説明

1,3−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物

本発明は、優れたDPPIV阻害作用を示す新規化合物を提供することを課題とする。本発明は、一般式


〔式中、Tは環中1または2個の窒素原子を含む置換基を有していてもよい単環式または二環式である4〜12員複素環を意味する;前記式(I)中、式


は二重結合または単結合を意味する;Xは、酸素原子または硫黄原子を意味する;Xは、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基などを意味する;Zは、窒素原子または式−CR=を意味する;ZおよびZは、それぞれ独立して窒素原子、式−CR1=、カルボニル基または式−NR−を意味する;R、R、RおよびXはそれぞれ独立して置換基を有していてもよいC1−6アルキル基などを意味する。〕で表わされる化合物またはその塩もしくはそれらの水和物。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、DPPIV阻害作用を有する新規化合物に関するものであり、特にDPPIV阻害剤として有用な1,3ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物に関する。
【背景技術】
ジペプチジルペプチダーゼIV(Dipeptidyl peptidase−IV:DPPIV)は、ポリペプチド鎖の遊離N末端から−X−Pro(Xはいかなるアミノ酸でもよい)のジペプチドを特異的に加水分解するセリンプロテアーゼの1種である。
このDPPIVによって、食後に腸管より分泌されるグルコース依存的インスリン分泌刺激ホルモン(インクレチン;GLP−1、Glucagon−Like Peptide−1 and GIP;Glucose−dependent Insulinotropic Polypeptide)は、速やかに分解、不活性化される。このDPPIVによるGLP−1の分解を抑制することで、インクレチン(GLP−1及びGIP)による作用は増強され、グルコース刺激による膵β細胞からのインスリン分泌は亢進する。その結果、経口糖負荷試験後の高血糖を改善することが明らかにされている(非特許文献1参照)。また、GLP−1が食欲、摂食量抑制効果への関与、またGLP−1の膵β細胞の分化、増殖促進作用にもとづくβ細胞保護作用も明らかにされている。
これらのことよりDPPIV阻害剤が、肥満、糖尿病などのGLP−1、GIPが関与する疾患に対する有用な治療剤、予防剤となりうることが期待できる。
以下に記すように糖尿病を含めた様々な疾患とDPPIVの関連性が報告されており、これらのことからもDPPIV阻害がそれらの治療剤となりうることが期待できる。
(1)AIDSの予防、治療剤(非特許文献2参照)
(2)骨粗鬆症の予防、治療剤(非特許文献3参照)
(3)消化管障害(intestinal disorder)の予防、治療剤(非特許文献4参照)
(4)高脂血症、糖尿病、肥満の予防、治療剤(非特許文献5,6参照)
(5)血管新生の予防、治療剤(非特許文献7参照)
(6)不妊症の予防、治療剤(特許文献1参照)
(7)炎症性疾患、自己免疫疾患、慢性関節リウマチの予防、治療剤(非特許文献8参照)
(8)ガンの予防、治療剤(非特許文献9、10参照)
(9)多発性硬化症の予防、治療剤(非特許文献11参照)
DPPIV阻害剤としては、いくつか知られているが(特許文献2〜11参照)、1,3−ジヒドロ−イミダゾール縮合環を有するDPPIV阻害剤は知られていない。
【非特許文献1】Diabetologia 1999 Nov;42(11):1324−31
【非特許文献2】Science,262,2045−2050,1993.
【非特許文献3】Clinical chemistry,34,2499−2501,1988.
【非特許文献4】Endocrinology,141,4013−4020,2000.
【非特許文献5】Diabetes,47,1663−1670,1998,
【非特許文献6】Life Sci;66(2):91−103,2000
【非特許文献7】Agents and actions,32,125−127,1991.
【非特許文献8】2001,166,2041−2048,The Journal of Immunology.
【非特許文献9】Br J Cancer 1999 Mar;79(7−8):1042−8,
【非特許文献10】J Androl 2000 Mar−Apr;21(2):220−6
【非特許文献11】The Journal of Immunology,2001,166:2041−48[特許文献1]
WO00/56296
【特許文献2】米国公開2001020006号
【特許文献3】米国特許6,303,661号
【特許文献4】米国特許6,011,155号
【特許文献5】米国特許5543396号
【特許文献6】WO02/02560
【特許文献7】WO00/34241
【特許文献8】WO99/61431
【特許文献9】WO99/67279
【特許文献10】WO97/40832
【特許文献11】WO95/29691
【特許文献12】WO02/068420
上記のごとく、医薬として有用なDPPIV阻害作用を有する化合物の提供が切望されている。しかしながら、優れたDPPIV阻害作用を示し、かつ、医薬としても有用性が高く臨床で有効に作用する化合物は未だ見出されていない。すなわち、本発明の目的は、上記疾患(特に糖尿病疾患など)の治療または予防剤として有用なDPPIV阻害作用を有する化合物を探索し、見出すことにある。
【発明の開示】
本発明者らは上記趣旨を解決すべく鋭意研究を行った結果、新規な1,3−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物を合成することに成功し、これらの化合物が優れたDPPIV阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、下記を含む。
〔1〕 一般式

〔式中、Tは環中の窒素原子が1または2個である、置換基を有していてもよい単環式または二環式である4〜12員複素環を意味する;
は酸素原子、硫黄原子または式

を意味する;
は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基または置換基を有していてもよいC6−10アリールC1−6アルキル基を意味する;
は、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいC6−10アリールC1−6アルキル基または置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリールC1−6アルキル基を意味する;
は窒素原子または式−CR=を意味する;
およびZはそれぞれ独立して窒素原子、式−CR=、カルボニル基または式−NR−を意味する;
式(I)中、式

は二重結合または単結合を意味する;
式(I)中、式

が二重結合の場合、ZおよびZはそれぞれ独立して窒素原子または式−CR=を意味する;
、R、RおよびXはそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい4〜8員ヘテロ環式基または式−A−A−Aで表わされる基を意味する;
は単結合、または下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC1−6アルキレン基を意味する;
は単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−O−CO−、式−CO−O−、式−NR−、式−CO−NR−、式−NR−CO−、式−SO−NR−または式−NR−SO−を意味する;
およびRはそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、4〜8員ヘテロ環式基またはC6−10アリールC1ー6アルキル基を意味する;
ただし、AおよびRはそれぞれ独立して下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の基を有していてもよい。
<置換基群A>
置換基群Aは、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C6−1アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、4〜8員ヘテロ環式基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、式−NRB4−RB5(式中、RB4およびRB5は水素原子またはC1−6ルキル基を意味する。)、式−CO−RB6(式中、RB6は1−ピロリジニル基、1−モルフォリニル基、1−ピペラジニル基または1−ピペリジル基を意味する。)および式−CO−R−RB2(式中、Rは単結合、酸素原子または式−NRB3−を意味する。RB2およびRB3はそれぞれ独立して水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基または5〜10員ヘテロアリールC1−6アルキル基を意味する。)で表わされる基からなる群を意味する。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔2〕 一般式

〔式中、Z3aは窒素原子または式−CR2a=を意味する;
3aは酸素原子または硫黄原子を意味する;
1aは環中の窒素原子が1または2個である、アミノ基またはC1−6アルキルアミノ基を有していてもよい単環式4〜8員複素環を意味する;
1aは水素原子、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基またはベンジル基を意味する;
1aおよびR2aはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、シアノ基または式−A0a−A1aで表わされる基を意味する;
0aは酸素原子、硫黄原子または−NA2a−で表わされる基を意味する;
1aは水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、フェニル基、シアノフェニル基、カルバモイルフェニル基、ベンジル基、ピリジルメチル基またはピリジル基を意味する;
2aは水素原子またはC1−6アルキル基を意味する;
2aは水素原子、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、シクロヘキセニル基、1H−ピリジン−2−オン−イル基、1−メチル−1H−ピリジン−2−オン−イル基、下記置換基群Bから選ばれる基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記置換基群Bから選ばれる基を有していてもよいフェニル基、下記置換基群Bから選ばれる基を有していてもよい5または6員ヘテロアリール基、下記置換基群Bから選ばれる基を有していてもよいフェニルC1−6アルキル基または下記置換基群Bから選ばれる基を有していてもよいピリジルC1−6アルキル基を意味する;
<置換基群B>
置換基群Bは、塩素原子、臭素原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシル基およびC1−6アルコキシカルボニル基からなる群を意味する。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔3〕 一般式

〔式中、T1bはピペラジン−1−イル基、3−アミノ−ピペリジン−1−イル基または3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル基を意味する;
1bは2−ペンチニル基、2−ブチニル基、3−メチル−2−ブテニル基、2−ブテニル基またはベンジル基を意味する;
1aおよびX2aは〔2〕記載のX1aおよびX2aと同意義である。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔4〕 R1aが水素原子、塩素原子、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、i−プロピルオキシ基、メチルチオ基、アリルオキシ基、2−ブチニルオキシ基、フェニルオキシ基、シアノフェニルオキシ基、カルバモイルフェニルオキシ基、フェニルメチルオキシ基、(フェニルメチル)アミノ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリジルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基である〔2〕または〔3〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔5〕 R1aが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、i−プロピルオキシ基、2−シアノフェニルオキシ基または2−カルバモイルフェニルオキシ基である〔2〕または〔3〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔6〕 X2aが水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、2−メチルプロピル基、式−CH−R10(式中、R10はカルバモイル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、シアノ基、シクロプロピル基またはメトキシ基を意味する。)で表わされる基、3−シアノプロピル基、アリル基、2−プロピニル基、2−ブチニル基、2−メチル−2−プロペニル基、2−シクロヘキシニル基、クロロピリジル基、メトキシピリジル基、メトキシピリミジル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピリジルメチル基、1H−ピリジン−2−オン−5−イル基、1−メチル−1H−ピリジン−2−オン−5−イル基、下記置換基群Yから選ばれる基を有していてもよいフェニル基、下記置換基群Yから選ばれる基を有していてもよいベンジル基または下記置換基群Yから選ばれる基を有していてもよいフェネチル基であり、
置換基群Yが塩素原子、臭素原子、メトキシ基、シアノ基、ビニル基およびメチル基からなる群である〔2〕〜〔5〕いずれか1つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔7〕 X2aがメチル基、n−プロピル基、アリル基、2−プロピニル基、2−ブチニル基、シクロプロピルメチル基、フェニル基、3−ピリジル基、3−フリル基、3−チエニル基、2−メトキシ−5−ピリミジニル基、2−メトキシ−5−ピリジル基、2−クロロ−4−ピリジル基または1H−ピリジン−2−オン−5−イル基である〔2〕〜〔5〕いずれか1つに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
〔8〕 〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬。
〔9〕 〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有するジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤。
〔10〕 〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物と製剤化補助剤からなる医薬組成物。
〔11〕 〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する糖尿病、肥満、高脂血症、AIDS、骨粗鬆症、消化管障害、血管新生、不妊症、炎症性疾患、多発性硬化症、アレルギー性疾患もしくはガンの予防または治療剤、免疫調整剤、ホルモン調節剤または抗リウマチ剤。
〔12〕 〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する糖尿病の予防または治療剤。
〔13〕 〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与する、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害が有効な疾患の治療または予防方法。
〔14〕 前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害が有効な疾患が、糖尿病である、〔13〕記載の治療または予防方法。
〔15〕 薬剤の製造のための、〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
〔16〕 前記薬剤が、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害が有効な疾患の治療剤または予防剤である〔15〕記載の使用。
〔17〕 前記薬剤が、糖尿病が有効な疾患の治療剤または予防剤である〔15〕記載の使用。
以下に、本願明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
なお、本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては特に限定されず、いずれの場合も含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形単一または混合物であってもよく、また、無水物であっても水和物であってもどちらでもよい。さらに、本発明の化合物は、他のある種の溶媒を吸収した溶媒和物であってもよい。
また、本発明化合物が生体内で酸化、還元、加水分解、抱合などの代謝を受けてなお所望の活性を示す化合物をも包含し、さらに本発明は生体内で酸化、還元、加水分解などの代謝を受けて本発明化合物を生成する化合物をも包含する。
上記「C1−6アルキル基」とは、炭素数1〜6個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を1個除いて誘導される一価の基である、炭素数1〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としてはメチル基、エチル基、1−プロピル基、2−プロピル基、2−メチル−1−プロピル基、2−メチル−2−プロピル基、1−ブチル基、2−ブチル基、1−ペンチル基、2−ペンチル基、3−ペンチル基、2−メチル−1−ブチル基、3−メチル−1−ブチル基、2−メチル−2−ブチル基、3−メチル−2−ブチル基、2,2−ジメチル−1−プロピル基、1−ヘキシル基、2−ヘキシル基、3−ヘキシル基、2−メチル−1−ペンチル基、3−メチル−1−ペンチル基、4−メチル−1−ペンチル基、2−メチル−2−ペンチル基、3−メチル−2−ペンチル基、4−メチル−2−ペンチル基、2−メチル−3−ペンチル基、3−メチル−3−ペンチル基、2,3−ジメチル−1−ブチル基、3,3−ジメチル−1−ブチル基、2,2−ジメチル−1−ブチル基、2−エチル−1−ブチル基、3,3−ジメチル−2−ブチル基、2,3−ジメチル−2−ブチル基等があげられる。
上記「C2−6アルケニル基」とは、炭素数2〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としてはビニル基、アリル基、1−プロペニル基、1−メチルビニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等があげられる。
上記「C2−6アルキニル基」とは、炭素数2〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としてはエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等があげられる。
上記「C3−8シクロアルキル基」とは、炭素数3〜8個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチニル基などがあげられる。
上記「C1−6アルキレン基」とは前記定義の「C1−6アルキル基」からさらに任意の水素原子を1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、メチレン基、1,2−エチレン基、1,1−エチレン基、1,3−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。
上記「C1−6アルコキシ基」とは前記定義の「C1−6アルキル基」が結合した酸素原子であることを意味し、具体例としてはメトキシ基、エトキシ基、1−プロピルオキシ基、2−プロピルオキシ基、2−メチル−1−プロピルオキシ基、2−メチル−2−プロピルオキシ基、1−ブチルオキシ基、2−ブチルオキシ基、1−ペンチルオキシ基、2−ペンチルオキシ基、3−ペンチルオキシ基、2−メチル−1−ブチルオキシ基、3−メチル−1−ブチルオキシ基、2−メチル−2−ブチルオキシ基、3−メチル−2−ブチルオキシ基、2,2−ジメチル−1−プロピルオキシ基、1−ヘキシルオキシ基、2−ヘキシルオキシ基、3−ヘキシルオキシ基、2−メチル−1−ペンチルオキシ基、3−メチル−1−ペンチルオキシ基、4−メチル−1−ペンチルオキシ基、2−メチル−2−ペンチルオキシ基、3−メチル−2−ペンチルオキシ基、4−メチル−2−ペンチルオキシ基、2−メチル−3−ペンチルオキシ基、3−メチル−3−ペンチルオキシ基、2,3−ジメチル−1−ブチルオキシ基、3,3−ジメチル−1−ブチルオキシ基、2,2−ジメチル−1−ブチルオキシ基、2−エチル−1−ブチルオキシ基、3,3−ジメチル−2−ブチルオキシ基、2,3−ジメチル−2−ブチルオキシ基等があげられる。
上記「C1−6アルコキシカルボニル基」とは前記定義の「C1−6アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味し、具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、1−プロピルオキシカルボニル基、2−プロピルオキシカルボニル基、2−メチル−1−プロピルオキシカルボニル基、2−メチル−2−プロピルオキシカルボニル基等があげられる。
上記「C1−6アルキルチオ基」とは前記定義の「C1−6アルキル基」が結合した硫黄原子であることを意味し、具体例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、1−プロピルチオ基、2−プロピルチオ基、2−メチル−1−プロピルチオ基、2−メチル−2−プロピルチオ基、1−ブチルチオ基、2−ブチルチオ基、1−ペンチルチオ基、2−ペンチルチオ基、3−ペンチルチオ基、2−メチル−1−ブチルチオ基、3−メチル−1−ブチルチオ基、2−メチル−2−ブチルチオ基、3−メチル−2−ブチルチオ基、2,2−ジメチル−1−プロピルチオ基、1−ヘキシルチオ基、2−ヘキシルチオ基、3−ヘキシルチオ基、2−メチル−1−ペンチルチオ基、3−メチル−1−ペンチルチオ基、4−メチル−1−ペンチルチオ基、2−メチル−2−ペンチルチオ基、3−メチル−2−ペンチルチオ基、4−メチル−2−ペンチルチオ基、2−メチル−3−ペンチルチオ基、3−メチル−3−ペンチルチオ基、2,3−ジメチル−1−ブチルチオ基、3,3−ジメチル−1−ブチルチオ基、2,2−ジメチル−1−ブチルチオ基、2−エチル−1−ブチルチオ基、3,3−ジメチル−2−ブチルチオ基、2,3−ジメチル−2−ブチルチオ基等があげられる。
上記「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
上記「ヘテロ原子」とは、硫黄原子、酸素原子または窒素原子を意味する。
上記「4〜8員ヘテロ環」とは、
1)環式基の環を構成する原子の数が4〜8であり、
2)環式基の環を構成する原子中にヘテロ原子を1から2個であり、
3)環中の二重結合が0〜2個であり、
4)環中のカルボニル基が0〜3個である、
5)単環式である非芳香族性の環を意味する。
「4〜8員ヘテロ環」として具体例としては、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、チアゾリジン環、ジオキサン環、イミダゾリン環、チアゾリン環、アゼチジン環、式

(式中、sは1〜3の整数を意味し、T4はメチレン基、酸素原子または式−NT−(式中、Tは水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。)で表わされる基を意味する。)で表わされる環などが挙げられる。
上記「4〜8員ヘテロ環式基」とは、前記定義の「4〜8員ヘテロ環」から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味する。
上記「C6−10アリール基」とは、炭素数6〜10の芳香族性の炭化水素環式基をいい、具体例としては、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基などがあげられる。
「5〜10員ヘテロアリール環」とは、環式基の環を構成する原子の数が5ないし10であり、環式基の環を構成する原子中にヘテロ原子を含有する芳香族性の環を意味し、具体例としては、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピラゾール環、フラザン環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、インドール環、イソインドール環、インダゾール環、クロメン環、キノリン環、イソキノリン環、シンノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、ナフチリジン環、フタラジン環、プリン環、プテリジン環、チエノフラン環、イミダゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ベンズオキサゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズチアジアゾール環、ベンズイミダゾール環、イミダゾピリジン環、ピロロピリジン環、ピロロピリミジン環、ピリドピリミジン環などがあげられる。
上記「5〜10員ヘテロアリール基」とは、前記定義「5〜10員ヘテロアリール環」から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味する。
上記「C6−10アリールC1−6アルキル基」とは前記定義「C1−6アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「C6−10アリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニル−1−プロピル基などがあげられる。
上記「5〜10員ヘテロアリールC1−6アルキル基」とは前記定義「C1−6アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「5〜10員ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、2−ピリジルメチル基、2−チエニルメチル基などがあげられる。
「5または6員ヘテロアリール環」とは、環式基の環を構成する原子の数が5ないし6であり、環式基の環を構成する原子中に1から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環を意味し、具体例としては、ピリジン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、ピラゾール環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などがあげられる。
「5または6員ヘテロアリール基」とは、この「5または6員芳香族ヘテロアリール環」から任意の位置の水素原子を1個除いて誘導される一価の基を意味する。
上記「ピリジル基」とは、2−ピリジル基、3−ピリジル基または4−ピリジル基を意味する。
上記「フリル基」とは、2−フリル基または3−フリル基を意味する。
上記「チエニル基」とは、2−チエニル基または3−チエニル基を意味する。
上記「シクロヘキセニル基」とは、1−シクロヘキセニル基、2−シクロヘキセニル基または3−シクロヘキセニル基を意味する。
上記「1H−ピリジン−2−オン−イル基」とは、「1H−ピリジン−2−オン」から任意の水素原子を1個除いて誘導される1価の基を意味し、具体例としては式

があげられる。
上記「1−メチル−1H−ピリジン−2−オン−イル基」とは、「1−メチル−1H−ピリジン−2−オン」から任意の水素原子を1個除いて誘導される1価の基を意味し、具体例としては式

があげられる。
上記「フェニルC1−6アルキル基」とは、前記定義「C1−6アルキル基」中の任意の水素原子をフェニル基で置換した基を意味し、具体例としてはベンジル基、フェネチル基、3−フェニル−1−プロピル基などがあげられる。
上記「ピリジルC1−6アルキル基」とは、前記定義「C1−6アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「ピリジル基」で置換した基を意味し、具体例としては、2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基または4−ピリジルメチル基などがあげられる。
上記「ピリジルメチル基」とは、2−ピリジルメチル基、3−ピリジルメチル基または4−ピリジルメチル基を意味する。
上記「ピリジルオキシ基」とは、2−ピリジルオキシ基、3−ピリジルオキシ基または4−ピリジルオキシ基を意味する。
上記「ピリジルメチルオキシ基」とは、2−ピリジルメチルオキシ基、3−ピリジルメチルオキシ基または4−ピリジルメチルオキシ基を意味する。
上記「シアノフェニル基」とは、2−シアノフェニル基、3−シアノフェニル基または4−シアノフェニル基を意味する。
上記「カルバモイルフェニル基」とは、2−カルバモイルフェニル基、3−カルバモイルフェニル基または4−カルバモイルフェニル基を意味する。
上記「シアノフェニルオキシ基」とは、2−シアノフェニルオキシ基、3−シアノフェニルオキシ基または4−シアノフェニルオキシ基を意味する。
上記「カルバモイルフェニルオキシ基」とは、2−カルバモイルフェニルオキシ基、3−カルバモイルフェニルオキシ基または4−カルバモイルフェニルオキシ基を意味する。
上記「クロロピリジル基」とは、前記定義「ピリジル基」中の任意の水素原子を塩素原子で置換した基を意味し、具体例としては2−クロロピリジン−3−イル基、2−クロロピリジン−4−イル基または6−クロロピリジン−3−イル基などがあげられる。
上記「メトキシピリジル基」とは、前記定義「ピリジル基」中の任意の水素原子をメトキシ基で置換した基を意味し、具体例としては2−メトキシピリジン−3−イル基、2−メトキシピリジン−4−イル基または6−メトキシピリジン−3−イル基などがあげられる。
上記「メトキシピリミジル基」とは、前記定義「ピリミジル基」中の任意の水素原子をメトキシ基で置換した基を意味し、具体例としては2−メトキシピリミジン−5−イル基または2−メトキシピリミジン−4−イル基などがあげられる。
上記「環中の窒素原子が1または2個である、置換基を有していてもよい単環式または二環式である4〜12員複素環」とは、
1)環式基の環を構成する原子の数が4ないし12であり、
2)環式基の環を構成する原子中に1または2個の窒素原子を含有し、
3)置換基を有していてもよい
4)単環式または二環式である非芳香族性の環を意味する。
具体的には、式

(式中、mおよびnはそれぞれ独立して0または1を意味する。R31ないしR44におけるいずれか2つは一緒になってC1−6アルキレン基を形成してもよい。)で表わされる基を意味する。
[T1aの意義]
1aは、「環中の窒素原子が1または2個である、アミノ基またはC1−6アルキルアミノ基を有していてもよい単環式4〜8員複素環式基」を意味するが
▲1▼環式基の環を構成する原子の数が4ないし8であり、
▲2▼環式基の環を構成する原子中の窒素原子が1または2個であり、
▲3▼置換基としてアミノ基またはC1−6アルキルアミノ基を有していてもよい、
▲4▼単環式非芳香族性の環式基を意味する。
上記「C1−6アルキルアミノ基」とは前記定義の「C1−6アルキル基」が1または2つ結合した窒素原子であることを意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基などが挙げられる。
(1)T1aとして好適には、ピペラジン−1−イル基、[1.4]ジアゼパン−1−イル基、[1.5]ジアゾカン−1−イル基、アミノ基もしくはC1−6アルキルアミノ基を有していてもよいアゼチジン−1−イル基、アミノ基もしくはC1−6アルキルアミノ基を有していてもよいピロリジン−1−イル基、アミノ基もしくはC1−6アルキルアミノ基を有していてもよいピペリジン−1−イル基、アミノ基もしくはC1−6アルキルアミノ基を有していてもよいアゼパン−イル基またはアミノ基もしくはC1−6アルキルアミノ基を有していてもよいアゾカン−イル基であり、
(2)より好適には式

(式中、R50はアミノ基またはメチルアミノ基を意味する;R51およびR52のうちいずれか一方がアミノ基またはメチルアミノ基を意味し、もう一方は水素原子を意味する;R53およびR54のうちいずれか一方がアミノ基またはメチルアミノ基を意味し、もう一方は水素原子を意味する;R55〜R57のうちいずれか一個がアミノ基またはメチルアミノ基を意味し、残り2個は水素原子を意味する。)で表わされる基であり、
(3)さらに好適にはピペラジン−1−イル基、3−アミノ−ピペリジン−1−イル基または3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル基であり、
(4)もっとも好適にはピペラジン−1−イル基である。
[T1bの意義]
1bは、ピペラジン−1−イル基、3−アミノ−ピペリジン−1−イル基または3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル基を意味するが、好適にはピペラジン−1−イル基である。
[X3aの意義]
3aは、酸素原子または硫黄原子を意味するが、好適には酸素原子である。
[X1aの意義]
1aは、水素原子、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基またはベンジル基を意味するが、
(1)好適には水素原子、2−ペンチニル基、2−ブチニル基、3−メチル−2−ブテニル基、ベンジル基または2−ブテニル基であり、
(2)より好適には2−ブチニル基または2−ブテニル基であり、
(3)さらに好適には2−ブチニル基である。
[X1bの意義]
1bは、水素原子、2−ペンチニル基、2−ブチニル基、3−メチル−2−ブテニル基、ベンジル基または2−ブテニル基を意味するが、
(1)好適には2−ブチニル基または2−ブテニル基であり、
(2)より好適には2−ブチニル基である。
[R1aの意義]
1aは、「水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、シアノ基または式−A−A1a(式中、A0aは酸素原子、硫黄原子または−NA2a−で表わされる基を意味し、A1aは水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、フェニル基、シアノフェニル基、カルバモイルフェニル基、ベンジル基、ピリジルメチル基またはピリジル基を意味し、A2aは水素原子またはC1−6アルキル基を意味する)で表わされる基」を意味するが、
(1)好適には、水素原子、塩素原子、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、i−プロピルオキシ基、メチルチオ基、アリルオキシ基、2−ブチニルオキシ基、フェニルオキシ基、シアノフェニルオキシ基、カルバモイルフェニルオキシ基、フェニルメチルオキシ基、(フェニルメチル)アミノ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリジルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基であり、
(2)より好適には、水素原子、メトキシ基、エトキシ基、i−プロピルオキシ基、2−シアノフェニルオキシ基または2−カルバモイルフェニルオキシ基であり、
(3)さらに好適には、水素原子、メトキシ基、エトキシ基またはi−プロピルオキシ基である。
[X2aの意義]
2aは水素原子、C2−6アルケニル基、C1−6アルキニル基、シクロヘキセニル基、1H−ピリジン−2−オン−イル基、1−メチル−1H−ピリジン−2−オン−イル基、下記置換基群Bから選ばれる基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記置換基群Bから選ばれる基を有していてもよいフェニル基、下記置換基群Bから選ばれる基を有していてもよい5または6員ヘテロアリール基、下記置換基群Bから選ばれる基を有していてもよいフェニルC1−6アルキル基または下記置換基群Bから選ばれる基を有していてもよいピリジルC1−6アルキル基を意味するが(置換基群Bは塩素原子、臭素原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシル基およびC1−6アルコキシカルボニル基からなる群を意味する。)、
(1)好適には、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、2−メチルプロピル基、式−CH−R10(式中、R10はカルバモイル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、シアノ基、シクロプロピル基またはメトキシ基を意味する。)で表わされる基、3−シアノプロピル基、アリル基、2−プロピニル基、2−ブチニル基、2−メチル−2−プロペニル基、2−シクロヘキシニル、クロロピリジル基、メトキシピリジル基、メトキシピリミジル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピリジルメチル基、1H−ピリジン−2−オン−5−イル基、1−メチル−1H−ピリジン−2−オン−5−イル基、下記置換基群Yから選ばれる基を有していてもよいフェニル基、下記置換基群Yから選ばれる基を有していてもよいベンジル基または下記置換基群Yから選ばれる基を有していてもよいフェネチル基であり(置換基群Yは塩素原子、臭素原子、メトキシ基、シアノ基、ビニル基およびメチル基からなる群である)、
(2)より好適には、メチル基、n−プロピル基、アリル基、2−プロピニル基、2−ブチニル基、シクロプロピルメチル基、フェニル基、3−ピリジル基、3−フリル基、3−チエニル基、2−メトキシ−5−ピリミジニル基、2−メトキシ−5−ピリジル基、2−クロロ−4−ピリジル基または1H−ピリジン−2−オン−5−イル基であり、
(3)さらに好適にはメチル基、アリル基、シクロプロピルメチル基、3−ピリジル基、3−フリル基、2−メトキシ−5−ピリミジニル基、2−メトキシ−5−ピリジル基、2−クロロ−4−ピリジル基または1H−ピリジン−2−オン−5−イル基である。
前記T1aまたはT1b、X3a、X1aまたはX1b、R1a、X2aの意義において好適な基を示したが、T1aまたはT1b、X3a、X1aまたはX1b、R1a、X2aからなる群から好適な基を選択し、それらを任意に組み合わせた化合物を具体的な化合物として挙げることができる。
上記「置換基を有していてもよい」とは、「置換可能な部位に、任意に組み合わせて1または3個の置換基を有していてもよい」と同意義である。当該置換基とは具体例としては、
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)トリフルオロメチル基、
(5)式−T−T(式中、Tは、単結合、C1−6アルキレン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−O−CO−、式−CO−O−、式−NR−、式−CO−NR−、式−NR−CO−、式−SO−NR−または式−NR−SO−で表わされる基を意味し、TおよびRは、それぞれ独立して水素原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、4〜8員ヘテロ環式基を意味する。ただし、TおよびRはそれぞれ独立して下記置換基T群からなる群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよい。ただし、Tが単結合でありTが水素原子である場合を除く。
<置換基T群>
置換基T群は、水酸基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、4〜8員ヘテロ環式基、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルキルチオ基で表わされる基からなる群。)で表わされる基など置換基をあげることができる。
本発明における「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などが挙げられ、中でも薬学的に許容される塩が好ましい。
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。
無機塩基との塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。
以下、製造方法における各記号の意味について説明する。R、R2a、X、X、X3aおよびTは、前記定義と同意義を意味する。U、Uは脱離基(塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルフォニルオキシ基、p−トルエンスルフォニルオキシ基、−B(OH)、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボラン−2−イル基、または式−Sn(R(式中、RはC1−6アルキル基を意味する。)で表わされる基など)を意味する。Halは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を意味する。Mは水素原子、ナトリウム原子、カリウム原子、リチウム原子、−MgCl、−MgBr、−Sn(R(式中、Rは前記定義と同意義を意味する。)などを意味する。Yは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、もしくは水素原子を意味する。P、Pは、それぞれ独立してベンジル基、ピバリルオキシメチル基、t−ブトキシカルボニル基、シアノエチル基等のアミノ基の保護基を意味する。T2bはTと同意義の基もしくは保護基(t−ブトキシカルボニル基など)を結合したアミノ基を有するTを意味する。
<製造方法A>

[工程A1]
本工程は化合物(1a)[CAS No.1076−22−8]と化合物(1a−2)を置換反応させることにより、化合物(1a)の7位のアミノ基に置換基を導入し、化合物(2a)を得る工程である。
化合物(1a−2)が、式X−U(式中、XおよびUは前記定義とそれぞれ同意義を意味する)で表わされる求電子試薬、具体的にはヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライド、アリルブロミド、1−ブロモ−3−メチル−2−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、1−ブロモ−2−ブチン等のアルキニルハライドなどである場合、以下の条件で反応を行うことができる。この場合、化合物(1a−2)は化合物(1a)に対して1〜2当量用いることが好ましい。
置換反応の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトナウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下、0℃から150℃の温度で、反応を行うことができる。この場合、化合物(1a)に対して塩基は1〜2当量用いることが好ましい。
導入するXが置換基を有していてもよいC6−10アリール基または置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基の湯合、化合物(1a−2)としては、具体的に例えば、アリールボロン酸または、ヘテロアリールボロン酸など用いて反応を行うことができる。この場合、化合物(1a−2)を化合物(1a)に対して1〜10当量用いることが好ましい。
この場合、ジクロロメタン、クロロホルム、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン等の塩基および、酢酸銅(II)、トリフルオロ酢酸銅(II)、塩化銅(II)、よう化銅(II)等の銅触媒の存在下、0℃から150℃の温度で、反応を行うことができる。この場合、銅触媒を化合物(1a)に対して0.1〜2当量用いることが好ましい。
[工程A2]
本工程は化合物(2a)にハロゲン化剤を反応させ、化合物(3a)を得る工程である。
ハロゲン化剤としては、具体例としては、N−クロロコハク酸イミド、N−ブロモコハク酸イミド、N−ヨードコハク酸イミド等をあげることができる。このようなハロゲン化剤は化合物(2a)に対して1〜4当量用いることが好ましい。
ハロゲン化の反応条件としては、特に制限されるものではないが、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、0℃から150℃の温度で、反応を行うことができる。
[工程A3]
本工程は化合物(3a)をクロル化して、化合物(4a)を得る工程である。
反応条件としては特に制限されるものではないが、化合物(3a)およびオキシ塩化リン、五塩化リンまたはその混合物を溶媒中、もしくは無溶媒で0℃から150℃の温度で反応を行うことができる。溶媒としては、例えばトルエン、アセトニトリル、ジクロロエタン等を用いることができる。
[工程A4]
本工程は化合物(4a)の加水分解反応により、化合物(5a)を得る工程である。
酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基を用い、ジメチルスルホキシド(含水)、N−メチルピロリドン(含水)、テトラヒドロフラン(含水)または水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、0℃から150℃で反応を行うことができる。塩基は化合物(4a)に対して1〜10当量用いることが好ましい。
[工程A5]
本工程は化合物(5a)と化合物(5a−2)を置換反応させることにより、化合物(6a)を得る工程である。なお、Xが水素原子の場合、この工程は省くことができる。
化合物(5a−2)が、式X−U(式中、XおよびUは前記定義とそれぞれ同意義を意味する)で表わされる求電子試薬、具体的にはヨードメタン、ヨードエタン、ヨードプロパン、ベンジルブロミド等のアルキルハライド、アリルブロミド、1−ブロモ−3−メチル−2−ブテン等のアルケニルハライド、またはプロパルギルブロミド、1−ブロモ−2−ブチン等のアルキニルハライドなどである場合、以下の条件で反応を行うことができる。この場合、化合物(5a)に対して化合物(5a−2)を1〜2当量用いることが好ましい。
置換反応の反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド等の塩基の存在下、0℃から150℃の温度で、反応を行うことができる。この場合、塩基は化合物(5a)に対して1〜2当量用いる事が好ましい。
導入するXが置換基を有していてもよいC6−10アリール基または置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基の場合、化合物(5a−2)としては、具体的に例えば、アリールボロン酸または、ヘテロアリールボロン酸など用いて反応を行うことができる。この場合、化合物(5a−2)を化合物(5a)に対して1〜10当量用いる事が好ましい。
この場合、ジクロロメタン、クロロホルム、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン等の塩基および、酢酸銅(II)、トリフルオロ酢酸銅(II)、塩化銅(II)、よう化銅(II)等の銅触媒の存在下、0℃から150℃の温度で、反応を行うことができる。この場合、銅触媒を化合物(5a)に対して0.1〜2当量用いることが好ましい。
[工程A6]
本工程は化合物(6a)に化合物(7a)を反応させて、化合物(8a)を得る工程である。この場合、化合物(7a)は化合物(6a)に対して1〜4当量用いることが好ましい。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、キシレン等の溶媒中かまたは無溶媒で、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、または非存在下、化合物(6a)および化合物(7a)を混合し、0℃から200℃の温度で、反応を行うことができる。
[工程A7]
本工程は化合物(8a)に化合物(8a−2)を置換反応させることにより、化合物(8a)の2位に置換基を導入し、化合物(9a)を得る工程である。
化合物(8a−2)としては、式R−M(式中、RおよびMは前記定義とそれぞれ同意義を意味する)で表わされる、適当な塩基の存在下もしくは非存在下で求核反応剤となりうる化合物ならかまわないが、好適例として具体的にはメタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール等のアルキルアルコール類、フェノール、サリチルアミド等のアリールアルコール類、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等のアルキルアミン類、アニリン等のアリールアミン類、メタンチオール、t−ブチルメルカプタン等のアルキルメルカプタン類、チオフェノール等のアリールメルカプタン類、その他有機リチウム反応剤、グリニャール反応剤、有機銅反応剤などをあげることができる。この場合、化合物(8a−2)は化合物(8a)に対して1〜10当量または重量比で5〜100倍用いることが好ましい。
反応溶媒としては、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール等を用いることができる。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、トリエチルアミン等を用いることができる。この場合、化合物(8a)に対して塩基は1〜10当量用いることが好ましい。反応温度は0℃から150℃の温度で反応を行うことができる。
またパラジウム触媒等の遷移金属触媒存在下、化合物(8a−2)としてMがMgCl、MgBr、Sn(R(式中、Rは前記定義と同意義を意味する)などである化合物を用いて、化合物(8a)と反応させ、化合物(9a)を得ることができる。この場合、化合物(8a−2)は化合物(8a)に対して1〜50当量用いることが好ましい。
この場合、反応溶媒としては、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等を用いることができる。
金属触媒としては、パラジウム触媒または銅触媒をあげることができる。パラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム等を用いることができ、銅触媒としては、ヨウ化銅等を用いることができる。金属触媒は化合物(8a)に対して0.01〜2当量用いることが好ましい。
反応は、有機リン系リガンド存在下で行うこともできるが、有機リン系リガンド存在下で反応を行う場合、有機リン系リガンドとしては、オルトトリルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン等を用いることができる。この場合、有機系リガンドは金属触媒に対して1〜5当量用いることが好ましい。
反応は、塩基存在下でも塩基非存在下でも行うこともできるが、塩基存在下で反応を行う場合、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リン酸カリウム、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、トリエチルアミン等を用いることができる。反応温度は0℃から150℃で、反応を行うことができる。
化合物(8a)中のT2bにおいてt−ブトキシカルボニル基のような保護基により保護されたアミノ基を有する場合、[工程A7]の後、続いて脱保護を行う。脱保護反応の条件については、用いた保護基によって方法は異なり、当該脱離基の脱離に一般的に用いられる条件を用いることができるが、例えば保護基がt−ブトキシカルボニル基の場合は、無水塩化水素メタノール溶液、無水塩化水素エタノール溶液、無水塩化水素ジオキサン溶液、トリフルオロ酢酸またはギ酸等を用いて脱保護することができる。
<製造方法B>

[工程B1]
本工程は化合物(1b)(製造方法A中の化合物5a)の9位のアミノ基を保護して、化合物(2b)を得る工程である。反応条件は、用いるアミノ基の保護試薬に合わせて、その試薬で一般的に用いられている保護基導入の反応条件下で行うことができる。
アミノ基の保護試薬としては、一般的にアミノ基の保護基の導入に用いられる試薬を用いることができるが、具体例としては、クロロメチルピバレート等を用いることができる。保護試薬は化合物(1b)に対して1〜2当量の量を用いることが好ましい。反応溶媒としては、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどを用いて反応を行うことができ、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドを用いることができる。
反応は、塩基存在下で行うこともできる。この場合の塩基としては、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等を用いることができ、好ましくは、水素化ナトリウムを用いることができる。この場合、塩基は化合物(1b)に対して1〜5当量用いることが好ましい。反応温度は、0℃から150℃で反応を行うことができるが、好ましくは室温で行うことができる。
[工程B2]
本工程は化合物(2b)に化合物(2b−2)を反応させて、化合物(3b)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A6]と同様な条件が適用できる。
[工程B3]
本工程は化合物(3b)の9位アミノ基の保護基を脱保護して、化合物(4b)を得る工程である。
反応条件は用いる保護基によって異なるが、例えば保護基がピバリルオキシメチル基の場合は、メタノール、またはメタノールとテトラヒドロフランの混合溶液中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン等の塩基の存在下、0℃から150℃で反応を行うことができる。この場合、塩基は化合物(3b)に対して0.1〜2当量用いることが好ましい。
[工程B4]
本工程は化合物(4b)と化合物(4b−2)を置換反応させることにより、化合物(4b)の9位のアミノ基に置換基を導入し、化合物(5b)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A5]と同様な条件が適用できる。
[工程B5]
本工程は化合物(5b)に化合物(5b−2)を置換反応させることにより、化合物(5b)の2位に置換基を導入し、化合物(6b)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A7]と同様な条件が適用できる。
尚、[工程B2]において、例えばt−ブトキシカルボニル基のような保護基により保護されたアミノ基を有する化合物(2b−2)を導入した場合、[工程B5]の後、続いて脱保護を行う。脱保護反応の条件については、製造方法A[工程A7]で示した脱保護の条件と同様な条件が適用できる。
<製造方法C−1>

[工程C1]
本工程は4,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1c)[CAS No.4316−93−2]に化合物(1c−2)を反応させて、化合物(2c)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A6]と同様な条件が適用できる。
[工程C2]
本工程は化合物(2c)に、アミノ基がPで保護されたアミン(2c−2)を反応させて、化合物(3c)を得る工程である。この場合、アミン(2c−2)は1〜10当量用いることが望ましい。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、キシレン等の溶媒中かまたは無溶媒で、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、または非存在下、化合物(2c)および化合物(2c−2)を混合し、0℃から150℃の温度で、反応を行うことができる。
[工程C3]
本工程は化合物(3c)のニトロ基を還元して、化合物(4c)を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えば水素雰囲気下あるいは2〜3当量のヒドラジン存在下、金属触媒を用いて、接触還元を行うことができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、水、またはこれらの混合溶媒を用いることができる。金属触媒としては、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等を用いることができる。金属触媒は化合物(3c)に対して質量比で0.5〜20%の量を用いることが好ましい。反応温度は0℃から150℃の温度で反応を行うことができる。
[工程C4]
本工程は化合物(4c)を、化合物(5c)に変換する工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、1,4−ジオキサン、トルエン、キシレン等の溶媒中、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、または非存在下、炭酸N,N′−ジスクシンイミジル、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、チオカルボニルジイミダゾール等と、0℃から150℃の温度で反応を行うことができる。炭酸N,N′−ジスクシンイミジルの場合、1〜10当量用いることが好ましい。
[工程C5]
本工程は化合物(5c)と化合物(5c−2)を置換反応させることにより、化合物(5c)の7位のアミノ基に置換基を導入し、化合物(6c)を得る工程である。
反応条件としては、製造方法A[工程A1]と同様な条件が適用できる。
[工程C6]
本工程は化合物(6c)の9位アミノ基の保護基Pを脱保護して、化合物(7c)を得る工程である。
反応条件は用いる保護基によって異なるが、例えば保護基がシアノエチル基の場合は、メタノール、またはメタノールとテトラヒドロフランの混液中、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム等の塩基を0℃から150℃の温度で作用させて得ることができる。この場合、塩基は化合物(6c)に対して1〜10当量用いることが好ましい。
[工程C7]
本工程は化合物(7c)と化合物(7c−2)を置換反応させることにより、化合物(7c)の9位のアミノ基に置換基を導入し、化合物(8c)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A5]と同様な条件が適用できる。
尚、[工程C1]において、例えばt−ブトキシカルボニル基のような保護基により保護されたアミノ基を有する化合物(1c−2)を導入した場合、[工程C7]の後、続いて脱保護を行う。脱保護反応の条件については、製造方法A[工程A7]で示した脱保護の条件と同様な条件が適用できる。
<製造方法C−2>

[工程C8]
本工程は化合物(2c)に、アミン(9c)を反応させて、化合物(10c)を得る工程である。この場合、アミン(9c)は1〜10当量用いることが望ましい。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、製造方法C−1[工程C2]と同様の条件が適用できる。
[工程C9]
本工程は化合物(10c)のニトロ基を還元して、化合物(11c)を得る工程である。反応条件としては、製造方法C[工程C3]と同様な条件が適用できる。
[工程C10]
本工程は化合物(11c)を、環状ウレア(12c)に変換する工程である。反応条件としては、製造方法C[工程C4]と同様な条件が適用できる。
[工程C11]
本工程は化合物(12c)と化合物(12c−2)を置換反応させることにより、化合物(12c)の7位のアミノ基に置換基を導入し、化合物(13c)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A1]と同様な条件が適用できる。
なおT2bが例えばt−ブトキシカルボニル基のような保護基により保護されたアミノ基を有する場合、[工程C11]の後、続いて脱保護を行う。脱保護反応の条件については、製造方法A[工程A7]で示した脱保護の条件と同様な条件が適用できる。
<製造方法D>

[工程D1]
本工程は化合物(1d)に化合物(1d−2)を反応させて、化合物(2d)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A6]と同様な条件が適用できる。
[工程D2]
本工程は化合物(2d)と化合物(2d−2)を置換反応させることにより、化合物(2d)の9位のアミノ基に置換基を導入し、化合物(3d)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A5]と同様な条件が適用できる。
[工程D3]
本工程は化合物(3d)にハロゲン化剤を反応させ、化合物(4d)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A2]と同様な条件が適用できる。
[工程D4]
本工程は化合物(4d)の加水分解反応により、化合物(5d)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A4]と同様な条件が適用できる。
[工程D5]
本工程は化合物(5d)の7位のアミノ基に置換基を導入し、化合物(6d)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A1]と同様な条件が適用できる。
[工程D6]
Yが塩素原子等のハロゲン基である場合、化合物(6d)の2位に置換基を導入することができる。化合物(6d)に化合物(6d−2)を置換反応させることにより、化合物(6d)の2位に置換基を導入し、化合物(7d)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A7]と同様な条件が適用できる。なおYが水素原子の場合、この工程は省かれる。
尚、[工程D1]において、例えばt−ブトキシカルボニル基のような保護基により保護されたアミノ基を有する化合物(1d−2)を導入した場合、[工程D6]の後、続いて脱保護を行う。脱保護反応の条件については、製造方法A[工程A7]で示した脱保護の条件と同様な条件が適用できる。
<製造方法E>

[工程E1]
本工程は4−エトキシ−3−ニトロピリジン塩酸塩(1e)[CAS No.94602−04−7]にアリルアミンを反応させ、化合物(2e)を得る工程である。この場合、アリルアミンは化合物(1e)に対して1〜20当量用いることが好ましい。
反応温度は20℃から150℃で反応を行うことができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。
[工程E2]
本工程は化合物(2e)をクロル化しながら、還元することにより、化合物(3e)を得る工程である。
還元剤としては、塩化錫等の錫塩を用いることができる。この場合、還元剤は、化合物(2e)に対して4〜20当量用いることが好ましい。溶媒としては濃塩酸を用いることができる。反応温度は20℃から150℃で反応を行うことができる。
[工程E3]
本工程は化合物(3e)を環状ウレア(4e)に変換する工程である。反応条件としては、製造方法C[工程C4]と同様な条件が適用できる。
[工程E4]
本工程は化合物(4e)と化合物(4e−2)を反応させ、化合物(5e)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A1]と同様な条件が適用できる。
[工程E5]
本工程は化合物(5e)のアリル基を脱離させて化合物(6e)を得る工程である。
反応条件としては、特に制限されるものではないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、水等の溶媒中、20℃から100℃で、オスミウム酸および過ヨウ素酸ナトリウムを作用させ、化合物(6e)を得ることができる。
[工程E6]
本工程は化合物(6e)と(6e−2)とを反応させることにより、化合物(6e)の1位のアミノ基に置換基を導入し、化合物(7e)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A5]と同様な条件が適用できる。
[工程E7]
本工程は化合物(7e)に化合物(7e−2)を反応させて、化合物(8e)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A6]と同様な条件が適用できる。
尚、[工程E7]において、例えばt−ブトキシカルボニル基のような保護基により保護されたアミノ基を有する化合物(7e−2)を導入した場合、[工程E7]の後、続いて脱保護を行う。脱保護反応の条件については、製造方法A[工程A7]で示した脱保護の条件と同様な条件が適用できる。
<製造方法F>

[工程F1]
本工程は化合物(1f)に化合物(1f−2)を反応させ、化合物(2f)を得る工程である。
反応温度は20℃から150℃で反応を行うことができる。反応溶媒としては、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒等を用いることができる。この場合、化合物(1f−2)は化合物(1f)に対して5〜100当量を用いることが好ましい。
[工程F2]
本工程は化合物(2f)をクロル化しながら、還元することにより、化合物(3f)を得る工程である。反応条件としては、製造方法E[工程E2]と同様な条件が適用できる。
[工程F3]
本工程は化合物(3f)を化合物(4f)に変換する工程である。反応条件としては、製造方法C[工程C4]と同様な条件が適用できる。
[工程F4]
本工程は化合物(4f)の3位のアミノ基に置換基を導入し、化合物(5f)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A1]と同様な条件が適用できる。
[工程F5]
本工程は化合物(5f)に化合物(5f−2)を反応させて、化合物(6f)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A6]と同様な条件が適用できる。
[工程F6]
本工程は化合物(6f)にハロゲン化剤を反応させ、化合物(7f)を得る工程である。反応条件としては、製造方法A[工程A2]と同様な条件が適用できる。
[工程F7]
本工程は化合物(7f)に触媒および塩基の存在下、求核剤を反応させ、化合物(8f)を得る工程である。
求核剤としては、フェノールまたはアニリンの誘導体等を用いることができ、求核剤は化合物(7f)に対して1〜3当量を用いることが好ましい。塩基としては炭酸セシウム等を用いることができ、塩基は化合物(7f)に対して1〜3当量を用いることが好ましい。触媒としては塩化銅(I)等の銅触媒および2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタジオンを用いることができ、それぞれ0.001〜0.2当量を用いることが好ましい。反応溶媒としては1−メチル−2−ピロリドン、N,N−ジメチルホルムアミド等を用いることができる。反応は20℃から150℃で行うことができる。
尚、[工程F5]において、例えばt−ブトキシカルボニル基のような保護基により保護されたアミノ基を有する化合物(5f−2)を導入した場合、[工程F7]の後、続いて脱保護を行う。脱保護反応の条件については、製造方法A[工程A7]で示した脱保護の条件と同様な条件が適用できる。
以上が本発明にかかる化合物(I)の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物、あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物(I)がフリー体として得られる場合、前記の化合物(I)が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物(I)が化合物(I)の塩または化合物(I)の水和物として得られる場合、前記の化合物(I)のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物(I)について得られる種々の異性体(例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等)は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー(例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等)を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、pH調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
例えば経口製剤を製造するには、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油;流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素;ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油;セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール;シリコン樹脂;シリコン油;ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤;ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子;エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール;グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール;グルコース、ショ糖などの糖;無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤などの剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として1日あたり、約0.03−1000mg、好ましくは0.1−500mg、さらに好ましくは0.1−100mgを1日1−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常約1μg/kg−3000μg/kgであり、好ましくは約3μg/kg−1000μg/kgである。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明にかかる化合物は、例えば以下の実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。なお、本実施例中に明記されている「逆相系高速液体クロマトグラフィーによる精製」とは、特に記載のない限り、アセトニトリル−水系移動相(0.1%トリフルオロ酢酸含有)を用いる逆相系高速液体クロマトグラフィー精製を意味する。
なお、下記の化合物名の前の数字は実施例番号を示し、また該実施例番号は化合物番号を示す。
実施例1 7−(2−ブチニル)−2−メトキシ−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩
1a)7−(2−ブチニル)−3−メチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン

3−メチルキサンチン[CAS No.1076−22−8]100gおよびN,N−ジメチルホルムアミド1000mlの混合物に、1−ブロモ−2−ブチン55.3mlおよび無水炭酸カリウム84.9gを加え、この反応溶液を室温にて18時間攪拌した。反応後、反応溶液に1000mlの水を加え、室温で1時間攪拌後、白色沈殿物を濾取した。得られた白色固体を水、t−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標記化合物112gを得た。
H−NMR(DMSO−d6)
δ1.82(t,J=2.2Hz,3H)3.34(s,3H)5.06(q,J=2.2Hz,2H)8.12(s,1H)11.16(br.s,1H)
1b)7−(2−ブチニル)−8−クロロ−3−メチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン

7−(2−ブチニル)−3−メチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン112gをN,N−ジメチルホルムアミド2200mlに溶解し、これにN−クロロコハク酸イミド75.3gを加え、この反応溶液を室温にて5時間攪拌した。反応後、反応溶液に2200mlの水を加え、室温で1.5時間攪拌後、白色沈殿物を濾取した。得られた白色固体を水、t−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標記化合物117gを得た。
H−NMR(DMSO−d6)
δ1.78(t,J=2.0Hz,3H)3.30(s,3H)5.06(q,J=2.0Hz,2H)11.34(br.s,1H)
1c)7−(2−ブチニル)−2,6,8−トリクロロ−7H−プリン

7−(2−ブチニル)−8−クロロ−3−メチル−3,7−ジヒドロプリン−2,6−ジオン2.52gおよびオキシ塩化リン100mlの混合物を120℃にて14時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、五塩化リン4.15グラムを加え、反応溶液をさらに120℃にて24時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をテトラヒドロフランに溶解した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)にて精製し、標記化合物2.40gを得た。
H−NMR(CDCl
δ 1.82(t,J=2.4Hz,3H)5.21(q,J=2.4Hz,2H)
1d)7−(2−ブチニル)−2,6−ジクロロ−7,9−ジヒドロプリン−8−オン

7−(2−ブチニル)−2,6,8−トリクロロ−7H−プリン1.0gをジメチルスルホキシド20mlに溶解し、これに酢酸ナトリウム595mgおよび炭酸水素ナトリウム366mgを加えた。この反応溶液を室温にて12時間攪拌後、反応溶液に1N塩酸水5.0mlおよび水を80ml加えた。この反応溶液を室温で1時間攪拌後、白色沈殿物を濾取した。得られた白色固体を水、t−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標記化合物800mgを得た。
H−NMR(DMSO−d6)
δ1.79(t,J=2.4Hz,3H)4.70(q,J=2.4Hz,2H)12.95(br.s,1H)
MS m/e(ESI)257(MH
1e)7−(2−ブチニル)−2,6−ジクロロ−9−メチル−7,9−ジヒドロプリン−8−オン

7−(2−ブチニル)−2,6−ジクロロ−7,9−ジヒドロプリン−8−オン435mgをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、これにヨウ化メチル158μlおよび無水炭酸カリウム468mgを加えた。この反応溶液を室温にて12時間攪拌後、反応溶液に水を50ml加えた。室温で1時間攪拌後、白色沈殿物を濾取した。得られた白色固体を水、t−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、標記化合物355mgを得た。
H−NMR(DMSO−d6)
δ1.78(t,J=2.4Hz,3H)3.33(s,3H)4.76(q,J=2.4Hz,2H)
MS m/e(ESI)271(MH
1f)4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

7−(2−ブチニル)−2,6−ジクロロ−9−メチル−7,9−ジヒドロプリン−8−オン334mgをアセトニトリル5mlに溶解し、これにピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル300mgおよびトリエチルアミン190μlを加え、この反応溶液を室温にて96時間攪拌した。反応後、反応溶液に1N塩酸水を3ml、水を10ml加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)にて精製し、標記化合物312mgを得た。
H−NMR(DMSO−d6)
δ 1.47(s,9H)1.77(t,J=2.4Hz,3H)3.33−3.36(m,4H)3.41(s,3H)3.56−3.60(m,4H)4.63(q,J=2.4Hz,2H)
1g)7−(2−ブチニル)−2−メトキシ−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル8mgをメタノール0.5mlに溶解し、これに水素化ナトリウム(60−72%、油性)5mgを加えた。80℃にて4時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物4.26mgを得た。
H−NMR(CDOD)
δ 1.78(t,J=2.4Hz,3H)3.37(s,3H)3.41−3.45(m,4H)3.60−3.64(m,4H)3.97(s,3H)4.66(q,J=2.4Hz,2H)
MS m/e(ESI)317(M+H)
実施例2 7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物1f)15mgをトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物11.07mgを得た。
MS m/e(ESI)321(M+H)
実施例3 7−(2−ブチニル)−2−ジエチルアミノ−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物1f)4mgを1−メチル−2−ピロリドン0.3mlに溶解し、これにジエチルアミン50μlを加えた。反応溶液を80℃にて4時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物0.63mgを得た。
MS m/e(ESI)358(M+H)
実施例4 7−(2−ブチニル)−2−ジメチルアミノ−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例3において、4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステルを10mg、ジエチルアミンの代わりにジメチルアミン30μlを用いて実施例3と同様に処理し、標記化合物5.96mgを得た。
MS m/e(ESI)330(M+H)
実施例5 7−(2−ブチニル)−9−メチル−2−メチルアミノ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例4において、ジエチルアミンの代わりにメチルアミン(40%メタノール溶液)50μlを用いて実施例4と同様に処理し、標記化合物4.35mgを得た。
MS m/e(ESI)316(M+H)
実施例6 2−アミノ−7−(2−ブチニル)−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例4において、ジエチルアミンの代わりにアンモニア水(28〜30%)30μlを用いて実施例4と同様に処理し、標記化合物0.84mgを得た。
実施例7 7−(2−ブチニル)−2−イソプロポキシ−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物1f)5mgをイソプロパノール0.5mlに溶解し、これに水素化ナトリウム(60−72%、油性)5mgを加えた。反応溶液を80℃にて4時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.56mgを得た。
MS m/e(ESI)345(M+H)
実施例8 7−(2−ブチニル)−2−ヒドロキシ−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物1f)5mgを1−メチル−2−ピロリドン0.3mlに溶解し、これに4−メトキシベンジルアルコール30μlおよび水素化ナトリウム(60−72%、油性)5mgを加えた。反応溶液を80℃にて4時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.56mgを得た。
MS m/e(ESI)303(M+H)
実施例9 7−(2−ブチニル)−2−メチルスルファニル−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物1f)5mgを1−メチル−2−ピロリドン0.3mlに溶解し、これにメチルメルカプタン(30%、メタノール溶液)50μlおよび無水炭酸カリウム5mgを加えた。反応溶液を60℃にて4時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.87mgを得た。
MS m/e(ESI)333(M+H)
実施例10 7−(2−ブチニル)−2−エトキシ−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物1f)15mgを1−メチル−2−ピロリドン0.3mlに溶解し、これにエタノール300μlおよび炭酸セシウム15mgを加えた。反応溶液を70℃にて12時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物8.50mgを得た。
H−NMR(CDOD)
δ 1.44(t,J=7.0Hz,3H)1.82(t,J=2.4Hz,3H)3.40(s,3H)3.47(m,4H)3.65(m,4H)4.44(2H,J=7.0Hz,2H)4.70(q,J=2.4Hz,2H)
MS m/e(ESI)331(M+H)
実施例11 2−ベンジルオキシ−7−(2−ブチニル)−9−メチル−6−(ピラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例10において、エタノールの代わりにベンジルアルコール30μlを用いて実施例10と同様に処理し、標記化合物11.28mgを得た。
MS m/e(ESI)393(M+H)
実施例12 7−(2−ブチニル)−9−メチル−2−フォノキシ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例10において、エタノールの代わりにフェノール20mgを用いて実施例10と同様に処理し、標記化合物11.83mgを得た。
MS m/e(ESI)379(M+H)
実施例13 2−[7−(2−ブチニル)−9−メチル−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イルオキシ]ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩

実施例10において、エタノールの代わりに2−シアノフェノール10mgを用いて実施例10と同様に処理し、標記化合物11.83mgを得た。
MS m/e(ESI)404(M+H)
実施例14 2−[7−(2−ブチニル)−9−メチル−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イルオキシ]ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物1f)8mgを1−メチル−2−ピロリドン0.3mlに溶解し、これにサリチルアミド10mgおよび炭酸セシウム10mgを加えた。反応溶液を80℃にて14時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.54mgを得た。
MS m/e(ESI)422(M+H)
実施例15 2−アリルオキシ−7−(2−ブチニル)−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例14において、サリチルアミドの代わりにアリルアルコール30μlを用いて実施例14と同様に処理し、標記化合物1.20mgを得た。
MS m/e(ESI)343(M+H)
実施例16 7−(2−ブチニル)−2−(2−ブチニルオキシ)−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例14において、サリチルアミドの代わりに2−ブチン−1−オール30μlを用いて実施例14と同様に処理し、標記化合物1.20mgを得た。
MS m/e(ESI)355(M+H)
実施例17 2−ベンジルアミノ−7−(2−ブチニル)−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物1f)15mgを1−メチル−2−ピロリドン0.3mlに溶解し、これにベンジルアミン50μlを加えた。反応溶液を70℃にて12時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物9.78mgを得た。
MS m/e(ESI)392(M+H)
実施例18 2−クロロ−9−メチル−7−(2−ペンチニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩
18a)4−(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

2,6−ジクロロプリン[CAS No.5451−40−1]5.0gをアセトニトリル70mlに溶解し、これにピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル4.93gおよびトリエチルアミン4.1mlを加え、反応溶液を室温にて22時間攪拌した。反応溶液に水を200ml加え、室温で1時間攪拌後、白色沈殿物を濾取した。得られた白色固体を水、ヘキサンにて洗浄し、標記化合物を8.5g得た。
H−NMR(DMSO−d6)
δ 1.43(s,9H)3.32(m,4H)3.46(m,4H)8.16(s,1H)13.21(br.s,1H)
18b)4−(2−クロロ−9−メチル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル6.62gをN,N−ジメチルホルムアミド66mlに溶解し、これにヨウ化メチル1.34mlおよび無水炭酸カリウム3.51gを氷浴中にて加えた。室温にて反応溶液を5時間攪拌後、反応溶液に1N塩酸5ml、水200ml加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物を固体として7.40g得た。
H−NMR(DMSO−d6)
δ 1.43(s,9H)3.32(m,4H)3.46(m,4H)3.71(s,3H)8.18(s,1H)
18c)4−(2,8−ジクロロ−9−メチル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−(2−クロロ−9−メチル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル7.3gをN,N−ジメチルホルムアミド70mlに溶解し、これにN−クロロコハク酸イミド2.9gを加え、反応溶液を室温にて23時間攪拌した。反応溶液に260mlの水を加え、室温で1時間攪拌後、白色沈殿物を濾取した。得られた白色固体を水、ヘキサンにて洗浄し、標記化合物を8.6g得た。
H−NMR(DMSO−d6)
δ 1.43(s,9H)3.16(m,4H)3.47(m,4H)3.64(s,3H)
18d)4−(2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−(2,8−ジクロロ−9−メチル−9H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル1.0gをジメチルスルホキシド10mlに溶解し、これに酢酸ナトリウム425mgおよび炭酸水素ナトリウム326mgを加えた。120℃にて反応溶液を22時間攪拌後、反応溶液に1N塩酸水5.0ml、水を80ml加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を200mg得た。
H−NMR(DMSO−d6)
δ 1.44(s,9H)3.22(s,3H)3.42(m,4H)3.54(m,4H)11.20(br.s,1H)
18e)2−クロロ−9−メチル−7−(2−ペンチニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−(2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル5mgをN,N−ジメチルホルムアミド0.2mlに溶解し、これに1−ブロモ−2−ペンチン15μlおよび無水炭酸カリウム5mgを加え、室温にて反応溶液を12時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.93mgを得た。
H−NMR(CDOD)
δ 1.09(t,J=7.6Hz,3H)2.20(br.q,J=7.6Hz,2H)3.40(s,3H)3.43(m,4H)3.61(m,4H)4.72(br.s,2H)
MS m/e(ESI)335(M+H)
実施例19 2−クロロ−9−メチル−7−(3−メチル−2−ブテニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例18e)において、1−ブロモ−2−ペンチンの代わりに1−ブロモ−3−メチル−2−ブテン15μlを用いて実施例18e)と同様に処理し、標記化合物1.25mgを得た。
H−NMR(CDOD)
δ 1.71(br.s,3H)1.80(br.s,3H)3.35(m,4H)3.39(s,3H)3.57(m,4H)4.56(br.s,2H)5.23(br.s,1H)
MS m/e(ESI)337(M+H)
実施例20 7−(2−ブテニル)−2−クロロ−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例18e)において、1−ブロモ−2−ペンチンの代わりに1−ブロモ−2−ブテン15μlを用いて実施例18e)と同様に処理し、標記化合物1.84mgを得た。
MS m/e(ESI)323(M+H)
実施例21 7−ベンジル−2−クロロ−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例18e)において、1−ブロモ−2−ペンチンの代わりにベンジルブロマイド15μlを用いて実施例18e)と同様に処理し、標記化合物2.91mgを得た。
MS m/e(ESI)359(M+H)
実施例22 2−クロロ−7,9−ジメチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−(2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物18d)10mgをN,N−ジメチルホルムアミド0.3mlに溶解し、これにヨードメタン25μlおよび無水炭酸カリウム15mgを加えた。室温にて反応溶液を12時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物10.01mgを得た。
H−NMR(CDOD)
δ 3.44(s,3H)3.45(m,4H)3.59(s,3H)3.64(m,4H)
MS m/e(ESI)283(M+H)
実施例23 7,9−ジメチル−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−カルボニトリル トリフルオロ酢酸塩

4−(2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物18d)20mgをN,N−ジメチルホルムアミド0.5mlに溶解し、これにヨードメタン30μlおよび無水炭酸カリウム15mgを加えた。反応溶液を室温にて12時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を濃縮した。得られた残渣の半量をジメチルスルホキシド0.3mlに溶解し、これにシアン化ナトリウム15mgを加えた。反応溶液を100℃にて14時間攪拌後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィグラフィーにて精製し、標記化合物3.43mgを得た。
H−NMR(CDOD)
δ3.48(m,4H)3.49(s,3H)3.65(s,3H)3.66(m,4H)
MS m/e(ESI)274(M+H)
実施例24 2−クロロ−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−(2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物18d)8mgをトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物5.08mgを得た。
MS m/e(ESI)269(M+H)
実施例25 ピペリジン−3−イルカルバミン酸 t−ブチルエステル
25a)3−t−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル

ピペリジン−3−カルボン酸 エチルエステル24.3g、トリエチルアミン26ml、酢酸エチル300mlの混合物に、氷冷下クロロギ酸ベンジル(30%トルエン溶液)88gを30分かけて滴下した。反応溶液を濾過して不溶物を除き、濾液をさらに少量のシリカゲルを通して濾過、濃縮した。
残渣にエタノール200ml、5M水酸化ナトリウム水溶液40mlを加え室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に水200mlを加え、t−ブチルメチルエーテルで抽出した。この水層に5M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、油状残渣30.9gを得た。
この残渣30g、ジフェニルリン酸アジド24.5ml、トリエチルアミン15.9ml、t−ブタノール250mlの混合物を室温で1.5時間攪拌し、さらに100℃の油浴中20時間加熱攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル−水で抽出、有機層を薄い炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を10−20%酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、さらに酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し標記化合物21.4gを得た。H−NMR(CDCl
δ 1.43(s,9H)1.48−1.92(m,4H)3.20−3.80(m,5H)4.58(br.s,1H)5.13(s,2H)7.26−7.40(m,5H)
25b)ピペリジン−3−イル−カルバミン酸 t−ブチルエステル

3−t−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル10g、10%パラジウム炭素500mg、エタノール100mlの混合物を水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。触媒を濾過して除き、濾液を濃縮乾固して標記化合物6.0gを得た。
H−NMR(CDCl
δ1.44(s,9H)1.47−1.80(m,4H)2.45−2.60(m,1H)2.60−2.75(m,1H)2.75−2.90(m,1H)3.05(dd,J=3Hz,12Hz,1H)3.57(br.s,1H)4.83(br.s,1H)
実施例26 N−メチル−N−(ピペリジン−3−イル)カルバミン酸 t−ブチルエステル

3−t−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−1−カルボン酸 ベンジルエステル(化合物25a)3.3g、ヨウ化メチル0.75ml、N,N−ジメチルホルムアミド20mlの混合物に、水浴中室温で水素化ナトリウム(60%油性)0.4gを加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル−水で抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を10−20%酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、3.04gの油状物を得た。この全量とエタノール20ml、10%パラジウム炭素の混合物を水素雰囲気下室温で5時間攪拌した。触媒を濾過した後濾液を濃縮して標記化合物1.82gを得た。
H−NMR(CDCl
δ 1.46(s,9H)1.48−1.64(m,2H)1.72−1.84(m,2H)2.43(dt,J=3Hz,12Hz,1H)2.60(t,J=12Hz,1H)2.75(s,3H)2.74−3.02(m,2H)3.86(br.s,1H)
実施例27 6−(3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩
27a)[1−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−3−イル]カルバミン酸 t−ブチルエステル

7−(2−ブチニル)−2,6−ジクロロ−9−メチル−7,9−ジヒドロプリン−8−オン(化合物1e)100mgをアセトニトリル1.5mlに溶解し、これにピペリジン−3−イル−カルバミン酸 t−ブチルエステル(化合物25b)111mgおよびトリエチルアミン77μlを加えた。室温で反応溶液を24時間攪拌後、6mlの水を加えた。室温で反応溶液を30分攪拌後、沈殿物を濾過、得られた白色個体を水、ヘキサンで洗浄し、標記化合物を88mg得た。
1H−NMR(DMSO−d6)
δ 1.37(s,9H)1.57−1.91(m,4H)1.76(t,J=2.3Hz,3H)2.72(m,1H)2.87(m,1H)3.26(s,3H)3.50−3.63(m,3H)4.55(dd,J=18.0,2.3Hz,1H)4.64(dd,J=18.0,2.3Hz,1H)6.97(d,J=7.5Hz,1H)
27b)6−(3−アミノ−ピペリジン−1−イル)−7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

[1−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−3−イル]カルバミン酸 t−ブチルエステル15mgをトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物7.23mgを得た。
MS m/e(ESI)335(M+H)
実施例28 7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−メチル−6−(3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例27a)において、(ピペリジン−3−イル)カルバミン酸 t−ブチルエステルの代わりにメチル(ピペリジン−3−イル)カルバミン酸 t−ブチルエステル(化合物26)を用い、実施例27と同様に処理することにより、標記化合物4.16mgを得た。
MS m/e(ESI)349(M+H)
実施例29 2−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロプリン−9−イルメチル]ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩
29a)2,2−ジメチルプロピオン酸 [7−(2−ブチニル)−2,6−ジクロロ−8−オキソ−7,8−ジヒドロプリン−9−イル]メチルエステル

7−(2−ブチニル)−2,6−ジクロロ−7,9−ジヒドロプリン−8−オン(化合物1d)193mgをN,N−ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、これに2,2−ジメチルプロピオン酸 クロロメチルエステル163μlおよび無水炭酸カリウム156mgを加えた。室温にて反応夜液を18時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を5ml加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物を434mg得た。
H−NMR(CDCl
δ 1.20(s,9H)1.81(t,J=2.4Hz,3H)4.82(q,J=2.4Hz,2H)5.94(s,2H)
29b)4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

2,2−ジメチルプロピオン酸 [7−(2−ブチニル)−2,6−ジクロロ−8−オキソ−7,8−ジヒドロプリン−9−イル]メチルエステル434mgをアセトニトリル4mlに溶解し、これにピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル325mgおよびトリエチルアミン243μlを加えた。室温にて反応溶液を22時間攪拌後、反応溶液に1N塩酸水を3ml、水を10ml加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物を660mg得た。
H−NMR(CDCl
δ 1.20(s,9H)1.44(s,9H)1.79(t,J=2.4Hz,3H)3.40(m,4H)3.60(m,4H)4.64(q,J=2.4Hz,2H)5.88(s,2H)
29c)4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル665mgをメタノール5ml、テトラヒドロフラン3mlの混合溶媒に溶解し、これに水素化ナトリウム(60−72%、油性)61mgを加えた。室温にて反応溶液を3時間攪拌後、反応溶液に1N塩酸水3mlを加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)にて精製し、標記化合物を294mg得た。
H−NMR(CDCl
δ 1.50(s,9H)1.81(t,J=2.4Hz,3H)3.38−3.42(m,4H)3.59−3.62(m,4H)4.63(q,J=2.4Hz,2H)
29d)2−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロプリン−9−イルメチル]ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル8mgをN,N−ジメチルホルムアミド0.5mlに溶解し、これに2−(ブロモメチル)ベンゾニトリル8mgおよび無水炭酸カリウム5mgを加えた。室温にて反応溶液を12時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物4.36mgを得た。
MS m/e(ESI)422(M+H)
実施例30 7−(2−ブチニル)−2−クロロ−6−(ピペラジン−1−イル)−9−プロピル−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例29d)において、2−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりに3−ヨードプロパン20μlを用いて実施例29d)と同様に処理し、標記化合物3.71mgを得た。
MS m/e(ESI)349(M+H)
実施例31 [7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロプリン−9−イル]酢酸 トリフルオロ酢酸塩

実施例29d)において、2−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりにブロモ酢酸 t−ブチルエステル20μlを用いて実施例29d)と同様に処理し、標記化合物3.55mgを得た。
MS m/e(ESI)365(M+H)
実施例32 [7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロプリン−9−イル]アセトニトリル トリフルオロ酢酸塩

実施例29d)において、2−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりにブロモアセトニトリル20μlを用いて実施例29d)と同様に処理し、標記化合物4.74mgを得た。MS m/e(ESI)346(M+H)
実施例33 2−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロプリン−9−イル]アセトアミド トリフルオロ酢酸塩

実施例29d)において、2−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりに2−ブロモアセトアミド5mgを用いて実施例29d)と同様に処理し、標記化合物4.71mgを得た。
MS m/e(ESI)364(M+H)
実施例34 7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−(2−フェニルエチル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例29d)において、2−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりに(2−ブロモエチル)ベンゼン20μlを用いて実施例29d)と同様に処理し、標記化合物5.12mgを得た。
MS m/e(ESI)411(M+H)
実施例35 9−[2−(4−ブロモフェニル)−エチル]−7−(2−ブチニル)−2−クロロ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例29d)において、2−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりにメタンスルフォン酸 2−(4−ブロモフェニル)エチルエステル10mgを用いて実施例29d)と同様に処理し、標記化合物1.56mgを得た。
MS m/e(ESI)491(M+H)
実施例36 9−ベンジル−7−(2−ブチニル)−2−クロロ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例29d)において、2−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりにベンジルブロマイド20μlを用いて実施例29d)と同様に処理し、標記化合物1.23mgを得た。
MS m/e(ESI)397(M+H)
実施例37 4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロプリン−9−イル]ブチロニトリル トリフルオロ酢酸塩

実施例29d)において、2−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりに4−クロロブチロニトリル20μlを用いて実施例29d)と同様に処理し、標記化合物5.80mgを得た。
MS m/e(ESI)374(M+H)
実施例38 7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−シクロプロピルメチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例29d)において、2−(ブロモメチル)ベンゾニトリルの代わりにブロモメチルシクロプロパン20μlを用いて実施例29d)と同様に処理し、標記化合物0.83mgを得た。
MS m/e(ESI)361(M+H)
実施例39 2−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロプリン−9−イルメチル]ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物29c)8mgをN,N−ジメチルホルムアミド0.5mlに溶解し、これに2−ブロモメチルベンゾニトリル20μlおよび無水炭酸カリウム8mgを加えた。室温にて反応溶液を48時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を濃縮した。残渣をメタノール0.25ml、テトラヒドロフラン0.25mlに溶解し、これにアンモニア水0.5mlおよび30%過酸化水素水0.3mlを加えた。室温にて反応溶液を12時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.15mgを得た。
MS m/e(ESI)440(M+H)
実施例40 [7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロプリン−9−イル]酢酸 メチルエステル トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物29c)8mgをN,N−ジメチルホルムアミド0.5mlに溶解し、これにブロモアセトニトリル20μlおよび無水炭酸カリウム8mgを加えた。室温にて反応溶液を18時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣をメタノール0.5mlに溶解し、これに炭酸セシウム10mgを加えた。70℃で反応溶液を18時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物2.85mgを得た。
MS m/e(ESI)379(M+H)
実施例41 7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−フェニル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物29c)8mgをN,N−ジメチルホルムアミド0.3mlに溶解し、これにフェニルボロン酸10mgおよび酢酸銅(II)5mg、ピリジン100μlを加えた。50℃にて反応溶液を18時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解した。この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物3.43mgを得た。
H−NMR(CDCl
δ 1.87(t,J=2.0Hz,3H)3.52(m,4H)3.70(m,4H)4.83(q,J=2.0Hz,2H)7.53−7.65(m,5H)
MS m/e(ESI)383(M+H)
実施例42 4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロプリン−9−イル]ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩

実施例41において、フェニルボロン酸の代わりに4−シアノフェニルボロン酸10mgを用いて実施例41と同様に処理し、標記化合物1.57mgを得た。
MS m/e(ESI)408(M+H)
実施例43 7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−(4−メトキシフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例41において、フェニルボロン酸の代わりに4−メトキシフェニルボロン酸10mgを用いて実施例41と同様に処理し、標記化合物3.00mgを得た。
MS m/e(ESI)413(M+H)
実施例44 7−(2−ブチニル)−2−クロロ−9−(フラン−3−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例41において、フェニルボロン酸の代わりに3−フランボロン酸10mgを用いて実施例41と同様に処理し、標記化合物1.23mgを得た。
MS m/e(ESI)373(M+H)
実施例45 7−(2−ブチニル)−2−クロロ−6−(ピペラジン−1−イル)−9−(チオフェン−3−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例41において、フェニルボロン酸の代わりに3−チオフェンボロン酸10mgを用いて実施例41と同様に処理し、標記化合物3.57mgを得た。
MS m/e(ESI)389(M+H)
実施例46 7−(2−ブチニル)−2−クロロ−6−(ピペラジン−1−イル)−9−(ピリジン−3−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例41において、フェニルボロン酸の代わりにピリジン−3−ボロン酸10mgを用いて実施例41と同様に処理し、標記化合物3.44mgを得た。
MS m/e(ESI)384(M+H)
実施例47 9−アリル−7−(2−ブチニル)−2−メトキシ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物29c)8mgをN,N−ジメチルホルムアミド0.3mlに溶解し、これにアリルブロマイド20μlおよび無水炭酸カリウム8mgを加えた。室温にて反応溶液を18時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣をメタノール0.5mlに溶解し、これに炭酸セシウム10mgを加えた。70℃で反応溶液を18時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物4.72mgを得た。
H−NMR(CDOD)
δ 1.83(t,J=2.4Hz,3H)3.47(m,4H)3.67(m,4H)4.00(s,3H)4.52(dt,J=5.6,1.6Hz,2H)4.71(q,J=2.4Hz,2H)5.20(dm,J=16.8Hz,1H)5.24(dm,J=9.6Hz,1H)6.00(ddt,J=16.8,9.6,5.6Hz,1H)
MS m/e(ESI)343(M+H)
実施例48 7,9−ジ−(2−ブチニル)−2−メトキシ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例47において、アリルブロマイドの代わりに1−ブロモ−2−ブチン20μlを用いて実施例47と同様に処理し、標記化合物1.99mgを得た。
MS m/e(ESI)355(M+H)
実施例49 4−[7−(2−ブチニル)−2−メトキシ−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロプリン−9−イルメチル]ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩

実施例47において、アリルブロマイドの代わりに4−シアノ−ベンジルブロマイド15mgを用いて実施例47と同様に処理し、標記化合物5.36mgを得た。
MS m/e(ESI)418(M+H)
実施例50 2−[7−(2−ブチニル)−2−メトキシ−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロプリン−9−イルメチル]ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩

実施例47において、アリルブロマイドの代わりに2−シアノ−ベンジルブロマイド15mgを用いて実施例47と同様に処理し、標記化合物5.51mgを得た。
MS m/e(ESI)418(M+H)
H−NMR(CDOD)
δ 1.83(t,J=2.4Hz,3H)3.47(m,4H)3.68(m,4H)3.97(s,3H)4.72(q,J=2.4Hz,2H)5.32(s,2H)7.46−7.81(m,4H)
実施例51 7−(2−ブチニル)−9−シクロプロピルメチル−2−メトキシ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例47において、アリルブロマイドの代わりにブロモメチルシクロプロパン25μlを用いて実施例47と同様に処理し、標記化合物2.46mgを得た。
MS m/e(ESI)357(M+H)
実施例52 7−(2−ブチニル)−2−メトキシ−6−(ピペラジン−1−イル)−9−プロピル−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例47において、アリルブロマイドの代わりに1−ヨードプロパン25μlを用いて実施例47と同様に処理し、標記化合物3.90mgを得た。
MS m/e(ESI)345(M+H)
実施例53 7−(2−ブチニル)−2−メトキシ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例47において、アリルブロマイドの代わりにプロパルギルブロマイド25μlを用いて実施例47と同様に処理し、標記化合物2.63mgを得た。
MS m/e(ESI)303(M+H)
実施例54 7−(2−ブチニル)−2−メトキシ−9−フェニル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物29c)10mgをN,N−ジメチルホルムアミド0.3mlに溶解し、これにフェニルボロン酸10mgおよび酢酸銅(II)5mg、ピリジン100μlを加えた。40℃にて反応溶液を18時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣をメタノール0.5mlに溶解し、これに炭酸セシウム10mgを加えた。70℃で反応溶液を18時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物2.88mgを得た。
MS m/e(ESI)379(M+H)
実施例55 7−(2−ブチニル)−2−メトキシ−6−(ピペラジン−1−イル)−9−(ピリジン−3−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例54において、フェニルボロン酸の代わりにピリジン−3−ボロン酸10mgを用いて実施例54と同様に処理し、標記化合物2.29mgを得た。
MS m/e(ESI)380(M+H)
実施例56 7−(2−ブチニル)−9−(フラン−3−イル)−2−メトキシ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例54において、フェニルボロン酸の代わりにフラン−3−ボロン酸10mgを用いて実施例54と同様に処理し、標記化合物2.19mgを得た。
MS m/e(ESI)369(M+H)
実施例57 7−(2−ブチニル)−9−(チオフェン−3−イル)−2−メトキシ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例54において、フェニルボロン酸の代わりにチオフェン−3−ボロン酸10mgを用いて実施例54と同様に処理し、標記化合物3.18mgを得た。
MS m/e(ESI)385(M+H)
実施例58 7−(2−ブチニル)−2−メトキシ−6−(ピペラジン−1−イル)−9−(4−ビニル−フェニル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例54において、フェニルボロン酸の代わりに4−ビニルフェニルボロン酸10mgを用いて実施例54と同様に処理し、標記化合物3.12mgを得た。
MS m/e(ESI)405(M+H)
実施例59 9−アリル−7−(2−ブチニル)−2−エトキシ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物29c)8mgをN,N−ジメチルホルムアミド0.5mlに溶解し、これにアリルブロマイド20μlおよび無水炭酸カリウム8mgを加えた。反応溶液を室温にて12時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣をエタノール0.5mlに溶解し、これに炭酸セシウム10mgを加えた。反応溶液を80℃で14時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物4.21mgを得た。
MS m/e(ESI)356(M+H)
実施例60 2−[9−アリル−7−(2−ブチニル)−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イルオキシ]ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−2−クロロ−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物29c)8mgをN,N−ジメチルホルムアミド0.5mlに溶解し、これにアリルブロマイド20μlおよび無水炭酸カリウム8mgを加えた。反応溶液を室温にて12時間攪拌後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣を1−メチル−2−ピロリドン0.5mlに溶解した。これにサリチルアミド10mgおよび炭酸セシウム10mgを加えた。反応溶液を80℃で14時間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.69mgを得た。
MS m/e(ESI)448(M+H)
実施例61 7−(2−ブチニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−9−(ピリジン−3−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩
61a)4−(6−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン[CAS No.4316−93−2]2.0gをアセトニトリル30mlに溶解し、これにピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル1.92gおよびトリエチルアミン2.1mlを加えた。室温にて反応溶液を14時間攪拌後、反応溶液に水を30ml加えた。室温で反応溶液を30分攪拌後、沈殿物を濾取した。得られた固体を水、ヘキサンで洗浄し、標記化合物を2.94g得た。
H−NMR(CDCl
δ 1.48(s,9H)3.54−3.61(m,8H)8.39(s,1H)
61b)4−[6−(2−シアノ−エチルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−(6−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル3.0gをアセトニトリル30mlに溶解し、これに3−アミノプロピオニトリル0.71mlおよびトリエチルアミン1.58mlを加えた。室温にて反応溶液を14時間攪拌後、反応溶液に水を60mlを加えた。反応溶液を室温で30分攪拌後、沈殿物を濾取した。得られた黄色固体を水、ヘキサンで洗浄し、標記化合物を1.97g得た。
61c)4−[9−(2−シアノ−エチル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−[6−(2−シアノ−エチルアミノ)−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル1.0gをテトラヒドロフラン12mlに溶解し、これに10%パラジウムカーボン粉末(含水品)を200mg加えた。水素雰囲気下、室温にて反応溶液を20時間攪拌後、不溶物を濾過して除き、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル30mlに溶解し、これに炭酸N,N´−ジスクシンイミジル1.13gを加えた。室温で反応溶液を5時間攪拌後、反応溶液に40mlの水を加え、反応溶液を40mlまで減圧下濃縮し、沈殿物を濾取した。得られた固体を水、ヘキサンで洗浄し、標記化合物を623mg得た。得られた一部をNMR分析用にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。
H−NMR(CDCl
δ 1.51(s,9H)2.97(t,J=6.8Hz,2H)3.61(m,4H)3.73(m,4H)4.25(t,J=6.8Hz,2H)8.27(s,1H)10.90(br.s,1H)
61d)4−[7−(2−ブチニル)−9−(2−シアノ−エチル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−[9−(2−シアノ−エチル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル623mgを、N,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、これに炭酸カリウム300mgおよび1−ブロモ−2−ブチン0.18ml加えた。室温で反応溶液を19時間攪拌後、反応溶液に水20ml、1N塩酸5mlを加え、酢酸エチルにて2回抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を484mg得た。
H−NMR(CDCl
δ 1.51(s,9H)1.81(t,J=2.4Hz,3H)2.96(t,J=7.2Hz,2H)3.36(m,4H)3.62(m,4H)4.27(t,J=7.2Hz,2H)4.70(q,J=2.4Hz,2H)8.37(s,1H)
61e)4−[7−(2−ブチニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−[7−(2−ブチニル)−9−(2−シアノ−エチル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル1.22gをエタノール20mlに溶解し、これに水素化ナトリウム(60%、油性)344mgをゆっくりと加えた。室温で反応溶液を72時間攪拌後、反応溶液に水50ml、1N塩酸10mlを加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標記化合物を1.25g得た。
H−NMR(CDCl
δ 1.51(s,9H)1.81(t,J=2.4Hz,3H)3.36(m,4H)3.63(m,4H)4.70(q,J=2.4Hz,2H)8.38(s,1H)
61f)7−(2−ブチニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−9−(ピリジン−3−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル12mgをN,N−ジメチルホルムアミド0.5mlに溶解し、これにピリジン−3−ボロン酸10mgおよび酢酸銅(II)5mg、ピリジン50μlを加えた。反応溶液を室温にて120時間攪拌後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物6.71mgを得た。
MS m/e(ESI)350(M+H)
実施例62 7−(2−ブチニル)−9−フェニル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例61f)において、ピリジン−3−ボロン酸の代わりにフェニルボロン酸10mgを用い、実施例61f)と同様に処理し、標記化合物を6.94mg得た。
MS m/e(ESI)349(M+H)
実施例63 7−(2−ブチニル)−9−(フラン−3−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例61f)において、ピリジン−3−ボロン酸の代わりにフラン−3−ボロン酸10mgを用い、反応温度を50℃で実施例61f)と同様に処理し、標記化合物を1.28mg得た。
MS m/e(ESI)339(M+H)
実施例64 7−(2−ブチニル)−9−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例61f)において、ピリジン−3−ボロン酸の代わりに2−メトキシ−5−ピリミジンボロン酸10mgを用い、反応温度を50℃、反応時間を48時間にして実施例61f)と同様に処理し、標記化合物を2.52mg得た。
H−NMR(CDOD)
δ 1.87(t,J=2.0Hz,3H)3.53(m,4H)3.70(m,4H)4.13(s,3H)4.87(q,J=2.0Hz,2H)8.45(s,1H)8.95(s,2H)
MS m/e(ESI)381(M+H)
実施例65 7−(2−ブチニル)−9−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例61f)において、ピリジン−3−ボロン酸の代わりに2−クロロピリジン−4−ボロン酸10mgを用い、反応温度を90℃、反応時間を48時間にして実施例61f)と同様に処理し、標記化合物を4.48mg得た。
H−NMR(CDOD)
δ 1.86(t,J=2.4Hz,3H)3.53(m,4H)3.69(m,4H)4.86(q,J=2.4Hz,2H)8.19(dd,J=5.6,2.0Hz,1H)8.27(d,J=2.0Hz,1H)8.53(s,1H)8.54(d,J=5.6Hz,1H)
MS m/e(ESI)384(M+H)
実施例66 7−(2−ブチニル)−9−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩
66a)4−[7−(2−ブチニル)−9−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

実施例61b)において、3−アミノプロピオニトリルの代わりに5−メトキシ−2−アミノピリジンを用い、実施例61b)〜d)と同様に処理し、標記化合物を得た。
H−NMR(CDCl
δ 1.50(s,9H)1.82(t,J=2.4Hz,3H)3.36(m,4H)3.64(m,4H)3.97(s,3H)4.78(q,J=2.4Hz,2H)6.87(d,J=8.8Hz,1H)7.83(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)8.36(S,1H)8.44(d,J=2.8Hz,1H)
66b)7−(2−ブチニル)−9−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−9−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル60mgをトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物48.25mgを得た。
H−NMR(CDOD)
δ 1.87(t,J=2.4Hz,3H)3.53(m,4H)3.69(m,4H)4.02(s,3H)4.86(q,J=2.4Hz,2H)7.00(dd,J=8.8,0.8Hz,1H)7.95(dd,J=8.8,2.8Hz,1H)8.42(S,1H)8.43(d,J=2.8,0.8Hz,1H)
MS m/e(ESI)380(M+H)
実施例67 7−(2−ブチニル)−9−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−9−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物66a)40mgをエタノール0.2mlに溶解し、これに4N塩酸/ジオキサン0.2ml加えた。反応溶液を90℃で終夜攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物17.58mgを得た。
H−NMR(CDOD)
δ 1.86(t,J=2.4Hz,3H)3.52(m,4H)3.68(m,4H)4.84(q,J=2.4Hz,2H)6.70(d,J=10.4Hz,1H)7.83−7.86(m,2H)8.43(s,1H)
MS m/e(ESI)366(M+H)
実施例68 7−(2−ブチニル)−9−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩
68a)4−[7−(2−ブチニル)−9−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

実施例61b)において、3−アミノプロピオニトリルの代わりに5−アミノ−1−メチル−1H−ピリジン−2−オンを用い、実施例61b)〜d)と同様に処理し、標記化合物を得た。
68b)7−(2−ブチニル)−9−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−9−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル15mgをトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物10.52mgを得た。
H−NMR(CDOD)
δ 1.88(t,J=2.4Hz,3H)2.74(s,3H)3.52(m,4H)3.68(m,4H)4.72(q,J=2.4Hz,2H)6.70(d,J=9.6Hz,1H)7.77(dd,J=9.6,2.8Hz,1H)8.09(d,J=2.8Hz,1H)8.43(S,1H)
MS m/e(ESI)380(M+H)
実施例69 9−アリル−7−(2−ブチニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物61e)15mgをN,N−ジメチルホルムアミド0.5mlに溶解し、これにアリルブロマイド25μlおよび無水炭酸カリウム10mgを加えた。反応溶液を室温にて14時間攪拌後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物8.00mgを得た。
MS m/e(ESI)313(M+H)
実施例70 7−(2−ブチニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−9−(2−プロピニル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例69において、アリルブロマイドの代わりにプロパルギルブロマイド25μlを用い、実施例69と同様に処理し、標記化合物を3.71mg得た。
MS m/e(ESI)311(M+H)
実施例71 2−[7−(2−ブチニル)−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロプリン−9−イル]アセトアミド トリフルオロ酢酸塩

実施例69において、アリルブロマイドの代わりに2−ブロモアセトアミド20mgを用い、実施例69と同様に処理し、標記化合物を7.55mg得た。
MS m/e(ESI)330(M+H)
実施例72 7−(2−ブチニル)−9−シクロプロピルメチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例69において、アリルブロマイドの代わりにブロモメチルシクロプロパン25μlを用い、実施例69と同様に処理し、標記化合物を7.28mg得た。
MS m/e(ESI)327(M+H)
実施例73 4−[7−(2−ブチニル)−8−オキソ−6−(ピペラジン−1−イル)−7,8−ジヒドロプリン−9−イルメチル]ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩

実施例69において、アリルブロマイドの代わりに4−シアノ−ベンジルブロマイド20mgを用い、実施例69と同様に処理し、標記化合物を9.56mg得た。
MS m/e(ESI)388(M+H)
実施例74 7−(2−ブチニル)−9−フェネチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例69において、アリルブロマイドの代わりにフェネチルブロマイド25μlを用い、実施例69と同様に処理し、標記化合物を7.14mg得た。
MS m/e(ESI)377(M+H)
実施例75 7−(2−ブチニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−[7−(2−ブチニル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物61e)12mgをトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物8.86mgを得た。
MS m/e(ESI)273(M+H)
実施例76 7−(2−ブチニル)−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩
76a)4−(9H−プリン−6−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

6−クロロプリン[CAS No.87−42−3]7.73gのエタノール100ml溶液に、ジイソプロピルエチルアミン26.1mlおよびピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル11.16gを加え、16時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を水200mlに懸濁させた。沈殿物を濾取し、水50mlで2回、t−ブチルメチルエーテル50mlで2回洗浄し、標記化合物13.99gを得た。
H−NMR(CDCl
1.50(s,9H)3.58−3.62(m,4H)4.29−4.37(m,4H,)7.90(s,1H)8.35(s,1H)
76b)4−(9−メチル−9H−プリン−6−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−(9H−プリン−6−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル3.04gのN,N−ジメチルホルムアミド100ml溶液に、炭酸カリウム1.52gおよびヨウ化メチル0.94mlを加え、室温で16時間攪拌した。酢酸エチル300mlおよび水100mlを加え、有機層を水100mlで2回および塩化ナトリウムの飽和水溶液100mlで1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧濃縮し、標記化合物2.70gを得た。
H−NMR(CDCl
1.50(s,9H)3.56−3.61(m,4H)3.83(s,3H)4.26−4.34(m,4H)7.73(s,1H)8.36(s,1H)
76c)4−(8−クロロ−9−メチル−9H−プリン−6−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−(9−メチル−9H−プリン−6−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル2.70gのN,N−ジメチルホルムアミド30ml溶液にN−クロロコハク酸イミド1.25gを加え、室温で20時間攪拌した。酢酸エチル200mlおよび水50mlを加え、有機層を水50mlで2回および塩化ナトリウムの飽和水溶液50mlで1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル:ヘキサン4:1画分から標記化合物1.97gを得た。
H−NMR(CDCl
1.50(s,9H)3.56−3.60(m,4H)3.76(s,3H)4.18−4.25(m,4H)8.34(s,1H)
76d)4−(9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−(8−クロロ−9−メチル−9H−プリン−6−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル0.353gのジメチルスルホキシド5ml溶液に酢酸ナトリウム0.168gおよび炭酸水素ナトリウム0.100gを加え、135℃で64時間加熱した。反応溶液を濾過し、直接カラムに乗せ、逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物0.179gを得た。
H−NMR(CDCl
1.50(s,9H)3.47(s,3H)3.58−3.62(m,4H)3.72−3.77(m,4H)8.33(s,1H)10.87−10.92(br.s,1H)
76e)7−(2−ブチニル)−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

4−(9−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル10mgのN,N−ジメチルホルムアミド0.5ml溶液に炭酸カリウム6mgおよび1−ブロモ−2−ブチン4μlを加え、室温で15時間攪拌した。酢酸エチル1mlおよび水1mlを加え、有機層を濃縮した。残渣をジクロロメタン0.5mlおよびトリフルオロ酢酸0.5mlに溶解し、2時間攪拌した後、溶媒を濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物0.0012gを得た。
MS m/e(ESI)287.20(M+H)
実施例77 9−メチル−7−(3−メチル−2−ブテニル)−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例76e)において、1−ブロモ−2−ブチンの代わりに1−ブロモ−3−メチル−2−ブテン5μlを用いて、実施例76e)と同様に処理し、標記化合物4.3mgを得た。
MS m/e(ESI)303.26(M+H)
実施例78 7−ベンジル−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−オン トリフルオロ酢酸塩

実施例76e)において、1−ブロモ−2−ブチンの代わりにベンジルブロミド5μlを用いて、実施例76e)と同様に処理し、標記化合物4.8mgを得た。
MS m/e(ESI)325.23(M+H)
実施例79 2−[7−(2−ブチニル)−8−オキソ−6−ピペラジン−1−イル−7,8−ジヒドロプリン−9−イルメチル]ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩
79a)4−[9−(2−シアノベンジル)−9H−プリン−6−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−(9H−プリン−6−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物76a)1.52gのN,N−ジメチルホルムアミド100ml溶液に炭酸カリウム0.76gおよび(2−ブロモメチル)ベンゾニトリル1.08gを加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル500mlおよび水500mlを加え、濾過した。有機層を水200mlで2回、塩化ナトリウムの飽和水溶液200mlで1回順次洗浄した。濾取した固体をジクロロメタン500mlに溶解し、炭酸水素ナトリウムの5%水溶液200mlおよび水200mlで順次洗浄し、酢酸エチルの有機層とあわせた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧濃縮し、残渣をトルエンをもって再結晶し、標記化合物2.04gを得た。
H−NMR(CDCl
1.50(s,9H)3.53−3.61(m,4H)4.04−4.15(br.s,4H)5.58(s,2H)7.37(d,J=7.5Hz,1H)7.42(t,J=7.5Hz,1H)7.54(t,J=7.5Hz,1H)7.70(d,J=7.5Hz,1H)7.89(s,1H)8.36(s,1H)
79b)4−[8−クロロ−9−(2−シアノベンジル)−9H−プリン−6−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル

4−[9−(2−シアノベンジル)−9H−プリン−6−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル0.419gをN,N−ジメチルホルムアミド80mlに懸濁させ、N−クロロコハク酸イミド0.160gを加え、室温で72時間攪拌した。更にN−クロロコハク酸イミド0.160gを加え、60℃で18時間加熱した後、酢酸エチル200mlおよび水100mlを加え、有機層を水50mlで2回および塩化ナトリウムの飽和水溶液5mlで1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ジクロロメタン:酢酸エチル7:3画分から標記化合物0.100gを得た。
H−NMR(CDCl
1.50(s,9H)3.53−3.60(m,4H)4.18−4.27(br.s,4H)5.62(s,2H)6.99(d,J=7.4Hz,1H)7.40(t,J=7.4Hz,1H)7.49(t,J=7.4Hz,1H)7.71(d,J=7.4Hz,1H)8.31(s,1H)
79c)4−[9−(2−シアノベンジル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル

4−[8−クロロ−9−(2−シアノベンジル)−9H−プリン−6−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル0.100gのジメチルスルホキシド3ml溶液に酢酸ナトリウム0.168gおよび炭酸水素ナトリウム0.100gを加え、135℃で45時間加熱した。反応溶液を濾過し、直接カラムに乗せ、逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物0.044gを得た。
H−NMR(CDCl
1.50(s,9H)3.53−3.57(m,4H)3.65−3.70(m,4H)5.34(s,2H)7.38(d,J=7.5Hz,1H)7.39(t,J=7.5Hz,1H)7.53(d,J=7.5Hz,1H)7.70(d,J=7.5Hz,1H)8.25(s,1H)10.87(s,1H)
79d)2−[7−(2−ブチニル)−8−オキソ−6−ピペラジン−1−イル−7,8−ジヒドロプリン−9−イルメチル]ベンゾニトリル トリフルオロ酢酸塩

4−[9−(2−シアノベンジル)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−6−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル0.044gのN,N−ジメチルホルムアミド3ml溶液に炭酸カリウム0.017gおよび1−ブロモ−2−ブチン0.011mlを加え、室温で72時間攪拌した。酢酸エチル10mlおよび水10mlを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン3mlおよびトリフルオロ酢酸3mlに溶解し、2時間攪拌した後、トルエン10mlを加え、減圧濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物0.0162gを得た。
H−NMR(CDCl
1.80(s,3H)3.30−3.45(br.s,4H)3.63−3.75(br.s,4H)4.70(s,2H)5.35(s,2H)7.30−7.41(m,2H)7.52(d,J=7.5Hz,1H)7.63(d,J=7.5Hz,1H)8.39(s,1H)
MS m/e(ESI)388.18(M+H)
実施例80 2−(3−ベンジル−2−オキソ−4−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−1−イルメチル)ベンゾニトリル
80a)アリル−(3−ニトロピリジン−4−イル)アミン

4−エトキシ−3−ニトロピリジン塩酸塩[CAS No.94602−04−7]18.0gのエタノール400ml溶液にアリルアミン40mlを加え、8時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)溶出分画より標記化合物13.6gを得た。
H−NMR(CDCl
δ4.00(m,2H)5.29−5.35(m,2H)5.87−5.98(m,1H)6.63(d,J=6.5Hz,1H)8.30(d,J=6.5Hz,1H)8.31(br.s,1H)9.23(s,1H)
80b)N*4*−アリル−2−クロロピリジン−3,4−ジアミン

アリル−(3−ニトロピリジン−4−イル)アミン3.02gに35%塩酸55mlを加え90℃まで加熱した。塩化錫19.1gを加え、90℃で30分反応させた。反応溶液を氷水で冷却し、氷水250mlを加えた。反応溶液を減圧濃縮した後、アンモニア−メタノールの飽和溶液250mlを加え、20時間攪拌した。酢酸エチル750mlを加え、セライト濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)溶出分画より標記化合物2.88gを得た。
H−NMR(CDCl
δ3.29−3.58(br.s,2H)3.84(d,J=6.3Hz,2H)4.26−4.37(br.s,1H)5.24(d,J=11.0Hz,1H)5.29(d,J=16.0Hz,1H)5.85−5.98(ddt,J=16.0,11.0,6.3Hz,1H)6.43(d,J=6.5Hz,1H)7.66(d,J=6.5Hz,1H)
80c)1−アリル−4−クロロ−1,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−2−オン

N*4*−アリル−2−クロロピリジン−3,4−ジアミン2.88gのアセトニトリル溶液に炭酸N,N′−ジスシンイミジル4.46gのアセトニトリル400ml溶液を加え、70時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル500ml、水300mlに溶解し、有機層を1N塩酸100mlで2回と塩化ナトリウムの飽和水溶液100mlで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ジクロロメタン(1:1)溶出分画より標記化合物2.30gを得た。
H−NMR(CDCl
δ 4.51(d,J=5.7Hz,2H)5.25(d,J=16.0Hz,1H)5.30(d,J=10.9Hz,1H)5.85−5.95(ddt,J=16.0,10.9,5.7Hz,1H)6.91(d,J=6.9Hz,1H)8.10(d,J=6.9Hz,1H)8.99(br.s,1H)
80d)1−アリル−3−ベンジル−4−クロロ−1,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−2−オン

1−アリル−4−クロロ−1,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−2−オン1.05gのN,N−ジメチルホルムアミド50ml溶液に炭酸カリウム0.76gおよびベンジルブロマイド0.94gを加え、室温で14時間攪拌した。水300mlおよび酢酸エチル300mlを加え、有機層を水100mlで3回と塩化ナトリウムの飽和水溶液100mlで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、標記化合物1.57gを得た。
H−NMR(CDCl
δ 4.56(d,J=5.7Hz,2H)5.23(d,J=16.0Hz,1H)5.30(d,J=10.9Hz,1H)5.44(s,2H)5.85−5.95(ddt,J=16.0,10.9,5.7Hz,1H)6.91(d,J=6.9Hz,1H)7.25−7.34(m,5H)8.08(d,J=6.9Hz,1H)8.99(br.s,1H)
80e)3−ベンジル−4−クロロ−1,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−2−オン

1−アリル−3−ベンジル−4−クロロ−1,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−2−オン0.75gの1,4−ジオキサン15ml溶液に水1.5ml、4−メチルモルホリンN−オキシド1.06g、2%オスミウム酸水溶液3mlおよび過ヨウ素酸ナトリウム1.94gの水溶液6mlを加え、18時間60℃で加熱した。水200mlを加え、酢酸エチル100mlで抽出した。得られた有機層を水50mlで2回および塩化ナトリウムの飽和水溶液50mlで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1)溶出分画より標記化合物0.38gを得た。
H−NMR(CDCl
δ 5.44(s,2H)7.01(d,J=6.5Hz,1H)7.30−7.38(m,5H)8.08(d,J=6.5Hz,1H)9.18(s,1H)
80f)2−(3−ベンジル−4−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−1−イルメチル)ベンゾニトリル

3−ベンジル−4−クロロ−1,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−2−オン0.259gのN,N−ジメチルホルムアミド5ml溶液に炭酸カリウム0.152gおよび(2−ブロモメチル)ベンゾニトリル0.216gを加え、室温で16時間攪拌した。酢酸エチル60mlおよび水30mlを加え、有機層を水30mlで2回および塩化ナトリウムの飽和水溶液30mlで1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル:ヘキサン3:2画分から標記化合物0.364gを得た。
H−NMR(CDCl
5.35(s,2H)5.49(s,2H)6.96(d,J=5.6Hz,1H)7.24−7.35(m,5H)7.41(d,J=7.4Hz,1H)7.44(t,J=7.4Hz,1H)7.57(t,J=7.4Hz,1H)7.73(d,J=7.4Hz,1H)8.06(d,J=5.6Hz,1H)
80g)2−(3−ベンジル−2−オキソ−4−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−1−イルメチル)ベンゾニトリル

窒素の雰囲気下、2−(3−ベンジル−4−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−1−イルメチル)ベンゾニトリル0.364gおよびピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル0.543gを170℃で12時間加熱した。残渣を冷却し、アミンで処理したシリカを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル:ヘキサン4:1から酢酸エチル:メタノール98:2までの画分から標記化合物0.150gを得た。
H−NMR(CDCl
2.96−3.00(m,4H)3.01−3.06(m,4H)5.28(s,2H)5.40(s,2H)6.74(d,J=5.6Hz,1H)7.21−7.33(m,6H)7.39(t,J=7.4Hz,1H)7.49(t,J=7.4Hz,1H)7.68(d,J=7.4Hz,1H)8.02(d,J=5.6Hz,1H)
実施例81 2−[3−ベンジル−1−(2−シアノベンジル)−2−オキソ−4−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4.5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
81a)4−[3−ベンジル−1−(2−シアノベンジル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4.5−c]ピリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

2−(3−ベンジル−2−オキソ−4−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−1−イルメチル)ベンゾニトリル(化合物80g)0.146gのジクロロメタン10ml溶液に二炭酸−ジ−t−ブチル0.094gおよびトリエチルアミン0.050mlを加え、室温で15時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル7:3画分から標記化合物0.121gを得た。
H−NMR(CDCl
1.46(s,9H)2.95−3.00(m,4H)3.41−3.53(br.s,4H)5.30(s,2H)5.40(s,2H)6.78(d,J=5.6Hz,1H)7.20−7.25(m,5H)7.31(d,J=7.5Hz,1H)7.40(t,J=7.5Hz,1H)7.51(t,J=7.5Hz,1H)7.69(d,J=7.5Hz,1H)8.02(d,J=5.6Hz,1H)
81b)4−[3−ベンジル−7−ブロモ−1−(2−シアノベンジル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4.5−c]ピリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−[3−ベンジル−1−(2−シアノベンジル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4.5−c]ピリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル0.121gのアセトニトリル5ml溶液に炭酸水素ナトリウム0.029gおよびN−ブロモコハク酸イミド0.044gを加え、室温で15時間攪拌した。酢酸エチル100mlおよび水50mlを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル7:3画分から標記化合物0.148gを得た。
H−NMR(CDCl
1.46(s,9H)2.97−3.01(m,4H)3.28−3.69(br.s,4H)5.42(s,2H)5.70(s,2H)6.75(d,J=7.5Hz,1H)7.22−7.31(m,5H)7.36(t,J=7.5Hz,1H)7.43(t,J=7.5Hz,1H)7.69(d,J=7.5Hz,1H)8.03(s,1H)
81c)4−[3−ベンジル−7−(2−カルバモイルフェノキシ)−1−(2−シアノベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ「4.5−c]ピリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−[3−ベンジル−7−ブロモ−1−(2−シアノベンジル)−2−オキソ−1H−イミダゾ[4.5−c]ピリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル0.123gの1−メチル−2−ピロリドン2ml溶液にサリチルアミド0.056g、炭酸セシウム0.130g、2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン0.005mlおよび塩化銅(I)0.010gを加え、窒素雰囲気下、130℃で22時間加熱した。反応溶液を冷却し、t−ブチルメチルエーテルを加え、セライト濾過した。酢酸エチル25mlでセライトを洗浄し、有機層をあわせ、2N塩酸10ml、0.5N塩酸10ml、1N水酸化ナトリウム水溶液10mlおよび塩化ナトリウムの飽和水溶液10mlで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物0.023gを得た。
H−NMR(CDCl
1.46(s,9H)2.99−3.07(br.s,4H)3.27−3.55(br.s,4H)5.43(s,2H)5.45(s,2H)6.75(t,J=7.3Hz,1H)6.95(t,J=7.1Hz,1H)7.20(d,J=6.9Hz,2H)7.26−7.35(m,6H)7.39(t,J=7.3Hz,1H)7.40(d,J=7.1Hz,1H)7.46(t,J=7.3Hz,1H)8.10(s,1H)8.53(br.s,1H)
81d)2−[3−ベンジル−1−(2−シアノベンジル)−2−オキソ−4−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4.5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩

4−[3−ベンジル−7−(2−カルバモイルフェノキシ)−1−(2−シアノベンジル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4.5−c]ピリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル0.023gをジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、室温で2時間攪拌した後、トルエン5mlを加え、減圧濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物0.016gを得た。
MS m/e(ESI)560.15(M+H)
実施例82 3−(2−ブチニル)−1−メチル−4−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−2−オン
82a)メチル−(3−ニトロ−ピリジン−4−イル)アミン

4−エトキシ−3−ニトロピリジン10.0gをメチルアミンの40%メタノール溶液100mlに溶解し、60時間80℃で加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチル500mlを加え、有機層を水300mlで2回および塩化ナトリウムの飽和水溶液300mlで1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、減圧濃縮し、標記化合物7.00gを得た。
H−NMR(CDCl
3.06(d,J=4.3Hz,3H)6.72(d,J=5.6Hz,1H)8.11−8.21(br.s,1H)8.23(d,J=5.6Hz,1H)9.22(s,1H)
82b)2−クロロ−N−メチルピリジン−3,4−ジアミン

メチル−(3−ニトロ−ピリジン−4−イル)アミン7.00gの濃塩酸150ml溶液を90℃まで加熱し、塩化すず(II)二水和物52.2gを加え、30分90℃で加熱した。反応溶液を0℃に冷却し、氷・水700mlを加え、30分攪拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣にアンモニアの飽和メタノール溶液700mlを加え5℃で15時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル500mlに懸濁し、セライト濾過した。セライトと懸濁物を酢酸エチル250mlで5回洗浄し、有機層をあわせ、減圧濃縮した。標記化合物7.22gを得た。
H−NMR(CDCl
2.91(d,J=4.5Hz,3H)3.31−3.50(br.s,2H)4.16−4.23(br.s,1H)6.40(d,J=5.8Hz,1H)7.67(d,J=5.8Hz,1H)
82c)4−クロロ−1−メチル−1,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−2−オン

2−クロロ−N−メチルピリジン−3,4−ジアミン1.38gのアセトニトリル300ml溶液に炭酸N,N´−ジスクシンイミジル3.035gを加え、室温で48時間攪拌した後、更に炭酸N,N´−ジスクシンイミジル3.035gを加え50℃で8時間加熱した。溶媒を減圧濃縮し、水500mlを加え、ジクロロメタン200mlで4回抽出した。有機層をあわせ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ジクロロメタン:酢酸エチル1:1画分から標記化合物1.038gを得た。
H−NMR(CDCl
3.45(s,3H)6.90(d,J=5.7Hz,1H)8.12(d,J=5.7Hz,1H)8.52−8.59(s,1H)
82d)3−(2−ブチニル)−4−クロロ−1−メチル−1,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−2−オン

4−クロロ−1−メチル−1,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−2−オンのN,N−ジメチルホルムアミド50ml溶液に炭酸カリウム1.17gおよび1−ブロモ−2−ブチン0.742mlを加え、室温で16時間攪拌した。酢酸エチル300mlおよび水200mlを加え、有機層を水200mlで2回および塩化ナトリウムの飽和水溶液200mlで1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル:ヘキサン3:2画分から標記化合物0.980gを得た。
H−NMR(CDCl
1.79(t,J=2.4Hz,3H)3.45(s,3H)4.81(q,J=2.4Hz,2H)6.90(d,J=5.7Hz,1H)8.11(d,J=5.7Hz,1H)
82e)3−(2−ブチニル)−1−メチル−4−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−2−オン

窒素の雰囲気下、3−(2−ブチニル)−4−クロロ−1−メチル−1,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−2−オン0.041gおよびピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル0.200gを175℃で4時間加熱した後、更にピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル0.200gを加え、175℃で16時間加熱した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物0.032gを得た。
H−NMR(CDOD)
1.78(t,J=2.4Hz,3H)3.36(s,3H)4.92(q,J=2.4Hz,2H)7.33(d,J=5.7Hz 1H)8.20(d,J=5.7Hz,1H)
MS m/e(ESI)286.17(M+H)
実施例83 2−[3−(2−ブチニル)−1−メチル−2−オキソ−4−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4.5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
83a)4−[3−(2−ブチニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4.5−c]ピリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

窒素の雰囲気下、3−(2−ブチニル)−4−クロロ−1−メチル−1,3−ジヒドロイミダゾ[4.5−c]ピリジン−2−オン(化合物82d)0.865gおよびピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル4.57gの1−メチル−2−ピロリドン2ml溶液を180℃で2時間加熱した後、更にピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル5.00gを加え、180℃で5時間加熱した。酢酸エチル400mlおよび水200mlを加え、有機層を水200mlで2回および塩化ナトリウムの飽和水溶液200mlで1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、酢酸エチル:ヘキサン3:2画分から標記化合物0.447gを得た。
H−NMR(CDCl
1.50(s,9H)1.78(t,J=2.4Hz,3H)3.10−3.17(m,4H)3.40(s,3H)3.59−3.60(m,4H)4.92(q,J=2.4Hz,2H)6.68(d,J=5.7Hz,1H)8.08(d,J=5.7Hz,1H)
83b)4−[7−ブロモ−3−(2−ブチニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4.5−c]ピリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−[3−(2−ブチニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4.5−c]ピリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル0.447gのN,N−ジメチルホルムアミド20ml溶液に炭酸水素ナトリウム0.146gおよびN−ブロモコハク酸イミド0.288gを加え、室温で60時間攪拌した。更に炭酸水素ナトリウム0.219gおよびN−ブロモコハク酸イミド0.432gを加え、室温で15時間攪拌した後、酢酸エチル100mlおよび水50mlを加え、有機層を水50mlで2回および塩化ナトリウムの飽和水溶液50ml1回で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン:酢酸エチル1:1画分から標記化合物0.201gを得た。
H−NMR(CDCl
1.49(s,9H)1.77(t,J=2.4Hz,3H)3.05−3.02(m,4H)3.38−3.72(br.s,4H)3.75(s,3H)4.95(q,J=2.4Hz,2H)8.06(s,1H)
83c)2−[3−(2−ブチニル)−1−メチル−2−オキソ−4−ピペラジン−1−イル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4.5−c]ピリジン−7−イルオキシ]−ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩

4−[7−ブロモ−3−(2−ブチニル)−1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4.5−c]ピリジン−4−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル0.050gの1−メチル−2−ピロリドン1ml溶液にサリチルアミド0.030g、炭酸セシウム0.071g、2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン0.003mlおよび塩化銅(I)0.006gを加え、窒素雰囲気下、130℃で14時間加熱した。反応溶液を冷却し、ジクロロメタン2mlおよびトリフルオロ酢酸3mlを加え、2時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物0.007gを得た。
MS m/e(ESI)421.17(M+H)
実施例84 7−(2−ブチニル)−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−チオン トリフルオロ酢酸塩
84a)4−(5−アミノ−6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−[6−クロロ−5−ニトロ−ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル(化合物61a)5.0gをアセトニトリル50mlに溶解し、これにメチルアミン(40%、メタノール溶液)2.83mlを加えた。室温にて反応溶液を17時間攪拌後、反応溶液に水を150mlを加えた。反応溶液を室温で1時間攪拌後、沈殿物を濾取した。得られた黄色固体を水、ヘキサンで洗浄し、黄色固体4.05gを得た。得られた黄色固体の1gを、エタノール20mlに溶解し、これに10%パラジウムカーボン粉末(含水品)を200mg加えた。水素雰囲気下、室温にて反応溶液を15時間攪拌後、不溶物を濾過して除き、得られた濾液を減圧下濃縮し、標記化合物を920mg得た。
H−NMR(CDCl
δ 1.48(s,9H)3.05(d,J=4.8Hz,3H)3.07(m,4H)3.55(m,4H)4.48(br.s,2H)8.15(s,1H)
84b)4−[5−(2−ブチニルアミノ)−6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル

4−(5−アミノ−6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル200mgをN,N−ジメチルホルムアミド5.0mlに溶解し、これに1−ブロモ−2−ブチン57μlおよび無水炭酸カリウム107mgを加えた。室温にて反応溶液を20時間攪拌後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出、得られた有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を118mg得た。
H−NMR(CDCl
δ 1.46(s,9H)1.80(t,J=2.4Hz,3H)2.99(d,J=4.8Hz,3H)3.16(m,4H)3.53(m,4H)3.60(br.d,J=2.4Hz,2H)4.48(br.d,J=4.8Hz,1H)8.18(s,1H)
84c)7−(2−ブチニル)−9−メチル−6−(ピペラジン−1−イル)−7,9−ジヒドロプリン−8−チオン トリフルオロ酢酸塩

4−[5−(2−ブチニルアミノ)−6−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸 t−ブチルエステル18mgをアセトニトリル0.5mlに溶解し、これにチオカルボニルジイミダゾール100mgを加えた。反応溶液を80℃で48時間攪拌後、反応溶液に1N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出、得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル:ヘキサン=3:7)にて精製した。得られた固体をトリフルオロ酢酸に溶解し、この反応溶液を室温にて5分攪拌後、濃縮した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物13.05mgを得た。
H−NMR(CDOD)
δ 1.85(t,J=2.4Hz,3H)3.52(m,4H)3.70(m,4H)3.76(s,3H)5.21(q,J=2.4Hz,2H)8.53(s,1H)
MS m/e(ESI)303(M+H)
[試験例1]
<対照化合物(NVP DPP728)>
米国特許6011155号記載の下記化合物を、実施例に準じて合成した。

<DPPIV阻害作用の測定(in vitro試験)>
反応用緩衝液(50mM Tris−HCl pH7.4、0.1% BSA)にブタ腎臓より得られたDPP−IVを10mU/mLになるよう溶解し、これを110μl添加した。さらに、前記実施例で得た薬物を15μl添加した後、室温で20分間インキュベーションし、2mMに溶解したGly−Pro−p−nitroanilideを25μl(最終濃度0.33mM)加えて、酵素反応を開始した。反応時間は20分とし、1N リン酸溶液25μl加え、反応を停止した。この405nmにおける吸光度を測定し、酵素反応阻害率を求めIC50を算出した。結果を表1に示す。


[試験例2]
<正常マウスの耐糖能に対する効果(in vivo試験)>
動物:雄性C57BL/6Nマウス(日本チャールス・リバーより購入)
方法:
[被検化合物の調整及び投与]
被検化合物を、下表2に示した用量で、0.5%メチルセルロース(MC)溶液に懸濁した。この被検化合物とNVP DPP728(米国特許6011155号)の懸濁液もしくは、溶媒対照群である0.5%MC溶液を10mL/kgの容量で経口投与し、その30分後に、グルコース溶液を10mL/kgの容量で経口投与した。グルコースは、2g/kgの用量で経口投与した。
[採血および血糖値の測定]
被検物質およびNVP DPP728の投与直前とグルコース溶液の投与直前および投与後30、60、120分後に、無麻酔下でマウスの尾静脈を剃刃で傷つけわずかに出血させる。血液10μLを採取し、直ちに0.6M過塩素酸140μLに混合する。遠心分離(1500g、10分、4℃、冷却遠心機GS−6KR、ベックマン(株))して得た上清中のグルコースをグルコースCIIテストワコー(和光純薬工業)を用いて測定した。
結果:
0.5% MC溶液、NVP DPP728及び被検化合物の各投与群について、グルコース投与時から120分後までの血糖−時間曲線下面積(AUC0−120;Area Under the Curve)を算出した。0.5%MC溶液投与群のAUC0−120を100%、NVP DPP728(10mg/kg)投与群のAUC0−120を0%としたときの、被検化合物の耐糖能改善度を以下の式で計算した。
耐糖能改善度(%)=
(被検化合物のAUC0−120−NVP DPP728(10mg/kg)投与群のAUC0−120)/(0.5% MC溶液投与群のAUC0−120−NVP DPP728(10mg/kg)投与群のAUC0−120)×100
この%値が低いほど耐糖能改善が良いことを示す。
結果を表2(正常マウスの耐糖能に対する効果)に示す。

本発明化合物である新規1,3−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物の中から、上記のin vivo実験によって、経口投与により、1〜10(mg/kg)の投与量で、正常マウスの耐糖能に対して明確な効果を見出すことができた。
【産業上の利用の可能性】
本発明により、DPPIV阻害作用を示す1,3−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物を提供することができた。
したがって本発明における1,3−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物は、例えば糖尿病治療剤、肥満治療剤、高脂血症治療剤、AIDS治療剤、骨粗鬆症治療剤、消化管障害治療剤、血管新生治療剤、不妊症治療剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、免疫調整剤、ホルモン調節剤、抗リウマチ剤、ガン治療剤等の治療・予防剤として有用である。
また経口投与による薬効を確認するため、耐糖能改善作用を指標とした試験をおこない、経口有効性を確認し、医薬としての有用性を見いだした。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式

〔式中、Tは環中の窒素原子が1または2個である、置換基を有していてもよい単環式または二環式である4〜12員複素環を意味する;
は酸素原子、硫黄原子または式

を意味する;
は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基または置換基を有していてもよいC6−10アリールC1−6アルキル基を意味する;
は、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル基、置換基を有していてもよいC2−6アルキニル基、置換基を有していてもよいC6−10アリール基、置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいC6−10アリールC1−6アルキル基または置換基を有していてもよい5〜10員ヘテロアリールC1−6アルキル基を意味する;
は窒素原子または式−CR=を意味する;
およびZはそれぞれ独立して窒素原子、式−CR=、カルボニル基または式−NR−を意味する;
式(I)中、式

は二重結合または単結合を意味する;
式(I)中、式

が二重結合の場合、ZおよびZはそれぞれ独立して窒素原子または式−CR=を意味する;
、R、RおよびXはそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい4〜8員ヘテロ環式基または式−A−A−Aで表わされる基を意味する;
は単結合、または下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の基を有していてもよいC1−6アルキレン基を意味する;
は単結合、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、式−O−CO−、式−CO−O−、式−NR−、式−CO−NR−、式−NR−CO−、式−SO−NR−または式−NR−SO−を意味する;
およびRはそれぞれ独立して水素原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、4〜8員ヘテロ環式基またはC6−10アリールC1−6アルキル基を意味する;
ただし、AおよびRはそれぞれ独立して下記置換基群Aから選ばれる1〜3個の基を有していてもよい。
<置換基群A>
置換基群Aは、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C6−1アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、4〜8員ヘテロ環式基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、式−NRB4−RB5(式中、RB4およびRB5は水素原子またはC1−6アルキル基を意味する。)、式−CO−RB6(式中、RB6は1−ピロリジニル基、1−モルフォリニル基、1−ピペラジニル基または1−ピペリジル基を倉味する。)および式−CO−R−RB2(式中、Rは単結合、酸素原子または式−NRB3−を意味する。RB2およびRB3はそれぞれ独立して水素原子、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基または5〜10員ヘテロアリールC1−6アルキル基を意味する。)で表わされる基からなる群を意味する。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項2】
一般式

〔式中、Z3aは窒素原子または式−CR2a=を意味する;
3aは酸素原子または硫黄原子を意味する;
1aは環中の窒素原子が1または2個である、アミノ基またはC1−6アルキルアミノ基を有していてもよい単環式4〜8員複素環を意味する;
1aは水素原子、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基またはベンジル基を意味する;
1aおよびR2aはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、シアノ基または式−A0a−A1aで表わされる基を意味する;
0aは酸素原子、硫黄原子または−NA2a−で表わされる基を意味する;
1aは水素原子、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、フェニル基、シアノフェニル基、カルバモイルフェニル基、ベンジル基、ピリジルメチル基またはピリジル基を意味する;
2aは水素原子またはC1−6アルキル基を意味する;
2aは水素原子、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、シクロヘキセニル基、1H−ピリジン−2−オン−イル基、1−メチル−1H−ピリジン−2−オン−イル基、下記置換基群Bから選ばれる基を有していてもよいC1−6アルキル基、下記置換基群Bから選ばれる基を有していてもよいフェニル基、下記置換基群Bから選ばれる基を有していてもよい5または6員ヘテロアリール基、下記置換基群Bから選ばれる基を有していてもよいフェニルC1−6アルキル基または下記置換基群Bから選ばれる基を有していてもよいピリジルC1−6アルキル基を意味する;
<置換基群B>
置換基群Bは、塩素原子、臭素原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、カルバモイル基、カルボキシル基およびC1−6アルコキシカルボニル基からなる群を意味する。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項3】
一般式

〔式中、T1bはピペラジン−1−イル基、3−アミノ−ピペリジン−1−イル基または3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル基を意味する;
1bは2−ペンチニル基、2−ブチニル基、3−メチル−2−ブテニル基、2−ブテニル基またはベンジル基を意味する;
1aおよびX2aは請求項2記載のX1aおよびX2aと同意義である。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項4】
1aが水素原子、塩素原子、シアノ基、メトキシ基、エトキシ基、i−プロピルオキシ基、メチルチオ基、アリルオキシ基、2−ブチニルオキシ基、フェニルオキシ基、シアノフェニルオキシ基、カルバモイルフェニルオキシ基、フェニルメチルオキシ基、(フェニルメチル)アミノ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリジルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基である請求項2または3記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項5】
1aが水素原子、メトキシ基、エトキシ基、i−プロピルオキシ基、2−シアノフェニルオキシ基または2−カルバモイルフェニルオキシ基である請求項2または3記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項6】
2aが水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、2−メチルプロピル基、式−CH−R10(式中、R10はカルバモイル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、シアノ基、シクロプロピル基またはメトキシ基を意味する。)で表わされる基、3−シアノプロピル基、アリル基、2−プロピニル基、2−ブチニル基、2−メチル−2−プロペニル基、2−シクロヘキシニル基、クロロピリジル基、メトキシピリジル基、メトキシピリミジル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、ピリジルメチル基、1H−ピリジン−2−オン−5−イル基、1−メチル−1H−ピリジン−2−オン−5−イル基、下記置換基群Yから選ばれる基を有していてもよいフェニル基、下記置換基群Yから選ばれる基を有していてもよいベンジル基または下記置換基群Yから選ばれる基を有していてもよいフェネチル基であり、
置換基群Yが塩素原子、臭素原子、メトキシ基、シアノ基、ビニル基およびメチル基からなる群である請求項2〜5いずれか1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項7】
2aがメチル基、n−プロピル基、アリル基、2−プロピニル基、2−ブチニル基、シクロプロピルメチル基、フェニル基、3−ピリジル基、3−フリル基、3−チエニル基、2−メトキシ−5−ピリミジニル基、2−メトキシ−5−ピリジル基、2−クロロ−4−ピリジル基または1H−ピリジン−2−オン−5−イル基である請求項2〜5いずれか1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項8】
請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬。
【請求項9】
請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有するジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤。
【請求項10】
請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物と製剤化補助剤からなる医薬組成物。
【請求項11】
請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する糖尿病、肥満、高脂血症、AIDS、骨粗鬆症、消化管障害、血管新生、不妊症、炎症性疾患、多発性硬化症、アレルギー性疾患もしくはガンの予防または治療剤、免疫調整剤、ホルモン調節剤または抗リウマチ剤。
【請求項12】
請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する糖尿病の予防または治療剤。
【請求項13】
請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与する、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害が有効な疾患の治療または予防方法。
【請求項14】
前記ジペプチジルペプチダーゼIV阻害が有効な疾患が糖尿病である、請求項13記載の治療または予防方法。
【請求項15】
薬剤の製造のための、請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
【請求項16】
前記薬剤が、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害が有効な疾患の治療剤または予防剤である請求項15記載の使用。
【請求項17】
前記薬剤が、糖尿病が有効な疾患の治療剤または予防剤である請求項15記載の使用。

【国際公開番号】WO2004/050656
【国際公開日】平成16年6月17日(2004.6.17)
【発行日】平成18年3月30日(2006.3.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2004−556886(P2004−556886)
【国際出願番号】PCT/JP2003/015402
【国際出願日】平成15年12月2日(2003.12.2)
【出願人】(000000217)エーザイ株式会社 (102)
【Fターム(参考)】