CD40に対する抗体
【課題】ヒトCD40に特異的に結合してCD40アゴニストとして作用する、単離された抗体またはその抗原結合部分を提供する。
【解決手段】ヒトCD40で免疫化したマウスに由来する抗CD40モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞から重鎖および軽鎖の断片をコードする核酸をクローニングし、配列決定を行い、ヒト抗CD40抗体またはその抗原結合部分の重鎖もしくはその抗原結合部分、または軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列を含む、単離された核酸分子からなる。
【解決手段】ヒトCD40で免疫化したマウスに由来する抗CD40モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞から重鎖および軽鎖の断片をコードする核酸をクローニングし、配列決定を行い、ヒト抗CD40抗体またはその抗原結合部分の重鎖もしくはその抗原結合部分、または軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列を含む、単離された核酸分子からなる。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
抗体またはその抗原結合部分が以下を含む、ヒトCD40に特異的に結合して活性化する、キメラまたはヒトのモノクローナル抗体またはその抗原結合部分:
a)重鎖可変領域由来の重鎖CDR1、重鎖CDR2、および重鎖CDR3のアミノ酸配列を含む重鎖であって;
重鎖CDR1および重鎖CDR2のアミノ酸配列が、それぞれ重鎖可変領域のCDR1およびCDR2から独立に選択され、該重鎖可変領域の配列が、生殖系列VH3-30+、4-59、1-02、4.35、または3-30.3の遺伝子にコードされたアミノ酸配列と比較して18アミノ酸の変化しか含まず;
重鎖CDR3のアミノ酸配列が、重鎖可変領域のCDR3に由来し、該重鎖可変領域が;
i)
からなる群より選択される抗体の重鎖可変領域;
ii)配列番号:2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、および82からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または配列番号:90、92、96、および98からなる群より選択される重鎖のアミノ酸配列に由来するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列;ならびに
iii)配列番号:1、9、17、25、33、41、49、57、65、73、および81からなる群より選択される核酸配列にコードされた重鎖可変領域、もしくは配列番号:89、91、95、および97からなる群より選択される重鎖核酸配列にコードされたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた重鎖可変領域;
からなる群より選択され、
ここで重鎖CDR3のアミノ酸配列が、最大2つの保存的なアミノ酸の置換、および/または2つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を有する場合がある重鎖;または
b)軽鎖可変領域に由来する軽鎖CDR1、軽鎖CDR2、および軽鎖CDR3のアミノ酸配列を含む軽鎖であって、
軽鎖CDR1および軽鎖CDR3のアミノ酸配列が、軽鎖可変領域のCDR1およびCDR3からそれぞれ独立に選択され、該軽鎖可変領域が、生殖系列Vκ A3/A19、L5、またはA27の遺伝子にコードされたアミノ酸配列と比較して10個のアミノ酸変化しかを含まず;かつ
軽鎖CDR2のアミノ酸配列が軽鎖可変領域に由来し、軽鎖可変領域が:
i)
からなる群より選択される抗体の軽鎖可変領域;
ii)配列番号:4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、および84からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号:94および100からなる群より選択される軽鎖のアミノ酸配列に由来するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列;ならびに
iii)配列番号:3、11、19、27、35、43、51、59、67、75、および83からなる群より選択される核酸配列にコードされた軽鎖可変領域、または配列番号:93および99からなる群より選択される軽鎖核酸配列にコードされたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた軽鎖可変領域;
からなる群より選択され、
ここで軽鎖CDR2のアミノ酸配列が、最大2つの保存的なアミノ酸の置換、および/または2つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を含む場合がある軽鎖。
【請求項2】
請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)重鎖CDR1および重鎖CDR2のアミノ酸配列がそれぞれ生殖系列VH 3-30+、4-59、1-02、4.35、または3-30.3の遺伝子にコードされたアミノ酸配列に由来する、最大4つの保存的なアミノ酸の置換、および2つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を有するか;または
(b)軽鎖CDR1および軽鎖CDR3のアミノ酸配列がそれぞれ、生殖系列Vκ A3/A19、L5、またはA27の遺伝子に由来する、最大3つの保存的なアミノ酸の置換、および2つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を有する、
抗体またはその抗原結合部分。
【請求項3】
請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)重鎖CDR1および重鎖CDR2のアミノ酸配列がそれぞれ、重鎖可変領域のCDR1およびCDR2から独立に選択され、重鎖可変領域が以下からなる群より選択されるか:
i)
からなる群より選択される抗体の重鎖可変領域;
ii)配列番号:2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、92、96、および98からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:1、9、17、25、33、41、49、57、65、73、81、89、91、95、および97からなる群より選択される核酸配列にコードされた重鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた重鎖可変領域;
ここで、重鎖CDR1および重鎖CDR2のアミノ酸配列がそれぞれ、最大2つの保存的なアミノ酸の置換、および/または2つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を含む場合がある;または
(b)軽鎖CDR1および軽鎖CDR3のアミノ酸配列がそれぞれ、軽鎖可変領域に由来するCDR1およびCDR3から独立に選択され、該軽鎖可変領域が、以下からなる群より選択され:
i)
からなる群より選択される抗体の軽鎖可変領域;
ii)配列番号:4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、94、および100からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:3、11、19、27、35、43、51、59、67、75、83、93、および99からなる群より選択される核酸配列にコードされた軽鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた軽鎖可変領域;
ここで、軽鎖CDR1および軽鎖CDR3のアミノ酸配列がそれぞれ、最大2つの保存的なアミノ酸の置換、および/または2つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を含む場合がある、
抗体またはその抗原結合部分。
【請求項4】
請求項3記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)重鎖CDR1、重鎖CDR2、および重鎖CDR3のアミノ酸配列がそれぞれ、重鎖可変領域から独立に選択され、該重鎖可変領域が以下からなる群より選択されるか:
i)
からなる群より選択される抗体の重鎖可変領域;
ii)配列番号:2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、92、96、および98からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:1、9、17、25、33、41、49、57、65、73、81、89、91、95、および97からなる群より選択される核酸配列にコードされた重鎖可変領域、もしくはシグナル配列を欠く該コードされた重鎖可変領域;または
(b)軽鎖CDR1および軽鎖CDR3のアミノ酸配列がそれぞれ、軽鎖可変領域に由来するCDR1およびCDR3から独立に選択され、該軽鎖可変領域が以下からなる群より選択される、抗体またはその抗原結合部分:
i)
からなる群より選択される抗体の軽鎖可変領域;
ii)配列番号:4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、94、および100からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:3、11、19、27、35、43、51、59、67、75、83、93、および99からなる群より選択される核酸配列にコードされた軽鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた軽鎖可変領域。
【請求項5】
請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)重鎖が、以下からなる群より選択される重鎖可変領域のアミノ酸配列を含むか:
i)
からなる群より選択される抗体の重鎖可変領域;
ii)配列番号:2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、92、96、および98からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:1、9、17、25、33、41、49、57、65、73、81、89、91、95、および97からなる群より選択される核酸配列にコードされた重鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた重鎖可変領域;
ここで、重鎖可変領域のアミノ酸配列が、最大6つの保存的なアミノ酸の置換、および/または4つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を含む場合がある;または
(b)軽鎖が、以下からなる群より選択される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含み:
i)
からなる群より選択される抗体の軽鎖可変領域;
ii)配列番号:4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、94、および100からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:3、11、19、27、35、43、51、59、67、75、83、93、および99からなる群より選択される核酸配列にコードされた軽鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた軽鎖可変領域;
ここで、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、最大6つの保存的なアミノ酸の置換、および/または4つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を含む場合がある、抗体またはその抗原結合部分。
【請求項6】
請求項5記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)重鎖が、以下からなる群より選択される重鎖可変領域のアミノ酸配列を含むか:
i)
からなる群より選択される抗体の重鎖可変領域;
ii)配列番号:2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、92、96、および98からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:1、9、17、25、33、41、49、57、65、73、81、89、91、95、および97からなる群より選択される核酸配列にコードされた重鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた重鎖可変領域;または
(b)軽鎖が、以下からなる群より選択される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合部分:
i)
からなる群より選択される抗体の軽鎖可変領域;
ii)配列番号:4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、94、および100からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:3、11、19、27、35、43、51、59、67、75、83、93、および99からなる群より選択される核酸配列にコードされた軽鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた軽鎖可変領域。
【請求項7】
請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)重鎖が、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むか:
i)
からなる群より選択される抗体の重鎖;
ii)配列番号:6、14、22、30、38、46、54、62、70、78、および86からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む重鎖;ならびに
iii)配列番号:5、13、21、29、37、45、53、61、69、77、および85からなる群より選択される核酸配列にコードされた重鎖、またはシグナル配列を欠く該コードされた重鎖;
ここで、アミノ酸配列が、最大6つの保存的なアミノ酸の置換、および/または4つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を含む場合がある;または
(b)軽鎖が、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み:
i)
からなる群より選択される抗体の軽鎖;
ii)配列番号:8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、88、および102からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む軽鎖;ならびに
iii)配列番号:7、15、23、31、39、47、55、63、71、79、87、および101からなる群より選択される核酸配列にコードされた軽鎖、またはシグナル配列を欠く該コードされた軽鎖であって;
ここで、アミノ酸配列が、最大6つの保存的なアミノ酸の置換、および/または4つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を、軽鎖の各CDR領域に含む場合がある、
抗体またはその抗原結合部分。
【請求項8】
請求項7記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)重鎖が、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むか:
i)
からなる群より選択される抗体の重鎖;
ii)配列番号:6、14、22、30、38、46、54、62、70、78、86、90、92、96、および98からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む重鎖;ならびに
iii)配列番号:5、13、21、29、37、45、53、61、69、77、85、89、91、95、および97からなる群より選択される核酸配列にコードされた重鎖、またはシグナル配列を欠く該コードされた重鎖;または
(b)軽鎖が、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合部分:
i)
からなる群より選択される抗体の軽鎖;
ii)配列番号:8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、88、および102からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む軽鎖;ならびに
iii)配列番号:7、15、23、31、39、47、55、63、71、79、87、および101からなる群より選択される核酸配列にコードされた軽鎖、またはシグナル配列を欠く該コードされた軽鎖。
【請求項9】
抗体またはその抗原結合部分が、(a)の重鎖および(b)の軽鎖を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項10】
請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分であって、抗体またはその一部が重鎖および軽鎖を含み、重鎖および軽鎖のアミノ酸配列が以下からなる群より選択され:
a)3.1.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
b)7.1.2の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
c)10.8.3の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列;
d)15.1.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
e)21.4.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
f)21.2.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
g)22.2.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
h)22.1.1H-C109Aの重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
i)23.5.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
i)23.25.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
1)23.28.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
1)23.28.1L-C92Aの重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
m)23.28.1H-D16Eの重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
n)23.29.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
o)24.2.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
p)3.1.1H-A78Tの重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
q)3.1.1H-A78T-V88A-V97Aの重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
r)3.1.1L-L4M-L83Vの重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;ならびに
s)23.29.1L-R174Kの重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
ここで、重鎖および軽鎖のアミノ酸配列がそれぞれ、最大6つの保存的なアミノ酸の置換、および/または4つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を有する場合がある、抗体またはその抗原結合部分。
【請求項11】
請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分であって、抗体またはその一部が重鎖および軽鎖を含み、該重鎖の重鎖可変領域および該軽鎖の軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、以下からなる群より選択され:
a)配列番号:2、90および92からなる群より選択されるアミノ酸配列、ならびに配列番号:4および94からなる群より選択されるアミノ酸配列;
b)配列番号:10のアミノ酸配列および配列番号:12のアミノ酸配列;
c)配列番号:18のアミノ酸配列および配列番号:20のアミノ酸配列;
d)配列番号:26のアミノ酸配列および配列番号:28のアミノ酸配列;
e)配列番号:34のアミノ酸配列および配列番号:36のアミノ酸配列;
f)配列番号:42のアミノ酸配列および配列番号:44のアミノ酸配列;
g)配列番号:50および96からなる群より選択されるアミノ酸配列、ならびに配列番号:52のアミノ酸配列;
h)配列番号:58のアミノ酸配列および配列番号:60のアミノ酸配列;
i)配列番号:66および98からなる群より選択されるアミノ酸配列、ならびに配列番号:68および100からなる群より選択されるアミノ酸配列;ならびに
j)配列番号:74のアミノ酸配列および配列番号:78のアミノ酸配列;
ここで、アミノ酸配列は任意にシグナル配列を欠き、重鎖および軽鎖のアミノ酸配列はそれぞれ、最大6つの保存的なアミノ酸の置換、および/または4つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を有する場合がある、抗体またはその抗原結合部分。
【請求項12】
抗体またはその一部が、任意の保存的なアミノ酸の置換、または非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、もしくは置換をもたない、請求項10または11のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項13】
からなる群より選択される、請求項1記載の抗体。
【請求項14】
抗体またはその一部が、以下からなる群より選択される少なくとも1つの特性を有する、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分:
a)マウス、ラット、イヌ、および/またはウサギのB細胞に結合しない;
b)ヒト、カニクイザル、および/またはアカゲザルのB細胞に結合する;
c)核因子-κBの受容体活性化因子(RANK)、4-1BB(CD137)、腫瘍壊死因子受容体-1(TNFR-1)、および腫瘍壊死因子受容体-2(TNFR-2)に対する選択性と比較して、少なくとも100倍大きなCD40に対する選択性を有する;
d)4×10-10Mまたはそれ未満のKDでCD40に結合する;
e)CD40に対して2×10-4またはそれ未満のKoffである解離速度を有する;
f)腫瘍の成長をインビボで、ヒトT細胞および/またはヒト樹状細胞の存在下で阻害する;
g)CD40陽性腫瘍の成長を、ヒト免疫細胞の非存在下で阻害する;
h)ヒトB細胞の表面上のICAM、MHC-II、B7-2、CD71、CD23、および/またはCD71の発現を高める;
i)ヒト樹状細胞によるIL-12p40、IL-12p70、および/またはIL-8の分泌を高める;
j)ヒト樹状細胞の表面上のICAM、MHC-II、B7-2、および/またはCD83の発現を高める;
k)同種刺激中に、ヒトT細胞によるインターフェロン-γの発現を高める;
l)ヒトCD40Lの存在下でヒトCD40に結合する;
m)CD40の細胞外ドメインのドメイン1またはドメイン2に含まれる、ヒトCD40のエピトープに結合する;ならびに
n)CD40の細胞外ドメインのドメイン2またはドメイン3に含まれる、ヒトCD40のエピトープに結合する。
【請求項15】
抗体またはその一部が、以下からなる群より選択される少なくとも1つの特性を有する、ヒトCD40に特異的に結合して活性化する、抗体またはその抗原結合部分:
a)CD40に対する結合をめぐって、
からなる群より選択される抗体と交差競合する;
b)
からなる群より選択される抗体と同じであるCD40のエピトープに結合する;
c)
からなる群より選択される抗体と実質的に同じKDでCD40に結合する;ならびに
d)
からなる群より選択される抗体と実質的に同じ解離速度でCD40に結合する。
【請求項16】
a)免疫グロブリンG(IgG)、IgM、IgE、IgA、もしくはIgD分子であるか、もしくはこれらに由来する分子であるか;または
b)Fab断片、F(ab')2断片、Fv断片、単鎖抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、もしくは二重特異性抗体である、
請求項1〜15のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項17】
請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体またはその一部および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項18】
癌の治療に有効な量の抗体をヒトに投与する段階を含む、ヒトCD40に特異的に結合して活性化する抗体またはその抗原結合部分を用いてヒトの癌を治療する方法。
【請求項19】
請求項1〜16のいずれか一項記載の有効量の抗体または請求項17記載の薬学的組成物を患者に投与する段階を含む、抗CD40抗体またはその抗原結合部分を用いて、処置を必要とする患者を治療する方法。
【請求項20】
請求項1〜16のいずれか一項記載の有効量の抗体もしくはその抗原結合部分、または請求項17記載の薬学的組成物を患者に投与する段階を含む、処置を必要とするヒトの免疫応答を増強させる方法。
【請求項21】
請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体もしくはその抗原結合部分、または抗体の重鎖もしくは軽鎖、またはその一部を産生する、単離された細胞株。
【請求項22】
からなる群より選択される抗体、またはそれと同じアミノ酸配列を有する抗体を産生する、請求項21記載の細胞株。
【請求項23】
請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分の重鎖もしくはその抗原結合部分、または軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項24】
以下からなる群より選択される核酸配列を含む、請求項23記載の単離された核酸分子:
a)
からなる群より選択される抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分のアミノ酸配列をコードする核酸配列;
b)
からなる群より選択される抗体の軽鎖もしくはその抗原結合部分のアミノ酸配列をコードする核酸配列;
c)
からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列をコードする核酸配列;ならびに
d)
からなる群より選択される核酸配列。
【請求項25】
核酸分子に機能的に連結された発現制御配列を任意に含む、請求項23または24のいずれか一項記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項26】
請求項25記載のベクターまたは請求項23もしくは24のいずれか一項記載の核酸分子を含む、宿主細胞。
【請求項27】
請求項26記載の宿主細胞または請求項21記載の細胞株を、適切な条件で培養し、かつ抗体、もしくは抗原結合部分を回収する段階を含む、抗CD40抗体またはその抗原結合部分を作製する方法。
【請求項28】
請求項23または24のいずれか一項記載の核酸を含み、該核酸を発現する、非ヒトトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物。
【請求項29】
請求項28記載の非ヒトトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物から抗体を単離する段階を含む、ヒトCD40に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分を作製する方法。
【請求項30】
以下の段階を含む、処置を必要とする被験者を、ヒトCD40に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分を用いて治療する方法:
(a)重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする単離された核酸分子、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする単離された核酸分子、または軽鎖および重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする両方の核酸分子の有効量を投与する段階;ならびに
(b)これらの核酸分子を発現させる段階。
【請求項31】
ヒトCD40に特異的に結合して活性化する、キメラもしくはヒトのモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、抗体またはその一部が重鎖および軽鎖を含み、重鎖および軽鎖のアミノ酸配列が以下からなる群より選択される、抗体またはその抗原結合部分:
a)配列番号:6のアミノ酸配列および配列番号:8のアミノ酸配列;
b)配列番号:14のアミノ酸配列および配列番号:16のアミノ酸配列;
c)配列番号:22のアミノ酸配列および配列番号:24のアミノ酸配列;
d)配列番号:30のアミノ酸配列および配列番号:32のアミノ酸配列;ならびに
e)配列番号:46のアミノ酸配列および配列番号:48のアミノ酸配列。
【請求項1】
抗体またはその抗原結合部分が以下を含む、ヒトCD40に特異的に結合して活性化する、キメラまたはヒトのモノクローナル抗体またはその抗原結合部分:
a)重鎖可変領域由来の重鎖CDR1、重鎖CDR2、および重鎖CDR3のアミノ酸配列を含む重鎖であって;
重鎖CDR1および重鎖CDR2のアミノ酸配列が、それぞれ重鎖可変領域のCDR1およびCDR2から独立に選択され、該重鎖可変領域の配列が、生殖系列VH3-30+、4-59、1-02、4.35、または3-30.3の遺伝子にコードされたアミノ酸配列と比較して18アミノ酸の変化しか含まず;
重鎖CDR3のアミノ酸配列が、重鎖可変領域のCDR3に由来し、該重鎖可変領域が;
i)
からなる群より選択される抗体の重鎖可変領域;
ii)配列番号:2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、および82からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、または配列番号:90、92、96、および98からなる群より選択される重鎖のアミノ酸配列に由来するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列;ならびに
iii)配列番号:1、9、17、25、33、41、49、57、65、73、および81からなる群より選択される核酸配列にコードされた重鎖可変領域、もしくは配列番号:89、91、95、および97からなる群より選択される重鎖核酸配列にコードされたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた重鎖可変領域;
からなる群より選択され、
ここで重鎖CDR3のアミノ酸配列が、最大2つの保存的なアミノ酸の置換、および/または2つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を有する場合がある重鎖;または
b)軽鎖可変領域に由来する軽鎖CDR1、軽鎖CDR2、および軽鎖CDR3のアミノ酸配列を含む軽鎖であって、
軽鎖CDR1および軽鎖CDR3のアミノ酸配列が、軽鎖可変領域のCDR1およびCDR3からそれぞれ独立に選択され、該軽鎖可変領域が、生殖系列Vκ A3/A19、L5、またはA27の遺伝子にコードされたアミノ酸配列と比較して10個のアミノ酸変化しかを含まず;かつ
軽鎖CDR2のアミノ酸配列が軽鎖可変領域に由来し、軽鎖可変領域が:
i)
からなる群より選択される抗体の軽鎖可変領域;
ii)配列番号:4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、および84からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、または配列番号:94および100からなる群より選択される軽鎖のアミノ酸配列に由来するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列;ならびに
iii)配列番号:3、11、19、27、35、43、51、59、67、75、および83からなる群より選択される核酸配列にコードされた軽鎖可変領域、または配列番号:93および99からなる群より選択される軽鎖核酸配列にコードされたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた軽鎖可変領域;
からなる群より選択され、
ここで軽鎖CDR2のアミノ酸配列が、最大2つの保存的なアミノ酸の置換、および/または2つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を含む場合がある軽鎖。
【請求項2】
請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)重鎖CDR1および重鎖CDR2のアミノ酸配列がそれぞれ生殖系列VH 3-30+、4-59、1-02、4.35、または3-30.3の遺伝子にコードされたアミノ酸配列に由来する、最大4つの保存的なアミノ酸の置換、および2つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を有するか;または
(b)軽鎖CDR1および軽鎖CDR3のアミノ酸配列がそれぞれ、生殖系列Vκ A3/A19、L5、またはA27の遺伝子に由来する、最大3つの保存的なアミノ酸の置換、および2つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を有する、
抗体またはその抗原結合部分。
【請求項3】
請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)重鎖CDR1および重鎖CDR2のアミノ酸配列がそれぞれ、重鎖可変領域のCDR1およびCDR2から独立に選択され、重鎖可変領域が以下からなる群より選択されるか:
i)
からなる群より選択される抗体の重鎖可変領域;
ii)配列番号:2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、92、96、および98からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:1、9、17、25、33、41、49、57、65、73、81、89、91、95、および97からなる群より選択される核酸配列にコードされた重鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた重鎖可変領域;
ここで、重鎖CDR1および重鎖CDR2のアミノ酸配列がそれぞれ、最大2つの保存的なアミノ酸の置換、および/または2つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を含む場合がある;または
(b)軽鎖CDR1および軽鎖CDR3のアミノ酸配列がそれぞれ、軽鎖可変領域に由来するCDR1およびCDR3から独立に選択され、該軽鎖可変領域が、以下からなる群より選択され:
i)
からなる群より選択される抗体の軽鎖可変領域;
ii)配列番号:4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、94、および100からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:3、11、19、27、35、43、51、59、67、75、83、93、および99からなる群より選択される核酸配列にコードされた軽鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた軽鎖可変領域;
ここで、軽鎖CDR1および軽鎖CDR3のアミノ酸配列がそれぞれ、最大2つの保存的なアミノ酸の置換、および/または2つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を含む場合がある、
抗体またはその抗原結合部分。
【請求項4】
請求項3記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)重鎖CDR1、重鎖CDR2、および重鎖CDR3のアミノ酸配列がそれぞれ、重鎖可変領域から独立に選択され、該重鎖可変領域が以下からなる群より選択されるか:
i)
からなる群より選択される抗体の重鎖可変領域;
ii)配列番号:2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、92、96、および98からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:1、9、17、25、33、41、49、57、65、73、81、89、91、95、および97からなる群より選択される核酸配列にコードされた重鎖可変領域、もしくはシグナル配列を欠く該コードされた重鎖可変領域;または
(b)軽鎖CDR1および軽鎖CDR3のアミノ酸配列がそれぞれ、軽鎖可変領域に由来するCDR1およびCDR3から独立に選択され、該軽鎖可変領域が以下からなる群より選択される、抗体またはその抗原結合部分:
i)
からなる群より選択される抗体の軽鎖可変領域;
ii)配列番号:4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、94、および100からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:3、11、19、27、35、43、51、59、67、75、83、93、および99からなる群より選択される核酸配列にコードされた軽鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた軽鎖可変領域。
【請求項5】
請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)重鎖が、以下からなる群より選択される重鎖可変領域のアミノ酸配列を含むか:
i)
からなる群より選択される抗体の重鎖可変領域;
ii)配列番号:2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、92、96、および98からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:1、9、17、25、33、41、49、57、65、73、81、89、91、95、および97からなる群より選択される核酸配列にコードされた重鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた重鎖可変領域;
ここで、重鎖可変領域のアミノ酸配列が、最大6つの保存的なアミノ酸の置換、および/または4つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を含む場合がある;または
(b)軽鎖が、以下からなる群より選択される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含み:
i)
からなる群より選択される抗体の軽鎖可変領域;
ii)配列番号:4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、94、および100からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:3、11、19、27、35、43、51、59、67、75、83、93、および99からなる群より選択される核酸配列にコードされた軽鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた軽鎖可変領域;
ここで、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、最大6つの保存的なアミノ酸の置換、および/または4つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を含む場合がある、抗体またはその抗原結合部分。
【請求項6】
請求項5記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)重鎖が、以下からなる群より選択される重鎖可変領域のアミノ酸配列を含むか:
i)
からなる群より選択される抗体の重鎖可変領域;
ii)配列番号:2、10、18、26、34、42、50、58、66、74、82、90、92、96、および98からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む重鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:1、9、17、25、33、41、49、57、65、73、81、89、91、95、および97からなる群より選択される核酸配列にコードされた重鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた重鎖可変領域;または
(b)軽鎖が、以下からなる群より選択される軽鎖可変領域のアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合部分:
i)
からなる群より選択される抗体の軽鎖可変領域;
ii)配列番号:4、12、20、28、36、44、52、60、68、76、84、94、および100からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;ならびに
iii)配列番号:3、11、19、27、35、43、51、59、67、75、83、93、および99からなる群より選択される核酸配列にコードされた軽鎖可変領域、またはシグナル配列を欠く該コードされた軽鎖可変領域。
【請求項7】
請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)重鎖が、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むか:
i)
からなる群より選択される抗体の重鎖;
ii)配列番号:6、14、22、30、38、46、54、62、70、78、および86からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む重鎖;ならびに
iii)配列番号:5、13、21、29、37、45、53、61、69、77、および85からなる群より選択される核酸配列にコードされた重鎖、またはシグナル配列を欠く該コードされた重鎖;
ここで、アミノ酸配列が、最大6つの保存的なアミノ酸の置換、および/または4つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を含む場合がある;または
(b)軽鎖が、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み:
i)
からなる群より選択される抗体の軽鎖;
ii)配列番号:8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、88、および102からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む軽鎖;ならびに
iii)配列番号:7、15、23、31、39、47、55、63、71、79、87、および101からなる群より選択される核酸配列にコードされた軽鎖、またはシグナル配列を欠く該コードされた軽鎖であって;
ここで、アミノ酸配列が、最大6つの保存的なアミノ酸の置換、および/または4つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を、軽鎖の各CDR領域に含む場合がある、
抗体またはその抗原結合部分。
【請求項8】
請求項7記載の抗体またはその抗原結合部分であって、
(a)重鎖が、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むか:
i)
からなる群より選択される抗体の重鎖;
ii)配列番号:6、14、22、30、38、46、54、62、70、78、86、90、92、96、および98からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む重鎖;ならびに
iii)配列番号:5、13、21、29、37、45、53、61、69、77、85、89、91、95、および97からなる群より選択される核酸配列にコードされた重鎖、またはシグナル配列を欠く該コードされた重鎖;または
(b)軽鎖が、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合部分:
i)
からなる群より選択される抗体の軽鎖;
ii)配列番号:8、16、24、32、40、48、56、64、72、80、88、および102からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列を含む軽鎖;ならびに
iii)配列番号:7、15、23、31、39、47、55、63、71、79、87、および101からなる群より選択される核酸配列にコードされた軽鎖、またはシグナル配列を欠く該コードされた軽鎖。
【請求項9】
抗体またはその抗原結合部分が、(a)の重鎖および(b)の軽鎖を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項10】
請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分であって、抗体またはその一部が重鎖および軽鎖を含み、重鎖および軽鎖のアミノ酸配列が以下からなる群より選択され:
a)3.1.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
b)7.1.2の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
c)10.8.3の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列;
d)15.1.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
e)21.4.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
f)21.2.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
g)22.2.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
h)22.1.1H-C109Aの重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
i)23.5.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
i)23.25.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
1)23.28.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
1)23.28.1L-C92Aの重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
m)23.28.1H-D16Eの重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
n)23.29.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
o)24.2.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
p)3.1.1H-A78Tの重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
q)3.1.1H-A78T-V88A-V97Aの重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
r)3.1.1L-L4M-L83Vの重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;ならびに
s)23.29.1L-R174Kの重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列;
ここで、重鎖および軽鎖のアミノ酸配列がそれぞれ、最大6つの保存的なアミノ酸の置換、および/または4つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を有する場合がある、抗体またはその抗原結合部分。
【請求項11】
請求項1記載の抗体またはその抗原結合部分であって、抗体またはその一部が重鎖および軽鎖を含み、該重鎖の重鎖可変領域および該軽鎖の軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、以下からなる群より選択され:
a)配列番号:2、90および92からなる群より選択されるアミノ酸配列、ならびに配列番号:4および94からなる群より選択されるアミノ酸配列;
b)配列番号:10のアミノ酸配列および配列番号:12のアミノ酸配列;
c)配列番号:18のアミノ酸配列および配列番号:20のアミノ酸配列;
d)配列番号:26のアミノ酸配列および配列番号:28のアミノ酸配列;
e)配列番号:34のアミノ酸配列および配列番号:36のアミノ酸配列;
f)配列番号:42のアミノ酸配列および配列番号:44のアミノ酸配列;
g)配列番号:50および96からなる群より選択されるアミノ酸配列、ならびに配列番号:52のアミノ酸配列;
h)配列番号:58のアミノ酸配列および配列番号:60のアミノ酸配列;
i)配列番号:66および98からなる群より選択されるアミノ酸配列、ならびに配列番号:68および100からなる群より選択されるアミノ酸配列;ならびに
j)配列番号:74のアミノ酸配列および配列番号:78のアミノ酸配列;
ここで、アミノ酸配列は任意にシグナル配列を欠き、重鎖および軽鎖のアミノ酸配列はそれぞれ、最大6つの保存的なアミノ酸の置換、および/または4つの非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、または置換を有する場合がある、抗体またはその抗原結合部分。
【請求項12】
抗体またはその一部が、任意の保存的なアミノ酸の置換、または非保存的なアミノ酸の挿入、欠失、もしくは置換をもたない、請求項10または11のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項13】
からなる群より選択される、請求項1記載の抗体。
【請求項14】
抗体またはその一部が、以下からなる群より選択される少なくとも1つの特性を有する、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分:
a)マウス、ラット、イヌ、および/またはウサギのB細胞に結合しない;
b)ヒト、カニクイザル、および/またはアカゲザルのB細胞に結合する;
c)核因子-κBの受容体活性化因子(RANK)、4-1BB(CD137)、腫瘍壊死因子受容体-1(TNFR-1)、および腫瘍壊死因子受容体-2(TNFR-2)に対する選択性と比較して、少なくとも100倍大きなCD40に対する選択性を有する;
d)4×10-10Mまたはそれ未満のKDでCD40に結合する;
e)CD40に対して2×10-4またはそれ未満のKoffである解離速度を有する;
f)腫瘍の成長をインビボで、ヒトT細胞および/またはヒト樹状細胞の存在下で阻害する;
g)CD40陽性腫瘍の成長を、ヒト免疫細胞の非存在下で阻害する;
h)ヒトB細胞の表面上のICAM、MHC-II、B7-2、CD71、CD23、および/またはCD71の発現を高める;
i)ヒト樹状細胞によるIL-12p40、IL-12p70、および/またはIL-8の分泌を高める;
j)ヒト樹状細胞の表面上のICAM、MHC-II、B7-2、および/またはCD83の発現を高める;
k)同種刺激中に、ヒトT細胞によるインターフェロン-γの発現を高める;
l)ヒトCD40Lの存在下でヒトCD40に結合する;
m)CD40の細胞外ドメインのドメイン1またはドメイン2に含まれる、ヒトCD40のエピトープに結合する;ならびに
n)CD40の細胞外ドメインのドメイン2またはドメイン3に含まれる、ヒトCD40のエピトープに結合する。
【請求項15】
抗体またはその一部が、以下からなる群より選択される少なくとも1つの特性を有する、ヒトCD40に特異的に結合して活性化する、抗体またはその抗原結合部分:
a)CD40に対する結合をめぐって、
からなる群より選択される抗体と交差競合する;
b)
からなる群より選択される抗体と同じであるCD40のエピトープに結合する;
c)
からなる群より選択される抗体と実質的に同じKDでCD40に結合する;ならびに
d)
からなる群より選択される抗体と実質的に同じ解離速度でCD40に結合する。
【請求項16】
a)免疫グロブリンG(IgG)、IgM、IgE、IgA、もしくはIgD分子であるか、もしくはこれらに由来する分子であるか;または
b)Fab断片、F(ab')2断片、Fv断片、単鎖抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、もしくは二重特異性抗体である、
請求項1〜15のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項17】
請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体またはその一部および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項18】
癌の治療に有効な量の抗体をヒトに投与する段階を含む、ヒトCD40に特異的に結合して活性化する抗体またはその抗原結合部分を用いてヒトの癌を治療する方法。
【請求項19】
請求項1〜16のいずれか一項記載の有効量の抗体または請求項17記載の薬学的組成物を患者に投与する段階を含む、抗CD40抗体またはその抗原結合部分を用いて、処置を必要とする患者を治療する方法。
【請求項20】
請求項1〜16のいずれか一項記載の有効量の抗体もしくはその抗原結合部分、または請求項17記載の薬学的組成物を患者に投与する段階を含む、処置を必要とするヒトの免疫応答を増強させる方法。
【請求項21】
請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体もしくはその抗原結合部分、または抗体の重鎖もしくは軽鎖、またはその一部を産生する、単離された細胞株。
【請求項22】
からなる群より選択される抗体、またはそれと同じアミノ酸配列を有する抗体を産生する、請求項21記載の細胞株。
【請求項23】
請求項1〜16のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分の重鎖もしくはその抗原結合部分、または軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項24】
以下からなる群より選択される核酸配列を含む、請求項23記載の単離された核酸分子:
a)
からなる群より選択される抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分のアミノ酸配列をコードする核酸配列;
b)
からなる群より選択される抗体の軽鎖もしくはその抗原結合部分のアミノ酸配列をコードする核酸配列;
c)
からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはシグナル配列を欠く該アミノ酸配列をコードする核酸配列;ならびに
d)
からなる群より選択される核酸配列。
【請求項25】
核酸分子に機能的に連結された発現制御配列を任意に含む、請求項23または24のいずれか一項記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項26】
請求項25記載のベクターまたは請求項23もしくは24のいずれか一項記載の核酸分子を含む、宿主細胞。
【請求項27】
請求項26記載の宿主細胞または請求項21記載の細胞株を、適切な条件で培養し、かつ抗体、もしくは抗原結合部分を回収する段階を含む、抗CD40抗体またはその抗原結合部分を作製する方法。
【請求項28】
請求項23または24のいずれか一項記載の核酸を含み、該核酸を発現する、非ヒトトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物。
【請求項29】
請求項28記載の非ヒトトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物から抗体を単離する段階を含む、ヒトCD40に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分を作製する方法。
【請求項30】
以下の段階を含む、処置を必要とする被験者を、ヒトCD40に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分を用いて治療する方法:
(a)重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする単離された核酸分子、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする単離された核酸分子、または軽鎖および重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする両方の核酸分子の有効量を投与する段階;ならびに
(b)これらの核酸分子を発現させる段階。
【請求項31】
ヒトCD40に特異的に結合して活性化する、キメラもしくはヒトのモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、抗体またはその一部が重鎖および軽鎖を含み、重鎖および軽鎖のアミノ酸配列が以下からなる群より選択される、抗体またはその抗原結合部分:
a)配列番号:6のアミノ酸配列および配列番号:8のアミノ酸配列;
b)配列番号:14のアミノ酸配列および配列番号:16のアミノ酸配列;
c)配列番号:22のアミノ酸配列および配列番号:24のアミノ酸配列;
d)配列番号:30のアミノ酸配列および配列番号:32のアミノ酸配列;ならびに
e)配列番号:46のアミノ酸配列および配列番号:48のアミノ酸配列。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【公開番号】特開2013−99333(P2013−99333A)
【公開日】平成25年5月23日(2013.5.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−270885(P2012−270885)
【出願日】平成24年12月12日(2012.12.12)
【分割の表示】特願2010−81224(P2010−81224)の分割
【原出願日】平成14年11月8日(2002.11.8)
【出願人】(397067152)ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【出願人】(398005777)アムジェン フレモント インク. (40)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成25年5月23日(2013.5.23)
【国際特許分類】
【出願日】平成24年12月12日(2012.12.12)
【分割の表示】特願2010−81224(P2010−81224)の分割
【原出願日】平成14年11月8日(2002.11.8)
【出願人】(397067152)ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【出願人】(398005777)アムジェン フレモント インク. (40)
【Fターム(参考)】
[ Back to top ]