JUN阻害剤

【課題】アポトーシス及び/又は炎症に関連する神経変性疾患の予防及び/又は治療において有効な新規化合物の提供。
【解決手段】式(I)で示される新規な化合物の提供。


(但し、Rは任意に置換された炭素環又はヘテロ環基であり、Rは任意に置換された5若しくは6員のヘテロ環基又は任意に置換された6員の炭素環基であり、Eは水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルであり、Gは水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルであり、Lは水素、ハロゲン、シアノ、C1−6アルコキシ又はC1−6アルキルである。)

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規な化合物、c-Jun N末端キナーゼの阻害におけるそれらの使用法、医療における、特にアポトーシス及び/又は炎症に関連する神経変性疾患の予防及び/又は治療におけるそれらの使用法に関する。本発明はまた、前記化合物の製造方法、それらを含有する組成物、及びそのような組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
c-Junアミノ末端キナーゼ(以下、「JNK」と呼ぶ)は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)ファミリーの一員である。JNKは、前炎症性サイトカイン及び環境ストレスをはじめとする様々な刺激に対する反応に関与する。JNK、特にJNK3は、細胞のアポトーシス死において重要な役割を果たし、そのため、発作、外傷性脳損傷、及び、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病のような他の神経変性疾患をはじめとする様々な病気に関与している。JNK活性が、AP-1転写活性の生理的レギュレータであるため、JNK阻害剤は炎症反応を低減させるものと期待される。
【0003】
アポトーシスは細胞死の一形態であり、そこでは、特定の殺細胞遺伝子によって管理されている特徴的な一連の生化学的及び形態学的変化を伴う過程において、細胞が自己の破壊に積極的に関与する。アポトーシス細胞死は、発達中のほ乳類の神経系において見られるプロセスである。マウスの場合では、カスパーゼ3やBaxタンパク質のようなアポトーシスを促進するタンパク質をエンコードする遺伝子の相同組替えによる不活性化によって、発生段階の神経細胞死が阻害される。Bcl-xのような細胞死抑制遺伝子をエンコードする遺伝子の破壊は神経細胞死を促進する。アポトーシスが、急性及び慢性の神経変性疾患において重要な役割を果たしているという証明が次々となされている。例えば、神経系に抗アポトーシスBc1-2タンパク質が過剰発現している遺伝子導入マウスでは、脳虚血後の梗塞容積に減少が見られる。同様に、新生子ラットでは、カスパーゼ阻害剤BAFを注射することで、低酸素症/虚血後の神経細胞死が低減する。その他の例としては、脊髄性筋萎縮症(運動ニューロン疾患)があり、SMN遺伝子における機能損失突然変異が該疾患と関連している。最近のデータでは、野生型SMNタンパク質がBc1-2と結合し、それと協働してアポトーシスを阻害することが示されている。これらの結果は、神経アポトーシス阻害剤が、ヒトの神経変性疾患の治療に貢献し得ることを示唆している。神経アポトーシスが、発作、外傷性脳損傷及びその他の神経変性疾患の重要な病理学的特徴であるという証明が次々となされている。そのため、神経アポトーシス阻害剤を用いた薬物治療によって、神経変性状態において治療効果がもたらされるであろう。
【0004】
数多くのグループが、インビトロでの細胞培養系を用いた神経細胞死のメカニズムについて研究を行っており、それらの結果によって、ある種の系において転写因子c-Junが、生存シグナルの除去によって活性化され、細胞死を促進することが示唆されている。
【0005】
c-Jun特異性抗体は、NGF欠如ラットの交換神経細胞をアポトーシスから保護した。野生型c-Junタンパク質の過剰発現が、NGF存在下で十分にアポトーシスを誘発したのに対し、c-Junのドミナントネガティブ突然変異体の発現に起因する類似の神経保護が証明されている。近年、Estusとその共同研究者らは、βアミロイドペプチドでの処置後、アポトーシスを経る皮質神経細胞においてc-JunのRNAレベルが増大することを示した。これは、生存シグナルが欠如した小脳の顆粒神経細胞において、アポトーシスにはc-Junが必要であることを示している。
【0006】
c-Junは、その転写活性部位をリン酸化するJNKによって活性化される。ヒトにおいては
、3種のJNK遺伝子、即ち、JNK1、JNK2及びJNK3がある。JNK1とJNK2をエンコードするRNAは、脳を含む多くの組織で発現するが、JNK3は神経系と、より狭い範囲の心臓及び睾丸に制限される。
【0007】
JNKは、UV照射、熱ショック、浸透圧性ショック、DNA損傷因子、及び、例えばTNFα、IL-1βのような前炎症性サイトカインなどの様々なストレスへの細胞の反応において激しく活性化される。JNK経路の上流レギュレータには、SEK1、MKK7及びMEKK1のようなキナーゼが含まれる。Junキナーゼ活性が、神経アポトーシスに必要であることがインビトロで証明されている。交感神経細胞でのMEKK1の過剰発現は、c-Junタンパク質レベル及びリン酸化を高め、NGFの存在下でアポトーシスを誘発し、これはJunキナーゼ経路の活性化が神経細胞死の引き金となり得ることを示す。Junキナーゼ経路が、NGF欠如の分化PC12細胞の死に必要であることが分かっている。さらに、c-Jun経路(Junキナーゼの上流)を阻害する化合物CEP-1347が、生存因子の停止によって誘発される細胞死から運動神経細胞を保護する。
【0008】
JNK3ホモ接合型(-/-)ノックアウトマウスの場合では、キナ酸の注射によって誘発されるてんかん発作と海馬CA3神経の死が阻害される。このことは、JNK3が、インビトロでの神経細胞死のある形態に関与していることを示している。それは又、GluR6が媒介する興奮毒性の重要な成分でもある。さらに、JNK3(-/-)マウスは、普通に発育するようであり、生存できることから、JNK3は発育又は生存能力に必須ではないことが示唆される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
急性低酸素症患者の脳CA1神経細胞における強力な核のJNK3免疫反応性は、JNK3が、低酸素症に関連する神経変性に関与していることを示唆している。一過性の低酸素症はまた、発達中の脳神経細胞におけるJNKシグナル経路を介して、アポトーシスの引き金となる。
【0010】
さらに、JNK3免疫反応性は、アルツハイマー病の影響を受けた神経細胞に集中する。その上、JNK3は、アルツハイマー病の神経原繊維病変に関与している。詳細には、JNK3は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の活発なリン酸化を誘発し、そのため、病気状態でのその機能に影響を及ぼす。
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明者は、c-Jun N末端キナーゼの阻害剤である化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0012】
従って、本発明の第1の態様では、以下に示す式(I)の化合物、及び製薬的に許容可能なそれらの塩、並びにエステル、アミド、カルバメート、カーボナート、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬又はプロドラッグをはじめとする他の製薬的に許容される生体内加水分解性誘導体を説明する。
【0013】
【化90】

【0014】
ここで、
R1は任意に置換された炭素環又はヘテロ環基であり、
R2は任意に置換された5若しくは6員のヘテロ環基又は任意に置換された6員の炭素環基であり、Eは水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり、Gは水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり、そしてLは水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり;
前記任意に置換された炭素環又はヘテロ環基R1が、0〜3個のヘテロ原子を含有している部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した5〜7員環と任意に融合しており、前記任意に融合した環を含むR1中の置換可能な炭素の各々が、任意に且つ個々独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、(CH2)nOR3、(CH2)nNR32、OR3、SR3、NO2、CN、NR32、NR3COR3、NR3CONR32、NR3COR3、NR3CO2R3、CO2R3、COR3、CONR32、S(O)2R3、SONR32、S(O)R3、SO2NR32、又はNR3S(O)2R3のうちの1つ以上で置換されており、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R3)-、-S-、-S(O)-及び-S(O2)-から選択される1つ以上の挿入基を含み;前記任意に融合した環の各飽和炭素は、さらに、任意に且つ個々独立して、=O、=S、NNR42、=N-OR4、=NNR4COR4、=NNR4CO2R4、=NNSO2R4、又は=NR4で置換されており;R1中の置換可能な窒素原子の各々は、任意にR5、COR5、SO2R5又はCO2R5で置換されており;
nは1〜6であり、好ましくはnは1、2又は3であり;
R3は、C1-6アルキル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR6、SR6、NO2、CN、NR6R6、NR6COR6、NR6CONR6R6、NR6COR6、NR6CO2R6、CO2R6、COR6、CONR62、S(O)2R6、SONR62、S(O)R6、SO2NR6R6、NR6S(O)2R6のうちの1つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R6)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を含み、各R6は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり;
NR32中の2つのR3は、任意に、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR6、SR6、NO2、CN、NR6R6、NR6COR6、NR6CONR6R6、NR6COR6、NR6CO2R6、CO2R6、COR6、CONR62、S(O)2R6、SONR62、S(O)R6、SO2NR6R6、NR6S(O)2R6の1つ以上で任意に且つ個々独立して置換された、1〜3個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した5〜7員環を形成しており、ここで、前記C1-6アルキルは、任意に-O-、-N(R6)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を含み、各R6は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり;
R4は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR6、SR6、NO2、CN、NR6R6、NR6COR6、NR6CONR6R6、NR6COR6、NR6CO2R6、CO2R6、COR6、CONR62、S(O)2R6、S(O)R6、SO2NR6R6、NR6S(O)2R6のうちの1つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R6)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を含み、各R6は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり;
R5は、水素、C6-12アリール、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり;
R6は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり;
且つ、R2は、N、S又はOから個々独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する6員の炭素環又は5若しくは6員のヘテロ環基であり、前記任意に置換された6員の炭素環又は5若しくは6員のヘテロ環は、0〜3個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した5〜7員環と任意に融合しており、前記任意に融合した環を含むR2中の置換可能な炭素原子又はヘテロ原子の各々が、任意に且つ個々独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、(CH2)nOR7、(CH2)nNR72、OR7、SR7、NO2、CN、NR72、NR7COR7、NR7CONR72、NR7COR7、NR7CO2R7、CO2R7、COR7、CONR72、S(O)2R7、SONR72、S(O)R7、SO2NR72、又はNR7S(O)2R7のうちの1つ以上で置換されており、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R7)-、-S-、-S(O)-及び-S(O2)-から選択される1つ以上の挿入基を含み;前記任意に融合した環の各飽和炭素は、さらに、任意に且つ個々独立して、=O、=S、NNR82、=N-OR8、=NNR8COR8、=NNR8CO2R8、=NNSO2R8、又は=NR8で置換されており;R2中の置換可能な窒
素原子の各々は、任意にR9、COR9、SO2R9又はCO2R9で置換されており;nは1〜6であり、好ましくはnは1、2又は3であり;好ましくは、R2中の置換可能な炭素原子又はヘテロ原子の各々は、任意に且つ個々独立して、C1-6アルキル、OR10、SR10、NO2、CN、NR102、NR10COR10、NR10CONR102、NR10COR10、NHCO2R10、CO2R10、COR10、CONR102、S(O)2R10、SONR102、S(O)R10、SO2NR102、又はNR10S(O)2R10のうちの1つ以上で置換されており;
R10は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり;
R7は、C1-6アルキル、炭素環、ヘテロ環、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR11、SR11、NO2、CN、NR11R11、NR11COR11、NR11CONR11R11、NR11COR11、NR11CO2R11、CO2R11、COR11、CONR112、S(O)2R11、SONR112、S(O)R11、SO2NR11R11、NR11S(O)2R11のうちの1つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R11)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を含み、各R11は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり;
NR72中の2つのR7は、任意に、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR11、SR11、NO2、CN、NR11R11、NR11COR11、NR11CONR11R11、NR11COR11、NR11CO2R11、CO2R11、COR11、CONR112、S(O)2R11、SONR112、S(O)R11、SO2NR11R11、NR11S(O)2R11の1つ以上で任意に且つ個々独立して置換された、1〜3個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した5〜7員環を形成しており、ここで、前記C1-6アルキルは、任意に-O-、-N(R11)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を含み、各R11は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり;
R8は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR11、SR11、NO2、CN、NR11R11、NR11COR11、NR11CONR11R11、NR11COR11、NR11CO2R11、CO2R11、COR11、CONR112、S(O)2R11、S(O)R11、SO2NR11R11、NR11S(O)2R11のうちの1つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R11)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を含み、各R11は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり;
R9は、水素、C6-12アリール、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルであり;
R11は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【0015】
上述の基が2つ又は3つのラジカル、例えば基SO2NR3R3及びNR3COR3中のラジカルR3、を有する場合に疑義が生じるのを防止するために、R3のような2つ又は3つのラジカルは、同じものとも異なるものともし得る。
【0016】
本発明の目的のために、アルキルは、炭素原子数1〜12の、好ましくは炭素原子数1〜8の、そして最も好ましくは炭素原子数1〜4の、直鎖及び分岐両方のアルキル基を表し、限定はしないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルが含まれる。用語アルキルにはまた、炭素原子数3〜12の、好ましくは炭素原子数4〜8の、そして最も好ましくは炭素原子数5〜6のシクロアルキル基も包含され、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、CH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、任意に、置換したり、1つ以上の炭素環又はヘテロ環基と融合したりすることができる。ハロアルキルは、1つ以上のハロゲン原子を有する、炭素原子数1〜8の、好ましくは炭素原子数1〜4の、アルキル基を表し、例えばCH2CH2Br、CF3やCCl3がある。
【0017】
用語「アルケニル」は、炭素原子数2〜12の、好ましくは炭素原子数2〜6の、そして最も好ましくは炭素原子数2〜4の、直鎖若しくは分岐のアルキレン基を意味し、限定はしないが、エチレン、n-プロピル-1-エン、n-プロピル-2-エン、イソプロピレン等が包含される。用語「アルキニル」は、炭素原子数2〜12、好ましくは炭素原子数2〜6、そして最も好ましくは炭素原子数2〜4であり且つ1つ以上の炭素−炭素の三重結合を含
有する、直鎖若しくは分岐のアルキニル基を意味し、限定はしないが、エチニル、2-メチルエチニル等が包含される。
【0018】
「炭素環」は、飽和した、部分的に不飽和の、又は不飽和の、3〜12員の炭化水素環を表し、シクロアルキル及びアリールが包含される。
【0019】
「アリール」は、1つの環を含有するか又は1つ以上の飽和若しくは不飽和の環と融合している、3〜12員の炭化水素を表し、限定はしないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、又はフェナントラセニル(phenanthracenyl)が包含される。
【0020】
「ヘテロアリール」は、N、O又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有し、且つ1つの環を含有するかあるいは1つ以上の飽和若しくは不飽和の環と融合している、3〜12員のアリールを意味する。
【0021】
「ヘテロ環」は、N、O又はSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する3〜12員環システムをを意味し、ヘテロアリールが包含される。当該ヘテロ環システムは、1つの環を含むか、又は1つ以上の飽和若しくは不飽和の環と融合することができる。当該ヘテロ環は、完全に飽和しているか、部分的に飽和しているか、又は不飽和のものとすることができ、限定はしないが、ヘテロアリール及びヘテロ炭素環が包含される。
【0022】
炭素環又はヘテロ環基の例としては、限定はしないが、シクロヘキシル、フェニル、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、シンノリン、ジオキシン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、インドール、インドリン、インドリジン、インダゾール、イソインドール、イソキノリン、イソキサゾール、イソチアゾール、モルホリン、ナフチリジン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、ピペラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、キノリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、テトラゾール、チオフェン、チアジアジン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアジン、チアゾール、チオモルホリン、チアナフタレン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、及びトリチアンが挙げられる。
【0023】
ハロゲンは、F、Cl、Br、Iを意味し、好ましくはFである。
【0024】
R1は、好ましくは、任意に置換された、5若しくは6員の炭素環又はヘテロ環基であり、この場合、前記炭素環又はヘテロ環基は、任意に、1つ以上の不飽和環と融合している。
【0025】
R1は、好ましくは、任意に置換された、フェニル、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、シクロヘキシルフラン、イミダゾール、インドール、イソインドール、イソキノリン、イソキサゾール、イソチアゾール、モルホリン、ナフタリン、オキサゾール、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キノリン、キノリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、テトラゾール、チオフェン、チアゾール、チオモルホリン、チアナフタレン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール又はトリチアン(trithiane)から選択される。
【0026】
より好ましくは、R1は、任意に置換された、フェニル、チオフェン又はピリジニルである。
【0027】
上述のように、R1は、炭素環、ヘテロ環、又は任意に融合している環上の任意の位置において、任意に置換することができる。
【0028】
置換基は、ピリジン環に関してオルト、メタ、若しくはパラ位に位置させることができる。R1が6員環である場合、置換基は、好ましくはオルト及び/又はパラ位に、より好ましくはパラ位にある。
【0029】
R1は、好ましくは、OR12、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロアルキル、C1-6アルキルアリール、C1-6アルキルヘテロ環、(CH2)nOR12、(CH2)nNR122、SR12、NO2、CN、NR122、O2R12、NR12C(O)R12、NR12S(O)2R12、COR12、CONR122、S(O)2R12、S(O)R12、又はSO2NR122のうちの1つ以上で置換されており;
ここで、R12は、水素、C1-4アルキル、又はアリール、好ましくはフェニル、又はヘテロ環、好ましくはピリジンであり、nは1、2、3、4、5又は6である。
【0030】
NR122中の2つのR12は、任意に、1〜3個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した4〜7員環を形成することができ、前記環は、好ましくは、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、OR13、SR13、NO2、CN、NR132、NR13COR13、NR13CONR132、NR13COR13、NR13CO2R13、CO2R13、COR13、CONR132、S(O)2R13、SONR132、S(O)R13、SO2NR132、NR13S(O)2R13の1つ以上で個々独立して置換されており、前記任意の環中の各飽和炭素はさらに、任意に=O、=S、=NNR142、=N-OR14、=NNR14COR14、=NNR14CO2R14、=NNSO2R14、又は=NR14で置換されており、置換可能な窒素原子の各々は、任意にR15、COR15、SO2R15又はCO2R15で置換されている。
【0031】
R13は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR16、SR16、NO2、CN、NR16R16、NR16COR16、NR16CONR16R16、NR16COR16、NR16CO2R16、CO2R16、COR16、CONR162、S(O)2R16、SONR162、S(O)R16、SO2NR16R16、NR16S(O)2R16のうちの1つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R16)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を含み、各R16は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものである。
【0032】
R14は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR16、SR16、NO2、CN、NR16R16、NR16COR16、NR16CONR16R16、NR16COR16、NR16CO2R16、CO2R16、COR16、CONR162、S(O)2R16、S(O)R16、SO2NR16R16、NR16S(O)2R16のうちの1つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R16)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を含み、各R16は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものである。
【0033】
R15は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル又はC6-12アリールである。
【0034】
R16は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【0035】
R2は、好ましくは、フェニル、シクロヘキシル、アクリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、イソインドール、イソキノリン、モルホリン、ナフタレン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、
キノリン、キノリジン、テトラジン、チオモルホリン、チアナフタレン、チオピラン、トリアジン、トリチアン、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、ピラゾール、ピロール、テトラゾール、チオフェン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアゾール又はトリアゾールから選択される。
【0036】
上述のように、R2は、任意に、炭素環、ヘテロ環又は任意に融合している環上の任意の位置において、任意に置換することができる。好ましくは、R2中の置換可能な炭素若しくはヘテロ原子の各々は、任意に且つ個々独立して、C1-6アルキル、OR10、SR10、NO2、CN、NR102、NR10COR10、NR10CONR102、NR10COR10、NHCO2R10、CO2R10、COR10、CONR102、S(O)2R10、SONR102、S(O)R10、SO2NR102、又はNR10S(O)2R10のうちの1つ以上で置換されている。
【0037】
R10は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【0038】
R2が6員の炭素環又はヘテロ環基である場合、R2は、好ましくは、OR17、NR172、SR17、(CH2)nOR17、(CH2)nNR172、ハロゲン、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロアルキル、NO2、CN、NR17C(O)R17、NR17S(O)2R17、CO2R17、COR17、CONR172、S(O)2R17、S(O)R17、又はSO2NR172のうちの1つ以上で任意に置換されている。
【0039】
R17は、C1-4アルキル、ヘテロ環、又はアリール、好ましくはフェニル、であり、nは1、2、3、4、5又は6である。
【0040】
NR172中の2つのR17は、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、OR18、SR18、NO2、CN、NR182、NR18COR18、NR18CONR182、NR18COR18、NR18CO2R18、CO2R18、COR18、CONR182、S(O)2R18、SONR182、S(O)R18、SO2NR182、又はNR18S(O)2R18のうちの1つ以上で任意に且つ個々独立して置換された、1〜3個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した5〜7員環を形成することができ、前記任意の環の各飽和炭素は、さらに、任意に且つ個々独立して、=O、=S、NNR192、=N-OR19、=NNR19COR19、=NNR19CO2R19、=NNSO2R19、又は=NR19で置換されており;置換可能な窒素原子の各々は、任意にR20、COR20、SO2R20又はCO2R20で置換されている。
【0041】
R18は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR21、SR21、NO2、CN、NR21R21、NR21COR21、NR21CONR21R21、NR21COR21、NR21CO2R21、CO2R21、COR21、CONR212、S(O)2R21、SONR212、S(O)R21、SO2NR21R21、NR21S(O)2R21のうちの1つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R21)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を含み、各R21は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りである。
【0042】
R19は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR21、SR21、NO2、CN、NR21R21、NR21COR21、NR21CONR21R21、NR21COR21、NR21CO2R21、CO2R21、COR21、CONR212、S(O)2R21、S(O)R21、SO2NR21R21、NR21S(O)2R21のうちの1つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R21)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を含み、各R21は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義する通りである。
【0043】
R20は、水素、C6-12アリール、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【0044】
R21は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【0045】
R2が5員のヘテロ環である場合、好ましくは以下の基である。
【0046】
【化91】

【0047】
ここで、A、X、Y及びZは、N、O、C、Sから個々独立して選択され、MはC又はNであり、ここで、A、X、Y、Z及びMのうち1つ、2つ、3つ又は4つは、C以外であり、好ましくはR2は、フラン、イミダゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、ピラゾール、ピロール、テトラゾール、チオフェン、チアジアゾール、チアトリアゾール、チアゾール又はトリアゾールであり;
R22、R23、R24又はR25は、孤立電子対、水素、ハロゲン、C1-12アルキル、ハロアルキル、OR26、SR26、NO2、CN、NR262、NR26COR26、NR26CONR262、NR26COR26、NR26CO2R26、(CH2)nOR26、(CH2)nNR26、CO2R26、COR26、CONR262、S(O)2R26、SONR262、S(O)R26、SO2NR262、又はNHS(O)2R26から個々独立して選択され;
nは1〜6であり、好ましくはnは1、2又は3であり;
又は、R22、R23、R24又はR25の何れか2つは、0〜3個のヘテロ原子を含有する部分的に飽和した、不飽和の、又は完全に飽和した5〜7員環を任意に形成することができ、前記任意に融合した環中の各飽和炭素はさらに、任意に且つ個々独立して、ハロゲン、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、OR26、SR26、NO2、CN、NR262、NR26CONR262、NR26COR26、NR26CO2R26、(CH2)nOR26、(CH2)nNR262、CO2R26、COR26、CONR262、S(O)2R26、SONR262、S(O)R26、SO2NR262、又はNR26S(O)2R26のうちの1つ以上で置換されており;且つ前記任意に融合した環中の各飽和炭素はさらに、任意に且つ個々独立して、=O、=S、=NNR272、=N-OR27、=NNR27COR27、=NNR27CO2R27、=NNSO2R27、又は=NR27で置換されており;且つR1中の置換可能な窒素原子の各々は、任意にR28、COR28、SO2R28、又はCO2R28で置換されており;
nは1〜6であり、好ましくはnは1、2又は3であり;
R26は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR29、SR29、NO2、CN、NR29R29、NR29CONR29R29、NR29COR29、NR29CO2R29、CO2R29、COR29、CONR292、S(O)2R29、SONR292、S(O)R29、SONR292、S(O)R29、SO2NR29R29、NR29S(O)2R29のうちの1つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R29)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を含み、各R29は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり;
R27は、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、OR29、SR29、NO2、CN、NR29R29、NR29COR29、NR29CONR29R29、NR29COR29、NR29CO2R29、CO2R29、COR29、CONR292、S(O)2R29、S(O)R29、SO2NR29R29、NR29S(O)2R29のうちの1つ以上で任意に置換された、水素、C1-12アルキル、炭素環又はヘテロ環であり、ここで、前記C1-12アルキル基は、任意に-O-、-N(R29)-、-S(O)-及び-S(O2)-から成る群から選択される1つ又は2つの挿入基を含み、各R29は同じものでも異なるものでもよく且つ後に定義するものであり;
R28は、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル又はC6-12アリールであり;
R29は、水素、C1-6アルキル又はC1-6ハロアルキルである。
【0048】
より好ましくは、R22、R23、R24又はR25が、孤立電子対、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、ハロアルキル、OR30、SR30、CN、NR302、NR30COR30、CO2R30、COR30、CONR302、S(O)2R30、又はS(O)R30から個々独立して選択される。
【0049】
R30は、水素、C1-4アルキル、好ましくはメチル若しくはエチル、又は炭素環、好まし
くはフェニルである。
【0050】
本発明の第1の態様による代表的な化合物を以下に示す。
【0051】
【化92】

【0052】
【化93】

【0053】
【化94】

【0054】
【化95】

【0055】
【化96】

【0056】
【化97】

【0057】
【化98】

【0058】
【化99】

【0059】
【化100】

【0060】
【化101】

【0061】
【化102】

【0062】
【化103】

【0063】
【化104】

【0064】
【化105】

【0065】
【化106】

【0066】
第一態様の化合物は、塩、好ましくは式(I)の化合物の製薬的に許容可能な塩としてもたらされる。これら化合物の製薬的に許容可能な塩の例として、例えば酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸のような有機酸、例えば塩酸、硫酸のような無機酸から誘導されるものであり、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、及び硫酸塩などをそれぞれもたらすもの、又は、有機塩基及び無機塩基のような塩基から誘導されるものが挙げられる。本発明の化合物の塩を形成するのに適した無機塩基の例として、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マンガン、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩が挙げられる。塩はまた、適切な有機塩で形成することもできる。本発明の化合物と、製薬的に許容可能な塩基付加塩を形成するのに適したそのような塩基には、無毒且つ塩を形成するのに十分強い有機塩基が含まれる。そのような有機塩基は、当分野で既に周知であり、例えばアルギニン及びリシンのようなアミノ酸、例えばモノ−、ジ−、及びトリエタノールアミンのようなモノ−、ジ−、あるいはトリヒドロキシアルキルアミン、コリン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、及びトリメチルアミンのようなモノ−、ジ−あるいはトリアルキルアミン、グアニジン、N-メチルグルコサミン、N-メチルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、N-ベンジルフェネチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどが含まれる。
【0067】
塩は、当技術分野で周知の方法を用いる在来の方法で調製することができる。前記塩基性化合物の酸付加塩は、本発明の第1の態様による遊離塩基化合物を、必要とされる酸を含有している水溶液あるいは水性アルコール溶液、又はその他の適切な溶媒に溶解させることによって調製することができる。本発明の化合物が酸性官能基を含む場合、該化合物の塩基塩は、該化合物を適切な塩基と反応させることによって調製することができる。酸性塩あるいは塩基塩は直接分離し得るか、又は溶液を、例えば蒸発により、濃縮することによって得ることができる。本発明の化合物はまた、溶媒和された形態あるいは水和され
た形態で存在することができる。
【0068】
本発明はまた、例えばそれらのエステルあるいはアミドのような、前述の化合物のプロドラッグにも適用範囲が拡張される。プロドラッグとは、生理学的な条件下で、又はソルボリシスによって本発明のいずれかの化合物あるいは製薬的に許容可能な本発明の化合物の塩のどちらかに転化することができる任意の化合物である。プロドラッグは、患者に投与された際には不活性だが、インビボで本発明の活性な化合物に転化する。
【0069】
本発明の化合物は、1つあるいはより多くの不斉炭素原子を含み、ラセミ体及び光学活性体の形態で存在し得る。本発明の化合物はトランス体又はシス体の形態で存在し得る。本発明の第1の態様は、これら全ての化合物を網羅する。
【0070】
本発明の第2の態様では、中間体(III)から基R40を除去することを包含する、本発明の第一態様による式(I)の化合物の製造方法が提供される。
【0071】
【化107】

【0072】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、R40はアミノ保護基である。R31SO2、R31C(O)、R313Si、R31OCH2、(R31)2NSO2、(R31)2NC(O)、R31OC(O)、R31(R31O)CH、R31CH2CH2、R31CH2、PhC(O)CH2、CH2=CH、ClCH2CH2、Ph3C、Ph2(4-ピリジル)C、Me2N、HO-CH2、R31OCH2、(R31)3SiOCH2、(R31O)2CH、t-BuOC(O)CH2、Me2NCH2、又はテトラヒドロピラニルアミンをはじめとする当分野において既知の任意の保護基を用いて、ピロール炭素を保護することができ、ここで、R31はC1-6アルキル又はC6-12アリールである。
【0073】
より好ましくは、R40は、スルホンアミドであり、最も好ましくはベンゼンスルホンアミド、(R31)2NSO2、(R31)2NC(O)である。
【0074】
保護基の除去は、用いる保護基にとって適切な条件を用いることで達成することができ、即ち、スルホンアミド若しくはアミド保護基は、塩基性条件下、例えば水−エタノール中の水酸化ナトリウム、における加水分解により除去することができ、また、シリル保護基は、酸性条件下、例えばTFA、HCl、において、又はフッ化物源、例えばTBAFを用いることによって、除去することができる。
【0075】
本発明の第3の態様では、式(III)の化合物がもたらされる。
【0076】
【化108】

【0077】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、R40は、本発明の第2の態様において定義した窒素保護基である。
【0078】
式(II)の化合物を1つ以上のさらなる反応に付すことで、式(III)の異なる化合物がもたらされる。例えば、化合物は、還元、酸化、除去、置換、及び/又は付加反応に付すことができる。
【0079】
本発明の第4の態様では、a)パラジウム触媒の存在下における式(II)の化合物とスタンナンR1-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(II)の化合物とホウ酸若しくはエステルR1-B(OR33)2との反応、又はc)パラジウム触媒の存在下における式(II)の化合物とシランR1-Si(R34)3との反応を含む、本発明の第3の態様で定義した式(III)の化合物の製造方法を提供する。
【0080】
【化109】

【0081】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、本発明の第2の態様において定義したアミノ保護基であり、
Xは、F、Cl、Br、I又はCF3SO3であり、好ましくはI又はBrであり、
R32は、個々独立してC1-6アルキルであり、
R33は、個々独立して水素又はC1-6アルキルであるか、又は2つの基R33は一緒になってホウ素及び酸素原子を有する5、6若しくは7員環を任意に形成し、ここで、前記環は、1つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されている。好ましくは、R33は水素であるか、又は両R33基は基C(CH3)2-C(CH3)2-である。
【0082】
且つR34は、個々独立してC1-6アルキル、F、OHである。
【0083】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である。
【0084】
第4の態様における選択肢a)で表される反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【0085】
第4の態様における選択肢b)で表される反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。
【0086】
第4の態様における選択肢c)で表される反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【0087】
さらに、R40が水素で置換されている場合、第4の態様の方法によって、本発明の第1の態様で定義した式(I)の化合物が生成することは理解されよう。
【0088】
本発明の第5の態様では、ピロール窒素を保護することを包含する、式(II)の化合物の製造方法が提供される。
【0089】
【化110】

【0090】
ここで、R2、E、G及びLは、本発明の第1の態様において定義した通りであり、
Xは、本発明の第4の態様で定義した通りであり、
R40は、本発明の第2の態様において定義した通りである。
【0091】
本発明の第6の態様では、式(II)の化合物が提供される。
【0092】
【化111】

【0093】
ここで、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、本発明の第2の態様において定義した窒素保護基であり、
Xは、本発明の第4の態様で定義した通りである。
【0094】
本発明の第7の態様では、式(V)の化合物を脱シリル化させることを包含する、式(IV)の化合物の製造方法が提供される。
【0095】
【化112】

【0096】
ここで、R2、E、G及びLは、本発明の第1の態様において定義した通りであり、
X及びR40は、第4の態様において定義した通りである。
【0097】
(V)中のシリル基の除去は、フッ化物源(例えば、テトラブチルアンモニウムフルオライド)又は酸(例えば、トリフルオロ酢酸、HCl等)の何れかを採用し、標準条件下において達成することができる。
【0098】
本発明の第8の態様では、式(IV)の化合物が提供される。
【0099】
【化113】

【0100】
ここで、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
Xは、第4の態様において定義した通りである。
【0101】
本発明の第9の態様では、a)パラジウム触媒の存在下における式(IV)の化合物とスタンナンR1-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(IV)の化合物とホウ酸若しくはエステルR1-B(OR33)2との反応、又はc)パラジウム触媒の存在下における式(IV)の化合物とシランR1-Si(R34)3との反応を含む、本発明の第1の態様で定義された式(I)の化合物の製造方法が提供される。
【0102】
【化114】

【0103】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
Xは、F、Cl、Br、I又はCF3SO3であり、好ましくはI又はBrであり、
且つR32は、個々独立してC1-6アルキルであり;
R33は、個々独立して水素又はC1-6アルキルであるか、又は2つの基R33は一緒になってホウ素及び酸素原子を有する5、6若しくは7員環を任意に形成し、ここで、前記環は、1つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されており、好ましくはR33は水素であるか、又は両R33基は基C(CH3)2-C(CH3)2-を形成し;
R34は、個々独立してC1-6アルキル、F、OHである。
【0104】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である。
【0105】
第9の態様における選択肢a)で表される反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【0106】
第9の態様における選択肢b)で表される反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。
【0107】
第4の態様における選択肢c)で表される反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【0108】
本発明の第10の態様では、式(V)の化合物が提供される。
【0109】
【化115】

【0110】
ここで、R2、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
X及びR34は、第4の態様において定義した通りである。
【0111】
本発明の第11の態様では、式(VI)のアセチレンとヨードアミノピリジン(VII)との反応を含む、本発明の第10の態様で定義された式(V)の化合物の製造方法が提供される。
【0112】
【化116】

【0113】
ここで、R2、G及びLは、本発明の第1の態様において定義した通りであり、
Xは、第4の態様において定義した通りであり、
R34は、第4の態様において定義した通りである。
【0114】
化合物(VI)及び(VII)を、Parkらによって記載されているもの(Tetrahedron Lett.
1998, 39, 627)と類似の条件下において、パラジウム触媒による環化反応に付すことで、新規なアザインドール(V)を得ることができる。
【0115】
【化117】

【0116】
シリル化アセチレン(VI)は、Corey及びFuchsにより記載されている方法(Tetrahedron Lett. 1972, 36, 3679)を用いてジブロミド(IX)へと転化し得る、アルデヒド(VIII)から得ることができる。次いで、通常の条件下において、ジブロミド(IX)をn-BuLiと反応させ、その後、シリル化することで、シリル化アセチレン(VI)が得られる。
【0117】
本発明の第12の態様では、適切なパラジウム触媒の存在下における、R1-Halと、a)ホウ酸若しくはエステル(X)、又はb)スタンナン(XI)、又はc)シラン(XII)との反応を含む、本発明の第3の態様で定義した式(III)の化合物を得るための、代替的な、基R1の導入方法が提供される。
【0118】
【化118】

【0119】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、より好ましくはR40は、スルホンアミド、最も好ましくはベンゼンスルホンアミド、(R31)2NSO2、及び(R31)2NC(O)であり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32は、第4の態様において定義した通りであり、
R33は、第4の態様において定義した通りであり、
R34は、第4の態様において定義した通りである。
【0120】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である。
【0121】
第12の態様における選択肢a)で表されるR1-Halの反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。そして、ホウ酸エステル(X)は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物であるR1-Hal、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒としては、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)又はPd(OAc)2が挙げられる。
【0122】
第12の態様における選択肢b)で表されるR1-Halの反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis
, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。スタンニル誘導体(XI)は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物(R1-Hal)、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Stilleカップリング反応に適するものであり、例えば、PdCl2(MeCN)2、Pd/P(t-Bu)3、又はPd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)がある。
【0123】
第12の態様における選択肢c)で表されるR1-Halの反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。化合物(XII)は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物(R1-Hal)、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Hiyamaカップリング反応に適するものであり、例えば、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2
(dba=ジベンジリデンアセトン)がある。
【0124】
式(X)の化合物は、例えば、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いでトリアルキルボラートB(OR33)3との反応により、式(II)の化合物から形成することができる。
【0125】
【化119】

【0126】
あるいはまた、化合物(X)は、式(II)の化合物をB(R35)3又は(R35)2B-B(R35)2とインキュベートすることにより調製することができ、ここで、各R35は、個々独立して、水素又はOR33であり、ここでR33は第4の態様において定義した通りである。好ましくは、2つの基OR33は、基-OC(CH3)2-C(CH3)2O-を形成している。(II)から(X)への転化は、PdCl2又はPdCl2(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)などのパラジウム触媒により触媒することができる。
【0127】
【化120】

【0128】
例えば、化合物(II)(X=Br、E=G=L=水素)は、対応するピナコールホウ酸エステル(X)へと転化し得る。
【0129】
【化121】

【0130】
式(II)の化合物からの式(XI)の化合物の形成は、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R32)3Sn-Halとの反応により達成することができ、ここで各R32は本発明の第4の態様で定義した通りである。
【0131】
【化122】

【0132】
式(XII)のシリコン誘導体は、n-BuLiやtert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R34)3Si-Halやシロキサン[(R34)2SiO]3との反応により、式(II)の化合物から合成することができ、ここで各R34は本発明の第4の態様で定義した通りである。
【0133】
【化123】

【0134】
本発明の第13の態様では、式(X)の化合物が提供される。
【0135】
【化124】

【0136】
ここで、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、
R33は、第4の態様において定義した通りである。
【0137】
式(X)、(Xa)の好ましい化合物を以下に示す。ここで、E、G及びLは水素であり、R40及びR2は先に定義した通りである。
【0138】
【化125】

【0139】
本発明の第13の態様の中間体は、第13の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び/又は付加反応に付すことができる。
【0140】
本発明の第14の態様では、式(XI)の化合物が提供される。
【0141】
【化126】

【0142】
ここで、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、
R32は、第4の態様において定義した通りである。
【0143】
本発明の第14の態様の中間体は、第14の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び/又は付加反応に付すことができる。
【0144】
本発明の第15の態様では、式(XII)の化合物が提供される。
【0145】
【化127】

【0146】
ここで、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、
R34は、第4の態様において定義した通りである。
【0147】
本発明の第15の態様の中間体は、第15の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び/又は付加反応に付すことができる。
【0148】
本発明の第16の態様では、適切なパラジウム触媒の存在下における、R1-Halと、a)ホウ酸若しくはエステル(L)、又はb)スタンナン(LI)、又はc)シラン(LII)との反応を含む、本発明の第1の態様で定義した式(I)の化合物を得るための、代替的な、基R1の導入方法を提供する。
【0149】
【化128】

【0150】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32は、第4の態様で定義した通りであり、
R33は、第4の態様で定義した通りであり、
R34は、第4の態様で定義した通りである。
【0151】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である。
【0152】
第16の態様における選択肢a)で表されるR1-Halの反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。そして、ホウ酸エステル(L)は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物であるR1-Hal、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒としては、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)又はPd(OAc)
2がある。
【0153】
第16の態様における選択肢b)で表されるR1-Halの反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。スタンニル誘導体(LI)は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物(R1-Hal)、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Stilleカップリング反応に適するものであり、例えば、PdCl2(MeCN)2、Pd/P(t-Bu)3、又はPd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)がある。
【0154】
第16の態様における選択肢c)で表されるR1-Halの反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。化合物(LII)は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物(R1-Hal)、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Hiyamaカップリング反応に適するものであり、例えば、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2
(dba=ジベンジリデンアセトン)がある。
【0155】
式(L)の化合物は、例えば、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いでトリアルキルボラートB(OR33)3との反応により、式(IV)の化合物から形成することができる。
【0156】
【化129】

【0157】
あるいはまた、化合物(L)は、式(IV)の化合物をB(R35)3又は(R35)2B-B(R35)2とインキュベートすることにより調製することができ、ここで、各R35は、個々独立して、水素又はOR33であり、ここでR33は第4の態様において定義した通りである。好ましくは、2つの基OR33は、基-OC(CH3)2-C(CH3)2O-を形成している。(IV)から(L)への転化は、PdCl2又はPdCl2(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)などのパラジウム触媒により触媒することができる。
【0158】
【化130】

【0159】
例えば、化合物(IV)(X=Br、E=G=L=水素)は、対応するピナコールホウ酸エステル(
L)へと転化し得る。
【0160】
【化131】

【0161】
式(IV)の化合物からの式(LI)の化合物の形成は、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R32)3Sn-Halとの反応により達成することができ、ここで各R32は本発明の第4の態様で定義した通りである。
【0162】
【化132】

【0163】
式(LII)のシリコン誘導体は、n-BuLiやtert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R34)3Si-Halやシロキサン[(R34)2SiO]3との反応により、式(IV)の化合物から合成することができ、ここで各R34は本発明の第4の態様で定義した通りである。
【0164】
【化133】

【0165】
本発明の第17の態様では、式(L)の化合物が提供される。
【0166】
【化134】

【0167】
ここで、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R33は、第4の態様において定義した通りである。
【0168】
式(L)、(La)の好ましい化合物を以下に示す。ここで、E=G=L=水素であり、R2は先に定義した通りである。
【0169】
【化135】

【0170】
本発明の第17の態様の中間体は、第17の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び/又は付加反応に付すことができる。
【0171】
本発明の第18の態様では、式(LI)の化合物が提供される。
【0172】
【化136】

【0173】
ここで、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R32は、第4の態様において定義した通りである。
【0174】
本発明の第18の態様の中間体は、第18の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び/又は付加反応に付すことができる。
【0175】
本発明の第19の態様では、式(LII)の化合物が提供される。
【0176】
【化137】

【0177】
ここで、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R34は、第4の態様において定義した通りである。
【0178】
本発明の第19の態様の中間体は、第19の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び/又は付加反応に付すことができる。
【0179】
本発明の第20の態様では、a)パラジウム触媒の存在下における式(XIII)の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(XIII)の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応、又はc)パラジウム触媒の存在下における式(XIII)の化合物とシランR2-Si(R34)3との反応を含む、式(III)の中間体の製造方法が提供される。
【0180】
【化138】

【0181】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、第4の態様において定義した通りであり、
X2は、F、Cl、Br、I又はCF3SO3であり、好ましくはBr又はIである。
【0182】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である。
【0183】
第20の態様における選択肢a)で表される反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【0184】
第20の態様における選択肢b)で表される反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。
【0185】
第20の態様における選択肢c)で表される反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【0186】
本発明の第21の態様では、式(XIII)の化合物が提供される。
【0187】
【化139】

【0188】
ここで、R1、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
X2は、第20の態様において定義した通りであり、
R40は、R40がSi(R31)3であり且つR1が5員のヘテロ環であり、少なくとも1つのR31がC1-6アルキルではないという条件付で、第2の態様において定義されたアミノ保護基である。保護基R40は、好ましくはR31SO2、R31C(O)-又は(R31)2NC(O)-、この場合、R31はC1-12アルキル若しくはC6-12アリール、又はR313Si、この場合、R31の少なくとも1つはC7-12アルキル若しくはC6-12アリールであり且つ残りのR31の1つ以上は個々独立してC1-12アルキル若しくはC6-12アリール、から選択される。
【0189】
本発明の第21の態様の中間体は、第21の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び/又は付加反応に付すことができる。
【0190】
本発明の第22の態様では、適切なパラジウム触媒の存在下における、R2-Halと、a)ホウ酸若しくはエステル(XIV)、又はb)スタンナン(XV)、又はc)シラン(XVI)との反応を含む、本発明の第3の態様で定義した式(III)の化合物を得るための、代替的な、基R2の導入方法が提供される。
【0191】
【化140】

【0192】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りである。より好ましくは、R40は、シリル、好ましくはtert-ブチルジメチルシリル(TBS)、又はスルホンアミドであり、最も好ましく
はベンゼンスルホンアミド、(R40)2NSO2及び(R40)2NC(O)である。
【0193】
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、好ましくはI又はBrであり、
R32は、第4の態様において定義した通りであり、
R33は、第4の態様において定義した通りであり、
R34は、第4の態様において定義した通りである。
【0194】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である。
【0195】
第22の態様における選択肢a)で表されるR2-Halの反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。そして、ホウ酸エステル(XIV)は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物(R2-Hal)、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒としては、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)又はPd(OAc)2がある。
【0196】
第22の態様における選択肢b)で表されるR2-Halの反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。スタンニル誘導体(XV)は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物(R2-Hal)、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Stilleカップリング反応に適するものであり、例えば、PdCl2(MeCN)2、Pd/P(t-Bu)3、Pd2(dba)3、又はPd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)がある。
【0197】
第22の態様における選択肢c)で表されるR2-Halの反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。化合物(XVI)は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物(R2-Hal)、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Hiyamaカップリング反応に適するものであり、例えば、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2
(dba=ジベンジリデンアセトン)がある。
【0198】
式(XIV)の化合物は、例えば、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いでトリアルキルボラートB(OR33)3との反応により、式(XIII)の化合物から形成することができる。
【0199】
【化141】

【0200】
あるいはまた、化合物(XIV)は、式(XIII)の化合物をB(R35)3又は(R35)2B-B(R35)2とインキュベートすることにより調製することができ、ここで、各R35は、個々独立して
、水素又はOR33であり、ここでR33は第4の態様において定義した通りである。好ましくは、2つの基OR33は、基-OC(CH3)2-C(CH3)2O-を形成している。(XIII)から(XIV)への転化は、PdCl2又はPdCl2(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)などのパラジウム触媒により触媒することができる。
【0201】
【化142】

【0202】
例えば、化合物(XIII)(E=G=L=水素、X=Br)は、対応するピナコールホウ酸エステル(XIV)へと転化し得る。
【0203】
【化143】

【0204】
式(XIII)の化合物からの式(XV)の化合物の形成は、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R32)3Sn-Halとの反応により達成することができ、ここで各R32は本発明の第4の態様で定義した通りである。
【0205】
【化144】

【0206】
式(XVI)のシリコン誘導体は、n-BuLiやtert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R34)3Si-Halやシロキサン[(R34)2SiO]3との反応により、式(XIII)の化合物から合成することができる。
【0207】
【化145】

【0208】
ここで、R40は本発明の第2の態様で定義した通りであり、
R34は、本発明の第4の態様で定義した通りであり、
Halは、本発明の第11の態様で定義した通りであり、
X2は、第15の態様で定義した通りである。
【0209】
本発明の第23の態様では、式(XIV)の化合物が提供される。
【0210】
【化146】

【0211】
ここで、R1、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、
R33は、第4の態様において定義した通りである。
【0212】
本発明の第24の態様では、式(XV)の化合物が提供される。
【0213】
【化147】

【0214】
ここで、R1、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、
R32は、第4の態様において定義した通りである。
【0215】
本発明の第25の態様では、式(XVI)の化合物が提供される。
【0216】
【化148】

【0217】
ここで、R1、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、
R34は、第4の態様において定義した通りである。
【0218】
本発明の第26の態様では、一般式(XVII)の化合物に基R40を付加することによる、式(XIII)の化合物の製造方法が提供される。
【0219】
【化149】

【0220】
保護基R40の導入条件は、用いる保護基に依存するであろう。化合物(XIII)は、例えば、THF中のBuLi又はDMF中のNaHによる処理により対応する塩をはじめに形成し、次いでその塩とスルホニルハライド又は酸クロリドなどの求電子物質とを反応させることにより製造することができる。あるいはまた、式(XIII)の化合物は、化合物(XVII)と、ベンゼンスルホニルハライド、好ましくはベンゼンスルホニルクロリドなどの求電子物質と直に反応させることによって製造することができる。当該反応は、好ましくは、塩基(水酸化ナトリウムなど)とテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミドや硫酸水素テトラ-n-ブチルアンモニウムなどの相間移動触媒との存在下において実施することができる。
【0221】
本発明の第27の態様では、式(XVII)の化合物が提供される。
【0222】
【化150】

【0223】
ここで、R1、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
X2は、第20の態様において定義した通りである。
【0224】
本発明の第27の態様の中間体は、第27の態様の他の中間体へと転化することができる。例えば、中間体化合物を、還元、酸化、除去、置換及び/又は付加反応に付すことができる。
【0225】
本発明の第28の態様では、適切なパラジウム触媒の存在下における、R2-Halと、a)ホウ酸若しくはエステル(LIV)、又はb)スタンナン(LV)、又はc)シラン(LVI)との反応を含む、式(I)の化合物を得るための、代替的な、基R2の導入方法が提供される。
【0226】
【化151】

【0227】
ここで、R1、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、好ましくはI又はBrであり、
R32は、第4の態様で定義した通りであり、
R33は、第4の態様で定義した通りであり、
R34は、は、第4の態様で定義した通りである。
【0228】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である。
【0229】
第28の態様における選択肢a)で表されるR2-Halの反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。そして、ホウ酸エステル(LIV)は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物(R2-Hal)、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒としては、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)又はPd(OAc)2がある。
【0230】
第28の態様における選択肢b)で表されるR2-Halの反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。スタンニル誘導体(LV)は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物(R2-Hal)、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Stilleカップリング反応に適するものであり、例えば、PdCl2(MeCN)2、Pd/P(t-Bu)3、Pd2(dba)3、又はPd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)がある。
【0231】
第28の態様における選択肢c)で表されるR2-Halの反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 84
5、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。化合物(LVI)は、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化物又は三フッ化物(R2-Hal)、好ましくはヨウ化物若しくは臭化物、と反応することができる。本発明の目的に合う適切な触媒は、Hiyamaカップリング反応に適するものであり、例えば、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3又はPd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)がある。
【0232】
式(LIV)の化合物は、例えば、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いでトリアルキルボラートB(OR33)3との反応により、式(XVII)の化合物から形成することができる。
【0233】
【化152】

【0234】
あるいはまた、化合物(LIV)は、式(XVII)の化合物をB(R35)3又は(R35)2B-B(R35)2とインキュベートすることにより調製することができ、ここで、各R35は、個々独立して、水素又はOR33であり、ここでR33は第4の態様において定義した通りである。好ましくは、2つの基OR33は、基-OC(CH3)2-C(CH3)2O-を形成している。(XVII)から(LIV)への転化は、PdCl2又はPdCl2(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)などのパラジウム触媒により触媒することができる。
【0235】
【化153】

【0236】
例えば、化合物(XVII)(E=G=L=水素、X=Br)は、対応するピナコールホウ酸エステル(LIV)へと転化し得る。
【0237】
【化154】

【0238】
式(XVII)の化合物からの式(LV)の化合物の形成は、tert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R32)3Sn-Halとの反応により達成することができ、ここで各R32は本発明の第4の態様で定義した通りである。
【0239】
【化155】

【0240】
式(LVI)のシリコン誘導体は、n-BuLiやtert-BuLiなどの強塩基との反応、次いで(R34)3Si-Halやシロキサン[(R34)2SiO]3との反応により、式(XVII)の化合物から合成することができる。
【0241】
【化156】

【0242】
R34は、本発明の第4の態様で定義した通りであり、
Halは、本発明の第12の態様で定義した通りであり、
X2は、第20の態様で定義した通りである。
【0243】
本発明の第29の態様では、式(LIV)の化合物が提供される。
【0244】
【化157】

【0245】
ここで、R1、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R33は、第4の態様において定義した通りである。
【0246】
本発明の第30の態様では、式(LV)の化合物が提供される。
【0247】
【化158】

【0248】
ここで、R1、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R32は、第4の態様において定義した通りである。
【0249】
本発明の第31の態様では、式(LVI)の化合物が提供される。
【0250】
【化159】

【0251】
ここで、R1、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R34は、第4の態様において定義した通りである。
【0252】
本発明の第32の態様では、式(XVIII)の化合物に基X2を導入することによる、式(XVII)の化合物の製造方法が提供される。化合物(XVII)は、無水条件下でのハロゲン化、又は塩基性条件下(CH2Cl2、CHCl3、CCl4といった溶媒などの塩素化溶媒中のピリジンやi-Pr2NEtなど)でのIClとの反応、又はCH2Cl2、CHCl3、CCl4などの無水溶媒中でのNBSとの反応によって、化合物(XVIII)から製造することができる。X2がヨウ素である場合、ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中において、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのような強塩基の存在下で、(XVIII)へのI2の直接反応により導入することが好ましい。
【0253】
【化160】

【0254】
式(XVIII、E=G=L=水素)の化合物の製造方法は、GB0207488.8に開示されている。
【0255】
X2がSO3CF3である場合、X2は、酸化(例えば、還流酢酸中のマグネシウムモノパーフタ
ラート(magnesium monoperphthalate)又はMoO5HMPAによる)、その次の2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジンなどの非求核性塩基の存在下におけるトリフルオロメタンスルホン酸無水物とのインキュベーションを包含する、2段の工程で導入される。
【0256】
【化161】

【0257】
本発明の第33の態様では、式(XIX)の化合物に基X2を導入することによる、式(XIII)の化合物の製造方法が提供される。
【0258】
【化162】

【0259】
式(XIX)の化合物は、式(XVIII)の化合物中に基R40を導入することによりもたらされる。特にR40がシリル基である場合、R40の導入は、X2の導入前に実施する。
【0260】
【化163】

【0261】
よって、当業者であれば、化合物(XIII)を調製するための実際の合成順序が、用いる保護基R40の種類の依存するであろうことは理解されよう。
【0262】
本発明の第34の態様では、式(XIX)の化合物が提供される。
【0263】
【化164】

【0264】
ここで、R1、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りである。
【0265】
本発明の第35の態様では、アルデヒド(XX)とTOSMIC型試薬(XXI)との反応による、4−置換オキサゾール環を含有する式(IIIa)の化合物の製造方法が提供される。
【0266】
【化165】

【0267】
ここで、R36は、X又はR1であり、
R1、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、
Xは、第4の態様において定義した通りであり、
R37は、水素、C1-6アルキル、好ましくはメチル若しくはエチル、であり、
R38は、C6-12アリール、好ましくはトリル若しくはフェニルである。
【0268】
第35の態様に記載の反応がTOSMIC反応であり、van Leusen, D.及びLeusen A. M.(Organic Reactions 2001, 57, 417)により概説されており、且つMurali Dharら(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3305)により用いられたものと類似の条件下において実施し得ることは理解されよう。
【0269】
化合物(XX)の製造方法は、GB 0311313.1に開示されている。
【0270】
本発明の第36の態様では、アルデヒド(XX)と試薬(XXII)との反応による、2−置換オキサゾール環を含有する式(IIIb)の化合物の製造方法が提供される。
【0271】
【化166】

【0272】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、
R36は、第35の態様において定義した通りであり、
R38は、第35の態様において定義した通りであり、
R39は、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、(CH2)nOR3、(CH2)nNR32、OR3、SR3、NO2、CN、NR32、NR3COR3、NR3CONR32、NR3COR3、NR3CO2R3、CO2R3、COR3、CONR32、S(O)2R3、SONR32、S(O)R3、SO2NR32、又はNR3S(O)2R3であり、前記C1-12アルキルは、任意に-O-、-N(R3)-、-S-、-S(O)-及び-S(O2)-から選択される1つ以上の挿入基を含み、
R3は、第1の態様において定義した通りであり、
R41は、OR42又はSR42であり、
R42は、C1-6アルキル、好ましくはメチル若しくはエチル、である。
【0273】
第36の態様に記載の反応は、Houwingら(Tetrahedron Lett. 1976, 2, 143)により記載されたものと類似の条件を用いて実施することができる。
【0274】
本発明の第37の態様では、イミノエステル(XXIII)とギ酸ヒドラジドとの反応による、式(IIIc)の化合物の製造方法が提供される。
【0275】
【化167】

【0276】
ここで、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、
R43は、C1-6アルキル、好ましくはメチル若しくはエチル、であり、
X3は、F、Cl、Br、I、HSO4-、又はCF3SO3-である。
【0277】
第37の態様に記載の反応は、第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、エタノールなどの適切な溶媒中において実施することができる。
【0278】
本発明の第38の態様では、式(XXIII)の化合物が提供される。
【0279】
【化168】

【0280】
ここで、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、
R43及びX3は、第37の態様において定義した通りである。
【0281】
本発明の第39の態様では、無機酸HX3の存在下におけるニトリル(XXIV)とアルコールR43OHとの反応による、式(XXIII)のイミノエステルの製造方法が提供される。
【0282】
【化169】

【0283】
ここで、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、
R43及びX3は、第37の態様において定義した通りである。
【0284】
本発明の第40の態様では、式(XXIV)の化合物が提供される。
【0285】
【化170】

【0286】
ここで、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りである。
【0287】
本発明の第41の態様では、a)パラジウム触媒の存在下における式(XXV)の化合物
とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(XXV)の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応、又はc)パラジウム触媒の存在下における式(XXV)の化合物とシランR2-Si(R34)3との反応を含む、本発明の第40の態様で定義した式(XXIV)のニトリルの製造方法が提供される。
【0288】
【化171】

【0289】
ここで、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義したアミノ保護基であり、
X2は、第20の態様において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、第4の態様において定義した通りである。
【0290】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である。
【0291】
第41の態様における選択肢a)で表される反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【0292】
第41の態様における選択肢b)で表される反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。
【0293】
第41の態様における選択肢c)で表される反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【0294】
本発明の第42の態様では、式(XXV)の化合物が提供される。
【0295】
【化172】

【0296】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義したアミノ保護基であり、
X2は、第20の態様において定義した通りである。
【0297】
本発明の第43の態様では、化合物(XXVI)中のピロール窒素の保護を含む、式(XXV)の化合物の製造方法が提供される。
【0298】
【化173】

【0299】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
X2は、第20の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りである。
【0300】
本発明の第44の態様では、式(XXVI)の化合物が提供される。
【0301】
【化174】

【0302】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
X2は、第20の態様において定義した通りである。
【0303】
本発明の第45の態様では、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(XXVII)に基X2を導入することによる、式(XXVI)の化合物の製造方法が提供される。
【0304】
【化175】

【0305】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
X2は、第20の態様において定義した通りである。
【0306】
化合物(XXVI)は、無水条件下でのハロゲン化、又は塩基性条件下(CH2Cl2、CHCl3、CCl4といった溶媒などの塩素化溶媒中のピリジンやi-Pr2NEtなど)でのIClとの反応、又はCH2Cl2、CHCl3、CCl4などの無水溶媒中でのNBSとの反応によって、化合物(XXVII)から製造することができる。X2がヨウ素である場合、ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中において、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのような強塩基の存在下で、(XXVII)へのI2の直接反応により導入することが好ましい。
【0307】
X2がSO3CF3である場合、X2は、酸化(例えば、還流酢酸中のマグネシウムモノパーフタラート(magnesium monoperphthalate)又はMoO5HMPAによる)、その次の2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジンなどの非求核性塩基の存在下におけるトリフルオロメタンスルホン酸無水物とのインキュベーションを包含する、2段の工程で導入される。
【0308】
【化176】

【0309】
本発明の第46の態様では、式(XXVIII)の化合物に基X2を導入することによる、式(XXV)の化合物の製造方法が提供される。
【0310】
【化177】

【0311】
式(XXVIII)の化合物は、式(XXVII)の化合物中に基R40を導入することによりもたらされる。特にR40がシリル基である場合、R40の導入は、X2の導入前に実施する。
【0312】
よって、当業者であれば、化合物(XXV)を調製するための実際の合成順序が、用いる保護基R40の種類の依存するであろうことは理解されよう。
【0313】
本発明の第47の態様では、式(XXVII)の化合物が提供される。
【0314】
【化178】

【0315】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りである。
【0316】
本発明の第48の態様では、式(XXVIII)の化合物が提供される。
【0317】
【化179】

【0318】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義したアミノ保護基である。
【0319】
本発明の第49の態様では、Pd(PPh3)4などの適切なパラジウム触媒の存在下における5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンとZn(CN)2との反応を含む、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(XXVIIa)の製造方法が提供される。
【0320】
【化180】

【0321】
本発明の第50の態様では、イミノエステル(XXIX)とギ酸ヒドラジドとの反応による、トリアゾール環を含有する式(IIa)の化合物の製造方法が提供される。
【0322】
【化181】

【0323】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
Xは、第4の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、
R43及びX3は、第38の態様において定義した通りである。
【0324】
第50の態様で記載の反応は、第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下で、エタノールなどの適切な溶媒中において実施することができる。
【0325】
本発明の第51の態様では、式(XXIX)の化合物が提供される。
【0326】
【化182】

【0327】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
Xは、第4の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、
R43及びX3は、第37の態様において定義した通りである。
【0328】
本発明の第52の態様では、無機酸HX3の存在下におけるニトリル(XXX)とアルコールR43OHとの反応による、式(XXIX)のイミノエステルの製造方法が提供される。ニトリル(XXX、E=G=L=水素)の調製は、GB0305144.8に開示されている。
【0329】
【化183】

【0330】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
Xは、第4の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義した通りであり、
R43及びX3は、第37の態様において定義した通りである。
【0331】
本発明の第53の態様では、a)パラジウム触媒の存在下における式(XXXI)の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(XXXI)の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応を含む、本発明の第15の態様で定義した式(XII)のシリコン誘導体の製造方法が提供される。
【0332】
【化184】

【0333】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義したアミノ保護基であり、
X2は、第20の態様において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、第4の態様において定義した通りである。
【0334】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である。
【0335】
第53の態様における選択肢a)で表される反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【0336】
第53の態様における選択肢b)で表される反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。
【0337】
本発明の第54の態様では、式(XXXI)の化合物が提供される。
【0338】
【化185】

【0339】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義したアミノ保護基であり、
R34は、第4の態様において定義した通りであり、
X2は、第20の態様において定義した通りである。
【0340】
本発明の第55の態様では、化合物(XXXII)中のピロール窒素を保護することを含む、式(XXXI)の化合物の製造方法が提供される。
【0341】
【化186】

【0342】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
X2は、第20の態様において定義した通りであり、
R34は、第4の態様において定義した通りであり、
R40は、本発明の第2の態様において定義した通りである。
【0343】
本発明の第56の態様では、式(XXXII)の化合物が提供される。
【0344】
【化187】

【0345】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R34は、第4の態様において定義した通りであり、
X2は、第20の態様において定義した通りである。
【0346】
本発明の第57の態様では、シリコン誘導体(XXXIII)に基X2を導入することによる、式(XXXII)の化合物の製造方法が提供される。シリコン誘導体(XXXIII、E=G=L=水素)の調製は、GB0305142.2に開示されている。
【0347】
【化188】

【0348】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
X2は、第20の態様において定義した通りであり、
R34は、第4の態様において定義した通りである。
【0349】
化合物(XXXII)は、無水条件下でのハロゲン化、又は塩基性条件下(CH2Cl2、CHCl3、CCl4といった溶媒などの塩素化溶媒中のピリジンやi-Pr2NEtなど)でのIClとの反応、又はCH2Cl2、CHCl3、CCl4などの無水溶媒中でのNBSとの反応によって、化合物(XXXIII)から製造することができる。X2がヨウ素である場合、ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中において、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのような強塩基の存在下で、(XXXIII)へのI2の直接反応により導入することが好ましい。
【0350】
本発明の第58の態様では、式(XXXIV)の化合物への基X2の導入による、式(XXXI)の化合物の製造方法が提供される。
【0351】
【化189】

【0352】
シリコン誘導体(XXXIV、E=G=L=水素)の調製は、GB0305142.2に開示されている。
【0353】
よって、当業者であれば、化合物(XXXI)を調製するための実際の合成順序が、用いる保護基R40の種類の依存するであろうことは理解されよう。
【0354】
本発明の第59の態様では、a)パラジウム触媒の存在下における式(XXXV)の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(XXXV)の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応、又はc)パラジウム触媒の存在下における式(XXXV)の化合物とシランR2-Si(R34)3との反応を含む、本発明の第6の態様で定義した式(IIb)の中間体(II、X=Br)の製造方法が提供される。
【0355】
【化190】

【0356】
ここで、R2、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義したアミノ保護基であり、
X2は、第20の態様において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、第4の態様において定義した通りである。
【0357】
本発明の目的に合う適切な触媒は、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd (dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である。
【0358】
第59の態様における選択肢a)で表される反応がStille反応であり、それが、StilleによるAngew. Chem., Int.ed, Engl. 1986, 25, 508; MitchellによるSynthesis, 1992, 803, 又はLittkeらによるJ. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6343に従って実施し得ることは理解されよう。
【0359】
第59の態様における選択肢b)で表される反応はSuzuki反応であり、それはSuzukiによるPure Appl. Chem. 1991, 63, 419又はLittkeによるJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020に従って実施することができる。
【0360】
第59の態様における選択肢c)で表される反応がHiyama反応であり、それが、HatanakaらによるJ. Org. Chem. 1988, 53, 918、HatanakaらによるSynlett, 1991, 845、TamaoらによるTetrahedron Lett. 1989, 30, 6051又はDenmarkらによるOrg. Lett. 2000, 2, 565, ibid. 2491に従って実施し得ることは理解されよう。
【0361】
本発明の第60の態様では、式(XXXV)の化合物が提供される。
【0362】
【化191】

【0363】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
R40は、第2の態様において定義したアミノ保護基であり、
X2は、第20の態様において定義した通りである。
【0364】
本発明の第61の態様では、化合物(XXXVI)中のピロール窒素を保護することを含む、式(XXXV)の化合物の製造方法が提供される。
【0365】
【化192】

【0366】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
X2は、第20の態様において定義した通りであり、
R40は、本発明の第2の態様において定義した通りである。
【0367】
本発明の第62の態様では、式(XXXVI)の化合物が提供される。
【0368】
【化193】

【0369】
ここで、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、
X2は、第20の態様において定義した通りである。
【0370】
本発明の第63の態様では、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンへに基X2を導入することによる、式(XXXVI)の化合物の製造方法が提供される。
【0371】
【化194】

【0372】
ここで、X2は、第20の態様において定義した通りである。
【0373】
化合物(XXXVIa)は、無水条件下でのハロゲン化、又は塩基性条件下(CH2Cl2、CHCl3、CCl4といった溶媒などの塩素化溶媒中のピリジンやi-Pr2NEtなど)でのIClとの反応、又はCH2Cl2、CHCl3、CCl4などの無水溶媒中でのNBSとの反応によって、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから製造することができる。X2がヨウ素である場合、ジメチルホルムアミドなどの無水溶媒中において、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのような強塩基の存在下で、5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンへのI2の直接反応により導入することが好ましい。
【0374】
X2がSO3CF3である場合、X2は、(XXXVIIa)の酸化(例えば、還流酢酸中のマグネシウムモノパーフタラート(magnesium monoperphthalate)又はMoO5HMPAによる)、その次の2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルピリジンなどの非求核性塩基の存在下におけるトリフルオロメタンスルホン酸無水物とのインキュベーションを包含する、2段の工程で導入される。
【0375】
【化195】

【0376】
本発明の第64の態様では、式(XXXVII)の化合物に基X2を導入することによる、式(XXXV)の化合物の製造方法が提供される。(XXXV)の調製は、GB0305142.2に開示されている。
【0377】
【化196】

【0378】
ここで、X2は、第20の態様において定義した通りであり、E、G及びLは、第1の態様において定義した通りであり、R2は、本発明の第2の態様において定義した通りである。
【0379】
特にR40がシリル基である場合、R40の導入は、X2の導入前に実施する。
【0380】
よって、当業者であれば、化合物(XXXV)を調製するための実際の合成順序が、用いる保護基R40の種類の依存するであろうことは理解されよう。
【0381】
本発明は、以下に記載の、本発明の第3、6、8、10、13、14、15、17、18、19、21、23、24、25、27、29、30、31、34、38、40、42、44、47、48、51、54、56、60及び62の態様において定義した1つ以上の化合物を包含する。
【0382】
【化197】

【0383】
【化198】

【0384】
【化199】

【0385】
【化200】

【0386】
【化201】

【0387】
【化202】

【0388】
【化203】

【0389】
【化204】

【0390】
【化205】

【0391】
本発明はまた、第1の態様の化合物の製造方法を包含し、該方法は、
市販されているか、あるいは当分野で既知の方法で生成し得る開始原料を供給すること、
上述の方法あるいは当分野で既知の方法を用いて開始原料を転化し、第3、6、8、1
0、13、14、15、17、18、19、21、23、24、25、27、29、30、31、34、38、40、42、44、47、48、51、54、56、60及び62の態様の中間体化合物を形成する(及び、任意にこの中間体化合物を転化して別の中間体化合物を形成する)こと、及び、
上述の方法あるいは当分野で既知の方法を用いて、この中間体化合物を、第1の態様の化合物へ転化する(及び、任意に第1の態様の化合物を転化して第1の態様の別の化合物を形成する)こと、
を包含する。
【0392】
本発明の第65の態様では、本発明の第1の態様による化合物と、製薬的に許容可能な担体、希釈剤、あるいは賦形剤とを組み合わせた化合物からなる組成物が提供される。
【0393】
当該組成物はまた、抗炎症剤(例えばp38阻害剤、グルタミンレセプタ拮抗剤、あるいはカルシウムチャネル拮抗剤)、AMPAレセプタ拮抗剤、化学療法剤及び/又は抗増殖剤などの、1つあるいはより多くの付加的な作用剤などを含み得る。
【0394】
適切な担体及び/又は希釈剤は、当分野において周知であり、製薬品質のデンプン、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、ショ糖(もしくはその他の糖)、炭酸マグネシウム、ゼラチン、油、アルコール、洗剤、乳化剤、あるいは水(好ましくは、無菌のもの)が含まれる。前記組成物は、同時使用、個別使用、あるいは逐次使用(投与を含む)のため、組成物の混合調製物あるいは組み合わせの調製物とし得る。
【0395】
前述した兆候において使用するための、本発明による組成物は、任意の便宜的な方法、例えば、経口投与(吸入を含む)、非経口投与、粘膜投与(例えば口腔、舌下、鼻)、肛門投与、あるいは経皮投与によって投与することができ、当該組成物は適切に適合される。
【0396】
経口投与の場合、組成物は、液体又は固体、例えば、溶液、シロップ、懸濁液、乳濁液、錠剤、カプセル及びドロップ、として調合することができる。
【0397】
液体調合物は概して、化合物又は製薬的に許容可能な塩が、適切な水性液あるいは非水性液の担体(単数及び複数)、例えば水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、あるいは油、の中にある懸濁液あるいは溶液からなる。調合物はまた、懸濁剤、防腐剤、香料又は着色剤を含み得る。
【0398】
錠剤形態の組成物は、固形調合物の調製にごく普通に用いられる適切な製薬担体を使用して調製することができる。そのような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、ショ糖及び微晶質セルロースが挙げられる。
【0399】
カプセル形態の組成物は、通常のカプセル充填法を用いて調製することができる。例えば、活性成分を含む粉末、顆粒、あるいはペレットを、標準的な担体を用いて調製し、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填する。あるいは又、分散液あるいは懸濁液を、任意の適切な製薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケート、あるいは油、を使用して調製し、次いで分散液あるいは懸濁液を軟質ゼラチンカプセルに充填することができる。
【0400】
経口投与用の組成物は、例えば、錠剤やカプセルの外側に調合物のコーティングをすることにより、それが消化管を通る際の活性成分の劣化を防ぐように設計し得る。
【0401】
典型的な非経口組成物は、化合物又は生理学的に許容可能な塩が、無菌の水性あるいは非水性担体、又は生理学的に許容可能な油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニル
ピロリドン、レシチン、落花生油、あるいはゴマ油、の中に溶解あるいは懸濁している溶液もしくは懸濁液からなる。あるいは又、この溶液を凍結乾燥し、適切な溶媒で投与直前に元に戻すことができる。
【0402】
鼻からの投与あるいは経口投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル及び粉末として都合に合わせて調合し得る。エアロゾル調合物は、典型的に、活性物質が、生理学的に許容可能な水性あるいは非水性溶媒に含有されている溶液あるいは粒子の細かい懸濁液からなり、通常、一回分又は複数回服用分が無菌状態で密閉容器に入れられて提供される。これは、噴霧装置と共に使用するためのカートリッジや詰め替え品の形態をとり得る。あるいは又、密閉容器は、該容器の内容物が使い果たされたら廃棄されるように意図された、絞り弁を備えた単一回服用の鼻吸入器やエアロゾルディスペンサのような、ユニタリディスペンサとし得る。投与形態がエアロゾルディスペンサからなる場合、製薬的に許容可能な噴霧剤を含有する。エアロゾル投与形態はまた、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。
【0403】
頬あるいは舌下投与に適する組成物には、錠剤、ドロップ及びトローチが含まれ、その場合、活性成分は、例えば糖及びアカシア、トラガカントゴム、あるいはゼラチン及びグリセリンのような、担体と共に調合される。
【0404】
肛門もしくは膣投与のための組成物は、便宜上、座薬(ココアバターなどの在来の座薬基剤を含む)、ペッサリー、膣錠剤、泡沫、あるいは浣腸といった形態である。
【0405】
皮下投与に適する組成物には、軟膏、ジェル、絆創膏、及び粉末注射剤を含む注射剤が含まれる。
【0406】
便宜上、組成物は錠剤、カプセル、あるいはアンプルなどの一回分用量の形態である。
【0407】
本発明の第66の態様では、本発明の第66の態様による組成物の製造方法が提供される。製造は、当分野で周知の標準的な技術によって実施することができ、本発明の第1の態様による化合物と、製薬的に許容可能な担体もしくは希釈剤とを組み合わせることを包含する。組成物は、錠剤、液体、カプセル及び粉末をはじめとする任意の形態、又は機能食品などの食品形態とすることができる。後者の場合、食品自体が、製薬的に許容可能な担体として機能することができる。
【0408】
本発明の第67の態様は、医療用途の、第1の態様の化合物あるいは第64の態様の組成物に関する。
【0409】
本発明の化合物は、例えばJNK1、JNK2、あるいはJNK3のようなJNKを阻害する薬剤である。詳細には、本発明の化合物は、JNK3阻害剤である。好ましくは、本発明の化合物は、JNK3を選択的に阻害する(即ち、好ましくは、本発明の化合物は、JNK1及びJNK2に比べて、JNK3に対してより大きな作用を示す)。本発明の目的に関して、阻害剤は、JNK酵素の活性を低減もしくは妨害するような任意の化合物である。
【0410】
従って、当該化合物は、JNK活性を阻害することが利益となる疾患に対して有効である。即ち、好ましくは、本態様は、JNK媒介疾患を予防もしくは治療するために、本発明の第1の態様の化合物、あるいは第65の態様の組成物を提供するものである。従って、本発明の第1の態様の化合物は、JNKの阻害、より好ましくはJNK3の阻害に使用することができる。
【0411】
「JNK媒介疾患」とは、JNKが作用している任意の病気もしくは体に有害な状態である。
例として、神経変性疾患(痴呆を含む)、炎症性疾患、アポトーシス、特に神経アポトーシスに関連した疾患、自己免疫疾患、骨破壊性疾患、増殖性疾患、癌、感染症、アレルギー、虚血再潅流傷害、心臓発作、血管形成疾患、臓器低酸素症、血管過形成、心臓肥大症、トロンビン誘発血小板凝集、及びプロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ-2に関連する任意の疾患、が含まれる。本発明の組成物は、これらのJNK媒介疾患のいずれにも用いることができる。
【0412】
本発明の化合物は、神経変性疾患の予防もしくは治療に特に有用である。詳細には、神経変性疾患とは、アポトーシス及び/又は炎症に起因するものである。神経変性疾患の例には、痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティントン病、老人性舞踏病、シデナム舞踏病、低血糖症、外傷性頭部傷害を含む頭部及び脊髄外傷、急性及び慢性の痛み、てんかん及び発作、オリーブ橋小脳痴呆、神経細胞死、低酸素症関連神経変性症、急性低酸素症、グルタミン酸神経毒性を含むグルタミン酸毒性、大脳虚血、髄膜炎及び/又は神経症に関連した痴呆、脳血管性痴呆、あるいは、HIV感染患者の痴呆がある。
【0413】
神経変性疾患は、単神経炎、多発性単神経炎、あるいは多発性神経炎を含む、末梢神経炎である場合がある。末梢神経炎の例には、真性糖尿病、ライム病、あるいは尿毒症、毒物による末梢神経炎、例えば急性あるいは慢性の炎症性多発性神経炎、白質萎縮症、あるいはギラン−バレー症候群のような脱髄疾患、コラーゲン血管疾患(例えば、結節性多発動脈炎、SLE、シェーグレン症候群)続発性の多発性単神経炎、類肉腫症続発性の多発性単神経炎、代謝疾患(例えば、糖尿病やアミロイド症)続発性の多発性単神経炎、あるいは感染症(例えば、ライム病やHIV感染)続発性の多発性単神経炎において見られ得る。
【0414】
本発明の化合物はまた、炎症に起因する疾患を予防もしくは治療するのに使用することができる。これらには、例えば、炎症性腸疾患、気管支炎、ぜん息、急性膵炎、慢性膵炎、種々のアレルギー、及び場合によってはアルツハイマー病が含まれる。本発明の化合物により治療もしくは予防し得る自己免疫疾患には、リューマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、皮膚硬化症、橋本病、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾痒、あるいは移植片対宿主病が含まれる。
【0415】
本発明の化合物は、例えばp38阻害剤などの抗炎症剤、AMPAレセプタ拮抗剤、グルタミン酸レセプタ拮抗剤、カルシウムチャネル拮抗剤、化学療法剤、あるいは抗増殖剤のような、1つあるいはより多くの作用剤と同時に、あるいは逐次的に、あるいは連続的に投与することができる。例えば、急性療法の場合、本発明の化合物を投与する前に、患者にp38阻害剤を投与することができる。
【0416】
本発明の化合物は、通常、式(I)の化合物、もしくは遊離塩基として計算した際のそれら化合物の製薬的に許容可能な塩について、例えば、経口投与量は、1mg〜2000mg、好ましくは30mg〜1000gm、例えば10 mg〜250mgとし、静脈投与、皮下投与、あるいは筋内投与量は、0.1mg〜100mg、好ましくは0.1mg〜50mg、例えば1mg〜25mgとする、一日当たりの処方計画(成人に対して)にて投与され、該化合物は一日に1〜4回投与される。好適には、該化合物を、一定期間、例えば一週間以上にわたって持続して投与する。
【0417】
本発明の第68の態様は、個体におけるJNK媒介疾患の治療もしくは予防の方法に関しており、該方法は、第1の態様の化合物、あるいは第65の態様の組成物を、個体に投与することを含む。該活性化合物は、好ましくは、累積効果のある量で投与される。該個体は、治療もしくは予防が必要な状態である。第67の態様に関連して先に列挙したJNK媒
介疾患のいずれもが、第68の態様による治療もしくは予防の対象となり得る。1つあるいはより多くのその他の作用剤を、化合物と同時に、あるいは連続的に、あるいは逐次的に個体に投与することができる。前記その他の作用剤には、p38阻害剤のような抗炎症剤、グルタミン酸レセプタ拮抗剤、AMPAレセプタ拮抗剤、カルシウムチャネル拮抗剤、化学療法剤、あるいは抗増殖剤を用いることができるが、急性療法に関しては、好ましくはp38阻害剤を用いる。
【0418】
本発明の第69の態様は、JNK媒介疾患を予防もしくは治療するための医薬の製造における第1の態様の化合物の使用法を提供するものである。該医薬は、第67の態様に関連して前に列挙した任意のJNK媒介疾患の治療もしくは予防に使用し得る。重ねて、本発明の化合物は、1つあるいはより多くのその他の作用剤、急性療法の場合には、好ましくはp38阻害剤、と同時に、あるいは連続的に、あるいは逐次的に個体に投与することができる。
【0419】
本発明の第70の態様においては、本発明の化合物の活性を測定するための分析法を提供しており、これは、活性を分析するためのシステムを設けることと、化合物の活性を分析することを包含する。好ましくは、該分析法は、化合物のJNK阻害活性のためのもの、より好ましくは、化合物のJNK3特異阻害活性のためのものである。本発明の化合物は、インビトロ、インビボ、インシリコ、又は一次細胞培養あるいは細胞株中で分析することができる。インビトロ分析には、キナーゼ活性あるいは活性化JNKのATPアーゼ活性のいずれかの阻害を測定する分析が含まれる。あるいは又、インビトロ分析により、化合物のJNKとの結合能力を定量化することができ、結合前の化合物を標識化し、次いで阻害剤/JNK複合体を分離して、結合している放射性標識の量を測定するか、あるいは、新たな阻害剤を、既知の放射性配位子と結合しているJNKと共に培養する競合実験を行うかのいずれかによって測定することができる。利用できる分析の一例は、好ましくは、標識化したATPを用いるシンチレーション近接アッセイ(SPA)である。その他の例としてはELISAがある。JNKの任意の型あるいは異性体を、これら分析に使用することができる。
【0420】
第71の態様では、JNK、特にJNK3、の活性あるいは作用を阻害する方法を提供しており、該方法は、JNKを、本発明の第1の態様の化合物あるいは第65の態様の組成物にさらすことを包含する。当該方法は、例えば動物モデルのような、研究モデル、インビトロ、インシリコ、あるいはインビボにおいて実施し得る。適切な動物モデルは、ラットあるいはマウスのカイニン酸モデル、ラットの外傷性脳傷害モデル、あるいはマウスのMPTPである。
【0421】
各態様の全ての特徴は、必要に応じて変更を加えて、その他全ての態様に適用される。
【0422】
以下に、非限定例を用いて本発明を例示する。

実例となる阻害剤5の合成
【0423】
【化206】

【0424】
[4-(3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェニル]-ジメチル-アミン (2)
【0425】
【化207】

【0426】
DMF(43mL)中に1(4.08g、17.2mmol)を含有して成る溶液に、KOH(3.57g、63.7mmol)を加えた。当該反応混合物を、20分撹拌し、氷浴中で冷却し、15分間かけて少しずつヨウ素(4.37g、17.2mmol)で処理した。添加が完了したら、当該反応混合物を室温にて0.5時間撹拌し、水(253mL)とNa2S2O3飽和水溶液(38mL)との混合物に注いだ。固体沈殿物をろ過して取り除き、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、黄褐色固形物の2(6.06g、97%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ3.04(s,6H), 6.88(d,J=8.6Hz, 2H), 7.47(d,J=2.0Hz, 1H), 7.58(d,J=8.6Hz, 2H), 7.88(d,J=1.9Hz, 1H), 8.58(d,J=2.0Hz, 1H), 9.80-10.10(bs, NH).
[4-(1-ベンゼンスルホニル-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェニル]-ジメチル-アミン (3)
【0427】
【化208】

【0428】
ベンゼン(100mL)中に2(6.00g、16.5mmol)を含有させてなる溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(4.85mL、38.0mmol)、テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド(2.82g、8.76mmol)及び50%NaOH水溶液(18.5mL)を加え、当該反応混合物を一晩撹拌した。当該混合物を、水−ベンゼンに分離させた。層を分離させ、水性層をベンゼンを用いて抽出した(5×100mL)。足し合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)、濃縮させて、橙色の油を得、それを真空下で乾燥させて固化させた。当該固形物を、メタノール(200mL)を用いて、0.5時間粉砕し、ろ過して取り除き、氷冷メタノールで洗浄し(3×50mL)、黄褐色固形物の3(5.32g、64%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.01(s, 6H), 6.81(d,J=8.9Hz, 2H), 7.45-7.60(m, 4H), 7.59(tt,J=14.8, 2.1Hz, 1H), 7.74(d,J=2.1Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 8.24(d,J=7.6Hz, 2H), 8.64(k,J=2.1Hz, 1H); MS(CI)m/z 504.10(MH+).
[4-(1-ベンゼンスルホニル-3-フラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェニル]-ジメチル-アミン (4)
【0429】
【化209】

【0430】
3(300mg、0.596mmol)、EtOH(3.6mL)、トルエン(3.6mL)、フラン-3-ホウ酸(100mg、0.894mmol)、1M Na2CO3水溶液(1.49mL、1.49mmol)、LiCl(75.8mg、1.79mmol)及びPdCl2(PPh3)2(41.8mg、59.6μmol)から成る混合物を、15分間還流した。有機層を分離し、ブライン水を加え、水性層をAcOEtを用いて抽出した。足し合わせた有機溶液を、濃縮し、溶離剤にヘキサン:AcOEtを用いるシリカゲルクロマトグラフィを用いて分離し(15%AcOEtまでの勾配で)、橙色泡沫の4(205mg、78%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.03(s, 6H), 6.73(m, 1H), 6.84(d,J=8.8Hz, 2H), 7.45-7.65(m, 6H), 7.84(s, 2H), 8.05(d,J=2.1Hz, 1H), 8.26(m, 2H), 8.68(d,J=2.2Hz, 1H).
[4-(3-フラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-フェニル]-ジメチル-アミン (5)
【0431】
【化210】

【0432】
EtOH(9.9mL)中に4(195mg、0.44mmol)を含有して成る溶液に10%NaOH(5.0mL)水溶液を加え、当該反応混合物を85℃にて0.5時間加熱した。次いで、それを水(20mL)に注いだ。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥して、淡黄色固形物の5(110mg、82%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.02(s, 6H), 6.73(m, 1H), 6.87(d,J=8.9Hz, 2H), 7.49(d,J=1.8Hz, 1H), 7.51-7.60(m, 3H), 7.83(s, 1H), 8.18(d,J=1.8Hz, 1H), 8.59(d,J=1.8Hz, 1H), 10.4(bs, NH);MS(CI)m/z 304.10(MH+), 345.10(M+MeCN).
実例となる阻害剤8の合成
【0433】
【化211】

【0434】
{4-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニル)-3-トリブチルスタンニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ジメチル-アミン (7)
【0435】
【化212】

【0436】
THF(4.0mL)中に臭化物6(400mg、0.93mmol)を含有して成る、撹拌され且つ冷却された(-95℃)溶液に、1.5Mのt-BuLi/ペンタン溶液(1.3mL、1.95mmol)を3分間かけて滴下添加した。さらに-95℃にて10分間撹拌した後、トリブチルヨウ化スズ(319μL、1.12mmol)を一度に添加した。当該混合物を-95℃にて1時間、そして室温にて1時間撹拌した。
NaHCO3飽和水溶液(3mL)を添加し、当該混合物をAcOEt(3×4mL)で抽出した。有機溶液を足し合わせ、水で洗浄し、真空下で濃縮、乾燥して、無色油の7(648.5mg、109%)を得た。
ジメチル-{4-[3-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-アミン (8)
【0437】
【化213】

【0438】
トルエン(1.7mL)中に、7(129.7mg、0.186mmol)、3-ブロモ-4-メチルチオフェン(30μL、0.30mmol)、PdCl2(MeCN)2(4.8mg、18.6μmol)、トリ-o-トリルホスフィン(11.4mg、37.5μmol)を含有して成る混合物を、N2下、85℃にて一晩撹拌した。当該反応混合物を室温まで冷却し、AcOEt(3mL)で希釈し、そして10%HCl水溶液で抽出した((4×0.5mL)、足し合わせた水溶液をCH2Cl2(2mL)で洗浄し、10%NaOH(2.5mL)を用いて塩基性にした)。当該混合物をCH2Cl2:MeOH=19:1を用いて抽出した(4×3mL)。足し合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空下で濃縮させた。当該残留物を、溶離剤にCH2Cl2:MeOH=19:1を用いる分取TLCで精製して、黄褐色固形物の8(12.9mg、21%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.34(d,J=1.0Hz, 3H), 3.01(s, 6H), 6.85(d,J=8.9Hz, 2H), 7.10(dq,J=3.3, 1.0Hz, 1H), 7.36(d,J=3.3Hz, 1H), 7.41(d,J=1.2Hz, 1H), 7.53(d,J=8.9Hz, 2H), 8.14(d,J=2.1Hz, 1H), 8.59(d,J=2.1Hz, 1H), 10.00(bs, 1H).
実例となる阻害剤15の合成
【0439】
【化214】

【0440】
【化215】

【0441】
CH2Cl2(70mL)中に四臭化炭素(34.5g、104.1mmol)を含有して成る、撹拌され且つ冷却(0℃)された溶液に、トリフェニルホスフィン(54.6g、208.1mmol)を、5分間かけて、等量を5回に分けて加えた。生じた暗赤色の溶液をさらに10分間撹拌し、CH2Cl2(25mL)中に3-フルアルデヒド(9)(5g、52.0mmol)を含有して成る溶液をゆっくりと添加した。生じた黒色溶液を室温まで温めた。5.5時間後、当該混合物を氷冷ペンタン中に注ぎ入れ、激しく撹拌した。当該混合物をろ過し、収集された固形物をジエチルエーテル−酢酸エチル混合物を用いて洗浄した。足し合わせた溶液をNa2S2O3飽和水溶液(×1)、水(×1)、1MのNaOH水溶液、飽和ブライン(×1)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し濃縮させた。残留物を、溶離剤にヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィ(SGC)により、ある程度精製した。適切なフラクションを足し合わし、真空蒸留(150℃/0.5mmHg)により濃縮、精製し、黄色油のジブロモフラン10(7.26g、55%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.79(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.41(m, 1H)及び7.83(m, 1H).
フラン-3-イルエチレニル-トリメチル-シラン (11)
【0442】
【化216】

【0443】
THF(20mL)中にジブロモフラン10(2.0g、7.9mmol)を含有して成る、撹拌され且つ冷却(-78℃)された溶液に、1.6Mのn-BuLi/ヘキサン(10.2mL、16.3mmol)を、3分間かけて、加えた。1時間後、冷却浴を取り除き、当該混合物を室温まで温めた。さらに1.5時間後、当該混合物を再び-78℃に冷却し、次いでTMSCl(3.0mL、23.8mmol)を滴下添加した。当該混合物を室温まで徐々に温めた。19時間後、当該混合物を氷冷Et2O−NaHCO3飽和水溶液中に注ぎ入れた。有機層を分離し、水性層をEt2Oで抽出した(2×)。足し合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、黄色油の粗アセチレン11(1.83g)を得た。当該物質をさらに精製することなく、次のステップで用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)とりわけδ 0.23(s, 9H), 6.44(m, 1H), 7.34(m, 1H)及び7.63(m, 1H).
【0444】
【化217】

【0445】
DMF(10mL)中に5-ブロモ-3-ヨード-ピリジン-2-イルアミン(12)(390mg、1.32mmol;WO0196308に従って調製)、粗アセチレン11(910mg)、LiCl(56mg、1.32mmol)、KOAc(259mg、2.64mmol)、Pd(OAc)2(7.4mg、0.03mmol)を含有して成るものを、密閉チューブ内で、100℃にて加熱した。19時間後、当該混合物をEt2O−NH4Cl飽和水溶液間で分離させた。有機層を分離し、水性層をEt2Oで抽出した(4×)。足し合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させた。残留した赤色油を、溶離剤にAcOEt:ヘキサン=1:4を用いるPTLCにより精製し、油であるアザインドール13(97.9mg、22g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32(s, 9H), 6.53(d,J=0.9Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.55(t,J=1.6Hz, 1H), 7.97(d,J=1.9Hz, 1H), 8.34(d,J=2.1Hz, 1H), 9.09(brs, NH).
5-ブロモ-3-フラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (14)
【0446】
【化218】

【0447】
THF(3mL)中にアザインドール13(20.9mg、0.06mmol)を含有して成る、撹拌溶液に、1MのTBAF/THF溶液(0.12mL、0.12mmol)を加えた。1.5時間後、当該混合物を、溶離剤にAcOEtを用いるPTLCにより濃縮、精製し、白色固形物のアザインドール14(9.6mg、58%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(m, 1H), 7.44(d,J=2.4Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.76(m, 1H), 8.18(d,J=2.1Hz, 1H), 8.39(m, 1H), 9.33(brs, NH).
5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-フラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (15)
【0448】
【化219】

【0449】
1MのNa2CO3(0.17mL、0.17mmol)、PhMe(1.5mL)及びEtOH(1.5mL)中にブロミド14(17.6mg、0.07mmol)、3,4-(メチレンジオキシ)フェニルホウ酸(16.7mg、0.10mmol)、LiCl(8.4mg、0.20mmol)、PdCl2(Ph3P)2(4.6mg、0.007mmol)を含有して成るものを、105℃にて加熱した。5時間後、当該混合物を室温まで冷まし、次いで溶離剤にAcOEt:ヘキサン=1:1を用いるPTLCにより精製し、白色固形物のアザインドール15(15.2mg、76%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.04(s, 2H), 6.72(dd,J=0.8及び1.8Hz, 1H), 6.94(dd,J=7.9, 0.3Hz, 1H), 7.08-7.12(m, 2H), 7.48(d,J=2.3Hz, 1H), 7.54(t,J=1.6Hz, 1H), 7.82(t,J=1.1Hz, 1H), 8.15(d,J=2.1Hz, 1H), 8.52(d,J=2.1Hz, 1H), 9.61(bs, NH).
【0450】
【化220】

【0451】
{4-[1-ベンゼンスルホニル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(dioxaborolan)-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ジメチル-アミン (16)
【0452】
【化221】

【0453】
ジオキサン(5.0mL)中に3(0.50g、0.99mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体[PdCl2(dppf)2CH2Cl2](24.3mg、0.0298mmol)、トリエチルアミン(415μL、2.98mmol)及び4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(dioxaborolane)(221μL、1.52mmol)を含有して成る混合物を、120℃にて0.5時間超音波処理した。当該反応混合物を冷却し、水(100mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出して(4×30mL)、足し合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮させた。こうして、茶色泡沫の生成物16(576mg、113%)が得られ、それをさらに精製することなく、次のステップで用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.38(s, 12H), 3.02(s, 6H), 6.86(d,J=8.8Hz, 2H), 7.65-7.45(m, 5H), 8.16(s, 1H), 8.26(d,J=7.4Hz, 2H), 8.30(d,J=2.2Hz, 1H), 8.63(d,J=2.2Hz, 1H).
{4-[1-ベンゼンスルホニル-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]-フェニル}-ジメチル-アミン (17)
【0454】
【化222】

【0455】
トルエン(1.8mL)及びEtOH(1.8mL)中に16(150mg、0.298mmol)、4-ヨードイミダゾール(86.7mg、0.447mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(20.9mg、0.0298mmol)、LiCl(37.9mg、0.894mmol)、1M Na2CO3水溶液(0.75mL、0.75mmol)を含有して成る混合物を、120℃にて15分間超音波処理した。当該反応混合物を冷却し、ブライン(3mL)を添加し、水性層を酢酸エチルで抽出した(3×5mL)。吸着剤(HM-N、Jones Chromatography製)を添加し、当該溶液を蒸発濃縮させ、生成物をMeOH:CH2Cl2(3:97)(勾配溶離)を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、茶色泡沫の生成物17(111mg、84%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.96 (s, 6H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.35 (m, 5H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
【0456】
【化223】

【0457】
EtOH(2.5mL)中に17(50mg、0.113mmol)を含有して成るものに10%NaOH水溶液(1.3mL)を加え、当該反応混合物を室温にて2時間、次いで85℃にて10分間、撹拌した。それを冷却し、水(3mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(4×5mL)。足し合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させた。残留物を、溶離剤に水−アセトニトリル(0.1% AcOH)(勾配付き;流量80mL/分)を用いる分取LCMS(カラムLUNA 10μC18(2)00G-4253-Vo 250×50mm)により精製し、白色固形物の18(9.0mg、26%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + 4 drops CD3OD)δ2.97 (s, 6H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H),
7.27 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (CI) m/z 304.1 (MH), 345.1 (M+MeCN).
阻害剤23の合成
【0458】
【化224】

【0459】
【化225】

【0460】
ジクロロメタン(50mL)中に19(2.01g、8.93mmol;調製はGB0311313.1に開示)、ジメチルカルバミルクロリド(1.23mL、13.4mmol)及びn-Bu4NHSO4(394mg、1.16mmol)を含有して成る混合物を、50%NaOH水溶液(1.7mL)で処理し、一晩撹拌した。当該反応混合物を水(100mL)に注ぎ、層を分離させ、水性層をジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。足し合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させて、回転異性体混合物である白色固形物の20(2.61g、99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3、主な異性体シグナルを抜粋) δ3.40-2.90 (6H), 8.16 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H).
5-ブロモ-3-オキサゾール-5-イル-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボン酸ジメチルアミド (21)
【0461】
【化226】

【0462】
1,2-ジメトキシエタン(70mL)中にアルデヒド20(2.00g、6.75mmol)を含有して成るものに、トシルメチルイソシアニド(1.58g、8.10mmol)、次いでDBU(1.44g、9.46mmol)を加え、当該反応混合物を90℃にて一晩加熱した。冷却後、吸着剤(HM-N、Jones Chromatography製)を添加し、溶媒を蒸発させた。生成物を、酢酸エチル:ヘキサン(4:6)(勾配溶離)を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、薄い橙色の固形物の生成物21(667mg、29%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.40-2.90 (bs, 6H), 7.32 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
5-ブロモ-3-オキサゾール-5-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (22)
【0463】
【化227】

【0464】
21(667mg、1.99mmol)、EtOH(20mL)及び10%NaOH水溶液(10mL)から成る混合物を90℃にて40分間加熱し、次いで冷却し、水(50mL)に注いだ。水性層を酢酸エチルで抽出した(4×40mL)。足し合わせた有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、白色固形物の22(477mg、91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.30-9.10 (bs, NH).
3-オキサゾール-5-イル-5-(2-フェノキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (23)
【0465】
【化228】

【0466】
トルエン(5.4mL)及びEtOH(5.4mL)中に臭化物22(300mg、1.14mmol)、2-フェノキシフェニルホウ酸(366mg、1.71mmol)、PdCl2(PPh3)2(80.0mg、0.114mmol)、LiCl(145mg、3.42mmol)及び1MのNa2CO3(2.85mL、2.82mmol)を含有して成る混合物を一晩還流した(油浴温度105℃)。当該反応混合物を冷却し、ブライン(20mL)と酢酸エチル(30mL)との間で分離した。水性層を酢酸エチルで抽出した(2×30mL)。足し合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させた。生じた固形物をシリカゲルカラムに乾燥充填(dry
load)した。生成物を含有するフラクションを酢酸エチル:ヘキサン(1:1)(勾配溶離)を用いて溶離することで固形物を得、それをエーテルを用いて粉末にして白色固形物の23(186mg、46%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.94 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.33-7.20 (m, 3H), 7.38 (dt, J
= 9.2, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.6 , 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.35-9.20 (bs, NH).
実例となる阻害剤29の合成
【0467】
【化229】

【0468】
5-(2-フェノキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (25)
【0469】
【化230】

【0470】
トルエン(360mL)及びEtOH(360mL)中に5-ブロモアザインドール24(15.0g、76.1mmol)を含有して成る溶液に、LiCl(9.68g、228.4mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(5.34g、7.6mmol)、2-フェノキシフェニルホウ酸(24.44g、114.2mmol)及び1M炭酸ナトリウム(190mL、190mmol)を加えた。4時間後、当該混合物を室温まで冷まし、層を分離させた。水性層をEtOAcで洗浄し(3×)、足し合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、蒸発濃縮させた。生じた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィにより精製[勾配溶離、ヘキサンからヘキサン-EtOAc (1:1)へ]し、クリーム
色固形物の生成物25(18.30g、84%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.51 (dd, J = 3.5, 2.0 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.82 (bs, 1H).
【0471】
【化231】

【0472】
DMF(100mL)中にアザインドール25(18.30g、63.9mmol)を含有して成る溶液に、KOH(13.27g、236.5mmol)を一度に加えた。0.5時間後、ヨウ素(16.18g、63.89mmol)を3分間かけて少しずつ添加した。さらに1時間後、H2O(400mL)中にチオ硫酸ナトリウム(70g)を含有して成る溶液を添加することで当該反応を終了させた。半固形物をろ過し、ジクロロメタン中に溶解させた。当該溶液をブラインで洗浄し(1×)、乾燥させ(MgSO4)、濃縮させて、ヨウ化物26を得、それをさらに精製することなく次のステップで直に用いた。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ6.92-6.95 (m, 2H), 7.01 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.36 (dt, J= 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H) and 11.06 (bs, 1H).
1-ベンゼンスルホニル-3-ヨード-5-(2-フェノキシ-フェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン
(27)
【0473】
【化232】

【0474】
ジクロロメタン(373mL)中に粗アザインドール26(前のステップで調製)を含有して成る溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(12.6mL、99.1mmol)、50%水酸化ナトリウム水溶液(12.2mL)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(2.82g、8.3mmol)を順次加えた。2時間撹拌後、当該混合物をジクロロメタンと飽和ブラインとの間で分離させた。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、黄褐色固形物のアザインドール27(24.2g、68%(25から))を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ6.89-6.92 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.60 (tt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.20-8.22 (m, 2H) and 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
1-ベンゼンスルホニル-5-(2-フェノキシ-フェニル)-3-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (28)
【0475】
【化233】

【0476】
トルエン(40mL)及びEtOH(40mL)中にヨウ化物27(2.00g、3.62mmol)を含有して成る溶液に、塩化リチウム(0.46g、10.86mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.127g、0.18mmol)、フェニルホウ酸(0.662g、5.43mmol)及び1M炭酸ナトリウム(9.05mL、9.05mmol)を加えた。当該混合物を、N2(油浴温度105℃)下、2.5時間還流し、次いで真空下で濃縮させた。生じた残留物を、一回、キシレンと共蒸発(co-evaporate)させて、シリカゲルクロマトグラフィにより精製(勾配溶離、ヘキサンからジクロロメタンへ)し、淡黄色固形物のアザインドール28(1.16g、64%)を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ6.91-6.94 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.44-7.53 (m, 5H), 7.60 (tt, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (s,
1H), 8.23-8.26 (m, 3H) and 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
5-(2-フェノキシ-フェニル)-3-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (29)
【0477】
【化234】

【0478】
EtOH(70mL)中にアザインドール28(1.16g、2.31mmol)を含有して成る溶液に、10%水酸化ナトリウム溶液(8.5mL)を加え、当該混合物を105℃にて加熱した。1時間後、当該混合物を室温まで冷まし、クロロホルムと飽和ブラインとの間で分離させた。水性層をクロロホルムで抽出し(3×)、足し合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製(勾配溶離、ヘキサンから5%EtOAc/ジクロロメタンへ)し、黄色固形物を得、それを冷却Et2Oで洗浄し、クリーム色固形物のアザインドール29(0.546g、65%)を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ6.95-6.98 (m, 2H), 7.04 (tt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.11
(dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 4H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.78 (bs, 1H).
実例となる阻害剤32の合成
【0479】
【化235】

【0480】
1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-3-フラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (30)
【0481】
【化236】

【0482】
THF(0.75mL)中にアザインドール14(100.0mg、0.38mmol)を含有して成る、撹拌され且つ冷却(-78℃)された懸濁物を、2.5Mのn-BuLi/ヘキサン溶液(0.182mL、0.456mmol)を5分間かけて加えた。当該茶色の溶液を、-78℃にて0.5時間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド(58.4μL、0.456mmol)を滴下添加した。当該混合物を一晩室温まで温め、NaHCO3飽和水溶液−AcOEt間で分離させた。その水性層をAcOEtを用いて抽出した(5×)。足し合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、溶離剤にCH2Cl2:AcOEt(勾配付き)を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、黄褐色固形物の保護されたアザインドール30(101.3mg、66%)を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ6.66 (dd, J = 1.0, 1.8 Hz, 1H), 7.48-7.63 (m, 3H), 7.55 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.17-8.21 (m, 2H), 8.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
1-ベンゼンスルホニル-3-フラン-3-イル-5-(1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (31)
【0483】
【化237】

【0484】
30(31.6mg、0.078mmol)、1-トリイソプロピルシラニル-1H-ピロロ-3-ホウ酸(31mg、0.12mmol)、PdCl2(PPh3)2(6mg、7.8μmol)、LiCl(10mg、0.24mmol)、1.0M Na2CO3水溶液(200μL、0.2mmol)、EtOH(0.47mL)及びトルエン(0.47mL)から成る混合物を、週末の間85℃にて加熱した。冷却後、その有機層を分離し、溶離剤にAcOEt:ヘキサン=3:7
を用いるPTLCにより精製し、無色の油である生成物31(15.3mg、36%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.13 (d, J = 7.5 Hz, 18H), 1.49 (septet, J = 7.5 Hz, 3H), 6.60 (dd, J = 2.7, 1.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 1.8, 0.79 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (m, 2H),
7.78 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
【0485】
【化238】

【0486】
31(15.3mg、0.28μmol)、EtOH(1.0mL)及び10%NaOH水溶液(0.5mL)から成る混合物を110℃にて40分間加熱し、次いで冷却し、NaHCO3飽和水溶液(5mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(4×10mL)。足し合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、残留物を、5%MeOH/CH2Cl2を用いるPTLCにより精製し、純粋な生成物(4.15mg、59%)を固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.37 (bs, NH), 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.96 (bs, NH).
実例となる阻害剤34の合成
【0487】
【化239】

【0488】
1-ベンゼンスルホニル-3-フラン-3-イル-5-チオフェン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (33)
【0489】
【化240】

【0490】
トルエン(0.9mL)中に臭化物30(40.3mg、0.1mmol)、トリブチルチオフェン-2-イル-スタンナン(62μL、約0.2mmol)、PdCl2(MeCN)2(3.6mg、0.014mmol)、及びトリ-o-トリル-ホスホン(6.6mg、0.022mmol)を含有して成る混合物を、N2下、2時間撹拌した。当該反応混合物を冷却し、溶離剤にCH2Cl2を用いるPTLCにより分離し、黄色がかった固形物の33(31.7mg、78%)を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ6.71 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 5.1, 3.6
Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 7.48-7.63 (m, 4H), 7.82 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22-8.26 (m,
2H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
3-フラン-3-イル-5-チオフェン-2-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (34)
【0491】
【化241】

【0492】
EtOH(1.4mL)中に33(28.3mg、0.0696mmol)を含有して成る溶液に10%NaOH水溶液(0.67mL)を加え、当該混合物を0.5時間還流(油浴110℃)した。当該混合物を水(1.4mL)で希釈し、室温にて、さらに0.5時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、黄褐色固形物の34(15.8mg、85%)を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ6.72 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 5.1, 3.6
Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.7 Hz, 1H),
7.82 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 0.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.67 (bs, 1H).
実例となる阻害剤41の合成
【0493】
【化242】

【0494】
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル (35)
【0495】
【化243】

【0496】
DMF(110mL)中に臭化物24(10.0g、50.8mmol)、ZnCl2(3.58g、30.5mmol)、及びPd(PPh3)4(3.52g、3.05mmol)を含有して成る混合物を、80℃にて一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、溶離剤にヘキサン:酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィ(100gカラム)(勾配溶離)により分離した。生じた固形物を、水(200mL)/CH2Cl2(100mL)間で分離し、その水性層をさらにCH2Cl2で抽出した(4×100mL)。足し合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させて、白色固形物の生成物(5.48g、75%)を得、それをさらに精製することなく後続の反応に用いた。
3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル (36)
【0497】
【化244】

【0498】
DMF(53mL)中に35(3.0g、21.0mmol)を含有して成る溶液にKOH(4.35g、77.5mmol、ペレット)を加え、当該反応混合物を20分間撹拌し、0℃にまで冷却し、ヨウ素(5.32g、21.0mmol)で処理した。次いで、それを室温にて50分間撹拌し、水(306mL)/Na2S2O3飽和水溶液(46mL)混合物に注いだ。生じた固形物をろ過し、水で洗浄し(2×)、クリーム状固形物の36(3.57g、63%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.96 (s), 8.25 (s), 8.64 (s), 12.74 (NH).
1-ベンゼンスルホニル-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル (37)
【0499】
【化245】

【0500】
CH2Cl2(77mL)中にヨウ化物36(3.50g、13.0mmol)、PhSO2Cl(2.49mL、19.5mmol)、n-Bu4NHSO4(0.57g、1.69mmol)を含有して成る混合物を50%NaOH水溶液(2.46mL)で処理して、40分間撹拌した。次いで、それを水(250mL)に注ぎ、その水性層をさらにCH2Cl2で抽出し(3×60mL)、足し合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させた。生じた固形物にメタノールを加え、当該混合物を0.5時間撹拌した。固形物をろ過し、さらにメタノールで洗浄し(2×)、白色固形物のヨウ化物37(4.00g、75%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.59 (tt, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
1-ベンゼンスルホニル-3-フラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル (38)
【0501】
【化246】

【0502】
ヨウ化物37(2.00g、4.89mmol)、フラン-3-ホウ酸(820mg、7.33mmol)、PdCl2(PPh3)2(343mg、0.49mmol)、LiCl(622mg、14.7mmol)、1.0MNa2CO3水溶液(12.2mL、12.2mmol)、EtOH(23mL)及びトルエン(23mL)から成る混合物を、50分間還流した。冷却後、層を分離させ、その水性層にブラインを加え、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。足し合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させた。生じた固形物を、30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製(勾配溶離)し、橙色の固形物の38(1.23g、72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.60 (dd, J = 1.90, 0.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.0, 1.3
Hz, 2H), 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.16 (m, 2 H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
1-ベンゼンスルホニル-3-フラン-3-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩 (39)
【0503】
【化247】

【0504】
EtOH(31mL)中に38(300mg、0.86mmol)を含有して成る、氷冷、撹拌された懸濁物を、20分間、HClガスでバブリングし、生じた混合物を室温にて一晩撹拌した。次いでそれをろ過して、少量の黒色固形物を除去し、溶媒を蒸発させて、赤/茶色固形物の生成物39(331mg、89%)を得た。
1-ベンゼンスルホニル-3-フラン-3-イル-5-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (40)
【0505】
【化248】

【0506】
EtOH(10.4mL)中に39(300mg、0.70mmol)、ギ酸ヒドラジド(209mg、3.47mmol)及びEt3N(759μM、6.95mmol)を含有して成る混合物を、75℃にて一晩加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残留物を、80%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィ(勾配溶離)、次いで分取TLC(1mmプレート、溶離剤EtOAc)により精製し、白色固形物の40(132.6mg、76%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + 2 drops CD3OD)δ 6.71 (m, 1H), 7.40-7.70 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.93 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 8.10-8.30 (m, 3H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.10 (bs, NH); MS (CI) m/z 391.9 (MH+), 433.1 (M+MeCN).
3-フラン-3-イル-5-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (41)
【0507】
【化249】

【0508】
40(60mg、0.15mmol)、EtOH(1.54mL)及び10%NaOH水溶液(767μL)から成る混合物を90℃にて45分間加熱し、次いで冷却し、水(11mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(4×10mL)。足し合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させて、残留物を、溶離剤に水−アセトニトリル(0.1% AcOH)(勾配付き;流量80mL/分)を用いる分取LCMS(
カラムLUNA 10μ C18(2) 00G-4253-Vo 250×50mm)により精製し、白色固形物(10.7mg、28%)の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + 2 drops CD3OD) δ6.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.16 (bs, 1H), 8.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H).
実例となる臭化物44の合成
【0509】
【化250】

【0510】
1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボキシミド酸エチルエステル塩酸塩 (42)
【0511】
【化251】

【0512】
EtOH(20mL)中に42(200mg、0.55mmol;調製はGB0315732.8に開示)を含有して成る氷冷溶液を、20分間、HClガスでバブリングし、当該反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させて、白色固形物の43(229mg、93%)を得た。
1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-3-(4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (44)
【0513】
【化252】

【0514】
EtOH(7.2mL)中に43(215mg、0.48mmol)、ギ酸ヒドラジド(145mg、2.42mmol)、Et3N(528μL、4.83mmol)を含有して成る混合物を、75℃にて一晩撹拌した。当該混合物に吸着剤(HM-N、Jones chromatography製)を加え、溶媒を蒸発させた。生成物を、ヘキサン:酢酸エチル(勾配付き)を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白色固形物の44(110mg、56%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + 2 drops CD3OD)δ7.92 (s, 1H), 8.00 (m, 6H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
実例となる阻害剤50の合成
【0515】
【化253】

【0516】
5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (45)
【0517】
【化254】

【0518】
DMF(330mL)中に臭化物24(10.00g、51mmol)を含有して成る溶液にKOH(10.70g、191mmol、ペレット)を加え、当該反応混合物を約20分間撹拌した。次いで、当該混合物を氷浴中で冷却し、そして10分間かけてヨウ素(11.55g、45.62mmol)を少しずつ添加した。添加が完了したら、当該混合物を室温にて3.5時間撹拌し、EtOAc(500mL)で希釈し、飽和ブライン溶液(500mL)で洗浄した。その水性層をEtOAcで抽出した(4×200mL)。足し合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させて、淡黄色固形物の45(15.62g、95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO)δ7.78 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (bs, NH), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-3-ヨード-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (46)
【0519】
【化255】

【0520】
CH2Cl2(210mL)中に45(15.00g、46.6mmol)を含有して成る冷却溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド(9.18mL、71.8mmol)、50%NaOH水溶液(13.04mL)及びBu4NHSO4(2.35g、6.94mmol)を加えた。当該混合物を周囲温度まで温めて、2時間45分撹拌した。当該混合物をCH2Cl2(200mL)で希釈し、飽和ブライン溶液(200mL)で洗浄した。その水性層をCH2Cl2で抽出し(2×200mL)、足し合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させて、淡黄色固形物を得た。当該固形物を冷メタノールを用いて1時間激しく撹拌し、生じた沈殿物をろ過し、真空下で乾燥させ、白色固形物の46(20.90g、97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.49 (t, J = 15.5, 7.4 Hz, 2H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.81
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.17-8.19 (m, 2H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-3-(1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (47)
【0521】
【化256】

【0522】
46(1g、2.16mmol)、EtOH(14mL)、トルエン(14mL)、1-トリチル-1H-ピラゾール-4-ホウ酸(767mg、2.16mmol)、1MNa2CO3水溶液(5.4mL、5.4mmol)、LiCl(275mg、6.5mmol)及びPdCl2(PPh3)2(75mg、0.108mmol)から成る混合物を1時間45分還流した。当該反応混合物を濃縮して、淡黄色固形物を得た。当該固形物を、溶離剤に30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィ(Si 50gカラム)(勾配溶離)により精製し、淡黄色固形物の生成物47(798mg、57%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.18-7.23 (m, 6H), 7.33-7.37 (m, 9H), 7.47 (t, J = 15.6, 7.4 Hz, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H), 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
1-ベンゼンスルホニル-5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-(1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (48)
【0523】
【化257】

【0524】
47(200mg、0.308mmol)、EtOH(1.5mL)、トルエン(1.5mL)、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-ホウ酸(50mg、0.308mmol)、1MNa2CO3水溶液(0.48mL、0.48mmol)、LiCl(25mg、0.619mmol)及びPdCl2(PPh3)2(15mg、0.021mmol)から成る混合物を、1時間40分還流した。当該反応混合物を濃縮させ、淡黄色固形物を得、それを、溶離剤に30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製(勾配溶離)し、淡黄色固形
物の生成物48(187mg、86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.27 (t, J = 17.2, 8.6 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 17.4, 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 7H), 7.33-7.36 (m, 10H), 7.45 (t, J = 15.3, 7.26 Hz, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.19-8.21 (m, 2H), 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
1-ベンゼンスルホニル-5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (49)
【0525】
【化258】

【0526】
CH2Cl2(2mL)中に48(187mg、0.270mmol)を含有して成る溶液に、トリイソプロピルシラン(0.14mL)、TFA(0.73mL)及び蒸留水(6滴)を加えた。当該混合物を室温にて1時間30分撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を添加することにより反応を終了させ且つ中性にし、EtOAc(200mL)及び水(100mL)で希釈した。その水性層をさらにCH2Cl2(150mL)で抽出し、有機溶液を足し合わせ、乾燥させ(MgSO4)、濃縮させ、薄茶色の油状固形物を得た。分取TLC(EtOAc)による精製によって、灰色がかった白色の固形物である49(45mg、38%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + 1 drop CD3OD)δ2.62 (t, J = 17.7, 8.6 Hz, 2H), 3.96 (t,
J = 17.3, 8.6 Hz, 2H), 6.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.0, 2.4 Hz, 2H),
6.76 (s, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.27 (s, 1H),
7.41 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H).
5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル)-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (50)
【0527】
【化259】

【0528】
EtOH(3mL)中に49(45mg、0.10mmol)を含有して成るものに、10%NaOH水溶液(1.25mL)を加え、当該反応混合物を85℃にて1時間加熱した。当該混合物を濃縮させて、黄色固形物を得た。溶離剤に水−アセトニトリル(0.1%AcOH)(勾配付き;流量80mL/分)を用いる分取LCMS(カラム LUNA 10μ C18(2) 00G-4253-V0 250×50mm)により精製することによって、白色固形物の50(16mg、53%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ3.24 (t, J = 17.4, 8.7 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 17.4, 8.7
Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.38 (s, 1H).
実例となる3,5-置換7-アザインドール誘導体(58)の合成
【0529】
【化260】

【0530】
【化261】

【0531】
5-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (51)
DMF(10mL)中に5-ブロモ-7-アザインドール24(1.00g、50.8mmol)を含有して成る撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%油中懸濁物、0.305g、7.63mmol)を加えた。当該混合物を30分間撹拌した後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(SEM-Cl; 1.35mL
、7.63mmol)を添加した。当該混合物を2.5日間撹拌し、ブライン中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。その有機層をブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮させた。残留物を、溶離剤にヘキサン:AcOEtを用いるSGCを用いて精製し、黄褐色シロップ状の51(1.50g、90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.00 (s, 9H), 0.94-0.99 (m, 2H), 3.53-3.61 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.53 (d, J = 0.36 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 0.36 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 0.22 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 0.22 Hz, 1H).
5-モルホリン-4-イル-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (52)
【0532】
【化262】

【0533】
トルエン(15mL)中に51(1.48g、4.52mmol)、モルホリン(0.473mL、5.43mmol)、Pd2(dba)3(0.083g、0.090mmol)、Xantphos(0.157g、0.271mmol)及びt-BuONa(0.652g、6.78mmol)を含有して成る混合物を、100℃にて2.5時間加熱した。当該混合物を冷却し、ブライン中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮させた。残留物を、溶離剤にヘキサン:AcOEtを用いるSGCを用いて精製し、黄褐色シロップ状の52(0.81g、54%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.00 (s, 9H), 0.94-1.00 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 4H), 3.57-3.63 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 4H), 5.70 (s, 2H), 6.50 (d, J = 0.35 Hz, 1H), 7.38
(d, J = 0.35 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.26 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 0.26 Hz, 1H).
5-モルホリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (53)
【0534】
【化263】

【0535】
THF(5mL)中に52(0.300g、0.90mmol)を含有して成る溶液に、エチレンジアミン(0.090mL、1.35mmol)と、1MのTBAF/THF溶液(2.70mL、2.70mmol)とを加えた。当該混合物を60℃にて6時間撹拌した。さらに1.0MのTBAF溶液(1.80mL、1.80mmol)を加え、60℃にて42時間撹拌を続けた。当該混合物を冷却し、NaHCO3飽和水溶液中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、黄褐色固形物を得た。当該固形物をAcOEtから再結晶化させ、淡黄色の結晶状固形物53(0.065g)を得た。母液を濃縮させ、次いで、溶離剤にAcOEt:MeOHを用いるSGC、そして溶離剤にCH2Cl2:MeOHを用いる分取TLCにより精製し、淡黄色固形物53(0.060g、総収量:0.125g、68%)をさらに得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.05-3.09 (m, 4H), 3.83-3.87 (m, 4H), 6.36 (dd, J = 0.35, 0.20 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 0.33, 0.25 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 0.25 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 0.25 Hz, 1H), 8.97 (bs, 1H).
3-ヨード-5-モルホリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (54)
【0536】
【化264】

【0537】
DMF(2mL)中に53(0.096g、0.47mmol)を含有して成る撹拌溶液に、固体KOH(85%、0.112g、1.69mmol)を加えた。20分後、ヨウ素(0.132g、0.52mmol)を一度に加えた。1時間撹拌後、当該混合物を氷水浴を用いて冷却し、水(10mL)、次いでNa2S2O3飽和水溶液(2mL)を添加した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、茶色固形物54(0.102g、66%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.11-3.15 (m, 4H), 3.85-3.89 (m, 4H), 7.19 (d, J = 0.26
Hz, 1H), 7.33 (d, J = 0.24 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 0.26 Hz, 1H), 9.81 (bs, 1H).
1-ベンゼンスルホニル-3-ヨード-5-モルホリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (55)
【0538】
【化265】

【0539】
CH2Cl2(3mL)中に54(0.095g、0.20mmol)を含有して成る溶液に、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.020g、0.059mmol)、ベンゼンスルホニルクロリド(0.055mL、0.43mmol)及び50%NaOH水溶液(0.20mL)を加えた。2時間撹拌後、当該混合物をNaHCO3飽和水溶液中に注ぎ入れ、CH2Cl2で3回抽出した。足し合わせた有機溶液をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮させて、黄褐色のシロップを得た。当該シロップにMeOHを加え、当該混合物を氷浴中で冷却した。沈殿物をろ過し、MeOHで洗浄し、乾燥させて、茶色固形物55(0.088g)を得た。濾液を濃縮させ、溶離剤にヘキサン:AcOEtを用いる分取TLCを用いて精製し、さらに茶色固形物55(0.016g、総収量:0.104g、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.08-3.12 (m, 4H), 3.80-3.84 (m, 4H), 7.00 (d, J = 0.26
Hz, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.08-8.11 (m, 2H),
8.12 (d, J = 0.26 Hz, 1H).
1-ベンゼンスルホニル-5-モルホリン-4-イル-3-(トリル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (56)
【0540】
【化266】

【0541】
EtOH(2mL)−トルエン(2mL)中にヨウ化物55(0.083g、0.18mmol)、(1-トリル-1H-ピラゾール-4-イル)ホウ酸(0.094g、0.27mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.012g、0.017mmol)、LiCl(0.022g、0.52mmol)及び1.0MNa2CO3水溶液(0.442mL、0.442mmol)を含有して成る混合物を、105℃にて2時間撹拌した。当該混合物を冷却し、その有機層を水中に注ぎ入れ、AcOEtを用いて抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮させて、シロップを得た。当該シロップを、溶離剤にヘキサン:AcOEtを用いる分取TLCを用いて精製し、黄褐色シロップ56(0.093g、81%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.97-3.02 (m, 4H), 3.77-3.82 (m, 4H), 7.11-7.16 (m, 6H), 7.24-7.29 (m, 8H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.51 (d, J = 0.08 Hz,
1H), 7.61 (s, 1H), 7.86 (d, J = 0.08 Hz, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H), 8.13 (d, J = 0.26 Hz, 1H).
1-ベンゼンスルホニル-5-モルホリン-4-イル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (57)
【0542】
【化267】

【0543】
CH2Cl2(2mL)中に56(0.093g、0.14mmol)を含有して成る溶液に、トリイソプロピルシラン(0.058mL、0.28mmol)、トリフルオロ酢酸(TFA、0.2mL)及び水(0.02mL)を加えた。15分間撹拌後、NaHCO3飽和水溶液を用いて当該混合物のpHを7〜8に調節し、生成物をCH2Cl2で2回抽出した。足し合わされた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させて、黄褐色のシロップを得た。当該シロップにヘキサン:AcOEt(1:1)溶液を加え、当該混合物を氷水浴を用いて冷却した。沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、茶色固形物57(0.037g、63%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.06-3.10 (m, 4H), 3.80-3.84 (m, 4H), 7.34 (d, J = 0.27
Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.79 (bs, 1H), 8.09-8.13 (m, 2H), 8.18 (d, J = 0.27 Hz, 1H).
5-モルホリン-4-イル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (58)
【0544】
【化268】

【0545】
EtOH(2mL)中に57(0.031g、0.076mmol)及び10%NaOH水溶液(1mL)を含有して成る混合物を90℃にて1時間撹拌した。当該混合物を冷却し、蒸発濃縮させ、黄褐色のシロップを得た。当該シロップをCH2Cl2に溶解させ、当該溶液をブラインで洗浄した。その水性層をCH2Cl2で2回抽出した。足し合わした抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮させて、シロップを得、それを、溶離剤にCH2Cl2:MeOHを用いる分取TLCを用いて精製し、薄茶色固形物58(0.016g、78%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ3.13-3.17 (m, 4H), 3.85-3.89 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.74 (d, J = 0.26 Hz, 1H), 7.93 (bs, 2H), 8.06 (d, J = 0.26 Hz, 1H).
実例となる3,5-二置換7-アザインドール誘導体62の合成
【0546】
【化269】

【0547】
ジメチル-[4-[1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]アミン (59)
【0548】
【化270】

【0549】
DMF(10mL)中に1(1.00g、4.21mmol)を含有して成る撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%油中懸濁物;0.253g、6.33mmol)を加えた。30分間撹拌後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.12mL、6.32mmol)を添加した。当該混合物を5時間撹拌し、ブライン中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。有機抽出物をブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮させた。残留物を、溶離剤にヘキサン:AcOEtを用いるSGCを用いて精製し、白色固形物59(1.30g、84%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.00 (s, 9H), 0.95-1.02 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 3.59-3.67 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.59 (d, J = 0.36 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.40 (d, J = 0.36 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 8.09 (d, J = 0.21 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 0.21 Hz, 1H).
[4-[3-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]ジメチルアミン (60)
【0550】
【化271】

【0551】
CH2Cl2(10mL)中に59(0.820g、2.23mmol)を含有して成る、撹拌され且つ冷却(-70℃)された溶液に、ピリジン(0.180mL、2.23mmol)及びピリジニウムトリブロミド(0.832g、2.34mmol)を加えた。当該混合物を-70℃にて30分間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液中に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮させた。残留物を、溶離剤にヘキサン:AcOEtを用いるSGCを用いて精製し、淡黄色固形物60(0.700g、70%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.00 (s, 9H), 0.94-1.01 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 3.58-3.64 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H), 8.01 (d, J = 0.21 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 0.21 Hz, 1H).
ジメチル-[4-[3-モルホリン-4-イル-1-(2-トリメチルシラニルエトキシメチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル]フェニル]アミン (61)
【0552】
【化272】

【0553】
N,N-ジメチルエタノールアミン(1mL)中に60(0.055g、0.12mmol)、モルホリン(0.021mL、0.24mmol)、リン酸三カリウム一水和物(0.057g、0.25mmol)、及び銅(粉末)(0.00078g、0.012mmol)を含有して成る混合物を、120℃にて2日間加熱した。当該混合物を冷却し、ブライン中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。その有機層をブラインで2回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、溶離剤にヘキサン:AcOEtを用いる分取TLCを用いて精製し、黄褐色のシロップ61(0.0096g、17%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ0.00 (s, 9H), 0.88-0.95 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 3.07-3.14 (m, 4H), 3.51-3.57 (m, 2H), 3.91-3.97 (m, 4H), 5.63 (s, 2H), 6.82-6.88 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 2H), 8.00 (d, J = 0.21 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 0.21 Hz, 1H).
ジメチル-[4-(3-モルホリン-4-イル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)フェニル]アミン
(62)
【0554】
【化273】

【0555】
61(0.017g、0.038mmol)、10%塩酸(1mL)、及びエタノール(1mL)から成る混合物を、80℃にて30分間加熱した。当該混合物を冷却し、NaHCO3飽和水溶液中に注ぎ入れ、AcOEtで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、溶離剤にCH2Cl2:メタノールを用いる分取TLCを用いて精製し、黄褐色固形物62(0.0047g、39%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ2.94 (s, 6H), 3.02-3.06 (m, 4H), 3.86-3.90 (m, 4H), 6.75-6.81 (m, 3H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.97 (d, J = 0.21 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 0.21 Hz, 1H), 8.74 (bs, 1H).
2,3,5-三置換アザインドール63の合成
2-メチル-5-(2-フェノキシ-フェニル)-3-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン (63)
【0556】
【化274】

【0557】
無水THF(2mL)中にアザインドール28(80mg、0.16mmol)を含有して成る、撹拌、冷却(-78℃)された溶液に、1.5Mのtert-ブチルリチウム/ペンタン溶液(0.13mL、0.19mmol)を滴下添加した。0.6時間後、ヨウ化メチル(0.10mL、1.61mmol)を滴下添加し、当該反応混合物をゆっくりと室温にまで温めた。さらに22.5時間後、当該混合物をEtOAc及びNaHCO3飽和溶液で希釈し、分離させた。その水清掃をEtOAcで洗浄した(3×)。足し合わした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、ろ過して、濃縮させた。生成物を、溶離剤にヘキサン−EtOAc=4:1を用いるPTLCにより精製し、所望のアザインドール63(4.4mg、7.3%)を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3)δ3.94 (s, 3H), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.08 (dd, J= 1.3 and 8.1 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.50-7.54 (m, 3H), 8.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H) and 8.57 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
MS (CI) m/z 377 (MH+).
生物学的アッセイ
JNK1、JNK2、JNK3-SPAアッセイ
1. 化合物をDMSOに適切な濃度まで溶解させて、これを10% DMSO中で所望する開始濃度(多くの場合1:100)の5倍の濃度にまで希釈する。
【0558】
2. 500mMのEDTA 10μlを光学プレート列の選び得るウェルに加え、DMSOを添加して、これをキナーゼ反応させる。これにより、ネガティブコントロールが作り出される。
【0559】
3. JNK2及びJNK3アッセイに関しては、化合物を、6つの2倍水希釈物中で調製し、各濃度について2回試験を行う。JNK1アッセイに関しては、化合物を、4つの5倍水希釈物中で調製し、3回試験を行う。コントロールは全く同じに取り扱う。
【0560】
4. 各化合物濃度のウェル毎に20μlを、正副2通に、光学プレートに移す。
【0561】
5. 30μl(JNK2/3 SPA)あるいは50μl(JNK1 SPA)の基質溶液(25mM HEPES pH7.5、10mM 酢酸マグネシウム、3.33μM ATP(JNK2/3)あるいは2μM ATP(JNK1)、およそ7.5kBq[γ-33P]ATP、GST-c-Jun、を含有する水)を各ウェルに加える。
【0562】
6. 50μl(JNK2/3 SPA)あるいは30μl(JNK1 SPA)のキナーゼ溶液(JNKを含有する25mM
HEPES pH7.5、10mM 酢酸Mg)を各ウェルに加える。

【0563】
7. プレートを室温で30分間インキュベートする。
【0564】
8. 100μlのビーズ/停止溶液を各ウェルに加える(5mg/mlグルタチオン-PVT-SPAビーズ、40mMのATP含有PBS)。
【0565】
9. プレートを密閉し、30分間室温でインキュベートし、2500Gで10分間遠心分離し、計数する。
【0566】
10. IC50値を、c-Junのリン酸化がコントロール値の50%にまで低減する際の、化合物の濃度として計算する。本発明の化合物のIC50値例を表1に示す。
p38 ELISA
活性p38キナーゼ(100ng; アップステート社)を、2μgのGST-ATF2基質(ネブ社)を含有している250mM Hepes pH7.5/ 100mM MgAc/ 50μM ATP(最終)中に、50μlの化合物の存在下、又は非存在下で加えた。該混合物を30℃で1時間インキュベートし、次いで、PBS-Tween(0.05%) 200μlで希釈した。これから、二回分量100μlを、Reacti-Bind(商標)グルタチオン被覆プレート(ピアス社)に加え、1時間インキュベートした。PBS-Tween(0.05%)で3回洗浄した後、ウサギの抗-ホスホ-ATF2(Thr71)抗体(ネブ社)を1:500で加え、さらに1時間室温でインキュベートした。PBS-Tween(0.05%)によるさらに3回の洗浄後、抗ウサギIgGアルカリホスファターゼ-コンジュゲートした二次抗体(シグマ社) 100μlを1:1000で加え、反応物をさらに1時間培養し、3回洗浄し、次にホスファターゼ基質(シグマ社)を加えた(ウェルごとに100μl、水5ml中に3錠)。暗闇中37℃で1時間インキュベート後、反応混合物を透明な96ウェルプレートに移し、405nmでの吸光度を読み取った。IC50値は、ATF2のリン酸化が対照値の50%にまで低下する際の、化合物の濃度として計算される。本発明の化合物のIC50値例を表1に示す(最後の列)。
表1 JNK1、JNK2、JNK3及びp38 MAPキナーゼに対する選択化合物のIC50
【0567】
【表1−1】

【0568】
【表1−2】


【特許請求の範囲】
【請求項1】
a)パラジウム触媒の存在下における式(II)の化合物とスタンナンR1-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(II)の化合物とホウ酸若しくはエステルR1-B(OR33)2との反応、又はc)パラジウム触媒の存在下における式(II)の化合物とシランR1-Si(R34)3との反応を含む、式(III)の化合物の製造方法。
【化20】


ここで、R1は任意に置換された炭素環又はヘテロ環基であり;
R2は任意に置換された5若しくは6員のヘテロ環基又は任意に置換された6員の炭素環基であり、Eは水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり、Gは水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり、そしてLは水素、ハロゲン、シアノ、C1-6アルコキシ又はC1-6アルキルであり;
R40は、アミノ保護基であり、Xは、F、Cl、Br、I又はCF3SO3であり、好ましくはI又はBrであり;
R32は、個々独立してC1-6アルキルであり;
R33は、個々独立して水素又はC1-6アルキルであるか、又は2つの基R33は一緒になってホウ素及び酸素原子を有する5、6若しくは7員環を任意に形成し、ここで、前記環は、1つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されており、
且つR34は、個々独立してC1-6アルキル、F、OHである。
【請求項2】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
以下のピロール窒素の保護を含む、式(II)の化合物の製造方法。
【化21】


ここで、R2、E、G、L、R40及びXは、請求項1において定義した通りである。
【請求項4】
式(II)の化合物。
【化22】


ここで、R2、E、G、L、R40及びXは、請求項1において定義した通りである。
【請求項5】
式(V)の化合物の脱シリル化を含む、式(IV)の化合物の製造方法。
【化23】


ここで、R2、E、G、L、X及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項6】
式(IV)の化合物。
【化24】


ここで、R2、E、G、L、X及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項7】
a)パラジウム触媒の存在下における式(IV)の化合物とスタンナンR1-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(IV)の化合物とホウ酸若しくはエステルR1-B(OR33)2との反応、又はc)パラジウム触媒の存在下における式(IV)の化合物とシランR1-Si(R34)3との反応を含む、式(I)の化合物の製造方法。
【化25】


ここで、R1、R2、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
Xは、F、Cl、Br、I又はCF3SO3であり、
且つR32は、個々独立してC1-6アルキルであり;
R33は、個々独立して水素又はC1-6アルキルであるか、又は2つの基R33は一緒になってホウ素及び酸素原子を有する5、6若しくは7員環を任意に形成し、ここで、前記環は、1つ以上のC1-6アルキル基で任意に置換されており、好ましくはR33は水素であるか、又は両R33基は基C(CH3)2-C(CH3)2-を形成し;
R34は、個々独立してC1-6アルキル、F、OHである。
【請求項8】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項7に記載の方法。
【請求項9】
式(V)の化合物。
【化26】


ここで、R2、G、L、X及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項10】
式(VI)のアセチレンとヨードアミノピリジン(VII)との反応を含む、式(V)の化合物の製造方法。
【化27】


ここで、R2、G、L、X及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項11】
適切なパラジウム触媒の存在下における、R1-Halと、a)ホウ酸若しくはエステル(X)、又はb)スタンナン(XI)、又はc)シラン(XII)との反応を含む、式(III)の化合物の製造方法。
【化28】


ここで、R1、R2、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項12】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項11に記載の方法。
【請求項13】
式(X)の化合物。
【化29】


ここで、R2、E、G、L、R40及びR33は、請求項1において定義した通りである。
【請求項14】
式(XI)の化合物。
【化30】


ここで、R2、E、G、L、R40及びR32は、請求項1において定義した通りである。
【請求項15】
式(XII)の化合物。
【化31】


ここで、R2、E、G、L、R40及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項16】
適切なパラジウム触媒の存在下における、R1-Halと、a)ホウ酸若しくはエステル(L)、又はb)スタンナン(LI)、又はc)シラン(LII)との反応を含む、式(I)の化合物の製造方法。
【化32】


ここで、R1、R2、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項17】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
式(L)の化合物。
【化33】


ここで、R2、E、G、L及びR33は、請求項1において定義した通りである。
【請求項19】
式(LI)の化合物。
【化34】


ここで、R2、E、G、L及びR32は、請求項1において定義した通りである。
【請求項20】
式(LII)の化合物。
【化35】


ここで、R2、E、G、L及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項21】
a)パラジウム触媒の存在下における式(XIII)の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(XIII)の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応、又はc)パラジウム触媒の存在下における式(XIII)の化合物とシランR2-Si(R34)3との反応を含む、式(III)の中間体の製造方法。
【化36】


ここで、R1、R2、E、G、L、R40、R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、F、Cl、Br、I又はCF3SO3である。
【請求項22】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項21に記載の方法。
【請求項23】
式(XIII)の化合物。
【化37】


ここで、R1、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りであり、
R40は、R40がSi(R31)3であり且つR1が5員のヘテロ環であり、少なくとも1つのR31がC1-6アルキルではないという条件付で、請求項1において定義されたアミノ保護基である。
【請求項24】
適切なパラジウム触媒の存在下における、R2-Halと、a)ホウ酸若しくはエステル(XIV)、又はb)スタンナン(XV)、又はc)シラン(XVI)との反応を含む、式(III)の化合物の製造方法。
【化38】


ここで、R1、R2、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項25】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項24に記載の方法。
【請求項26】
式(XIV)の化合物。
【化39】


ここで、R1、E、G、L、R40及びR33は、請求項1において定義した通りである。
【請求項27】
式(XV)の化合物。
【化40】


ここで、R1、E、G、L、R40及びR32は、請求項1において定義した通りである。
【請求項28】
式(XVI)の化合物。
【化41】


ここで、R1、E、G、L、R40及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項29】
一般式(XVII)の化合物に基R40を付加することによる、式(XIII)の化合物の製造方法。
【化42】


ここで、R1、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項30】
式(XVII)の化合物。
【化43】


ここで、R1、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項31】
適切なパラジウム触媒の存在下における、R2-Halと、a)ホウ酸若しくはエステル(LIV)、又はb)スタンナン(LV)、又はc)シラン(LVI)との反応を含む、式(I)の化合物の製造方法。
【化44】


ここで、R1、R2、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
Halは、I、Br、Cl、F又はCF3SO3であり、
R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項32】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
式(LIV)の化合物。
【化45】


ここで、R1、E、G、L及びR33は、請求項1において定義した通りである。
【請求項34】
式(LV)の化合物。
【化46】


ここで、R1、E、G、L及びR32は、請求項1において定義した通りである。
【請求項35】
式(LVI)の化合物。
【化47】


ここで、R1、E、G、L及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項36】
一般式(XVIII)の化合物に基X2を付加することによる、式(XVII)の化合物の製造方法。
【化48】


ここで、R1、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項37】
一般式(XIX)の化合物に基X2を付加することによる、式(XIII)の化合物の製造方法。
【化49】


ここで、R1、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項38】
式(XIX)の化合物。
【化50】


ここで、R1、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りである。
【請求項39】
アルデヒド(XX)とTOSMIC型試薬(XXI)との反応による、4−置換オキサゾール環を含有する式(IIIa)の化合物の製造方法。
【化51】


ここで、R36は、X又はR1であり、
R1、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R37は、水素、C1-6アルキルであり、
R38は、C6-12アリールである。
【請求項40】
アルデヒド(XX)と試薬(XXII)との反応による、2−置換オキサゾール環を含有する式(IIIb)の化合物の製造方法。
【化52】


ここで、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R36及びR38は、請求項39において定義した通りであり、
R39は、水素、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、ハロアルキル、炭素環、ヘテロ環、(CH2)nOR3、(CH2)nNR32、OR3、SR3、NO2、CN、NR32、NR3COR3、NR3CONR32、NR3COR3、NR3CO2R3、CO2R3、COR3、CONR32、S(O)2R3、SONR32、S(O)R3、SO2NR32、又はNR3S(O)2R3であり、前記C1-12アルキルは、任意に-O-、-N(R3)-、-S-、-S(O)-及び-S(O2)-から選択される1つ以上の挿入基を含み、
R3は、請求項1において定義した通りであり、
R41は、OR42又はSR42であり、
R42は、C1-6アルキルである。
【請求項41】
イミノエステル(XXIII)とギ酸ヒドラジドとの反応による、式(IIIc)の化合物の製造方法。
【化53】


ここで、R2、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R43は、C1-6アルキルであり、
X3は、F、Cl、Br、I、HSO4-、又はCF3SO3-である。
【請求項42】
式(XXIII)の化合物。
【化54】


ここで、R2、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R43及びX3は、請求項41において定義した通りである。
【請求項43】
無機酸HX3の存在下におけるニトリル(XXIV)とアルコールR43OHとの反応による、式(XXIII)のイミノエステルの製造方法。
【化55】


ここで、R2、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R43及びX3は、請求項41において定義した通りである。
【請求項44】
式(XXIV)の化合物。
【化56】


ここで、R2、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りである。
【請求項45】
a)パラジウム触媒の存在下における式(XXV)の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(XXV)の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応、又はc)パラジウム触媒の存在下における式(XXV)の化合物とシランR2-Si(R34)3との反応を含む、式(XXIV)のニトリルの製造方法。
【化57】


ここで、R2、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項46】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項45に記載の方法。
【請求項47】
式(XXV)の化合物。
【化58】


ここで、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項48】
化合物(XXVI)中のピロール窒素の保護を含む、式(XXV)の化合物の製造方法。
【化59】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りであり、
R40は、請求項1において定義した通りである。
【請求項49】
式(XXVI)の化合物。
【化60】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項50】
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(XXVII)への基X2の導入による、式(XXVI)の化合物の製造方法。
【化61】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項51】
式(XXVII)の化合物への基X2の導入による、式(XXV)の化合物の製造方法。
【化62】


ここで、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項21において定義した通りである。
【請求項52】
式(XXVII)の化合物。
【化63】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りである。
【請求項53】
式(XXVIII)の化合物。
【化64】


ここで、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りである。
【請求項54】
Pd(PPh3)4などの適切なパラジウム触媒の存在下における5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンとZn(CN)2との反応を含む、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(XXVIIa)の製造方法。
【化65】

【請求項55】
イミノエステル(XXIX)とギ酸ヒドラジドとの反応による、トリアゾール環を含有する式(IIa)の化合物の製造方法。
【化66】


ここで、E、G、L、X及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R43及びX3は、請求項41において定義した通りである。
【請求項56】
式(XXIX)の化合物。
【化67】


ここで、E、G、L、X及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R43及びX3は、請求項41において定義した通りである。
【請求項57】
無機酸HX3の存在下におけるニトリル(XXX)とアルコールR43OHとの反応による、式(XXIX)のイミノエステルの製造方法。
【化68】


ここで、E、G、L、X及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
R43及びX3は、請求項41において定義した通りである。
【請求項58】
a)パラジウム触媒の存在下における式(XXXI)の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(XXXI)の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応を含む、式(XII)のシリコン誘導体の製造方法。
【化69】


ここで、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項59】
前記触媒が、(PPh3)2PdCl2、(PPh3)4Pd、Pd(OAc)2、[PdCl(η3-C3H5]2、Pd2(dba)3、Pd
(dba)2 (dba=ジベンジリデンアセトン)、Pd/P(t-Bu)3である、請求項58に記載の方法

【請求項60】
式(XXXI)の化合物。
【化70】


ここで、E、G、L、R40及びR34は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りである。
【請求項61】
化合物(XXXII)中のピロール窒素の保護を含む、式(XXXI)の化合物の製造方法。
【化71】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りであり、
R34及びR40は、請求項1において定義した通りである。
【請求項62】
式(XXXII)の化合物。
【化72】


ここで、E、G、L及びR34は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りである。
【請求項63】
シリコン誘導体(XXXIII)への基X2の導入による、式(XXXII)の化合物の製造方法。
【化73】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りであり、
R34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項64】
式(XXXIV)の化合物への基X2の導入による、式(XXXI)の化合物の製造方法。
【化74】


ここで、E、G、L、R40及びR34は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りである。
【請求項65】
a)パラジウム触媒の存在下における式(XXXV)の化合物とスタンナンR2-Sn(R32)3との反応、又はb)適切なパラジウム触媒の存在下における式(XXXV)の化合物とホウ酸若しくはエステルR2-B(OR33)2との反応、又はc)パラジウム触媒の存在下における式(XXXV)の化合物とシランR2-Si(R34)3との反応を含む、式(IIb)の中間体の製造方法。
【化75】


ここで、E、G、L、R2及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りであり、
R32、R33及びR34は、請求項1において定義した通りである。
【請求項66】
式(XXXV)の化合物。
【化76】


ここで、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りである。
【請求項67】
化合物(XXXVI)中のピロール窒素の保護を含む、式(XXXV)の化合物の製造方法。
【化77】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りであり、
R40は、請求項1において定義した通りである。
【請求項68】
式(XXXVI)の化合物。
【化78】


ここで、E、G及びLは、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りである。
【請求項69】
5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンへの基X2の導入による、式(XXXVI)の化合物の製造方法。
【化79】


ここで、X2は、請求項41において定義した通りである。
【請求項70】
式(XXXVII)の化合物への基X2の導入による、式(XXXV)の化合物の製造方法。
【化80】


ここで、E、G、L及びR40は、請求項1において定義した通りであり、
X2は、請求項41において定義した通りである。
【請求項71】
以下から選択される請求項4、6、9、13、14、15、18、19、20、23、26、27、28、30、33、34、35、38、42、44、47、49、52、53、56、60、62、66又は68の何れか1項に記載の化合物。
【化81】


【化82】


【化83】


【化84】


【化85】


【化86】


【化87】


【化88】


【化89】

【請求項72】
製薬的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせられた、請求項1に記載の化合物を含んで成る組成物。
【請求項73】
1つ以上の他の作用剤をさらに含む、請求項72に記載の組成物。

【公開番号】特開2007−238612(P2007−238612A)
【公開日】平成19年9月20日(2007.9.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−53266(P2007−53266)
【出願日】平成19年3月2日(2007.3.2)
【分割の表示】特願2006−505922(P2006−505922)の分割
【原出願日】平成16年3月5日(2004.3.5)
【出願人】(000000217)エーザイ株式会社 (102)
【Fターム(参考)】