環状ベンズアミジン誘導体の製造方法
本発明に係る含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩の製造方法は、特定の新規化合物と、アンモニアまたはイミドとを反応させる工程を含むことを特徴としている。
本発明に係るモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩の製造方法は、特定の新規化合物とモルホリンとの反応、該生成物とハロゲン化試薬との反応、該生成物の脱ケタール反応を含むことを特徴としている。
本発明の環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の製造方法は、化合物（Ａ）またはその塩と化合物（Ｂ）またはその塩とを、エーテル類または炭化水素類の存在下にカップリングすることを特徴としている。
本発明の環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の再結晶方法は、化合物（Ｃ）またはその塩を、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒に溶解させ、溶解後、さらに水を添加して、化合物（Ｃ）またはその塩の結晶を析出させることを特徴としている。
本発明に係るモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩の製造方法は、特定の新規化合物とモルホリンとの反応、該生成物とハロゲン化試薬との反応、該生成物の脱ケタール反応を含むことを特徴としている。
本発明の環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の製造方法は、化合物（Ａ）またはその塩と化合物（Ｂ）またはその塩とを、エーテル類または炭化水素類の存在下にカップリングすることを特徴としている。
本発明の環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の再結晶方法は、化合物（Ｃ）またはその塩を、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒に溶解させ、溶解後、さらに水を添加して、化合物（Ｃ）またはその塩の結晶を析出させることを特徴としている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、環状ベンズアミジン誘導体の製造方法、その再結晶方法、その中間体、および該中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
抗血栓症に対するアプローチの一つとして、トロンビンへの酵素活性を阻害する方法が挙げられる。最近、トロンビンレセプターに拮抗作用を有する化合物が、トロンビンが関与する疾患の治療や予防において優れた作用効果を発揮するものと期待されており、例えば、血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患、悪性腫瘍等の治療や予防に有効であると期待することができる。それゆえ、薬理活性、トロンビン受容体に対する受容体特異性、安全性、投与量、経口有用性等の点を満足させるトロンビン受容体拮抗剤が望まれていた。
本発明者らは、既に、２−イミノピロリジン誘導体およびその塩が、優れたトロンビン受容体阻害活性を有し、トロンビン受容体拮抗剤として有用であることを見出している（特許文献１：ＷＯ ０２／０８５８５５）。特許文献１に開示されている２−イミノピロリジン誘導体およびその塩のうち、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノ−フェニル）−２−（５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−２−イソインドール−２−イル）−エタノン（以下「環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）」ということがある。）またはその塩に関して、その製造方法が特許文献１に記載されている。
すなわち、前記環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法としては、例えば、下記式
で表される５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン、または
で表される５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−１，２−ジヒドロイソインドール−１−イルイミン（以下これらを「含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）」ということがある。）と、下記式
で表される２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（以下「モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）」ということがある。）とを、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下にカップリングさせる方法が特許文献１に開示されている。
このうち、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）の製造方法としては、下記式
で表される４，５−ジエトキシ−３−フルオロフタロニトリルを酢酸エチル−エタノール−メタノールに溶解し、酸化白金を加える方法が記載されている。しかしながら、該方法は目的化合物の収率が低収率で副生成物も多く発生し、また生成物の安定性がよくないため反応後直ちに精製する必要があった。さらに、生成物が白金触媒と高い吸着性を有するため、触媒の濾過後も、白金触媒の残存による発火の危険を回避するための処理が必要であるなど、精製が煩雑になるという課題があった。また、特許文献１では、公知の化合物である１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼンを前記含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）を製造するための原料化合物として用いているが、通し収率が低いという課題もあった。
このため、通し収率が高く、反応操作が簡便で、工業規模での製造においても有利な含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩の製造方法が望まれていた。
また、特許文献１においては、原料化合物として２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用いる、前記モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）の製造方法が開示されている。しかし、この方法の場合、反応工程中でニトロ化合物を使用するため安全性確保のための操作が必要になる、２−ブロモエチルエーテルなどの高価な試薬を必要とする、通し収率が低い等の課題があった。
このため、反応操作が簡便で、安価で、より通し収率の高い、工業的により有利なモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩の製造方法が望まれていた。
さらに、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩とモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）とをカップリングさせて、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩を得る反応に関しても、精製工程が煩雑であるという課題があった。
このため前記化合物（Ａ）および化合物（Ｂ）といった原料化合物の合成を含む、トータルでの工業的により有利な環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の製造方法が望まれていた。
【発明の開示】
すなわち本発明の終局の目的は、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の有効な製造方法を提供することにある。このため、まず該環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の合成原料となる含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩、モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩について、それぞれの有効な製造方法を提供するとともに、その前駆体を提供することを目的とする。さらに、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩とモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とのより有効なカップリング方法を提供するとともに、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の有効な再結晶方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）
（式中、Ｘは、脱離基を示す。）で表される新規な化合物（Ｉ）を合成原料として用いることにより、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩を簡便な操作で収率良く容易に合成することに成功した。
また、下記式（ＩＸ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれ炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示す。）で表される新規な化合物を合成原料として用いることにより、モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩を簡便な操作で容易に合成することに成功した。
更に、該含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩とモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とのカップリング反応において、反応溶媒としてエーテル類（好適にはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））または炭化水素類を用いると、目的とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩を容易に結晶化でき、極めて簡便に目的化合物を精製できることを見出した。
またさらに、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）を、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒を用いて溶解させ、水を添加して結晶を析出させると、該環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）を低温で容易に溶解させることができるとともに、容易に再結晶が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は下記のとおりである：
〔１〕 下記式（Ｉ）
（式中、Ｘは脱離基を示す。）で表される化合物と、アンモニアまたはイミドとを反応させる工程を含む、下記式（ＩＩ）
（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩の製造方法。
〔２〕 前記式（Ｉ）中Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）で表される化合物と、アンモニアとを反応させる工程を含むことを特徴とする〔１〕に記載の方法。
〔３〕 前記式（Ｉ）中Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）で表される化合物と、フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させる工程を含み、
該Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、前記と同じ。）で表される化合物と、前記フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させた後、得られる化合物をアミン誘導体へ変換する工程を含むことを特徴とする〔１〕に記載の方法。
〔４〕 前記式（Ｉ）中Ｘがハロゲン原子で表される化合物と、アンモニアとを反応させる工程を含むことを特徴とする〔１〕に記載の方法。
〔５〕 前記式（Ｉ）中Ｘがハロゲン原子で表される化合物と、フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させる工程を含み、
該Ｘがハロゲン原子で表される化合物と、前記フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させた後、得られる化合物をアミン誘導体へ変換する工程を含むことを特徴とする〔１〕に記載の方法。
〔６〕 式（Ｉ’）
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）と、Ｒ１ＳＯ２Ｙまたは（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏ（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）とを反応させて得られることを特徴とする〔２〕または〔３〕に記載の方法。
〔７〕 式（Ｉ’’）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）と、ハロゲン化試薬とを反応させて得られることを特徴とする〔４〕または〔５〕に記載の方法。
〔８〕 式（Ｉ’’）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記式（ＩＶ）
で表される化合物（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）と、ハロゲン化試薬とを反応させて得られることを特徴とする〔４〕または〔５〕に記載の方法。
〔９〕 前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が、下記（１）〜（３）を含む工程により得られることを特徴とする〔６〕または〔７〕に記載の方法：
（１）下記式（Ｖ）
（式中、Ｈａｌ’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物とシアン化試薬とを反応させ、下記式（ＶＩ）
で表される化合物を得る工程、
（２）該式（ＶＩ）で表される化合物からホルミル化反応を経て、下記式（ＶＩＩ）
で表される化合物を得る工程、
（３）該（ＶＩＩ）で表される化合物を還元して、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物を得る工程（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）。
〔１０〕 式（Ｉ’’）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記（１’）〜（３’）を含む工程により得られることを特徴とする〔４〕または〔５〕に記載の方法：
（１’）下記式（Ｖ）
（式中、Ｈａｌ’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物とシアン化試薬とを反応させ、下記式（ＶＩ）
で表される化合物を得る工程、
（２’）該式（ＶＩ）で表される化合物からメチル化反応を経て、下記式（ＩＶ）
で表される化合物を得る工程、
（３’）該式（ＩＶ）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、前記式（Ｉ’’）で表される化合物を得る工程（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）。
〔１１〕 下記（１’’）〜（３’’）の工程を含む、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩の製造方法：
（１’’）下記式（ＩＸ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物と、モルホリンとを反応させて、下記式（Ｘ）
（式中、Ｒ２は式（ＩＸ）と同じ基を示す。）で表される化合物を得る工程、
（２’’）該式（Ｘ）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、下記式（ＸＩ）
（式中、Ｒ２は式（ＩＸ）と同じ基を示し、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物を得る工程、
（３’’）該式（ＸＩ）で表される化合物に脱ケタール化反応を行って、前記式（ＶＩＩＩ）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）を得る工程（式中、Ｍｅはメチル基を示す。）。
〔１２〕 下記式（ＩＸ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示し、Ｍｅはメチル基を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記式（ＸＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物と、Ｒ２ＯＨ、ＨＣ（ＯＲ２）３（式中、Ｒ２はＣ１−４アルキル基を示す。）またはＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）とを反応させてケタール化する工程および前記式（ＸＩＩ）で表される化合物の水酸基をメトキシ化する工程を経て得られることを特徴とする〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕 下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩と、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とを、エーテル類および炭化水素類からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒の存在下に反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法（式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）。
〔１４〕 前記溶媒がエーテル類であることを特徴とする〔１３〕に記載の方法。
〔１５〕 前記エーテル類がテトラヒドロフランであることを特徴とする〔１４〕に記載の方法。
〔１６〕 下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩と、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とを反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される化合物またはその塩を生成させる工程、および
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒に溶解させ、溶解後、さらに水を添加して前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の結晶を析出させる工程
（式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）を含むことを特徴とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法。
〔１７〕 下記式（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）で表される化合物またはその塩を、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒に溶解させ、
溶解後、さらに水を添加して前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の結晶を析出させることを特徴とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の再結晶方法。
〔１８〕 前記混合溶媒が、アルコール類と水との混合溶媒であることを特徴とする〔１７〕に記載の再結晶方法。
〔１９〕 下記式（ＸＩＶ）
（式中、Ｒ３は、ハロゲン原子またはＣＮを示し、Ｒ４は、水素原子、メチル基、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）、−ＣＨ２−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）、フタルイミドメチル基またはスクシンイミドメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）
で表される化合物。
〔２０〕 下記式（ＸＶ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ６は、ハロゲン原子またはモルホリノ基を示し、Ｍｅはメチル基を示す。）で表される化合物またはその塩。
〔２１〕 前記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の方法により下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩を製造し、
さらに得られた含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩と、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とを反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される化合物またはその塩を得る、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法（式中、Ｅｔはエチル基、Ｍｅはメチル基を示す。）。
〔２２〕 前記〔１１〕または〔１２〕に記載の方法により下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩を製造し、
さらに得られたモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩と、下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩とを反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される化合物またはその塩を得る、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法（式中、Ｅｔはエチル基、Ｍｅはメチル基を示す。）。
〔２３〕 前記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の方法により下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩を製造し、
前記〔１１〕または〔１２〕に記載の方法により下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩を製造し、
さらに、該含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩と該モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とを反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される化合物またはその塩を得る、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法（式中、Ｅｔはエチル基、Ｍｅはメチル基を示す。）。
なお、本明細書において特に断りがない場合「Ｍｅ」はメチル基を示し、「Ｅｔ」はエチル基を示す。
本発明に係る環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法は、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）とモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）とのカップリング反応による。以下、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）、モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）のそれぞれの製造方法およびこれらのカップリング反応について詳説する。
＜含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）＞
含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）の製造
本発明に係る下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）（以下「化合物（ＩＩ）」ということがある。）またはその塩の製造方法は、下記式（Ｉ）
で表される化合物（以下「化合物（Ｉ）」ということがある。）と、アンモニアまたはイミドとを反応させる工程を含む。
前記含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）は、２つの構造を含む互変異性体として存在しうる。
この含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）（化合物（ＩＩ））は、その塩であってもよい。
本明細書において塩とは、本発明にかかる化合物と塩を形成し、且つ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されない。このような塩としては、好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等があげられ、より好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等である。
以下式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）で表される化合物において、該化合物が塩を形成する場合、これらの塩としては、前記含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）と同様の塩が挙げられる。
また、本明細書において「化合物またはその塩」と明示しない場合でも、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）で表される化合物、または化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）は、該化合物の塩を含むことがある。
式（Ｉ）中、Ｘは、脱離基を示し、脱離基としては、例えば、−ＯＳＯ２Ｒ１、ハロゲン原子などが挙げられる。
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。
明細書中「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等があげられる。これらのうち好ましくは炭素原子数１〜４のアルキル基（Ｃ１−４アルキル基）であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基が挙げられる。
明細書中「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素原子数６〜１０の芳香族性の炭化水素環式基をいう。具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基などが挙げられる。これらのうち、好ましくはトリル基、より好ましくはｐ−トリル基が挙げられる。
明細書中「ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、ハロゲン原子で置換した基を意味する。具体的には、例えば、トリフルオロメチル基が挙げられる。
明細書中「ハロゲン化Ｃ６−１０アリール基」とは、前記定義「Ｃ６−１０アリール基」中の任意の水素原子を、ハロゲン原子で置換した基を意味する。具体的には、例えばｐ−ブロモフェニル基などが挙げられる。
明細書中、「ハロゲン原子」としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。前記脱離基Ｘにおけるハロゲン原子としては臭素原子が好ましい。
このようなＲ１を含む−ＳＯ２Ｒ１としては、より具体的には、例えば、メタンスルホニル基（メシル基またはＭｓ基）、トリフルオロメタンスルホニル基（トリフィル基またはＴｆ基）、ｐ−トルエンスルホニル基（トシル基またはＴｓ基）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル基（ブロシル基またはＢｓ基）などが挙げられる。これらのうち、好ましくはメタンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基、より好ましくはメタンスルホニル基が挙げられる。
「イミド」とは、アンモニアの水素２原子を、アシル基で置換した化合物をいい、「−ＣＯＮＨＣＯ−」で表される構造を含む化合物である。好ましくは環状イミドが挙げられ、環状イミドのうち好ましくはフタルイミドまたはスクシンイミドが挙げられる。
「アンモニア」としては、反応条件により気体アンモニア、液体アンモニアまたはこれらを任意の濃度で水、アルコール等の有機溶媒に溶かしたアンモニア溶液などが挙げられる。これらのうち好ましくは気体アンモニア、液体アンモニアが挙げられる。以下、より詳細に説明する。
（Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１またはハロゲン原子であり、アンモニアを用いる場合の（Ａ）またはその塩の製法）
前記化合物（Ｉ）とアンモニア（ＮＨ３）との反応による、含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）（化合物（ＩＩ））またはその塩の好ましい製造方法としては、より具体的には、例えば、
下記式（Ｉ’）で表される、化合物（Ｉ）のＸが−ＯＳＯ２Ｒ１である化合物（以下「化合物（Ｉ’）」ということがある。）とＮＨ３との反応；または
下記式（Ｉ’’）で表される、化合物（Ｉ）のＸがハロゲン原子である化合物（以下「化合物（Ｉ’’）」ということがある。）とＮＨ３との反応
による方法が挙げられる。式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ１は前述の通りである。
この場合、通常、溶媒中、気体アンモニアまたは液体アンモニアの存在下に反応を行う。該溶媒としては、該反応を阻害しない溶媒であればよく特に限定されない。例えば、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、メタノール、エタノール、塩化メチレン、１，２−ジメトキシエタンなどを好ましく用いることができ、より好ましくはトルエン、１，２−ジメトキシエタンである。これらの溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記アンモニアは、前記化合物（Ｉ’）または前記化合物（Ｉ’’）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上１０当量以下の範囲で用いる。
反応温度は、気体アンモニアを用いる場合は、好ましくは−２０℃〜５０℃、さらに好ましくは０℃〜３０℃の範囲である。また液体アンモニアを用いる場合は、好ましくは−２０℃〜３０℃、さらに好ましくは０℃〜２０℃の範囲である。
反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１２時間である。
（Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１またはハロゲン原子であり、イミドを用いる場合の（Ａ）またはその塩の製法）
前記化合物（Ｉ）とイミドとの反応による含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）（化合物（ＩＩ））またはその塩の好ましい製造方法としては、具体的には、例えば、前記化合物（Ｉ’）または化合物（Ｉ’’）と、イミドまたはその金属塩とを反応させる方法が挙げられる。
イミドとしてフタルイミドまたはスクシンイミドなどが挙げられるが、以下フタルイミドを用いる例を示す。
この反応方法による場合は、さらに前記化合物（Ｉ’）または化合物（Ｉ’’）と、フタルイミドまたはその金属塩とを反応させた後、得られる下記式（ＸＶＩ）で表される３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（フタルイミドメチル）ベンゾニトリル（以下「化合物（ＸＶＩ）」ということがある。）をアミン誘導体へ変換する工程を含む。ＨａｌおよびＲ１は前記と同義である。
フタルイミドと、前記化合物（Ｉ’）または化合物（Ｉ’’）との反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下に行う。
溶媒としては、該反応を阻害しない溶媒であればよい。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類を好ましく用いることができる。
これらの溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができ、アミド類とエーテル類の混合系であることがより好ましい。混合系とすることにより、副生成物の生成を抑制するとともに、反応収率を向上させることができる。
塩基としては、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属のｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属Ｃ１−４アルコキシドなどが挙げられる。これらのうちでは、好ましくはアルカリ金属のｔｅｒｔ−ブトキシド、さらに好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いる。フタルイミドの金属塩としては、これらの塩基に由来する金属塩が挙げられる。
フタルイミドは、前記化合物（Ｉ’）または化合物（Ｉ’’）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上１．３当量以下の範囲で用いる。塩基は、前記化合物（Ｉ’）または化合物（Ｉ’’）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上１．５当量以下の範囲で用いる。
反応温度は、好ましくは０℃〜溶媒の沸点、さらに好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
化合物（ＸＶＩ）のアミン誘導体への変換は、具体的には、例えば、ヒドラジン分解することにより行うことができる。
該ヒドラジン分解は、通常、溶媒中、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と化合物（ＸＶＩ）との反応により行い、必要に応じて酸処理を続けて行う。
溶媒としては、該反応を阻害しない溶媒であればよい。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類を好ましく用いることができる。
これらの溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記酸処理には、塩酸、硫酸などを用いることができる。
ヒドラジンまたはヒドラジン水和物の使用量は、前記化合物（ＸＶＩ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上３当量以下の量である。
反応温度は、好ましくは−２０℃〜溶媒の沸点、さらに好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
このようにして、化合物（ＸＶＩ）をアミン誘導体へ変換した後、必要に応じて水酸化ナトリウムなどの塩基で中和操作を行い、分子内で閉環させることにより含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）（化合物（ＩＩ））またはその塩を得ることができる。
化合物（Ｉ’）の製造
前記式（Ｉ’）
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）で表される化合物（Ｉ’）は、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物（以下「化合物（ＩＩＩ）」ということがある。）と、Ｒ１ＳＯ２Ｙまたは（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏとを反応させて得ることができる。
式（Ｉ’）中、Ｒ１は、前記と同じである。また、化合物（Ｉ’）の原料化合物となるＲ１ＳＯ２Ｙまたは（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏ中のＲ１は、該化合物（Ｉ’）のＲ１と同じであり、Ｙはハロゲン原子である。ハロゲン原子としては、例えば、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。これらのうちでは塩素原子が好ましい。
前記Ｒ１ＳＯ２Ｙとしては、具体的には、例えば、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（ＴｓＣｌ）、塩化トリフィル（ＴｆＣｌ）、塩化ブロシル（ＢｓＣｌ）などが挙げられる。
前記（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏとしては、具体的には、これらメシル基、トシル基、トリフィル基またはブロシル基を含有する、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物が挙げられる。
前記化合物（ＩＩＩ）と、前記Ｒ１ＳＯ２Ｙまたは（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏとの反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下に行う。
溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば特に制限はない。例えば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられ、好ましくは１，２−ジメトキシエタンである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどを好ましく用いることができ、より好ましくはトリエチルアミンである。
Ｒ１ＳＯ２Ｙまたは（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏは、化合物（ＩＩＩ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上１．３当量以下の量である。
反応温度は、好ましくは−２０℃〜４０℃、さらに好ましくは０℃〜３０℃の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
化合物（Ｉ’’）の製造
前記式（Ｉ’’）
で表される化合物（Ｉ’’）（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）は、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物（ＩＩＩ）と、ハロゲン化試薬とを反応させて得ることができる。
式（Ｉ’’）中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、例えば、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられ、これらのうちでは臭素原子が好ましい。
前記ハロゲン化試薬としては、水酸基のハロゲン化に用いることのできる試薬であればよい。このようなハロゲン化試薬としては、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ素、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、三臭化リン、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどが挙げられる。また、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、塩素、臭素またはヨウ素などとトリフェニルホスフィンとの組み合わせなども用いることができる。これらのうち好ましくは三臭化リンである。
前記化合物（ＩＩＩ）と、前記ハロゲン化試薬との反応は、通常、溶媒中で行う。
溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば特に制限はない。例えば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、好ましくは１，２−ジメトキシエタンである。
これらは１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
ハロゲン化試薬は、化合物（ＩＩＩ）に対して、好ましくは１．２当量以上、さらに好ましくは１．５当量以上３当量以下の量である。
反応温度は、好ましくは−２０℃〜４０℃、さらに好ましくは０℃〜３０℃の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜１２時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
また、前記化合物（Ｉ’’）は、下記式（ＩＶ）
で表される化合物と、ハロゲン化試薬とを反応させて得られることもできる。
この場合のハロゲン化試薬としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
前記化合物（ＩＶ）と、前記ハロゲン化試薬との反応は、通常、溶媒中で、ラジカル反応開始剤の存在下に行う。
溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば特に制限はない。例えば、四塩化炭素、クロロベンゼン、α、α、α−トリフルオロトルエンなどのハロゲン類などが挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
ラジカル反応開始剤としては、通常、用いられるラジカル反応開始剤を用いることができ、特に限定されない。例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物、過酸化ベンゾイルなどの過酸化物などが挙げられ、好ましくは２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）である。
前記ハロゲン化試薬は、化合物（ＩＶ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上１．５当量以下の量である。
反応温度は、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
化合物（ＩＩＩ）の製造
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物は、下記（１）〜（３）を含む工程により得ることができる。
（１）下記式（Ｖ）
（式中、Ｈａｌ’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物（以下「化合物（Ｖ）」ということがある。）とシアン化試薬とを反応させ、下記式（ＶＩ）
で表される化合物（以下「化合物（ＶＩ）」ということがある。）を得る工程（工程（１））、
（２）該式（ＶＩ）で表される化合物からホルミル化反応を経て、下記式（ＶＩＩ）
で表される化合物（以下「化合物（ＶＩＩ）」ということがある。）を得る工程（工程（２））、および、
（３）該（ＶＩＩ）で表される化合物を還元して、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物（化合物（ＩＩＩ））を得る工程（工程（３））。
以下、各工程毎に説明する。
（工程（１）：化合物（Ｖ）→化合物（ＶＩ））
前記化合物（ＶＩ）は、前記化合物（Ｖ）とシアン化試薬とを反応させて得ることができる。
化合物（Ｖ）中のハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられ、これらのうちでは臭素原子が好ましい。
前記シアン化試薬としては、例えば、シアン化銅（Ｉ）、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化亜鉛などが挙げられ、好ましくはシアン化銅（Ｉ）である。
前記化合物（Ｖ）と、前記シアン化試薬との反応は、通常、溶媒中で行う。
溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、シアン化に要する反応温度が高い場合があるため、高沸点でかつシアン化試薬を十分に溶解しうる溶媒が好ましい。このような溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのウレア類などが挙げられる。これらのうちでは、ＤＭＦを好ましく用いることができる。
これらは１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記シアン化試薬は、化合物（Ｖ）に対して、好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは１〜２当量の量である。
反応温度は、好ましくは１００〜２００℃程度の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
なお、化合物（ＩＩＩ）合成の原料化合物である化合物（Ｖ）は、下記式（ＸＶＩＩ）の化合物（以下「化合物（ＸＶＩＩ）」ということがある。）をハロゲン化して得ることができる。
ハロゲン化は、溶媒中、ハロゲン化試薬と化合物（ＸＶＩＩ）とを反応させて行うことができる。
ハロゲン化試薬としては、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、所望のハロゲン化物に応じて使用すればよい。好ましくは、Ｎ−ブロモスクシンイミドである。
溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば特に制限はない。例えば、アセトニトリルなどのニトリル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどを好ましく用いることができ、より好ましくはアセトニトリルである。
これらは１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記ハロゲン化試薬は、化合物（ＸＶＩＩ）に対して、好ましくは０．９５〜１．２当量の範囲で用いる。
反応温度は、例えば、好ましくは−１０℃〜室温の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間程度である。
なお、化合物（ＸＶＩＩ）は、例えば市販の１，２−ジヒドロキシ−３−フルオロベンゼンをジエチルエーテル化することにより入手できる。
（工程（２）：化合物（ＶＩ）→化合物（ＶＩＩ））
前記化合物（ＶＩＩ）は、前記化合物（ＶＩ）をホルミル化することにより得ることができる。
ホルミル化方法としては、例えば、溶媒中、化合物（ＶＩ）を塩基でアニオン化した後ホルミル化試薬を反応させる方法、またはビルスマイヤー試薬を用いる方法などが挙げられる。
以下、化合物（ＶＩ）を塩基でアニオン化してホルミル化試薬と反応させる方法について説明する。
溶媒中、化合物（ＶＩＩ）を塩基でアニオン化した後、ホルミル化試薬を反応させる方法の場合、溶媒としては、反応を阻害しないものであればよい。例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類を好ましく用いることができ、より好ましくはｎ−ヘプタン、テトラヒドロフランである。これらの溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
化合物（ＶＩ）を塩基でアニオン化する場合、例えば、溶媒としてｎ−ヘプタンを含有させると、化合物（ＶＩ）の６位がリチオ化された化合物が反応系内で結晶として析出し、活性種をより安定に存在させることができる。
塩基としては、アルキルアルカリ金属、金属アミドなどを好ましく用いることができる。アルキルアルカリ金属としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、メチルリチウムなどが挙げられる。金属アミドとしては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどが挙げられる。これらのうちでは金属アミドを好ましく用いることができ、より好ましくはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドである。
ホルミル化試薬としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリンなどが挙げられる。
前記塩基は、化合物（ＶＩ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上２当量以下の量である。
前記ホルミル化試薬は、化合物（ＶＩ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上３当量以下の量である。
金属アミドは、反応容器内で所望に応じて２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）などのアミン試薬にｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウムなどのアルキルアルカリ金属を作用することによっても調製することもできる。この場合、好ましくは２，２，６，６−テトラメチルピペリジンとｎ−ブチルリチウムとの組み合わせである。
２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどのアミン試薬を用いる場合の使用量は、アルキルアルカリ金属に対して好ましくは１〜２当量以下、さらに好ましくは１．０１〜１．５当量の範囲である。ＴＭＰなどのアミン試薬を塩基に対して小過剰の量添加することにより、ホルミル化を収率良く行うことができる。
反応温度は、アニオン化段階は、用いる塩基の種類により異なり限定されない。例えば、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。アニオン化の反応時間は、好ましくは１０分〜１２時間である。
ホルミル化段階は、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。ホルミル化の反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
ホルミル化反応後、酢酸、塩酸、硫酸などの酸でクエンチする。これらのうちでは、酢酸を用いることが好ましい。酢酸を用いることにより、化合物（ＶＩＩ）を結晶として析出させて得ることができるとともに、不純物を低減させることができる。
（工程（３）：化合物（ＶＩＩ）→化合物（ＩＩＩ））
前記化合物（ＩＩＩ）は、溶媒中、前記化合物（ＶＩＩ）を還元して得ることができる。還元には各種の還元剤を用いることができる。
還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウム、あるいは水素化ホウ素ナトリウムと酢酸の組み合わせなどが挙げられる。これらのうちでは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを好ましく用いることができる。
溶媒は、該反応を阻害しないものであればよい。還元剤の種類により異なるが、例えば、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、エタノールなどのアルコール類を好ましく用いることができ、より好ましくはテトラヒドロフランである。
これらの溶媒は、１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記還元剤は、化合物（ＶＩＩ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上３当量以下の量である。
反応温度は、例えば、好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
化合物（Ｉ’’）の製造
下記式（Ｉ’’）で表される化合物は、下記（１’）〜（３’）を含む工程により得ることができる。
式（Ｉ’’）中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。ハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられ、これらのうち臭素原子が好ましい。
（１’）下記式（Ｖ）
（式中、Ｈａｌ’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物（Ｖ）とシアン化試薬とを反応させ、下記式（ＶＩ）
で表される化合物（ＶＩ）を得る工程（工程（１’））、
（２’）該式（ＶＩ）で表される化合物からメチル化反応を経て、下記式（ＩＶ）
で表される化合物（以下「化合物（ＩＶ）」ということがある。）を得る工程（工程（２’））、
（３’）該式（ＩＶ）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、前記式（Ｉ’’）で表される化合物を得る工程（工程（３’））。
以下各工程について詳説する。
（工程（１’）：化合物（Ｖ）→化合物（ＶＩ））
該工程（１’）は、前記工程（１）と同様である。
（工程（２’）：化合物（ＶＩ）→化合物（ＩＶ））
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＶＩ）をメチル化して得ることができる。メチル化の方法は特に限定されず、例えば、溶媒中、塩基の存在下に、化合物（ＶＩ）をメチル化試薬と反応させる方法が挙げられる。
メチル化試薬としては、ヨウ化メチルなどのハロゲン化メチル、ジメチル硫酸、メタンスルホン酸メチルなどが挙げられ、好ましくはヨウ化メチルが挙げられる。
塩基としては、アルキルアルカリ金属、金属アミドなどを好ましく用いることができる。このうちアルキルアルカリ金属としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどが挙げられ、金属アミドとしては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどが挙げられる。これらのうちでは金属アミドを好ましく用いることができ、より好ましくはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドである。
金属アミドは、反応容器内で所望に応じて２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）などのアミン試薬にメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどのアルキルアルカリ金属を作用することによっても調製することもできる。好ましくは２，２，６，６−テトラメチルピペリジンとメチルリチウムとの組み合わせである。
前記溶媒としては、反応を阻害しないものであればよい。例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類を好ましく用いることができ、好ましくはテトラヒドロフランなどのエーテル類である。これらの溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記塩基は、化合物（ＶＩ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１〜１．５当量の量である。
前記メチル化試薬は、化合物（ＶＩ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上２当量以下の量である。
また、ＴＭＰなどのアミン試薬を用いる場合の使用量は、塩基と同じ当量であることが好ましい。
反応温度は、アニオン化段階は、用いる塩基の種類により異なり限定されないが、例えば、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。アニオン化の反応時間は、好ましくは１０分〜１２時間である。
メチル化段階は、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。メチル化の反応時間は、好ましくは１０分〜１２時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
（工程（３’）：化合物（ＩＶ）→化合物（Ｉ’’））
該工程（３’）は、前記と同様である。
このような本発明に係る含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）（化合物（ＩＩ））またはその塩の製造方法は、各工程の収率がよく、再現性にも優れている。また、各工程において得られる生成物のカラムクロマトグラフィー等による精製を必要としないので、工業的に極めて有用である。さらに、例えば、前記特許文献１においては、オルト−ジシアノ中間体を酸化白金を触媒として用いて接触還元することにより、含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）（化合物（ＩＩ））を得ているが、本発明に係る方法では該触媒を用いておらず、該触媒の精製が不要である他、精製後の該触媒からの発火などの心配がなく安全性にも優れている。このため、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）（「化合物（ＸＩＩＩ）」の製造に極めて有用である。
化合物（ＸＩＶ）
本発明に係る化合物は、下記式（ＸＩＶ）
（式中、Ｒ３は、ハロゲン原子またはＣＮを示し、Ｒ４は、水素原子、メチル基、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）、−ＣＨ２−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）、フタルイミドメチル基またはスクシンイミドメチル基を示す。）で表される。（前記式（ＸＩＶ）で表される化合物を「化合物（ＸＩＶ）」ということがある。）
化合物（ＸＩＶ）としては、具体的には、例えば、以下の化合物が挙げられ、これらはいずれも新規化合物である。
（化合物（Ｉ’））
式（Ｉ’）中、Ｒ１は、前記と同義である。
（化合物（Ｉ’’））
式（Ｉ’’）中、Ｈａｌは前記と同義である。
（化合物（ＩＩＩ））（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−ヒドロキシメチルベンゾニトリル）
（化合物（ＩＶ））（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル）
（化合物（Ｖ））
式（Ｖ）中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、ハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
（化合物（ＶＩ））（３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゾニトリル）
（化合物（ＶＩＩ））（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−ホルミルベンゾニトリル）
（化合物（ＸＶＩ））（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（フタルイミドメチル）ベンゾニトリル）
（化合物（ＸＶＩＩＩ））（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（スクシンイミドメチル）ベンゾニトリル）
これらの化合物は、上記含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩を製造する際の中間体となりうる。
＜モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）＞
モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）の製造
本発明に係る下記式（ＶＩＩＩ）
で表される化合物（以下「モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）」または化合物（ＶＩＩＩ）ということがある。）またはその塩の製造方法は、下記（１’’）〜（３’’）の工程を含む。式（ＶＩＩＩ）中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。
（１’’）下記式（ＩＸ）
〔式中、２つのＲ２は互いに独立してＣ１−４アルキル基（炭素原子数１〜４のアルキル基）を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示す。〕で表される化合物（以下「化合物（ＩＸ）」ということがある。）と、モルホリンとを反応させて、下記式（Ｘ）
（式中、Ｒ２は式（ＩＸ）と同じ基を示す。）で表される化合物（以下「化合物（Ｘ）」ということがある。）を得る工程（工程（１’’））、
（２’’）該式（Ｘ）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、下記式（ＸＩ）
（式中、Ｒ２は式（ＩＸ）と同じ基を示し、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物（以下「化合物（ＸＩ）」ということがある。）を得る工程（工程（２’’））、
（３’’）該式（ＸＩ）で表される化合物に脱ケタール化反応を行って、前記式（ＶＩＩＩ）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）を得る工程（工程（３’’））。
以下、各工程毎に説明する。
（工程（１’’）：化合物（ＩＸ）→化合物（Ｘ））
前記化合物（Ｘ）は、通常、溶媒中、塩基の存在下、前記化合物（ＩＸ）とモルホリンとを反応させて得ることができる。この場合、触媒を添加することができる。
式（ＩＸ）中、Ｈａｌ’’’のハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられ、これらのうちでは臭素原子が好ましい。
式（ＩＸ）中、Ｒ２のＣ１−４アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。これらのうちでは、メチル基が好ましい。また、２つのＲ２が互いに結合することにより−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環状ケタールを形成してもよく、この場合、ｎとしては２または３が好ましい。
塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属のｔｅｒｔ−ブトキシド；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。これらのうちでは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いることが好ましい。
溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば特に制限はない。例えば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらのうちでは、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類を用いることが望ましく、１，２−ジメトキシエタンがより好ましい。１，２−ジメトキシエタンを用いると反応速度が上昇し、反応収率を上げることができる。
これらの溶媒は、１種単独で、または２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記触媒としては、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。このような触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）−フェロセン］パラジウム（Ｏ）などがあげられる。さらに必要に応じて２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどの金属配位子を用いてもよい。好ましくは酢酸パラジウムと２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の組み合わせである。ＢＩＮＡＰはラセミ体、キラル体のいずれでもよい。
前記モルホリンの使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、好ましくは１〜１．５当量の範囲である。
塩基の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、好ましくは１〜２当量の範囲である。
前記触媒として酢酸パラジウムを用いる場合、使用量は好ましくは１ｍｏｌ％以上、さらに好ましくは１〜１０ｍｏｌ％である。
前記金属配位子としてＢＩＮＡＰを用いる場合、使用量は好ましくは１．５ｍｏｌ％以上、さらに好ましくは１．５〜１５ｍｏｌ％である。１．５ｍｏｌ％未満であると、触媒を添加した効果が得られない場合がある。
反応温度は、７５〜９０℃程度の範囲にあることが望ましい。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間である。
（工程（２’’）：化合物（Ｘ）→化合物（ＸＩ））
前記化合物（ＸＩ）は、前記化合物（Ｘ）を溶媒中ハロゲン化試薬と反応させて得ることができる。
式（Ｘ）中、Ｒ２は、前記式（ＩＸ）のＲ２と同じである。
式（ＸＩ）中、ハロゲン原子としては、前記式（ＩＸ）中のハロゲン原子と同様のものが挙げられる。
ハロゲン化試薬としては、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムハイドロゲントリブロミドなどが挙げられ、このうちでは、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドを好ましく用いることができる。
溶媒としては、該反応を阻害しないもので任意の溶媒を用いることができる。例えば、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類を好ましく用いることができる。これらのうちでは、エーテル類が好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒としてテトラヒドロフランを用いる場合、例えば、ハロゲン化試薬として前記フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドを用いる場合、反応後に生成する４級塩（ＰｈＭｅ３Ｎ＋Ｂｒ−）のテトラヒドロフランへの溶解性が低いため、反応系外に析出させることができ、濾過などにより容易に除去することができる。
これらの溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記ハロゲン化試薬は、化合物（Ｘ）に対して、好ましくは１〜１．９当量、さらに好ましくは１〜１．２当量の量である。
反応温度は、例えば、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間程度である。
（工程（３’’）：化合物（ＸＩ）→化合物（ＶＩＩＩ））
前記のような反応方法により得られる前記化合物（ＸＩ）を抽出後または前記反応後の溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液などを加え、脱ケタール化することにより化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。また、所望に応じて、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートまたはトリメチルシリルヨージドで処理することによっても脱保護することができる。
化合物（ＩＸ）の製造
前記式（ＩＸ）で表される化合物（ＩＸ）は、例えば、下記式（ＸＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物（以下「化合物（ＸＩＩ）」ということがある。）と、Ｒ２ＯＨ、ＨＣ（ＯＲ２）３またはＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、Ｒ２は前記と同義であり、ｎは２〜４の整数を示す。）とを反応させることにより、カルボニル基をケタール化する工程および水酸基をメトキシ化する工程を経て得られる。
前記Ｈａｌ’’’のハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。これらのうちでは臭素原子が好ましい。
Ｒ２ＯＨで表される化合物として、より具体的には、例えば、メタノール、エタノールなどが挙げられる。
ＨＣ（ＯＲ２）３として、より具体的には、例えば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルなどが挙げられる。
水酸基をメトキシ化する工程で用いるメチル化試薬としては、ヨウ化メチルなどが挙げられる。
カルボニル基のケタール化は、溶媒中、前記Ｒ２ＯＨ、ＨＣ（ＯＲ２）３またはＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）を反応させて行う。この場合、触媒を添加することもできる。
触媒としては、例えば、（±）−１０−カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、好ましくは（±）−１０−カンファースルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。
この場合の溶媒としては、該反応を阻害しないもので任意の溶媒を用いることができる。例えば、メタノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、塩化メチレン、ニトロメタン等を用いることができる。
これら溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
なお、前記化合物（ＩＸ）において、２つのＲ２が互いに結合した環状ケタールとする場合は、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、エチレングリコールなどを添加してケタールを形成させることができる。
前記Ｒ２ＯＨまたはＨＣ（ＯＲ２）３は、前記化合物（ＸＩＩ）に対して好ましくは３当量以上、さらに好ましくは３〜１０当量程度用いる。
触媒は、化合物（ＸＩＩ）に対して、好ましくは１〜４ｍｏｌ％の範囲で用いる。
ケタール化における反応温度は、例えば、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。
反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間程度である。
前記水酸基のメトキシ化反応は、溶媒中、ヨウ化メチルなどのハロゲン化メチルを添加して行うことができる。また、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなどを添加することが好ましく、より好ましくは炭酸カリウムである。
メトキシ化における溶媒としては、該反応を阻害しないもので任意の溶媒を用いることができる。例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、塩化メチレンなどを用いることができる。
これら溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記ハロゲン化メチルは、前記化合物（ＸＩＩ）に対して好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１〜３当量程度用いる。
前記炭酸カリウムを用いる場合は、前記化合物（ＸＩＩ）に対して好ましくは０．５当量以上、さらに好ましくは１〜３当量程度用いる。
メトキシ化における反応温度は、特に限定されず、例えば、好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜１２時間程度である。
前記ケタール化の工程と前記メトキシ化の工程とは、それぞれの工程における生成物を単離精製し、それぞれ独立して行うことができ、その順番も限定されない。また、ケタール化を行った後、生成物を単離することなく連続してメトキシ化を行うか、あるいはメトキシ化を行った後、生成物を単離することなく連続してケタール化を行うこともできる。
化合物（ＸＩＩ）の製造
前記化合物（ＸＩＩ）は、例えば、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを塩化アセチルと反応させて１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンを得る工程（工程（ｉ））、得られた該化合物をハロゲン化する工程（工程（ｉｉ））を経て得ることができる。
前記２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールは市販のものを用いることができる。
前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンは、例えば、溶媒中、ルイス酸の存在下に、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールと塩化アセチルとを反応させて得ることができる。
溶媒としては、該反応を阻害しないもので任意の溶媒を用いることができる。例えば、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、四塩化炭素など用いることが好ましい。これらのうちではトルエンを用いることがより好ましい。
これら溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
ルイス酸としては、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素などを用いることができる。これらのうちでは塩化アルミニウムを好ましく用いることができる。
前記塩化アセチルは、原料の２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールに対して好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１〜３当量程度用いる。
前記ルイス酸は、原料の２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールに対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１〜３当量程度用いる。
反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間程度である。
反応温度は、好ましくは−２０℃以下、さらに好ましくは−２５℃以下である。
この反応工程（ｉ）では溶液を高希釈とすることが望ましく、具体的には、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールに対して、好ましくは１０倍〜５０倍の質量の溶媒を用いる。
このような低温かつ高希釈な状態で反応を行うことにより、原料の分解を防ぎつつ、高い収率で１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンを得ることができる。
また該１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンは、反応終了後、反応液中に水を添加することにより、結晶として得ることができる。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンをハロゲン化する工程（ｉｉ）では、溶媒中、該化合物にハロゲン化試薬を反応させることにより、前記化合物（ＸＩＩ）へ導くことができる。
ハロゲン化試薬としては、目的とするハロゲンの種類により異なるが、例えば、臭素化の場合はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、臭素などが挙げられ、塩素化の場合はＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、塩素などが挙げられ、ヨウ素化の場合はＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）とヨウ化ナトリウムの組み合わせなどが挙げられる。
溶媒としては、該反応を阻害しない溶媒であればよい。例えば、ＴＨＦなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類などを好ましく用いることができる。
これら溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記ハロゲン化試薬は、前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンに対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１〜３当量程度用いる。
反応温度は、好ましくは１０℃以下、さらに好ましくは−２５℃〜５℃の範囲である。このような範囲で反応行うことにより、不純物の生成を抑制することができる。
反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間程度である。
化合物（ＸＶ）
本発明に係る化合物は、下記式（ＸＶ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ６は、ハロゲン原子またはモルホリノ基を示す。）で表される化合物またはその塩である。
これらの化合物としては、具体的には、例えば、以下の化合物が挙げられ、これらはいずれも新規化合物である。
（化合物ＩＸ）
式（ＩＸ）中、２つのＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよい。
Ｃ１−４アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。これらのうちでは、メチル基が好ましい。また、２つのＲ２が互いに結合することにより環状ケタールを形成するが、この場合ｎとしては２または３が好ましく、ｎが２の場合がより好ましい。
Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示し、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
（化合物Ｘ）
式（Ｘ）中、Ｒ２は、式（ＩＸ）中のＲ２と同意義である。
（化合物ＸＩ）
式（ＸＩ）中、Ｒ２は、式（ＩＸ）中のＲ２と同意義である。Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示し、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。これらのうちでは、臭素原子が好ましい。
これらの化合物は、上記モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）を製造する際の中間体となりうる。
＜環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）＞
本発明に係る下記式（ＸＩＩＩ）
で表される環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）（「化合物（ＸＩＩＩ）」ということがある。）またはその塩の製造方法は、下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）と、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）とを、溶媒として炭化水素類またはエーテル類を用いて反応させることを特徴としている。
反応は、通常、溶媒中で、これらの化合物（Ａ）および（Ｂ）を混合して撹拌するだけでよく、また、後処理、単離精製操作を行い目的とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）を遊離ベンズアミジン体またはその塩として単離精製することもできる。
前記溶媒として用いるエーテル類としては、ＴＨＦなどが挙げられる。
溶媒として用いられる炭化水素類としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、これらのうち好ましくはｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類が挙げられる。
これらの溶媒は、１種単独で、または２種以上を組み合わせて用いることができる。
溶媒に前記エーテル類あるいは前記炭化水素類を用いて反応を行うと、反応系から環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の塩が結晶として析出してくる。このため、目的とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の塩の単離精製が極めて簡単で、工業的に優れる。
これらの溶媒のうちでは、エーテル類がより好ましく、ＴＨＦを用いることが特に好ましい。溶媒としてＴＨＦなどのエーテル類を用いる場合、エーテル類単独で用いることもできるが、エーテル類以外の溶媒を貧溶媒として混合することもできる。
貧溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類が挙げられる。これらのうちではｎ−ヘプタンを好ましく用いることができる。後処理としてこのような貧溶媒を反応終了後に添加することにより、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）（化合物（ＸＩＩＩ））の塩の収率を向上させることができる。
溶媒としてエーテル類を用い、さらに貧溶媒を混合する場合、溶媒中のエーテル類の含有割合は、好ましくは５０質量％以上１００質量％未満である。
エーテル類で反応させた後に、貧溶媒を添加し、エーテル類の含有割合が上記範囲にあると結晶の析出をより効率よく行うことができる。
反応温度は好ましくは０℃〜室温程度、反応時間は好ましくは１０分〜５０時間程度であればよい。
環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の原料となる、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）、モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）は、公知の方法または本発明に係る製造方法により製造することができる。好ましくは、前述の本発明に係る含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）の製造方法および／または本発明に係るモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）の製造方法によりこれらを製造し、さらに含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）とモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）とを反応させることが通し収率向上の観点から望ましい。なお、「（Ａ）および／または（Ｂ）」とは（Ａ）、（Ｂ）の少なくとも一つを含むことを意味する。
本発明に係る前記環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の製造方法は、さらに、再結晶化工程を含むことができる。すなわち、このようにして得られる環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩は、さらに、再結晶化して、精製することができる。
再結晶方法としては、前記環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の粗結晶を、メタノールやエタノールなどのアルコール類と水の任意の割合の混合溶媒、またはＴＨＦなどのエーテル類と水の任意の割合の混合溶媒に添加し、低温で該粗結晶を溶解する。溶解後、さらに水を添加して結晶を析出させる方法が挙げられる。混合溶媒としては、アルコール類と水との混合溶媒が好ましい。アルコール類としてはエタノールが好ましい。
前記溶解時における水とエーテル類またはアルコール類との混合割合は、水：エーテル類またはアルコール類の体積割合が好ましくは０：１００〜８０：２０、さらに好ましくは１０：９０〜３０〜７０の範囲である。
粗結晶の析出時の温度は、好ましくは５０℃以下、さらに好ましくは４５℃以下とする。前記環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩は、熱に不安定であり、長時間高温にさらされると、分解、副生成物の生成等により品質が低下することがある。例えば上記の水とエタノールとの混合溶媒を用いると、前記環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩を低温で容易に溶解させることができるので、溶解のための加熱により品質の低下を招くことがない。また、エタノールを使用しているため作業上および薬理上の観点から安全性に優れる。さらに、水を加えるだけで結晶が析出するので工業的に有利である。
このような本発明の方法により得られる環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩は、優れたトロンビン受容体阻害活性を有し、トロンビン受容体拮抗剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、化合物（ＸＩＩＩ）の結晶の粉末Ｘ線回析チャートである。
【発明を実施するための最良の形態】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。本明細書において、室温とは２０〜３０℃の範囲で、好ましくは約２５℃を意味する。
〔調製例１〕
１−ブロモ−３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゼン
氷冷下、１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼン（１５０．００ｇ，８１４ｍｍｏＬ）のアセトニトリル（９００ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１５３．７２ｇ，８６４ｍｍｏＬ）のアセトニトリル（１．５Ｌ）溶液を滴下後、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去後、残渣に酢酸エチルを加え、水洗した。得られた水層を酢酸エチルで再抽出し、先の有機層と混合した。有機層を水、飽和食塩水、水の順で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮し、油状物を得、これにヘキサンを加え析出した結晶を濾去した。溶液を再度濃縮し油状物を得、減圧蒸留して標記化合物を２０５．６５ｇ（収率：９６％）得た。
ｂ．ｐ℃：１１０〜１１１℃／２ｍｍＨｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．８Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋）
【実施例１】
３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゾニトリル
室温下、１−ブロモ−３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゼン（１２．０ｇ，４５．６ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）溶液にシアン化銅（Ｉ）（６．８ｇ，６８．３ｍｍｏＬ）を加え、その後、１５５℃で３時間撹拌した。反応液を氷冷後、酢酸エチル、２８％アンモニア水を加え有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を９．０ｇ（収率：９４．３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．８Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋）
【実施例２】
３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−ホルミルベンゾニトリル
反応缶にＴＨＦ（１８．７Ｋｇ）を窒素気流下投入後、続いてｎ−ヘプタン（１３．７ｋｇ）を投入、さらに２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）（７．５０ｋｇ，５３．１ｍｏｌ）を投入し、撹拌した。系を閉鎖系とし、窒素微陽圧で−１５℃に冷却し終夜撹拌した。内温を−４２．３℃とした、１５％ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（２２．４ｋｇ，５０．２ｍｏｌ）を内温−１０℃以下で滴下した。滴下配管内はｎ−ヘプタン（０．６８ｋｇ）でリンスした。その後内温を−８６．９℃に冷却し、３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゾニトリル（７．００ｋｇ，３３．５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．６８ｋｇ）溶液を滴下した。滴下配管をＴＨＦ（１．８ｋｇ）でリンスした。約１時間後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８９ｋｇ，６６．９ｍｏｌ）のＴＨＦ（４．４９ｋｇ）溶液を滴下した。ＤＭＦ−ＴＨＦ溶液滴下終了３３分後、ｎ−ヘプタン（３４．５Ｋｇ）を滴下した。１時間撹拌後、酢酸（１０．５ｋｇ，１７５．０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．９９ｋｇ）溶液し、外浴を１０℃とした。５５分後、水（５０．４Ｌ）を滴下、さらにｎ−ヘプタン（１７．２ｋｇ）を加えた。外浴を１０℃とし、１４．７時間撹拌した。反応液を抜き出し、半量ずつ遠心分離した。得られた結晶をｎ−ヘプタン（５Ｌ）、水５Ｌ、とｎ−ヘプタン（５Ｌ）で洗浄し、粗体を４．８５ｋｇ得、冷蔵庫にて保管した。もう一方のスラリーも初回と同様に処理し、粗体５．２５ｋｇを得た（湿体合計：１０．１０ｋｇ）。
湿体を反応缶へ投入し、水（４０Ｌ）とｎ−ヘプタン（８０Ｌ）を加え、２５℃で１８．７時間撹拌した。反応液を抜き出し、缶壁をｎ−ヘプタン（５Ｌ）と水（１０Ｌ）の混液でリンスした。反応液とリンス液をあわせた後、遠心分離した。得られた結晶をｎ−ヘプタン（５Ｌ）、水（５Ｌ）、さらにｎ−ヘプタン（５Ｌ）で洗浄し、標記化合物を湿体として１０．３０ｋｇ得た。
湿体をコニカルドライヤーに投入後、５０℃で２０時間、５５℃で４時間減圧乾燥し標記化合物を微緑白色粉末状結晶として５．９８ｋｇ（収率：７５．３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：２３８［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【実施例３】
３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−ヒドロキシメチルベンゾニトリル
反応缶に窒素雰囲気下、３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−ホルミルベンゾニトリル（５．９０ｋｇ，２４．８７ｍｏｌ）と酢酸エチル（５９．０Ｌ）を投入し、攪拌下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ）（１１．７０ｋｇ）を加えた。３０分撹拌後、内温を４０℃へと加熱し、２時間撹拌した。反応液を冷却し、内温１５℃で水（２Ｌ）をゆっくり滴下し、過剰のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの分解を行った。さらに水（２７．５Ｌ）を加えた。外浴を４０℃にし不溶物を溶解させ、再度冷却し、分液した。分液後、得られた有機層を重曹水で２回洗浄後、食塩水で洗浄した。得られた有機層は外浴１０℃で冷却し、終夜放置した。
外浴を５０℃とし、液量約１４Ｌまで減圧濃縮した。外浴を１０℃にしｎ−ヘプタン（５９Ｌ）を投入し、２．８時間撹拌した。析出した結晶をろ過後、結晶をｎ−ヘプタン（５．９Ｌ）で洗浄し湿体の標記化合物を５．６６ｋｇ得た。この湿体をコニカルドライヤーで５０℃下、１８．３時間減圧乾燥を行い、標記化合物を微黄白色粉末状結晶として５．１７ｋｇ（収率：８７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４】
３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル
窒素気流下、氷冷した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．１６ｍｌ，１８．７ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液にメチルリチウム（１．０３Ｍジエチルエーテル溶液，１８．２ｍｌ，１８．８ｍｍｏＬ）を加え３０分撹拌した。反応系を−７８℃に冷却後、３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゾニトリル（３．９０ｇ，１８．６ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、さらに３０分後、ヨウ化メチル（１．４ｍｌ，２２．４ｍｍｏＬ）を滴下し２時間撹拌した。反応系を徐々に室温まで昇温後、反応液に１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を３．４０ｇ（収率：８１．７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ），４．０８〜４．１６（４Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５】
６−（ブロモメチル）−３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゾニトリル
室温下、３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル（６７９ｍｇ，３．０４ｍｍｏＬ）の四塩化炭素（７ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（５５３ｍｇ，３．０５ｍｍｏＬ）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１０２ｍｇ，０．６０９ｍｍｏＬ）を加えた後、５時間還流した。冷却後、反応液を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を６１４ｍｇ（収率：６６．８％）得、原料を１２１ｍｇ（収率：１７．８％）回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例６】
６−（ブロモメチル）−３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゾニトリル
氷冷下、３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（３８．０ｇ，３３．４ｍｍｏＬ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（８０ｍｌ）溶液にホスホラス トリブロミド（ＰＢｒ３，１．５７ｍｌ，１６．７ｍｍｏＬ）を加え、その後室温で３時間撹拌した。反応液を氷冷後、酢酸エチル、水を加え有機層を分取し、水層はさらに酢酸エチルで抽出した。あわせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、活性炭を加えて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘプタン（１００ｍｌ）を加えさらに溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘプタン（１００ｍｌ）を加え氷冷し、析出した結晶を濾過後ｎ−ヘプタンで洗浄して標記化合物を９．１ｇ（収率：９０．１％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
＜アンモニアガスを用いた例（実施例７、８および９）＞
【実施例７】
５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン
６−（ブロモメチル）−３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゾニトリル（１７５．１ｇ，５７９．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２Ｌ）で溶解し、減圧ろ過した。このトルエン溶液とトルエン（１６Ｌ）を投入し、室温撹拌下、反応容器内をアンモニアガスで置換した。アンモニアガスを注入し、内圧を７．８Ｋｇ／ｃｍ２とした後、密封して１５時間、室温にて撹拌した。アンモニアガスを放出後、反応容器内を窒素で置換し、水（２．２Ｌ）および２Ｎ塩酸（２．２Ｌ）を加え、分液した。有機層に１Ｎ塩酸（１．３Ｌ）を加え分液後、水層を先に得られた水層と混合し、セライトろ過後、濾さいを水（１．３Ｌ）で洗浄した。ろ液を氷冷下撹拌しながら、２Ｎ水酸化ナトリウム水（１．５８Ｌ）を滴下し、水溶液をｐＨ６．５とした。室温にて約５時間撹拌後、氷冷撹拌下、２Ｎ水酸化ナトリウム水（１．７Ｌ）を滴下し、ｐＨ１１．１として結晶を析出させた。結晶をろ取後、水（１．７５Ｌ）で洗浄し、終夜減圧乾燥（４０℃）を行い、標記化合物を白色結晶として得た（１１０．３ｇ，収率：８０％，ＨＰＬＣ純度：９９．３％）。
【実施例８】
メタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジル
反応缶に３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（４．５０ｋｇ，１８．８１ｍｏｌ）と１，２−ジメトキシエタン（４５Ｌ）を投入後、攪拌した。反応液を冷却し、系内を窒素雰囲気下にした。内温８．４℃で、トリエチルアミン（２．４７ｋｇ，２４．４５ｍｏｌ）を加えた。さらに塩化メタンスルホニル（２．５９ｋｇ，２２．６１ｍｏｌ）を内温が２０℃を越えないように滴下した。３４分撹拌後、系内を窒素気流下とし、冷却を停止した。反応液にトルエン（４５Ｌ）と０．５Ｎ塩酸（９Ｌ）を加え分液した。得られた有機層を水（１８Ｌ）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１８Ｌ）、１０％食塩水（１８Ｌ）、水（１８Ｌ）で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。濃縮液にトルエン（４５Ｌ）を投入後、再度減圧濃縮し、濃縮液を冷却後、トルエン（４０Ｌ）を加え希釈し、反応缶より希釈液を容器２つへ均等に抜き出した。反応缶壁はトルエン（５Ｌ）でリンスした。このリンス液は２等分し、先の希釈液に混合し、メタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジルのトルエン溶液を得た。それぞれをＡ溶液、Ｂ溶液とし、溶液重量を計量（Ａ溶液：３２．１６Ｋｇ，Ｂ溶液：３２．２４ｋｇ）後、溶液を一部サンプリングしてＨＰＬＣで定量した。
メタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジルのトルエン溶液
性状：褐色トルエン溶液、定量値：５．７９ｋｇ（Ａ溶液２．９２ｋｇ，Ｂ溶液２．８７ｋｇ）、収率：９６．９％、ＨＰＬＣ純度：Ａ溶液９８．８％，Ｂ溶液９８．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．１７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋）
【実施例９】
５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン
反応缶に上記実施例８で得られたメタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジルのトルエンＡ溶液［３２．１６ｋｇ（メタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジルとして２．９２ｋｇ），９．２０ｍｏｌ］とトルエン（１７０Ｌ）を投入し、室温下撹拌した。反応液を２０℃以下になるまで冷却し、撹拌を停止後アンモニアで系内を置換した。撹拌後、再度アンモニアを０．８６ＭＰａまで加圧した。反応液はこのまま終夜撹拌後、アンモニアガスをリークした。反応液に水（３５Ｌ）を加えた後、２Ｎ塩酸を（３５Ｌ）加え、分液した。得られた有機層に１Ｎ塩酸（２３．４Ｌ）を加え、分液した。得られた水層を先の水層と混合し、清澄ろ過した。水（１０Ｌ）でリンスし後、反応缶へ移送した。水（１５Ｌ）で洗い込み、反応液を冷却した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．１８Ｌ）を滴下し、反応液を外浴３０℃で加熱し約４時間撹拌した。反応液を冷却し、反応液温１７．４℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．８２Ｌ）を滴下後、反応液を終夜撹拌した。析出した結晶をろ過後、結晶を水（３０Ｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル（６Ｌ）で洗浄し、湿体を２．２９ｋｇ得た。この湿体をコニカルドライヤーで、４０℃下、減圧乾燥を行い、標記化合物（１．８５ｋｇ）を微黄白色粉末状結晶として得た。
性状：微黄白色粉末状結、収量：１．８５ｋｇ、収率：８４％、ＨＰＬＣ純度：９７．５％、水分含量：０．２２％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．０４（２Ｈ，ｂｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
＜液体アンモニアを用いた例（実施例１０および１１）＞
【実施例１０】
メタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジル
３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１ｇ，４．１８ｍｍｏＬ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（０．３９ｍＬ，５．０２ｍｍｏＬ）を加え、８℃恒温槽で冷却した。ここにトリエチルアミン（０．７６ｍＬ，５．４３ｍｍｏＬ）を２０℃以下を目安として滴下した。１時間同温度で攪拌後、トルエン（５ｍＬ）および０．５Ｎ塩酸（２ｍＬ）加え、分液ロートへ移し、トルエン（５ｍＬ）で洗い込んだ。分液後、水（４ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）、１０％食塩水（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を留去後、トルエン（４ｍＬ）を加え、共沸により水を除去した。残渣にトルエン（４ｍＬ）を加えて、次の工程で使用した。トルエン溶液のＨＰＬＣ分析値：９９．１０％（トルエンのピークは除く）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．１７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋・）
【実施例１１】
５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン
実施例１０で得られたメタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジルのトルエン溶液を、１００ｍＬのオートクレーブに移し、トルエン（９ｍＬ）で洗い込んだ。オートクレーブに液化アンモニアのボンベを繋ぎ、エタノール−ドライアイスバスで冷却し、９．１ｇのアンモニアをオートクレーブに貯めた。これを８℃の恒温槽につけて１時間攪拌後（０．４ＭＰａ）、アンモニアをリークした。２６ｍＬの１Ｎ塩酸で分液ロートに移した。
水層をフラスコにとり、水（１０．８ｍＬｘ８）を加えてから氷冷し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えてｐＨ６．５に調整した。３０℃水浴で加温しながら約３時間攪拌し、再度氷冷した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍＬ）を加え、ｐＨ１１．９に調整し、結晶を濾取し、水（１３ｍＬ，ｘ１０）、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル（２．６ｍＬ）で順次洗浄し、減圧乾燥した。微黄白色の表記化合物を０．８５１ｇ（収率：８５．４％二工程通算）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．０４（２Ｈ，ｂｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１２】
３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（フタルイミドメチル）ベンゾニトリル
フタルイミド（５１０ｍｇ，３．４７ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６０ｍｇ，４．１０ｍｍｏＬ）、メタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジル（１ｇ，３．１５ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を順次加えた。さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）で秤量した容器は洗いこんだ。５０℃で１時間加温した後、氷冷して酢酸エチル（１２０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）を加えて分液し、さらに有機層を水（４０ｍＬ，２０ｍＬ）で二回水洗した。有機層を減圧留去し、１．１６５ｇの標記化合物を粗結晶として得た。これをカラムクロマトグラフィーで精製し、９７２ｍｇ（収率：８３．８％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．８２￣７．９３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１３】
５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン
３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（フタルイミドメチル）ベンゾニトリル（３５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏＬ）にテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）を加え、減圧にして脱気を２回行った。室温でヒドラジン一水和物（０．１２ｍＬ，２．４７ｍｍｏＬ）を加え、同温度で２．５時間攪拌した。氷冷にして１Ｎ塩酸（３．５ｍＬ）を加えた後、室温に戻し約３時間攪拌した。テトラヒドロフランのみを留去し、析出した結晶を濾過した。濾液を氷冷し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、ｐＨ６．２とし、室温で攪拌を続行した。約２時間後に水（１０ｍＬ）を加え、ＨＰＬＣで目的物であることを確認後、氷冷して５Ｎ水酸化ナトリウム水（０．５ｍＬ）を加えてｐＨ１２．４に調整し、析出した結晶を濾取し、結晶を水洗（１ｍＬｘ５）した。室温減圧乾燥し、１６９ｍｇ（収率：７４．７％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．０４（２Ｈ，ｂｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
〔調製例２〕
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン
塩化アルミニウム（４４．４ｇ，３３３ｍｍｏｌ）を−４５℃に冷却し、トルエン（１．２５Ｌ）を加えた。２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（５０．０ｇ，３３３ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。さらに塩化アセチル（２６．１ｇ，３３３ｍｍｏｌ）を滴下し、２．５時間撹拌した。反応液を氷冷水（２５０ｍＬ）に滴下後、室温撹拌した。結晶をろ取後、減圧乾燥（５０℃）し、標記化合物を白色結晶として４８．７ｇ得た（収率：７６．１％，ＨＰＬＣ純度：９９．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：１９３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
〔調製例３〕
１−（５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（６９０．９ｇ，３．７５ｍｏｌ）をアセトニトリル（６．０５Ｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７０１．２８ｇ，３．９４ｍｏｌ）のアセトニトリル（５Ｌ）溶液を滴下した。室温まで昇温させた後、溶媒を約３Ｌまで濃縮し、ｎ−ヘプタン（５Ｌ）および水（５Ｌ）を加えて抽出、分液した。水層を更にｎ−ヘプタン（２Ｌ）で抽出、分液し、有機層を混合後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）および水（２Ｌ）で洗浄し、減圧濃縮（３５℃）を行って標記化合物を微褐色油状物として９７７．０ｇ得た（収量：９９．１％，ＨＰＬＣ純度：９５．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【実施例１４】
２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジメトキシエチル）アニソール
窒素雰囲気下、１−（５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（６７８ｇ，２．５０ｍｏｌ）にメタノール（６７８ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（７９６ｇ，７．５０ｍｏｌ）と（±）−１０−カンファースルホン酸［（±）−ＣＳＡ］（１１．６ｇ，０．０５０ｍｏｌ，２ｍｏｌ％）を加え撹拌した。２．７時間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７Ｌ）を加え、氷冷した。さらにヨウ化メチル（７００ｇ）、続いて炭酸カリウム（５１８ｇ）を加え、室温下撹拌した。５．５時間撹拌後、水（４７５０ｍＬ）とｎ−ヘプタン（４７５０ｍＬ）を加え分液した。有機層を水（２３７０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウム（１２０．２ｇ）を加え撹拌後、吸引ろ過した。この際、ｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）で洗い込みを行った。ろ液を溶媒留去（５０℃）し、標記化合物を褐色油状物として８０８ｇ得た（収率：９８％，ＨＰＬＣ純度：９６．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５（９Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），３．０７（６Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋）
【実施例１５】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−メトキシフェニル）エタノン
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．６５ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（２．０７ｇ，１４．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に加え、氷冷下撹拌した。さらに炭酸カリウム（１．５１ｇ，１０．９２ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。トルエン（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮（５０℃）し標記化合物を微黄色油状物として１．３７ｇ得た（収量：７８．２％，ＨＰＬＣ純度：９９．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【実施例１６】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−（１，１−ジメトキシエチル）アニソール
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．３６ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）にメタノール（１．４ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（１．７９ｇ，１６．９５ｍｍｏｌ）を加え室温下撹拌した。さらに（±）−１０−カンファースルホン酸［（±）−ＣＳＡ］（６５ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）を加え２時間撹拌した。炭酸カリウム（１５６ｍｇ，１．１２８ｍｍｏｌ）を加え、４０分撹拌後、水（１０ｍＬ）とｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）を加え分液した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄後、溶媒留去（５０℃）し、標記化合物を黄色油状物として１．５７ｇ得た（収率：９６．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），３．０６（６Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
〔調製例４〕
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）エタノン
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（３６０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混液に溶解し、氷水浴にて冷却した。撹拌下、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（３２０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を１０分間で分割投入した。５０分撹拌後、２％チオ硫酸ナトリウム水（４ｍＬ）、２Ｎ塩酸（１ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え分液した。有機層を２％チオ硫酸ナトリウム水（５ｍＬ）と飽和食塩水（１ｍＬ）の混液で洗浄後、さらに飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮（５０℃）し標記化合物を微黄色油状物として６１６ｍｇ得た（収量：９６．８％，ＨＰＬＣ純度：９３．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【実施例１７】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）エタノン
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）エタノン（６１６ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に加え、さらにヨウ化メチル（６８４ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４０１ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間加熱撹拌した。室温へ冷却し、酢酸エチル（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）と２Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え分液した。有機層を水（３ｍＬ）と飽和食塩水（１ｍＬ）の混液で洗浄後、さらに飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮（５０℃）し標記化合物を黄色油状物として５８７ｍｇ得た（収量：９１．３％，ＨＰＬＣ純度：９４．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【実施例１８】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジメトキシエチル）−２−ヨードアニソール
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）エタノン（６６４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）にメタノール（６ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（２６２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ）（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え室温下２時間、６０℃で１時間撹拌した。さらに０℃で３時間撹拌した後、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１．５時間撹拌後、反応液を濃縮乾固した。それに水（５ｍＬ）とトルエン（１０ｍＬ）を加え分液した。有機層を水（５ｍＬ）で洗浄後、溶媒留去（５０℃）し、標記化合物を淡茶色結晶として７０８ｍｇ得た（収率：９３．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（９Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），３．０６（６Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【実施例１９】
４−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１，１−ジメトキシエチル）−２−メトキシフェニル］モルホリン
窒素雰囲気下、２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジメトキシエチル）アニソール（６５０ｇ，１．９６２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．４ｇ，１９．６ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ％）および（±）−ＢＩＮＡＰ（１８．３ｇ，２９．４ｍｍｏｌ，１．５ｍｏｌ％）を１，２−ジメトキシエタン（１．９６Ｌ）で室温にて溶解し、モルホリン（２０５ｇ，２．３６ｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６４ｇ，２．７５ｍｏｌ）を加えた。
８５℃にて２時間撹拌後、氷冷撹拌下、温度を３０℃以下とした。不溶物をろ過後、濾さいを１，２−ジメトキシエタン（１Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧留去後、メタノール（６００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２Ｌ）およびｎ−ヘプタン（６Ｌ）を加え、抽出、分液した。更にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド層をｎ−ヘプタン（３Ｌ）で２回抽出、分液後、ｎ−ヘプタン層を混合し、メタノール（２００ｍＬ）および水（１．８Ｌ）で洗浄した。得られたｎ−ヘプタン層にチオシアヌル酸（ＴＭＴ）（１３ｇ）を加え、１５時間室温にて撹拌後、セライトろ過した。濾さいをｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を８７％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド水（１．３Ｌ）および水（１．３Ｌ）で洗浄後、減圧濃縮（５０℃）し標記化合物を褐色油状物として６１８ｇ得た（収率：９３．３％，ＨＰＬＣ純度：９９．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），３．０７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．１８（６Ｈ，ｓ），３．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋）
【実施例２０】
２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン
４−［５−（１，１−ジメトキシエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル］モルホリン（６００ｇ，１．７８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．６７Ｌ）およびメタノール（０．８９Ｌ）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、７℃にてフェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド（７１６ｇ，１．８７ｍｏｌ）を投入した。１時間撹拌後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（６６０ｍＬ）を反応液に加えた。さらに水（４．６８Ｌ）を投入し、１時間撹拌後、結晶をろ取し、標記化合物の粗結晶を黄肌色結晶として得た。
標記化合物の粗結晶をｎ−ヘプタン（１９８０ｍＬ）および２−プロパノール（６６０ｍＬ）の混合溶媒で７℃にて懸濁撹拌した。１３時間撹拌後、結晶を濾取し、１０％２−プロパノール／ｎ−ヘプタン溶液（６６０ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（６６０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥（５０℃）し標記化合物を淡黄白色結晶として５６６．２ｇ得た（収率：８６．０％，ＨＰＬＣ純度：９９．０％）。
４−［５−（２−ブロモ−１，１−ジメトキシエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル］モルホリン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），３．０７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．２４（６Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），３．０９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋）
【実施例２１】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）−２−（５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタノン ハイドロブロミド
２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（５５０ｇ，１．４８５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３Ｌ）に溶解し、清澄濾過後、外温６℃にて撹拌下、５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（３００ｇ，１．２５４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５Ｌ）溶液を３回に分けて（１００ｇ／１．５Ｌを３回）滴下した。滴下終了後、結晶が析出した。１８時間撹拌後、析出した結晶をろ取した。氷冷下冷却したテトラヒドロフラン（１．２Ｌ）で洗浄し、標記化合物を湿体の結晶として６９６．５ｇ得た。
この湿体の結晶（６９３．５ｇ）を５０％テトラヒドロフラン／水（５Ｌ）中、５０℃にて溶解後、清澄ろ過し、５０％テトラヒドロフラン／水（０．５Ｌ）で洗浄した。氷冷撹拌下、濾液に水（２．５Ｌ）を加え、種結晶（１．５２ｇ）を加えた後、水（７．５Ｌ）を滴下した。８℃にて１５時間撹拌後、結晶をろ取し、水（２Ｌ）で洗浄後、２６時間通風乾燥（６０℃）を行い、標記化合物を白色結晶として６２２．１ｇ得た（収率：８１．５％，ＨＰＬＣ純度：９９．６％）。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）−２−（５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタノン ハイドロブロミドの再結晶別法
標記化合物の粗結晶（５．５０ｋｇ）にエタノール（４６．８Ｌ）と水（８．３Ｌ）を加え、４０℃に加熱し結晶を溶解した。これを清澄ろ過し、エタノール（５．５Ｌ）と水（５．５Ｌ）で洗い込んだ。溶液に水（２７．５Ｌ）を滴下後、内温１０．９℃に冷却した。これに種結晶を添加し、水（８２．５Ｌ）を滴下後、同温度で終夜撹拌した。結晶をろ取後、減圧乾燥し、表記化合物を４．９０ｋｇ（収率：８９．１％）得た。
前記のようにして得られた結晶について、ＣｕＫα線を特性Ｘ線とする粉末Ｘ線回析を行ったところ、表１に示すようなＸ線回析値（２θ）（誤差範囲±０．２）が得られた。図１に結晶の粉末Ｘ線回析チャートを示す。なおＸ線回析は、以下の条件で行った。
ゴニオメータ：水平ゴニオメータ
アタッチメント：回転試料台（反射法）
発散スリット：“１ｄｅｇ”
散乱スリット：“１ｄｅｇ”
受光スリット：“０．１５ｍｍ”
走査モード：連続
スキャンスピード：２°／ｍｉｎ．
スキャンステップ：０．０２°
走査範囲：５〜４０°
【表１】
以上のように本発明では、上記の、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＸＶＩ）および化合物（ＸＶＩＩＩ）を中間体として採用することにより、化合物（ＩＩ）を収率よく合成することができる。すなわち、従来法（ＷＯ０２／８５８５５に記載）の収率は約１０％であったが、本発明の方法の収率は約４０％であり、本発明の方法は従来法に比し収率が格段と向上した。
上記の、化合物（ＩＸ）、化合物（Ｘ）、化合物（ＸＩ）および化合物（ＸＩＩ）を中間体として採用することにより、化合物（ＶＩＩＩ）を収率よく合成することができる。すなわち、従来法（ＷＯ０２／８５８５５に記載）の収率は数％であったが、本発明の方法の収率は約５０％であり、本発明の方法は従来法に比し収率が格段と向上した。
上記の、化合物（ＩＩ）および化合物（ＶＩＩＩ）のカップリング工程において、溶媒として、炭化水素類またはエーテル類（好適には、テトラヒドロフラン）を採用することにより、反応混合物から反応生成物が塩として析出するので、目的化合物（ＸＩＩＩ）を極めて容易に単離精製することができる。
上記の、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の再結晶方法において、溶解させる溶媒として、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒（好適には、アルコール類と水との混合溶媒）を採用することにより、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）が安定に存在しうる低温領域で容易に溶解させることができる。また、溶解液に水を添加するだけで容易に結晶を析出させることができる。
【産業上の利用の可能性】
本発明に係る含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩の製造方法は、下記式（Ｉ）
（式中、Ｘは、脱離基を示す。）で表される新規な化合物（Ｉ）を合成原料として用いることにより、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩を簡便な操作で収率良く容易に合成することができる。
また、本発明のモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩の製造方法によれば、下記式（ＩＸ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれ炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示す。）で表される新規な化合物（８）を合成原料として用いているので、モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩を簡便な操作で容易に合成することができる。
更に、本発明の環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の製造方法では、前記含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩と前記モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とを、エーテル類および炭化水素類からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒下でカップリングさせるので、目的とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩を容易に結晶化でき、極めて簡便に得ることができる。
またさらに、本発明の環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の再結晶方法では、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）を、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒を用いて溶解させ、水を添加して結晶を析出させるので、該環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）を低温で容易に溶解させることができるとともに、容易に再結晶を得ることができる。
【技術分野】
本発明は、環状ベンズアミジン誘導体の製造方法、その再結晶方法、その中間体、および該中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
抗血栓症に対するアプローチの一つとして、トロンビンへの酵素活性を阻害する方法が挙げられる。最近、トロンビンレセプターに拮抗作用を有する化合物が、トロンビンが関与する疾患の治療や予防において優れた作用効果を発揮するものと期待されており、例えば、血栓症、血管再狭窄、深部静脈血栓症、肺塞栓症、脳梗塞、心疾患、播種性血管内血液凝固症候群、高血圧、炎症性疾患、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経疾患、悪性腫瘍等の治療や予防に有効であると期待することができる。それゆえ、薬理活性、トロンビン受容体に対する受容体特異性、安全性、投与量、経口有用性等の点を満足させるトロンビン受容体拮抗剤が望まれていた。
本発明者らは、既に、２−イミノピロリジン誘導体およびその塩が、優れたトロンビン受容体阻害活性を有し、トロンビン受容体拮抗剤として有用であることを見出している（特許文献１：ＷＯ ０２／０８５８５５）。特許文献１に開示されている２−イミノピロリジン誘導体およびその塩のうち、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノ−フェニル）−２−（５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−２−イソインドール−２−イル）−エタノン（以下「環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）」ということがある。）またはその塩に関して、その製造方法が特許文献１に記載されている。
すなわち、前記環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法としては、例えば、下記式
で表される５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン、または
で表される５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−１，２−ジヒドロイソインドール−１−イルイミン（以下これらを「含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）」ということがある。）と、下記式
で表される２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（以下「モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）」ということがある。）とを、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下にカップリングさせる方法が特許文献１に開示されている。
このうち、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）の製造方法としては、下記式
で表される４，５−ジエトキシ−３−フルオロフタロニトリルを酢酸エチル−エタノール−メタノールに溶解し、酸化白金を加える方法が記載されている。しかしながら、該方法は目的化合物の収率が低収率で副生成物も多く発生し、また生成物の安定性がよくないため反応後直ちに精製する必要があった。さらに、生成物が白金触媒と高い吸着性を有するため、触媒の濾過後も、白金触媒の残存による発火の危険を回避するための処理が必要であるなど、精製が煩雑になるという課題があった。また、特許文献１では、公知の化合物である１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼンを前記含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）を製造するための原料化合物として用いているが、通し収率が低いという課題もあった。
このため、通し収率が高く、反応操作が簡便で、工業規模での製造においても有利な含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩の製造方法が望まれていた。
また、特許文献１においては、原料化合物として２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを用いる、前記モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）の製造方法が開示されている。しかし、この方法の場合、反応工程中でニトロ化合物を使用するため安全性確保のための操作が必要になる、２−ブロモエチルエーテルなどの高価な試薬を必要とする、通し収率が低い等の課題があった。
このため、反応操作が簡便で、安価で、より通し収率の高い、工業的により有利なモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩の製造方法が望まれていた。
さらに、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩とモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）とをカップリングさせて、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩を得る反応に関しても、精製工程が煩雑であるという課題があった。
このため前記化合物（Ａ）および化合物（Ｂ）といった原料化合物の合成を含む、トータルでの工業的により有利な環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の製造方法が望まれていた。
【発明の開示】
すなわち本発明の終局の目的は、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の有効な製造方法を提供することにある。このため、まず該環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の合成原料となる含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩、モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩について、それぞれの有効な製造方法を提供するとともに、その前駆体を提供することを目的とする。さらに、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩とモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とのより有効なカップリング方法を提供するとともに、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の有効な再結晶方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）
（式中、Ｘは、脱離基を示す。）で表される新規な化合物（Ｉ）を合成原料として用いることにより、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩を簡便な操作で収率良く容易に合成することに成功した。
また、下記式（ＩＸ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれ炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示す。）で表される新規な化合物を合成原料として用いることにより、モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩を簡便な操作で容易に合成することに成功した。
更に、該含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩とモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とのカップリング反応において、反応溶媒としてエーテル類（好適にはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））または炭化水素類を用いると、目的とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩を容易に結晶化でき、極めて簡便に目的化合物を精製できることを見出した。
またさらに、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）を、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒を用いて溶解させ、水を添加して結晶を析出させると、該環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）を低温で容易に溶解させることができるとともに、容易に再結晶が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は下記のとおりである：
〔１〕 下記式（Ｉ）
（式中、Ｘは脱離基を示す。）で表される化合物と、アンモニアまたはイミドとを反応させる工程を含む、下記式（ＩＩ）
（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩の製造方法。
〔２〕 前記式（Ｉ）中Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）で表される化合物と、アンモニアとを反応させる工程を含むことを特徴とする〔１〕に記載の方法。
〔３〕 前記式（Ｉ）中Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）で表される化合物と、フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させる工程を含み、
該Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、前記と同じ。）で表される化合物と、前記フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させた後、得られる化合物をアミン誘導体へ変換する工程を含むことを特徴とする〔１〕に記載の方法。
〔４〕 前記式（Ｉ）中Ｘがハロゲン原子で表される化合物と、アンモニアとを反応させる工程を含むことを特徴とする〔１〕に記載の方法。
〔５〕 前記式（Ｉ）中Ｘがハロゲン原子で表される化合物と、フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させる工程を含み、
該Ｘがハロゲン原子で表される化合物と、前記フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させた後、得られる化合物をアミン誘導体へ変換する工程を含むことを特徴とする〔１〕に記載の方法。
〔６〕 式（Ｉ’）
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）と、Ｒ１ＳＯ２Ｙまたは（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏ（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）とを反応させて得られることを特徴とする〔２〕または〔３〕に記載の方法。
〔７〕 式（Ｉ’’）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）と、ハロゲン化試薬とを反応させて得られることを特徴とする〔４〕または〔５〕に記載の方法。
〔８〕 式（Ｉ’’）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記式（ＩＶ）
で表される化合物（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）と、ハロゲン化試薬とを反応させて得られることを特徴とする〔４〕または〔５〕に記載の方法。
〔９〕 前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が、下記（１）〜（３）を含む工程により得られることを特徴とする〔６〕または〔７〕に記載の方法：
（１）下記式（Ｖ）
（式中、Ｈａｌ’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物とシアン化試薬とを反応させ、下記式（ＶＩ）
で表される化合物を得る工程、
（２）該式（ＶＩ）で表される化合物からホルミル化反応を経て、下記式（ＶＩＩ）
で表される化合物を得る工程、
（３）該（ＶＩＩ）で表される化合物を還元して、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物を得る工程（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）。
〔１０〕 式（Ｉ’’）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記（１’）〜（３’）を含む工程により得られることを特徴とする〔４〕または〔５〕に記載の方法：
（１’）下記式（Ｖ）
（式中、Ｈａｌ’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物とシアン化試薬とを反応させ、下記式（ＶＩ）
で表される化合物を得る工程、
（２’）該式（ＶＩ）で表される化合物からメチル化反応を経て、下記式（ＩＶ）
で表される化合物を得る工程、
（３’）該式（ＩＶ）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、前記式（Ｉ’’）で表される化合物を得る工程（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）。
〔１１〕 下記（１’’）〜（３’’）の工程を含む、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩の製造方法：
（１’’）下記式（ＩＸ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物と、モルホリンとを反応させて、下記式（Ｘ）
（式中、Ｒ２は式（ＩＸ）と同じ基を示す。）で表される化合物を得る工程、
（２’’）該式（Ｘ）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、下記式（ＸＩ）
（式中、Ｒ２は式（ＩＸ）と同じ基を示し、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物を得る工程、
（３’’）該式（ＸＩ）で表される化合物に脱ケタール化反応を行って、前記式（ＶＩＩＩ）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）を得る工程（式中、Ｍｅはメチル基を示す。）。
〔１２〕 下記式（ＩＸ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示し、Ｍｅはメチル基を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記式（ＸＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物と、Ｒ２ＯＨ、ＨＣ（ＯＲ２）３（式中、Ｒ２はＣ１−４アルキル基を示す。）またはＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）とを反応させてケタール化する工程および前記式（ＸＩＩ）で表される化合物の水酸基をメトキシ化する工程を経て得られることを特徴とする〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕 下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩と、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とを、エーテル類および炭化水素類からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒の存在下に反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法（式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）。
〔１４〕 前記溶媒がエーテル類であることを特徴とする〔１３〕に記載の方法。
〔１５〕 前記エーテル類がテトラヒドロフランであることを特徴とする〔１４〕に記載の方法。
〔１６〕 下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩と、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とを反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される化合物またはその塩を生成させる工程、および
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒に溶解させ、溶解後、さらに水を添加して前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の結晶を析出させる工程
（式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）を含むことを特徴とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法。
〔１７〕 下記式（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）で表される化合物またはその塩を、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒に溶解させ、
溶解後、さらに水を添加して前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の結晶を析出させることを特徴とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の再結晶方法。
〔１８〕 前記混合溶媒が、アルコール類と水との混合溶媒であることを特徴とする〔１７〕に記載の再結晶方法。
〔１９〕 下記式（ＸＩＶ）
（式中、Ｒ３は、ハロゲン原子またはＣＮを示し、Ｒ４は、水素原子、メチル基、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）、−ＣＨ２−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）、フタルイミドメチル基またはスクシンイミドメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）
で表される化合物。
〔２０〕 下記式（ＸＶ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ６は、ハロゲン原子またはモルホリノ基を示し、Ｍｅはメチル基を示す。）で表される化合物またはその塩。
〔２１〕 前記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の方法により下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩を製造し、
さらに得られた含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩と、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とを反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される化合物またはその塩を得る、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法（式中、Ｅｔはエチル基、Ｍｅはメチル基を示す。）。
〔２２〕 前記〔１１〕または〔１２〕に記載の方法により下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩を製造し、
さらに得られたモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩と、下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩とを反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される化合物またはその塩を得る、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法（式中、Ｅｔはエチル基、Ｍｅはメチル基を示す。）。
〔２３〕 前記〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の方法により下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩を製造し、
前記〔１１〕または〔１２〕に記載の方法により下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩を製造し、
さらに、該含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩と該モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とを反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される化合物またはその塩を得る、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法（式中、Ｅｔはエチル基、Ｍｅはメチル基を示す。）。
なお、本明細書において特に断りがない場合「Ｍｅ」はメチル基を示し、「Ｅｔ」はエチル基を示す。
本発明に係る環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法は、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）とモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）とのカップリング反応による。以下、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）、モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）のそれぞれの製造方法およびこれらのカップリング反応について詳説する。
＜含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）＞
含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）の製造
本発明に係る下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）（以下「化合物（ＩＩ）」ということがある。）またはその塩の製造方法は、下記式（Ｉ）
で表される化合物（以下「化合物（Ｉ）」ということがある。）と、アンモニアまたはイミドとを反応させる工程を含む。
前記含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）は、２つの構造を含む互変異性体として存在しうる。
この含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）（化合物（ＩＩ））は、その塩であってもよい。
本明細書において塩とは、本発明にかかる化合物と塩を形成し、且つ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されない。このような塩としては、好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）等があげられ、より好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等である。
以下式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）で表される化合物において、該化合物が塩を形成する場合、これらの塩としては、前記含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）と同様の塩が挙げられる。
また、本明細書において「化合物またはその塩」と明示しない場合でも、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）で表される化合物、または化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）は、該化合物の塩を含むことがある。
式（Ｉ）中、Ｘは、脱離基を示し、脱離基としては、例えば、−ＯＳＯ２Ｒ１、ハロゲン原子などが挙げられる。
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。
明細書中「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等があげられる。これらのうち好ましくは炭素原子数１〜４のアルキル基（Ｃ１−４アルキル基）であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基が挙げられる。
明細書中「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素原子数６〜１０の芳香族性の炭化水素環式基をいう。具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、ナフチル基などが挙げられる。これらのうち、好ましくはトリル基、より好ましくはｐ−トリル基が挙げられる。
明細書中「ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、ハロゲン原子で置換した基を意味する。具体的には、例えば、トリフルオロメチル基が挙げられる。
明細書中「ハロゲン化Ｃ６−１０アリール基」とは、前記定義「Ｃ６−１０アリール基」中の任意の水素原子を、ハロゲン原子で置換した基を意味する。具体的には、例えばｐ−ブロモフェニル基などが挙げられる。
明細書中、「ハロゲン原子」としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。前記脱離基Ｘにおけるハロゲン原子としては臭素原子が好ましい。
このようなＲ１を含む−ＳＯ２Ｒ１としては、より具体的には、例えば、メタンスルホニル基（メシル基またはＭｓ基）、トリフルオロメタンスルホニル基（トリフィル基またはＴｆ基）、ｐ−トルエンスルホニル基（トシル基またはＴｓ基）、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル基（ブロシル基またはＢｓ基）などが挙げられる。これらのうち、好ましくはメタンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基、より好ましくはメタンスルホニル基が挙げられる。
「イミド」とは、アンモニアの水素２原子を、アシル基で置換した化合物をいい、「−ＣＯＮＨＣＯ−」で表される構造を含む化合物である。好ましくは環状イミドが挙げられ、環状イミドのうち好ましくはフタルイミドまたはスクシンイミドが挙げられる。
「アンモニア」としては、反応条件により気体アンモニア、液体アンモニアまたはこれらを任意の濃度で水、アルコール等の有機溶媒に溶かしたアンモニア溶液などが挙げられる。これらのうち好ましくは気体アンモニア、液体アンモニアが挙げられる。以下、より詳細に説明する。
（Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１またはハロゲン原子であり、アンモニアを用いる場合の（Ａ）またはその塩の製法）
前記化合物（Ｉ）とアンモニア（ＮＨ３）との反応による、含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）（化合物（ＩＩ））またはその塩の好ましい製造方法としては、より具体的には、例えば、
下記式（Ｉ’）で表される、化合物（Ｉ）のＸが−ＯＳＯ２Ｒ１である化合物（以下「化合物（Ｉ’）」ということがある。）とＮＨ３との反応；または
下記式（Ｉ’’）で表される、化合物（Ｉ）のＸがハロゲン原子である化合物（以下「化合物（Ｉ’’）」ということがある。）とＮＨ３との反応
による方法が挙げられる。式（Ｉ’）および式（Ｉ’’）中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、Ｒ１は前述の通りである。
この場合、通常、溶媒中、気体アンモニアまたは液体アンモニアの存在下に反応を行う。該溶媒としては、該反応を阻害しない溶媒であればよく特に限定されない。例えば、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、メタノール、エタノール、塩化メチレン、１，２−ジメトキシエタンなどを好ましく用いることができ、より好ましくはトルエン、１，２−ジメトキシエタンである。これらの溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記アンモニアは、前記化合物（Ｉ’）または前記化合物（Ｉ’’）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上１０当量以下の範囲で用いる。
反応温度は、気体アンモニアを用いる場合は、好ましくは−２０℃〜５０℃、さらに好ましくは０℃〜３０℃の範囲である。また液体アンモニアを用いる場合は、好ましくは−２０℃〜３０℃、さらに好ましくは０℃〜２０℃の範囲である。
反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１２時間である。
（Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１またはハロゲン原子であり、イミドを用いる場合の（Ａ）またはその塩の製法）
前記化合物（Ｉ）とイミドとの反応による含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）（化合物（ＩＩ））またはその塩の好ましい製造方法としては、具体的には、例えば、前記化合物（Ｉ’）または化合物（Ｉ’’）と、イミドまたはその金属塩とを反応させる方法が挙げられる。
イミドとしてフタルイミドまたはスクシンイミドなどが挙げられるが、以下フタルイミドを用いる例を示す。
この反応方法による場合は、さらに前記化合物（Ｉ’）または化合物（Ｉ’’）と、フタルイミドまたはその金属塩とを反応させた後、得られる下記式（ＸＶＩ）で表される３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（フタルイミドメチル）ベンゾニトリル（以下「化合物（ＸＶＩ）」ということがある。）をアミン誘導体へ変換する工程を含む。ＨａｌおよびＲ１は前記と同義である。
フタルイミドと、前記化合物（Ｉ’）または化合物（Ｉ’’）との反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下に行う。
溶媒としては、該反応を阻害しない溶媒であればよい。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類を好ましく用いることができる。
これらの溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができ、アミド類とエーテル類の混合系であることがより好ましい。混合系とすることにより、副生成物の生成を抑制するとともに、反応収率を向上させることができる。
塩基としては、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属のｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属Ｃ１−４アルコキシドなどが挙げられる。これらのうちでは、好ましくはアルカリ金属のｔｅｒｔ−ブトキシド、さらに好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いる。フタルイミドの金属塩としては、これらの塩基に由来する金属塩が挙げられる。
フタルイミドは、前記化合物（Ｉ’）または化合物（Ｉ’’）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上１．３当量以下の範囲で用いる。塩基は、前記化合物（Ｉ’）または化合物（Ｉ’’）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上１．５当量以下の範囲で用いる。
反応温度は、好ましくは０℃〜溶媒の沸点、さらに好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
化合物（ＸＶＩ）のアミン誘導体への変換は、具体的には、例えば、ヒドラジン分解することにより行うことができる。
該ヒドラジン分解は、通常、溶媒中、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と化合物（ＸＶＩ）との反応により行い、必要に応じて酸処理を続けて行う。
溶媒としては、該反応を阻害しない溶媒であればよい。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類を好ましく用いることができる。
これらの溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記酸処理には、塩酸、硫酸などを用いることができる。
ヒドラジンまたはヒドラジン水和物の使用量は、前記化合物（ＸＶＩ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上３当量以下の量である。
反応温度は、好ましくは−２０℃〜溶媒の沸点、さらに好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
このようにして、化合物（ＸＶＩ）をアミン誘導体へ変換した後、必要に応じて水酸化ナトリウムなどの塩基で中和操作を行い、分子内で閉環させることにより含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）（化合物（ＩＩ））またはその塩を得ることができる。
化合物（Ｉ’）の製造
前記式（Ｉ’）
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）で表される化合物（Ｉ’）は、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物（以下「化合物（ＩＩＩ）」ということがある。）と、Ｒ１ＳＯ２Ｙまたは（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏとを反応させて得ることができる。
式（Ｉ’）中、Ｒ１は、前記と同じである。また、化合物（Ｉ’）の原料化合物となるＲ１ＳＯ２Ｙまたは（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏ中のＲ１は、該化合物（Ｉ’）のＲ１と同じであり、Ｙはハロゲン原子である。ハロゲン原子としては、例えば、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。これらのうちでは塩素原子が好ましい。
前記Ｒ１ＳＯ２Ｙとしては、具体的には、例えば、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（ＴｓＣｌ）、塩化トリフィル（ＴｆＣｌ）、塩化ブロシル（ＢｓＣｌ）などが挙げられる。
前記（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏとしては、具体的には、これらメシル基、トシル基、トリフィル基またはブロシル基を含有する、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などのスルホン酸無水物が挙げられる。
前記化合物（ＩＩＩ）と、前記Ｒ１ＳＯ２Ｙまたは（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏとの反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下に行う。
溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば特に制限はない。例えば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられ、好ましくは１，２−ジメトキシエタンである。
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどを好ましく用いることができ、より好ましくはトリエチルアミンである。
Ｒ１ＳＯ２Ｙまたは（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏは、化合物（ＩＩＩ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上１．３当量以下の量である。
反応温度は、好ましくは−２０℃〜４０℃、さらに好ましくは０℃〜３０℃の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
化合物（Ｉ’’）の製造
前記式（Ｉ’’）
で表される化合物（Ｉ’’）（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）は、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物（ＩＩＩ）と、ハロゲン化試薬とを反応させて得ることができる。
式（Ｉ’’）中、Ｈａｌはハロゲン原子であり、例えば、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられ、これらのうちでは臭素原子が好ましい。
前記ハロゲン化試薬としては、水酸基のハロゲン化に用いることのできる試薬であればよい。このようなハロゲン化試薬としては、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ素、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、三臭化リン、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどが挙げられる。また、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、塩素、臭素またはヨウ素などとトリフェニルホスフィンとの組み合わせなども用いることができる。これらのうち好ましくは三臭化リンである。
前記化合物（ＩＩＩ）と、前記ハロゲン化試薬との反応は、通常、溶媒中で行う。
溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば特に制限はない。例えば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、好ましくは１，２−ジメトキシエタンである。
これらは１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
ハロゲン化試薬は、化合物（ＩＩＩ）に対して、好ましくは１．２当量以上、さらに好ましくは１．５当量以上３当量以下の量である。
反応温度は、好ましくは−２０℃〜４０℃、さらに好ましくは０℃〜３０℃の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜１２時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
また、前記化合物（Ｉ’’）は、下記式（ＩＶ）
で表される化合物と、ハロゲン化試薬とを反応させて得られることもできる。
この場合のハロゲン化試薬としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。
前記化合物（ＩＶ）と、前記ハロゲン化試薬との反応は、通常、溶媒中で、ラジカル反応開始剤の存在下に行う。
溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば特に制限はない。例えば、四塩化炭素、クロロベンゼン、α、α、α−トリフルオロトルエンなどのハロゲン類などが挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
ラジカル反応開始剤としては、通常、用いられるラジカル反応開始剤を用いることができ、特に限定されない。例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物、過酸化ベンゾイルなどの過酸化物などが挙げられ、好ましくは２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）である。
前記ハロゲン化試薬は、化合物（ＩＶ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上１．５当量以下の量である。
反応温度は、好ましくは室温〜溶媒の沸点の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
化合物（ＩＩＩ）の製造
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物は、下記（１）〜（３）を含む工程により得ることができる。
（１）下記式（Ｖ）
（式中、Ｈａｌ’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物（以下「化合物（Ｖ）」ということがある。）とシアン化試薬とを反応させ、下記式（ＶＩ）
で表される化合物（以下「化合物（ＶＩ）」ということがある。）を得る工程（工程（１））、
（２）該式（ＶＩ）で表される化合物からホルミル化反応を経て、下記式（ＶＩＩ）
で表される化合物（以下「化合物（ＶＩＩ）」ということがある。）を得る工程（工程（２））、および、
（３）該（ＶＩＩ）で表される化合物を還元して、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物（化合物（ＩＩＩ））を得る工程（工程（３））。
以下、各工程毎に説明する。
（工程（１）：化合物（Ｖ）→化合物（ＶＩ））
前記化合物（ＶＩ）は、前記化合物（Ｖ）とシアン化試薬とを反応させて得ることができる。
化合物（Ｖ）中のハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられ、これらのうちでは臭素原子が好ましい。
前記シアン化試薬としては、例えば、シアン化銅（Ｉ）、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化亜鉛などが挙げられ、好ましくはシアン化銅（Ｉ）である。
前記化合物（Ｖ）と、前記シアン化試薬との反応は、通常、溶媒中で行う。
溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、シアン化に要する反応温度が高い場合があるため、高沸点でかつシアン化試薬を十分に溶解しうる溶媒が好ましい。このような溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのウレア類などが挙げられる。これらのうちでは、ＤＭＦを好ましく用いることができる。
これらは１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記シアン化試薬は、化合物（Ｖ）に対して、好ましくは１〜５当量、さらに好ましくは１〜２当量の量である。
反応温度は、好ましくは１００〜２００℃程度の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
なお、化合物（ＩＩＩ）合成の原料化合物である化合物（Ｖ）は、下記式（ＸＶＩＩ）の化合物（以下「化合物（ＸＶＩＩ）」ということがある。）をハロゲン化して得ることができる。
ハロゲン化は、溶媒中、ハロゲン化試薬と化合物（ＸＶＩＩ）とを反応させて行うことができる。
ハロゲン化試薬としては、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、所望のハロゲン化物に応じて使用すればよい。好ましくは、Ｎ−ブロモスクシンイミドである。
溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば特に制限はない。例えば、アセトニトリルなどのニトリル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド類、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどを好ましく用いることができ、より好ましくはアセトニトリルである。
これらは１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記ハロゲン化試薬は、化合物（ＸＶＩＩ）に対して、好ましくは０．９５〜１．２当量の範囲で用いる。
反応温度は、例えば、好ましくは−１０℃〜室温の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間程度である。
なお、化合物（ＸＶＩＩ）は、例えば市販の１，２−ジヒドロキシ−３−フルオロベンゼンをジエチルエーテル化することにより入手できる。
（工程（２）：化合物（ＶＩ）→化合物（ＶＩＩ））
前記化合物（ＶＩＩ）は、前記化合物（ＶＩ）をホルミル化することにより得ることができる。
ホルミル化方法としては、例えば、溶媒中、化合物（ＶＩ）を塩基でアニオン化した後ホルミル化試薬を反応させる方法、またはビルスマイヤー試薬を用いる方法などが挙げられる。
以下、化合物（ＶＩ）を塩基でアニオン化してホルミル化試薬と反応させる方法について説明する。
溶媒中、化合物（ＶＩＩ）を塩基でアニオン化した後、ホルミル化試薬を反応させる方法の場合、溶媒としては、反応を阻害しないものであればよい。例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類を好ましく用いることができ、より好ましくはｎ−ヘプタン、テトラヒドロフランである。これらの溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
化合物（ＶＩ）を塩基でアニオン化する場合、例えば、溶媒としてｎ−ヘプタンを含有させると、化合物（ＶＩ）の６位がリチオ化された化合物が反応系内で結晶として析出し、活性種をより安定に存在させることができる。
塩基としては、アルキルアルカリ金属、金属アミドなどを好ましく用いることができる。アルキルアルカリ金属としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、メチルリチウムなどが挙げられる。金属アミドとしては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどが挙げられる。これらのうちでは金属アミドを好ましく用いることができ、より好ましくはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドである。
ホルミル化試薬としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリンなどが挙げられる。
前記塩基は、化合物（ＶＩ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上２当量以下の量である。
前記ホルミル化試薬は、化合物（ＶＩ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上３当量以下の量である。
金属アミドは、反応容器内で所望に応じて２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）などのアミン試薬にｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウムなどのアルキルアルカリ金属を作用することによっても調製することもできる。この場合、好ましくは２，２，６，６−テトラメチルピペリジンとｎ−ブチルリチウムとの組み合わせである。
２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどのアミン試薬を用いる場合の使用量は、アルキルアルカリ金属に対して好ましくは１〜２当量以下、さらに好ましくは１．０１〜１．５当量の範囲である。ＴＭＰなどのアミン試薬を塩基に対して小過剰の量添加することにより、ホルミル化を収率良く行うことができる。
反応温度は、アニオン化段階は、用いる塩基の種類により異なり限定されない。例えば、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。アニオン化の反応時間は、好ましくは１０分〜１２時間である。
ホルミル化段階は、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。ホルミル化の反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
ホルミル化反応後、酢酸、塩酸、硫酸などの酸でクエンチする。これらのうちでは、酢酸を用いることが好ましい。酢酸を用いることにより、化合物（ＶＩＩ）を結晶として析出させて得ることができるとともに、不純物を低減させることができる。
（工程（３）：化合物（ＶＩＩ）→化合物（ＩＩＩ））
前記化合物（ＩＩＩ）は、溶媒中、前記化合物（ＶＩＩ）を還元して得ることができる。還元には各種の還元剤を用いることができる。
還元剤としては、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウム、あるいは水素化ホウ素ナトリウムと酢酸の組み合わせなどが挙げられる。これらのうちでは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを好ましく用いることができる。
溶媒は、該反応を阻害しないものであればよい。還元剤の種類により異なるが、例えば、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、エタノールなどのアルコール類を好ましく用いることができ、より好ましくはテトラヒドロフランである。
これらの溶媒は、１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記還元剤は、化合物（ＶＩＩ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上３当量以下の量である。
反応温度は、例えば、好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
化合物（Ｉ’’）の製造
下記式（Ｉ’’）で表される化合物は、下記（１’）〜（３’）を含む工程により得ることができる。
式（Ｉ’’）中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。ハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられ、これらのうち臭素原子が好ましい。
（１’）下記式（Ｖ）
（式中、Ｈａｌ’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物（Ｖ）とシアン化試薬とを反応させ、下記式（ＶＩ）
で表される化合物（ＶＩ）を得る工程（工程（１’））、
（２’）該式（ＶＩ）で表される化合物からメチル化反応を経て、下記式（ＩＶ）
で表される化合物（以下「化合物（ＩＶ）」ということがある。）を得る工程（工程（２’））、
（３’）該式（ＩＶ）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、前記式（Ｉ’’）で表される化合物を得る工程（工程（３’））。
以下各工程について詳説する。
（工程（１’）：化合物（Ｖ）→化合物（ＶＩ））
該工程（１’）は、前記工程（１）と同様である。
（工程（２’）：化合物（ＶＩ）→化合物（ＩＶ））
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＶＩ）をメチル化して得ることができる。メチル化の方法は特に限定されず、例えば、溶媒中、塩基の存在下に、化合物（ＶＩ）をメチル化試薬と反応させる方法が挙げられる。
メチル化試薬としては、ヨウ化メチルなどのハロゲン化メチル、ジメチル硫酸、メタンスルホン酸メチルなどが挙げられ、好ましくはヨウ化メチルが挙げられる。
塩基としては、アルキルアルカリ金属、金属アミドなどを好ましく用いることができる。このうちアルキルアルカリ金属としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどが挙げられ、金属アミドとしては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどが挙げられる。これらのうちでは金属アミドを好ましく用いることができ、より好ましくはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドである。
金属アミドは、反応容器内で所望に応じて２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）などのアミン試薬にメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウムなどのアルキルアルカリ金属を作用することによっても調製することもできる。好ましくは２，２，６，６−テトラメチルピペリジンとメチルリチウムとの組み合わせである。
前記溶媒としては、反応を阻害しないものであればよい。例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類を好ましく用いることができ、好ましくはテトラヒドロフランなどのエーテル類である。これらの溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記塩基は、化合物（ＶＩ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１〜１．５当量の量である。
前記メチル化試薬は、化合物（ＶＩ）に対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１当量以上２当量以下の量である。
また、ＴＭＰなどのアミン試薬を用いる場合の使用量は、塩基と同じ当量であることが好ましい。
反応温度は、アニオン化段階は、用いる塩基の種類により異なり限定されないが、例えば、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。アニオン化の反応時間は、好ましくは１０分〜１２時間である。
メチル化段階は、好ましくは−１００℃〜室温の範囲である。メチル化の反応時間は、好ましくは１０分〜１２時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
（工程（３’）：化合物（ＩＶ）→化合物（Ｉ’’））
該工程（３’）は、前記と同様である。
このような本発明に係る含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）（化合物（ＩＩ））またはその塩の製造方法は、各工程の収率がよく、再現性にも優れている。また、各工程において得られる生成物のカラムクロマトグラフィー等による精製を必要としないので、工業的に極めて有用である。さらに、例えば、前記特許文献１においては、オルト−ジシアノ中間体を酸化白金を触媒として用いて接触還元することにより、含フッ素ベンズアミジン誘導体（Ａ）（化合物（ＩＩ））を得ているが、本発明に係る方法では該触媒を用いておらず、該触媒の精製が不要である他、精製後の該触媒からの発火などの心配がなく安全性にも優れている。このため、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）（「化合物（ＸＩＩＩ）」の製造に極めて有用である。
化合物（ＸＩＶ）
本発明に係る化合物は、下記式（ＸＩＶ）
（式中、Ｒ３は、ハロゲン原子またはＣＮを示し、Ｒ４は、水素原子、メチル基、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）、−ＣＨ２−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）、フタルイミドメチル基またはスクシンイミドメチル基を示す。）で表される。（前記式（ＸＩＶ）で表される化合物を「化合物（ＸＩＶ）」ということがある。）
化合物（ＸＩＶ）としては、具体的には、例えば、以下の化合物が挙げられ、これらはいずれも新規化合物である。
（化合物（Ｉ’））
式（Ｉ’）中、Ｒ１は、前記と同義である。
（化合物（Ｉ’’））
式（Ｉ’’）中、Ｈａｌは前記と同義である。
（化合物（ＩＩＩ））（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−ヒドロキシメチルベンゾニトリル）
（化合物（ＩＶ））（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル）
（化合物（Ｖ））
式（Ｖ）中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、ハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
（化合物（ＶＩ））（３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゾニトリル）
（化合物（ＶＩＩ））（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−ホルミルベンゾニトリル）
（化合物（ＸＶＩ））（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（フタルイミドメチル）ベンゾニトリル）
（化合物（ＸＶＩＩＩ））（３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（スクシンイミドメチル）ベンゾニトリル）
これらの化合物は、上記含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩を製造する際の中間体となりうる。
＜モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）＞
モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）の製造
本発明に係る下記式（ＶＩＩＩ）
で表される化合物（以下「モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）」または化合物（ＶＩＩＩ）ということがある。）またはその塩の製造方法は、下記（１’’）〜（３’’）の工程を含む。式（ＶＩＩＩ）中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。
（１’’）下記式（ＩＸ）
〔式中、２つのＲ２は互いに独立してＣ１−４アルキル基（炭素原子数１〜４のアルキル基）を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示す。〕で表される化合物（以下「化合物（ＩＸ）」ということがある。）と、モルホリンとを反応させて、下記式（Ｘ）
（式中、Ｒ２は式（ＩＸ）と同じ基を示す。）で表される化合物（以下「化合物（Ｘ）」ということがある。）を得る工程（工程（１’’））、
（２’’）該式（Ｘ）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、下記式（ＸＩ）
（式中、Ｒ２は式（ＩＸ）と同じ基を示し、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物（以下「化合物（ＸＩ）」ということがある。）を得る工程（工程（２’’））、
（３’’）該式（ＸＩ）で表される化合物に脱ケタール化反応を行って、前記式（ＶＩＩＩ）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）を得る工程（工程（３’’））。
以下、各工程毎に説明する。
（工程（１’’）：化合物（ＩＸ）→化合物（Ｘ））
前記化合物（Ｘ）は、通常、溶媒中、塩基の存在下、前記化合物（ＩＸ）とモルホリンとを反応させて得ることができる。この場合、触媒を添加することができる。
式（ＩＸ）中、Ｈａｌ’’’のハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられ、これらのうちでは臭素原子が好ましい。
式（ＩＸ）中、Ｒ２のＣ１−４アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。これらのうちでは、メチル基が好ましい。また、２つのＲ２が互いに結合することにより−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環状ケタールを形成してもよく、この場合、ｎとしては２または３が好ましい。
塩基としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属のｔｅｒｔ−ブトキシド；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。これらのうちでは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いることが好ましい。
溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば特に制限はない。例えば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらのうちでは、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類を用いることが望ましく、１，２−ジメトキシエタンがより好ましい。１，２−ジメトキシエタンを用いると反応速度が上昇し、反応収率を上げることができる。
これらの溶媒は、１種単独で、または２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記触媒としては、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。このような触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）−フェロセン］パラジウム（Ｏ）などがあげられる。さらに必要に応じて２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどの金属配位子を用いてもよい。好ましくは酢酸パラジウムと２、２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の組み合わせである。ＢＩＮＡＰはラセミ体、キラル体のいずれでもよい。
前記モルホリンの使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、好ましくは１〜１．５当量の範囲である。
塩基の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、好ましくは１〜２当量の範囲である。
前記触媒として酢酸パラジウムを用いる場合、使用量は好ましくは１ｍｏｌ％以上、さらに好ましくは１〜１０ｍｏｌ％である。
前記金属配位子としてＢＩＮＡＰを用いる場合、使用量は好ましくは１．５ｍｏｌ％以上、さらに好ましくは１．５〜１５ｍｏｌ％である。１．５ｍｏｌ％未満であると、触媒を添加した効果が得られない場合がある。
反応温度は、７５〜９０℃程度の範囲にあることが望ましい。反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間である。
（工程（２’’）：化合物（Ｘ）→化合物（ＸＩ））
前記化合物（ＸＩ）は、前記化合物（Ｘ）を溶媒中ハロゲン化試薬と反応させて得ることができる。
式（Ｘ）中、Ｒ２は、前記式（ＩＸ）のＲ２と同じである。
式（ＸＩ）中、ハロゲン原子としては、前記式（ＩＸ）中のハロゲン原子と同様のものが挙げられる。
ハロゲン化試薬としては、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムハイドロゲントリブロミドなどが挙げられ、このうちでは、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドを好ましく用いることができる。
溶媒としては、該反応を阻害しないもので任意の溶媒を用いることができる。例えば、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類を好ましく用いることができる。これらのうちでは、エーテル類が好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒としてテトラヒドロフランを用いる場合、例えば、ハロゲン化試薬として前記フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドを用いる場合、反応後に生成する４級塩（ＰｈＭｅ３Ｎ＋Ｂｒ−）のテトラヒドロフランへの溶解性が低いため、反応系外に析出させることができ、濾過などにより容易に除去することができる。
これらの溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記ハロゲン化試薬は、化合物（Ｘ）に対して、好ましくは１〜１．９当量、さらに好ましくは１〜１．２当量の量である。
反応温度は、例えば、好ましくは０℃〜室温の範囲である。
反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間程度である。
（工程（３’’）：化合物（ＸＩ）→化合物（ＶＩＩＩ））
前記のような反応方法により得られる前記化合物（ＸＩ）を抽出後または前記反応後の溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液などを加え、脱ケタール化することにより化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。また、所望に応じて、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートまたはトリメチルシリルヨージドで処理することによっても脱保護することができる。
化合物（ＩＸ）の製造
前記式（ＩＸ）で表される化合物（ＩＸ）は、例えば、下記式（ＸＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物（以下「化合物（ＸＩＩ）」ということがある。）と、Ｒ２ＯＨ、ＨＣ（ＯＲ２）３またはＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、Ｒ２は前記と同義であり、ｎは２〜４の整数を示す。）とを反応させることにより、カルボニル基をケタール化する工程および水酸基をメトキシ化する工程を経て得られる。
前記Ｈａｌ’’’のハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。これらのうちでは臭素原子が好ましい。
Ｒ２ＯＨで表される化合物として、より具体的には、例えば、メタノール、エタノールなどが挙げられる。
ＨＣ（ＯＲ２）３として、より具体的には、例えば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチルなどが挙げられる。
水酸基をメトキシ化する工程で用いるメチル化試薬としては、ヨウ化メチルなどが挙げられる。
カルボニル基のケタール化は、溶媒中、前記Ｒ２ＯＨ、ＨＣ（ＯＲ２）３またはＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）を反応させて行う。この場合、触媒を添加することもできる。
触媒としては、例えば、（±）−１０−カンファースルホン酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、好ましくは（±）−１０−カンファースルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。
この場合の溶媒としては、該反応を阻害しないもので任意の溶媒を用いることができる。例えば、メタノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、塩化メチレン、ニトロメタン等を用いることができる。
これら溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
なお、前記化合物（ＩＸ）において、２つのＲ２が互いに結合した環状ケタールとする場合は、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、エチレングリコールなどを添加してケタールを形成させることができる。
前記Ｒ２ＯＨまたはＨＣ（ＯＲ２）３は、前記化合物（ＸＩＩ）に対して好ましくは３当量以上、さらに好ましくは３〜１０当量程度用いる。
触媒は、化合物（ＸＩＩ）に対して、好ましくは１〜４ｍｏｌ％の範囲で用いる。
ケタール化における反応温度は、例えば、好ましくは０℃〜６０℃の範囲である。
反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間程度である。
前記水酸基のメトキシ化反応は、溶媒中、ヨウ化メチルなどのハロゲン化メチルを添加して行うことができる。また、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなどを添加することが好ましく、より好ましくは炭酸カリウムである。
メトキシ化における溶媒としては、該反応を阻害しないもので任意の溶媒を用いることができる。例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、塩化メチレンなどを用いることができる。
これら溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記ハロゲン化メチルは、前記化合物（ＸＩＩ）に対して好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１〜３当量程度用いる。
前記炭酸カリウムを用いる場合は、前記化合物（ＸＩＩ）に対して好ましくは０．５当量以上、さらに好ましくは１〜３当量程度用いる。
メトキシ化における反応温度は、特に限定されず、例えば、好ましくは０℃〜１００℃の範囲である。反応時間は、好ましくは１０分〜１２時間程度である。
前記ケタール化の工程と前記メトキシ化の工程とは、それぞれの工程における生成物を単離精製し、それぞれ独立して行うことができ、その順番も限定されない。また、ケタール化を行った後、生成物を単離することなく連続してメトキシ化を行うか、あるいはメトキシ化を行った後、生成物を単離することなく連続してケタール化を行うこともできる。
化合物（ＸＩＩ）の製造
前記化合物（ＸＩＩ）は、例えば、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールを塩化アセチルと反応させて１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンを得る工程（工程（ｉ））、得られた該化合物をハロゲン化する工程（工程（ｉｉ））を経て得ることができる。
前記２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールは市販のものを用いることができる。
前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンは、例えば、溶媒中、ルイス酸の存在下に、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールと塩化アセチルとを反応させて得ることができる。
溶媒としては、該反応を阻害しないもので任意の溶媒を用いることができる。例えば、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、四塩化炭素など用いることが好ましい。これらのうちではトルエンを用いることがより好ましい。
これら溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
ルイス酸としては、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素などを用いることができる。これらのうちでは塩化アルミニウムを好ましく用いることができる。
前記塩化アセチルは、原料の２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールに対して好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１〜３当量程度用いる。
前記ルイス酸は、原料の２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールに対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１〜３当量程度用いる。
反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間程度である。
反応温度は、好ましくは−２０℃以下、さらに好ましくは−２５℃以下である。
この反応工程（ｉ）では溶液を高希釈とすることが望ましく、具体的には、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールに対して、好ましくは１０倍〜５０倍の質量の溶媒を用いる。
このような低温かつ高希釈な状態で反応を行うことにより、原料の分解を防ぎつつ、高い収率で１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンを得ることができる。
また該１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンは、反応終了後、反応液中に水を添加することにより、結晶として得ることができる。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンをハロゲン化する工程（ｉｉ）では、溶媒中、該化合物にハロゲン化試薬を反応させることにより、前記化合物（ＸＩＩ）へ導くことができる。
ハロゲン化試薬としては、目的とするハロゲンの種類により異なるが、例えば、臭素化の場合はＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、臭素などが挙げられ、塩素化の場合はＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、塩素などが挙げられ、ヨウ素化の場合はＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）とヨウ化ナトリウムの組み合わせなどが挙げられる。
溶媒としては、該反応を阻害しない溶媒であればよい。例えば、ＴＨＦなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類などを好ましく用いることができる。
これら溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて用いることができる。
前記ハロゲン化試薬は、前記１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノンに対して、好ましくは１当量以上、さらに好ましくは１〜３当量程度用いる。
反応温度は、好ましくは１０℃以下、さらに好ましくは−２５℃〜５℃の範囲である。このような範囲で反応行うことにより、不純物の生成を抑制することができる。
反応時間は、好ましくは１０分〜２４時間程度である。
化合物（ＸＶ）
本発明に係る化合物は、下記式（ＸＶ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ６は、ハロゲン原子またはモルホリノ基を示す。）で表される化合物またはその塩である。
これらの化合物としては、具体的には、例えば、以下の化合物が挙げられ、これらはいずれも新規化合物である。
（化合物ＩＸ）
式（ＩＸ）中、２つのＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよい。
Ｃ１−４アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。これらのうちでは、メチル基が好ましい。また、２つのＲ２が互いに結合することにより環状ケタールを形成するが、この場合ｎとしては２または３が好ましく、ｎが２の場合がより好ましい。
Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示し、ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
（化合物Ｘ）
式（Ｘ）中、Ｒ２は、式（ＩＸ）中のＲ２と同意義である。
（化合物ＸＩ）
式（ＸＩ）中、Ｒ２は、式（ＩＸ）中のＲ２と同意義である。Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示し、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。これらのうちでは、臭素原子が好ましい。
これらの化合物は、上記モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）を製造する際の中間体となりうる。
＜環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）＞
本発明に係る下記式（ＸＩＩＩ）
で表される環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）（「化合物（ＸＩＩＩ）」ということがある。）またはその塩の製造方法は、下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）と、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）とを、溶媒として炭化水素類またはエーテル類を用いて反応させることを特徴としている。
反応は、通常、溶媒中で、これらの化合物（Ａ）および（Ｂ）を混合して撹拌するだけでよく、また、後処理、単離精製操作を行い目的とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）を遊離ベンズアミジン体またはその塩として単離精製することもできる。
前記溶媒として用いるエーテル類としては、ＴＨＦなどが挙げられる。
溶媒として用いられる炭化水素類としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどが挙げられ、これらのうち好ましくはｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類が挙げられる。
これらの溶媒は、１種単独で、または２種以上を組み合わせて用いることができる。
溶媒に前記エーテル類あるいは前記炭化水素類を用いて反応を行うと、反応系から環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の塩が結晶として析出してくる。このため、目的とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の塩の単離精製が極めて簡単で、工業的に優れる。
これらの溶媒のうちでは、エーテル類がより好ましく、ＴＨＦを用いることが特に好ましい。溶媒としてＴＨＦなどのエーテル類を用いる場合、エーテル類単独で用いることもできるが、エーテル類以外の溶媒を貧溶媒として混合することもできる。
貧溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類が挙げられる。これらのうちではｎ−ヘプタンを好ましく用いることができる。後処理としてこのような貧溶媒を反応終了後に添加することにより、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）（化合物（ＸＩＩＩ））の塩の収率を向上させることができる。
溶媒としてエーテル類を用い、さらに貧溶媒を混合する場合、溶媒中のエーテル類の含有割合は、好ましくは５０質量％以上１００質量％未満である。
エーテル類で反応させた後に、貧溶媒を添加し、エーテル類の含有割合が上記範囲にあると結晶の析出をより効率よく行うことができる。
反応温度は好ましくは０℃〜室温程度、反応時間は好ましくは１０分〜５０時間程度であればよい。
環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の原料となる、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）、モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）は、公知の方法または本発明に係る製造方法により製造することができる。好ましくは、前述の本発明に係る含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）の製造方法および／または本発明に係るモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）の製造方法によりこれらを製造し、さらに含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）とモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）とを反応させることが通し収率向上の観点から望ましい。なお、「（Ａ）および／または（Ｂ）」とは（Ａ）、（Ｂ）の少なくとも一つを含むことを意味する。
本発明に係る前記環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の製造方法は、さらに、再結晶化工程を含むことができる。すなわち、このようにして得られる環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩は、さらに、再結晶化して、精製することができる。
再結晶方法としては、前記環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の粗結晶を、メタノールやエタノールなどのアルコール類と水の任意の割合の混合溶媒、またはＴＨＦなどのエーテル類と水の任意の割合の混合溶媒に添加し、低温で該粗結晶を溶解する。溶解後、さらに水を添加して結晶を析出させる方法が挙げられる。混合溶媒としては、アルコール類と水との混合溶媒が好ましい。アルコール類としてはエタノールが好ましい。
前記溶解時における水とエーテル類またはアルコール類との混合割合は、水：エーテル類またはアルコール類の体積割合が好ましくは０：１００〜８０：２０、さらに好ましくは１０：９０〜３０〜７０の範囲である。
粗結晶の析出時の温度は、好ましくは５０℃以下、さらに好ましくは４５℃以下とする。前記環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩は、熱に不安定であり、長時間高温にさらされると、分解、副生成物の生成等により品質が低下することがある。例えば上記の水とエタノールとの混合溶媒を用いると、前記環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩を低温で容易に溶解させることができるので、溶解のための加熱により品質の低下を招くことがない。また、エタノールを使用しているため作業上および薬理上の観点から安全性に優れる。さらに、水を加えるだけで結晶が析出するので工業的に有利である。
このような本発明の方法により得られる環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩は、優れたトロンビン受容体阻害活性を有し、トロンビン受容体拮抗剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、化合物（ＸＩＩＩ）の結晶の粉末Ｘ線回析チャートである。
【発明を実施するための最良の形態】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。本明細書において、室温とは２０〜３０℃の範囲で、好ましくは約２５℃を意味する。
〔調製例１〕
１−ブロモ−３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゼン
氷冷下、１，２−ジエトキシ−３−フルオロベンゼン（１５０．００ｇ，８１４ｍｍｏＬ）のアセトニトリル（９００ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１５３．７２ｇ，８６４ｍｍｏＬ）のアセトニトリル（１．５Ｌ）溶液を滴下後、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去後、残渣に酢酸エチルを加え、水洗した。得られた水層を酢酸エチルで再抽出し、先の有機層と混合した。有機層を水、飽和食塩水、水の順で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮し、油状物を得、これにヘキサンを加え析出した結晶を濾去した。溶液を再度濃縮し油状物を得、減圧蒸留して標記化合物を２０５．６５ｇ（収率：９６％）得た。
ｂ．ｐ℃：１１０〜１１１℃／２ｍｍＨｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．８Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２６２（Ｍ＋）
【実施例１】
３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゾニトリル
室温下、１−ブロモ−３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゼン（１２．０ｇ，４５．６ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６０ｍＬ）溶液にシアン化銅（Ｉ）（６．８ｇ，６８．３ｍｍｏＬ）を加え、その後、１５５℃で３時間撹拌した。反応液を氷冷後、酢酸エチル、２８％アンモニア水を加え有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を９．０ｇ（収率：９４．３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．８Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋）
【実施例２】
３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−ホルミルベンゾニトリル
反応缶にＴＨＦ（１８．７Ｋｇ）を窒素気流下投入後、続いてｎ−ヘプタン（１３．７ｋｇ）を投入、さらに２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）（７．５０ｋｇ，５３．１ｍｏｌ）を投入し、撹拌した。系を閉鎖系とし、窒素微陽圧で−１５℃に冷却し終夜撹拌した。内温を−４２．３℃とした、１５％ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（２２．４ｋｇ，５０．２ｍｏｌ）を内温−１０℃以下で滴下した。滴下配管内はｎ−ヘプタン（０．６８ｋｇ）でリンスした。その後内温を−８６．９℃に冷却し、３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゾニトリル（７．００ｋｇ，３３．５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．６８ｋｇ）溶液を滴下した。滴下配管をＴＨＦ（１．８ｋｇ）でリンスした。約１時間後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８９ｋｇ，６６．９ｍｏｌ）のＴＨＦ（４．４９ｋｇ）溶液を滴下した。ＤＭＦ−ＴＨＦ溶液滴下終了３３分後、ｎ−ヘプタン（３４．５Ｋｇ）を滴下した。１時間撹拌後、酢酸（１０．５ｋｇ，１７５．０ｍｏｌ）のＴＨＦ（２．９９ｋｇ）溶液し、外浴を１０℃とした。５５分後、水（５０．４Ｌ）を滴下、さらにｎ−ヘプタン（１７．２ｋｇ）を加えた。外浴を１０℃とし、１４．７時間撹拌した。反応液を抜き出し、半量ずつ遠心分離した。得られた結晶をｎ−ヘプタン（５Ｌ）、水５Ｌ、とｎ−ヘプタン（５Ｌ）で洗浄し、粗体を４．８５ｋｇ得、冷蔵庫にて保管した。もう一方のスラリーも初回と同様に処理し、粗体５．２５ｋｇを得た（湿体合計：１０．１０ｋｇ）。
湿体を反応缶へ投入し、水（４０Ｌ）とｎ−ヘプタン（８０Ｌ）を加え、２５℃で１８．７時間撹拌した。反応液を抜き出し、缶壁をｎ−ヘプタン（５Ｌ）と水（１０Ｌ）の混液でリンスした。反応液とリンス液をあわせた後、遠心分離した。得られた結晶をｎ−ヘプタン（５Ｌ）、水（５Ｌ）、さらにｎ−ヘプタン（５Ｌ）で洗浄し、標記化合物を湿体として１０．３０ｋｇ得た。
湿体をコニカルドライヤーに投入後、５０℃で２０時間、５５℃で４時間減圧乾燥し標記化合物を微緑白色粉末状結晶として５．９８ｋｇ（収率：７５．３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１０．１９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ ｍ／ｚ：２３８［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【実施例３】
３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−ヒドロキシメチルベンゾニトリル
反応缶に窒素雰囲気下、３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−ホルミルベンゾニトリル（５．９０ｋｇ，２４．８７ｍｏｌ）と酢酸エチル（５９．０Ｌ）を投入し、攪拌下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ）（１１．７０ｋｇ）を加えた。３０分撹拌後、内温を４０℃へと加熱し、２時間撹拌した。反応液を冷却し、内温１５℃で水（２Ｌ）をゆっくり滴下し、過剰のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの分解を行った。さらに水（２７．５Ｌ）を加えた。外浴を４０℃にし不溶物を溶解させ、再度冷却し、分液した。分液後、得られた有機層を重曹水で２回洗浄後、食塩水で洗浄した。得られた有機層は外浴１０℃で冷却し、終夜放置した。
外浴を５０℃とし、液量約１４Ｌまで減圧濃縮した。外浴を１０℃にしｎ−ヘプタン（５９Ｌ）を投入し、２．８時間撹拌した。析出した結晶をろ過後、結晶をｎ−ヘプタン（５．９Ｌ）で洗浄し湿体の標記化合物を５．６６ｋｇ得た。この湿体をコニカルドライヤーで５０℃下、１８．３時間減圧乾燥を行い、標記化合物を微黄白色粉末状結晶として５．１７ｋｇ（収率：８７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例４】
３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル
窒素気流下、氷冷した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．１６ｍｌ，１８．７ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液にメチルリチウム（１．０３Ｍジエチルエーテル溶液，１８．２ｍｌ，１８．８ｍｍｏＬ）を加え３０分撹拌した。反応系を−７８℃に冷却後、３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゾニトリル（３．９０ｇ，１８．６ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、さらに３０分後、ヨウ化メチル（１．４ｍｌ，２２．４ｍｍｏＬ）を滴下し２時間撹拌した。反応系を徐々に室温まで昇温後、反応液に１Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を３．４０ｇ（収率：８１．７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ），４．０８〜４．１６（４Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例５】
６−（ブロモメチル）−３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゾニトリル
室温下、３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル（６７９ｍｇ，３．０４ｍｍｏＬ）の四塩化炭素（７ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（５５３ｍｇ，３．０５ｍｍｏＬ）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１０２ｍｇ，０．６０９ｍｍｏＬ）を加えた後、５時間還流した。冷却後、反応液を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン、酢酸エチル）で精製して標記化合物を６１４ｍｇ（収率：６６．８％）得、原料を１２１ｍｇ（収率：１７．８％）回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例６】
６−（ブロモメチル）−３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゾニトリル
氷冷下、３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（３８．０ｇ，３３．４ｍｍｏＬ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（８０ｍｌ）溶液にホスホラス トリブロミド（ＰＢｒ３，１．５７ｍｌ，１６．７ｍｍｏＬ）を加え、その後室温で３時間撹拌した。反応液を氷冷後、酢酸エチル、水を加え有機層を分取し、水層はさらに酢酸エチルで抽出した。あわせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、活性炭を加えて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘプタン（１００ｍｌ）を加えさらに溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘプタン（１００ｍｌ）を加え氷冷し、析出した結晶を濾過後ｎ−ヘプタンで洗浄して標記化合物を９．１ｇ（収率：９０．１％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
＜アンモニアガスを用いた例（実施例７、８および９）＞
【実施例７】
５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン
６−（ブロモメチル）−３，４−ジエトキシ−２−フルオロベンゾニトリル（１７５．１ｇ，５７９．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２Ｌ）で溶解し、減圧ろ過した。このトルエン溶液とトルエン（１６Ｌ）を投入し、室温撹拌下、反応容器内をアンモニアガスで置換した。アンモニアガスを注入し、内圧を７．８Ｋｇ／ｃｍ２とした後、密封して１５時間、室温にて撹拌した。アンモニアガスを放出後、反応容器内を窒素で置換し、水（２．２Ｌ）および２Ｎ塩酸（２．２Ｌ）を加え、分液した。有機層に１Ｎ塩酸（１．３Ｌ）を加え分液後、水層を先に得られた水層と混合し、セライトろ過後、濾さいを水（１．３Ｌ）で洗浄した。ろ液を氷冷下撹拌しながら、２Ｎ水酸化ナトリウム水（１．５８Ｌ）を滴下し、水溶液をｐＨ６．５とした。室温にて約５時間撹拌後、氷冷撹拌下、２Ｎ水酸化ナトリウム水（１．７Ｌ）を滴下し、ｐＨ１１．１として結晶を析出させた。結晶をろ取後、水（１．７５Ｌ）で洗浄し、終夜減圧乾燥（４０℃）を行い、標記化合物を白色結晶として得た（１１０．３ｇ，収率：８０％，ＨＰＬＣ純度：９９．３％）。
【実施例８】
メタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジル
反応缶に３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（４．５０ｋｇ，１８．８１ｍｏｌ）と１，２−ジメトキシエタン（４５Ｌ）を投入後、攪拌した。反応液を冷却し、系内を窒素雰囲気下にした。内温８．４℃で、トリエチルアミン（２．４７ｋｇ，２４．４５ｍｏｌ）を加えた。さらに塩化メタンスルホニル（２．５９ｋｇ，２２．６１ｍｏｌ）を内温が２０℃を越えないように滴下した。３４分撹拌後、系内を窒素気流下とし、冷却を停止した。反応液にトルエン（４５Ｌ）と０．５Ｎ塩酸（９Ｌ）を加え分液した。得られた有機層を水（１８Ｌ）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１８Ｌ）、１０％食塩水（１８Ｌ）、水（１８Ｌ）で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。濃縮液にトルエン（４５Ｌ）を投入後、再度減圧濃縮し、濃縮液を冷却後、トルエン（４０Ｌ）を加え希釈し、反応缶より希釈液を容器２つへ均等に抜き出した。反応缶壁はトルエン（５Ｌ）でリンスした。このリンス液は２等分し、先の希釈液に混合し、メタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジルのトルエン溶液を得た。それぞれをＡ溶液、Ｂ溶液とし、溶液重量を計量（Ａ溶液：３２．１６Ｋｇ，Ｂ溶液：３２．２４ｋｇ）後、溶液を一部サンプリングしてＨＰＬＣで定量した。
メタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジルのトルエン溶液
性状：褐色トルエン溶液、定量値：５．７９ｋｇ（Ａ溶液２．９２ｋｇ，Ｂ溶液２．８７ｋｇ）、収率：９６．９％、ＨＰＬＣ純度：Ａ溶液９８．８％，Ｂ溶液９８．６％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．１７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋）
【実施例９】
５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン
反応缶に上記実施例８で得られたメタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジルのトルエンＡ溶液［３２．１６ｋｇ（メタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジルとして２．９２ｋｇ），９．２０ｍｏｌ］とトルエン（１７０Ｌ）を投入し、室温下撹拌した。反応液を２０℃以下になるまで冷却し、撹拌を停止後アンモニアで系内を置換した。撹拌後、再度アンモニアを０．８６ＭＰａまで加圧した。反応液はこのまま終夜撹拌後、アンモニアガスをリークした。反応液に水（３５Ｌ）を加えた後、２Ｎ塩酸を（３５Ｌ）加え、分液した。得られた有機層に１Ｎ塩酸（２３．４Ｌ）を加え、分液した。得られた水層を先の水層と混合し、清澄ろ過した。水（１０Ｌ）でリンスし後、反応缶へ移送した。水（１５Ｌ）で洗い込み、反応液を冷却した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．１８Ｌ）を滴下し、反応液を外浴３０℃で加熱し約４時間撹拌した。反応液を冷却し、反応液温１７．４℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．８２Ｌ）を滴下後、反応液を終夜撹拌した。析出した結晶をろ過後、結晶を水（３０Ｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル（６Ｌ）で洗浄し、湿体を２．２９ｋｇ得た。この湿体をコニカルドライヤーで、４０℃下、減圧乾燥を行い、標記化合物（１．８５ｋｇ）を微黄白色粉末状結晶として得た。
性状：微黄白色粉末状結、収量：１．８５ｋｇ、収率：８４％、ＨＰＬＣ純度：９７．５％、水分含量：０．２２％
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．０４（２Ｈ，ｂｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
＜液体アンモニアを用いた例（実施例１０および１１）＞
【実施例１０】
メタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジル
３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１ｇ，４．１８ｍｍｏＬ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化メタンスルホニル（０．３９ｍＬ，５．０２ｍｍｏＬ）を加え、８℃恒温槽で冷却した。ここにトリエチルアミン（０．７６ｍＬ，５．４３ｍｍｏＬ）を２０℃以下を目安として滴下した。１時間同温度で攪拌後、トルエン（５ｍＬ）および０．５Ｎ塩酸（２ｍＬ）加え、分液ロートへ移し、トルエン（５ｍＬ）で洗い込んだ。分液後、水（４ｍＬ）、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）、１０％食塩水（４ｍＬ）、水（４ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を留去後、トルエン（４ｍＬ）を加え、共沸により水を除去した。残渣にトルエン（４ｍＬ）を加えて、次の工程で使用した。トルエン溶液のＨＰＬＣ分析値：９９．１０％（トルエンのピークは除く）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．１７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋・）
【実施例１１】
５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン
実施例１０で得られたメタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジルのトルエン溶液を、１００ｍＬのオートクレーブに移し、トルエン（９ｍＬ）で洗い込んだ。オートクレーブに液化アンモニアのボンベを繋ぎ、エタノール−ドライアイスバスで冷却し、９．１ｇのアンモニアをオートクレーブに貯めた。これを８℃の恒温槽につけて１時間攪拌後（０．４ＭＰａ）、アンモニアをリークした。２６ｍＬの１Ｎ塩酸で分液ロートに移した。
水層をフラスコにとり、水（１０．８ｍＬｘ８）を加えてから氷冷し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加えてｐＨ６．５に調整した。３０℃水浴で加温しながら約３時間攪拌し、再度氷冷した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．６ｍＬ）を加え、ｐＨ１１．９に調整し、結晶を濾取し、水（１３ｍＬ，ｘ１０）、ｔｅｒｔ−ブチル メチル エーテル（２．６ｍＬ）で順次洗浄し、減圧乾燥した。微黄白色の表記化合物を０．８５１ｇ（収率：８５．４％二工程通算）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．０４（２Ｈ，ｂｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１２】
３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（フタルイミドメチル）ベンゾニトリル
フタルイミド（５１０ｍｇ，３．４７ｍｍｏＬ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６０ｍｇ，４．１０ｍｍｏＬ）、メタンスルホン酸２−シアノ−４，５−ジエトキシ−３−フルオロベンジル（１ｇ，３．１５ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を順次加えた。さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）で秤量した容器は洗いこんだ。５０℃で１時間加温した後、氷冷して酢酸エチル（１２０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）を加えて分液し、さらに有機層を水（４０ｍＬ，２０ｍＬ）で二回水洗した。有機層を減圧留去し、１．１６５ｇの標記化合物を粗結晶として得た。これをカラムクロマトグラフィーで精製し、９７２ｍｇ（収率：８３．８％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８５（２Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．８２￣７．９３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋
【実施例１３】
５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン
３，４−ジエトキシ−２−フルオロ−６−（フタルイミドメチル）ベンゾニトリル（３５０ｍｇ，０．９５ｍｍｏＬ）にテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）を加え、減圧にして脱気を２回行った。室温でヒドラジン一水和物（０．１２ｍＬ，２．４７ｍｍｏＬ）を加え、同温度で２．５時間攪拌した。氷冷にして１Ｎ塩酸（３．５ｍＬ）を加えた後、室温に戻し約３時間攪拌した。テトラヒドロフランのみを留去し、析出した結晶を濾過した。濾液を氷冷し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）を加え、ｐＨ６．２とし、室温で攪拌を続行した。約２時間後に水（１０ｍＬ）を加え、ＨＰＬＣで目的物であることを確認後、氷冷して５Ｎ水酸化ナトリウム水（０．５ｍＬ）を加えてｐＨ１２．４に調整し、析出した結晶を濾取し、結晶を水洗（１ｍＬｘ５）した。室温減圧乾燥し、１６９ｍｇ（収率：７４．７％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｓ），６．０４（２Ｈ，ｂｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
〔調製例２〕
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン
塩化アルミニウム（４４．４ｇ，３３３ｍｍｏｌ）を−４５℃に冷却し、トルエン（１．２５Ｌ）を加えた。２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（５０．０ｇ，３３３ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。さらに塩化アセチル（２６．１ｇ，３３３ｍｍｏｌ）を滴下し、２．５時間撹拌した。反応液を氷冷水（２５０ｍＬ）に滴下後、室温撹拌した。結晶をろ取後、減圧乾燥（５０℃）し、標記化合物を白色結晶として４８．７ｇ得た（収率：７６．１％，ＨＰＬＣ純度：９９．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：１９３［（Ｍ＋Ｈ）＋］
〔調製例３〕
１−（５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（６９０．９ｇ，３．７５ｍｏｌ）をアセトニトリル（６．０５Ｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７０１．２８ｇ，３．９４ｍｏｌ）のアセトニトリル（５Ｌ）溶液を滴下した。室温まで昇温させた後、溶媒を約３Ｌまで濃縮し、ｎ−ヘプタン（５Ｌ）および水（５Ｌ）を加えて抽出、分液した。水層を更にｎ−ヘプタン（２Ｌ）で抽出、分液し、有機層を混合後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）および水（２Ｌ）で洗浄し、減圧濃縮（３５℃）を行って標記化合物を微褐色油状物として９７７．０ｇ得た（収量：９９．１％，ＨＰＬＣ純度：９５．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：２７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【実施例１４】
２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジメトキシエチル）アニソール
窒素雰囲気下、１−（５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（６７８ｇ，２．５０ｍｏｌ）にメタノール（６７８ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（７９６ｇ，７．５０ｍｏｌ）と（±）−１０−カンファースルホン酸［（±）−ＣＳＡ］（１１．６ｇ，０．０５０ｍｏｌ，２ｍｏｌ％）を加え撹拌した。２．７時間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７Ｌ）を加え、氷冷した。さらにヨウ化メチル（７００ｇ）、続いて炭酸カリウム（５１８ｇ）を加え、室温下撹拌した。５．５時間撹拌後、水（４７５０ｍＬ）とｎ−ヘプタン（４７５０ｍＬ）を加え分液した。有機層を水（２３７０ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウム（１２０．２ｇ）を加え撹拌後、吸引ろ過した。この際、ｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）で洗い込みを行った。ろ液を溶媒留去（５０℃）し、標記化合物を褐色油状物として８０８ｇ得た（収率：９８％，ＨＰＬＣ純度：９６．８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５（９Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），３．０７（６Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋）
【実施例１５】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−メトキシフェニル）エタノン
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１．６５ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（２．０７ｇ，１４．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に加え、氷冷下撹拌した。さらに炭酸カリウム（１．５１ｇ，１０．９２ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。トルエン（３０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮（５０℃）し標記化合物を微黄色油状物として１．３７ｇ得た（収量：７８．２％，ＨＰＬＣ純度：９９．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【実施例１６】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−４−（１，１−ジメトキシエチル）アニソール
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−４−メトキシフェニル）エタノン（１．３６ｇ，５．６５ｍｍｏｌ）にメタノール（１．４ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（１．７９ｇ，１６．９５ｍｍｏｌ）を加え室温下撹拌した。さらに（±）−１０−カンファースルホン酸［（±）−ＣＳＡ］（６５ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）を加え２時間撹拌した。炭酸カリウム（１５６ｍｇ，１．１２８ｍｍｏｌ）を加え、４０分撹拌後、水（１０ｍＬ）とｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）を加え分液した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄後、溶媒留去（５０℃）し、標記化合物を黄色油状物として１．５７ｇ得た（収率：９６．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３３（９Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），３．０６（６Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
〔調製例４〕
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）エタノン
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（３８４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（３６０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混液に溶解し、氷水浴にて冷却した。撹拌下、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（３２０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を１０分間で分割投入した。５０分撹拌後、２％チオ硫酸ナトリウム水（４ｍＬ）、２Ｎ塩酸（１ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え分液した。有機層を２％チオ硫酸ナトリウム水（５ｍＬ）と飽和食塩水（１ｍＬ）の混液で洗浄後、さらに飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮（５０℃）し標記化合物を微黄色油状物として６１６ｍｇ得た（収量：９６．８％，ＨＰＬＣ純度：９３．２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【実施例１７】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）エタノン
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−ヨードフェニル）エタノン（６１６ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に加え、さらにヨウ化メチル（６８４ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４０１ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間加熱撹拌した。室温へ冷却し、酢酸エチル（６ｍＬ）、水（３ｍＬ）と２Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え分液した。有機層を水（３ｍＬ）と飽和食塩水（１ｍＬ）の混液で洗浄後、さらに飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮（５０℃）し標記化合物を黄色油状物として５８７ｍｇ得た（収量：９１．３％，ＨＰＬＣ純度：９４．１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【実施例１８】
６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジメトキシエチル）−２−ヨードアニソール
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヨード−４−メトキシフェニル）エタノン（６６４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）にメタノール（６ｍＬ）、オルトギ酸トリメチル（２６２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ）（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え室温下２時間、６０℃で１時間撹拌した。さらに０℃で３時間撹拌した後、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１．５時間撹拌後、反応液を濃縮乾固した。それに水（５ｍＬ）とトルエン（１０ｍＬ）を加え分液した。有機層を水（５ｍＬ）で洗浄後、溶媒留去（５０℃）し、標記化合物を淡茶色結晶として７０８ｍｇ得た（収率：９３．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（９Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），３．０６（６Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
【実施例１９】
４−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１，１−ジメトキシエチル）−２−メトキシフェニル］モルホリン
窒素雰囲気下、２−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１，１−ジメトキシエチル）アニソール（６５０ｇ，１．９６２ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．４ｇ，１９．６ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ％）および（±）−ＢＩＮＡＰ（１８．３ｇ，２９．４ｍｍｏｌ，１．５ｍｏｌ％）を１，２−ジメトキシエタン（１．９６Ｌ）で室温にて溶解し、モルホリン（２０５ｇ，２．３６ｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６４ｇ，２．７５ｍｏｌ）を加えた。
８５℃にて２時間撹拌後、氷冷撹拌下、温度を３０℃以下とした。不溶物をろ過後、濾さいを１，２−ジメトキシエタン（１Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧留去後、メタノール（６００ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２Ｌ）およびｎ−ヘプタン（６Ｌ）を加え、抽出、分液した。更にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド層をｎ−ヘプタン（３Ｌ）で２回抽出、分液後、ｎ−ヘプタン層を混合し、メタノール（２００ｍＬ）および水（１．８Ｌ）で洗浄した。得られたｎ−ヘプタン層にチオシアヌル酸（ＴＭＴ）（１３ｇ）を加え、１５時間室温にて撹拌後、セライトろ過した。濾さいをｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を８７％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド水（１．３Ｌ）および水（１．３Ｌ）で洗浄後、減圧濃縮（５０℃）し標記化合物を褐色油状物として６１８ｇ得た（収率：９３．３％，ＨＰＬＣ純度：９９．５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），３．０７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．１８（６Ｈ，ｓ），３．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋）
【実施例２０】
２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン
４−［５−（１，１−ジメトキシエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル］モルホリン（６００ｇ，１．７８ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．６７Ｌ）およびメタノール（０．８９Ｌ）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、７℃にてフェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド（７１６ｇ，１．８７ｍｏｌ）を投入した。１時間撹拌後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（６６０ｍＬ）を反応液に加えた。さらに水（４．６８Ｌ）を投入し、１時間撹拌後、結晶をろ取し、標記化合物の粗結晶を黄肌色結晶として得た。
標記化合物の粗結晶をｎ−ヘプタン（１９８０ｍＬ）および２−プロパノール（６６０ｍＬ）の混合溶媒で７℃にて懸濁撹拌した。１３時間撹拌後、結晶を濾取し、１０％２−プロパノール／ｎ−ヘプタン溶液（６６０ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（６６０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥（５０℃）し標記化合物を淡黄白色結晶として５６６．２ｇ得た（収率：８６．０％，ＨＰＬＣ純度：９９．０％）。
４−［５−（２−ブロモ−１，１−ジメトキシエチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシフェニル］モルホリン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），３．０７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．２４（６Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），３．０９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋）
【実施例２１】
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）−２−（５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタノン ハイドロブロミド
２−ブロモ−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）エタノン（５５０ｇ，１．４８５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３Ｌ）に溶解し、清澄濾過後、外温６℃にて撹拌下、５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−３Ｈ−イソインドール−１−イルアミン（３００ｇ，１．２５４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５Ｌ）溶液を３回に分けて（１００ｇ／１．５Ｌを３回）滴下した。滴下終了後、結晶が析出した。１８時間撹拌後、析出した結晶をろ取した。氷冷下冷却したテトラヒドロフラン（１．２Ｌ）で洗浄し、標記化合物を湿体の結晶として６９６．５ｇ得た。
この湿体の結晶（６９３．５ｇ）を５０％テトラヒドロフラン／水（５Ｌ）中、５０℃にて溶解後、清澄ろ過し、５０％テトラヒドロフラン／水（０．５Ｌ）で洗浄した。氷冷撹拌下、濾液に水（２．５Ｌ）を加え、種結晶（１．５２ｇ）を加えた後、水（７．５Ｌ）を滴下した。８℃にて１５時間撹拌後、結晶をろ取し、水（２Ｌ）で洗浄後、２６時間通風乾燥（６０℃）を行い、標記化合物を白色結晶として６２２．１ｇ得た（収率：８１．５％，ＨＰＬＣ純度：９９．６％）。
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシ−５−モルホリノフェニル）−２−（５，６−ジエトキシ−７−フルオロ−１−イミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタノン ハイドロブロミドの再結晶別法
標記化合物の粗結晶（５．５０ｋｇ）にエタノール（４６．８Ｌ）と水（８．３Ｌ）を加え、４０℃に加熱し結晶を溶解した。これを清澄ろ過し、エタノール（５．５Ｌ）と水（５．５Ｌ）で洗い込んだ。溶液に水（２７．５Ｌ）を滴下後、内温１０．９℃に冷却した。これに種結晶を添加し、水（８２．５Ｌ）を滴下後、同温度で終夜撹拌した。結晶をろ取後、減圧乾燥し、表記化合物を４．９０ｋｇ（収率：８９．１％）得た。
前記のようにして得られた結晶について、ＣｕＫα線を特性Ｘ線とする粉末Ｘ線回析を行ったところ、表１に示すようなＸ線回析値（２θ）（誤差範囲±０．２）が得られた。図１に結晶の粉末Ｘ線回析チャートを示す。なおＸ線回析は、以下の条件で行った。
ゴニオメータ：水平ゴニオメータ
アタッチメント：回転試料台（反射法）
発散スリット：“１ｄｅｇ”
散乱スリット：“１ｄｅｇ”
受光スリット：“０．１５ｍｍ”
走査モード：連続
スキャンスピード：２°／ｍｉｎ．
スキャンステップ：０．０２°
走査範囲：５〜４０°
【表１】
以上のように本発明では、上記の、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）、化合物（ＸＶＩ）および化合物（ＸＶＩＩＩ）を中間体として採用することにより、化合物（ＩＩ）を収率よく合成することができる。すなわち、従来法（ＷＯ０２／８５８５５に記載）の収率は約１０％であったが、本発明の方法の収率は約４０％であり、本発明の方法は従来法に比し収率が格段と向上した。
上記の、化合物（ＩＸ）、化合物（Ｘ）、化合物（ＸＩ）および化合物（ＸＩＩ）を中間体として採用することにより、化合物（ＶＩＩＩ）を収率よく合成することができる。すなわち、従来法（ＷＯ０２／８５８５５に記載）の収率は数％であったが、本発明の方法の収率は約５０％であり、本発明の方法は従来法に比し収率が格段と向上した。
上記の、化合物（ＩＩ）および化合物（ＶＩＩＩ）のカップリング工程において、溶媒として、炭化水素類またはエーテル類（好適には、テトラヒドロフラン）を採用することにより、反応混合物から反応生成物が塩として析出するので、目的化合物（ＸＩＩＩ）を極めて容易に単離精製することができる。
上記の、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の再結晶方法において、溶解させる溶媒として、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒（好適には、アルコール類と水との混合溶媒）を採用することにより、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）が安定に存在しうる低温領域で容易に溶解させることができる。また、溶解液に水を添加するだけで容易に結晶を析出させることができる。
【産業上の利用の可能性】
本発明に係る含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩の製造方法は、下記式（Ｉ）
（式中、Ｘは、脱離基を示す。）で表される新規な化合物（Ｉ）を合成原料として用いることにより、含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩を簡便な操作で収率良く容易に合成することができる。
また、本発明のモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩の製造方法によれば、下記式（ＩＸ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれ炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示す。）で表される新規な化合物（８）を合成原料として用いているので、モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩を簡便な操作で容易に合成することができる。
更に、本発明の環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の製造方法では、前記含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩と前記モルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とを、エーテル類および炭化水素類からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒下でカップリングさせるので、目的とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩を容易に結晶化でき、極めて簡便に得ることができる。
またさらに、本発明の環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）またはその塩の再結晶方法では、環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）を、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒を用いて溶解させ、水を添加して結晶を析出させるので、該環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）を低温で容易に溶解させることができるとともに、容易に再結晶を得ることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
（式中、Ｘは脱離基を示す。）で表される化合物と、アンモニアまたはイミドとを反応させる工程を含む、下記式（ＩＩ）
（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩の製造方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）中Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）で表される化合物と、アンモニアとを反応させる工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）中Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）で表される化合物と、フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させる工程を含み、
該Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、前記と同じ。）で表される化合物と、前記フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させた後、得られる化合物をアミン誘導体へ変換する工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式（Ｉ）中Ｘがハロゲン原子で表される化合物と、アンモニアとを反応させる工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式（Ｉ）中Ｘがハロゲン原子で表される化合物と、フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させる工程を含み、
該Ｘがハロゲン原子で表される化合物と、前記フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させた後、得られる化合物をアミン誘導体へ変換する工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ’）
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）と、Ｒ１ＳＯ２Ｙまたは（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏ（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）とを反応させて得られることを特徴とする請求項２または３に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ’’）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）と、ハロゲン化試薬とを反応させて得られることを特徴とする請求項４または５に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ’’）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記式（ＩＶ）
で表される化合物（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）と、ハロゲン化試薬とを反応させて得られることを特徴とする請求項４または５に記載の方法。
【請求項９】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が、下記（１）〜（３）を含む工程により得られることを特徴とする請求項６または７に記載の方法：
（１）下記式（Ｖ）
（式中、Ｈａｌ’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物とシアン化試薬とを反応させ、下記式（ＶＩ）
で表される化合物を得る工程、
（２）該式（ＶＩ）で表される化合物からホルミル化反応を経て、下記式（ＶＩＩ）
で表される化合物を得る工程、
（３）該（ＶＩＩ）で表される化合物を還元して、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物を得る工程（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）。
【請求項１０】
式（Ｉ’’）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記（１’）〜（３’）を含む工程により得られることを特徴とする請求項４または５に記載の方法：
（１’）下記式（Ｖ）
（式中、Ｈａｌ’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物とシアン化試薬とを反応させ、下記式（ＶＩ）
で表される化合物を得る工程、
（２’）該式（ＶＩ）で表される化合物からメチル化反応を経て、下記式（ＩＶ）
で表される化合物を得る工程、
（３’）該式（ＩＶ）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、前記式（Ｉ’’）で表される化合物を得る工程（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）。
【請求項１１】
下記（１’’）〜（３’’）の工程を含む、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩の製造方法：
（１’’）下記式（ＩＸ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物と、モルホリンとを反応させて、下記式（Ｘ）
（式中、Ｒ２は式（ＩＸ）と同じ基を示す。）で表される化合物を得る工程、
（２’’）該式（Ｘ）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、下記式（ＸＩ）
（式中、Ｒ２は式（ＩＸ）と同じ基を示し、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物を得る工程、
（３’’）該式（ＸＩ）で表される化合物に脱ケタール化反応を行って、前記式（ＶＩＩＩ）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）を得る工程（式中、Ｍｅはメチル基を示す。）。
【請求項１２】
下記式（ＩＸ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示し、Ｍｅはメチル基を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記式（ＸＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物と、Ｒ２ＯＨ、ＨＣ（ＯＲ２）３（式中、Ｒ２はＣ１−４アルキル基を示す。）またはＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）とを反応させてケタール化する工程および前記式（ＸＩＩ）で表される化合物の水酸基をメトキシ化する工程を経て得られることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩と、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とを、エーテル類および炭化水素類からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒の存在下に反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法（式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）。
【請求項１４】
前記溶媒がエーテル類であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記エーテル類がテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩と、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とを反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される化合物またはその塩を生成させる工程、および
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒に溶解させ、溶解後、さらに水を添加して前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の結晶を析出させる工程
（式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）を含むことを特徴とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法。
【請求項１７】
下記式（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）で表される化合物またはその塩を、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒に溶解させ、
溶解後、さらに水を添加して前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の結晶を析出させることを特徴とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の再結晶方法。
【請求項１８】
前記混合溶媒が、アルコール類と水との混合溶媒であることを特徴とする請求項１７に記載の再結晶方法。
【請求項１９】
下記式（ＸＩＶ）
（式中、Ｒ３は、ハロゲン原子またはＣＮを示し、Ｒ４は、水素原子、メチル基、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）、−ＣＨ２−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）、フタルイミドメチル基またはスクシンイミドメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）
で表される化合物。
【請求項２０】
下記式（ＸＶ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれ炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ６は、ハロゲン原子またはモルホリノ基を示し、Ｍｅはメチル基を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項１】
下記式（Ｉ）
（式中、Ｘは脱離基を示す。）で表される化合物と、アンモニアまたはイミドとを反応させる工程を含む、下記式（ＩＩ）
（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩の製造方法。
【請求項２】
前記式（Ｉ）中Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）で表される化合物と、アンモニアとを反応させる工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式（Ｉ）中Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）で表される化合物と、フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させる工程を含み、
該Ｘが−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、前記と同じ。）で表される化合物と、前記フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させた後、得られる化合物をアミン誘導体へ変換する工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式（Ｉ）中Ｘがハロゲン原子で表される化合物と、アンモニアとを反応させる工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記式（Ｉ）中Ｘがハロゲン原子で表される化合物と、フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させる工程を含み、
該Ｘがハロゲン原子で表される化合物と、前記フタルイミドもしくはスクシンイミドまたはこれらの金属塩とを反応させた後、得られる化合物をアミン誘導体へ変換する工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ’）
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）と、Ｒ１ＳＯ２Ｙまたは（Ｒ１ＳＯ２）２Ｏ（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。）とを反応させて得られることを特徴とする請求項２または３に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｉ’’）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）と、ハロゲン化試薬とを反応させて得られることを特徴とする請求項４または５に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ’’）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記式（ＩＶ）
で表される化合物（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）と、ハロゲン化試薬とを反応させて得られることを特徴とする請求項４または５に記載の方法。
【請求項９】
前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が、下記（１）〜（３）を含む工程により得られることを特徴とする請求項６または７に記載の方法：
（１）下記式（Ｖ）
（式中、Ｈａｌ’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物とシアン化試薬とを反応させ、下記式（ＶＩ）
で表される化合物を得る工程、
（２）該式（ＶＩ）で表される化合物からホルミル化反応を経て、下記式（ＶＩＩ）
で表される化合物を得る工程、
（３）該（ＶＩＩ）で表される化合物を還元して、下記式（ＩＩＩ）
で表される化合物を得る工程（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）。
【請求項１０】
式（Ｉ’’）
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記（１’）〜（３’）を含む工程により得られることを特徴とする請求項４または５に記載の方法：
（１’）下記式（Ｖ）
（式中、Ｈａｌ’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物とシアン化試薬とを反応させ、下記式（ＶＩ）
で表される化合物を得る工程、
（２’）該式（ＶＩ）で表される化合物からメチル化反応を経て、下記式（ＩＶ）
で表される化合物を得る工程、
（３’）該式（ＩＶ）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、前記式（Ｉ’’）で表される化合物を得る工程（式中、Ｅｔはエチル基を示す。）。
【請求項１１】
下記（１’’）〜（３’’）の工程を含む、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩の製造方法：
（１’’）下記式（ＩＸ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物と、モルホリンとを反応させて、下記式（Ｘ）
（式中、Ｒ２は式（ＩＸ）と同じ基を示す。）で表される化合物を得る工程、
（２’’）該式（Ｘ）で表される化合物とハロゲン化試薬とを反応させて、下記式（ＸＩ）
（式中、Ｒ２は式（ＩＸ）と同じ基を示し、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物を得る工程、
（３’’）該式（ＸＩ）で表される化合物に脱ケタール化反応を行って、前記式（ＶＩＩＩ）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）を得る工程（式中、Ｍｅはメチル基を示す。）。
【請求項１２】
下記式（ＩＸ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれＣ１−４アルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示し、Ｍｅはメチル基を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｈａｌ’’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物が、下記式（ＸＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’’’はハロゲン原子を示す。）で表される化合物と、Ｒ２ＯＨ、ＨＣ（ＯＲ２）３（式中、Ｒ２はＣ１−４アルキル基を示す。）またはＨＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）とを反応させてケタール化する工程および前記式（ＸＩＩ）で表される化合物の水酸基をメトキシ化する工程を経て得られることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩と、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とを、エーテル類および炭化水素類からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒の存在下に反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法（式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）。
【請求項１４】
前記溶媒がエーテル類であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記エーテル類がテトラヒドロフランであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
下記式（ＩＩ）
で表される含フッ素環状ベンズアミジン誘導体（Ａ）またはその塩と、下記式（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｈａｌ’’はハロゲン原子を示す。）で表されるモルホリン置換フェナシル誘導体（Ｂ）またはその塩とを反応させて、下記式（ＸＩＩＩ）
で表される化合物またはその塩を生成させる工程、および
前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩を、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒に溶解させ、溶解後、さらに水を添加して前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の結晶を析出させる工程
（式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）を含むことを特徴とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の製造方法。
【請求項１７】
下記式（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）で表される化合物またはその塩を、アルコール類と水との混合溶媒またはエーテル類と水との混合溶媒に溶解させ、
溶解後、さらに水を添加して前記式（ＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩の結晶を析出させることを特徴とする環状ベンズアミジン誘導体（Ｃ）の再結晶方法。
【請求項１８】
前記混合溶媒が、アルコール類と水との混合溶媒であることを特徴とする請求項１７に記載の再結晶方法。
【請求項１９】
下記式（ＸＩＶ）
（式中、Ｒ３は、ハロゲン原子またはＣＮを示し、Ｒ４は、水素原子、メチル基、−ＣＨＯ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示す。）、−ＣＨ２−ＯＳＯ２Ｒ１（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはハロゲン化Ｃ６−１０アリール基を示す。）、フタルイミドメチル基またはスクシンイミドメチル基を示し、Ｅｔはエチル基を示す。）
で表される化合物。
【請求項２０】
下記式（ＸＶ）
（式中、２つのＲ２はそれぞれ炭素原子数１〜４のアルキル基を示し、２つのＲ２は互いに結合して−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜４の整数を示す。）で示される基により環を形成してもよく、Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ６は、ハロゲン原子またはモルホリノ基を示し、Ｍｅはメチル基を示す。）で表される化合物またはその塩。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７８７２１
【国際公開日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【発行日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０２９９５（Ｐ２００５−５０２９９５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００１３９６
【国際出願日】平成１６年２月１０日（２００４．２．１０）
【出願人】（００００００２１７）エーザイ株式会社 (102)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年９月１６日（２００４．９．１６）
【発行日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００１３９６
【国際出願日】平成１６年２月１０日（２００４．２．１０）
【出願人】（００００００２１７）エーザイ株式会社 (102)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]