短干渉核酸(siNA)を用いるC型肝炎ウイルス(HCV)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害
【課題】種々の用途,例えば,治療,診断,標的評価およびゲノム発見用途における使用において,C型肝炎ウイルス(HCV)の遺伝子発現を調節するのに有用な方法および試薬の提供。
【解決手段】C型肝炎ウイルス(HCV)の遺伝子の発現および/または活性に対するRNA干渉(RNAi)を媒介しうる小核酸分子,例えば,短干渉核酸(siNA),短干渉RNA(siRNA),二本鎖RNA(dsRNA),マイクロRNA(miRNA),および短ヘアピンRNA(shRNA)分子であって、本小核酸分子は,HCV感染,肝不全,肝細胞癌,肝硬変,およびHCVの発現または活性の調節に応答する他の任意の疾病または病気の治療において有用である。
【解決手段】C型肝炎ウイルス(HCV)の遺伝子の発現および/または活性に対するRNA干渉(RNAi)を媒介しうる小核酸分子,例えば,短干渉核酸(siNA),短干渉RNA(siRNA),二本鎖RNA(dsRNA),マイクロRNA(miRNA),および短ヘアピンRNA(shRNA)分子であって、本小核酸分子は,HCV感染,肝不全,肝細胞癌,肝硬変,およびHCVの発現または活性の調節に応答する他の任意の疾病または病気の治療において有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
C型肝炎ウイルス(HCV)の複製を阻害する二本鎖短干渉核酸(siNA)分子であって,前記二本鎖siNA分子の一方の鎖はHCV RNAのヌクレオチド配列またはその一部に相補的なヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖であり,他方の鎖はアンチセンス鎖のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含むセンス鎖であり,前記二本鎖siNA分子中に存在するピリミジンヌクレオチドの大部分は糖修飾を含むことを特徴とするsiNA分子。
【請求項2】
HCV RNAがHCVマイナス鎖RNAを含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項3】
HCV RNAがHCVプラス鎖RNAを含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項4】
siNA分子がリボヌクレオチドを含まない,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項5】
siNA分子がリボヌクレオチドを含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項6】
siNA分子中のすべてのピリミジンヌクレオチドが糖修飾を含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項7】
修飾されたピリミジンヌクレオチドが,2’−デオキシ−ピリミジン,2’−O−アルキルピリミジン,2’−C−アルキルピリミジン,2’−デオキシ−2’−フルオロ−ピリミジン,2’−アミノピリミジン,2’−メトキシ−エトキシピリミジン,および2’−O,4’−C−メチレンピリミジンヌクレオチドの単独または任意の組み合わせから選択される,請求項6記載のsiNA分子。
【請求項8】
2’−O−アルキルピリミジンヌクレオチドが2’−O−メチルまたは2’−O−アリルである,請求項7記載のsiNA分子。
【請求項9】
二本鎖siNA分子のアンチセンス鎖のヌクレオチド配列が,HCV蛋白質またはそのフラグメントをコードするRNAに相補的である,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項10】
siNA分子の各鎖が約19−約29ヌクレオチドを含み,各鎖が他方の鎖のヌクレオチドに相補的な少なくとも約19ヌクレオチドを含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項11】
前記siNA分子が2つのオリゴヌクレオチドフラグメントから組み立てられ,一方のフラグメントはsiNA分子のアンチセンス鎖のヌクレオチド配列を含み,第2のフラグメントはsiNA分子のセンス鎖のヌクレオチド配列を含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項12】
センス鎖がリンカー分子を介してアンチセンス鎖と連結されている,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項13】
前記リンカー分子がポリヌクレオチドリンカーである,請求項12記載のsiNA分子。
【請求項14】
前記リンカー分子が非ヌクレオチドリンカーである,請求項12記載のsiNA分子。
【請求項15】
センス鎖に存在する任意のピリミジンヌクレオチドが2’−デオキシ−2’−フルオロピリミジンヌクレオチドであり,センス領域に存在する任意のプリンヌクレオチドが2’−デオキシプリンヌクレオチドである,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項16】
センス鎖が3’末端および5’末端を含み,前記センス鎖の5’末端,3’末端,または5’末端および3’末端の両方に末端キャップ成分が存在する,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項17】
前記末端キャップ成分が反転デオキシ無塩基成分である,請求項16記載のsiNA分子。
【請求項18】
アンチセンス鎖が,1またはそれ以上の2’−デオキシ−2’−フルオロピリミジンヌクレオチドおよび1またはそれ以上の2’−O−メチルプリンヌクレオチドを含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項19】
アンチセンス鎖に存在する任意のピリミジンヌクレオチドが2’−デオキシ−2’−フルオロピリミジンヌクレオチドであり,アンチセンス鎖に存在する任意のプリンヌクレオチドが2’−O−メチルプリンヌクレオチドである,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項20】
アンチセンス鎖が前記アンチセンス鎖の3’末端にホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項21】
アンチセンス鎖が前記アンチセンス鎖の3’末端にグリセリル修飾を含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項22】
siNA分子の各鎖が21ヌクレオチドを含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項23】
siNA分子の各鎖の約19ヌクレオチドがsiNA分子の他方の鎖の相補的ヌクレオチドと塩基対形成し,siNA分子の各鎖の少なくとも2つの3’末端ヌクレオチドがsiNA分子の他方の鎖のヌクレオチドと塩基対形成しない,請求項22記載のsiNA分子。
【請求項24】
siNA分子の各フラグメントの2つの3’末端ヌクレオチドが2’−デオキシ−ピリミジンである,請求項23記載のsiNA分子。
【請求項25】
2’−デオキシ−ピリミジンが2’−デオキシ−チミジンである,請求項24記載のsiNA分子。
【請求項26】
siNA分子の各鎖の21ヌクレオチドがsiNA分子の他方の鎖の相補的ヌクレオチドと塩基対形成する,請求項22記載のsiNA分子。
【請求項27】
アンチセンス鎖の約19ヌクレオチドがHCV RNAのヌクレオチド配列またはその一部と塩基対形成する,請求項22記載のsiNA分子。
【請求項28】
アンチセンス鎖の21ヌクレオチドがHCV RNAのヌクレオチド配列またはその一部と塩基対形成する,請求項22記載のsiNA分子。
【請求項29】
アンチセンス鎖の5’末端が任意にリン酸基を含んでいてもよい,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項30】
アンチセンス鎖のヌクレオチド配列またはその一部がHCV RNAの5’−非翻訳領域のヌクレオチド配列またはその一部に相補的である,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項31】
アンチセンス鎖のヌクレオチド配列またはその一部が,すべてのHCV単離物のRNA中に存在するHCV RNAのヌクレオチド配列またはその一部に相補的である,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項32】
許容しうる担体または希釈剤中に請求項1記載のsiNA分子を含む,医薬組成物。
【請求項33】
請求項1記載のsiNA分子を含む医薬品。
【請求項34】
請求項1記載のsiNA分子を含む活性成分。
【請求項35】
C型肝炎ウイルス(HCV)の複製を阻害する二本鎖短干渉核酸(siNA)分子の使用であって,ここで,二本鎖siNA分子の鎖の一方はHCV RNAのヌクレオチド配列またはその一部に相補的なヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖であり,他方の鎖はアンチセンス鎖のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含むセンス鎖であり,二本鎖siNA分子中に存在するピリミジンヌクレオチドの大部分が糖修飾を含むことを特徴とする使用。
【請求項1】
C型肝炎ウイルス(HCV)の複製を阻害する二本鎖短干渉核酸(siNA)分子であって,前記二本鎖siNA分子の一方の鎖はHCV RNAのヌクレオチド配列またはその一部に相補的なヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖であり,他方の鎖はアンチセンス鎖のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含むセンス鎖であり,前記二本鎖siNA分子中に存在するピリミジンヌクレオチドの大部分は糖修飾を含むことを特徴とするsiNA分子。
【請求項2】
HCV RNAがHCVマイナス鎖RNAを含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項3】
HCV RNAがHCVプラス鎖RNAを含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項4】
siNA分子がリボヌクレオチドを含まない,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項5】
siNA分子がリボヌクレオチドを含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項6】
siNA分子中のすべてのピリミジンヌクレオチドが糖修飾を含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項7】
修飾されたピリミジンヌクレオチドが,2’−デオキシ−ピリミジン,2’−O−アルキルピリミジン,2’−C−アルキルピリミジン,2’−デオキシ−2’−フルオロ−ピリミジン,2’−アミノピリミジン,2’−メトキシ−エトキシピリミジン,および2’−O,4’−C−メチレンピリミジンヌクレオチドの単独または任意の組み合わせから選択される,請求項6記載のsiNA分子。
【請求項8】
2’−O−アルキルピリミジンヌクレオチドが2’−O−メチルまたは2’−O−アリルである,請求項7記載のsiNA分子。
【請求項9】
二本鎖siNA分子のアンチセンス鎖のヌクレオチド配列が,HCV蛋白質またはそのフラグメントをコードするRNAに相補的である,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項10】
siNA分子の各鎖が約19−約29ヌクレオチドを含み,各鎖が他方の鎖のヌクレオチドに相補的な少なくとも約19ヌクレオチドを含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項11】
前記siNA分子が2つのオリゴヌクレオチドフラグメントから組み立てられ,一方のフラグメントはsiNA分子のアンチセンス鎖のヌクレオチド配列を含み,第2のフラグメントはsiNA分子のセンス鎖のヌクレオチド配列を含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項12】
センス鎖がリンカー分子を介してアンチセンス鎖と連結されている,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項13】
前記リンカー分子がポリヌクレオチドリンカーである,請求項12記載のsiNA分子。
【請求項14】
前記リンカー分子が非ヌクレオチドリンカーである,請求項12記載のsiNA分子。
【請求項15】
センス鎖に存在する任意のピリミジンヌクレオチドが2’−デオキシ−2’−フルオロピリミジンヌクレオチドであり,センス領域に存在する任意のプリンヌクレオチドが2’−デオキシプリンヌクレオチドである,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項16】
センス鎖が3’末端および5’末端を含み,前記センス鎖の5’末端,3’末端,または5’末端および3’末端の両方に末端キャップ成分が存在する,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項17】
前記末端キャップ成分が反転デオキシ無塩基成分である,請求項16記載のsiNA分子。
【請求項18】
アンチセンス鎖が,1またはそれ以上の2’−デオキシ−2’−フルオロピリミジンヌクレオチドおよび1またはそれ以上の2’−O−メチルプリンヌクレオチドを含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項19】
アンチセンス鎖に存在する任意のピリミジンヌクレオチドが2’−デオキシ−2’−フルオロピリミジンヌクレオチドであり,アンチセンス鎖に存在する任意のプリンヌクレオチドが2’−O−メチルプリンヌクレオチドである,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項20】
アンチセンス鎖が前記アンチセンス鎖の3’末端にホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項21】
アンチセンス鎖が前記アンチセンス鎖の3’末端にグリセリル修飾を含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項22】
siNA分子の各鎖が21ヌクレオチドを含む,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項23】
siNA分子の各鎖の約19ヌクレオチドがsiNA分子の他方の鎖の相補的ヌクレオチドと塩基対形成し,siNA分子の各鎖の少なくとも2つの3’末端ヌクレオチドがsiNA分子の他方の鎖のヌクレオチドと塩基対形成しない,請求項22記載のsiNA分子。
【請求項24】
siNA分子の各フラグメントの2つの3’末端ヌクレオチドが2’−デオキシ−ピリミジンである,請求項23記載のsiNA分子。
【請求項25】
2’−デオキシ−ピリミジンが2’−デオキシ−チミジンである,請求項24記載のsiNA分子。
【請求項26】
siNA分子の各鎖の21ヌクレオチドがsiNA分子の他方の鎖の相補的ヌクレオチドと塩基対形成する,請求項22記載のsiNA分子。
【請求項27】
アンチセンス鎖の約19ヌクレオチドがHCV RNAのヌクレオチド配列またはその一部と塩基対形成する,請求項22記載のsiNA分子。
【請求項28】
アンチセンス鎖の21ヌクレオチドがHCV RNAのヌクレオチド配列またはその一部と塩基対形成する,請求項22記載のsiNA分子。
【請求項29】
アンチセンス鎖の5’末端が任意にリン酸基を含んでいてもよい,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項30】
アンチセンス鎖のヌクレオチド配列またはその一部がHCV RNAの5’−非翻訳領域のヌクレオチド配列またはその一部に相補的である,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項31】
アンチセンス鎖のヌクレオチド配列またはその一部が,すべてのHCV単離物のRNA中に存在するHCV RNAのヌクレオチド配列またはその一部に相補的である,請求項1記載のsiNA分子。
【請求項32】
許容しうる担体または希釈剤中に請求項1記載のsiNA分子を含む,医薬組成物。
【請求項33】
請求項1記載のsiNA分子を含む医薬品。
【請求項34】
請求項1記載のsiNA分子を含む活性成分。
【請求項35】
C型肝炎ウイルス(HCV)の複製を阻害する二本鎖短干渉核酸(siNA)分子の使用であって,ここで,二本鎖siNA分子の鎖の一方はHCV RNAのヌクレオチド配列またはその一部に相補的なヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖であり,他方の鎖はアンチセンス鎖のヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列を含むセンス鎖であり,二本鎖siNA分子中に存在するピリミジンヌクレオチドの大部分が糖修飾を含むことを特徴とする使用。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【公開番号】特開2008−283975(P2008−283975A)
【公開日】平成20年11月27日(2008.11.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−148570(P2008−148570)
【出願日】平成20年6月5日(2008.6.5)
【分割の表示】特願2003−569657(P2003−569657)の分割
【原出願日】平成15年2月20日(2003.2.20)
【出願人】(500203684)サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド (28)
【氏名又は名称原語表記】Sirna Therapeutics,Inc.
【Fターム(参考)】
【公開日】平成20年11月27日(2008.11.27)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年6月5日(2008.6.5)
【分割の表示】特願2003−569657(P2003−569657)の分割
【原出願日】平成15年2月20日(2003.2.20)
【出願人】(500203684)サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッド (28)
【氏名又は名称原語表記】Sirna Therapeutics,Inc.
【Fターム(参考)】
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