進行させる化学反応とその結果を計測する光学計測とにより構成される。一般的に、化学反応は光学計測よりも時間を要する。
【０００３】
したがって、スループットの向上を目指すためには化学反応に要する時間を短縮することが重要である。しかし、化学反応を劇的に短縮することは困難である。これを打開する方法として、特許文献１に記載されているように、２つのフローセルを装置に搭載する方法がある。
【０００４】
２つのフローセルを搭載した２フローセルシステムでは、一方のフローセルで化学反応を行っている間に、もう一方のフローセルで光学計測を行う。これを交互に繰り返すことにより化学反応時間中にも並行して光学計測を継続できる。
【０００５】
もし、化学反応時間を光学計測時間まで短縮できると、装置稼動中にＣＣＤカメラは１００％稼動可能となり、装置の性能を最大限引き出すことが可能となる。つまり、１フローセルシステムでは化学反応と光学計測を直列にしか処理できないのに対し、２フローセルシステムではこれらを並列に処理可能であるため、スループットを最大２倍まで向上することができる。従って装置のスループットの向上には２フローセルシステムが有効である。
【０００６】
化学反応にはポリメラーゼ、リガーゼなどの酵素を用いた反応であるため、反応場の温度調節が必要である。温度調節範囲は４°Ｃから９５°Ｃ程度で一般的に行われる。これを達成するための装置の装置はセルホルダと呼ばれる。
【０００７】
セルホルダの一般的な構成はフローセルを固定するためのヒートブロック、これを冷却加熱する温度調節素子であるペルチェ素子、ペルチェ素子が発生した熱を放熱するためのフィン、およびこれを強制冷却するためのファンである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許公開公報ＵＳ２００９／０１３９３１１Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記従来技術においては、２つのセルホルダのそれぞれに対してファンを装備した状態で２つのセルホルダをＸＹステージ上に配置する構成の採用は困難であった。
【００１０】
その理由は共振である。２つのファンを用いる場合には、それぞれのファンの固有振動数はほぼ同一であるため、ファンのもつ振動が共振現象により極端に増大されてしまう。この大きな振動のため、安定した蛍光計測を行うことが困難となる。
【００１１】
上記問題を克服するために、ファンを装置外壁に設置し、ダクトを介して２つのセルホルダに送風するという手段が採用されている。
【００１２】
しかし、この手法は以下に述べる点で課題があった。
【００１３】
（１）フローセル直下に存在する冷却用フィンを、ファンで直接送風して冷却できないために、温度調節素子としてのペルチェ素子の性能を最大限引き出すことができない。
【００１４】
（２）セルホルダを介してＸＹステージにダクトを結合するため、ＸＹステージに負荷をかけることになり、ＸＹステージの駆動精度を損なう。
【００１５】
（３）ダクトを２つのセルホルダに結合させ、それぞれのフローセルに送風するため、２つのセルホルダの大きさをコンパクトにすることが困難である。
【００１６】
本発明の目的は、冷却用ファンの振動が抑制され、冷却ファンからフローセルに直接送風が可能な、核酸配列解析装置の温度制御装置及びそれを用いた核酸配列分析装置を実現することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記目的を達成するため、本発明は次のように構成される。
【００１８】
本発明の核酸配列分析装置用の温度制御装置は、複数のフローセルと熱伝導するためのフローセル支持部材の温度調節素子が発生する熱を放熱手段により放熱させ、この放熱手段を強制冷却手段により強制冷却させる。この強制冷却手段を一つのファンとして、共振防止手段とすることができる。強制冷却手段が複数のファンの場合は、これらのファンの回転数は同時期には互いに異ならせ、同時に同一とならないように制御することで共振防止手段を構成する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、冷却用ファンの振動が抑制され、冷却ファンからフローセルに直接送風が可能な、核酸配列解析装置の温度制御装置及びそれを用いた核酸配列分析装置を実現することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の第１の実施例における１つのファンを用いて２つのフィンおよびヒートブロックを強制空冷するセルホルダについての説明図である。
【図２】本発明の第２の実施例についての説明図である。
【図３】本発明の第３の実施例についての説明図である。
【図４】本発明の第４の実施例についての説明図である。
【図５】本発明の第５の実施例についての説明図である。
【図６】本発明の第６の実施例についての説明図である。
【図７】本発明が適用される核酸配列解析装置の光学測定系、制御計系を説明するための全体概略構成図である。
【図８】本発明の第７の実施例についての説明図である。
【図９】本発明の第８の実施例についての説明図である。
【図１０】本発明の第８の実施例についての説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明の実施形態について添付図面を参照して説明する。
【実施例】
【００２２】
図１は、本発明の第１の実施例である温度調整装置の要部説明図である。なお、以下に示す例は、複数のフローセルの温度調節を行うセルホルダを用いる例である。
【００２３】
図１の（Ａ）は、本発明の実施例と比較を行うための比較例であり、図１の（Ｂ）、（Ｃ）に示した例が本発明の第１の実施例である。
【００２４】
図１の（Ｂ）、（Ｃ）において、被検体を反応させる２つのフローセル１０１を保持する保持機構１０２等を有するセルホルダは、ＸＹステージ１０８上に固定される。２つのヒートブロック（フローセル支持部材）１０４のそれぞれは、フローセル１０１を保持する機構１０２を有する。本発明の第１の実施例では、一つのヒートブロック１０４に、ペルチェ素子１０５が２枚接触して取り付けられている。また、ペルチェ素子１０５は放熱を行うためのフィン１０６に接触している。
【００２５】
ヒートブロック１０４、ペルチェ素子１０５、フィン１０６は熱伝導性の高いグリースで互いに接着されている。また、ペルチェ素子１０５は加熱のみならず冷却の熱源となるため、結露を防止する必要がある。したがって、ヒートブロック１０４およびフィン１０６によってペルチェ素子１０５を挟んだ空間はシリコンラバー、断熱材で密封された構造となっている。
【００２６】
フローセル１０１を冷却するためにはペルチェ素子１０５の上面を冷却する必要が生じる。その際、ペルチェ素子１０５の下面は高温状態となる。ペルチェ素子１０５の下面で発せられた熱はグリースを介してフィン１０６に伝達される。フィン１０６に伝達された熱は、フィン１０６に対応して配置された一つのファン１０７（ファン共振防止手段）により強制空冷される。
【００２７】
ファン１０７は回転してフィン１０６に送風する。このため、ファン１０７の回転により発生する振動を直接フィン１０６に伝わることを防止するため、フィン１０６およびファン１０７は支持体１０９で独立にそれぞれ保持されている。また、フィン１０６とファン１０７は直接接していない。また、支持体１０９はファン１０７が効率的に空気を吸気あるいは排気するために、ファン１０７とＸＹステージ１０８の間に空間を保持するという働きも持つ。
【００２８】
フローセル圧着部１０２はフローセル１０１をヒートブロック１０４に固定する働きを持つ。光センサ１０３はフローセル１０１がヒートブロック１０４上に固定されたかどうかを検知するためにフローセル圧着部１０２に配置されている。温度ヒューズ１１０はフローセル１０１の温度が異常に高熱になってしまった場合、電源を落とし、加熱や発火といった事故を防止するための素子である。
【００２９】
フローセル１０１がヒートブロック１０４上に固定されていない場合、光センサ１０３は異常信号を後述する装置制御部７２６に伝えるため、フローセル１０１がない状態では計測は開始しない。
【００３０】
また、測温抵抗体１１１はヒートブロック１０４の温度を計測し、サーミスタ１１２はフィン１０６の温度を計測する。計測された温度はペルチェ素子１０５の出力をフィードバック制御するために用いられる。またペルチェ素子１０５の制御はＰＩＤ制御のためにパラメータが設定されている。
【００３１】
ペルチェ素子１０５は上面と下面の間の温度差（ΔＴ）が０°Ｃであるとき加熱・冷却効率が最大となる。したがって、フィン１０６に伝達された熱を効率よく空気中に放出すればするほどペルチェ素子１０５を効率よく駆動させることが可能となる。
【００３２】
また、逆にフローセル１０１の上面加熱時にはペルチェ素子１０５下面は冷却状態となる。この場合、フィン１０６は室温よりも冷えた状態となる。このフィン１０６に対してファン１０７が室温の風を吹きつけるため、結果としてペルチェ素子１０５下面は室温に近づく。それにより、ペルチェ素子１０５の上面と下面の温度差は減少し、この場合においてもペルチェ素子１０５の機能はファン１０７による強制空冷により向上する。
【００３３】
図１の（Ｂ）、（Ｃ）に対して、図１の（Ａ）に示した比較例は、２つのセルホルダがＸＹステージ１０８上にそれぞれ独立に存在している。図１の（Ｂ）、（Ｃ）に示した例と同様の、支持体１０９とファン１０７は、それぞれのセルホルダに必要となるため、フローセルシステムを構成するために必要となる部品点数が増す。
【００３４】
また、図１の（Ａ）に示す例においては、同一周波数を持つ２つのファン１０７が極めて近い距離に配置されるため、２つのファン１０７の回転動作により共振を起こす。これはそれぞれのセルホルダの振動を引き起こし、フローセル１０１上に固定されたミクロンオーダーレベルの反応場の計測を困難にする。
【００３５】
したがって、図１の（Ａ）に示した例は、実現困難である。
【００３６】
これに対して、図１の（Ｂ）、（Ｃ）に示した本発明の実施例で採用する２フローセルシステムにおいては、１つのファン１０７により２つのフィン１０６を冷却あるいは加熱する方式を採用する。
【００３７】
これにより、図１の（Ａ）に示した例で発生する共振問題を解決することができる。
【００３８】
また、本発明の実施例によれば、共振が発生しないので、フローセル１０１直下のセルホルダ内にファン１０７を直接設置できるため、ペルチェ素子１０５の性能を最大限引き出すことができる。また、図１の（Ａ）に示した例と比較して図１の（Ｂ）に示した例においては２つのフィン１０６を１つのファン１０７で冷却することが可能なため、セルホルダをコンパクトにすることができる。これは、ＸＹステージ１０８、更には核酸配列解析装置全体の大きさをコンパクトできるという効果をもたらす。この結果として装置コストの低減が可能となる。上述した効果が１つのファンを用いて２つのセルホルダの排熱を行う構成を採用することにより可能となる。
【００３９】
また、図１の（Ｂ）に示した例では、ファン１０７は、下向きに空気を排気する構成を取る。これはフィン１０６の両側から空気を吸引し、ＸＹステージ１０８に向かって排気する方式である。この方法の利点は、例えばセルホルダ周囲に対物レンズおよびＣＣＤカメラを保持する光学台がセルホルダに接近した状態で存在する場合においてもその光学台を加熱あるいは冷却することなく計測を行うことができるという利点を有する。
【００４０】
一方、図１の（Ｃ）に示した例では、上向きに排気する構成が取られるため、ＸＹステージ１０８に対する排気によりＸＹステージ１０８の加熱を防止することが可能となる。
【００４１】
次に、本発明の第２の実施例について説明する。
【００４２】
図２は、本発明の第２の実施例である温度調整装置の要部説明図である。図２に示した例は、ファン１０７とＸＹステージ１０８との間に振動吸収部材１２１を配置する例である。振動吸収部材１２１（ファン共振防止手段）は、ゴム、プラスチック等の弾性体である。その他の構成は、図１に示した例と同等となっている。
【００４３】
図２の（Ａ）に示す例は、２つのフローセルのそれぞれが、別個のファン１０７で、冷却される例であり、２つのファン１０７の振動がＸＹステージ１０８を介して互いに伝達されることが振動吸収部材１２１により防止され、２つのファン１０７の共振を防止している。
【００４４】
図２の（Ｂ）、（Ｃ）に示す例は、図１の（Ｂ）、（Ｃ）に示した例に対応し、振動吸収部材１２１により、ファン１０７の振動がＸＹステージ１０８を介してセルホルダに伝達されることを防止している。
【００４５】
本発明の第２の実施例によれば、第１の実施例の効果を有する。また、ファン１０７による振動のセルホルダへの伝達を、さらに抑制する効果を有する。
【００４６】
次に、本発明の第３の実施例として、１つのファン２１１による複数のフローセルの温度調節を行うセルホルダについて、図３を参照して説明する。その他の構成は図１の例と同等となっている。
【００４７】
ある核酸配列解析装置における最大スループットは、フローセルを撮像する素子であるＣＣＤの転送速度によってその上限値が決定される。したがって、スループット向上の鍵はＣＣＤを常時駆動状態に保持することである。
【００４８】
塩基伸長反応をフローセル上で行う化学反応は一般的に光学計測よりも数倍長く時間を要する。
【００４９】
図３の（Ａ）のケース１に示すように、化学反応とＣＣＤによる撮像スキャンに要する時間の比が１：１の場合は、２枚のフローセルの並列処理が可能である。つまり、２つのフローセルを用いる場合であっても、対物レンズやＣＣＤカメラは１つであるため、撮像スキャニングは並列化できないが、化学反応については溶液をフローセルに満たすだけなので、２つのフローセルにおいて並列化できる。
【００５０】
このため、一つのフローセルの反応が終了後、ＣＣＤによりスキャンを開始すると同時に、他のフローセルの反応を開始し、一つのフローセルのスキャン終了時に、他のフローセルの反応が終了し、ＣＣＤにより他のフローセルのスキャンを開始することができ、ＣＣＤは連続して撮像動作を行うことができる。
【００５１】
図３の（Ａ）のケース２に示すように、反応とスキャンに要する時間の比が２：１の場合は、ＣＣＤは連続して撮像動作を行い、３枚のフローセルの並列処理が可能である。
【００５２】
同様に、反応とスキャンに要する時間の比が３：１の場合は４枚のフローセルの並列処理が可能である。これを一般化して反応とスキャンに要する時間の比がｎ：１の場合はｎ＋１枚のフローセルの並列処理が可能である。
【００５３】
図３の（Ｂ）には、４枚のフローセル２０１、２０２、２０３、２０４を並列処理可能な例を示している。この場合、１個のファン２１１を用いてフローセル２０１、２０２、２０３、２０４の４枚を同時に強制空冷する構成を取る。これは第１の実施例で述べたように、２つのファンによる共振を防止するためである。
【００５４】
また、支持体２０９によりフィン２２１、２２２、２２３、２２４はファン２１１と直接接触しないように保持されている。これにより、ファン２１１の振動がフローセル２０１、２０２、２０３、２０４に直接伝導することを防止するように構成されている。
【００５５】
図３の（Ｃ）に示すように、フローセ２０４で伸長反応が進行している間にフローセル２０１、２０２、２０３のスキャンを順次連続して実行し、完了する。続いて、フローセル２０３の伸長反応が開始される。この伸長反応の間にフローセル２０４、２０１、２０２のスキャンを順次連続して行う。
【００５６】
以上の手続きを繰り返すことで複数のフローセルの並列処理が可能となり、スループットをこの場合においては４倍向上させることが可能となる。
【００５７】
なお、２０５は対物レンズ、２０６はレンズ支持部材、２０７は対物レンズ移動用モータである。
【００５８】
本実施例では、最大でｎ＝３の場合について述べたが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００５９】
図４は、本発明の第４の実施例の説明図である。この第４の実施例は、図４の（Ｂ）に示すように、複数のフローセルについて、複数のファン２１１〜２１１−ｎにより冷却する例であって、各ファン２１１〜２１１−ｎの回転数を制御し、ファン２１１〜２１１−ｎが、互いに同一回転数とならないように、回転数を制御する例である。
【００６０】
このファン２１１〜２１１−ｎの回転数制御（ファン共振防止手段）は、後述するパーソナルコンピュータ（制御部）７２６により実行される。
【００６１】
図４の（Ａ）のケース１は、２つのフローセルのそれぞれに、ファンを配置する例である。この場合、ファンの回転数は、高低の２種類が切り換え制御される。一つのフローセルが反応中には、そのフローセルのファンは、高回転数で回転され、そのフローセルの反応終了後、撮像スキャン中は、ファンは低回転で回転される。
【００６２】
一つのフローセルの撮像スキャン中は、他のフローセルが反応中であり、このフローセルのファンは、高回転数で回転される。この間、一つのフローセルのファンは低回転で回転しているため、２つのファンの回転数は互いに異なり、共振することが防止される。
【００６３】
つまり、２つのファンの回転数は、一方が高回転数の場合、他方は低回転数となるように制御され、互いに回転が異なるように制御される。
【００６４】
図４の（Ａ）のケース２は、３つのフローセルのそれぞれに、ファンを配置する例である。この場合、ファンの回転数は、高中低の３種類が切り換え制御される。
【００６５】
つまり、一つのフローセルの反応期間は、撮像期間の２倍の期間であり、一つのフローセルの反応開始から、反応期間の半分の時点までは、そのフローセルのファンは、高回転数で回転され、反応期間の半分の時点から終了時点までは、中回転数で回転される。そして、そのフローセルの反応終了後、撮像スキャン中は、そのフローセルのファンは低回転で回転される。
【００６６】
そして、他のフローセルの反応期間の開始時点が、反応期間の半分の期間づつ遅延して開始される。
【００６７】
これにより、３つのフローセルのそれぞれのファン（第１のファン、第２のファン、第３のファン）は、高中低の回転数を順次繰り返し、互いに異なる回転数で回転するように制御される。
【００６８】
図４の（Ａ）のケース３は、４つのフローセルのそれぞれに、ファンを配置する例である。この場合、ファンの回転数は、高、中高、中低、低の４種類が切り換え制御される。
【００６９】
つまり、一つのフローセルの反応期間は、撮像期間の３倍の期間であり、一つのフローセルの反応開始から、反応期間の３分の１の時点までは、そのフローセルのファンは、高回転数で回転され、反応期間の３分の１の時点から３分の２の時点までは、中高回転数で回転され、反応期間の３分の２の時点から終了時点までは、中低回転数で回転される。そして、そのフローセルの反応終了後、撮像スキャン中は、そのフローセルのファンは低回転で回転される。
【００７０】
そして、他のフローセルの反応期間の開始時点が、反応期間の３分の１の期間づつ遅延して開始される。
【００７１】
これにより、４つのフローセルのそれぞれのファン（第１のファン、第２のファン、第３のファン、第４のファン）は、高、中高、中低、低の回転数を順次繰り返し、互いに異なる回転数で回転するように制御される。
【００７２】
図４の（Ｂ）には、フローセルが４つ（２０１〜２０４）の例を示している。
【００７３】
図４に示した実施例によれば、並列配置された複数のフローセルのそれぞれに専用のファンを配置する場合であっても、複数のファンの送風能力を均一に維持しながら、回転数が同時に同一となることが回避されるため、複数のファンの回転による共振現象を回避することが可能である。
【００７４】
図５は、本発明の第５の実施例の説明図である。この第５の実施例は、図５の（Ｂ）に示すように、複数のフローセルについて、複数のファン２１１〜２１１−ｎにより冷却する例であって、各ファン２１１〜２１１−ｎの回転数が互いに同一回転数とならないように、周波数が互いに異なる例である。
【００７５】
ただし、複数のファンの駆動周波数の互いの相違は、ペルチェ素子等の温度調節素子の機能を向上させる範囲内で、相違させるものとする。
【００７６】
複数のフローセルの反応、撮像スキャンについては、第４の実施例と同様なタイミングで行われるが、一つのファンについては、同一の周波数で回転される。複数のファンの回転周波数を互いに異なるように制御すること（ファン共振防止手段）により、複数のファンの回転数が同時に同一となることが回避されるため、複数のファンの回転による共振現象を回避することが可能である。
【００７７】
次に、本発明の第６の実施例として、１つのファンによる複数のフローセルの温度調節における排気方向を制御する方法について図６を用いて説明する。
【００７８】
本発明の第６の実施例は、図６の（Ａ）に既に説明した第１の実施例におけるフィン１０６の片側に断熱材３１５を貼り付けるというものである。これにより排気の方向を一方向に制御することができる。
【００７９】
他の構成は、第１の実施例〜第５の実施例と同様である。
【００８０】
第６の実施例により、加熱したくない部品近傍を排気により加熱する心配がなくなるため、核酸配列解析装置内にセルホルダを任意に配置することができる。また、ファン１０７は上方に向かって排気を行うため、フィン１０６を通過した空気は一方向性に揃った状態で排気される。これにより、設計した方向に装置内で効率的に排気を行うことが可能となる。更に、ＸＹステージには直接排気は当たらないため、ＸＹステージの熱膨張も防ぐことが可能となる。
【００８１】
図７は、本発明が適用される核酸配列解析装置を説明するための全体概略構成図である。
【００８２】
図７において、キセノンランプ光源７４２から発せられた白色光はコールドミラー７４３を経て集光レンズ７２２に導入される。ここでコールドミラー７４３は赤外光のみを透過させるため、計測に必要となる可視光領域のみを反射し、集光レンズ７２２に導入することが可能となる。
【００８３】
集光レンズ７２２で集光された光はリキッドライトガイド７２１に導入される。リキッドライトガイド７２１は柔軟性に富み、狭い装置庫内でのフレキシブルな光学配置を可能にするという特徴を持つ。リキッドライトガイド７２１から射出された光は集光レンズ７２３で平行光に変換され、バンドパスフィルタ７４１を経ることにより計測に必要な波長帯域が選択される。
【００８４】
更に、光はダイクロイックミラー７１４により下方に反射される。ダイクロイックミラー７１４で反射された光は、対物レンズ７１２によりフローセル１０１上の反応場に集光され、蛍光物質を励起する。発せられた蛍光は再び対物レンズ７１２により集光され、ダイクロイックミラー７１４を経てエミッションフィルタ７１７により励起光の迷光および散乱光を除去し、計測したい蛍光のみを通過させ、集光レンズ７１５を介してＣＣＤカメラ７１８の受光面に集光されて像を結ぶ。そして、ＣＣＤカメラ７１８により撮像された画像がパーソナルコンピュータ（制御部）７２６に供給され、このパーソナルコンピュータ７２６により、被検体の核酸配列が分析される。
【００８５】
なお、対物レンズ７１２を保持するＺモータ７２７はフローセル上の反応場に焦点を合わせる機能を持つ。ＣＣＤカメラ７１８の画像取り込みタイミングおよびＺモータ７２７によるフォーカシングはパーソナルコンピュータ（制御部）７２６により制御される。
【００８６】
また、ＸＹステージ７０２上の複数のファン２１１〜２１１−ｎは、制御部７２６からの指令信号により動作制御され、回転数の制御が行われる。なお、７０３は装置外壁である。
【００８７】
次に、本発明の第７の実施例として、１つのシロッコファン（ファン共振防止手段）による複数のフローセルの温度調節する方法について図８を用いて説明する。図８の（Ａ）は、セルホルダの概略斜視図であり、図８の（Ｂ）は、セルホルダの概略断面図である。
【００８８】
上述した第１の実施例と第７の実施例との異なる点は、シロッコファン（多翼ファン）４０３を採用することである。その他の構成は第１の実施例と同等である。る第１の実施例で示したファンは軸流ファンであり、シロッコファン４０３と比較すると風量は大きいものの、静圧が低い。
【００８９】
図８において、ヒートブロック４０２は上述したペルチェ素子により加熱あるいは冷却される。ペルチェ素子により発生した熱はフィン４０１に伝達され、その熱をシロッコファン４０３により強制空冷を行う。シロッコファン４０３は上方より空気を吸引し、図８の右方向に排気を行う。シロッコファン４０３は静圧が大きいため、排気するダクトなどを設けなくても遠方、望ましくは装置外までに効率よく空気の流れを形成し、排気を行うことが可能となる。
【００９０】
また、軸流ファンにおいては吸気と排気の方向が一致しているのに対して、シロッコファン４０３においては吸気と排気の方向が直交しているというメリットがある。これはペルチェ素子によって発生した熱を、図１の（Ａ）に示したように、送風により直接ＸＹステージ１０８に移動させることで、ＸＹステージ１０８の駆動精度劣化を防止することができる。
【００９１】
次に、本発明の第８の実施例として、１つのシロッコファンによる複数のフローセルの温度調節を行い、かつ、ダクトを介して熱風を装置外に排気する方法について、図９および図１０を用いて説明する。
【００９２】
核酸配列分析装置内でペルチェ素子を用いてフローセルの温調を行う場合、装置庫内で排熱を行うことにより、目的とする計測を正常に行うことができない場合が発生する可能性がある。
【００９３】
その一例として顕微鏡による蛍光測定が挙げられる。２０倍の対物レンズを使用した光学測定において、その焦点深度は±１．６５μｍ程度となる。しかしながらファンおよびフィンを保持する支持体の高さは少なく見積もっても４０ｍｍ程度必要となる。
【００９４】
一般に、支持体に使用される材質はアルミニウムであり、その熱膨張係数は２．３・１０−６［１／°Ｃ］であるため、焦点深度内にフォーカスを維持するためには装置庫内を＋１．８〜−１．８［°Ｃ］以内に保つ必要がある。
【００９５】
このためには対物レンズ直下で発生する熱風を積極的に装置庫外に排気する方式の採用が望ましい。
【００９６】
図９の（Ａ）は、セルホルダの概略斜視図であり、図９の（Ｂ）はセルホルダの概略断面図である。
【００９７】
図９において、シロッコファン４０３の排気口は伸縮可能なダクト４０５に接続されている。ダクト４０５は装置外壁４０４に設置されたファン４０６に接続される。ここで、ファン４０６の風量はシロッコファン４０３の風量よりも大きい。
【００９８】
したがって、ダクト４０５内で排気は滞ることなく、円滑に排気が行われる。ダクト４０５はＸＹステージ１０８の駆動に伴い柔軟に伸縮が可能でありかつダクト４０５管内の熱を管外に伝達しないように断熱材で覆われている。
【００９９】
また、ヒートブロック４０２への吸気はフィン４０１の両側から行われるためヒートブロック４０２上の温度均一性は極めて高く保たれる。
【０１００】
図１０は、第８の実施例が適用される核酸配列分析装置の全体概略構成図である。図１０に示した例において、図７に示した例と同等の部材には同一の符号を付し、その詳細な説明は省略する。
【０１０１】
図１０において、ファン４０３で排気された熱風は、ダクト４０５を介して装置外壁４０４に設置されたファン４０６に送られ、排気４０７となる。ファン４０３は、ファン２１１〜２１１−ｎより大きな風量を持ち、ダクト４０５は高い断熱性能を持つため、ペルチェ素子により発生した熱は効率的に排気され、温度による光学計測のフォーカスずれなどに影響を与えない。
【０１０２】
したがって、本実施例の構成を採用することにより温度調節を行いながら安定した光学計測を行うことができる。
【符号の説明】
【０１０３】
１０１、２０１〜２０４・・・フローセル、１０２・・・フローセル保持機構（圧着部）、１０３・・・光センサ、１０４、４０２・・・ヒートブロック、１０５・・・ペルチェ素子、１０６、２２１〜２２４、４０１・・・フィン、１０７、２１１〜２１１−ｎ、４０６・・・ファン、１０８、７０２・・・ＸＹステージ、１０９、２０９・・・支持体、１１０・・・温度ヒューズ、１１１・・・測温抵抗体、１１２・・・サーミスタ、１２１・・・ダンパ、２０５、７１２・・・対物レンズ、２０７、７２７・・・Ｚモータ、３１５・・・断熱材、４０３・・・シロッコファン、４０４、７０３・・・装置外壁、４０５・・・ダクト、７１４・・・ダイクロイックミラー、７１７・・・エミッションフィルタ、７１８・・・ＣＣＤカメラ、７２１・・・リキッドライトガイド、７２２、７１５・・・集光レンズ、７２６・・・ＰＣ、７４１・・・バンドパスフィルタ、７４２・・・キセノンランプ、７４３・・・コールドミラー
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＮＡあるいはＲＮＡなどの核酸の塩基配列を解読するための核酸配列解析装置に用いられる温度制御装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
核酸のシーケンス計測装置は、塩基伸長反応を逐次進行させる化学反応とその結果を計測する光学計測とにより構成される。一般的に、化学反応は光学計測よりも時間を要する。
【０００３】
したがって、スループットの向上を目指すためには化学反応に要する時間を短縮することが重要である。しかし、化学反応を劇的に短縮することは困難である。これを打開する方法として、特許文献１に記載されているように、２つのフローセルを装置に搭載する方法がある。
【０００４】
２つのフローセルを搭載した２フローセルシステムでは、一方のフローセルで化学反応を行っている間に、もう一方のフローセルで光学計測を行う。これを交互に繰り返すことにより化学反応時間中にも並行して光学計測を継続できる。
【０００５】
もし、化学反応時間を光学計測時間まで短縮できると、装置稼動中にＣＣＤカメラは１００％稼動可能となり、装置の性能を最大限引き出すことが可能となる。つまり、１フローセルシステムでは化学反応と光学計測を直列にしか処理できないのに対し、２フローセルシステムではこれらを並列に処理可能であるため、スループットを最大２倍まで向上することができる。従って装置のスループットの向上には２フローセルシステムが有効である。
【０００６】
化学反応にはポリメラーゼ、リガーゼなどの酵素を用いた反応であるため、反応場の温度調節が必要である。温度調節範囲は４°Ｃから９５°Ｃ程度で一般的に行われる。これを達成するための装置の装置はセルホルダと呼ばれる。
【０００７】
セルホルダの一般的な構成はフローセルを固定するためのヒートブロック、これを冷却加熱する温度調節素子であるペルチェ素子、ペルチェ素子が発生した熱を放熱するためのフィン、およびこれを強制冷却するためのファンである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許公開公報ＵＳ２００９／０１３９３１１Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記従来技術においては、２つのセルホルダのそれぞれに対してファンを装備した状態で２つのセルホルダをＸＹステージ上に配置する構成の採用は困難であった。
【００１０】
その理由は共振である。２つのファンを用いる場合には、それぞれのファンの固有振動数はほぼ同一であるため、ファンのもつ振動が共振現象により極端に増大されてしまう。この大きな振動のため、安定した蛍光計測を行うことが困難となる。
【００１１】
上記問題を克服するために、ファンを装置外壁に設置し、ダクトを介して２つのセルホルダに送風するという手段が採用されている。
【００１２】
しかし、この手法は以下に述べる点で課題があった。
【００１３】
（１）フローセル直下に存在する冷却用フィンを、ファンで直接送風して冷却できないために、温度調節素子としてのペルチェ素子の性能を最大限引き出すことができない。
【００１４】
（２）セルホルダを介してＸＹステージにダクトを結合するため、ＸＹステージに負荷をかけることになり、ＸＹステージの駆動精度を損なう。
【００１５】
（３）ダクトを２つのセルホルダに結合させ、それぞれのフローセルに送風するため、２つのセルホルダの大きさをコンパクトにすることが困難である。
【００１６】
本発明の目的は、冷却用ファンの振動が抑制され、冷却ファンからフローセルに直接送風が可能な、核酸配列解析装置の温度制御装置及びそれを用いた核酸配列分析装置を実現することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記目的を達成するため、本発明は次のように構成される。
【００１８】
本発明の核酸配列分析装置用の温度制御装置は、複数のフローセルと熱伝導するためのフローセル支持部材の温度調節素子が発生する熱を放熱手段により放熱させ、この放熱手段を強制冷却手段により強制冷却させる。この強制冷却手段を一つのファンとして、共振防止手段とすることができる。強制冷却手段が複数のファンの場合は、これらのファンの回転数は同時期には互いに異ならせ、同時に同一とならないように制御することで共振防止手段を構成する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、冷却用ファンの振動が抑制され、冷却ファンからフローセルに直接送風が可能な、核酸配列解析装置の温度制御装置及びそれを用いた核酸配列分析装置を実現することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】本発明の第１の実施例における１つのファンを用いて２つのフィンおよびヒートブロックを強制空冷するセルホルダについての説明図である。
【図２】本発明の第２の実施例についての説明図である。
【図３】本発明の第３の実施例についての説明図である。
【図４】本発明の第４の実施例についての説明図である。
【図５】本発明の第５の実施例についての説明図である。
【図６】本発明の第６の実施例についての説明図である。
【図７】本発明が適用される核酸配列解析装置の光学測定系、制御計系を説明するための全体概略構成図である。
【図８】本発明の第７の実施例についての説明図である。
【図９】本発明の第８の実施例についての説明図である。
【図１０】本発明の第８の実施例についての説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明の実施形態について添付図面を参照して説明する。
【実施例】
【００２２】
図１は、本発明の第１の実施例である温度調整装置の要部説明図である。なお、以下に示す例は、複数のフローセルの温度調節を行うセルホルダを用いる例である。
【００２３】
図１の（Ａ）は、本発明の実施例と比較を行うための比較例であり、図１の（Ｂ）、（Ｃ）に示した例が本発明の第１の実施例である。
【００２４】
図１の（Ｂ）、（Ｃ）において、被検体を反応させる２つのフローセル１０１を保持する保持機構１０２等を有するセルホルダは、ＸＹステージ１０８上に固定される。２つのヒートブロック（フローセル支持部材）１０４のそれぞれは、フローセル１０１を保持する機構１０２を有する。本発明の第１の実施例では、一つのヒートブロック１０４に、ペルチェ素子１０５が２枚接触して取り付けられている。また、ペルチェ素子１０５は放熱を行うためのフィン１０６に接触している。
【００２５】
ヒートブロック１０４、ペルチェ素子１０５、フィン１０６は熱伝導性の高いグリースで互いに接着されている。また、ペルチェ素子１０５は加熱のみならず冷却の熱源となるため、結露を防止する必要がある。したがって、ヒートブロック１０４およびフィン１０６によってペルチェ素子１０５を挟んだ空間はシリコンラバー、断熱材で密封された構造となっている。
【００２６】
フローセル１０１を冷却するためにはペルチェ素子１０５の上面を冷却する必要が生じる。その際、ペルチェ素子１０５の下面は高温状態となる。ペルチェ素子１０５の下面で発せられた熱はグリースを介してフィン１０６に伝達される。フィン１０６に伝達された熱は、フィン１０６に対応して配置された一つのファン１０７（ファン共振防止手段）により強制空冷される。
【００２７】
ファン１０７は回転してフィン１０６に送風する。このため、ファン１０７の回転により発生する振動を直接フィン１０６に伝わることを防止するため、フィン１０６およびファン１０７は支持体１０９で独立にそれぞれ保持されている。また、フィン１０６とファン１０７は直接接していない。また、支持体１０９はファン１０７が効率的に空気を吸気あるいは排気するために、ファン１０７とＸＹステージ１０８の間に空間を保持するという働きも持つ。
【００２８】
フローセル圧着部１０２はフローセル１０１をヒートブロック１０４に固定する働きを持つ。光センサ１０３はフローセル１０１がヒートブロック１０４上に固定されたかどうかを検知するためにフローセル圧着部１０２に配置されている。温度ヒューズ１１０はフローセル１０１の温度が異常に高熱になってしまった場合、電源を落とし、加熱や発火といった事故を防止するための素子である。
【００２９】
フローセル１０１がヒートブロック１０４上に固定されていない場合、光センサ１０３は異常信号を後述する装置制御部７２６に伝えるため、フローセル１０１がない状態では計測は開始しない。
【００３０】
また、測温抵抗体１１１はヒートブロック１０４の温度を計測し、サーミスタ１１２はフィン１０６の温度を計測する。計測された温度はペルチェ素子１０５の出力をフィードバック制御するために用いられる。またペルチェ素子１０５の制御はＰＩＤ制御のためにパラメータが設定されている。
【００３１】
ペルチェ素子１０５は上面と下面の間の温度差（ΔＴ）が０°Ｃであるとき加熱・冷却効率が最大となる。したがって、フィン１０６に伝達された熱を効率よく空気中に放出すればするほどペルチェ素子１０５を効率よく駆動させることが可能となる。
【００３２】
また、逆にフローセル１０１の上面加熱時にはペルチェ素子１０５下面は冷却状態となる。この場合、フィン１０６は室温よりも冷えた状態となる。このフィン１０６に対してファン１０７が室温の風を吹きつけるため、結果としてペルチェ素子１０５下面は室温に近づく。それにより、ペルチェ素子１０５の上面と下面の温度差は減少し、この場合においてもペルチェ素子１０５の機能はファン１０７による強制空冷により向上する。
【００３３】
図１の（Ｂ）、（Ｃ）に対して、図１の（Ａ）に示した比較例は、２つのセルホルダがＸＹステージ１０８上にそれぞれ独立に存在している。図１の（Ｂ）、（Ｃ）に示した例と同様の、支持体１０９とファン１０７は、それぞれのセルホルダに必要となるため、フローセルシステムを構成するために必要となる部品点数が増す。
【００３４】
また、図１の（Ａ）に示す例においては、同一周波数を持つ２つのファン１０７が極めて近い距離に配置されるため、２つのファン１０７の回転動作により共振を起こす。これはそれぞれのセルホルダの振動を引き起こし、フローセル１０１上に固定されたミクロンオーダーレベルの反応場の計測を困難にする。
【００３５】
したがって、図１の（Ａ）に示した例は、実現困難である。
【００３６】
これに対して、図１の（Ｂ）、（Ｃ）に示した本発明の実施例で採用する２フローセルシステムにおいては、１つのファン１０７により２つのフィン１０６を冷却あるいは加熱する方式を採用する。
【００３７】
これにより、図１の（Ａ）に示した例で発生する共振問題を解決することができる。
【００３８】
また、本発明の実施例によれば、共振が発生しないので、フローセル１０１直下のセルホルダ内にファン１０７を直接設置できるため、ペルチェ素子１０５の性能を最大限引き出すことができる。また、図１の（Ａ）に示した例と比較して図１の（Ｂ）に示した例においては２つのフィン１０６を１つのファン１０７で冷却することが可能なため、セルホルダをコンパクトにすることができる。これは、ＸＹステージ１０８、更には核酸配列解析装置全体の大きさをコンパクトできるという効果をもたらす。この結果として装置コストの低減が可能となる。上述した効果が１つのファンを用いて２つのセルホルダの排熱を行う構成を採用することにより可能となる。
【００３９】
また、図１の（Ｂ）に示した例では、ファン１０７は、下向きに空気を排気する構成を取る。これはフィン１０６の両側から空気を吸引し、ＸＹステージ１０８に向かって排気する方式である。この方法の利点は、例えばセルホルダ周囲に対物レンズおよびＣＣＤカメラを保持する光学台がセルホルダに接近した状態で存在する場合においてもその光学台を加熱あるいは冷却することなく計測を行うことができるという利点を有する。
【００４０】
一方、図１の（Ｃ）に示した例では、上向きに排気する構成が取られるため、ＸＹステージ１０８に対する排気によりＸＹステージ１０８の加熱を防止することが可能となる。
【００４１】
次に、本発明の第２の実施例について説明する。
【００４２】
図２は、本発明の第２の実施例である温度調整装置の要部説明図である。図２に示した例は、ファン１０７とＸＹステージ１０８との間に振動吸収部材１２１を配置する例である。振動吸収部材１２１（ファン共振防止手段）は、ゴム、プラスチック等の弾性体である。その他の構成は、図１に示した例と同等となっている。
【００４３】
図２の（Ａ）に示す例は、２つのフローセルのそれぞれが、別個のファン１０７で、冷却される例であり、２つのファン１０７の振動がＸＹステージ１０８を介して互いに伝達されることが振動吸収部材１２１により防止され、２つのファン１０７の共振を防止している。
【００４４】
図２の（Ｂ）、（Ｃ）に示す例は、図１の（Ｂ）、（Ｃ）に示した例に対応し、振動吸収部材１２１により、ファン１０７の振動がＸＹステージ１０８を介してセルホルダに伝達されることを防止している。
【００４５】
本発明の第２の実施例によれば、第１の実施例の効果を有する。また、ファン１０７による振動のセルホルダへの伝達を、さらに抑制する効果を有する。
【００４６】
次に、本発明の第３の実施例として、１つのファン２１１による複数のフローセルの温度調節を行うセルホルダについて、図３を参照して説明する。その他の構成は図１の例と同等となっている。
【００４７】
ある核酸配列解析装置における最大スループットは、フローセルを撮像する素子であるＣＣＤの転送速度によってその上限値が決定される。したがって、スループット向上の鍵はＣＣＤを常時駆動状態に保持することである。
【００４８】
塩基伸長反応をフローセル上で行う化学反応は一般的に光学計測よりも数倍長く時間を要する。
【００４９】
図３の（Ａ）のケース１に示すように、化学反応とＣＣＤによる撮像スキャンに要する時間の比が１：１の場合は、２枚のフローセルの並列処理が可能である。つまり、２つのフローセルを用いる場合であっても、対物レンズやＣＣＤカメラは１つであるため、撮像スキャニングは並列化できないが、化学反応については溶液をフローセルに満たすだけなので、２つのフローセルにおいて並列化できる。
【００５０】
このため、一つのフローセルの反応が終了後、ＣＣＤによりスキャンを開始すると同時に、他のフローセルの反応を開始し、一つのフローセルのスキャン終了時に、他のフローセルの反応が終了し、ＣＣＤにより他のフローセルのスキャンを開始することができ、ＣＣＤは連続して撮像動作を行うことができる。
【００５１】
図３の（Ａ）のケース２に示すように、反応とスキャンに要する時間の比が２：１の場合は、ＣＣＤは連続して撮像動作を行い、３枚のフローセルの並列処理が可能である。
【００５２】
同様に、反応とスキャンに要する時間の比が３：１の場合は４枚のフローセルの並列処理が可能である。これを一般化して反応とスキャンに要する時間の比がｎ：１の場合はｎ＋１枚のフローセルの並列処理が可能である。
【００５３】
図３の（Ｂ）には、４枚のフローセル２０１、２０２、２０３、２０４を並列処理可能な例を示している。この場合、１個のファン２１１を用いてフローセル２０１、２０２、２０３、２０４の４枚を同時に強制空冷する構成を取る。これは第１の実施例で述べたように、２つのファンによる共振を防止するためである。
【００５４】
また、支持体２０９によりフィン２２１、２２２、２２３、２２４はファン２１１と直接接触しないように保持されている。これにより、ファン２１１の振動がフローセル２０１、２０２、２０３、２０４に直接伝導することを防止するように構成されている。
【００５５】
図３の（Ｃ）に示すように、フローセ２０４で伸長反応が進行している間にフローセル２０１、２０２、２０３のスキャンを順次連続して実行し、完了する。続いて、フローセル２０３の伸長反応が開始される。この伸長反応の間にフローセル２０４、２０１、２０２のスキャンを順次連続して行う。
【００５６】
以上の手続きを繰り返すことで複数のフローセルの並列処理が可能となり、スループットをこの場合においては４倍向上させることが可能となる。
【００５７】
なお、２０５は対物レンズ、２０６はレンズ支持部材、２０７は対物レンズ移動用モータである。
【００５８】
本実施例では、最大でｎ＝３の場合について述べたが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００５９】
図４は、本発明の第４の実施例の説明図である。この第４の実施例は、図４の（Ｂ）に示すように、複数のフローセルについて、複数のファン２１１〜２１１−ｎにより冷却する例であって、各ファン２１１〜２１１−ｎの回転数を制御し、ファン２１１〜２１１−ｎが、互いに同一回転数とならないように、回転数を制御する例である。
【００６０】
このファン２１１〜２１１−ｎの回転数制御（ファン共振防止手段）は、後述するパーソナルコンピュータ（制御部）７２６により実行される。
【００６１】
図４の（Ａ）のケース１は、２つのフローセルのそれぞれに、ファンを配置する例である。この場合、ファンの回転数は、高低の２種類が切り換え制御される。一つのフローセルが反応中には、そのフローセルのファンは、高回転数で回転され、そのフローセルの反応終了後、撮像スキャン中は、ファンは低回転で回転される。
【００６２】
一つのフローセルの撮像スキャン中は、他のフローセルが反応中であり、このフローセルのファンは、高回転数で回転される。この間、一つのフローセルのファンは低回転で回転しているため、２つのファンの回転数は互いに異なり、共振することが防止される。
【００６３】
つまり、２つのファンの回転数は、一方が高回転数の場合、他方は低回転数となるように制御され、互いに回転が異なるように制御される。
【００６４】
図４の（Ａ）のケース２は、３つのフローセルのそれぞれに、ファンを配置する例である。この場合、ファンの回転数は、高中低の３種類が切り換え制御される。
【００６５】
つまり、一つのフローセルの反応期間は、撮像期間の２倍の期間であり、一つのフローセルの反応開始から、反応期間の半分の時点までは、そのフローセルのファンは、高回転数で回転され、反応期間の半分の時点から終了時点までは、中回転数で回転される。そして、そのフローセルの反応終了後、撮像スキャン中は、そのフローセルのファンは低回転で回転される。
【００６６】
そして、他のフローセルの反応期間の開始時点が、反応期間の半分の期間づつ遅延して開始される。
【００６７】
これにより、３つのフローセルのそれぞれのファン（第１のファン、第２のファン、第３のファン）は、高中低の回転数を順次繰り返し、互いに異なる回転数で回転するように制御される。
【００６８】
図４の（Ａ）のケース３は、４つのフローセルのそれぞれに、ファンを配置する例である。この場合、ファンの回転数は、高、中高、中低、低の４種類が切り換え制御される。
【００６９】
つまり、一つのフローセルの反応期間は、撮像期間の３倍の期間であり、一つのフローセルの反応開始から、反応期間の３分の１の時点までは、そのフローセルのファンは、高回転数で回転され、反応期間の３分の１の時点から３分の２の時点までは、中高回転数で回転され、反応期間の３分の２の時点から終了時点までは、中低回転数で回転される。そして、そのフローセルの反応終了後、撮像スキャン中は、そのフローセルのファンは低回転で回転される。
【００７０】
そして、他のフローセルの反応期間の開始時点が、反応期間の３分の１の期間づつ遅延して開始される。
【００７１】
これにより、４つのフローセルのそれぞれのファン（第１のファン、第２のファン、第３のファン、第４のファン）は、高、中高、中低、低の回転数を順次繰り返し、互いに異なる回転数で回転するように制御される。
【００７２】
図４の（Ｂ）には、フローセルが４つ（２０１〜２０４）の例を示している。
【００７３】
図４に示した実施例によれば、並列配置された複数のフローセルのそれぞれに専用のファンを配置する場合であっても、複数のファンの送風能力を均一に維持しながら、回転数が同時に同一となることが回避されるため、複数のファンの回転による共振現象を回避することが可能である。
【００７４】
図５は、本発明の第５の実施例の説明図である。この第５の実施例は、図５の（Ｂ）に示すように、複数のフローセルについて、複数のファン２１１〜２１１−ｎにより冷却する例であって、各ファン２１１〜２１１−ｎの回転数が互いに同一回転数とならないように、周波数が互いに異なる例である。
【００７５】
ただし、複数のファンの駆動周波数の互いの相違は、ペルチェ素子等の温度調節素子の機能を向上させる範囲内で、相違させるものとする。
【００７６】
複数のフローセルの反応、撮像スキャンについては、第４の実施例と同様なタイミングで行われるが、一つのファンについては、同一の周波数で回転される。複数のファンの回転周波数を互いに異なるように制御すること（ファン共振防止手段）により、複数のファンの回転数が同時に同一となることが回避されるため、複数のファンの回転による共振現象を回避することが可能である。
【００７７】
次に、本発明の第６の実施例として、１つのファンによる複数のフローセルの温度調節における排気方向を制御する方法について図６を用いて説明する。
【００７８】
本発明の第６の実施例は、図６の（Ａ）に既に説明した第１の実施例におけるフィン１０６の片側に断熱材３１５を貼り付けるというものである。これにより排気の方向を一方向に制御することができる。
【００７９】
他の構成は、第１の実施例〜第５の実施例と同様である。
【００８０】
第６の実施例により、加熱したくない部品近傍を排気により加熱する心配がなくなるため、核酸配列解析装置内にセルホルダを任意に配置することができる。また、ファン１０７は上方に向かって排気を行うため、フィン１０６を通過した空気は一方向性に揃った状態で排気される。これにより、設計した方向に装置内で効率的に排気を行うことが可能となる。更に、ＸＹステージには直接排気は当たらないため、ＸＹステージの熱膨張も防ぐことが可能となる。
【００８１】
図７は、本発明が適用される核酸配列解析装置を説明するための全体概略構成図である。
【００８２】
図７において、キセノンランプ光源７４２から発せられた白色光はコールドミラー７４３を経て集光レンズ７２２に導入される。ここでコールドミラー７４３は赤外光のみを透過させるため、計測に必要となる可視光領域のみを反射し、集光レンズ７２２に導入することが可能となる。
【００８３】
集光レンズ７２２で集光された光はリキッドライトガイド７２１に導入される。リキッドライトガイド７２１は柔軟性に富み、狭い装置庫内でのフレキシブルな光学配置を可能にするという特徴を持つ。リキッドライトガイド７２１から射出された光は集光レンズ７２３で平行光に変換され、バンドパスフィルタ７４１を経ることにより計測に必要な波長帯域が選択される。
【００８４】
更に、光はダイクロイックミラー７１４により下方に反射される。ダイクロイックミラー７１４で反射された光は、対物レンズ７１２によりフローセル１０１上の反応場に集光され、蛍光物質を励起する。発せられた蛍光は再び対物レンズ７１２により集光され、ダイクロイックミラー７１４を経てエミッションフィルタ７１７により励起光の迷光および散乱光を除去し、計測したい蛍光のみを通過させ、集光レンズ７１５を介してＣＣＤカメラ７１８の受光面に集光されて像を結ぶ。そして、ＣＣＤカメラ７１８により撮像された画像がパーソナルコンピュータ（制御部）７２６に供給され、このパーソナルコンピュータ７２６により、被検体の核酸配列が分析される。
【００８５】
なお、対物レンズ７１２を保持するＺモータ７２７はフローセル上の反応場に焦点を合わせる機能を持つ。ＣＣＤカメラ７１８の画像取り込みタイミングおよびＺモータ７２７によるフォーカシングはパーソナルコンピュータ（制御部）７２６により制御される。
【００８６】
また、ＸＹステージ７０２上の複数のファン２１１〜２１１−ｎは、制御部７２６からの指令信号により動作制御され、回転数の制御が行われる。なお、７０３は装置外壁である。
【００８７】
次に、本発明の第７の実施例として、１つのシロッコファン（ファン共振防止手段）による複数のフローセルの温度調節する方法について図８を用いて説明する。図８の（Ａ）は、セルホルダの概略斜視図であり、図８の（Ｂ）は、セルホルダの概略断面図である。
【００８８】
上述した第１の実施例と第７の実施例との異なる点は、シロッコファン（多翼ファン）４０３を採用することである。その他の構成は第１の実施例と同等である。る第１の実施例で示したファンは軸流ファンであり、シロッコファン４０３と比較すると風量は大きいものの、静圧が低い。
【００８９】
図８において、ヒートブロック４０２は上述したペルチェ素子により加熱あるいは冷却される。ペルチェ素子により発生した熱はフィン４０１に伝達され、その熱をシロッコファン４０３により強制空冷を行う。シロッコファン４０３は上方より空気を吸引し、図８の右方向に排気を行う。シロッコファン４０３は静圧が大きいため、排気するダクトなどを設けなくても遠方、望ましくは装置外までに効率よく空気の流れを形成し、排気を行うことが可能となる。
【００９０】
また、軸流ファンにおいては吸気と排気の方向が一致しているのに対して、シロッコファン４０３においては吸気と排気の方向が直交しているというメリットがある。これはペルチェ素子によって発生した熱を、図１の（Ａ）に示したように、送風により直接ＸＹステージ１０８に移動させることで、ＸＹステージ１０８の駆動精度劣化を防止することができる。
【００９１】
次に、本発明の第８の実施例として、１つのシロッコファンによる複数のフローセルの温度調節を行い、かつ、ダクトを介して熱風を装置外に排気する方法について、図９および図１０を用いて説明する。
【００９２】
核酸配列分析装置内でペルチェ素子を用いてフローセルの温調を行う場合、装置庫内で排熱を行うことにより、目的とする計測を正常に行うことができない場合が発生する可能性がある。
【００９３】
その一例として顕微鏡による蛍光測定が挙げられる。２０倍の対物レンズを使用した光学測定において、その焦点深度は±１．６５μｍ程度となる。しかしながらファンおよびフィンを保持する支持体の高さは少なく見積もっても４０ｍｍ程度必要となる。
【００９４】
一般に、支持体に使用される材質はアルミニウムであり、その熱膨張係数は２．３・１０−６［１／°Ｃ］であるため、焦点深度内にフォーカスを維持するためには装置庫内を＋１．８〜−１．８［°Ｃ］以内に保つ必要がある。
【００９５】
このためには対物レンズ直下で発生する熱風を積極的に装置庫外に排気する方式の採用が望ましい。
【００９６】
図９の（Ａ）は、セルホルダの概略斜視図であり、図９の（Ｂ）はセルホルダの概略断面図である。
【００９７】
図９において、シロッコファン４０３の排気口は伸縮可能なダクト４０５に接続されている。ダクト４０５は装置外壁４０４に設置されたファン４０６に接続される。ここで、ファン４０６の風量はシロッコファン４０３の風量よりも大きい。
【００９８】
したがって、ダクト４０５内で排気は滞ることなく、円滑に排気が行われる。ダクト４０５はＸＹステージ１０８の駆動に伴い柔軟に伸縮が可能でありかつダクト４０５管内の熱を管外に伝達しないように断熱材で覆われている。
【００９９】
また、ヒートブロック４０２への吸気はフィン４０１の両側から行われるためヒートブロック４０２上の温度均一性は極めて高く保たれる。
【０１００】
図１０は、第８の実施例が適用される核酸配列分析装置の全体概略構成図である。図１０に示した例において、図７に示した例と同等の部材には同一の符号を付し、その詳細な説明は省略する。
【０１０１】
図１０において、ファン４０３で排気された熱風は、ダクト４０５を介して装置外壁４０４に設置されたファン４０６に送られ、排気４０７となる。ファン４０３は、ファン２１１〜２１１−ｎより大きな風量を持ち、ダクト４０５は高い断熱性能を持つため、ペルチェ素子により発生した熱は効率的に排気され、温度による光学計測のフォーカスずれなどに影響を与えない。
【０１０２】
したがって、本実施例の構成を採用することにより温度調節を行いながら安定した光学計測を行うことができる。
【符号の説明】
【０１０３】
１０１、２０１〜２０４・・・フローセル、１０２・・・フローセル保持機構（圧着部）、１０３・・・光センサ、１０４、４０２・・・ヒートブロック、１０５・・・ペルチェ素子、１０６、２２１〜２２４、４０１・・・フィン、１０７、２１１〜２１１−ｎ、４０６・・・ファン、１０８、７０２・・・ＸＹステージ、１０９、２０９・・・支持体、１１０・・・温度ヒューズ、１１１・・・測温抵抗体、１１２・・・サーミスタ、１２１・・・ダンパ、２０５、７１２・・・対物レンズ、２０７、７２７・・・Ｚモータ、３１５・・・断熱材、４０３・・・シロッコファン、４０４、７０３・・・装置外壁、４０５・・・ダクト、７１４・・・ダイクロイックミラー、７１７・・・エミッションフィルタ、７１８・・・ＣＣＤカメラ、７２１・・・リキッドライトガイド、７２２、７１５・・・集光レンズ、７２６・・・ＰＣ、７４１・・・バンドパスフィルタ、７４２・・・キセノンランプ、７４３・・・コールドミラー
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体を反応させる複数のフローセルと、
上記複数のフローセルを支持し、上記フローセルと熱伝導するためのフローセル支持部材と、
上記フローセル支持部材の温度を調節する温度調節素子と、
上記温度調節素子が発生する熱を放熱させる放熱手段と、
上記放熱手段を強制冷却させる一つのファンからなる強制冷却手段と、
を備えることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項２】
請求項１に記載の温度制御装置において、上記複数のフローセル、上記フローセル支持部材、上記温度調節素子、上記放熱手段、及び上記強制冷却手段を、包囲する外壁を備えることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項３】
請求項２に記載の温度制御装置において、上記ファンと上記外壁との間に、上記ファンからの排熱風を通過させるダクトが形成されていることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項４】
請求項１に記載の温度制御装置において、上記温度調節素子はペルチェ素子であることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項５】
請求項４に記載の温度制御装置において、上記ペルチェ素子は、一つのフローセルについて、２つ以上配置されることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項６】
請求項第１に記載の温度制御装置において、上記放熱手段の側面に配置される断熱材を備えることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項７】
請求項第１に記載の温度制御装置において、上記ファンはシロッコファンであることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項８】
請求項１に記載の温度制御装置と、
上記温度制御装置を保持し、上記温度制御装置をＸＹ方向に駆動可能なＸＹステージと、
上記温度制御装置に固定されたフローセルを観察するための対物レンズと、
上記対物レンズを上下方向に駆動する駆動手段と、
上記フローセルに光を照射する光源と、
上記フローセルに光を照射し得られる蛍光を検出する検出手段と、
上記蛍光を選別する光学フィルタと、
上記光学フィルタにより選別された蛍光に基づいて、被検体の核酸配列を分析する分析部と、
を備えることを特徴とする核酸配列分析装置。
【請求項９】
請求項８に記載の核酸配列分析置において、上記光源は、キセノンランプであり、かつ上記検出手段がＣＣＤカメラであることを特徴とする核酸配列分析装置。
【請求項１０】
被検体を反応させる複数のフローセルと、
上記複数のフローセルを支持し、上記フローセルと熱伝導するためのフローセル支持部材と、
上記フローセル支持部材の温度を調節する温度調節素子と、
上記温度調節素子が発生する熱を放熱させる放熱手段と、
上記放熱手段を強制冷却させる複数のファンからなる強制冷却手段と、
上記複数のファンの共振を防止する共振防止手段と、
を備えることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載の温度制御装置において、上記複数のファンはＸＹステージ上に配置され、上記共振防止部材は、上記複数のファンとＸＹステージとの間に配置される振動防止部材であることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項１２】
請求項１０に記載の温度制御装置において、上記複数のファンはＸＹステージ上に配置され、上記共振防止部材は、上記複数のファンとＸＹステージとの間に配置される振動防止部材であることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項１３】
請求項１０に記載の温度制御装置において、複数のフローセル中の反応後の被検体を撮像する撮像手段と、上記温度調節手段、上記撮像手段、及び上記複数のファンの回転数を制御する制御部とを備え、上記制御部は、上記フローセルによる被検体の反応期間と上記撮像手段による被検体の撮像期間とが交互となり、かつ、上記複数のフローセルの反応開始時点を順次遅延させ、上記撮像手段の撮像動作を連続させ、上記複数のファンの回転数を互いに異なる回転数とし、上記制御部が上記共振防止手段であることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項１４】
請求項１０に記載の温度制御装置において、複数のフローセル中の反応後の被検体を撮像する撮像手段と、上記温度調節手段、上記撮像手段、及び上記複数のファンの回転数を制御する制御部とを備え、上記制御部は、上記フローセルによる被検体の反応期間と上記撮像手段による被検体の撮像期間とが交互となり、かつ、上記複数のファンの回転数を互いに異なる回転数とし、上記制御部が上記共振防止手段であることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項１５】
請求項１０に記載の温度制御装置と、
上記温度制御装置を保持し、上記温度制御装置をＸＹ方向に駆動可能なＸＹステージと、
上記温度制御装置に固定されたフローセルを観察するための対物レンズと、
上記対物レンズを上下方向に駆動する駆動手段と、
上記フローセルに光を照射する光源と、
上記フローセルに光を照射し得られる蛍光を検出する検出手段と、
上記蛍光を選別する光学フィルタと、
上記光学フィルタにより選別された蛍光に基づいて、被検体の核酸配列を分析する分析部と、
を備えることを特徴とする核酸配列分析装置。
【請求項１】
被検体を反応させる複数のフローセルと、
上記複数のフローセルを支持し、上記フローセルと熱伝導するためのフローセル支持部材と、
上記フローセル支持部材の温度を調節する温度調節素子と、
上記温度調節素子が発生する熱を放熱させる放熱手段と、
上記放熱手段を強制冷却させる一つのファンからなる強制冷却手段と、
を備えることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項２】
請求項１に記載の温度制御装置において、上記複数のフローセル、上記フローセル支持部材、上記温度調節素子、上記放熱手段、及び上記強制冷却手段を、包囲する外壁を備えることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項３】
請求項２に記載の温度制御装置において、上記ファンと上記外壁との間に、上記ファンからの排熱風を通過させるダクトが形成されていることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項４】
請求項１に記載の温度制御装置において、上記温度調節素子はペルチェ素子であることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項５】
請求項４に記載の温度制御装置において、上記ペルチェ素子は、一つのフローセルについて、２つ以上配置されることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項６】
請求項第１に記載の温度制御装置において、上記放熱手段の側面に配置される断熱材を備えることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項７】
請求項第１に記載の温度制御装置において、上記ファンはシロッコファンであることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項８】
請求項１に記載の温度制御装置と、
上記温度制御装置を保持し、上記温度制御装置をＸＹ方向に駆動可能なＸＹステージと、
上記温度制御装置に固定されたフローセルを観察するための対物レンズと、
上記対物レンズを上下方向に駆動する駆動手段と、
上記フローセルに光を照射する光源と、
上記フローセルに光を照射し得られる蛍光を検出する検出手段と、
上記蛍光を選別する光学フィルタと、
上記光学フィルタにより選別された蛍光に基づいて、被検体の核酸配列を分析する分析部と、
を備えることを特徴とする核酸配列分析装置。
【請求項９】
請求項８に記載の核酸配列分析置において、上記光源は、キセノンランプであり、かつ上記検出手段がＣＣＤカメラであることを特徴とする核酸配列分析装置。
【請求項１０】
被検体を反応させる複数のフローセルと、
上記複数のフローセルを支持し、上記フローセルと熱伝導するためのフローセル支持部材と、
上記フローセル支持部材の温度を調節する温度調節素子と、
上記温度調節素子が発生する熱を放熱させる放熱手段と、
上記放熱手段を強制冷却させる複数のファンからなる強制冷却手段と、
上記複数のファンの共振を防止する共振防止手段と、
を備えることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項１１】
請求項１０に記載の温度制御装置において、上記複数のファンはＸＹステージ上に配置され、上記共振防止部材は、上記複数のファンとＸＹステージとの間に配置される振動防止部材であることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項１２】
請求項１０に記載の温度制御装置において、上記複数のファンはＸＹステージ上に配置され、上記共振防止部材は、上記複数のファンとＸＹステージとの間に配置される振動防止部材であることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項１３】
請求項１０に記載の温度制御装置において、複数のフローセル中の反応後の被検体を撮像する撮像手段と、上記温度調節手段、上記撮像手段、及び上記複数のファンの回転数を制御する制御部とを備え、上記制御部は、上記フローセルによる被検体の反応期間と上記撮像手段による被検体の撮像期間とが交互となり、かつ、上記複数のフローセルの反応開始時点を順次遅延させ、上記撮像手段の撮像動作を連続させ、上記複数のファンの回転数を互いに異なる回転数とし、上記制御部が上記共振防止手段であることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項１４】
請求項１０に記載の温度制御装置において、複数のフローセル中の反応後の被検体を撮像する撮像手段と、上記温度調節手段、上記撮像手段、及び上記複数のファンの回転数を制御する制御部とを備え、上記制御部は、上記フローセルによる被検体の反応期間と上記撮像手段による被検体の撮像期間とが交互となり、かつ、上記複数のファンの回転数を互いに異なる回転数とし、上記制御部が上記共振防止手段であることを特徴とする核酸配列分析装置用の温度制御装置。
【請求項１５】
請求項１０に記載の温度制御装置と、
上記温度制御装置を保持し、上記温度制御装置をＸＹ方向に駆動可能なＸＹステージと、
上記温度制御装置に固定されたフローセルを観察するための対物レンズと、
上記対物レンズを上下方向に駆動する駆動手段と、
上記フローセルに光を照射する光源と、
上記フローセルに光を照射し得られる蛍光を検出する検出手段と、
上記蛍光を選別する光学フィルタと、
上記光学フィルタにより選別された蛍光に基づいて、被検体の核酸配列を分析する分析部と、
を備えることを特徴とする核酸配列分析装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公開番号】特開２０１１−２３４６８１（Ｐ２０１１−２３４６８１Ａ）
【公開日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１１００４５（Ｐ２０１０−１１００４５）
【出願日】平成２２年５月１２日（２０１０．５．１２）
【出願人】（５０１３８７８３９）株式会社日立ハイテクノロジーズ (4,325)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１２日（２０１０．５．１２）
【出願人】（５０１３８７８３９）株式会社日立ハイテクノロジーズ (4,325)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]