選択的エストロゲン受容体モジュレーター
本発明は、下記の式(I)
[式中、Tは、単結合、置換基を有していてもよいC1−C4アルキレン基等を示し;
式(I−1)は、単結合または二重結合を示し;Aは、単結合、置換基を有していてもよい二価の5〜14員ヘテロ環式基等を示し;Yは、単結合等を示し;Zはメチレン基等を示し;環Gは、ヘテロ原子を有していてもよい5〜6員環と縮合していてもよい、フェニレン基等を示し;RaおよびRbは、同一または相異なって水素原子等を示し;Wは、単結合等を示し;R’は、1〜4個のそれぞれ独立した水素原子等を示し;R’’は、1〜4個の、それぞれ独立した、水素原子等を示す。]で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
[式中、Tは、単結合、置換基を有していてもよいC1−C4アルキレン基等を示し;
式(I−1)は、単結合または二重結合を示し;Aは、単結合、置換基を有していてもよい二価の5〜14員ヘテロ環式基等を示し;Yは、単結合等を示し;Zはメチレン基等を示し;環Gは、ヘテロ原子を有していてもよい5〜6員環と縮合していてもよい、フェニレン基等を示し;RaおよびRbは、同一または相異なって水素原子等を示し;Wは、単結合等を示し;R’は、1〜4個のそれぞれ独立した水素原子等を示し;R’’は、1〜4個の、それぞれ独立した、水素原子等を示す。]で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の式(I)
[式中、Tは、単結合、置換基を有していてもよいC1−C4アルキレン基、置換基を有していてもよいC2−C4アルケニレン基、または置換基を有していてもよいC2−C4アルキニレン基を示し;
式(I−1)は、単結合または二重結合を示し;
Aは、単結合、置換基を有していてもよい二価の5〜14員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい二価のC3−C14炭素環式基、または置換基を有していてもよいC6−C14アリーレン基を示し;
Yは、単結合、または−(CH2)l−V−(CH2)k−{Vは、単結合、−(CRfRg)g−、−O−、−S−、−S(=O)−、−SO2−、−SO2NRc−、−NRcSO2−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−NRc−、−NRc−C(=O)−、−C(=O)−NRc−、−NRc−C(=O)O−、−OC(=O)−NRc−(Rcは、水素原子、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−C7アシル基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、もしくは置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロ環式基を示すか、またはAが単結合以外である場合、Rcは、Aと一緒になってヘテロ原子を1〜2個含む5〜8員環を形成してもよい。RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、または置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基を示し、gは0〜2の整数を示す。)を示し、lおよびkはそれぞれ独立して0〜6の整数を示すが、lとkとの和は0〜6の整数である。}を示し;
Zは、−(CH2)l’−V’−(CH2)k’−{V’は、単結合、−(CRf’Rg’)g’−、−(CRf’Rg’)g’−CH2−O−、−O−、−S−、−S(=O)−、−SO2−、−SO2NRc’−、−NRc’SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−CH2−O−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−NRc’−、−NRc’−C(=O)−、−C(=O)−NRc’−、−NRc’−C(=O)O−、または−OC(=O)−NRc’−(Rc’は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−C7アシル基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、もしくは置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロ環式基を示す。Rf’およびRg’はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、または置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基を示すか、またはRf’とRg’とはともに一緒になって、Rf’およびRg’が結合している炭素原子と5〜6員のスピロ環を形成してもよく、g’は0〜2の整数を示す。)を示し、l’およびk’はそれぞれ独立して0〜6の整数を示すが、l’とk’との和は0〜6の整数である}を示し;
環Gは、ヘテロ原子を有していてもよい5〜6員環と縮合していてもよい、フェニレン基、二価のC5−C6炭素環式基、5〜6員ヘテロアリーレン基、または二価の5〜6員ヘテロ環式基を、Q1およびQ2とともに示し、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を示し;
RaおよびRbは、同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、置換基を有していてもよい5−14員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいC6−C14アリールアルキル基、置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、もしくは置換基を有していてもよいC2−C7アシル基を示すか、またはRaおよびRbが互いに結合する場合には、RaおよびRbに隣接している窒素原子とともに置換基を有してもよい4〜10員の単環、二環、もしくはスピロ環を形成してもよく、Raおよび/またはRbがTと結合する場合には、RaおよびRbが結合している窒素原子とともに置換基を有していてもよい5〜10員の単環もしくは二環を形成してもよく、あるいはT、Z、AおよびYがいずれも単結合の場合は、RaまたはRbが、環Gを構成する原子と結合して縮合環を形成してもよく;
Wは、単結合、−(CRdRe)f−CHX−、−CHX−(CRdRe)f−、−CRdX−(CH2)q−、−CRd=CX−、−CX=CRd、−C≡C−、−(CRdRe)f−NX−、−NX−(CRdRe)f−、−NRd−CHX−、−CHX−NRd−、−N=CX−、−CX=N−、−C(=O)−CRdX−、−CRdX−C(=O)−、−C(=O)−NX−、−NX−C(=O)−、−S−CRdX−、−CRdX−S−、−S−NX−、−NX−S−、−O−NX−、−NX−O−、−O−CRdX−、−CRdX−O−、もしくは下式
を有する基(RdおよびReはそれぞれ前記RfおよびRgと同義であり、Xは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、または置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基を示し、fは前記gと同義であり、qは0〜4の整数を示す。)で表される群のいずれかの基、または下式
を有する基を示し;
R’は、1〜4個のそれぞれ独立した水素原子、酸素原子、硫黄原子、水酸基(さらに保護基で保護されていてもよい。)、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいC2−C7アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC2−C7アシル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、もしくは置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基を示すか、またはR’が2〜4個の場合にはR’が互いに結合して置換基を有していてもよい5〜8員環を形成してもよく、またはWが−(CRdRe)f−CHX−、−CHX−(CRdRe)f−、−CRd=CX−、−CX=CRd−、−(CRdRe)f−NX−、−NX−(CRdRe)f−、−NRd−CHX−、−CHX−NRd−、−N=CX−、−CX=N−、−C(=O)−CRdX−、−CRdX−C(=O)−、−C(=O)−NX−、−NX−C(=O)−、−S−CRdX−、−CRdX−S−、−S−NX−、−NX−S−、−O−NX−、−NX−O−、−O−CRdX−、−CRdX−O−、もしくは−CRdX−のいずれかの基を示す場合には、R’はXと一緒になってヘテロ原子を1〜2個含んでいてもよい、置換基を有してもよい5〜8員環を形成してもよく;
R’’は、1〜4個の、それぞれ独立した、水素原子、水酸基(さらに保護基で保護されていてもよい。)、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC2−C7アシル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいC2−C7アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、もしくは置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基を示すか、またはR’’が2〜4個の場合にはR’’が互いに結合して置換基を有していてもよい5〜8員環を形成してもよく;
Rは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC2−C7アシル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいC2−C7アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、もしくは置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基を示すか、または、Wが−(CRdRe)f−CHX−、−CHX−(CRdRe)f−、−CRd=CX−、−CX=CRd−、−(CRdRe)f−NX−、−NX−(CRdRe)f−、−NRd−CHX−、−CHX−NRd−、−N=CX−、−CX=N−、−C(=O)−CRdX−、−CRdX−C(=O)−、−C(=O)−NX−、−NX−C(=O)−、−S−CRdX−、−CRdX−S−、−S−NX−、−NX−S−、−O−NX−、−NX−O−、−O−CRdX−、−CRdX−O−、もしくは−CRdX−の場合には、RはXと一緒になってヘテロ原子を1〜2個含んでいてもよい、置換基を有してもよい5〜7員環を形成してもよく;
Lは、単結合、置換基を有していてもよいC1−C4アルキレン基、置換基を有していてもよいC2−C4アルケニレン基、または置換基を有していてもよいC2−C4アルキニレン基を示す。]
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項2】
環Gが、フェニレン基、ピリジレン基、ピペリジレン基、チエニレン基、シクロヘキシレン基、または下式
を有する基である第1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項3】
環Gが、下式
を有する基である第1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項4】
環Gが、下式
である第1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項5】
一般式(I)における下式
で表される部分構造が、下式
{式中、W’は、−(CRdRe)f−、−CRd=、−C(=O)−、−NRd−、−N=、−S−、または−O−(RdおよびReは、第1項における定義と同義であり、fは、1または2を示す。)を示し、Uは、>CRd’−、>C=、または>N−(Rd’は前記Rdと同義である。)を示し、Qは、−(CRd’’Re’’)f’’−、−CRd’’=、−C(=O)−、−NRd’’−、−N=、−S−、または−O−(Rd’’およびRe’’は、前記RdおよびReと同義であり、f’’は、前記fと同義である。)を示し、nは、0〜2の整数を示し、R’’は、第1項における定義と同義である。}
で表される部分構造である第1項ないし4項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項6】
下式
で表される部分構造が、下記のA群から選択される1の部分構造である第1項ないし5項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
A群:
(上記の群におけるR’’は、第1項における定義と同義である。)
【請求項7】
下式
で表される部分構造が、
(上記の群におけるR’’は、第1項における定義と同義である。)
からなる群から選択される1の部分構造である第1項ないし5項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項8】
下式
で表される部分構造が、
(上記の群におけるR’’は、第1項における定義と同義である。)
からなる群から選択される1の部分構造である第1項ないし5項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項9】
一般式(I)における部分構造−W−L−が、単結合、−CRdX−(CH2)q−(Rd、X、およびqは、第1項における定義と同義である。)、−C≡C−、または−CH=CH−である第1項ないし4項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項10】
一般式(I)における部分構造−W−L−が、単結合、−CH2CH2−、または−CH=CH−である第1項ないし4項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項11】
Aが、単結合、置換基を有していてもよい二価の5〜6員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい二価の5〜6員炭素環式基、または置換基を有していてもよいフェニレン基である第1項ないし10項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項12】
Aが、置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロアリーレン基または置換基を有していてもよいフェニレン基であって、該5〜6員ヘテロアリーレン基または該フェニレン基を構成する環が、下式(IV)
(式中、jは0または1を示し、a1、a3、およびa4はそれぞれ独立して−CH=、−N=、−NH−、−S−、または−O−を示し、a2およびa5は>C=を示す。)
で表される環である第1項ないし10項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項13】
Aが、置換基を有していてもよいフェニレン基である第1項ないし10項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項14】
Yが、−(CH2)l−V−(CH2)k−{lおよびkは0〜2の整数を示すが、lとkとの和は0〜2の整数であり、Vは、単結合、−(CRfRg)g−、−O−、−C(=O)−、−NRc−、または−C(=O)−NRc−(Rcおよびgは、第1項における定義と同義である。)を示す。}である第1項ないし13項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項15】
一般式(I)における部分構造−T−Z−が、単結合または−T−V’−{Tは、単結合またはC1−C4アルキレン基を示し、V’は、単結合、−(CRf’Rg’)g’−CH2−O−、−O−、−C(=O)−CH2−O−、または−NRc’−(Rf’、Rg’、Rc’、およびg’は第1項における定義と同義である。)を示す。}である第1項ないし14項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項16】
RaおよびRbがそれぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、シクロプロピルメチル基、2−フルオロエチル基、2−メトキシエチル基、3−メトキシプロピル基、2−メチルチオエチル基、2−エトキシエチル基、2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、アリル基、フェニル基、tert−ブトキシカルボニル基、または下記の群から選ばれる一の基である第1項ないし15項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項17】
RaおよびRbが、RaおよびRbに隣接している窒素原子とともに、置換基を有してもよい4〜10員の単環、二環、またはスピロ環を形成している第1項ないし15項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項18】
RaおよびRbが、RaおよびRbに隣接している窒素原子とともに、下記の群から選ばれる1の部分構造を形成している第1項ないし15項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項19】
RaおよびRbが、RaおよびRbに隣接している窒素原子とともに、下記の群から選ばれる1の部分構造を形成している第1項ないし15項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項20】
RaおよびRbが、RaおよびRbに隣接している窒素原子とともに、下記の群から選ばれる1の部分構造を形成している第1項ないし15項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項21】
Raおよび/またはRbがTと結合し、RaおよびRbが結合している窒素原子とともに、置換基を有していてもよい5〜10員の単環もしくは二環を形成している第1項ないし20項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項22】
RbがTと結合し、RaおよびRbが結合している窒素原子とともに、下記の群から選ばれる1の部分構造を形成している第1項ないし20項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
(上記の群におけるRaは、第1項における定義と同義である。)
【請求項23】
T、Z、AおよびYがいずれも単結合であって、RaまたはRbが、環Gを構成する原子と結合して、置換基を有してもよく、環の一部が飽和であっても不飽和であってもよく、1〜2のヘテロ原子を有してもよい5〜8員環を形成している第1項ないし22項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項24】
Rbが、環Gを構成する原子と結合して、下記の群から選ばれる1の部分構造を形成している第1項ないし23項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
(上記の群におけるRaおよびR’は、第1項における定義と同義である。)
【請求項25】
Wが、単結合、−(CRdRe)f−CHX−、−CRd=CX−、−C≡C−、−N=CX−(Rd、Re、Xおよびfは第1項における定義と同義である。)、または下式
で表される基である第1項ないし23項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項26】
第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬。
【請求項27】
第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。
【請求項28】
第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する選択的エストロゲン受容体モジュレーター。
【請求項29】
第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、エストロゲン依存性の、精神症状、中枢神経疾患、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、膣乾燥、または筋肉量減少の予防および/または治療剤。
【請求項30】
第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、エストロゲン依存性の、アルツハイマー病もしくは脳血管性痴呆症を含む痴呆症状を呈する中枢神経疾患の予防および/または治療剤。
【請求項31】
第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、中枢神経系、骨組織および脂質代謝において、エストロゲン様作用を示し、および/または生殖器および乳腺において、エストロゲン拮抗作用を示すエストロゲン受容体モジュレーター。
【請求項32】
エストロゲン依存性精神症状、中枢神経疾患、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、膣乾燥、または筋肉量減少の予防および/または治療剤の製造のための、第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
【請求項33】
哺乳動物に第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする該哺乳動物におけるエストロゲン依存性の、精神症状、中枢神経疾患、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、膣乾燥、または筋肉量減少の予防および/または治療方法。
【請求項1】
下記の式(I)
[式中、Tは、単結合、置換基を有していてもよいC1−C4アルキレン基、置換基を有していてもよいC2−C4アルケニレン基、または置換基を有していてもよいC2−C4アルキニレン基を示し;
式(I−1)は、単結合または二重結合を示し;
Aは、単結合、置換基を有していてもよい二価の5〜14員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい二価のC3−C14炭素環式基、または置換基を有していてもよいC6−C14アリーレン基を示し;
Yは、単結合、または−(CH2)l−V−(CH2)k−{Vは、単結合、−(CRfRg)g−、−O−、−S−、−S(=O)−、−SO2−、−SO2NRc−、−NRcSO2−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−NRc−、−NRc−C(=O)−、−C(=O)−NRc−、−NRc−C(=O)O−、−OC(=O)−NRc−(Rcは、水素原子、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−C7アシル基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、もしくは置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロ環式基を示すか、またはAが単結合以外である場合、Rcは、Aと一緒になってヘテロ原子を1〜2個含む5〜8員環を形成してもよい。RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、または置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基を示し、gは0〜2の整数を示す。)を示し、lおよびkはそれぞれ独立して0〜6の整数を示すが、lとkとの和は0〜6の整数である。}を示し;
Zは、−(CH2)l’−V’−(CH2)k’−{V’は、単結合、−(CRf’Rg’)g’−、−(CRf’Rg’)g’−CH2−O−、−O−、−S−、−S(=O)−、−SO2−、−SO2NRc’−、−NRc’SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−CH2−O−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−NRc’−、−NRc’−C(=O)−、−C(=O)−NRc’−、−NRc’−C(=O)O−、または−OC(=O)−NRc’−(Rc’は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−C7アシル基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、もしくは置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロ環式基を示す。Rf’およびRg’はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、または置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基を示すか、またはRf’とRg’とはともに一緒になって、Rf’およびRg’が結合している炭素原子と5〜6員のスピロ環を形成してもよく、g’は0〜2の整数を示す。)を示し、l’およびk’はそれぞれ独立して0〜6の整数を示すが、l’とk’との和は0〜6の整数である}を示し;
環Gは、ヘテロ原子を有していてもよい5〜6員環と縮合していてもよい、フェニレン基、二価のC5−C6炭素環式基、5〜6員ヘテロアリーレン基、または二価の5〜6員ヘテロ環式基を、Q1およびQ2とともに示し、Q1およびQ2はそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を示し;
RaおよびRbは、同一または相異なって水素原子、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルキニル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、置換基を有していてもよい5−14員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいC6−C14アリールアルキル基、置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリールアルキル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、もしくは置換基を有していてもよいC2−C7アシル基を示すか、またはRaおよびRbが互いに結合する場合には、RaおよびRbに隣接している窒素原子とともに置換基を有してもよい4〜10員の単環、二環、もしくはスピロ環を形成してもよく、Raおよび/またはRbがTと結合する場合には、RaおよびRbが結合している窒素原子とともに置換基を有していてもよい5〜10員の単環もしくは二環を形成してもよく、あるいはT、Z、AおよびYがいずれも単結合の場合は、RaまたはRbが、環Gを構成する原子と結合して縮合環を形成してもよく;
Wは、単結合、−(CRdRe)f−CHX−、−CHX−(CRdRe)f−、−CRdX−(CH2)q−、−CRd=CX−、−CX=CRd、−C≡C−、−(CRdRe)f−NX−、−NX−(CRdRe)f−、−NRd−CHX−、−CHX−NRd−、−N=CX−、−CX=N−、−C(=O)−CRdX−、−CRdX−C(=O)−、−C(=O)−NX−、−NX−C(=O)−、−S−CRdX−、−CRdX−S−、−S−NX−、−NX−S−、−O−NX−、−NX−O−、−O−CRdX−、−CRdX−O−、もしくは下式
を有する基(RdおよびReはそれぞれ前記RfおよびRgと同義であり、Xは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、または置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基を示し、fは前記gと同義であり、qは0〜4の整数を示す。)で表される群のいずれかの基、または下式
を有する基を示し;
R’は、1〜4個のそれぞれ独立した水素原子、酸素原子、硫黄原子、水酸基(さらに保護基で保護されていてもよい。)、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいC2−C7アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC2−C7アシル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、もしくは置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基を示すか、またはR’が2〜4個の場合にはR’が互いに結合して置換基を有していてもよい5〜8員環を形成してもよく、またはWが−(CRdRe)f−CHX−、−CHX−(CRdRe)f−、−CRd=CX−、−CX=CRd−、−(CRdRe)f−NX−、−NX−(CRdRe)f−、−NRd−CHX−、−CHX−NRd−、−N=CX−、−CX=N−、−C(=O)−CRdX−、−CRdX−C(=O)−、−C(=O)−NX−、−NX−C(=O)−、−S−CRdX−、−CRdX−S−、−S−NX−、−NX−S−、−O−NX−、−NX−O−、−O−CRdX−、−CRdX−O−、もしくは−CRdX−のいずれかの基を示す場合には、R’はXと一緒になってヘテロ原子を1〜2個含んでいてもよい、置換基を有してもよい5〜8員環を形成してもよく;
R’’は、1〜4個の、それぞれ独立した、水素原子、水酸基(さらに保護基で保護されていてもよい。)、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC2−C7アシル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいC2−C7アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、もしくは置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基を示すか、またはR’’が2〜4個の場合にはR’’が互いに結合して置換基を有していてもよい5〜8員環を形成してもよく;
Rは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、ホルミル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−C6アルケニル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいC2−C7アシル基、置換基を有していてもよいC1−C6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいC2−C7アルキルカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいC3−C8シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいC6−C14アリール基、もしくは置換基を有していてもよい5〜14員ヘテロアリール基を示すか、または、Wが−(CRdRe)f−CHX−、−CHX−(CRdRe)f−、−CRd=CX−、−CX=CRd−、−(CRdRe)f−NX−、−NX−(CRdRe)f−、−NRd−CHX−、−CHX−NRd−、−N=CX−、−CX=N−、−C(=O)−CRdX−、−CRdX−C(=O)−、−C(=O)−NX−、−NX−C(=O)−、−S−CRdX−、−CRdX−S−、−S−NX−、−NX−S−、−O−NX−、−NX−O−、−O−CRdX−、−CRdX−O−、もしくは−CRdX−の場合には、RはXと一緒になってヘテロ原子を1〜2個含んでいてもよい、置換基を有してもよい5〜7員環を形成してもよく;
Lは、単結合、置換基を有していてもよいC1−C4アルキレン基、置換基を有していてもよいC2−C4アルケニレン基、または置換基を有していてもよいC2−C4アルキニレン基を示す。]
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項2】
環Gが、フェニレン基、ピリジレン基、ピペリジレン基、チエニレン基、シクロヘキシレン基、または下式
を有する基である第1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項3】
環Gが、下式
を有する基である第1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項4】
環Gが、下式
である第1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項5】
一般式(I)における下式
で表される部分構造が、下式
{式中、W’は、−(CRdRe)f−、−CRd=、−C(=O)−、−NRd−、−N=、−S−、または−O−(RdおよびReは、第1項における定義と同義であり、fは、1または2を示す。)を示し、Uは、>CRd’−、>C=、または>N−(Rd’は前記Rdと同義である。)を示し、Qは、−(CRd’’Re’’)f’’−、−CRd’’=、−C(=O)−、−NRd’’−、−N=、−S−、または−O−(Rd’’およびRe’’は、前記RdおよびReと同義であり、f’’は、前記fと同義である。)を示し、nは、0〜2の整数を示し、R’’は、第1項における定義と同義である。}
で表される部分構造である第1項ないし4項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項6】
下式
で表される部分構造が、下記のA群から選択される1の部分構造である第1項ないし5項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
A群:
(上記の群におけるR’’は、第1項における定義と同義である。)
【請求項7】
下式
で表される部分構造が、
(上記の群におけるR’’は、第1項における定義と同義である。)
からなる群から選択される1の部分構造である第1項ないし5項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項8】
下式
で表される部分構造が、
(上記の群におけるR’’は、第1項における定義と同義である。)
からなる群から選択される1の部分構造である第1項ないし5項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項9】
一般式(I)における部分構造−W−L−が、単結合、−CRdX−(CH2)q−(Rd、X、およびqは、第1項における定義と同義である。)、−C≡C−、または−CH=CH−である第1項ないし4項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項10】
一般式(I)における部分構造−W−L−が、単結合、−CH2CH2−、または−CH=CH−である第1項ないし4項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項11】
Aが、単結合、置換基を有していてもよい二価の5〜6員ヘテロ環式基、置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロアリーレン基、置換基を有していてもよい二価の5〜6員炭素環式基、または置換基を有していてもよいフェニレン基である第1項ないし10項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項12】
Aが、置換基を有していてもよい5〜6員ヘテロアリーレン基または置換基を有していてもよいフェニレン基であって、該5〜6員ヘテロアリーレン基または該フェニレン基を構成する環が、下式(IV)
(式中、jは0または1を示し、a1、a3、およびa4はそれぞれ独立して−CH=、−N=、−NH−、−S−、または−O−を示し、a2およびa5は>C=を示す。)
で表される環である第1項ないし10項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項13】
Aが、置換基を有していてもよいフェニレン基である第1項ないし10項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項14】
Yが、−(CH2)l−V−(CH2)k−{lおよびkは0〜2の整数を示すが、lとkとの和は0〜2の整数であり、Vは、単結合、−(CRfRg)g−、−O−、−C(=O)−、−NRc−、または−C(=O)−NRc−(Rcおよびgは、第1項における定義と同義である。)を示す。}である第1項ないし13項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項15】
一般式(I)における部分構造−T−Z−が、単結合または−T−V’−{Tは、単結合またはC1−C4アルキレン基を示し、V’は、単結合、−(CRf’Rg’)g’−CH2−O−、−O−、−C(=O)−CH2−O−、または−NRc’−(Rf’、Rg’、Rc’、およびg’は第1項における定義と同義である。)を示す。}である第1項ないし14項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項16】
RaおよびRbがそれぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、iso−プロピル基、n−ブチル基、iso−ブチル基、tert−ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、シクロプロピルメチル基、2−フルオロエチル基、2−メトキシエチル基、3−メトキシプロピル基、2−メチルチオエチル基、2−エトキシエチル基、2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基、4−ピリジルメチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、アリル基、フェニル基、tert−ブトキシカルボニル基、または下記の群から選ばれる一の基である第1項ないし15項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項17】
RaおよびRbが、RaおよびRbに隣接している窒素原子とともに、置換基を有してもよい4〜10員の単環、二環、またはスピロ環を形成している第1項ないし15項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項18】
RaおよびRbが、RaおよびRbに隣接している窒素原子とともに、下記の群から選ばれる1の部分構造を形成している第1項ないし15項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項19】
RaおよびRbが、RaおよびRbに隣接している窒素原子とともに、下記の群から選ばれる1の部分構造を形成している第1項ないし15項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項20】
RaおよびRbが、RaおよびRbに隣接している窒素原子とともに、下記の群から選ばれる1の部分構造を形成している第1項ないし15項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項21】
Raおよび/またはRbがTと結合し、RaおよびRbが結合している窒素原子とともに、置換基を有していてもよい5〜10員の単環もしくは二環を形成している第1項ないし20項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項22】
RbがTと結合し、RaおよびRbが結合している窒素原子とともに、下記の群から選ばれる1の部分構造を形成している第1項ないし20項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
(上記の群におけるRaは、第1項における定義と同義である。)
【請求項23】
T、Z、AおよびYがいずれも単結合であって、RaまたはRbが、環Gを構成する原子と結合して、置換基を有してもよく、環の一部が飽和であっても不飽和であってもよく、1〜2のヘテロ原子を有してもよい5〜8員環を形成している第1項ないし22項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項24】
Rbが、環Gを構成する原子と結合して、下記の群から選ばれる1の部分構造を形成している第1項ないし23項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
(上記の群におけるRaおよびR’は、第1項における定義と同義である。)
【請求項25】
Wが、単結合、−(CRdRe)f−CHX−、−CRd=CX−、−C≡C−、−N=CX−(Rd、Re、Xおよびfは第1項における定義と同義である。)、または下式
で表される基である第1項ないし23項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項26】
第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬。
【請求項27】
第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。
【請求項28】
第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する選択的エストロゲン受容体モジュレーター。
【請求項29】
第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、エストロゲン依存性の、精神症状、中枢神経疾患、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、膣乾燥、または筋肉量減少の予防および/または治療剤。
【請求項30】
第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、エストロゲン依存性の、アルツハイマー病もしくは脳血管性痴呆症を含む痴呆症状を呈する中枢神経疾患の予防および/または治療剤。
【請求項31】
第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する、中枢神経系、骨組織および脂質代謝において、エストロゲン様作用を示し、および/または生殖器および乳腺において、エストロゲン拮抗作用を示すエストロゲン受容体モジュレーター。
【請求項32】
エストロゲン依存性精神症状、中枢神経疾患、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、膣乾燥、または筋肉量減少の予防および/または治療剤の製造のための、第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
【請求項33】
哺乳動物に第1項ないし25項のうち何れか一項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の有効量を投与することを特徴とする該哺乳動物におけるエストロゲン依存性の、精神症状、中枢神経疾患、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂血症、動脈硬化症、乳癌、子宮内膜癌、子宮癌、卵巣癌、膣乾燥、または筋肉量減少の予防および/または治療方法。
【国際公開番号】WO2004/058682
【国際公開日】平成16年7月15日(2004.7.15)
【発行日】平成18年4月27日(2006.4.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−562947(P2004−562947)
【国際出願番号】PCT/JP2003/016808
【国際出願日】平成15年12月25日(2003.12.25)
【出願人】(000000217)エーザイ株式会社 (102)
【Fターム(参考)】
【国際公開日】平成16年7月15日(2004.7.15)
【発行日】平成18年4月27日(2006.4.27)
【国際特許分類】
【国際出願番号】PCT/JP2003/016808
【国際出願日】平成15年12月25日(2003.12.25)
【出願人】(000000217)エーザイ株式会社 (102)
【Fターム(参考)】
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