ｍＴＯＲ阻害剤として使用するヘキサヒドロオキサジノプテリン化合物
本発明は、下式のｍＴＯＲ阻害薬を提供する［式中、変数記号は本明細書で定義されるとおりである］。また、そのような化合物を含む医薬組成物、キットおよび製品；化合物およびその中間体を製造する方法；ならびに化合物を使用する方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１】
［式中、
Ｇ１は、ＮおよびＣＲ７から成る群から選択され；
Ｇ２は、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２から成る群から選択され；
Ａｒは、Ｃ４〜１４アリールおよびＣ１〜１０ヘテロアリールから成る群から選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、挙げる度に、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜８スルホニル、置換されていてもよいＣ２〜４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜４アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、Ｃ０〜８アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ４〜１４アリール、置換されていてもよいＣ４〜１４アリールオキシ、置換されていてもよいＣ１〜１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、Ｃ１〜５カルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜１０ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨＲ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（ＳＲ１２）ＮＲ８Ｒ９および−ＮＨＣ（＝ＮＲ１１）ＯＲ１３から成る群から独立に選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜８スルホニル、置換されていてもよいＣ２〜４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜４アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、Ｃ０〜８アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ４〜１４アリール、置換されていてもよいＣ４〜１４アリールオキシ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、Ｃ１〜５カルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜１０ヘテロアリール、ヒドロキシおよびニトロから成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は、メチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルおよび置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルおよび置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルから成る群から選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレニルを形成しているか；または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレニルを形成しているか；または
Ｒ４およびＲ６は一緒になって、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレニルを形成しており；
Ｒ７は、水素、Ｃ０〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜７アミド、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜５カルバモイル、Ｃ１〜６スルホニルアミド、Ｃ０〜６スルホニルアミノ、Ｃ１〜５ウレイド、置換されていてもよいＣｌ〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１〜５オキシカルボニルおよびＣ１〜８スルホニルから成る群から選択され；
Ｒ８は、挙げる度に、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ４〜１４アリール、置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜１０ヘテロアリールから成る群から独立に選択され；
Ｒ９は、挙げる度に、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ４〜１４アリール、置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜１０ヘテロアリールから成る群から独立に選択され；
Ｒ１０は、挙げる度に、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ４〜１４アリールおよび置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから成る群から独立に選択され；
Ｒ１１は、挙げる度に、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ４〜１４アリール、置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜１０ヘテロアリール、シアノおよびニトロから成る群から独立に選択され；
Ｒ１２は、挙げる度に、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルおよび置換されていてもよいフェニルから成る群から独立に選択され；
Ｒ１３は、挙げる度に、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ４〜１４アリールから成る群から独立に選択される］。
【請求項２】
Ｒ４がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、Ｃ４〜１４アリールである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ１がＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ２がＣ＝Ｏである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルから成る群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルから成る群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが少なくとも１であり、少なくとも１個のＲ１が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０および−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨＲ８から成る群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが少なくとも１であり、少なくとも１個のＲ１が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から成る群から選択され、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルから成る群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素であり、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
１−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−エチル尿素；１−シクロプロピル−３−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｓ）−１−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−エチル尿素；（Ｒ）−１−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−エチル尿素；（Ｓ）−１−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−エチル尿素；（Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−（４−（５−イソブチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−メチル−３−（４−（６ａ−メチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−（４−（５−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５，６ａ−ジメチル−４−モルホリノ−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５−イソプロピル−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５−（シクロブチルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５−シクロプロピル−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（（６ａＳ，７Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−６ａ，７−ジメチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（（６ａＲ，９Ｒ）−５−（シクロプロピルメチル）−６ａ，９−ジメチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；エチル２−メチル−２−（６ａ−メチル−２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）−６−オキソ−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−５（６Ｈ）−イル）プロパノエート；２−メチル−２−（６ａ−メチル−２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）−６−オキソ−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−５（６Ｈ）−イル）プロパン酸；１−（４−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−メチル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｓ）−１−メチル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｒ）−１−メチル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−メチル−３−（４−（６ａ−メチル−５−ネオペンチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−メチル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−（４−［５−（３−メトキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル］フェニル）−３−メチル尿素；（Ｓ）−１−（４−［５−（３−メトキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル］フェニル）−３−メチル尿素；（Ｒ）−１−（４−［５−（３−メトキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル］フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−［５−（２−メトキシエチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル］フェニル）−３−メチル尿素；１−エチル−３−（４−（５−（３−メトキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−シクロプロピル−３−（４−（５−（３−メトキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（４−（５−（３−メトキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（４−（５−（３−メトキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−（４−（５−（２−エトキシエチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−シクロプロピル−３−（４−［５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル］フェニル）尿素；１−シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−シクロプロピル−３−（４−（５−（２，２−ジフルオロプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（４−（５−（２，２−ジフルオロプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（４−（５−（２，２−ジフルオロプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；
（Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（２，２，２トリフルオロエチル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｒ）シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；およびシクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジニル）フェニル）尿素から成る群から選択される請求項１に記載の化合物；または前記化合物のいずれかの立体異性体；または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬品としての請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な薬剤との組み合わせ。
【請求項１】
下式の化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１】
［式中、
Ｇ１は、ＮおよびＣＲ７から成る群から選択され；
Ｇ２は、Ｃ＝ＯおよびＣＨ２から成る群から選択され；
Ａｒは、Ｃ４〜１４アリールおよびＣ１〜１０ヘテロアリールから成る群から選択され；
ｍは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ１は、挙げる度に、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜８スルホニル、置換されていてもよいＣ２〜４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜４アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、Ｃ０〜８アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ４〜１４アリール、置換されていてもよいＣ４〜１４アリールオキシ、置換されていてもよいＣ１〜１０ヘテロアリールオキシ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、Ｃ１〜５カルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜１０ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨＲ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（ＳＲ１２）ＮＲ８Ｒ９および−ＮＨＣ（＝ＮＲ１１）ＯＲ１３から成る群から独立に選択され；
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜８スルホニル、置換されていてもよいＣ２〜４アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜４アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、Ｃ０〜８アルキルアミノ、置換されていてもよいＣ４〜１４アリール、置換されていてもよいＣ４〜１４アリールオキシ、Ｃ１〜５オキシカルボニル、Ｃ１〜５カルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜１０ヘテロアリール、ヒドロキシおよびニトロから成る群から選択され；
Ｒ３は、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ４は、メチルおよびトリフルオロメチルから成る群から選択され；
Ｒ５は、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルおよび置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ２〜４アルケニルおよび置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルから成る群から選択されるか；または
Ｒ５およびＲ６は一緒になって、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレニルを形成しているか；または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレニルを形成しているか；または
Ｒ４およびＲ６は一緒になって、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレニルを形成しており；
Ｒ７は、水素、Ｃ０〜８アルキルアミノ、Ｃ１〜７アミド、Ｃ１〜９アミド、Ｃ１〜５カルバモイル、Ｃ１〜６スルホニルアミド、Ｃ０〜６スルホニルアミノ、Ｃ１〜５ウレイド、置換されていてもよいＣｌ〜４アルキル、置換されていてもよいＣ１〜４アルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ１〜５オキシカルボニルおよびＣ１〜８スルホニルから成る群から選択され；
Ｒ８は、挙げる度に、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ４〜１４アリール、置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜１０ヘテロアリールから成る群から独立に選択され；
Ｒ９は、挙げる度に、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ４〜１４アリール、置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ１〜１０ヘテロアリールから成る群から独立に選択され；
Ｒ１０は、挙げる度に、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ４〜１４アリールおよび置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキルから成る群から独立に選択され；
Ｒ１１は、挙げる度に、水素、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ１〜６アルコキシ、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ４〜１４アリール、置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜１０ヘテロアリール、シアノおよびニトロから成る群から独立に選択され；
Ｒ１２は、挙げる度に、置換されていてもよいＣ１〜６アルキルおよび置換されていてもよいフェニルから成る群から独立に選択され；
Ｒ１３は、挙げる度に、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ４〜１４アリールから成る群から独立に選択される］。
【請求項２】
Ｒ４がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、Ｃ４〜１４アリールである、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ１がＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇ２がＣ＝Ｏである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、置換されていてもよいＣ３〜６ヘテロシクロアルキルおよび置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキルから成る群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルから成る群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが少なくとも１であり、少なくとも１個のＲ１が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１０および−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＨＲ８から成る群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが少なくとも１であり、少なくとも１個のＲ１が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から成る群から選択され、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルから成る群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素であり、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
１−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−エチル尿素；１−シクロプロピル−３−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｓ）−１−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−エチル尿素；（Ｒ）−１−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−エチル尿素；（Ｓ）−１−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−エチル尿素；（Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−（４−（５−イソブチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−メチル−３−（４−（６ａ−メチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−（４−（５−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５，６ａ−ジメチル−４−モルホリノ−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５−イソプロピル−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５−（シクロブチルメチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５−シクロプロピル−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（（６ａＳ，７Ｓ）−５−（シクロプロピルメチル）−６ａ，７−ジメチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（（６ａＲ，９Ｒ）−５−（シクロプロピルメチル）−６ａ，９−ジメチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；エチル２−メチル−２−（６ａ−メチル−２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）−６−オキソ−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−５（６Ｈ）−イル）プロパノエート；２−メチル−２−（６ａ−メチル−２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）−６−オキソ−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−５（６Ｈ）−イル）プロパン酸；１−（４−（５−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−メチル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｓ）−１−メチル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｒ）−１−メチル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−メチル−３−（４−（６ａ−メチル−５−ネオペンチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−メチル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−（４−［５−（３−メトキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル］フェニル）−３−メチル尿素；（Ｓ）−１−（４−［５−（３−メトキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル］フェニル）−３−メチル尿素；（Ｒ）−１−（４−［５−（３−メトキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル］フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−［５−（２−メトキシエチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル］フェニル）−３−メチル尿素；１−エチル−３−（４−（５−（３−メトキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−シクロプロピル−３−（４−（５−（３−メトキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（４−（５−（３−メトキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（４−（５−（３−メトキシプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−（４−（５−（２−エトキシエチル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−（４−（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）−３−メチル尿素；１−シクロプロピル−３−（４−［５−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル］フェニル）尿素；１−シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−５−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−シクロプロピル−３−（４−（５−（２，２−ジフルオロプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（４−（５−（２，２−ジフルオロプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｒ）−１−シクロプロピル−３−（４−（５−（２，２−ジフルオロプロピル）−６ａ−メチル−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；１−シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；
（Ｓ）−１−シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（２，２，２トリフルオロエチル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；（Ｒ）シクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジン−２−イル）フェニル）尿素；およびシクロプロピル−３−（４−（６ａ−メチル−６−オキソ−５−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｈ］プテリジニル）フェニル）尿素から成る群から選択される請求項１に記載の化合物；または前記化合物のいずれかの立体異性体；または前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬品としての請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の追加的な薬理学的に活性な薬剤との組み合わせ。
【公表番号】特表２０１３−５０３１８３（Ｐ２０１３−５０３１８３Ａ）
【公表日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２６９９２（Ｐ２０１２−５２６９９２）
【出願日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４６８３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２５８８９
【国際公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月３１日（２０１３．１．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４６８３９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０２５８８９
【国際公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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