Ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１および／または−４に対する抗体の組成物および製造法その使用方法
【課題】ＤＫＫ１および／またはＤＫＫ４により媒介されるＷｎｔシグナル伝達の拮抗作用を妨げるまたは打ち消す薬剤を含む、癌および骨密度異常を処置するための組成物および方法を提供する。
【解決手段】タンパク質標的Ｄｉｃｋｋｏｐｆ(ＤＫＫ１)と結合する抗体およびフラグメント、ならびに標的細胞、特に、骨溶解症状に関連する細胞を処置するための使用方法およびキット。
【解決手段】タンパク質標的Ｄｉｃｋｋｏｐｆ(ＤＫＫ１)と結合する抗体およびフラグメント、ならびに標的細胞、特に、骨溶解症状に関連する細胞を処置するための使用方法およびキット。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＫＫ１ポリペプチド(配列番号１)および／またはＤＫＫ４ポリペプチド(配列番号１２２)のエピトープと特異的に結合する抗原結合領域を含む抗体(ここで、この抗体またはその機能的フラグメントがＤＫＫ１もしくはＤＫＫ４またはその双方の少なくとも１つのエピトープと結合する)。
【請求項２】
ＤＫＫ１またはＤＫＫ４との結合が、Ｗｎｔによりシグナル伝達される転写の拮抗作用；電気化学発光に基づく結合分析；酵素結合免疫吸着アッセイ結合；ＦＭＡＴ；ＳＥＴ；ＳＰＲ；オステオカルシン(ＯＣＮ)血清濃度；オステオプロテグリン(ＯＰＧ)血清濃度；１型プロコラーゲン−Ｎ−プロペプチド(Ｐ１ＮＰ)血清濃度；ＡＬＰ生産；ＴｏｐＦｌａｓｈまたは骨溶解の改善から選択される少なくとも１つのアッセイで決定される、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
配列番号２〜２０および配列番号４０〜７２ならびにその保存的またはヒューマニアード(humaneered)変異体の群から選択される単離されたアミノ酸配列。
【請求項４】
ａ)各々Ｈ−ＣＤＲ３領域を含む抗原結合領域を含む配列番号２〜２０、６５〜７２に記載の群；
ｂ)各々Ｈ−ＣＤＲ２領域を含む配列番号２〜２０、５７〜６４の群；
ｃ)各々コンセンサスＨ−ＣＤＲ２領域を含む、配列ＧＩＳＧＳＧＳＹＴＹＹＡＤＳＶＫＦを含む配列番号４０、配列ＧＩＳＹＹＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＦを含む配列番号４１、および配列ＧＩＳＹＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＦを含む配列番号４２の群；
ｄ)各々Ｈ−ＣＤＲ１領域を含む配列番号２〜５、８〜１１、２０、４９〜５６の群；ならびに
ｅ)各々コンセンサスＨ−ＣＤＲ１領域を含む、アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＴを有する配列番号４３、アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＳＹＧＭＴを有する配列番号４４、アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＮＹＧＭＴを有する配列番号４５、各々アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＳＹＷＭＴを有する配列番号４６、アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＴＦを有する配列番号４７、およびアミノ酸配列ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳを有する配列番号４８の群；または
ｆ)配列番号２１〜３９および７３〜８８；および
その保存的またはヒューマニアード変異体
から選択される、請求項３に記載の単離されたアミノ酸配列。
【請求項５】
配列番号２１〜３９の群から選択されるアミノ酸配列が各々Ｌ−ＣＤＲ３領域を含み、配列番号２１〜３９、７３〜８０の群から選択されるアミノ酸配列が各々Ｌ−ＣＤＲ１領域を含み、配列番号２１〜３９、８１〜８８の群から選択されるアミノ酸配列が各々Ｌ−ＣＤＲ２領域を含み、配列番号２１〜３９の群から選択されるアミノ酸配列が各々軽鎖の可変領域を含む、請求項４に記載の単離された抗原結合領域。
【請求項６】
配列番号９７〜１０３の群から選択される単離されたヌクレオチド配列。
【請求項７】
ａ)配列番号９７〜１００の各々は抗原結合軽鎖をコードし、
ｂ)配列番号１０１〜１０３の各々は抗原結合重鎖をコードする。
請求項６に記載のヌクレオチド配列によりコードされる単離されたアミノ酸配列およびそのアミノ酸配列の保存的またはヒューマニアード変異体。
【請求項８】
発現のために、かつ／または臨床使用のためにさらに至適化された、請求項６に記載の単離されたヌクレオチド配列。
【請求項９】
配列番号１０４〜１１０の群から選択される単離されたヌクレオチド配列。
【請求項１０】
ａ)配列番号１０４〜１０７の各々は抗原結合軽鎖をコードし、
ｂ)配列番号１０８〜１１０の各々は抗原結合重鎖をコードする
請求項９に記載のヌクレオチド配列によりコードされる単離されたアミノ酸配列およびそのアミノ酸配列の保存的またはヒューマニアード変異体。
【請求項１１】
発現のために、かつ／または臨床使用のためにさらに至適化された、請求項９に記載の単離されたヌクレオチド配列。
【請求項１２】
ａ)配列番号１１１〜１１４の各々は抗原結合軽鎖をコードし、
ｂ)配列番号１１５〜１１７の各々は抗原結合重鎖をコードする
１１１〜１１７の群から選択される単離されたアミノ酸配列およびその保存的またはヒューマニアード変異体。
【請求項１３】
発現のために、かつ／または臨床使用のためにさらに至適化された、請求項１２に記載の単離されたアミノ酸配列。
【請求項１４】
配列番号１２０〜１２１の群から選択される単離されたヌクレオチド配列。
【請求項１５】
ａ)配列番号１２０は軽鎖の抗原結合可変領域をコードし、
ｂ)配列番号１２１は重鎖の抗原結合可変領域をコードする
請求項１４に記載のヌクレオチド配列によりコードされる単離されたアミノ酸配列およびそのアミノ酸配列の保存的またはヒューマニアード変異体。
【請求項１６】
発現のために、かつ／または臨床使用のためにさらに至適化された、請求項１４に記載の単離されたヌクレオチド配列。
【請求項１７】
配列番号１２０の群から選択されるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖の可変領域と、配列番号１２１の群から選択されるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖の可変領域とを含む、単離された抗原結合領域。
【請求項１８】
配列番号１１８〜１１９の群から選択される単離されたアミノ酸配列およびその保存的またはヒューマニアード変異体。
【請求項１９】
配列番号１１８が軽鎖の抗原結合可変領域を表す、請求項１８に記載の単離されたアミノ酸配列。
【請求項２０】
配列番号１１９が重鎖の抗原結合可変領域を表す、請求項１８に記載の単離されたアミノ酸配列。
【請求項２１】
発現のために、かつ／または臨床使用のためにさらに至適化された、請求項１８に記載の単離されたアミノ酸配列。
【請求項２２】
配列番号２〜１２１で表される領域から選択される少なくとも１つのＣＤＲ領域と少なくとも９５％の同一性を有する単離されたアミノ酸配列。
【請求項２３】
表１１Ａおよび１１Ｂで示されるようなＣＤＲ領域のコンセンサス配列を有する単離されたアミノ酸配列。
【請求項２４】
ＩｇＭおよびＩｇＧ(このＩｇＧはＩｇＧ１、ＩｇＧ２およびＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択される)から選択されるスキャフォールドを含む、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項２５】
ＩｇＭまたはＩｇＧがポリクローナルまたはモノクローナルから選択される、請求項２４に記載の単離された抗体。
【請求項２６】
ＤＫＫ１のエピトープに特異的な抗原結合領域を含み、ＤＫＫ１またはＤＫＫ４と結合し、かつ、ＤＫＫ１関連疾患またはＤＫＫ４関連疾患の発症を予防または改善する、単離された抗体またはその機能的フラグメント。
【請求項２７】
請求項２６に記載の抗体またはその機能的フラグメントの単離された抗原結合領域。
【請求項２８】
標的ＤＫＫ１またはＤＫＫ４または双方のエピトープに特異的な抗原結合領域を含み、このエピトープが標的ＤＫＫ１またはＤＫＫ４のＣＹＳ２ドメインの少なくとも６以上のアミノ酸残基を含む、単離された抗体またはその機能的フラグメント。
【請求項２９】
完全な免疫グロブリンまたはＦａｂフラグメントまたはｓｃＦｖ抗体フラグメント、重鎖抗体および非免疫グロブリンスキャフォールド上のその抗原結合領域から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその機能的フラグメント。
【請求項３０】
前記エピトープがコンフォメーショナルエピトープである、請求項２９に記載の単離された抗体またはその機能的フラグメント。
【請求項３１】
請求項２９に記載の少なくとも１つの抗体または機能的フラグメントとそのための薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
請求項２９に記載の抗体またはその機能的フラグメントをコードする遺伝子を担持するトランスジェニック動物。
【請求項３３】
ＤＫＫ１またはＤＫＫ４の存在に関連する障害または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項３１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記障害または状態が骨溶解病変、特に骨髄腫、特に多発性骨髄腫、骨、乳房、結腸、メラニン細胞、肝細胞、上皮、食道、脳、肺、前立腺もしくは膵臓の癌またはその転移に関連する骨溶解病変；移植に関連する骨欠損から選択されるか、または骨肉腫、前立腺癌、肝細胞癌(ＨＣＣ)、多発性骨髄腫を含む骨髄腫、糖尿病、肥満、筋肉消耗、アルツハイマー病、骨粗鬆症、オステオペニア、リウマチ、大腸炎および／または望ましくない脱毛である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
第二の治療薬を投与することをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記化学療法薬がゾメタである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
付加的治療薬が抗癌薬；代謝アンタゴニスト、抗糖尿病薬、抗骨粗鬆症薬；抗生物質；抗炎症薬；増殖因子；およびサイトカインからなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
配列番号２〜２０および配列番号２〜２０で表されるＣＤＲ領域とＣＤＲ領域において少なくとも９５％の配列同一性を有する配列からなる群から選択される重鎖である第一のアミノ酸配列と、配列番号２１〜３９および配列番号２１〜３９で表されるＣＤＲ領域とＣＤＲ領域において少なくとも９５％の配列同一性を有する配列からなる群から選択される軽鎖である第二のアミノ酸配列とを含む、単離された抗体。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントである第一の成分を含む免疫複合体。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントを含むキット。
【請求項４１】
そのための薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項４０に記載のキット。
【請求項４２】
抗体が単位用量で存在する、請求項４０に記載のキット。
【請求項４３】
対象に投与する上での使用説明書をさらに含む、請求項４０に記載のキット。
【請求項４４】
中和抗ＤＫＫ１／４抗体を含む、キット。
【請求項４５】
１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、１.０ｎＭ、５００ｐＭまたは１００ｐＭのＫｏｎでＤＫＫ１と結合し、ＤＫＫ１の解離速度が１０−２／秒、１０−３／秒、１０−４／秒または１０−５／秒未満である、請求項０に記載の抗体。
【請求項４６】
ＤＫＫ２またはＤＫＫ３に比べてＤＫＫ１またはＤＫＫ４に対し１０２〜１０６高い親和性を有する請求項０に記載の抗体。
【請求項４７】
ＤＫＫ１またはＤＫＫ４との結合をめぐって中和抗ＤＫＫ１／４と競合する、請求項０に記載の抗体。
【請求項４８】
少なくとも配列番号１１８のポリペプチド配列および配列番号１１９のポリペプチド配列、またはその保存的またはヒューマニアード変更物を含み、中和抗ＤＫＫ１／ＤＫＫ４抗体である組成物で疾病を処置する方法。
【請求項４９】
哺乳類、特にヒトにおける癌などの増殖性障害または疾患を、
(ａ)中和抗ＤＫＫ１／４組成物と
(ｂ)１以上の薬学的に活性な薬剤
を含む医薬剤の組合せで予防または処置する方法。
本発明はさらに、
(ａ)中和抗ＤＫＫ１／４組成物と、
(ｂ)薬学的に活性な薬剤と、
(ｃ)薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、
(ａ)中和抗ＤＫＫ１／４組成物の医薬製剤と、
(ｂ)同時使用、並行使用、個別使用または逐次使用のための薬学的に活性な薬剤の医薬製剤
を含む、市販のパッケージまたは製品に関する。
【請求項５０】
薬学的に活性な薬剤が中和抗ＤＫＫ１／４組成物またはその誘導体以外の特に任意の薬学的に活性な薬剤を意味し、その薬剤が、
ｉ.アロマターゼ阻害剤；
ｉｉ.抗エストロゲン作用薬、抗アンドロゲン作用薬またはゴナドレリン作用薬；
ｉｉｉ.トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
ｉｖ.微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物剤、代謝拮抗剤またはプラチン化合物；
ｖ.タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的化／低減する化合物、さらなる抗脈管形成化合物または細胞分化プロセスを誘導する化合物；
ｖｉ.モノクローナル抗体；
ｖｉｉ.シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害剤、生物反応修飾物質；
ｖｉｉｉ.Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；
ｉｘ.テロメラーゼ阻害剤；
ｘ.プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤またはプロテアソーム阻害剤；
ｘｉ.血液性悪性疾患の処置に用いられる薬剤またはＦｌｔ−３の活性を標的化、低減もしくは阻害する化合物；
ｘｉｉ.ＨＳＰ９０阻害剤；
ｘｉｉｉ.抗増殖性の抗体；
ｘｉｖ.ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤；
ｘｖ.セリン／トレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的化、低減または阻害する化合物；
ｘｖｉ.ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；
ｘｖｉｉ.抗白血病化合物；
ｘｖｉｉｉ.腫瘍細胞傷害アプローチ；
ｘｉｘ.ＥＤＧ結合剤；
ｘｘ.リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
ｘｘｉ.Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；
ｘｘｉｉ.ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
ｘｘｉｉｉ.光線力学療法；
ｘｘｉｖ.脈管形成抑制ステロイド；
ｘｘｖ.コルチコステロイド含有インプラント；
ｘｘｖｉ.ＡＴ１受容体アンタゴニスト；および
ｘｘｖｉｉ.ＡＣＥ阻害剤
から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ＤＫＫ−１と１０−８以下の親和性(ＫＤ)で結合し、請求項１に記載の抗体のいずれかと競合する抗体。
【請求項５２】
ＤＫＫ２またはＤＫＫ３と検出可能には結合しない、請求項５１に記載の抗体。
【請求項５３】
ＤＫＫ１またはＤＫＫ４と１０−３以上の(ＫＤ)で結合する、請求項５２に記載の抗体。
【請求項１】
ＤＫＫ１ポリペプチド(配列番号１)および／またはＤＫＫ４ポリペプチド(配列番号１２２)のエピトープと特異的に結合する抗原結合領域を含む抗体(ここで、この抗体またはその機能的フラグメントがＤＫＫ１もしくはＤＫＫ４またはその双方の少なくとも１つのエピトープと結合する)。
【請求項２】
ＤＫＫ１またはＤＫＫ４との結合が、Ｗｎｔによりシグナル伝達される転写の拮抗作用；電気化学発光に基づく結合分析；酵素結合免疫吸着アッセイ結合；ＦＭＡＴ；ＳＥＴ；ＳＰＲ；オステオカルシン(ＯＣＮ)血清濃度；オステオプロテグリン(ＯＰＧ)血清濃度；１型プロコラーゲン−Ｎ−プロペプチド(Ｐ１ＮＰ)血清濃度；ＡＬＰ生産；ＴｏｐＦｌａｓｈまたは骨溶解の改善から選択される少なくとも１つのアッセイで決定される、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
配列番号２〜２０および配列番号４０〜７２ならびにその保存的またはヒューマニアード(humaneered)変異体の群から選択される単離されたアミノ酸配列。
【請求項４】
ａ)各々Ｈ−ＣＤＲ３領域を含む抗原結合領域を含む配列番号２〜２０、６５〜７２に記載の群；
ｂ)各々Ｈ−ＣＤＲ２領域を含む配列番号２〜２０、５７〜６４の群；
ｃ)各々コンセンサスＨ−ＣＤＲ２領域を含む、配列ＧＩＳＧＳＧＳＹＴＹＹＡＤＳＶＫＦを含む配列番号４０、配列ＧＩＳＹＹＧＧＮＴＹＹＡＤＳＶＫＦを含む配列番号４１、および配列ＧＩＳＹＹＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＦを含む配列番号４２の群；
ｄ)各々Ｈ−ＣＤＲ１領域を含む配列番号２〜５、８〜１１、２０、４９〜５６の群；ならびに
ｅ)各々コンセンサスＨ−ＣＤＲ１領域を含む、アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＴを有する配列番号４３、アミノ酸配列ＧＦＴＦＮＳＹＧＭＴを有する配列番号４４、アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＮＹＧＭＴを有する配列番号４５、各々アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＳＹＷＭＴを有する配列番号４６、アミノ酸配列ＧＦＴＦＳＳＹＡＭＴＦを有する配列番号４７、およびアミノ酸配列ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳを有する配列番号４８の群；または
ｆ)配列番号２１〜３９および７３〜８８；および
その保存的またはヒューマニアード変異体
から選択される、請求項３に記載の単離されたアミノ酸配列。
【請求項５】
配列番号２１〜３９の群から選択されるアミノ酸配列が各々Ｌ−ＣＤＲ３領域を含み、配列番号２１〜３９、７３〜８０の群から選択されるアミノ酸配列が各々Ｌ−ＣＤＲ１領域を含み、配列番号２１〜３９、８１〜８８の群から選択されるアミノ酸配列が各々Ｌ−ＣＤＲ２領域を含み、配列番号２１〜３９の群から選択されるアミノ酸配列が各々軽鎖の可変領域を含む、請求項４に記載の単離された抗原結合領域。
【請求項６】
配列番号９７〜１０３の群から選択される単離されたヌクレオチド配列。
【請求項７】
ａ)配列番号９７〜１００の各々は抗原結合軽鎖をコードし、
ｂ)配列番号１０１〜１０３の各々は抗原結合重鎖をコードする。
請求項６に記載のヌクレオチド配列によりコードされる単離されたアミノ酸配列およびそのアミノ酸配列の保存的またはヒューマニアード変異体。
【請求項８】
発現のために、かつ／または臨床使用のためにさらに至適化された、請求項６に記載の単離されたヌクレオチド配列。
【請求項９】
配列番号１０４〜１１０の群から選択される単離されたヌクレオチド配列。
【請求項１０】
ａ)配列番号１０４〜１０７の各々は抗原結合軽鎖をコードし、
ｂ)配列番号１０８〜１１０の各々は抗原結合重鎖をコードする
請求項９に記載のヌクレオチド配列によりコードされる単離されたアミノ酸配列およびそのアミノ酸配列の保存的またはヒューマニアード変異体。
【請求項１１】
発現のために、かつ／または臨床使用のためにさらに至適化された、請求項９に記載の単離されたヌクレオチド配列。
【請求項１２】
ａ)配列番号１１１〜１１４の各々は抗原結合軽鎖をコードし、
ｂ)配列番号１１５〜１１７の各々は抗原結合重鎖をコードする
１１１〜１１７の群から選択される単離されたアミノ酸配列およびその保存的またはヒューマニアード変異体。
【請求項１３】
発現のために、かつ／または臨床使用のためにさらに至適化された、請求項１２に記載の単離されたアミノ酸配列。
【請求項１４】
配列番号１２０〜１２１の群から選択される単離されたヌクレオチド配列。
【請求項１５】
ａ)配列番号１２０は軽鎖の抗原結合可変領域をコードし、
ｂ)配列番号１２１は重鎖の抗原結合可変領域をコードする
請求項１４に記載のヌクレオチド配列によりコードされる単離されたアミノ酸配列およびそのアミノ酸配列の保存的またはヒューマニアード変異体。
【請求項１６】
発現のために、かつ／または臨床使用のためにさらに至適化された、請求項１４に記載の単離されたヌクレオチド配列。
【請求項１７】
配列番号１２０の群から選択されるヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖の可変領域と、配列番号１２１の群から選択されるヌクレオチド配列によりコードされる重鎖の可変領域とを含む、単離された抗原結合領域。
【請求項１８】
配列番号１１８〜１１９の群から選択される単離されたアミノ酸配列およびその保存的またはヒューマニアード変異体。
【請求項１９】
配列番号１１８が軽鎖の抗原結合可変領域を表す、請求項１８に記載の単離されたアミノ酸配列。
【請求項２０】
配列番号１１９が重鎖の抗原結合可変領域を表す、請求項１８に記載の単離されたアミノ酸配列。
【請求項２１】
発現のために、かつ／または臨床使用のためにさらに至適化された、請求項１８に記載の単離されたアミノ酸配列。
【請求項２２】
配列番号２〜１２１で表される領域から選択される少なくとも１つのＣＤＲ領域と少なくとも９５％の同一性を有する単離されたアミノ酸配列。
【請求項２３】
表１１Ａおよび１１Ｂで示されるようなＣＤＲ領域のコンセンサス配列を有する単離されたアミノ酸配列。
【請求項２４】
ＩｇＭおよびＩｇＧ(このＩｇＧはＩｇＧ１、ＩｇＧ２およびＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択される)から選択されるスキャフォールドを含む、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項２５】
ＩｇＭまたはＩｇＧがポリクローナルまたはモノクローナルから選択される、請求項２４に記載の単離された抗体。
【請求項２６】
ＤＫＫ１のエピトープに特異的な抗原結合領域を含み、ＤＫＫ１またはＤＫＫ４と結合し、かつ、ＤＫＫ１関連疾患またはＤＫＫ４関連疾患の発症を予防または改善する、単離された抗体またはその機能的フラグメント。
【請求項２７】
請求項２６に記載の抗体またはその機能的フラグメントの単離された抗原結合領域。
【請求項２８】
標的ＤＫＫ１またはＤＫＫ４または双方のエピトープに特異的な抗原結合領域を含み、このエピトープが標的ＤＫＫ１またはＤＫＫ４のＣＹＳ２ドメインの少なくとも６以上のアミノ酸残基を含む、単離された抗体またはその機能的フラグメント。
【請求項２９】
完全な免疫グロブリンまたはＦａｂフラグメントまたはｓｃＦｖ抗体フラグメント、重鎖抗体および非免疫グロブリンスキャフォールド上のその抗原結合領域から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその機能的フラグメント。
【請求項３０】
前記エピトープがコンフォメーショナルエピトープである、請求項２９に記載の単離された抗体またはその機能的フラグメント。
【請求項３１】
請求項２９に記載の少なくとも１つの抗体または機能的フラグメントとそのための薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３２】
請求項２９に記載の抗体またはその機能的フラグメントをコードする遺伝子を担持するトランスジェニック動物。
【請求項３３】
ＤＫＫ１またはＤＫＫ４の存在に関連する障害または状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項３１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記障害または状態が骨溶解病変、特に骨髄腫、特に多発性骨髄腫、骨、乳房、結腸、メラニン細胞、肝細胞、上皮、食道、脳、肺、前立腺もしくは膵臓の癌またはその転移に関連する骨溶解病変；移植に関連する骨欠損から選択されるか、または骨肉腫、前立腺癌、肝細胞癌(ＨＣＣ)、多発性骨髄腫を含む骨髄腫、糖尿病、肥満、筋肉消耗、アルツハイマー病、骨粗鬆症、オステオペニア、リウマチ、大腸炎および／または望ましくない脱毛である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
第二の治療薬を投与することをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記化学療法薬がゾメタである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
付加的治療薬が抗癌薬；代謝アンタゴニスト、抗糖尿病薬、抗骨粗鬆症薬；抗生物質；抗炎症薬；増殖因子；およびサイトカインからなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
配列番号２〜２０および配列番号２〜２０で表されるＣＤＲ領域とＣＤＲ領域において少なくとも９５％の配列同一性を有する配列からなる群から選択される重鎖である第一のアミノ酸配列と、配列番号２１〜３９および配列番号２１〜３９で表されるＣＤＲ領域とＣＤＲ領域において少なくとも９５％の配列同一性を有する配列からなる群から選択される軽鎖である第二のアミノ酸配列とを含む、単離された抗体。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントである第一の成分を含む免疫複合体。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか一項に記載の抗体またはそのフラグメントを含むキット。
【請求項４１】
そのための薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項４０に記載のキット。
【請求項４２】
抗体が単位用量で存在する、請求項４０に記載のキット。
【請求項４３】
対象に投与する上での使用説明書をさらに含む、請求項４０に記載のキット。
【請求項４４】
中和抗ＤＫＫ１／４抗体を含む、キット。
【請求項４５】
１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、１.０ｎＭ、５００ｐＭまたは１００ｐＭのＫｏｎでＤＫＫ１と結合し、ＤＫＫ１の解離速度が１０−２／秒、１０−３／秒、１０−４／秒または１０−５／秒未満である、請求項０に記載の抗体。
【請求項４６】
ＤＫＫ２またはＤＫＫ３に比べてＤＫＫ１またはＤＫＫ４に対し１０２〜１０６高い親和性を有する請求項０に記載の抗体。
【請求項４７】
ＤＫＫ１またはＤＫＫ４との結合をめぐって中和抗ＤＫＫ１／４と競合する、請求項０に記載の抗体。
【請求項４８】
少なくとも配列番号１１８のポリペプチド配列および配列番号１１９のポリペプチド配列、またはその保存的またはヒューマニアード変更物を含み、中和抗ＤＫＫ１／ＤＫＫ４抗体である組成物で疾病を処置する方法。
【請求項４９】
哺乳類、特にヒトにおける癌などの増殖性障害または疾患を、
(ａ)中和抗ＤＫＫ１／４組成物と
(ｂ)１以上の薬学的に活性な薬剤
を含む医薬剤の組合せで予防または処置する方法。
本発明はさらに、
(ａ)中和抗ＤＫＫ１／４組成物と、
(ｂ)薬学的に活性な薬剤と、
(ｃ)薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、
(ａ)中和抗ＤＫＫ１／４組成物の医薬製剤と、
(ｂ)同時使用、並行使用、個別使用または逐次使用のための薬学的に活性な薬剤の医薬製剤
を含む、市販のパッケージまたは製品に関する。
【請求項５０】
薬学的に活性な薬剤が中和抗ＤＫＫ１／４組成物またはその誘導体以外の特に任意の薬学的に活性な薬剤を意味し、その薬剤が、
ｉ.アロマターゼ阻害剤；
ｉｉ.抗エストロゲン作用薬、抗アンドロゲン作用薬またはゴナドレリン作用薬；
ｉｉｉ.トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
ｉｖ.微小管活性剤、アルキル化剤、抗新生物剤、代謝拮抗剤またはプラチン化合物；
ｖ.タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的化／低減する化合物、さらなる抗脈管形成化合物または細胞分化プロセスを誘導する化合物；
ｖｉ.モノクローナル抗体；
ｖｉｉ.シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害剤、生物反応修飾物質；
ｖｉｉｉ.Ｒａｓ発癌性イソ型の阻害剤；
ｉｘ.テロメラーゼ阻害剤；
ｘ.プロテアーゼ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤またはプロテアソーム阻害剤；
ｘｉ.血液性悪性疾患の処置に用いられる薬剤またはＦｌｔ−３の活性を標的化、低減もしくは阻害する化合物；
ｘｉｉ.ＨＳＰ９０阻害剤；
ｘｉｉｉ.抗増殖性の抗体；
ｘｉｖ.ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤；
ｘｖ.セリン／トレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的化、低減または阻害する化合物；
ｘｖｉ.ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；
ｘｖｉｉ.抗白血病化合物；
ｘｖｉｉｉ.腫瘍細胞傷害アプローチ；
ｘｉｘ.ＥＤＧ結合剤；
ｘｘ.リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；
ｘｘｉ.Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；
ｘｘｉｉ.ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
ｘｘｉｉｉ.光線力学療法；
ｘｘｉｖ.脈管形成抑制ステロイド；
ｘｘｖ.コルチコステロイド含有インプラント；
ｘｘｖｉ.ＡＴ１受容体アンタゴニスト；および
ｘｘｖｉｉ.ＡＣＥ阻害剤
から選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
ＤＫＫ−１と１０−８以下の親和性(ＫＤ)で結合し、請求項１に記載の抗体のいずれかと競合する抗体。
【請求項５２】
ＤＫＫ２またはＤＫＫ３と検出可能には結合しない、請求項５１に記載の抗体。
【請求項５３】
ＤＫＫ１またはＤＫＫ４と１０−３以上の(ＫＤ)で結合する、請求項５２に記載の抗体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公開番号】特開２０１３−９９３３４（Ｐ２０１３−９９３３４Ａ）
【公開日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２７４９９９（Ｐ２０１２−２７４９９９）
【出願日】平成２４年１２月１７日（２０１２．１２．１７）
【分割の表示】特願２００８−５５０４１８（Ｐ２００８−５５０４１８）の分割
【原出願日】平成１９年１月１２日（２００７．１．１２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２７４９９９（Ｐ２０１２−２７４９９９）
【出願日】平成２４年１２月１７日（２０１２．１２．１７）
【分割の表示】特願２００８−５５０４１８（Ｐ２００８−５５０４１８）の分割
【原出願日】平成１９年１月１２日（２００７．１．１２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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