薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法及びその装置
【課題】製剤用工室等の限られたスペースに設置可能で、薬物の分解を抑制し、瞬時かつ自動で大量の固体分散体の粉砕品を製造することが可能な薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法及びその装置を提供する。
【解決手段】薬物の原料を溶融混練し、高粘度溶融状の固体分散体１０を形成する溶融状固体分散体形成工程と、溶融状固体分散体形成工程により形成された高粘度溶融状の固体分散体１０の表面積を飛躍的に増大させてシート状に冷却固化させる固体分散体冷却工程と、固体分散体冷却工程により冷却固化された冷却固化物１１を粉砕する粉砕工程と、を行い、固体分散体の粉砕品１２を製造する。
【解決手段】薬物の原料を溶融混練し、高粘度溶融状の固体分散体１０を形成する溶融状固体分散体形成工程と、溶融状固体分散体形成工程により形成された高粘度溶融状の固体分散体１０の表面積を飛躍的に増大させてシート状に冷却固化させる固体分散体冷却工程と、固体分散体冷却工程により冷却固化された冷却固化物１１を粉砕する粉砕工程と、を行い、固体分散体の粉砕品１２を製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法及びその装置に係り、特に溶融状の固体分散体を冷却粉砕して、固体分散体の粉砕品を製造する薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法及びその装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、難溶性薬物の吸収改善において、薬物の非晶質化や水溶性重合体中の有効物質の固体分散体が生物学的利用能を高める有用なデバイスとして認識されている。固体分散体を用いて即時溶解型の錠剤に製するためには、固体分散体を賦形剤や崩壊剤等の各種医薬品用添加剤と混合できるように顆粒あるいは粉末状にする必要がある。
従来知られている非晶質体あるいは固体分散体の製造法には、噴霧乾燥技術あるいは溶融混練押し出し技術が多用されている。噴霧乾燥技術については、噴霧乾燥を終えた時点で粉末となっていることから、特に固体分散体を粉砕する必要はない。
一方、溶融混練押し出し技術においては、押出機のノズルから押し出された固体分散体は、溶融された紐状あるいは棒状であり、即時溶解型の錠剤とするためには押し出し後に冷却処理及び粉砕処理を行う必要がある。
【０００３】
従来から溶融混練押し出しされた溶融物を冷却する技術として、溶融物をベルトコンベアー等の上に紐状あるいは棒状に押し出して冷却を行う技術が提案されている（例えば、特許文献１，２参照）。また、溶融混練押し出しされた溶融物を加工して所望の形状に成形する技術が提案されている（例えば、特許文献３，４参照）。
特許文献１に記載の固体混合物の製造技術は、溶融物がノズルを通してベルトコンベアー上に押し出され、溶融押し出し物がベルトコンベアーで運ばれる間に空冷されるものである。
特許文献２に記載の冷却技術は、溶融物がベルトコンベアー上に押し出され、溶融物を冷却ガスが散布されているトンネル内に通して冷却するものである。
【０００４】
特許文献３に記載の固体分散体の製造技術は、ダイや排出孔径の形状を変化させることで任意の大きさ、または任意の形状に溶融混練押し出しされた固体分散体を製造し、また押し出された溶融物はカッターで切断され、成形体は必要に応じて粉砕されるものである。
特許文献４に記載の成形ベルトカレンダー技術は、生成物の組成物を２つの逆回転可能なカレンダーロールからなる一対のロールへ供給するもので、装置は循環する成形ベルトを備え、成形ベルトは２つのロール間を通過させる。そして、成形ベルトは表面に生成物の組成物を受容するための凹所またはアパーチャーを有し、この凹所またはアパーチャー内に生成物の組成物を強制的に押し入れることにより、扁平な成形物、特に錠剤が製造されるものである。
【０００５】
【特許文献１】特許第３３１０２９９号公報（第４頁、第１図）
【特許文献２】米国特許第４９３１２３２号明細書（コラム２、図１）
【特許文献３】国際公開第９２／１８１０６号パンフレット（第２，１２，１３頁）
【特許文献４】特表平１１−５１４２７５号公報（第５−７頁、第１−３図）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１に記載の固体混合物の製造技術では、ベルトコンベアー上で空冷する場合に、ノズルから押し出される溶融物を細い紐状にする必要があり、ノズル直径を小さくすると、押し出し機内部の圧力上昇が避けられず、この圧力上昇によって、薬物が分解する可能性があるという問題があった。また、ノズル直径を大きくすると、薬物の分解は抑制できるものの、溶融物の直径が大きくなり、内部まで完全に冷却することが困難になるという問題があり、内部まで冷却できないと内部に溶融状態の部分が残り、その後の粉砕も困難になるという問題があった。さらに、ベルトコンベアーを設置するために広大な工室が必要であり、通常の製剤用工室への設置が困難であるという不都合があった。
【０００７】
また、特許文献２に記載の冷却技術は、プラスチックパイプの押し出し成形等で使用される技術であり、ノズル吐出直後にある程度の硬さを有する製品にのみ使用可能である。そのためノズル吐出直後に飴状のように高粘度になることが多い医薬製品の製造には適さないという問題がある。
【０００８】
また、特許文献３に記載の固体分散体の製造技術では、溶融物を切断するカッターに冷却機能がなく、溶融物を切断すること自体が困難であるという問題があった。つまり、医薬製品における溶融物の多くは飴状で粘性が高いため、溶融物がカッターに巻きつくように付着してしまい、切断が困難になってしまう。なお、ノズル温度を下げて溶融物を固くすることも可能だが、押し出し自体が困難になる上、溶融混練機内部の圧力が上がり薬物の分解を抑制できない可能性があるという問題がある。また、カッターで切断した後、必要に応じて粉砕する構成としているため、粉末状の固体分散体を製造する場合には、時間も場所も要するという不都合があった。
【０００９】
また、特許文献４に記載の成形ベルトカレンダー技術では、扁平な成形物は得られるものの、即時溶解に適した固体分散体の粉末は得られない。なお、ロール面の形状によっては、冷却後に粉砕することも可能であるが、時間も場所も要するという不都合が生じる。
【００１０】
本発明の目的は、上記課題に鑑み、薬物の分解を抑制し、瞬時かつ自動で大量の固体分散体の粉砕品を製造することが可能な薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法及びその装置を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、広大な工室を必要とすることがなく、製剤用工室等の限られたスペースに設置可能な薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法及びその装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記課題は、本発明の薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法によれば、薬物の溶融状の固体分散体を冷却粉砕して固体分散体の粉砕品を製造する薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法であって、薬物の原料を溶融混練し、高粘度溶融状の固体分散体を形成する溶融状固体分散体形成工程と、前記溶融状固体分散体形成工程により形成された前記高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させてシート状に冷却固化させる固体分散体冷却工程と、前記固体分散体冷却工程により冷却固化された固体分散体を粉砕する粉砕工程と、を備えたことにより解決される。
【００１２】
このように、本発明の薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法では、高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させてシート状に冷却固化させる固体分散体冷却工程により、溶融された高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させて瞬時に冷却することが可能である。また、高粘度溶融状の固体分散体が、表面積を飛躍的に増大させながら冷却されるので、薬物の分解を抑制しつつ固体分散体をシート状に形成することが可能である。また、固体分散体冷却工程により冷却固化されたシート状の固体分散体を粉砕する構成としているため、瞬時かつ自動で大量の薬物用固体分散体の粉砕品を製造することが可能である。
【００１３】
また、前記固体分散体冷却工程では、冷却された対向する一対のロール面の間隙に前記高粘度溶融状の固体分散体を挟み込んで延伸させ、表面積を飛躍的に増大させてシート状に冷却固化させた構成すると好適である。このように構成すると、冷却された対向するロール面上で高粘度溶融状の固体分散体を瞬時に延伸させて、高粘度溶融状の固体分散体をシート状に冷却固化することが可能である。
【００１４】
また、前記課題は、本発明の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置によれば、薬物の溶融状の固体分散体を冷却粉砕して固体分散体の粉砕品を製造する薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置であって、薬物の原料を溶融混練して高粘度溶融状の固体分散体を形成し、該高粘度溶融状の固体分散体をノズルから押し出す溶融押出機と、互いに内側に向けて回転し、前記溶融押出機によって押し出された前記高粘度溶融状の固体分散体を挟み込んで、前記高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させると共にシート状に冷却固化する冷却された一対のローラーを備えた冷却延伸装置と、前記冷却延伸装置の下方に配され、前記冷却延伸装置によって冷却固化された固体分散体を粉砕する粉砕機と、粉砕された粉砕品を受ける粉砕品受器と、を備えたことにより解決される。
【００１５】
このように、本発明の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置では、冷却延伸装置によって、高粘度溶融状の固体分散体を冷却されたローラーの間隙に挟み込んで高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させると共にシート状に冷却固化することにより、高粘度溶融状の固体分散体を瞬時に冷却することが可能である。また、冷却延伸装置の下方に粉砕機や粉砕品受器を配することにより、少ないスペースで連続して、瞬時かつ自動で大量の薬物用固体分散体の粉砕品を製造することが可能である。
【００１６】
また、前記冷却延伸装置を構成する前記一対のローラーには、前記冷却固化された固体分散体のローラーへの巻きつきを防止するスクレーパーが設けられていると好適である。このように構成すると、湾曲して形成される冷却固化された固体分散体のローラーへの巻きつきを防止することが可能である。
【００１７】
また、前記一対のローラーの間隙距離が調整可能であると好適である。このように構成すると、圧延される固体分散体の厚みを変化させ、冷却効率を変えることが可能である。さらに、形成される冷却固化された固体分散体の厚さが調整されることにより、粉砕後の粉砕品の大きさを調整することができる。また、ローラーの間隙距離を調整することにより、高粘度溶融状の固体分散体にかかる圧縮圧力を制御することが可能である。
【００１８】
また、前記一対のローラーの回転数が調整可能であると好適である。このように構成すると、高粘度溶融状の固体分散体の処理速度を調整することができる。そしてローラーの回転数が調整されることにより高粘度溶融状の固体分散体のローラー接触時間、つまり高粘度溶融状の固体分散体の冷却時間が調整される。
また、前記一対のローラーの温度が調整可能であると好適である。このように構成すると、ローラーを高粘度溶融状の固体分散体がローラー表面に付着することなく、圧縮・圧延できる温度に適宜温度制御することが可能である。
【００１９】
また、前記一対のローラーと、前記粉砕機と、前記粉砕品受器は、一つの筐体に備えられていると好適である。
また、前記筐体の底部には移動用キャスターが配設され、前記筐体が移動可能であると好適である。このように構成すると、冷却粉砕機を錠剤の製造場所等へ移動することができ、好適である。
【００２０】
また、前記筐体の上部には、前記溶融押出機の前記ノズルから押し出される前記高粘度溶融状の固体分散体を受け、該高粘度溶融状の固体分散体を前記一対のローラーの間隙に向けて流下させる傾斜板が設けられていると好適である。このように構成すると、溶融押出機から押し出された高粘度溶融状の固体分散体を冷却させながら一対のローラーの間隙まで流下させることができる。
【発明の効果】
【００２１】
以上のように、本発明の薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法及びその装置によれば、高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させ、瞬時に冷却することが可能である。また、高粘度溶融状の固体分散体が、表面積を飛躍的に増大させながら冷却されるので、薬物の分解を抑制しつつ固体分散体をシート状に形成することが可能である。なお、冷却された状態においては薬物の反応速度が落ちるため、圧縮を行っても薬物の分解を抑制することが可能である。
また、装置においては、冷却延伸装置によりノズルから排出された固体分散体を薄く引き延ばすため、高粘度溶融状の固体分散体を排出させるノズルとして口径の大きなものを用いることができ、溶融押出機内部の圧力上昇による薬物分解を防止することが可能である。
【００２２】
さらに、高粘度溶融状の固体分散体をシート状に冷却固化して粉砕した構成としているため、瞬時かつ自動で大量の固体分散体の粉砕品を製造することが可能である。また、装置においては、従来のベルトコンベアー等を設ける装置に比して小型であり、製剤用工室等の限られたスペースに設置することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、本発明の一実施形態を図面に基づいて説明する。なお、以下に説明する部材，配置等は本発明を限定するものでなく、本発明の趣旨の範囲内で種々改変することができるものである。
図１〜３は本発明の薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法及びその装置の一実施形態に係るものであり、図１は薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置の説明図、図２は他の実施形態を示す薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置の説明図、図３は冷却延伸装置のブロック説明図である。
【００２４】
本発明の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置は、薬物の溶融状の固体分散体を冷却粉砕して固体分散体の粉砕品を製造する装置として適用されるものである。本例の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置１は、図１に示すように、薬物の原料を溶融混練して高粘度溶融状の固体分散体を冷却粉砕機２側へ押し出すエクストルーダー（溶融押出機）８０と、押し出された高粘度溶融状の固体分散体１０を挟み込んでシート状に冷却固化する一対のローラー２０ａ，２０ｂを備えた冷却延伸装置２０と、冷却固化物１１を粉砕する粉砕機４０と、粉砕された粉砕品１２を受ける粉砕品受器５０とを主要構成要素としている。
【００２５】
本例では、一対のローラー２０ａ，２０ｂと、粉砕機４０と、粉砕品受器５０が一つの筐体３に配されて冷却粉砕機２を構成している。なお、本例の冷却粉砕機２は、溶融押出機であるエクストルーダー８０の下方に配置して使用される。
【００２６】
図1に基き、薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法について説明する。本例では、エクストルーダー８０から押し出された高粘度溶融状の固体分散体１０が、冷却延伸装置２０によりシート状（板状）に冷却固化される。本例の冷却延伸装置２０は、一対のローラー２０ａ，２０ｂと、不図示のローラー駆動装置と、ローラー軸移動装置と、冷却装置と、制御装置とを備えている。本例の冷却延伸装置２０は、一対のローラー２０ａ，２０ｂの内部に冷却媒体を流通させてローラー表面を冷却させているもので、高粘度溶融状の固体分散体１０がローラーの間隙に挟み込まれることにより瞬時に圧縮・冷却され、シート状（板状）に冷却固化される。そして、冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂから落下した冷却固化物１１が粉砕機４０によって粉砕される。
【００２７】
エクストルーダー８０は、薬剤の原料の溶融混練等の処理を行い、ノズル８１から高粘度溶融状の固体分散体１０を押し出す。なお、処理原料は不図示の定量供給機から、エクストルーダー８０のホッパ９０へ投入される。エクストルーダー８０は、１軸エクストルーダー及び多軸エクストルーダーを用いることができるが、特に２軸エクストルーダー（例えば、ＫＥＸ−２５型エクストルーダー、栗本鐵工所社製）を用いると好適である。２軸エクストルーダーは、２本のスクリュー軸から構成されており、一方のスクリューの外周縁が他方のスクリューをこするように回転するので、付着性の原料でもスムーズに前方へ押し出すことができる。また、２軸エクストルーダーはバレルとの摩擦熱が少ないため温度コントロールがし易く、医薬品等にとって有利である。なお、エクストルーダー８０は、吐出圧力が０．０〜０．６ｋｇ／ｃｍ２となるようにすると好適である。
【００２８】
エクストルーダー８０の温度は、高粘度溶融状の固体分散体を押し出せる温度で固体分散体が形成される温度に適宜調整することが可能である。このため、スクリューが内蔵されるケーシングには、その外面にジャケットが設けられ、そのジャケットは、スクリューの軸方向に第１室、第２室、第３室のように分割されている。また、スクリューの回転数はエクストルーダーの機種や種類、原料、スクリューの形状等によって適宜設定することができ、使用するエクストルーダーの許容範囲内で設定できる。なお、スクリューの回転数は２０〜３００ｒｐｍに設定されると好適である。
【００２９】
本例では、後述するように、ノズル８１から押し出された高粘度溶融状の固体分散体１０がノズル８１の下方に配置される冷却延伸装置２０のローラー２０ａ，２０ｂの間隙に直接流下するように構成されており、下方に配置された冷却延伸装置２０により薄く引き延ばされるので、高粘度溶融状の固体分散体１０を細い紐状等に形成する必要がなく、口径の大きなノズル８１を用いることが可能である。このため、エクストルーダー８０内部の圧力上昇を防止し、薬物の分解を抑制することが可能である。なお、本例のノズル８１は、内径１０ｍｍΦのものを用いているが、ノズル８１の口径はこれに限定されるものではない。
【００３０】
本例の冷却粉砕機２はエクストルーダー８０の下方に配置されており、ノズル８１の排出口８２がローラー２０ａ，２０ｂの間隙の垂直方向上方に位置するように配置されている。なお、本例の筐体３の上部略中央には、開口部４が形成されている。これにより、エクストルーダー８０から排出された高粘度溶融状の固体分散体１０が冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂの間隙に直接流下する。
【００３１】
また、図２に示すように、筐体３の開口部４に傾斜板７０を設けて、ノズル８１の排出口８２が傾斜板７０上部の上方に位置するように構成してもよい。この場合、傾斜板７０を介して高粘度溶融状の固体分散体１０を冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂ側へ流下させる。なお、傾斜板７０を冷媒により冷却して、高粘度溶融状の固体分散体１０が傾斜板７０を通過する間に冷却されるように構成してもよい。
【００３２】
図３に示すように、冷却延伸装置２０は、ローラー２０ａ，２０ｂと、冷却装置２１と、ローラー駆動装置２２と、ローラー軸移動装置２３と、制御装置２４とを備えている。
冷却装置２１は、ローラー２０ａ，２０ｂ内部に冷媒を循環させるように構成されており、ローラー２０ａ，２０ｂ内部に供給される冷媒の温度が制御装置２４によって制御される。ローラー２０ａ，２０ｂの冷却方法は特に限定されないが、例えば、ローラー２０ａ，２０ｂ内に中空部を形成し、ローラー回転軸に取付けたロータリージョイントから冷媒となる液体あるいは気体の供給並びに排出を行う公知の冷却方法が採用される。そして、ロータリージョイントの冷媒供給口及び冷媒排出口は、配管を介して冷媒温度を制御する制御装置２４を備えたタンクに接続される。
【００３３】
なお、冷媒の温度は、戻り温度検知センサー等によって冷媒の温度を検出し、この検出情報に基き、制御装置２４によって設定温度との温度差を是正し、自動的にローラーに供給される冷媒の温度を制御するように構成するとよい。
【００３４】
ローラー駆動装置２２は、不図示の電源から電力を受けてローラー２０ａ，２０ｂを駆動させる。ローラー２０ａ，２０ｂの回転軸には、それぞれ動力を伝達するための平歯車が設けられており、一方のローラー２０ａの回転軸がローラー駆動装置２２により回転すると、他方のローラー２０ｂの回転軸が逆方向に回転するようになっている。また、制御装置２４によって、一方のローラー２０ａの回転数が制御される。その回転数はエンコーダ等を付設して回転数を検出し、その検出情報に基いて、駆動モーターの回転数が設定値となるように制御装置２４によって制御されるように構成するとよい。なお、ローラー駆動装置２２は、ローラー２０ａ，２０ｂの間隙に物が詰まった場合に排出できるように、正逆回転可能に構成されている。
【００３５】
ローラー軸移動装置２３は、他方のローラー２０ｂの回転軸を一方のローラー２０ａの回転軸に対して水平移動させるように構成されている。また、ローラー軸移動装置２３では、制御装置２４によってローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離が制御される。ローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離は、移動する側のローラー２０ｂに位置検出センサーを取付けてローラー位置を検出し、その検出情報に基き、制御装置２４によってローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離が設定された距離となるように移動装置を制御するように構成するとよい。
【００３６】
なお、ローラー軸移動装置２３は、ローラー２０ａ，２０ｂのどちらか一方を水平移動できるように構成してもよいし、ローラー２０ａ，２０ｂの両軸を水平移動できるように構成してもよい。
【００３７】
次に、冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂについて、より詳細に説明する。冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂは、各軸回りに互いに内側に向けて回転する。本例のローラー２０ａ，２０ｂの表面は平滑なロール面とされている。材質としては、通常鉄製のものが使用され、好ましくはステンレス製のものが使用されるとよい。なお、ローラー２０ａ，２０ｂは内部に中空部が形成されており、この中空部に冷媒となる液体あるいは気体を流して循環させることによりローラー２０ａ，２０ｂが冷却される。
【００３８】
そして、ローラー２０ａ，２０ｂの間隙に流下した高粘度溶融状の固体分散体１０がローラー２０ａ，２０ｂの間隙に挟み込まれることにより、高粘度溶融状の固体分散体１０が瞬時に圧縮・冷却され、シート状に冷却固化される。つまり、高粘度溶融状の固体分散体１０がローラー２０ａ，２０ｂの間隙に挟み込まれることにより、高粘度溶融状の固体分散体の表面積が飛躍的に増大し、これにより瞬時に冷却することが可能となる。なお、冷えた状態においては薬物の反応速度が落ちるため、圧縮を行っても薬物の分解を抑制することができる。
【００３９】
なお、本例では高粘度溶融状の固体分散体１０の冷却が、冷却延伸装置２０を構成するそれぞれ内部に冷却媒体を有した一対のローラー２０ａ，２０ｂの間隙に高粘度溶融状の固体分散体１０を挟み込むことによって行われているため、高粘度溶融状の固体分散体１０を両側から冷却しつつ圧縮することができ、高粘度溶融状の固体分散体１０を完全に冷却固化することが可能である。これにより、片側だけ冷却するような装置において発生する、一部が飴状のまま残り、粉砕がうまくいかないという問題を防止することができる。
【００４０】
また、ローラー２０ａ，２０ｂの温度は固体分散体の種類（例えば薬物や担体の種類など）に合わせて高粘度溶融状の固体分散体がローラー表面に付着することなく圧縮・圧延できる温度に制御することが可能である。冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂの温度は、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃、さらに好ましくは１５℃〜３０℃で設定されるとよい。
【００４１】
前述したように、冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂの冷却方法は特に限定されないが、本例では、ローラー２０ａ，２０ｂの回転軸に不図示の複式内管固定式ロータリージョイント（例えば、ＲＸＥ３０３２パールロータリージョイント、昭和技研工業社製）を取付け、このジョイントに冷媒となる液体あるいは気体を供給することによって温度調整を行うように構成している。複式内管固定式ロータリージョイントは、回転するローラーの中に冷媒を供給し、同じ側から排出する場合に用いられるもので、液体冷媒としては、例えば、水、液体窒素、液体ヘリウムが挙げられ、気体冷媒としては、例えば、窒素ガス、ヘリウムガスが挙げられる。
【００４２】
また、冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離は、前述したローラー軸移動装置２３によって調整可能に構成されている。ローラー軸移動装置２３の駆動手段として、例えば油圧機構等を用いることができる。なお、駆動手段はローラーの間隙が調整できるものであればこれに限定されるものではない。ローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離を調整することにより、圧延される高粘度溶融状の固体分散体の厚みを変化させ、冷却効率を変えることができる。また、ローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離を調整することにより、高粘度溶融状の固体分散体１０にかかる圧縮圧力を制御することができる。さらに、ローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離を調整することにより、シート状に形成される冷却固化物１１の厚さが調整され、粉砕後の粉砕品１２の大きさを調整することが可能である。
なお、ローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離は、０〜３ｍｍ、好ましくは０．１〜１ｍｍ、さらに好ましくは０．１５〜０．３ｍｍに設定されるとよい。
【００４３】
さらに、冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂの回転数も高粘度溶融状の固体分散体１０の処理速度に合わせて調整可能に構成されている。ローラー２０ａ，２０ｂの回転数は、前述したローラー駆動装置２２よって調整可能とされている。回転数を調整可能とすることにより、処理速度を調整することができると共に、高粘度溶融状の固体分散体１０のローラー接触時間、つまり高粘度溶融状の固体分散体１０の冷却時間を調整することができる。
なお、ローラー２０ａ，２０ｂは、回転数０．０５〜５ｒｐｍ、温度０〜６０℃、処理能力１〜２０ｋｇ／ｈｒのものを用いると好適である。
【００４４】
また、ローラー２０ａ，２０ｂの直下には冷却固化物１１のローラー２０ａ，２０ｂへの巻きつきを防止する一対のスクレーパー３０ａ，３０ｂがローラー２０ａ，２０ｂに接近して設けられている。冷却固化物１１は湾曲状に形成されるため、スクレーパー３０ａ，３０ｂによってローラー２０ａ，２０ｂへの巻きつきを防止し、冷却固化物１１を剥離させる。なお、スクレーパー３０ａ，３０ｂはローラー２０ａ，２０ｂとの間隙が０．３ｍｍ〜０．５ｍｍになるように固定されると好適である。
【００４５】
スクレーパー３０ａ，３０ｂは平板状に形成されており、耐薬品性に優れたテフロン（登録商標）等の樹脂製またはセラミック製であると好ましい。また、スクレーパー３０ａ，３０ｂの材質はこれに限定されるものではなく、ステンレス等の金属製のものを用いてもよい。そして、スクレーパー３０ａ，３０ｂは不図示の取付台の取付具にボルト等により固定される。
【００４６】
そして、落下したシート状の冷却固化物１１は、ローラー２０ａ，２０ｂの下方に配された粉砕機４０によって粉砕される。粉砕機４０は特に限定されないが、例えばピン型粉砕機、スクリーン型粉砕機（スクリーンミル）及びピンミル（商品名インパクトミル、ミルシステム株式会社製）などが挙げられ、これらを単独あるいは組み合わせて用いることにより、最終的に得たい粉砕品の大きさにすることができる。ピン型粉砕機は粗粉砕用で、ピン形状を適宜選択することにより、シート状の冷却固化物１１を、長さ５０ｍｍ以下、幅３０ｍｍ以下に粉砕することができる。また、スクリーン型粉砕機（スクリーンミル）及びピンミルは微粉砕用で、前者では１ｍｍ程度、後者では１０μｍの粉体に粉砕することも可能である。なお、ピン型粉砕機は、回転数７０〜２６０ｒｐｍ、処理能力１〜２０ｋｇ／ｈｒのものを用いると好適である。
また、粉砕機４０の下方には、粉砕された粉砕品１２を受ける粉砕品受器５０が配置されている。
【００４７】
なお、本例の筐体３の底部には移動用キャスター６０が設けられており、冷却粉砕機２を錠剤の製造場所等へ移動することが可能である。
【００４８】
以下に実施例を挙げて本発明をより詳しく説明する。
なお、本発明は、以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。
実験例
１．エクストルーダーを用いて飴状の固体分散体を作る工程
２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−［［２−オキソ−２−（４−［［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］−１−ピペリジニル）エチル］アミノ］−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミドとコポリビドンを重量比１：１で混合し、その混合物を質量流量１００ｇ／ｍｉｎの定量供給機から、ノズル外径５０ｍｍ、ノズル内径１０ｍｍΦ、ノズル長さ５０ｍｍ、スクリュー回転数２５０ｒｐｍ、溶融温度第１室３０℃、第２室６０℃、第３室及びノズル部１２０℃、吐出圧力０．２ｋｇ／ｃｍ２に設定した、２軸エクストルーダー（ＫＥＸ−２５型、栗本鐵工所社製）に供給して溶融混練押し出し処理を行い、高粘度溶融状の固体分散体を製造した。
２．高粘度溶融状の固体分散体の圧縮・冷却工程
得られた高粘度溶融状の固体分散体を冷却延伸装置を用いて圧縮・冷却した。冷却延伸装置のローラーは、直径２５０ｍｍ、幅２００ｍｍで内部に冷却媒体用の中空部が形成されている。冷却延伸装置は、このローラー（ステンレス製）２個、巻き付け防止用スクレーパー、可変速モーター０．４ｋＷを備えており、中空部に２０℃の冷媒水を流通させてローラー表面温度を２０℃とし、ローラー間隙０．１５ｍｍに設定して運転した。その結果、厚さ０．５〜１．５ｍｍで、幅１００〜２００ｍｍの湾曲したシート状の固体分散体（冷却固化物）が得られた。
３．冷却固化された固体分散体（冷却固化物）の粉砕工程
冷却固化された固体分散体（冷却固化物）をピン型粉砕機を用いて粉砕した。ピン型粉砕機は、直径１２０ｍｍ、幅２００ｍｍのドラム表面に５４本のピンが溶接されたもので、可変速モーター０．２ｋＷ、回転数２００ｒｐｍ、処理能力６ｋｇ／ｈｒの片持ち式一軸ピン型粉砕機を用いた。その結果、長さ３０〜５０ｍｍ、幅２０〜３０ｍｍの粉砕品が得られた。なお、この粉砕品は、必要に応じて微粉砕がされる。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】本発明の一実施形態に係る薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置の説明図である。
【図２】本発明の他の実施形態を示す薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置の説明図である。
【図３】本発明の冷却延伸装置のブロック説明図である。
【符号の説明】
【００５０】
１ 製造装置
２ 冷却粉砕機
３ 筐体
４ 開口部
１０ 高粘度溶融状の固体分散体
１１ 冷却固化物
１２ 粉砕品
２０ 冷却延伸装置
２０ａ，２０ｂ ローラー
２１ 冷却装置
２２ ローラー駆動装置
２３ ローラー軸移動装置
２４ 制御装置
３０ａ，３０ｂ スクレーパー
４０ 粉砕機
５０ 粉砕品受器
６０ キャスター
７０ 傾斜板
８０ エクストルーダー
８１ ノズル
８２ 排出口
９０ ホッパ
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法及びその装置に係り、特に溶融状の固体分散体を冷却粉砕して、固体分散体の粉砕品を製造する薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法及びその装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、難溶性薬物の吸収改善において、薬物の非晶質化や水溶性重合体中の有効物質の固体分散体が生物学的利用能を高める有用なデバイスとして認識されている。固体分散体を用いて即時溶解型の錠剤に製するためには、固体分散体を賦形剤や崩壊剤等の各種医薬品用添加剤と混合できるように顆粒あるいは粉末状にする必要がある。
従来知られている非晶質体あるいは固体分散体の製造法には、噴霧乾燥技術あるいは溶融混練押し出し技術が多用されている。噴霧乾燥技術については、噴霧乾燥を終えた時点で粉末となっていることから、特に固体分散体を粉砕する必要はない。
一方、溶融混練押し出し技術においては、押出機のノズルから押し出された固体分散体は、溶融された紐状あるいは棒状であり、即時溶解型の錠剤とするためには押し出し後に冷却処理及び粉砕処理を行う必要がある。
【０００３】
従来から溶融混練押し出しされた溶融物を冷却する技術として、溶融物をベルトコンベアー等の上に紐状あるいは棒状に押し出して冷却を行う技術が提案されている（例えば、特許文献１，２参照）。また、溶融混練押し出しされた溶融物を加工して所望の形状に成形する技術が提案されている（例えば、特許文献３，４参照）。
特許文献１に記載の固体混合物の製造技術は、溶融物がノズルを通してベルトコンベアー上に押し出され、溶融押し出し物がベルトコンベアーで運ばれる間に空冷されるものである。
特許文献２に記載の冷却技術は、溶融物がベルトコンベアー上に押し出され、溶融物を冷却ガスが散布されているトンネル内に通して冷却するものである。
【０００４】
特許文献３に記載の固体分散体の製造技術は、ダイや排出孔径の形状を変化させることで任意の大きさ、または任意の形状に溶融混練押し出しされた固体分散体を製造し、また押し出された溶融物はカッターで切断され、成形体は必要に応じて粉砕されるものである。
特許文献４に記載の成形ベルトカレンダー技術は、生成物の組成物を２つの逆回転可能なカレンダーロールからなる一対のロールへ供給するもので、装置は循環する成形ベルトを備え、成形ベルトは２つのロール間を通過させる。そして、成形ベルトは表面に生成物の組成物を受容するための凹所またはアパーチャーを有し、この凹所またはアパーチャー内に生成物の組成物を強制的に押し入れることにより、扁平な成形物、特に錠剤が製造されるものである。
【０００５】
【特許文献１】特許第３３１０２９９号公報（第４頁、第１図）
【特許文献２】米国特許第４９３１２３２号明細書（コラム２、図１）
【特許文献３】国際公開第９２／１８１０６号パンフレット（第２，１２，１３頁）
【特許文献４】特表平１１−５１４２７５号公報（第５−７頁、第１−３図）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１に記載の固体混合物の製造技術では、ベルトコンベアー上で空冷する場合に、ノズルから押し出される溶融物を細い紐状にする必要があり、ノズル直径を小さくすると、押し出し機内部の圧力上昇が避けられず、この圧力上昇によって、薬物が分解する可能性があるという問題があった。また、ノズル直径を大きくすると、薬物の分解は抑制できるものの、溶融物の直径が大きくなり、内部まで完全に冷却することが困難になるという問題があり、内部まで冷却できないと内部に溶融状態の部分が残り、その後の粉砕も困難になるという問題があった。さらに、ベルトコンベアーを設置するために広大な工室が必要であり、通常の製剤用工室への設置が困難であるという不都合があった。
【０００７】
また、特許文献２に記載の冷却技術は、プラスチックパイプの押し出し成形等で使用される技術であり、ノズル吐出直後にある程度の硬さを有する製品にのみ使用可能である。そのためノズル吐出直後に飴状のように高粘度になることが多い医薬製品の製造には適さないという問題がある。
【０００８】
また、特許文献３に記載の固体分散体の製造技術では、溶融物を切断するカッターに冷却機能がなく、溶融物を切断すること自体が困難であるという問題があった。つまり、医薬製品における溶融物の多くは飴状で粘性が高いため、溶融物がカッターに巻きつくように付着してしまい、切断が困難になってしまう。なお、ノズル温度を下げて溶融物を固くすることも可能だが、押し出し自体が困難になる上、溶融混練機内部の圧力が上がり薬物の分解を抑制できない可能性があるという問題がある。また、カッターで切断した後、必要に応じて粉砕する構成としているため、粉末状の固体分散体を製造する場合には、時間も場所も要するという不都合があった。
【０００９】
また、特許文献４に記載の成形ベルトカレンダー技術では、扁平な成形物は得られるものの、即時溶解に適した固体分散体の粉末は得られない。なお、ロール面の形状によっては、冷却後に粉砕することも可能であるが、時間も場所も要するという不都合が生じる。
【００１０】
本発明の目的は、上記課題に鑑み、薬物の分解を抑制し、瞬時かつ自動で大量の固体分散体の粉砕品を製造することが可能な薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法及びその装置を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、広大な工室を必要とすることがなく、製剤用工室等の限られたスペースに設置可能な薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法及びその装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記課題は、本発明の薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法によれば、薬物の溶融状の固体分散体を冷却粉砕して固体分散体の粉砕品を製造する薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法であって、薬物の原料を溶融混練し、高粘度溶融状の固体分散体を形成する溶融状固体分散体形成工程と、前記溶融状固体分散体形成工程により形成された前記高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させてシート状に冷却固化させる固体分散体冷却工程と、前記固体分散体冷却工程により冷却固化された固体分散体を粉砕する粉砕工程と、を備えたことにより解決される。
【００１２】
このように、本発明の薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法では、高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させてシート状に冷却固化させる固体分散体冷却工程により、溶融された高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させて瞬時に冷却することが可能である。また、高粘度溶融状の固体分散体が、表面積を飛躍的に増大させながら冷却されるので、薬物の分解を抑制しつつ固体分散体をシート状に形成することが可能である。また、固体分散体冷却工程により冷却固化されたシート状の固体分散体を粉砕する構成としているため、瞬時かつ自動で大量の薬物用固体分散体の粉砕品を製造することが可能である。
【００１３】
また、前記固体分散体冷却工程では、冷却された対向する一対のロール面の間隙に前記高粘度溶融状の固体分散体を挟み込んで延伸させ、表面積を飛躍的に増大させてシート状に冷却固化させた構成すると好適である。このように構成すると、冷却された対向するロール面上で高粘度溶融状の固体分散体を瞬時に延伸させて、高粘度溶融状の固体分散体をシート状に冷却固化することが可能である。
【００１４】
また、前記課題は、本発明の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置によれば、薬物の溶融状の固体分散体を冷却粉砕して固体分散体の粉砕品を製造する薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置であって、薬物の原料を溶融混練して高粘度溶融状の固体分散体を形成し、該高粘度溶融状の固体分散体をノズルから押し出す溶融押出機と、互いに内側に向けて回転し、前記溶融押出機によって押し出された前記高粘度溶融状の固体分散体を挟み込んで、前記高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させると共にシート状に冷却固化する冷却された一対のローラーを備えた冷却延伸装置と、前記冷却延伸装置の下方に配され、前記冷却延伸装置によって冷却固化された固体分散体を粉砕する粉砕機と、粉砕された粉砕品を受ける粉砕品受器と、を備えたことにより解決される。
【００１５】
このように、本発明の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置では、冷却延伸装置によって、高粘度溶融状の固体分散体を冷却されたローラーの間隙に挟み込んで高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させると共にシート状に冷却固化することにより、高粘度溶融状の固体分散体を瞬時に冷却することが可能である。また、冷却延伸装置の下方に粉砕機や粉砕品受器を配することにより、少ないスペースで連続して、瞬時かつ自動で大量の薬物用固体分散体の粉砕品を製造することが可能である。
【００１６】
また、前記冷却延伸装置を構成する前記一対のローラーには、前記冷却固化された固体分散体のローラーへの巻きつきを防止するスクレーパーが設けられていると好適である。このように構成すると、湾曲して形成される冷却固化された固体分散体のローラーへの巻きつきを防止することが可能である。
【００１７】
また、前記一対のローラーの間隙距離が調整可能であると好適である。このように構成すると、圧延される固体分散体の厚みを変化させ、冷却効率を変えることが可能である。さらに、形成される冷却固化された固体分散体の厚さが調整されることにより、粉砕後の粉砕品の大きさを調整することができる。また、ローラーの間隙距離を調整することにより、高粘度溶融状の固体分散体にかかる圧縮圧力を制御することが可能である。
【００１８】
また、前記一対のローラーの回転数が調整可能であると好適である。このように構成すると、高粘度溶融状の固体分散体の処理速度を調整することができる。そしてローラーの回転数が調整されることにより高粘度溶融状の固体分散体のローラー接触時間、つまり高粘度溶融状の固体分散体の冷却時間が調整される。
また、前記一対のローラーの温度が調整可能であると好適である。このように構成すると、ローラーを高粘度溶融状の固体分散体がローラー表面に付着することなく、圧縮・圧延できる温度に適宜温度制御することが可能である。
【００１９】
また、前記一対のローラーと、前記粉砕機と、前記粉砕品受器は、一つの筐体に備えられていると好適である。
また、前記筐体の底部には移動用キャスターが配設され、前記筐体が移動可能であると好適である。このように構成すると、冷却粉砕機を錠剤の製造場所等へ移動することができ、好適である。
【００２０】
また、前記筐体の上部には、前記溶融押出機の前記ノズルから押し出される前記高粘度溶融状の固体分散体を受け、該高粘度溶融状の固体分散体を前記一対のローラーの間隙に向けて流下させる傾斜板が設けられていると好適である。このように構成すると、溶融押出機から押し出された高粘度溶融状の固体分散体を冷却させながら一対のローラーの間隙まで流下させることができる。
【発明の効果】
【００２１】
以上のように、本発明の薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法及びその装置によれば、高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させ、瞬時に冷却することが可能である。また、高粘度溶融状の固体分散体が、表面積を飛躍的に増大させながら冷却されるので、薬物の分解を抑制しつつ固体分散体をシート状に形成することが可能である。なお、冷却された状態においては薬物の反応速度が落ちるため、圧縮を行っても薬物の分解を抑制することが可能である。
また、装置においては、冷却延伸装置によりノズルから排出された固体分散体を薄く引き延ばすため、高粘度溶融状の固体分散体を排出させるノズルとして口径の大きなものを用いることができ、溶融押出機内部の圧力上昇による薬物分解を防止することが可能である。
【００２２】
さらに、高粘度溶融状の固体分散体をシート状に冷却固化して粉砕した構成としているため、瞬時かつ自動で大量の固体分散体の粉砕品を製造することが可能である。また、装置においては、従来のベルトコンベアー等を設ける装置に比して小型であり、製剤用工室等の限られたスペースに設置することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、本発明の一実施形態を図面に基づいて説明する。なお、以下に説明する部材，配置等は本発明を限定するものでなく、本発明の趣旨の範囲内で種々改変することができるものである。
図１〜３は本発明の薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法及びその装置の一実施形態に係るものであり、図１は薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置の説明図、図２は他の実施形態を示す薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置の説明図、図３は冷却延伸装置のブロック説明図である。
【００２４】
本発明の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置は、薬物の溶融状の固体分散体を冷却粉砕して固体分散体の粉砕品を製造する装置として適用されるものである。本例の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置１は、図１に示すように、薬物の原料を溶融混練して高粘度溶融状の固体分散体を冷却粉砕機２側へ押し出すエクストルーダー（溶融押出機）８０と、押し出された高粘度溶融状の固体分散体１０を挟み込んでシート状に冷却固化する一対のローラー２０ａ，２０ｂを備えた冷却延伸装置２０と、冷却固化物１１を粉砕する粉砕機４０と、粉砕された粉砕品１２を受ける粉砕品受器５０とを主要構成要素としている。
【００２５】
本例では、一対のローラー２０ａ，２０ｂと、粉砕機４０と、粉砕品受器５０が一つの筐体３に配されて冷却粉砕機２を構成している。なお、本例の冷却粉砕機２は、溶融押出機であるエクストルーダー８０の下方に配置して使用される。
【００２６】
図1に基き、薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法について説明する。本例では、エクストルーダー８０から押し出された高粘度溶融状の固体分散体１０が、冷却延伸装置２０によりシート状（板状）に冷却固化される。本例の冷却延伸装置２０は、一対のローラー２０ａ，２０ｂと、不図示のローラー駆動装置と、ローラー軸移動装置と、冷却装置と、制御装置とを備えている。本例の冷却延伸装置２０は、一対のローラー２０ａ，２０ｂの内部に冷却媒体を流通させてローラー表面を冷却させているもので、高粘度溶融状の固体分散体１０がローラーの間隙に挟み込まれることにより瞬時に圧縮・冷却され、シート状（板状）に冷却固化される。そして、冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂから落下した冷却固化物１１が粉砕機４０によって粉砕される。
【００２７】
エクストルーダー８０は、薬剤の原料の溶融混練等の処理を行い、ノズル８１から高粘度溶融状の固体分散体１０を押し出す。なお、処理原料は不図示の定量供給機から、エクストルーダー８０のホッパ９０へ投入される。エクストルーダー８０は、１軸エクストルーダー及び多軸エクストルーダーを用いることができるが、特に２軸エクストルーダー（例えば、ＫＥＸ−２５型エクストルーダー、栗本鐵工所社製）を用いると好適である。２軸エクストルーダーは、２本のスクリュー軸から構成されており、一方のスクリューの外周縁が他方のスクリューをこするように回転するので、付着性の原料でもスムーズに前方へ押し出すことができる。また、２軸エクストルーダーはバレルとの摩擦熱が少ないため温度コントロールがし易く、医薬品等にとって有利である。なお、エクストルーダー８０は、吐出圧力が０．０〜０．６ｋｇ／ｃｍ２となるようにすると好適である。
【００２８】
エクストルーダー８０の温度は、高粘度溶融状の固体分散体を押し出せる温度で固体分散体が形成される温度に適宜調整することが可能である。このため、スクリューが内蔵されるケーシングには、その外面にジャケットが設けられ、そのジャケットは、スクリューの軸方向に第１室、第２室、第３室のように分割されている。また、スクリューの回転数はエクストルーダーの機種や種類、原料、スクリューの形状等によって適宜設定することができ、使用するエクストルーダーの許容範囲内で設定できる。なお、スクリューの回転数は２０〜３００ｒｐｍに設定されると好適である。
【００２９】
本例では、後述するように、ノズル８１から押し出された高粘度溶融状の固体分散体１０がノズル８１の下方に配置される冷却延伸装置２０のローラー２０ａ，２０ｂの間隙に直接流下するように構成されており、下方に配置された冷却延伸装置２０により薄く引き延ばされるので、高粘度溶融状の固体分散体１０を細い紐状等に形成する必要がなく、口径の大きなノズル８１を用いることが可能である。このため、エクストルーダー８０内部の圧力上昇を防止し、薬物の分解を抑制することが可能である。なお、本例のノズル８１は、内径１０ｍｍΦのものを用いているが、ノズル８１の口径はこれに限定されるものではない。
【００３０】
本例の冷却粉砕機２はエクストルーダー８０の下方に配置されており、ノズル８１の排出口８２がローラー２０ａ，２０ｂの間隙の垂直方向上方に位置するように配置されている。なお、本例の筐体３の上部略中央には、開口部４が形成されている。これにより、エクストルーダー８０から排出された高粘度溶融状の固体分散体１０が冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂの間隙に直接流下する。
【００３１】
また、図２に示すように、筐体３の開口部４に傾斜板７０を設けて、ノズル８１の排出口８２が傾斜板７０上部の上方に位置するように構成してもよい。この場合、傾斜板７０を介して高粘度溶融状の固体分散体１０を冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂ側へ流下させる。なお、傾斜板７０を冷媒により冷却して、高粘度溶融状の固体分散体１０が傾斜板７０を通過する間に冷却されるように構成してもよい。
【００３２】
図３に示すように、冷却延伸装置２０は、ローラー２０ａ，２０ｂと、冷却装置２１と、ローラー駆動装置２２と、ローラー軸移動装置２３と、制御装置２４とを備えている。
冷却装置２１は、ローラー２０ａ，２０ｂ内部に冷媒を循環させるように構成されており、ローラー２０ａ，２０ｂ内部に供給される冷媒の温度が制御装置２４によって制御される。ローラー２０ａ，２０ｂの冷却方法は特に限定されないが、例えば、ローラー２０ａ，２０ｂ内に中空部を形成し、ローラー回転軸に取付けたロータリージョイントから冷媒となる液体あるいは気体の供給並びに排出を行う公知の冷却方法が採用される。そして、ロータリージョイントの冷媒供給口及び冷媒排出口は、配管を介して冷媒温度を制御する制御装置２４を備えたタンクに接続される。
【００３３】
なお、冷媒の温度は、戻り温度検知センサー等によって冷媒の温度を検出し、この検出情報に基き、制御装置２４によって設定温度との温度差を是正し、自動的にローラーに供給される冷媒の温度を制御するように構成するとよい。
【００３４】
ローラー駆動装置２２は、不図示の電源から電力を受けてローラー２０ａ，２０ｂを駆動させる。ローラー２０ａ，２０ｂの回転軸には、それぞれ動力を伝達するための平歯車が設けられており、一方のローラー２０ａの回転軸がローラー駆動装置２２により回転すると、他方のローラー２０ｂの回転軸が逆方向に回転するようになっている。また、制御装置２４によって、一方のローラー２０ａの回転数が制御される。その回転数はエンコーダ等を付設して回転数を検出し、その検出情報に基いて、駆動モーターの回転数が設定値となるように制御装置２４によって制御されるように構成するとよい。なお、ローラー駆動装置２２は、ローラー２０ａ，２０ｂの間隙に物が詰まった場合に排出できるように、正逆回転可能に構成されている。
【００３５】
ローラー軸移動装置２３は、他方のローラー２０ｂの回転軸を一方のローラー２０ａの回転軸に対して水平移動させるように構成されている。また、ローラー軸移動装置２３では、制御装置２４によってローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離が制御される。ローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離は、移動する側のローラー２０ｂに位置検出センサーを取付けてローラー位置を検出し、その検出情報に基き、制御装置２４によってローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離が設定された距離となるように移動装置を制御するように構成するとよい。
【００３６】
なお、ローラー軸移動装置２３は、ローラー２０ａ，２０ｂのどちらか一方を水平移動できるように構成してもよいし、ローラー２０ａ，２０ｂの両軸を水平移動できるように構成してもよい。
【００３７】
次に、冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂについて、より詳細に説明する。冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂは、各軸回りに互いに内側に向けて回転する。本例のローラー２０ａ，２０ｂの表面は平滑なロール面とされている。材質としては、通常鉄製のものが使用され、好ましくはステンレス製のものが使用されるとよい。なお、ローラー２０ａ，２０ｂは内部に中空部が形成されており、この中空部に冷媒となる液体あるいは気体を流して循環させることによりローラー２０ａ，２０ｂが冷却される。
【００３８】
そして、ローラー２０ａ，２０ｂの間隙に流下した高粘度溶融状の固体分散体１０がローラー２０ａ，２０ｂの間隙に挟み込まれることにより、高粘度溶融状の固体分散体１０が瞬時に圧縮・冷却され、シート状に冷却固化される。つまり、高粘度溶融状の固体分散体１０がローラー２０ａ，２０ｂの間隙に挟み込まれることにより、高粘度溶融状の固体分散体の表面積が飛躍的に増大し、これにより瞬時に冷却することが可能となる。なお、冷えた状態においては薬物の反応速度が落ちるため、圧縮を行っても薬物の分解を抑制することができる。
【００３９】
なお、本例では高粘度溶融状の固体分散体１０の冷却が、冷却延伸装置２０を構成するそれぞれ内部に冷却媒体を有した一対のローラー２０ａ，２０ｂの間隙に高粘度溶融状の固体分散体１０を挟み込むことによって行われているため、高粘度溶融状の固体分散体１０を両側から冷却しつつ圧縮することができ、高粘度溶融状の固体分散体１０を完全に冷却固化することが可能である。これにより、片側だけ冷却するような装置において発生する、一部が飴状のまま残り、粉砕がうまくいかないという問題を防止することができる。
【００４０】
また、ローラー２０ａ，２０ｂの温度は固体分散体の種類（例えば薬物や担体の種類など）に合わせて高粘度溶融状の固体分散体がローラー表面に付着することなく圧縮・圧延できる温度に制御することが可能である。冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂの温度は、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃、さらに好ましくは１５℃〜３０℃で設定されるとよい。
【００４１】
前述したように、冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂの冷却方法は特に限定されないが、本例では、ローラー２０ａ，２０ｂの回転軸に不図示の複式内管固定式ロータリージョイント（例えば、ＲＸＥ３０３２パールロータリージョイント、昭和技研工業社製）を取付け、このジョイントに冷媒となる液体あるいは気体を供給することによって温度調整を行うように構成している。複式内管固定式ロータリージョイントは、回転するローラーの中に冷媒を供給し、同じ側から排出する場合に用いられるもので、液体冷媒としては、例えば、水、液体窒素、液体ヘリウムが挙げられ、気体冷媒としては、例えば、窒素ガス、ヘリウムガスが挙げられる。
【００４２】
また、冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離は、前述したローラー軸移動装置２３によって調整可能に構成されている。ローラー軸移動装置２３の駆動手段として、例えば油圧機構等を用いることができる。なお、駆動手段はローラーの間隙が調整できるものであればこれに限定されるものではない。ローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離を調整することにより、圧延される高粘度溶融状の固体分散体の厚みを変化させ、冷却効率を変えることができる。また、ローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離を調整することにより、高粘度溶融状の固体分散体１０にかかる圧縮圧力を制御することができる。さらに、ローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離を調整することにより、シート状に形成される冷却固化物１１の厚さが調整され、粉砕後の粉砕品１２の大きさを調整することが可能である。
なお、ローラー２０ａ，２０ｂの間隙距離は、０〜３ｍｍ、好ましくは０．１〜１ｍｍ、さらに好ましくは０．１５〜０．３ｍｍに設定されるとよい。
【００４３】
さらに、冷却延伸装置２０を構成するローラー２０ａ，２０ｂの回転数も高粘度溶融状の固体分散体１０の処理速度に合わせて調整可能に構成されている。ローラー２０ａ，２０ｂの回転数は、前述したローラー駆動装置２２よって調整可能とされている。回転数を調整可能とすることにより、処理速度を調整することができると共に、高粘度溶融状の固体分散体１０のローラー接触時間、つまり高粘度溶融状の固体分散体１０の冷却時間を調整することができる。
なお、ローラー２０ａ，２０ｂは、回転数０．０５〜５ｒｐｍ、温度０〜６０℃、処理能力１〜２０ｋｇ／ｈｒのものを用いると好適である。
【００４４】
また、ローラー２０ａ，２０ｂの直下には冷却固化物１１のローラー２０ａ，２０ｂへの巻きつきを防止する一対のスクレーパー３０ａ，３０ｂがローラー２０ａ，２０ｂに接近して設けられている。冷却固化物１１は湾曲状に形成されるため、スクレーパー３０ａ，３０ｂによってローラー２０ａ，２０ｂへの巻きつきを防止し、冷却固化物１１を剥離させる。なお、スクレーパー３０ａ，３０ｂはローラー２０ａ，２０ｂとの間隙が０．３ｍｍ〜０．５ｍｍになるように固定されると好適である。
【００４５】
スクレーパー３０ａ，３０ｂは平板状に形成されており、耐薬品性に優れたテフロン（登録商標）等の樹脂製またはセラミック製であると好ましい。また、スクレーパー３０ａ，３０ｂの材質はこれに限定されるものではなく、ステンレス等の金属製のものを用いてもよい。そして、スクレーパー３０ａ，３０ｂは不図示の取付台の取付具にボルト等により固定される。
【００４６】
そして、落下したシート状の冷却固化物１１は、ローラー２０ａ，２０ｂの下方に配された粉砕機４０によって粉砕される。粉砕機４０は特に限定されないが、例えばピン型粉砕機、スクリーン型粉砕機（スクリーンミル）及びピンミル（商品名インパクトミル、ミルシステム株式会社製）などが挙げられ、これらを単独あるいは組み合わせて用いることにより、最終的に得たい粉砕品の大きさにすることができる。ピン型粉砕機は粗粉砕用で、ピン形状を適宜選択することにより、シート状の冷却固化物１１を、長さ５０ｍｍ以下、幅３０ｍｍ以下に粉砕することができる。また、スクリーン型粉砕機（スクリーンミル）及びピンミルは微粉砕用で、前者では１ｍｍ程度、後者では１０μｍの粉体に粉砕することも可能である。なお、ピン型粉砕機は、回転数７０〜２６０ｒｐｍ、処理能力１〜２０ｋｇ／ｈｒのものを用いると好適である。
また、粉砕機４０の下方には、粉砕された粉砕品１２を受ける粉砕品受器５０が配置されている。
【００４７】
なお、本例の筐体３の底部には移動用キャスター６０が設けられており、冷却粉砕機２を錠剤の製造場所等へ移動することが可能である。
【００４８】
以下に実施例を挙げて本発明をより詳しく説明する。
なお、本発明は、以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。
実験例
１．エクストルーダーを用いて飴状の固体分散体を作る工程
２Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−オキソ−２−［［２−オキソ−２−（４−［［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］−１−ピペリジニル）エチル］アミノ］−１−（２−ピリジルメチル）エチル］−２−プロペンアミドとコポリビドンを重量比１：１で混合し、その混合物を質量流量１００ｇ／ｍｉｎの定量供給機から、ノズル外径５０ｍｍ、ノズル内径１０ｍｍΦ、ノズル長さ５０ｍｍ、スクリュー回転数２５０ｒｐｍ、溶融温度第１室３０℃、第２室６０℃、第３室及びノズル部１２０℃、吐出圧力０．２ｋｇ／ｃｍ２に設定した、２軸エクストルーダー（ＫＥＸ−２５型、栗本鐵工所社製）に供給して溶融混練押し出し処理を行い、高粘度溶融状の固体分散体を製造した。
２．高粘度溶融状の固体分散体の圧縮・冷却工程
得られた高粘度溶融状の固体分散体を冷却延伸装置を用いて圧縮・冷却した。冷却延伸装置のローラーは、直径２５０ｍｍ、幅２００ｍｍで内部に冷却媒体用の中空部が形成されている。冷却延伸装置は、このローラー（ステンレス製）２個、巻き付け防止用スクレーパー、可変速モーター０．４ｋＷを備えており、中空部に２０℃の冷媒水を流通させてローラー表面温度を２０℃とし、ローラー間隙０．１５ｍｍに設定して運転した。その結果、厚さ０．５〜１．５ｍｍで、幅１００〜２００ｍｍの湾曲したシート状の固体分散体（冷却固化物）が得られた。
３．冷却固化された固体分散体（冷却固化物）の粉砕工程
冷却固化された固体分散体（冷却固化物）をピン型粉砕機を用いて粉砕した。ピン型粉砕機は、直径１２０ｍｍ、幅２００ｍｍのドラム表面に５４本のピンが溶接されたもので、可変速モーター０．２ｋＷ、回転数２００ｒｐｍ、処理能力６ｋｇ／ｈｒの片持ち式一軸ピン型粉砕機を用いた。その結果、長さ３０〜５０ｍｍ、幅２０〜３０ｍｍの粉砕品が得られた。なお、この粉砕品は、必要に応じて微粉砕がされる。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】本発明の一実施形態に係る薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置の説明図である。
【図２】本発明の他の実施形態を示す薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置の説明図である。
【図３】本発明の冷却延伸装置のブロック説明図である。
【符号の説明】
【００５０】
１ 製造装置
２ 冷却粉砕機
３ 筐体
４ 開口部
１０ 高粘度溶融状の固体分散体
１１ 冷却固化物
１２ 粉砕品
２０ 冷却延伸装置
２０ａ，２０ｂ ローラー
２１ 冷却装置
２２ ローラー駆動装置
２３ ローラー軸移動装置
２４ 制御装置
３０ａ，３０ｂ スクレーパー
４０ 粉砕機
５０ 粉砕品受器
６０ キャスター
７０ 傾斜板
８０ エクストルーダー
８１ ノズル
８２ 排出口
９０ ホッパ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物の溶融状の固体分散体を冷却粉砕して固体分散体の粉砕品を製造する薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法であって、
薬物の原料を溶融混練し、高粘度溶融状の固体分散体を形成する溶融状固体分散体形成工程と、
前記溶融状固体分散体形成工程により形成された前記高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させてシート状に冷却固化させる固体分散体冷却工程と、
前記固体分散体冷却工程により冷却固化された固体分散体を粉砕する粉砕工程と、を備えたことを特徴とする薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法。
【請求項２】
前記固体分散体冷却工程では、冷却された対向する一対のロール面の間隙に前記高粘度溶融状の固体分散体を挟み込んで延伸させ、表面積を飛躍的に増大させてシート状に冷却固化させたことを特徴とする請求項１に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法。
【請求項３】
薬物の溶融状の固体分散体を冷却粉砕して固体分散体の粉砕品を製造する薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置であって、
薬物の原料を溶融混練して高粘度溶融状の固体分散体を形成し、該高粘度溶融状の固体分散体をノズルから押し出す溶融押出機と、
互いに内側に向けて回転し、前記溶融押出機によって押し出された前記高粘度溶融状の固体分散体を挟み込んで、前記高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させると共にシート状に冷却固化する冷却された一対のローラーを備えた冷却延伸装置と、
前記冷却延伸装置の下方に配され、前記冷却延伸装置によって冷却固化された固体分散体を粉砕する粉砕機と、
粉砕された粉砕品を受ける粉砕品受器と、を備えたことを特徴とする薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【請求項４】
前記冷却延伸装置を構成する前記一対のローラーには、前記冷却固化された固体分散体のローラーへの巻きつきを防止するスクレーパーが設けられていることを特徴とする請求項３に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【請求項５】
前記一対のローラーの間隙距離が調整可能であることを特徴とする請求項３に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【請求項６】
前記一対のローラーの回転数が調整可能であることを特徴とする請求項３に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【請求項７】
前記一対のローラーの温度が調整可能であることを特徴とする請求項３に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【請求項８】
前記一対のローラーと、前記粉砕機と、前記粉砕品受器は、一つの筐体に備えられていることを特徴とする請求項３に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【請求項９】
前記筐体の底部には移動用キャスターが配設され、前記筐体が移動可能であることを特徴とする請求項８に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【請求項１０】
前記筐体の上部には、前記溶融押出機の前記ノズルから押し出される前記高粘度溶融状の固体分散体を受け、該高粘度溶融状の固体分散体を前記一対のローラーの間隙に向けて流下させる傾斜板が設けられていることを特徴とする請求項８に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【請求項１】
薬物の溶融状の固体分散体を冷却粉砕して固体分散体の粉砕品を製造する薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法であって、
薬物の原料を溶融混練し、高粘度溶融状の固体分散体を形成する溶融状固体分散体形成工程と、
前記溶融状固体分散体形成工程により形成された前記高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させてシート状に冷却固化させる固体分散体冷却工程と、
前記固体分散体冷却工程により冷却固化された固体分散体を粉砕する粉砕工程と、を備えたことを特徴とする薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法。
【請求項２】
前記固体分散体冷却工程では、冷却された対向する一対のロール面の間隙に前記高粘度溶融状の固体分散体を挟み込んで延伸させ、表面積を飛躍的に増大させてシート状に冷却固化させたことを特徴とする請求項１に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造方法。
【請求項３】
薬物の溶融状の固体分散体を冷却粉砕して固体分散体の粉砕品を製造する薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置であって、
薬物の原料を溶融混練して高粘度溶融状の固体分散体を形成し、該高粘度溶融状の固体分散体をノズルから押し出す溶融押出機と、
互いに内側に向けて回転し、前記溶融押出機によって押し出された前記高粘度溶融状の固体分散体を挟み込んで、前記高粘度溶融状の固体分散体の表面積を飛躍的に増大させると共にシート状に冷却固化する冷却された一対のローラーを備えた冷却延伸装置と、
前記冷却延伸装置の下方に配され、前記冷却延伸装置によって冷却固化された固体分散体を粉砕する粉砕機と、
粉砕された粉砕品を受ける粉砕品受器と、を備えたことを特徴とする薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【請求項４】
前記冷却延伸装置を構成する前記一対のローラーには、前記冷却固化された固体分散体のローラーへの巻きつきを防止するスクレーパーが設けられていることを特徴とする請求項３に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【請求項５】
前記一対のローラーの間隙距離が調整可能であることを特徴とする請求項３に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【請求項６】
前記一対のローラーの回転数が調整可能であることを特徴とする請求項３に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【請求項７】
前記一対のローラーの温度が調整可能であることを特徴とする請求項３に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【請求項８】
前記一対のローラーと、前記粉砕機と、前記粉砕品受器は、一つの筐体に備えられていることを特徴とする請求項３に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【請求項９】
前記筐体の底部には移動用キャスターが配設され、前記筐体が移動可能であることを特徴とする請求項８に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【請求項１０】
前記筐体の上部には、前記溶融押出機の前記ノズルから押し出される前記高粘度溶融状の固体分散体を受け、該高粘度溶融状の固体分散体を前記一対のローラーの間隙に向けて流下させる傾斜板が設けられていることを特徴とする請求項８に記載の薬物用固体分散体の粉砕品の製造装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００８−７３２８６（Ｐ２００８−７３２８６Ａ）
【公開日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２５６８７５（Ｐ２００６−２５６８７５）
【出願日】平成１８年９月２２日（２００６．９．２２）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【出願人】（０００１４２５９５）株式会社栗本鐵工所 (566)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年４月３日（２００８．４．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２２日（２００６．９．２２）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【出願人】（０００１４２５９５）株式会社栗本鐵工所 (566)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]