環状エノンの還元方法
【課題】環状エノンを出発原料とする、環状飽和アルコールを簡便に合成する製造方法を提供する。
【解決手段】式２で表わされる化合物を式３で表わされる化合物（例えばマロン酸ジアルキル）、または式４で表わされる化合物(例えばピリジン）の存在下、水素化ホウ素ナトリウム試薬で還元して、式１で表わされる化合物を製造することが出来る。
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、ヒドロキシ基の保護基であり、Ｒが同一分子内に複数存在する場合は、各々のＲは、同一または異なっていてもよく、ｎは、１〜４の整数である）
【解決手段】式２で表わされる化合物を式３で表わされる化合物（例えばマロン酸ジアルキル）、または式４で表わされる化合物(例えばピリジン）の存在下、水素化ホウ素ナトリウム試薬で還元して、式１で表わされる化合物を製造することが出来る。
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、ヒドロキシ基の保護基であり、Ｒが同一分子内に複数存在する場合は、各々のＲは、同一または異なっていてもよく、ｎは、１〜４の整数である）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状エノンを出発原料とする、環状飽和アルコールを簡便に合成する製造方法に関する。本発明の製造方法により、医薬品の中間体として有用な環状飽和アルコールを簡便に合成することができる。
【背景技術】
【０００２】
グルコース型シクロヘキサノール誘導体（５−ヒドロキシメチル−２，３，４−トリヒドロキシシクロヘキサノールおよびヒドロキシル基の保護基を有する５−ヒドロキシメチル−２，３，４−トリヒドロキシシクロヘキサノール）は、グルコース型酸素官能基配置シクロヘキセノン誘導体（３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシ−２−シクロヘキセノンおよびヒドロキシル基の保護基を有する３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシ−２−シクロヘキセノン）を還元することにより得られることが報告されている（非特許文献１）。しかし、この方法は、多段階反応を要し、効率的でない。また、不飽和ケトンの還元方法としては、３−メチルシクロヘキセノン、カルベノン、およびコレステノンを水素化ホウ素ナトリウムで還元する際に、ピリジンを溶媒として用いることで、１，４−還元体（飽和アルコール体）が選択的に得られることが報告されているが、グルコース型酸素官能基配置シクロヘキセノン誘導体を水素化ホウ素ナトリウムで還元することについての報告はなされていない（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Liebigs Ann. Chem., 1987, 125-131
【非特許文献２】J. Chem. Soc., 1965, 5280-5287
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記の通り、グルコース型酸素官能基配置シクロヘキセノン誘導体から、環状飽和アルコールであるグルコース型シクロヘキサノール誘導体を、収率良く製造することは困難であるという問題があった。そこで本発明者らは、グルコース型酸素官能基配置シクロヘキセノン誘導体を水素化ホウ素ナトリウムで還元する方法を試みたが、その際にピリジンを添加したところ、目的物である１，４−還元体（飽和アルコール）よりも、芳香族化した副生成物が多く生成するという問題があることを発見した。これら問題点を解決するために、さらに検討を進めた結果、特定の活性メチレン化合物または活性メチン化合物の存在下で還元反応を行うことにより、芳香族化した副生成物の生成を抑え、環状飽和アルコールを高収率で簡便に製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち本発明の目的は、環状エノンを出発原料とする環状飽和アルコール誘導体の簡便な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式１
【化１】
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、ヒドロキシ基の保護基であり、Ｒが同一分子内に複数存在する場合は、各々のＲは、同一または異なっていてもよく、ｎは、１〜４の整数である）で表わされる化合物の製造方法であって、式２
【化２】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の通りである）で表わされる化合物を式３
【化３】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なっていてもよく、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基である）
で表わされる化合物、または式４
【化４】
（式中、Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なっていてもよく、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基であり、Ｒ７は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基であるか、あるいはＲ７は、Ｒ５およびＲ６のいずれか一方と一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに置換されていてもよいオキソシクロアルキル基または環状エステル基を形成し、Ｒ５およびＲ６のうち他方は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基である）
で表わされる化合物の存在下、水素化ホウ素ナトリウム試薬で還元することを特徴とする方法に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明においては、式３で表わされる化合物または式４で表わされる化合物の存在下、入手容易で取り扱いやすい還元剤である水素化ホウ素ナトリウム試薬を用いることにより、環状エノンから環状飽和アルコール、特にグルコース型酸素官能基配置シクロヘキサノール誘導体を高収率で簡便に製造できる。さらに６員環系、すなわちｎが２であるシクロヘキセノン誘導体を還元する場合においては、反応生成物が芳香族化することを抑制できる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書においては、「ヒドロキシ基の保護基」とは、ヒドロキシ基を化学反応から保護するための基であって、反応終了後は除去等により再びヒドロキシ基に変換できる基を意味する。具体的には“Protective groups in organic synthesis, Theodora Greene（著）, 1999, Wiley-Interscience”などの文献に記載された保護基を挙げることができる。より具体的には、tert−ブチルジフェニルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基などを用いることができ、好ましくは、ベンジル基を用いることができる。
【０００８】
本明細書において、「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭化水素基であり、その炭素数は、好ましくは、１〜１０であり、より好ましくは、１〜６であり、特に好ましくは、１〜４である。アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどがあげられる。
【０００９】
本明細書において、「アリール基」とは、環を構成する炭素原子６〜１０個を有する単環または二環の１価の芳香族炭化水素環基である。アリール基としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどがあげられる。
【００１０】
本明細書において、「アルキルカルボニル基」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で表わされる基であって、ここでＲ８は、置換されていてもよい上記で定義したアルキル基である。その炭素数は、好ましくは、１〜１０であり、より好ましくは、１〜６であり、特に好ましくは、１〜４である。アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニルなどがあげられる。
【００１１】
本明細書において、「アリールカルボニル基」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９で表わされる基であって、ここでＲ９は、置換されていてもよい上記で定義したアリール基である。アリールカルボニルとしては、例えば、フェニルカルボニル、ｐ−トリルカルボニル、１−メシチルカルボニル、４−メトキシフェニルカルボニル、４−ニトロフェニルカルボニル、４−フルオロフェニルカルボニル、２，３，４−トリフルオロフェニルカルボニル、２，４，６−トリクロロフェニルカルボニルなどがあげられる。
【００１２】
本明細書において、「エステル基」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０で表わされる基であって、ここでＲ１０は、置換されていてもよい上記で定義したアルキル基またはアリール基である。エステル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ｐ−トリルオキシカルボニル、１−メシチルオキシカルボニル、４−メトキシフェニルオキシカルボニル、４−ニトロフェニルオキシカルボニル、４−フルオロフェニルオキシカルボニル、２，３，４−トリフルオロフェニルオキシカルボニル、２，４，６−トリクロロフェニルオキシカルボニルなどがあげられる。
【００１３】
本明細書において、「オキソシクロアルキル基」とは、オキソ基で置換された環状炭化水素基であり、その炭素数は、好ましくは、３〜１０であり、より好ましくは、５〜８であり、特に好ましくは、６である。
【００１４】
本明細書において、「環状エステル基」とは、環員として−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を含む環状炭化水素基であり、その環を構成する炭素数は、好ましくは、２〜１０であり、より好ましくは、３〜６である。
【００１５】
本明細書において、「置換されていてもよい」と付されている場合の置換基としては、例えば、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルコシキ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニルオキシ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニルオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ニトロ基、アミノ基（直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい）、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルチオ基などがあげられる。
【００１６】
本願明細書において、「アルコキシ基」とは、先に定義したアルキル基が酸素原子を介して結合している基である。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどがあげられる。
【００１７】
本願明細書において、「アルケニル基」とは、二重結合を少なくも１個有する、直鎖または分岐鎖状の炭化水素基であり、その炭素数は、好ましくは、２〜１０であり、より好ましくは、２〜６である。アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどがあげられる。
【００１８】
本願明細書において、「アルケニルオキシ基」とは、先に定義したアルケニル基が酸素原子を介して結合している基である。アルケニルオキシ基としては、例えば、エテニルオキシ、２−プロペニルオキシなどがあげられる。
【００１９】
本願明細書において、「アルキニル基」とは、三重結合を少なくも１個有する、直鎖または分岐鎖状の炭化水素基であり、その炭素数は、好ましくは、２〜１０であり、より好ましくは、２〜６である。アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニルなどがあげられる。
【００２０】
本願明細書において、「アルキニルオキシ基」とは、先に定義したアルキニル基が酸素原子を介して結合している基である。アルキニルオキシ基としては、例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、３−ブチニルオキシなどがあげられる。
【００２１】
本願明細書において、「シクロアルキル基」とは、環状の脂肪族炭化水素基であり、その炭素数は、好ましくは、３〜１０であり、より好ましくは、５〜８である。シクロアルキニル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００２２】
本願明細書において、「シクロアルキルオキシ基」とは、先に定義したシクロアルキル基が酸素原子を介して結合している基である。シクロアルキルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシなどがあげられる。
【００２３】
本願明細書において、「ハロゲン原子」とは、例えば、塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素があげられる。
【００２４】
本願明細書において、「ハロゲン原子で置換されたアルキル基」とは、先に定義したアルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子で置換されている、先に定義したアルキル基である。ハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルなどがあげられる。
【００２５】
本願明細書において、「ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基」とは、先に定義したハロゲン原子で置換されたアルキル基が酸素原子を介して結合している基である。ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基としては、例えば、モノフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシなどがあげられる。
【００２６】
本願明細書において、「アリールオキシ基」とは、先に定義したアリール基が酸素原子を介して結合している基である。アリールオキシ基としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどがあげられる。
【００２７】
本明細書において、「ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子５〜１０個中に１または複数個の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する芳香族炭化水素環基である。環は、単環ヘテロアリール環、または単環ヘテロアリール環がベンゼン環もしくは単環へテロアリール環と縮合した二環式ヘテロアリール基であってもよい。具体的には、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジルなどがあげられる。
【００２８】
本願明細書において、「ヘテロアリールオキシ基」とは、先に定義したヘテロアリール基が酸素原子を介して結合している基である。ヘテロアリールオキシ基としては、例えば、ピリジン−２−オキシなどがあげられる。
【００２９】
本願明細書において、「アルキルチオ基」とは、先に定義したアルキル基が硫黄原子を介して結合している基である。アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオなどがあげられる。
【００３０】
本発明の方法を以下に詳細に述べる。
【００３１】
本発明の方法において出発化合物として使用する式２
【化５】
で表わされる化合物において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、ヒドロキシ基の保護基である。このような保護基としては、例えば、tert−ブチルジフェニルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基などを用いることができ、好ましくは、ベンジル基を用いることができる。また、ｎは、１〜４の整数であり、好ましくは、１または２であり、より好ましくは、２である。
【００３２】
本発明の方法において使用する式３
【化６】
で表わされる活性メチレン化合物においては、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なっていてもよく、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基であるが、同一であるのが好ましい。このような活性メチレン化合物としては、マロン酸エステル類（例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジtert−ブチルなどのマロン酸ジアルキルエステル；マロン酸メチルフェニル、マロン酸エチルフェニルなどのマロン酸アルキルフェニルエステル；マロン酸ジフェニル、マロン酸ビス（４−ニトロフェニル）、マロン酸ビス（２，３，４−トリフルオロフェニル）、マロン酸ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）などのマロン酸ジフェニルエステル）、ケトエステル類（例えば、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、プロピオニル酢酸エチルなど）、または１，３−ジオン類（例えば、１−フェニルブタン−１，３−ジオン、１−ｐ−トリルブタン−１，３−ジオン、１−メシチルブタン−１，３−ジオン、１−フェニルペンタン−１，３−ジオン、１−（４−ニトロフェニル）ブタン−１，３−ジオン、１−メシチル−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン、１，３−ジフェニルプロパン−１，３−ジオン、１，３−ビス（４−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジオン、１，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオンなど）を用いることができる。式３で表わされる活性メチレン化合物としては、マロン酸ジエチルおよびマロン酸ジtert−ブチルが好ましい。
【００３３】
また、本発明の方法において使用する式４
【化７】
で表わされる活性メチン化合物においては、Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なっていてもよく、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基であり、Ｒ７は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基であるか、あるいはＲ７は、Ｒ５およびＲ６のいずれか一方と一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに置換されていてもよいオキソシクロアルキル基または環状エステル基を形成し、Ｒ５およびＲ６のうち他方は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基である。
Ｒ７が、Ｒ５およびＲ６のいずれか一方と一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに置換されていてもよいオキソシクロアルキル基または環状エステル基を形成する場合、好ましくは、活性メチン炭素に隣接する炭素原子上にオキソ基を有するオキソシクロアルキル基または環状エステル基を形成する。オキソシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、より好ましくは、シクロヘキシルをあげることができる。または環状エステル基としては、α-アセトラクトン、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトンおよびδ-バレロラクトンから誘導される基をあげることができる。
【００３４】
このような活性メチン化合物としては、置換マロン酸エステル類（例えば、メチルマロン酸ジエチル、エチルマロン酸ジエチル、メチルマロン酸エチルフェニル、メチルマロン酸tert-ブチルフェニル、メチルマロン酸ジフェニル、ベンジルマロン酸ジフェニル、またはブチルマロン酸ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）など）、ケトエステル類（例えば、２−メトキシカルボニルシクロヘキサノン、２−エトキシカルボニルシクロヘキサノン、または２−メチルアセト酢酸エチルなど）、環状エステル類（例えば、６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチル、４−メチル−２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチル、４，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチルなど）、あるいは１，３−ジオン類（例えば、２−メチル−１−フェニルブタン−１，３−ジオン、２−メチル−１，３−ジ−ｐ−トリルプロパン−１，３−ジオン、２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン、２−メチル−１−フェニルペンタン−１，３−ジオン、１，３−ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオン、２−エチル−１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン、または２−メチル−１，３−ジフェニルプロパン−１，３−ジオンなど）を用いることができる。式４で表わされる活性メチン化合物としては、２−エトキシカルボニルシクロヘキサノンが好ましい。
【００３５】
本発明の方法においては、好ましくは、式３の活性メチレン化合物を用いることができ、さらに好ましくは、マロン酸ジエチルを用いることができる。
【００３６】
本発明の方法においては、水素化ホウ素ナトリウム試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）を用いることができ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を用いることができる。
【００３７】
本発明の方法は、上述のとおりであるが、その一態様によると、水素化ホウ素ナトリウム試薬、および所望であれば塩基を含む溶液に、式２
【化８】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の通りである）
で表わされる化合物、および式３
【化９】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記の通りである）
で表わされる化合物、または式４
【化１０】
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ7は、上記の通りである）
で表わされる化合物を加えて、還元反応に付すことにより、式１
【化１１】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の通りである）
の化合物を得ることができる。
【００３８】
本発明の方法においては、活性メチレン化合物または活性メチン化合物に加えて、塩基の存在下で還元することが好ましい。塩基の存在下で還元反応を行うことによって、１，２−部分還元体である、式５
【化１２】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、前記の通りである）
で表わされる副生成物の発生を抑制することができる。
【００３９】
塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、ルチジンなどを用いることができ、好ましくは、ピリジンを用いることができる。
【００４０】
本発明の方法においては、反応で用いる溶媒としては、アミン類（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテルなど）、炭化水素類（例えば、ヘキサン、トルエンなど）、およびこれらの混合溶媒を用いることができ、好ましくは、１，２−ジメトキシエタンなどを用いることができる。
【００４１】
本発明の方法においては、式３で表わされる化合物または式４で表わされる化合物の当量は、式２で表わされる化合物に対して、例えば、１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量、好ましくは、３当量である。
【００４２】
本発明の方法においては、水素化ホウ素ナトリウム試薬の当量は、式２で表わされる化合物に対して、例えば、１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量、さらに好ましくは、２当量である。
【００４３】
本発明の方法においては、反応溶媒量は、式２で表わされる化合物に対して、例えば、５（v/w)倍量から５０（v/w)倍量であり、好ましくは、１０（v/w)倍量である。
【００４４】
本発明の方法においては、反応は、例えば、−４０℃から３０℃の間の温度、好ましくは、−５℃から５℃で行われる。
【００４５】
本発明の方法においては、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１分間から１０時間であり、好ましくは、２時間である。
【００４６】
本発明の方法において出発化合物として用いられる式２の化合物の合成方法について、以下に詳細に記載する。
【００４７】
ｎ＝１である式２の化合物については、市販されている化合物（Hangzhou Chempro Tech Co., Inc.製、ｎが１であり、Ｒ、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子である式２の化合物）に、Protective groups in organic synthesis, Theodora Greene（著）, 1999, Wiley-Interscienceなどの文献に記載された水酸基の保護基を導入することによって、ｎ＝１である式２の化合物を得ることができる。
【００４８】
ｎ＝２である式２の化合物については、例えば、下記反応スキームＩに示すように、市販されている化合物（SIGMA製、式６−１の化合物）をCarbohydr. Res., 1984, 130, 261-269に記載の条件に従い、式６−２の化合物に変換し、さらに式６−２の化合物をTetrahedron, 2000, 56, 7109-7122に記載の条件に従い、式６−５の化合物に変換し、更にピリジン中メタンスルホニルクロリドと反応させることにより、式２−１（Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｂｎ）の化合物を得ることができる（スキームＩ）。
【００４９】
【化１３】
【００５０】
ベンジル基以外の保護基で保護された水酸基を有する式２の化合物を得るには、上記の方法により得られた式２−１（Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｂｎ）の化合物をProtective groups in organic synthesis, Theodora Greene（著）, 1999, Wiley-Interscienceなどの文献に記載された適切な条件で脱保護し、Protective groups in organic synthesis, Theodora Greene （著）, 1999, Wiley-Interscienceなどの文献に記載された水酸基の保護基を導入することによって、式２の化合物を得ることができる。
【００５１】
また、ｎ＝３またはｎ＝４である式２の化合物については、シクロヘキセノン誘導体（ｎが２である式２の化合物）を適切な増炭反応に付すことにより得ることができる。
【実施例】
【００５２】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００５３】
なお、実施例ならびに比較例で得られた化合物ならびに収率を下記スキームＩＩならびに表Ｉにまとめて記載した。
【００５４】
機器分析条件
１Ｈ−ＮＭＲは、JEOL製JNM-ECP 500型により、重水素化クロロホルム中テトラメチルシランを内部標準として測定した。収率は、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（Durene）を内部標準とした１Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析により算出した。
【００５５】
質量分析（ＭＳ）は、Waters 製 LCT Premier XEにより測定した。
赤外スペクトル（ＩＲ）は、JASCO製FT/IR-480plusにより、KBr法を用いて測定した。
【００５６】
【化１４】
【００５７】
【表１】
【００５８】
（実施例１）：窒素気流下、１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１４．３mg、０．３７mmol）およびピリジン（４５μL、０．５６mmol）の溶液を０℃に冷却し、１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）およびマロン酸ジエチル（８５μL、０．５６mmol）の溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた油状物に、内部標準として１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（１９．８１mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、１３％であり、式１−２の化合物の収率は、７７％であった。
【００５９】
式１−１の化合物
１Ｈ−ＮＭＲ：非特許文献 Liebigs Ann., 1995, 267-277 と一致した。
ＭＳ：found:561.2594 (M++Na+), calc:561.2617 (M++Na+)
ＩＲ：3436 cm-1 (OH)
【００６０】
式１−２の化合物
１Ｈ−ＮＭＲ：非特許文献 Liebigs Ann., 1995, 267-277 と一致した。
ＭＳ：found:561.2602 (M++Na+), calc:561.2617 (M++Na+)
ＩＲ：3463 cm-1 (OH)
【００６１】
（実施例２）：窒素気流下、水素化ホウ素ナトリウム（１４．３mg、０．３７mmol）をジメトキシエタン（０．５mL）に懸濁させ、０℃に冷却し、１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）およびマロン酸ジエチル（８５μL、０．５６mmol）の溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に、内部標準として１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（２２．４６mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、２８％であり、式１−２の化合物の収率は、１５％であった。
【００６２】
（実施例３）：窒素気流下、水素化ホウ素ナトリウム（３５．４mg、０．９４mmol）およびピリジン（１１３μL、１．４０mmol）を１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）に懸濁させ、０℃に冷却した。１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）および２−（エトキシカルボニル）シクロヘキサノン（９５．５mg、０．５６mmol）の溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（１mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に、内部標準として１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（１６．７６mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、７％であり、式１−２の化合物の収率は、４６％であった。
【００６３】
（実施例４）：窒素気流下、１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１４．２mg、０．３７mmol）およびピリジン（４５μL、０．５６mmol）の溶液を０℃に冷却した。１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）およびマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（１２１．４mg、０．５６mmol）の溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に内部標準として、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（１７．２４mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、１５％であり、式１−２の化合物の収率は、６２％であった。
【００６４】
（比較例１）：窒素気流下、１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１４．３mg、０．３７mmol）およびピリジン（４５μL、０．５６mmol）の溶液を０℃に冷却し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）の１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に内部標準として、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（３６．６４mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、６％であり、式１−２の化合物の収率は、２７％であった。また、芳香族化した式７の化合物の収率は、６２％であった。
【００６５】
（比較例２）：窒素気流下、水素化ホウ素ナトリウム（１４．３mg、０．３７mmol）を１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）に懸濁させ、０℃に冷却し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）の１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に内部標準として、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（２２．１７mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、１４％であり、式１−２の化合物の収率は、１１％であった。
【００６６】
（比較例３）：窒素気流下、水素化アルミニウムリチウム（１４．２mg、０．３７mmol）を１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）に懸濁させ、０℃に冷却し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）の１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１mLで洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に内部標準として、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（１６．１０mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、０％であり、式１−２の化合物の収率は、３％であった。
【００６７】
（比較例４）：窒素気流下、水素化ホウ素ナトリウム（１４．３mg、０．３７mmol）のエタノール（０．５mL）溶液を０℃に冷却し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）のエタノール（０．５mL）／１，２−ジメトキシエタン（０．１mL）溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に、内部標準として、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（２１．６１mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、０％であり、式１−２の化合物の収率は、４％であった。
【００６８】
（比較例５）：窒素気流下、１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１４．２mg、０．３７mmol）およびピリジン（４５μL、０．５６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）およびマロノニトリル（３７．１mg、０．５６mmol）の溶液を滴下した。滴下終了後０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に内部標準として、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（１１．７８mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲで定量したところ、式１−１の化合物の収率は、６％であり、式１−２の化合物の収率は、１２％であった。
【００６９】
（式６−５の化合物から、式２−１の化合物の合成）
（１Ｓ）−（１（ＯＨ），２，４／１，３）−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキソ−１，２，３，４−シクロヘキサンテトロール（式６−５、３．０ｇ、５．４３mmol）をピリジン（３０ mL）に溶解し、室温にてメタンスルホニルクロリド（４．２mL、５４．２８mmol）を滴下した。滴下終了後、室温で２４時間撹拌し、１M塩酸（３０mL）を室温にて加えた後、酢酸エチル（３０mL）で抽出した。抽出した有機層を１M塩酸（２０mL×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０mL）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーにて精製して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（式２−１）を油状物として２．６４ｇ得た（収率９１％）。
【００７０】
式２−１の化合物
１Ｈ−ＮＭＲ：非特許文献 J. Chem. Soc. PERKIN TRANS I, 1991, 3287-3290 と一致した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状エノンを出発原料とする、環状飽和アルコールを簡便に合成する製造方法に関する。本発明の製造方法により、医薬品の中間体として有用な環状飽和アルコールを簡便に合成することができる。
【背景技術】
【０００２】
グルコース型シクロヘキサノール誘導体（５−ヒドロキシメチル−２，３，４−トリヒドロキシシクロヘキサノールおよびヒドロキシル基の保護基を有する５−ヒドロキシメチル−２，３，４−トリヒドロキシシクロヘキサノール）は、グルコース型酸素官能基配置シクロヘキセノン誘導体（３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシ−２−シクロヘキセノンおよびヒドロキシル基の保護基を有する３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシ−２−シクロヘキセノン）を還元することにより得られることが報告されている（非特許文献１）。しかし、この方法は、多段階反応を要し、効率的でない。また、不飽和ケトンの還元方法としては、３−メチルシクロヘキセノン、カルベノン、およびコレステノンを水素化ホウ素ナトリウムで還元する際に、ピリジンを溶媒として用いることで、１，４−還元体（飽和アルコール体）が選択的に得られることが報告されているが、グルコース型酸素官能基配置シクロヘキセノン誘導体を水素化ホウ素ナトリウムで還元することについての報告はなされていない（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Liebigs Ann. Chem., 1987, 125-131
【非特許文献２】J. Chem. Soc., 1965, 5280-5287
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記の通り、グルコース型酸素官能基配置シクロヘキセノン誘導体から、環状飽和アルコールであるグルコース型シクロヘキサノール誘導体を、収率良く製造することは困難であるという問題があった。そこで本発明者らは、グルコース型酸素官能基配置シクロヘキセノン誘導体を水素化ホウ素ナトリウムで還元する方法を試みたが、その際にピリジンを添加したところ、目的物である１，４−還元体（飽和アルコール）よりも、芳香族化した副生成物が多く生成するという問題があることを発見した。これら問題点を解決するために、さらに検討を進めた結果、特定の活性メチレン化合物または活性メチン化合物の存在下で還元反応を行うことにより、芳香族化した副生成物の生成を抑え、環状飽和アルコールを高収率で簡便に製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち本発明の目的は、環状エノンを出発原料とする環状飽和アルコール誘導体の簡便な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式１
【化１】
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、ヒドロキシ基の保護基であり、Ｒが同一分子内に複数存在する場合は、各々のＲは、同一または異なっていてもよく、ｎは、１〜４の整数である）で表わされる化合物の製造方法であって、式２
【化２】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の通りである）で表わされる化合物を式３
【化３】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なっていてもよく、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基である）
で表わされる化合物、または式４
【化４】
（式中、Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なっていてもよく、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基であり、Ｒ７は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基であるか、あるいはＲ７は、Ｒ５およびＲ６のいずれか一方と一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに置換されていてもよいオキソシクロアルキル基または環状エステル基を形成し、Ｒ５およびＲ６のうち他方は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基である）
で表わされる化合物の存在下、水素化ホウ素ナトリウム試薬で還元することを特徴とする方法に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明においては、式３で表わされる化合物または式４で表わされる化合物の存在下、入手容易で取り扱いやすい還元剤である水素化ホウ素ナトリウム試薬を用いることにより、環状エノンから環状飽和アルコール、特にグルコース型酸素官能基配置シクロヘキサノール誘導体を高収率で簡便に製造できる。さらに６員環系、すなわちｎが２であるシクロヘキセノン誘導体を還元する場合においては、反応生成物が芳香族化することを抑制できる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書においては、「ヒドロキシ基の保護基」とは、ヒドロキシ基を化学反応から保護するための基であって、反応終了後は除去等により再びヒドロキシ基に変換できる基を意味する。具体的には“Protective groups in organic synthesis, Theodora Greene（著）, 1999, Wiley-Interscience”などの文献に記載された保護基を挙げることができる。より具体的には、tert−ブチルジフェニルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基などを用いることができ、好ましくは、ベンジル基を用いることができる。
【０００８】
本明細書において、「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭化水素基であり、その炭素数は、好ましくは、１〜１０であり、より好ましくは、１〜６であり、特に好ましくは、１〜４である。アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどがあげられる。
【０００９】
本明細書において、「アリール基」とは、環を構成する炭素原子６〜１０個を有する単環または二環の１価の芳香族炭化水素環基である。アリール基としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどがあげられる。
【００１０】
本明細書において、「アルキルカルボニル基」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で表わされる基であって、ここでＲ８は、置換されていてもよい上記で定義したアルキル基である。その炭素数は、好ましくは、１〜１０であり、より好ましくは、１〜６であり、特に好ましくは、１〜４である。アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニルなどがあげられる。
【００１１】
本明細書において、「アリールカルボニル基」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９で表わされる基であって、ここでＲ９は、置換されていてもよい上記で定義したアリール基である。アリールカルボニルとしては、例えば、フェニルカルボニル、ｐ−トリルカルボニル、１−メシチルカルボニル、４−メトキシフェニルカルボニル、４−ニトロフェニルカルボニル、４−フルオロフェニルカルボニル、２，３，４−トリフルオロフェニルカルボニル、２，４，６−トリクロロフェニルカルボニルなどがあげられる。
【００１２】
本明細書において、「エステル基」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０で表わされる基であって、ここでＲ１０は、置換されていてもよい上記で定義したアルキル基またはアリール基である。エステル基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、フェニルオキシカルボニル、ｐ−トリルオキシカルボニル、１−メシチルオキシカルボニル、４−メトキシフェニルオキシカルボニル、４−ニトロフェニルオキシカルボニル、４−フルオロフェニルオキシカルボニル、２，３，４−トリフルオロフェニルオキシカルボニル、２，４，６−トリクロロフェニルオキシカルボニルなどがあげられる。
【００１３】
本明細書において、「オキソシクロアルキル基」とは、オキソ基で置換された環状炭化水素基であり、その炭素数は、好ましくは、３〜１０であり、より好ましくは、５〜８であり、特に好ましくは、６である。
【００１４】
本明細書において、「環状エステル基」とは、環員として−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を含む環状炭化水素基であり、その環を構成する炭素数は、好ましくは、２〜１０であり、より好ましくは、３〜６である。
【００１５】
本明細書において、「置換されていてもよい」と付されている場合の置換基としては、例えば、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルコシキ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニルオキシ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニルオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ニトロ基、アミノ基（直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい）、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキルチオ基などがあげられる。
【００１６】
本願明細書において、「アルコキシ基」とは、先に定義したアルキル基が酸素原子を介して結合している基である。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシなどがあげられる。
【００１７】
本願明細書において、「アルケニル基」とは、二重結合を少なくも１個有する、直鎖または分岐鎖状の炭化水素基であり、その炭素数は、好ましくは、２〜１０であり、より好ましくは、２〜６である。アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどがあげられる。
【００１８】
本願明細書において、「アルケニルオキシ基」とは、先に定義したアルケニル基が酸素原子を介して結合している基である。アルケニルオキシ基としては、例えば、エテニルオキシ、２−プロペニルオキシなどがあげられる。
【００１９】
本願明細書において、「アルキニル基」とは、三重結合を少なくも１個有する、直鎖または分岐鎖状の炭化水素基であり、その炭素数は、好ましくは、２〜１０であり、より好ましくは、２〜６である。アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニルなどがあげられる。
【００２０】
本願明細書において、「アルキニルオキシ基」とは、先に定義したアルキニル基が酸素原子を介して結合している基である。アルキニルオキシ基としては、例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、３−ブチニルオキシなどがあげられる。
【００２１】
本願明細書において、「シクロアルキル基」とは、環状の脂肪族炭化水素基であり、その炭素数は、好ましくは、３〜１０であり、より好ましくは、５〜８である。シクロアルキニル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００２２】
本願明細書において、「シクロアルキルオキシ基」とは、先に定義したシクロアルキル基が酸素原子を介して結合している基である。シクロアルキルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシなどがあげられる。
【００２３】
本願明細書において、「ハロゲン原子」とは、例えば、塩素、フッ素、臭素、およびヨウ素があげられる。
【００２４】
本願明細書において、「ハロゲン原子で置換されたアルキル基」とは、先に定義したアルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子で置換されている、先に定義したアルキル基である。ハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルなどがあげられる。
【００２５】
本願明細書において、「ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基」とは、先に定義したハロゲン原子で置換されたアルキル基が酸素原子を介して結合している基である。ハロゲン原子で置換されたアルコキシ基としては、例えば、モノフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシなどがあげられる。
【００２６】
本願明細書において、「アリールオキシ基」とは、先に定義したアリール基が酸素原子を介して結合している基である。アリールオキシ基としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどがあげられる。
【００２７】
本明細書において、「ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子５〜１０個中に１または複数個の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する芳香族炭化水素環基である。環は、単環ヘテロアリール環、または単環ヘテロアリール環がベンゼン環もしくは単環へテロアリール環と縮合した二環式ヘテロアリール基であってもよい。具体的には、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジルなどがあげられる。
【００２８】
本願明細書において、「ヘテロアリールオキシ基」とは、先に定義したヘテロアリール基が酸素原子を介して結合している基である。ヘテロアリールオキシ基としては、例えば、ピリジン−２−オキシなどがあげられる。
【００２９】
本願明細書において、「アルキルチオ基」とは、先に定義したアルキル基が硫黄原子を介して結合している基である。アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、tert-ブチルチオなどがあげられる。
【００３０】
本発明の方法を以下に詳細に述べる。
【００３１】
本発明の方法において出発化合物として使用する式２
【化５】
で表わされる化合物において、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、ヒドロキシ基の保護基である。このような保護基としては、例えば、tert−ブチルジフェニルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基などを用いることができ、好ましくは、ベンジル基を用いることができる。また、ｎは、１〜４の整数であり、好ましくは、１または２であり、より好ましくは、２である。
【００３２】
本発明の方法において使用する式３
【化６】
で表わされる活性メチレン化合物においては、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なっていてもよく、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基であるが、同一であるのが好ましい。このような活性メチレン化合物としては、マロン酸エステル類（例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジtert−ブチルなどのマロン酸ジアルキルエステル；マロン酸メチルフェニル、マロン酸エチルフェニルなどのマロン酸アルキルフェニルエステル；マロン酸ジフェニル、マロン酸ビス（４−ニトロフェニル）、マロン酸ビス（２，３，４−トリフルオロフェニル）、マロン酸ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）などのマロン酸ジフェニルエステル）、ケトエステル類（例えば、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、プロピオニル酢酸エチルなど）、または１，３−ジオン類（例えば、１−フェニルブタン−１，３−ジオン、１−ｐ−トリルブタン−１，３−ジオン、１−メシチルブタン−１，３−ジオン、１−フェニルペンタン−１，３−ジオン、１−（４−ニトロフェニル）ブタン−１，３−ジオン、１−メシチル−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン、１，３−ジフェニルプロパン−１，３−ジオン、１，３−ビス（４−ニトロフェニル）プロパン−１，３−ジオン、１，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパン−１，３−ジオンなど）を用いることができる。式３で表わされる活性メチレン化合物としては、マロン酸ジエチルおよびマロン酸ジtert−ブチルが好ましい。
【００３３】
また、本発明の方法において使用する式４
【化７】
で表わされる活性メチン化合物においては、Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なっていてもよく、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基であり、Ｒ７は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基であるか、あるいはＲ７は、Ｒ５およびＲ６のいずれか一方と一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに置換されていてもよいオキソシクロアルキル基または環状エステル基を形成し、Ｒ５およびＲ６のうち他方は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基である。
Ｒ７が、Ｒ５およびＲ６のいずれか一方と一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに置換されていてもよいオキソシクロアルキル基または環状エステル基を形成する場合、好ましくは、活性メチン炭素に隣接する炭素原子上にオキソ基を有するオキソシクロアルキル基または環状エステル基を形成する。オキソシクロアルキル基におけるシクロアルキル基としては、好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、より好ましくは、シクロヘキシルをあげることができる。または環状エステル基としては、α-アセトラクトン、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトンおよびδ-バレロラクトンから誘導される基をあげることができる。
【００３４】
このような活性メチン化合物としては、置換マロン酸エステル類（例えば、メチルマロン酸ジエチル、エチルマロン酸ジエチル、メチルマロン酸エチルフェニル、メチルマロン酸tert-ブチルフェニル、メチルマロン酸ジフェニル、ベンジルマロン酸ジフェニル、またはブチルマロン酸ビス（２，４，６−トリクロロフェニル）など）、ケトエステル類（例えば、２−メトキシカルボニルシクロヘキサノン、２−エトキシカルボニルシクロヘキサノン、または２−メチルアセト酢酸エチルなど）、環状エステル類（例えば、６，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチル、４−メチル−２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチル、４，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸エチルなど）、あるいは１，３−ジオン類（例えば、２−メチル−１−フェニルブタン−１，３−ジオン、２−メチル−１，３−ジ−ｐ−トリルプロパン−１，３−ジオン、２−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−３−フェニルプロパン−１，３−ジオン、２−メチル−１−フェニルペンタン−１，３−ジオン、１，３−ビス（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１，３−ジオン、２−エチル−１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１，３−ジオン、または２−メチル−１，３−ジフェニルプロパン−１，３−ジオンなど）を用いることができる。式４で表わされる活性メチン化合物としては、２−エトキシカルボニルシクロヘキサノンが好ましい。
【００３５】
本発明の方法においては、好ましくは、式３の活性メチレン化合物を用いることができ、さらに好ましくは、マロン酸ジエチルを用いることができる。
【００３６】
本発明の方法においては、水素化ホウ素ナトリウム試薬としては、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）を用いることができ、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）を用いることができる。
【００３７】
本発明の方法は、上述のとおりであるが、その一態様によると、水素化ホウ素ナトリウム試薬、および所望であれば塩基を含む溶液に、式２
【化８】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の通りである）
で表わされる化合物、および式３
【化９】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記の通りである）
で表わされる化合物、または式４
【化１０】
（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ7は、上記の通りである）
で表わされる化合物を加えて、還元反応に付すことにより、式１
【化１１】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の通りである）
の化合物を得ることができる。
【００３８】
本発明の方法においては、活性メチレン化合物または活性メチン化合物に加えて、塩基の存在下で還元することが好ましい。塩基の存在下で還元反応を行うことによって、１，２−部分還元体である、式５
【化１２】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、前記の通りである）
で表わされる副生成物の発生を抑制することができる。
【００３９】
塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、ルチジンなどを用いることができ、好ましくは、ピリジンを用いることができる。
【００４０】
本発明の方法においては、反応で用いる溶媒としては、アミン類（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、tert−ブチルメチルエーテルなど）、炭化水素類（例えば、ヘキサン、トルエンなど）、およびこれらの混合溶媒を用いることができ、好ましくは、１，２−ジメトキシエタンなどを用いることができる。
【００４１】
本発明の方法においては、式３で表わされる化合物または式４で表わされる化合物の当量は、式２で表わされる化合物に対して、例えば、１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量、好ましくは、３当量である。
【００４２】
本発明の方法においては、水素化ホウ素ナトリウム試薬の当量は、式２で表わされる化合物に対して、例えば、１〜１０当量、好ましくは、１〜５当量、さらに好ましくは、２当量である。
【００４３】
本発明の方法においては、反応溶媒量は、式２で表わされる化合物に対して、例えば、５（v/w)倍量から５０（v/w)倍量であり、好ましくは、１０（v/w)倍量である。
【００４４】
本発明の方法においては、反応は、例えば、−４０℃から３０℃の間の温度、好ましくは、−５℃から５℃で行われる。
【００４５】
本発明の方法においては、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１分間から１０時間であり、好ましくは、２時間である。
【００４６】
本発明の方法において出発化合物として用いられる式２の化合物の合成方法について、以下に詳細に記載する。
【００４７】
ｎ＝１である式２の化合物については、市販されている化合物（Hangzhou Chempro Tech Co., Inc.製、ｎが１であり、Ｒ、Ｒ１およびＲ２がいずれも水素原子である式２の化合物）に、Protective groups in organic synthesis, Theodora Greene（著）, 1999, Wiley-Interscienceなどの文献に記載された水酸基の保護基を導入することによって、ｎ＝１である式２の化合物を得ることができる。
【００４８】
ｎ＝２である式２の化合物については、例えば、下記反応スキームＩに示すように、市販されている化合物（SIGMA製、式６−１の化合物）をCarbohydr. Res., 1984, 130, 261-269に記載の条件に従い、式６−２の化合物に変換し、さらに式６−２の化合物をTetrahedron, 2000, 56, 7109-7122に記載の条件に従い、式６−５の化合物に変換し、更にピリジン中メタンスルホニルクロリドと反応させることにより、式２−１（Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｂｎ）の化合物を得ることができる（スキームＩ）。
【００４９】
【化１３】
【００５０】
ベンジル基以外の保護基で保護された水酸基を有する式２の化合物を得るには、上記の方法により得られた式２−１（Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｂｎ）の化合物をProtective groups in organic synthesis, Theodora Greene（著）, 1999, Wiley-Interscienceなどの文献に記載された適切な条件で脱保護し、Protective groups in organic synthesis, Theodora Greene （著）, 1999, Wiley-Interscienceなどの文献に記載された水酸基の保護基を導入することによって、式２の化合物を得ることができる。
【００５１】
また、ｎ＝３またはｎ＝４である式２の化合物については、シクロヘキセノン誘導体（ｎが２である式２の化合物）を適切な増炭反応に付すことにより得ることができる。
【実施例】
【００５２】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００５３】
なお、実施例ならびに比較例で得られた化合物ならびに収率を下記スキームＩＩならびに表Ｉにまとめて記載した。
【００５４】
機器分析条件
１Ｈ−ＮＭＲは、JEOL製JNM-ECP 500型により、重水素化クロロホルム中テトラメチルシランを内部標準として測定した。収率は、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（Durene）を内部標準とした１Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析により算出した。
【００５５】
質量分析（ＭＳ）は、Waters 製 LCT Premier XEにより測定した。
赤外スペクトル（ＩＲ）は、JASCO製FT/IR-480plusにより、KBr法を用いて測定した。
【００５６】
【化１４】
【００５７】
【表１】
【００５８】
（実施例１）：窒素気流下、１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１４．３mg、０．３７mmol）およびピリジン（４５μL、０．５６mmol）の溶液を０℃に冷却し、１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）およびマロン酸ジエチル（８５μL、０．５６mmol）の溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた油状物に、内部標準として１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（１９．８１mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、１３％であり、式１−２の化合物の収率は、７７％であった。
【００５９】
式１−１の化合物
１Ｈ−ＮＭＲ：非特許文献 Liebigs Ann., 1995, 267-277 と一致した。
ＭＳ：found:561.2594 (M++Na+), calc:561.2617 (M++Na+)
ＩＲ：3436 cm-1 (OH)
【００６０】
式１−２の化合物
１Ｈ−ＮＭＲ：非特許文献 Liebigs Ann., 1995, 267-277 と一致した。
ＭＳ：found:561.2602 (M++Na+), calc:561.2617 (M++Na+)
ＩＲ：3463 cm-1 (OH)
【００６１】
（実施例２）：窒素気流下、水素化ホウ素ナトリウム（１４．３mg、０．３７mmol）をジメトキシエタン（０．５mL）に懸濁させ、０℃に冷却し、１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）およびマロン酸ジエチル（８５μL、０．５６mmol）の溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に、内部標準として１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（２２．４６mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、２８％であり、式１−２の化合物の収率は、１５％であった。
【００６２】
（実施例３）：窒素気流下、水素化ホウ素ナトリウム（３５．４mg、０．９４mmol）およびピリジン（１１３μL、１．４０mmol）を１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）に懸濁させ、０℃に冷却した。１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）および２−（エトキシカルボニル）シクロヘキサノン（９５．５mg、０．５６mmol）の溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（１mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に、内部標準として１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（１６．７６mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、７％であり、式１−２の化合物の収率は、４６％であった。
【００６３】
（実施例４）：窒素気流下、１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１４．２mg、０．３７mmol）およびピリジン（４５μL、０．５６mmol）の溶液を０℃に冷却した。１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）およびマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（１２１．４mg、０．５６mmol）の溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に内部標準として、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（１７．２４mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、１５％であり、式１−２の化合物の収率は、６２％であった。
【００６４】
（比較例１）：窒素気流下、１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１４．３mg、０．３７mmol）およびピリジン（４５μL、０．５６mmol）の溶液を０℃に冷却し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）の１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に内部標準として、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（３６．６４mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、６％であり、式１−２の化合物の収率は、２７％であった。また、芳香族化した式７の化合物の収率は、６２％であった。
【００６５】
（比較例２）：窒素気流下、水素化ホウ素ナトリウム（１４．３mg、０．３７mmol）を１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）に懸濁させ、０℃に冷却し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）の１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に内部標準として、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（２２．１７mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、１４％であり、式１−２の化合物の収率は、１１％であった。
【００６６】
（比較例３）：窒素気流下、水素化アルミニウムリチウム（１４．２mg、０．３７mmol）を１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）に懸濁させ、０℃に冷却し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）の１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１mLで洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に内部標準として、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（１６．１０mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、０％であり、式１−２の化合物の収率は、３％であった。
【００６７】
（比較例４）：窒素気流下、水素化ホウ素ナトリウム（１４．３mg、０．３７mmol）のエタノール（０．５mL）溶液を０℃に冷却し、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）のエタノール（０．５mL）／１，２−ジメトキシエタン（０．１mL）溶液を滴下した。滴下終了後、０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に、内部標準として、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（２１．６１mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲを測定し、定量したところ、式１−１の化合物の収率は、０％であり、式１−２の化合物の収率は、４％であった。
【００６８】
（比較例５）：窒素気流下、１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（１４．２mg、０．３７mmol）およびピリジン（４５μL、０．５６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、１，２−ジメトキシエタン（０．５mL）中の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（１００mg、０．１９mmol）およびマロノニトリル（３７．１mg、０．５６mmol）の溶液を滴下した。滴下終了後０℃で２時間撹拌した。１M塩酸（０．５mL）を滴下し、ジエチルエーテル（２mL）で抽出し、抽出した有機層をさらに１M塩酸（０．５mL）で洗浄した。水層を合わせ、ジエチルエーテル（２mL）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物に内部標準として、１，２，４，５−テトラメチルベンゼン（１１．７８mg）を加え、重クロロホルムに溶解し、１Ｈ−ＮＭＲで定量したところ、式１−１の化合物の収率は、６％であり、式１−２の化合物の収率は、１２％であった。
【００６９】
（式６−５の化合物から、式２−１の化合物の合成）
（１Ｓ）−（１（ＯＨ），２，４／１，３）−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−オキソ−１，２，３，４−シクロヘキサンテトロール（式６−５、３．０ｇ、５．４３mmol）をピリジン（３０ mL）に溶解し、室温にてメタンスルホニルクロリド（４．２mL、５４．２８mmol）を滴下した。滴下終了後、室温で２４時間撹拌し、１M塩酸（３０mL）を室温にて加えた後、酢酸エチル（３０mL）で抽出した。抽出した有機層を１M塩酸（２０mL×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０mL）で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーにて精製して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４，５，６−トリス（ベンジルオキシ）−３−（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサ−２−エノン（式２−１）を油状物として２．６４ｇ得た（収率９１％）。
【００７０】
式２−１の化合物
１Ｈ−ＮＭＲ：非特許文献 J. Chem. Soc. PERKIN TRANS I, 1991, 3287-3290 と一致した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１５】
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、ヒドロキシ基の保護基であり、Ｒが同一分子内に複数存在する場合は、各々のＲは、同一または異なっていてもよく、ｎは、１〜４の整数である）で表わされる化合物の製造方法であって、式２
【化１６】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の通りである）で表わされる化合物を式３
【化１７】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なっていてもよく、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基である）
で表わされる化合物、または式４
【化１８】
（式中、Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なっていてもよく、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基であり、Ｒ７は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基であるか、あるいはＲ７は、Ｒ５およびＲ６のいずれか一方と一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに置換されていてもよいオキソシクロアルキル基または環状エステル基を形成し、Ｒ５およびＲ６のうち他方は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基である）
で表わされる化合物の存在下、水素化ホウ素ナトリウム試薬で還元することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
式３の化合物が、マロン酸ジアルキルである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
マロン酸ジアルキルが、マロン酸ジエチルである、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
さらに塩基の存在下、還元する、請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
塩基が、ピリジンである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
水素化ホウ素ナトリウム試薬が、水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１から５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ、Ｒ１およびＲ２が、ベンジルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
ｎが、１または２である、請求項１から７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
ｎが、２である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１】
式１
【化１５】
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよく、ヒドロキシ基の保護基であり、Ｒが同一分子内に複数存在する場合は、各々のＲは、同一または異なっていてもよく、ｎは、１〜４の整数である）で表わされる化合物の製造方法であって、式２
【化１６】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上記の通りである）で表わされる化合物を式３
【化１７】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なっていてもよく、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基である）
で表わされる化合物、または式４
【化１８】
（式中、Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは異なっていてもよく、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基であり、Ｒ７は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基であるか、あるいはＲ７は、Ｒ５およびＲ６のいずれか一方と一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに置換されていてもよいオキソシクロアルキル基または環状エステル基を形成し、Ｒ５およびＲ６のうち他方は、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、またはエステル基である）
で表わされる化合物の存在下、水素化ホウ素ナトリウム試薬で還元することを特徴とする製造方法。
【請求項２】
式３の化合物が、マロン酸ジアルキルである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
マロン酸ジアルキルが、マロン酸ジエチルである、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
さらに塩基の存在下、還元する、請求項１から３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
塩基が、ピリジンである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
水素化ホウ素ナトリウム試薬が、水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１から５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ、Ｒ１およびＲ２が、ベンジルである、請求項１から６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
ｎが、１または２である、請求項１から７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
ｎが、２である、請求項８に記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１２−２２４５５８（Ｐ２０１２−２２４５５８Ａ）
【公開日】平成２４年１１月１５日（２０１２．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−９１１５０（Ｐ２０１１−９１１５０）
【出願日】平成２３年４月１５日（２０１１．４．１５）
【出願人】（０００００３３１１）中外製薬株式会社 (228)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月１５日（２０１２．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年４月１５日（２０１１．４．１５）
【出願人】（０００００３３１１）中外製薬株式会社 (228)
【Ｆターム（参考）】
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