【課題】抗マラリア活性が高く（特にクロロキン抵抗性のマラリア原虫にも有効であり）かつ安全性の高い抗マラリア剤の有効成分となり得る化合物、および抗腫瘍活性が高くかつ正常細胞に対する毒性の低い抗がん剤の有効成分となり得る化合物を提供する。
【解決手段】下記式（Ａ）で表わされることを特徴とするインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ａ）で表わされることを特徴とするインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。
【化１】

（式（Ａ）中、
Ｒ¹はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはニトロ基であり、ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ²は下記式（Ｒ２）で表される基であり：
【化２】

式（Ｒ２）中、ｘは１または０であり、Ｚ¹、Ｚ²、およびＺ¹とＺ²の間の結合に係る一点鎖線は下記［Ｒ２−Ｉ］または［Ｒ２−ＩＩ］の通りである。
［Ｒ２−Ｉ］Ｚ¹およびＺ²の一点鎖線による結合は存在せず、Ｚ¹は水素原子であり、Ｚ²は下記式（Ｚ２）で表される基、あるいは置換基を有していてもよいアリール基、アルケニル基またはアルキニル基である。
【化３】

式（Ｚ２）中、Ｚ³は炭素原子数が１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、Ｚ⁴は置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい含窒素ヘテロアリール基、またはヒドロキシ基である。
［Ｒ２−ＩＩ］Ｚ¹およびＺ²は一点鎖線によって結合しており、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていてもよい３〜８員環構造を形成する原子群を表す。
Ｒ³はハロゲン原子、カルボキシ基、またはアルコキシカルボニル基であり、ｍは０〜４の整数であり、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、破線（ｉ）および破線（ｉｉ）は下記［Ｒ４−Ｉ］または［Ｒ４−ＩＩ］の通りである。
［Ｒ４−Ｉ］Ｒ⁴は存在せず、Ｒ⁵はアルキル基であり、破線（ｉ）は二重結合であり、破線（ｉｉ）は単結合である。
［Ｒ４−ＩＩ］Ｒ⁴はアルキル基であり、Ｒ⁵は存在せず、破線（ｉ）は単結合であり、破線（ｉｉ）は二重結合である。
【請求項２】
前記式（Ｒ２）の定義が前記［Ｒ２−Ｉ］の通りである場合において、前記式（Ｚ２）中のＺ⁴が下記式（Ｚ４）で表される基である、請求項１に記載のインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。
【化４】

式（Ｚ４）中、Ｚ⁵、Ｚ⁶、およびＺ⁵とＺ⁶の間の結合に係る一点鎖線は下記［Ｚ４−Ｉ］、［Ｚ４−ＩＩ］または［Ｚ４−ＩＩＩ］の通りである。
［Ｚ４−Ｉ］Ｚ⁵およびＺ⁶の一点鎖線による結合は存在せず、Ｚ⁵は水素原子であり、Ｚ⁶は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基またはアルキル基を含む基である。
［Ｚ４−ＩＩ］Ｚ⁵およびＺ⁶は一点鎖線によって結合しており、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換基を有していてもよいアリール基を置換基として有する、５員環構造または６員環構造を形成する原子群を表す。
［Ｚ４−ＩＩＩ］Ｚ⁵およびＺ⁶の一点鎖線による結合は存在せず、Ｚ⁵およびＺ⁶は互いに独立したアルキル基である。
【請求項３】
前記式（Ｚ４）の定義が前記［Ｚ４−Ｉ］の通りである場合において、前記Ｚ⁶が下記式（Ｚ６）で表される基である、請求項１に記載のインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。
【化５】

式（Ｚ６）中、Ｚ⁷は下記式（Ｚ７１）、（Ｚ７２）、（Ｚ７３）または（Ｚ７４）で表される二価の基であり、Ｚ⁸は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、またはアルキル基である。）
【化６】

【請求項４】
前記Ｚ⁸が置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよいピリジル基、チエニル基もしくはインドリル基である、請求項３に記載のインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
前記式（Ｚ４）の定義が前記［Ｚ４−ＩＩ］の通りである場合において、前記５員環構造または６員環構造が下記式（Ｚ４２）で表される基である、請求項１に記載のインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。
【化７】

式（Ｚ４２）中、Ｚ⁹は下記式（Ｚ９１）または（Ｚ９２）で表わされる二価の基であり、Ｚ¹⁰は置換基を有していてもよいアリール基である。
【化８】

式（Ｚ９１）中、Ｒ⁹¹はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、カルボキシ基、またはアルコキシカルボニル基であり、ｐは１または２である。
式（Ｚ９２）中、Ｒ⁹²はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはニトロ基であり、ｑは０〜４の整数である。
【請求項６】
前記Ｚ¹⁰が置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項５に記載のインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
前記式（Ａ）で表わされるインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記工程［１］を含むことを特徴とする製造方法。
工程［１］
下記式（Ａ０）で表されるインドールキノリン母核構造を有する化合物と、下記式（ｒ２）で表されるアミン化合物とを反応させて、下記式（Ａ１）で表される化合物を得る工程。
【化９】

式（Ａ０）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義であり、Ｘはハロゲン原子または低級アシロキシ基である。
【化１０】

式（ｒ２）中、Ｚ¹およびＺ²は前記式（Ｒ２）と同義である。
【化１１】

式（Ａ１）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ０）と同義であり、Ｚ¹およびＺ²は前記式（ｒ２）と同義である。
【請求項８】
前記式（Ａ）で表わされるインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記工程［１’］を含むことを特徴とする製造方法。
工程［１’］
下記式（Ａ０）で表されるインドールキノリン母核構造を有する化合物に、ニトロメタンを付加して、下記式（Ａ０’）で表される化合物を得るステップ、
下記式（Ａ０’）で表される化合物から、Ｎｅｆ反応を酸化的条件で行って、下記式（Ａ０’’）で表される化合物を得るステップ、および
下記式（Ａ０’’）で表される化合物から、下記式（ｒ２）で表されるアミン化合物を用いた還元的アミノ化により、下記式（Ａ１’）で表される化合物を得るステップ
を含む工程。
【化１２】

式（Ａ０）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義であり、Ｘはハロゲン原子または低級アシロキシ基である。
式（Ａ０’）および（Ａ０’’）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義である。
式（ｒ２）中、Ｚ¹およびＺ²は前記式（Ｒ２）と同義である。
式（Ａ１’）中、Ｒ¹、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ０）と同義であり、Ｚ¹およびＺ²は前記式（ｒ２）と同義である。
【請求項９】
前記インドールキノリン誘導体（Ａ）として下記式（Ａ１１）で表される化合物を製造する場合の製造方法であって、
前記工程［１］または［１’］が、前記アミン化合物（ｒ２）として下記式（ｒ２１）で表される化合物を用いることにより、下記式（Ａ１０）で表される化合物を得る工程であり、
当該工程［１］の後に下記工程［２］を含む、請求項７または８に記載の製造方法。
【化１３】

式（Ａ１１）中、Ｒ¹、ｎ、ｘ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義であり、Ｚ³は前記式（Ｚ２）と同義であり、Ｚ⁵およびＺ⁶は、前記［Ｚ４−ＩＩＩ］をとらないことを除き、前記式（Ｚ４）と同義である。
【化１４】

式（ｒ２１）中、Ｚ³は前記式（Ｚ２）と同義である。
【化１５】

式（Ａ１０）中、Ｒ¹、ｎ、ｘ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義であり、Ｚ³は前記式（Ｚ２）と同義である。
工程［２］
前記工程［１］で得られた化合物（Ａ１０）と、当該化合物（Ａ１０）の末端のアミノ基と反応しうる化合物（ｚ４）とを反応させて、前記化合物（Ａ１１）を得る工程。
【請求項１０】
前記インドールキノリン誘導体（Ａ１１）として下記式（Ａ１１１）で表される化合物を製造する場合の製造方法であって、
前記工程［２］が、前記化合物（ｚ４）として下記式（ｚ６１１）〜（ｚ６１４）のいずれかで表される化合物を用いることにより、前記化合物（Ａ１１１）を得る工程である、請求項９に記載の製造方法。
【化１６】

式（Ａ１１２）中、Ｒ¹、ｘ、ｎ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義であり、Ｚ³は前記式（Ｚ２）と同義であり、Ｚ⁷およびＺ⁸は前記式（Ｚ６）と同義である。
【化１７】

式（ｚ６１１）〜（ｚ６１４）中、Ｚ⁸は前記式（Ｚ６）と同義であり、Ｘはハロゲン原子である。
【請求項１１】
前記Ｚ⁸が置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよいピリジル基、チエニル基もしくはインドリル基である、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記インドールキノリン誘導体（Ａ１１）として下記式（Ａ１１２）で表される化合物を製造する場合の方法であって、
前記工程［２］が、前記化合物（ｚ４）として、下記式（ｚ９１）または（ｚ９２）のいずれかで表される化合物と、下記式（ｚ１０）で表される化合物とを用いることにより、前記化合物（Ａ１１２）を得る工程である、請求項９に記載の製造方法。
【化１８】

式（Ａ１１２）中、Ｒ¹、ｎ、ｘ、Ｒ³、ｍ、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｉおよびｉｉは前記式（Ａ）と同義であり、Ｚ³は前記式（Ｚ２）と同義であり、Ｚ⁹およびＺ¹⁰は前記式（Ｚ４２）と同義である。
【化１９】

式（ｚ９１）中、Ｒ⁹¹およびｐは前記式（Ｚ９１）と同義である。
式（ｚ９２）中、Ｒ⁹²およびｑは前記式（Ｚ９２）と同義である。
【化２０】

式（ｚ１０）中、Ｚ¹⁰は前記式（Ｚ４２）と同義である。
【請求項１３】
前記Ｚ¹⁰が置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれかに記載のインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする抗マラリア剤。
【請求項１５】
請求項１〜６のいずれかに記載のインドールキノリン誘導体（Ａ）またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする抗がん剤。

【公開番号】特開２０１３−１０７８６９（Ｐ２０１３−１０７８６９Ａ）
【公開日】平成２５年６月６日（２０１３．６．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１３６０１３（Ｐ２０１２−１３６０１３）
【出願日】平成２４年６月１５日（２０１２．６．１５）
【出願人】（５０４１４７２４３）国立大学法人　岡山大学 (444)
【Ｆターム（参考）】