β−ラクタマーゼ阻害剤
【課題】細菌感染症を治療するための医薬組成物の提供。
【解決手段】式(I)の置換二環式β−ラクタムは、β−ラクタマーゼ阻害剤であり、ここで、Xは、−CH2又は−CH2CH2−であり、R1は、C(O)N(R3)R4であり、R2はOSO3Hであり、R3は、HetA、CH2−HetA、CH2CH2−HetA、又はCH(CH3)−HetAであり、R4は、Hであるか、又はN(RA)RBで置換されていてもよいC1−8アルキルである。この化合物及びその薬学的に許容される塩は、β−ラクタム系抗生物質と組合せて、細菌感染症の治療に有用である。特に、該化合物は、β−ラクタマーゼが存在するが故にβ−ラクタム系抗生物質に抵抗性である微生物に対し、β−ラクタム系抗生物質(例えば、イミペネム、ピペラシリン、又はセフタジジム)と一緒に使用することができる。
【解決手段】式(I)の置換二環式β−ラクタムは、β−ラクタマーゼ阻害剤であり、ここで、Xは、−CH2又は−CH2CH2−であり、R1は、C(O)N(R3)R4であり、R2はOSO3Hであり、R3は、HetA、CH2−HetA、CH2CH2−HetA、又はCH(CH3)−HetAであり、R4は、Hであるか、又はN(RA)RBで置換されていてもよいC1−8アルキルである。この化合物及びその薬学的に許容される塩は、β−ラクタム系抗生物質と組合せて、細菌感染症の治療に有用である。特に、該化合物は、β−ラクタマーゼが存在するが故にβ−ラクタム系抗生物質に抵抗性である微生物に対し、β−ラクタム系抗生物質(例えば、イミペネム、ピペラシリン、又はセフタジジム)と一緒に使用することができる。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】
[式中、
Xは、−CH2又は−CH2CH2−であり;
R1は、C(O)N(R3)R4であり;
R2は、OSO3Hであり;
R3は、HetA、CH2−HetA、CH2CH2−HetA、又はCH(CH3)−HetAであり;
R4は、Hであるか、又は、N(RA)RBで置換されていてもよいC1−8アルキルであり;
HetAは、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、アゾカニル、及びアザビシクロ[3.1.0]シクロヘキシルからなる群より選択される、4ないし8員の、縮合していてもよい飽和複素環であり、ここで、該飽和複素環は、1又は2個の(CH2)nN(RA)RBで置換されていてもよく、かつ1又は2個の(CH2)nRC基で置換されていてもよく;
各nは、独立して、0、1、2、又は3である整数であり;
各RAは、独立して、H又はC1−8アルキルであり;
各RBは、独立して、H又はC1−8アルキルであり;及び
各RCは、独立して、C1−6アルキル、OH、O−C1−8アルキル、OC(O)−C1−8アルキル、C(=NH)NH2、NH−C(=NH)NH2、ハロゲン、CN、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)N(RA)RB、SO2RA、SO2N(RA)RB、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである]
の化合物(但し、下記の化合物:
(2S,5R)−7−オキソ−N−ピペリジン−4−イル−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;及び
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、を除く)、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
以下の群:
【化2−1】
【化2−2】
[ここで、Tは、H、C1−3アルキル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、(CH2)2−3−O−C1−3アルキル、(CH2)2−3OH、(CH2)2−3F、(CH2)2−3−ピペリジニル、(CH2)2−3−ピロリジニルであり;かつT’は、H、Cl、Br、F、C1−3アルキル、O−C1−3アルキル、OH、NH2、N(H)−C1−3アルキル、又はN(−C1−3アルキル)2である]
から選択される化合物である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Tが、H、CH3、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、(CH2)2−3OCH3、(CH2)2−3OH、(CH2)2−3F、(CH2)2−3−ピペリジニル、(CH2)2−3−ピロリジニルであり;T’が、H、F、O−C1−3アルキル、OH、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2である、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
(2S,5R)−N−[(4S)−アゼパン−4−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(4R)−アゼパン−4−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−アゾカン−5−イル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−2−[(ピペリジン−4−イルアミノ)カルボニル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−スルホン酸;
(4R,6S)−2−オキソ−N−ピペリジン−4−イル−3−(スルホオキシ)−1,3−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−6−カルボキサミド;及び
(4R,6S)−2−オキソ−N−[(4S)−アゼパン−4−イル]−3−(スルホオキシ)−1,3−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−6−カルボキサミド;
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3)−ピペリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのジアステレオマー1;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3)−ピペリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのジアステレオマー2;
(2S,5R)−7−オキソ−N−アゼチジン−3−イル−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(4R)−アゼパン−4−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[1−メチルピペリジン−4−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、又はその3R、4Rジアステレオマー、又はそれらの混合物;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S,4R)−3−メトキシピペリジン−4−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3R,4R)−4−アミノピロリジン−3−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3R,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3R,4S)−4−フルオロピロリジン−3−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3S,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−1−ピペリジン−4−イル−2−オキソピロリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−1−ピペリジン−4−イル−2−オキソピロリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3S,4R)−3−フルオロアゼパン−4−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3R,4S)−3−フルオロアゼパン−4−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピロリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピペリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2S)−1,4−オキサゼパン−2−イルメチル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2R)−1,4−オキサゼパン−2−イルメチル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;及び
(2S,5R)−N−メチル−7−オキソ−N−ピペリジン−4−イル−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項7】
β−ラクタム系抗生物質をさらに含んでなる、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項8】
細菌感染症を治療するための医薬組成物であって、(i)請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩を、任意でβ−ラクタム系抗生物質と組合せて含んでなる医薬組成物、又は、(ii)請求項6又は請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項9】
請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の、任意でβ−ラクタム系抗生物質との組合せにおける、細菌感染症の治療用医薬の製造における使用。
【請求項10】
式P−II:
【化3】
の化合物を調製するための方法であって、
(A)式P−I:
【化4】
のケトスルホキソニウムイリドを、[Ir(COD)Cl]2、RuCl2(PPh3)3、Ru(DMSO)4Cl2、[RuCl2(シメン)]2、[RuI2(シメン)]2、(シクロペンタジエニル)Ru(PPh3)2、(インデン)RuCl(PPh3)2、Rh2(OAc)4、及びRh2(TFA)4より選択される、イリジウム、ロジウム、又はルテニウム触媒と接触させて、化合物P−IIを得ることを含んでなり;
ここで:
PGは、カルバメート及びベンジルアミンからなる群より選択される、アミン保護基であり;
RUは、CH3又はフェニルであり;
RVは、CH3又はフェニルであり;
R4は、H又はC1−4アルキルであり;
T’は、H、Cl、Br、F、C1−3アルキル、O−C1−3アルキル、OH、NH2、N(H)−C1−3アルキル、又はN(−C1−3アルキル)2であり;
pは、ゼロ、1、又は2であり;qは、ゼロ、1、又は2であり;かつp+q=ゼロ、1、2、又は3である、
前記方法。
【請求項11】
PGがCbzであり、かつ化合物P−IIが化合物P−IIa:
【化5】
である、請求項10に記載の方法であって:
(B)化合物P−IIaを還元剤で処理して、式P−III:
【化6】
の化合物を得ること;及び
(C)化合物P−IIIを、式R^−SO2Wのハロゲン化スルホニルと、第三級アミン塩基の存在下で接触させて、式P−IV:
【化7】
の化合物を得ること、をさらに含んでなり;
ここで:
Wは、ハロゲンであり;かつ
R^は、(1)その各々が、独立して、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、O−C1−4アルキル、O−C1−4ハロアルキル、Cl、Br、F、又はNO2である、1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
(2)C1−4アルキル;又は
(3)C1−4ハロアルキルである、
前記方法。
【請求項12】
請求項11に記載の方法であって、
(D)化合物P−IVを、N−Boc−O−ベンジルヒドロキシルアミンと、塩基の存在下で接触させて、式P−V:
【化8】
の化合物を得ること;及び
(E)化合物P−Vを酸で処理して、式P−VI:
【化9】
の化合物を得ること、をさらに含んでなる、前記方法。
【請求項13】
請求項12に記載の方法であって、
(F)化合物P−VIをホスゲン、ジホスゲン、又はトリホスゲンと、第三級アミン塩基の存在下で接触させること、そして次に、酸の水溶液を添加して、式P−VII:
【化10】
の化合物を得ること;及び
(G)化合物P−VIIを水素の供給源と、Pdブラック、Pd(OH)2、及びPd/Cより選択される水素化分解触媒の存在下、及びBoc生成薬剤の存在下で接触させて、式P−VIII:
【化11】
の化合物を得ること、をさらに含んでなる、前記方法。
【請求項14】
式P−IIの化合物が、化合物p−2:
【化12】
である、請求項10に記載の方法であって;
(A)ケトスルホキソニウムイリドp−1:
【化13】
を、イリジウムシクロオクタジエンクロリドダイマー、RuCl2(PPh3)、Ru(DMSO)4Cl2、及びRh2(TFA)4、からなる群より選択される触媒と接触させて、化合物p−2を得ることを含んでなる、前記方法。
【請求項15】
請求項14に記載の方法であって、
(B)化合物p−2を、Liボロヒドリド、Naボロヒドリド、及びKボロヒドリドからなる群より選択される還元剤で処理して、化合物p−3:
【化14】
を得ること;及び
(C)化合物p−3を、式R^−SO2Wのハロゲン化スルホニルと、トリ−C1−4アルキルアミン塩基の存在下で接触させて、式p−4:
【化15】
の化合物を得ること、をさらに含んでなり、
ここで、Wが、塩素であり;かつ
R^が、メチル、クロロメチル、フェニル、4−ブロモフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、又は4−メチルフェニルである、前記方法。
【請求項16】
請求項15に記載の方法であって、
(D)化合物p−4を、N−Boc−O−ベンジルヒドロキシルアミンと、Li t−ブトキシド、Na t−ブトキシド、K t−ブトキシド、及びK アミルオキシドからなる群より選択される塩基の存在下で接触させて、化合物p−5:
【化16】
を得ること;及び
(E)化合物p−5を、メタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸からなる群より選択される酸で処理して、式p−6:
【化17】
の化合物を得ることをさらに含んでなる、前記方法。
【請求項17】
請求項16に記載の方法であって、
(F)化合物p−6を、トリ−C1−4アルキルアミン塩基の存在下でトリホスゲンと接触させること、そして次に、リン酸の水溶液を添加して、化合物p−7:
【化18】
を得ること;及び
(G)化合物p−7を、Pd触媒及び、ジ−t−ブチルカルボナート及びBoc−ONからなる群より選択されるBoc生成薬剤の存在下で、水素と接触させて、化合物p−8:
【化19】
を得ること、をさらに含んでなる、前記方法。
【請求項18】
以下の:
【化20】
からなる群より選択される化合物であって、
ここで:
PGが、カルバメート及びベンジルアミンからなる群より選択される、アミン保護基であり;
RUが、CH3又はフェニルであり;
RVが、CH3又はフェニルであり;
R4が、H又はC1−4アルキルであり;
T’が、H、Cl、Br、F、C1−3アルキル、O−C1−3アルキル、OH、NH2、N(H)−C1−3アルキル、又はN(−C1−3アルキル)2であり;
pが、ゼロ、1、又は2であり;qが、ゼロ、1、又は2であり;p+q=ゼロ、1、2、又は3であり;かつ
R^が、
(1)その各々が、独立して、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、O−C1−4アルキル、O−C1−4ハロアルキル、Cl、Br、F、又はNO2である、1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
(2)C1−4アルキル;又は
(3)C1−4ハロアルキルである、
前記化合物。
【請求項19】
以下:
【化21】
からなる群より選択される請求項18に記載の化合物であって、
ここで、R^が、メチル、クロロメチル、フェニル、4−ブロモフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、又は4−メチルフェニルである、前記化合物。
【請求項1】
式I:
【化1】
[式中、
Xは、−CH2又は−CH2CH2−であり;
R1は、C(O)N(R3)R4であり;
R2は、OSO3Hであり;
R3は、HetA、CH2−HetA、CH2CH2−HetA、又はCH(CH3)−HetAであり;
R4は、Hであるか、又は、N(RA)RBで置換されていてもよいC1−8アルキルであり;
HetAは、アゼチジニル、ピロリジニル、オキソピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、アゾカニル、及びアザビシクロ[3.1.0]シクロヘキシルからなる群より選択される、4ないし8員の、縮合していてもよい飽和複素環であり、ここで、該飽和複素環は、1又は2個の(CH2)nN(RA)RBで置換されていてもよく、かつ1又は2個の(CH2)nRC基で置換されていてもよく;
各nは、独立して、0、1、2、又は3である整数であり;
各RAは、独立して、H又はC1−8アルキルであり;
各RBは、独立して、H又はC1−8アルキルであり;及び
各RCは、独立して、C1−6アルキル、OH、O−C1−8アルキル、OC(O)−C1−8アルキル、C(=NH)NH2、NH−C(=NH)NH2、ハロゲン、CN、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)N(RA)RB、SO2RA、SO2N(RA)RB、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである]
の化合物(但し、下記の化合物:
(2S,5R)−7−オキソ−N−ピペリジン−4−イル−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;及び
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、を除く)、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
以下の群:
【化2−1】
【化2−2】
[ここで、Tは、H、C1−3アルキル、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、(CH2)2−3−O−C1−3アルキル、(CH2)2−3OH、(CH2)2−3F、(CH2)2−3−ピペリジニル、(CH2)2−3−ピロリジニルであり;かつT’は、H、Cl、Br、F、C1−3アルキル、O−C1−3アルキル、OH、NH2、N(H)−C1−3アルキル、又はN(−C1−3アルキル)2である]
から選択される化合物である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Tが、H、CH3、ピロリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、(CH2)2−3OCH3、(CH2)2−3OH、(CH2)2−3F、(CH2)2−3−ピペリジニル、(CH2)2−3−ピロリジニルであり;T’が、H、F、O−C1−3アルキル、OH、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2である、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
(2S,5R)−N−[(4S)−アゼパン−4−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(4R)−アゼパン−4−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−アゾカン−5−イル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−2−[(ピペリジン−4−イルアミノ)カルボニル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−スルホン酸;
(4R,6S)−2−オキソ−N−ピペリジン−4−イル−3−(スルホオキシ)−1,3−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−6−カルボキサミド;及び
(4R,6S)−2−オキソ−N−[(4S)−アゼパン−4−イル]−3−(スルホオキシ)−1,3−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−6−カルボキサミド;
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3)−ピペリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのジアステレオマー1;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3)−ピペリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのジアステレオマー2;
(2S,5R)−7−オキソ−N−アゼチジン−3−イル−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(4R)−アゼパン−4−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[1−メチルピペリジン−4−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、又はその3R、4Rジアステレオマー、又はそれらの混合物;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S,4R)−3−メトキシピペリジン−4−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3R,4R)−4−アミノピロリジン−3−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3R,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3R,4S)−4−フルオロピロリジン−3−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3S,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−1−ピペリジン−4−イル−2−オキソピロリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−1−ピペリジン−4−イル−2−オキソピロリジン−3−イル]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3S,4R)−3−フルオロアゼパン−4−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3R,4S)−3−フルオロアゼパン−4−イル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(3−フルオロアゼチジン−3−イル)メチル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピロリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピペリジン−2−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(ピペリジン−4−イルメチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2S)−1,4−オキサゼパン−2−イルメチル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−[(2R)−1,4−オキサゼパン−2−イルメチル]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−7−オキソ−N−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;
(2S,5R)−N−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド;及び
(2S,5R)−N−メチル−7−オキソ−N−ピペリジン−4−イル−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項7】
β−ラクタム系抗生物質をさらに含んでなる、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項8】
細菌感染症を治療するための医薬組成物であって、(i)請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩を、任意でβ−ラクタム系抗生物質と組合せて含んでなる医薬組成物、又は、(ii)請求項6又は請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項9】
請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の、任意でβ−ラクタム系抗生物質との組合せにおける、細菌感染症の治療用医薬の製造における使用。
【請求項10】
式P−II:
【化3】
の化合物を調製するための方法であって、
(A)式P−I:
【化4】
のケトスルホキソニウムイリドを、[Ir(COD)Cl]2、RuCl2(PPh3)3、Ru(DMSO)4Cl2、[RuCl2(シメン)]2、[RuI2(シメン)]2、(シクロペンタジエニル)Ru(PPh3)2、(インデン)RuCl(PPh3)2、Rh2(OAc)4、及びRh2(TFA)4より選択される、イリジウム、ロジウム、又はルテニウム触媒と接触させて、化合物P−IIを得ることを含んでなり;
ここで:
PGは、カルバメート及びベンジルアミンからなる群より選択される、アミン保護基であり;
RUは、CH3又はフェニルであり;
RVは、CH3又はフェニルであり;
R4は、H又はC1−4アルキルであり;
T’は、H、Cl、Br、F、C1−3アルキル、O−C1−3アルキル、OH、NH2、N(H)−C1−3アルキル、又はN(−C1−3アルキル)2であり;
pは、ゼロ、1、又は2であり;qは、ゼロ、1、又は2であり;かつp+q=ゼロ、1、2、又は3である、
前記方法。
【請求項11】
PGがCbzであり、かつ化合物P−IIが化合物P−IIa:
【化5】
である、請求項10に記載の方法であって:
(B)化合物P−IIaを還元剤で処理して、式P−III:
【化6】
の化合物を得ること;及び
(C)化合物P−IIIを、式R^−SO2Wのハロゲン化スルホニルと、第三級アミン塩基の存在下で接触させて、式P−IV:
【化7】
の化合物を得ること、をさらに含んでなり;
ここで:
Wは、ハロゲンであり;かつ
R^は、(1)その各々が、独立して、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、O−C1−4アルキル、O−C1−4ハロアルキル、Cl、Br、F、又はNO2である、1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
(2)C1−4アルキル;又は
(3)C1−4ハロアルキルである、
前記方法。
【請求項12】
請求項11に記載の方法であって、
(D)化合物P−IVを、N−Boc−O−ベンジルヒドロキシルアミンと、塩基の存在下で接触させて、式P−V:
【化8】
の化合物を得ること;及び
(E)化合物P−Vを酸で処理して、式P−VI:
【化9】
の化合物を得ること、をさらに含んでなる、前記方法。
【請求項13】
請求項12に記載の方法であって、
(F)化合物P−VIをホスゲン、ジホスゲン、又はトリホスゲンと、第三級アミン塩基の存在下で接触させること、そして次に、酸の水溶液を添加して、式P−VII:
【化10】
の化合物を得ること;及び
(G)化合物P−VIIを水素の供給源と、Pdブラック、Pd(OH)2、及びPd/Cより選択される水素化分解触媒の存在下、及びBoc生成薬剤の存在下で接触させて、式P−VIII:
【化11】
の化合物を得ること、をさらに含んでなる、前記方法。
【請求項14】
式P−IIの化合物が、化合物p−2:
【化12】
である、請求項10に記載の方法であって;
(A)ケトスルホキソニウムイリドp−1:
【化13】
を、イリジウムシクロオクタジエンクロリドダイマー、RuCl2(PPh3)、Ru(DMSO)4Cl2、及びRh2(TFA)4、からなる群より選択される触媒と接触させて、化合物p−2を得ることを含んでなる、前記方法。
【請求項15】
請求項14に記載の方法であって、
(B)化合物p−2を、Liボロヒドリド、Naボロヒドリド、及びKボロヒドリドからなる群より選択される還元剤で処理して、化合物p−3:
【化14】
を得ること;及び
(C)化合物p−3を、式R^−SO2Wのハロゲン化スルホニルと、トリ−C1−4アルキルアミン塩基の存在下で接触させて、式p−4:
【化15】
の化合物を得ること、をさらに含んでなり、
ここで、Wが、塩素であり;かつ
R^が、メチル、クロロメチル、フェニル、4−ブロモフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、又は4−メチルフェニルである、前記方法。
【請求項16】
請求項15に記載の方法であって、
(D)化合物p−4を、N−Boc−O−ベンジルヒドロキシルアミンと、Li t−ブトキシド、Na t−ブトキシド、K t−ブトキシド、及びK アミルオキシドからなる群より選択される塩基の存在下で接触させて、化合物p−5:
【化16】
を得ること;及び
(E)化合物p−5を、メタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸からなる群より選択される酸で処理して、式p−6:
【化17】
の化合物を得ることをさらに含んでなる、前記方法。
【請求項17】
請求項16に記載の方法であって、
(F)化合物p−6を、トリ−C1−4アルキルアミン塩基の存在下でトリホスゲンと接触させること、そして次に、リン酸の水溶液を添加して、化合物p−7:
【化18】
を得ること;及び
(G)化合物p−7を、Pd触媒及び、ジ−t−ブチルカルボナート及びBoc−ONからなる群より選択されるBoc生成薬剤の存在下で、水素と接触させて、化合物p−8:
【化19】
を得ること、をさらに含んでなる、前記方法。
【請求項18】
以下の:
【化20】
からなる群より選択される化合物であって、
ここで:
PGが、カルバメート及びベンジルアミンからなる群より選択される、アミン保護基であり;
RUが、CH3又はフェニルであり;
RVが、CH3又はフェニルであり;
R4が、H又はC1−4アルキルであり;
T’が、H、Cl、Br、F、C1−3アルキル、O−C1−3アルキル、OH、NH2、N(H)−C1−3アルキル、又はN(−C1−3アルキル)2であり;
pが、ゼロ、1、又は2であり;qが、ゼロ、1、又は2であり;p+q=ゼロ、1、2、又は3であり;かつ
R^が、
(1)その各々が、独立して、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、O−C1−4アルキル、O−C1−4ハロアルキル、Cl、Br、F、又はNO2である、1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル;
(2)C1−4アルキル;又は
(3)C1−4ハロアルキルである、
前記化合物。
【請求項19】
以下:
【化21】
からなる群より選択される請求項18に記載の化合物であって、
ここで、R^が、メチル、クロロメチル、フェニル、4−ブロモフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、又は4−メチルフェニルである、前記化合物。
【図1】
【図2】
【図2】
【公開番号】特開2011−207900(P2011−207900A)
【公開日】平成23年10月20日(2011.10.20)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−118249(P2011−118249)
【出願日】平成23年5月26日(2011.5.26)
【分割の表示】特願2010−543219(P2010−543219)の分割
【原出願日】平成21年1月15日(2009.1.15)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】
【公開日】平成23年10月20日(2011.10.20)
【国際特許分類】
【出願日】平成23年5月26日(2011.5.26)
【分割の表示】特願2010−543219(P2010−543219)の分割
【原出願日】平成21年1月15日(2009.1.15)
【出願人】(390023526)メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Fターム(参考)】
[ Back to top ]