クロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する徐放性フィルム製剤
【課題】クロルフェニラミンマレイン酸塩の徐放性に優れ、より長時間にわたって薬効が持続するフィルム製剤の提供。
【解決手段】クロルフェニラミンマレイン酸塩、水溶性フィルム形成剤及びカルボキシビニルポリマーを含有することを特徴とするフィルム製剤。
【解決手段】クロルフェニラミンマレイン酸塩、水溶性フィルム形成剤及びカルボキシビニルポリマーを含有することを特徴とするフィルム製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロルフェニラミンマレイン酸塩を含有するフィルム製剤に関し、詳しくは、クロルフェニラミンマレイン酸塩の徐放性に優れ、長時間薬効が持続するフィルム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロルフェニラミンマレイン酸塩は、ヒスタミン受容体拮抗薬の一つとして知られ、その薬理作用から、かゆみや炎症の抑制に広く使用されている。例えば、風邪によるくしゃみや鼻づまり、湿疹、蕁麻疹、皮膚炎、アレルギー症状等の予防・治療を目的に、総合感冒薬や抗アレルギー作用を謳った点眼薬等に配合されている。なかでも、市販されているアレルギー用点眼薬には、その殆どにクロルフェニラミンマレイン酸塩が配合されている。しかし、クロルフェニラミンマレイン酸塩のみを有効成分として配合しているものは、安価であるが作用が弱く、効果の持続性が悪いという欠点がある。一方で、クロルフェニラミンマレイン酸塩以外の抗アレルギー薬やステロイド剤を併用したものが上市されているが、経済性や副作用の観点から好ましいものではない。
【０００３】
現在、眼科用医薬製剤として最も汎用されている剤型は液体点眼薬である。一般的に、液体点眼薬の投与は、眼球部に適量の点眼液を滴下することによりなされる。滴下された点眼液は、まず結膜嚢に貯留され、その後結膜上皮又は角膜上皮に浸透し、眼内に移行する。結膜上皮に吸収された薬物は、さらに強膜を拡散して眼内に到達する。また、角膜上皮に吸収された薬物はまず角膜実質を通り、前房に至り、さらに虹彩や水晶体に到達する。またその一部は、虹彩根部より毛様体間質、さらに後ろの脈絡膜へと流れて行く房水の流れにより毛様体、さらに後方の視神経乳頭部にまで到達する（非特許文献１）。
通常、点眼薬の角膜内部への移行率は、薬物の総投与量の数パーセント以下である。また、角膜上皮は脂溶性の薬物との親和性が高いため、水溶性の薬物の場合は脂溶性の薬物と比べ角膜透過率が低下する。よって、水溶性薬物を有効成分として配合している点眼薬は、その薬物利用率も低いということになる。点眼後、利用されなかった大半の薬物は、涙液と混ざり体外に流れ落ちて失われるか、涙点から鼻涙管を通って鼻腔粘膜又は咽頭粘膜に到達し、そこで吸収され全身循環に入ることが知られている。
【０００４】
このように、液体点眼薬、特にクロルフェニラミンマレイン酸塩等の水溶性薬物を含む液体点眼薬では、大半の薬物が眼内で利用されていないのが実情である。
この問題を克服するために、液体点眼薬中の薬物濃度を高め、薬物の眼内移行を増強させることが考えられるが、鼻涙管を通って鼻や喉の粘膜で高濃度の薬物が吸収され全身循環に入った場合、副作用が強く現れる恐れがあるため、好ましい対処法とはいえない。
薬物の眼における薬効を効率よく発揮させるためには、目的とする部位に、目的とする濃度で、目的とする時間、薬物を暴露する必要がある。しかし、通常の液体点眼薬ではこれをコントロールすることは難しい。加えて、液体点眼薬には、点眼液の差し過ぎや、失敗、瞬きによる薬物の流出等の問題もある。
【０００５】
そのため、これら液体点眼薬の諸問題を克服するために、点眼液をゲル、フィルム又は埋め込み製剤にすることが提案されている。
例えば、眼から薬物が流出することを防止するため、又は薬効を延長するために、点眼液に高分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はメチルセルロースを添加した水溶性レバミピド含有懸濁性ハイドロゲル（特許文献１）、パクリタキセル、水溶性フィルム形成ポリマー及び１５０〜４０００の分子量を有する脂肪酸グリセリド又は脂肪酸エステルを配合した眼への薬物送達に適したフィルム組成物（特許文献２）、１回の眼内投与で眼内における薬物濃度を所要の期間維持させるために、ポリ乳酸中に抗炎症剤又は細胞増殖抑制剤を均一に分散し成形したことを特徴とする短棒状の徐放性眼内埋め込み用製剤（特許文献３）、通常の点眼液にゲル化剤としてカルボキシビニルポリマーを配合し、デキサメタゾンリン酸二水素二ナトリウムの耐久性を改良した眼科用製剤（特許文献４）、点眼液にメチルセルロース及びポリエチレングリコールを配合し、点眼後に体内でゲル化するように調製されたレボフロキサシン含有熱ゲル化抗菌性水性医薬組成物（特許文献５）等が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００９−５３６９４０号公報
【特許文献２】特開２００５−５３３１０６号公報
【特許文献３】特開平５−１７３７０号公報
【特許文献４】特表２００１−５１８５１０号公報
【特許文献５】国際公開第２００２／０１１７３４号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ＣＬＩＮＩＣＡＮ’９６ Ｎｏ．４５３ ８０−８１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
フィルム製剤は、投与が簡便で、確実に薬物を患部に投与することができ、また、別の部位に薬物が移送されるリスクが少ないため、薬物利用率の向上及び副作用軽減の観点から好ましい製剤である。しかしながら、本発明者らが検討したところ、水溶性フィルム形成剤を基剤とするフィルム製剤にクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有させると、徐放的にクロルフェニラミンマレイン酸塩を放出するものの、薬効の持続性の観点からは更なる改善の余地があることが判明した。
本発明は、斯かる実情に鑑み、クロルフェニラミンマレイン酸塩の徐放性に優れ、より長時間にわたって薬効が持続するフィルム製剤を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題に対して鋭意検討したところ、フィルム製剤にカルボキシビニルポリマーを含有させることにより、優れた徐放性を示し、より長時間にわたって薬効が持続するクロルフェニラミンマレイン酸塩含有製剤とすることができることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、クロルフェニラミンマレイン酸塩、水溶性フィルム形成剤及びカルボキシビニルポリマーを含有することを特徴とするフィルム製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のフィルム製剤によれば、十分な徐放性を示し、長時間にわたって薬効が持続するため、目的とする患部でクロルフェニラミンマレイン酸塩の薬理作用を有効に発揮させることができる。例えば、本発明のフィルム製剤を眼に適用すれば、通常の液体点眼薬を用いるよりも、花粉症や各種アレルギー症状に伴う眼のかゆみ、炎症、結膜炎等に対して長時間の有効性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】フィルム製剤におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩の溶出挙動を示す図である。
【図２（ａ）】実施例１のフィルム製剤におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩の抗ヒスタミン作用の持続性を示す図である。
【図２（ｂ）】比較例１のフィルム製剤におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩の抗ヒスタミン作用の持続性を示す図である。
【図２（ｃ）】比較例２の液剤におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩の抗ヒスタミン作用の持続性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明に用いるクロルフェニラミンマレイン酸塩とは、ＩＵＰＡＣ名で３−（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ−ｐｒｏｐａｎ−１−ａｍｉｎｅ ｍｏｎｏｍａｌｅａｔｅと表記される化合物である。その立体化学の特性上、ｄ体、ｌ体及びｄｌ体が存在するが、それらのいずれも本発明に包含される。
【００１４】
本発明のフィルム製剤におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量は、特に制限はないが、製剤全量に対して０．１〜１０質量％が好ましく、０．３〜１０質量％がより好ましく、０．６〜７質量％がさらに好ましい。
【００１５】
本発明に用いる水溶性フィルム形成剤とは、水と接触すると溶解又は粘稠な液となるか、或いは膨潤してヒドロゲルを形成する性質を有し、乾燥状態ではフィルムを形成する性質を有する高分子である。
水溶性フィルム形成剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸又はその塩、ペクチン、カラギーナン、キサンタンガム、デンプン、トラガントゴム、キサンタンゴム、コラーゲン、ゼラチン、ガラクトマンナン、糖タンパク質、プロテオグリカン、グルコサミノグリカン、ポリビニルアルコール、又は水溶性セルロース誘導体等が挙げられる。
水溶性セルロース誘導体としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はそれらの塩が挙げられる。
本発明に用いる水溶性フィルム形成剤としては、透明で均一な膜を形成させることができる点から、水溶性セルロース誘導体が好ましく、なかでもヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
これらの水溶性フィルム形成剤は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１６】
ヒドロキシプロピルセルロースは、公知の方法により製造してもよいし、市販のものを使用してもよい。市販品としてはＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−Ｈ、ＨＰＣ−ＳＦＰ（以上、日本曹達製）等が挙げられる。
ヒドロキシプロピルセルロースにおける置換度は、特に限定されず所望の置換度のものを得ることができるが、ヒドロキシプロポキシル基を５３〜７８％含むものが好ましい。また、ヒドロキシプロピルセルロースの粘度は、特に制限はないが、例えば、２０℃における２％水溶液の動粘度（第１５改正日本薬局方）が１０００〜４０００ｍＰａ・ｓであるものが好ましい。
【００１７】
本発明のフィルム製剤における水溶性フィルム形成剤の含有量は、特に制限はないが、製剤全量に対して８５〜９８．５質量％が好ましく、９０〜９８．５質量％がより好ましく、９２．５〜９７．５質量％がさらに好ましい。
【００１８】
本発明で用いるカルボキシビニルポリマーは、アクリル酸を主とする重合物である。
カルボキシビニルポリマーの粘度は、特に制限はないが、薬効の持続性向上の点から、例えば２０℃における０．２％水溶液の動粘度が４０００〜７５００ｍＰａ・ｓであるものが好ましい。
カルボキシビニルポリマーは、公知の方法により製造してもよいし、市販のものを使用してもよい。市販品としては、例えば、カーボポール９８０、カーボポール９８１、ＥＴＤ２０５０、ウルトレッツ１０（以上、ＮＯＶＥＯＮ）、ハイビスワコー、シンタレンＫ、シンタレンＬ、又はシンタレンＭ（以上、和光純薬工業）等が挙げられる。
【００１９】
本発明のフィルム製剤におけるカルボキシビニルポリマーの含有量は、特に制限はないが、薬効の持続性向上の点から、製剤全量に対して１〜３質量％が好ましく、１〜２．７質量％がより好ましく、１．３〜２．３質量％がさらに好ましい。
【００２０】
本発明のフィルム製剤における水溶性フィルム形成剤とカルボキシビニルポリマーの含有質量比（水溶性フィルム形成剤／カルボキシビニルポリマー）は、薬効の持続性向上の点から、２８〜９８が好ましく、３３〜９８がより好ましく、４０〜７５がさらに好ましい。
【００２１】
本発明のフィルム製剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じてクロルフェニラミンマレイン酸塩以外の他の有効成分を配合することができる。
他の有効成分としては、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、プラノプロフェン、テトラヒドロゾリン塩酸塩、グリチルリチン酸ジカリウム、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウムマグネシウム、ビタミンＢ２、活性型ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、パンテノール、ビタミンＢ１２、ビタミンＥ、タウリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロンアミノカプロン酸塩、ナファゾリン塩酸塩、アラントイン、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、ケトチフェンフマル酸塩、又はレバミピド等が挙げられる。
【００２２】
また、本発明のフィルム製剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じてｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、界面活性剤、又は清涼化剤等の任意成分を配合することができる。
ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、ホウ酸、クエン酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、又はリン酸二水素カリウム等が挙げられる。
【００２３】
安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、亜硫酸水素ナトリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、又はエデト酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２４】
防腐剤としては、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ホウ酸、又はホウ砂等が挙げられる。
【００２５】
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、又はモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００２６】
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ケイヒ油等が挙げられる。
【００２７】
本発明のフィルム製剤の製造方法に特に制限はなく、公知慣用の製造方法に従って製造することができる。具体的には、以下の製造方法＜製法１＞〜＜製法４＞が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
＜製法１＞
クロルフェニラミンマレイン酸塩、水溶性フィルム形成剤、カルボキシビニルポリマー、さらに必要に応じて任意成分を適切な溶媒中で均一に混合し、フィルム製剤用混合溶液を調製する。これを塗工機で展延、乾燥後、目的の形状・サイズに切り出してフィルム製剤とする。
【００２８】
＜製法２＞
ガラス等の平板上に穴を空けたシリコンコートを設置し、その穴に製法１と同様の手順で調製したフィルム製剤用混合溶液を滴下し、乾燥させることによりフィルム製剤とする。
【００２９】
＜製法３＞
製法１と同様の手順で調製したフィルム製剤用混合溶液を、ガラス等の平板に載せたシリコンコートの枠に滴下し、乾燥後、目的のサイズの穴あきパンチ等で切り抜くことによりフィルム製剤とする。
【００３０】
＜製法４＞
製法１と同様の手順で調製したフィルム製剤用混合溶液を適量計り取り、ガラス等の平板上に滴下し、乾燥させることによりフィルム製剤とする。
【００３１】
＜製法１＞〜＜製法４＞におけるフィルム製剤用混合溶液の溶媒としては、フィルム製剤の配合成分を溶解又は均一に分散させるものであれば特に制限されないが、例えば、水、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、又はこれらの混液を使用することが好ましい。
【００３２】
フィルム製剤用混合溶液において、クロルフェニラミンマレイン酸塩、水溶性フィルム形成剤及びカルボキシビニルポリマーの合計濃度は、特に制限されるものではないが、フィルム製剤用混合溶液全量に対して０．１〜１０質量％が好ましく、０．３〜８質量％がより好ましく、０．５〜６質量％がさらに好ましい。
【００３３】
また、このフィルム製剤用混合溶液には、上記と同様のｐＨ調節剤を添加してもよい。フィルム製剤用混合溶液のｐＨ（２５℃）は、薬効の持続性向上の点から、４．５〜９．５が好ましく、５〜９がより好ましく、５．５〜８．５がさらに好ましい。
【００３４】
本発明のフィルム製剤は、医薬製剤として使用される。フィルム製剤の適用部位は特に限定されるものではないが、本発明の効果が有効に発揮される点から、眼に適用することが好ましい。
本発明のフィルム製剤を眼科用フィルム製剤として使用する場合は、目の疲れ、目のかすみ（目やにの多いとき等）、目のかゆみ、眼の充血（結膜充血等）、眼瞼炎（まぶたのただれ）、なみだ目、ものもらい、結膜炎（はやり目）、紫外線その他の光線による眼炎（雪目等）、眼病予防（水泳のあと、ほこりや汗が目に入ったとき等）、ハードコンタクトレンズを装着しているときの不快感の改善、又は異物感（コロコロする感じ）の改善等に好ましく適用できる。
【００３５】
本発明のフィルム製剤の厚さ、１枚辺りの面積及び形状は特に限定されるものではないが、眼科用フィルム製剤として使用する場合、最終的に厚さ０．０１ｍｍ〜０．５ｍｍのフィルムとするのが好ましく、１枚辺りの面積を２０ｍｍ2〜３５ｍｍ2にするのが好ましい。形状としては、例えば、正方形、長方形、ひし形、楕円形、円形、半円形、又は三日月形等を採用することができる。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００３７】
実施例１
メタノール９０ｇ中にクロルフェニラミンマレイン酸塩０．１３５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、日本曹達社製）４．０ｇ、及びカルボキシビニルポリマー（カーボポール９８１、ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）０．０７５ｇを混合し、均一になるまで撹拌した。次いで、この混合溶液を撹拌しながら適量の水酸化ナトリウムを加えてｐＨを８．０に調整し、さらにメタノールを加えて全量を１００ｇとし、フィルム製剤用混合溶液を得た。
得られたフィルム製剤用混合溶液を、マイクロピペットを用いてスライドガラス上に７５μＬずつドロップし、４０℃で２時間乾燥後、本発明のフィルム製剤（平均薬物含量：０．０７６４ｍｇ／ｓｈｅｅｔ、ｎ＝１０、Ｒ．Ｓ．Ｄ．＝０．７％）を得た。
【００３８】
比較例１
メタノール９０ｇ中にクロルフェニラミンマレイン酸塩０．１３５ｇ、及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、日本曹達社製）４．０ｇを混合し、均一になるまで撹拌した。さらに、撹拌しながらメタノールを加えて全量を１００ｇとし、フィルム製剤用混合溶液を得た。
得られたフィルム製剤用混合溶液を、マイクロピペットを用いてスライドガラス上に７５μＬずつドロップし、４０℃２時間乾燥後、フィルム製剤（平均薬物含量：０．０７４３ｍｇ／ｓｈｅｅｔ、ｎ＝１０、Ｒ．Ｓ．Ｄ．＝１．１％）を得た。
【００３９】
比較例２
精製水９０ｇ中にクロルフェニラミンマレイン酸塩０．０３ｇを混合し、均一になるまで撹拌した。さらに攪拌しながら精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．０３％クロルフェニラミンマレイン酸塩含有水溶液として液剤を得た。
【００４０】
試験例１（薬物溶出性評価：Ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
実施例１及び比較例１で得られたフィルム製剤の溶出試験を実施した。試験は、第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（フロースルーセル法）に準じ、試験液は精製水として３７℃、４ｍＬ／ｍｉnの流速で行った。
図１より、カルボキシビニルポリマーを配合しない比較例１のフィルム製剤でも１００％の薬物が溶出するまでに３０分を要し、Ｉｎ ｖｉｖｏ試験を想定した場合、通常の点眼液よりも薬物の供給が徐放的である可能性が示唆された。一方、カルボキシビニルポリマーを配合した実施例１のフィルム製剤ではさらに徐放的な放出パターンを示し、１００％の薬物が溶出するまでに１２０分を要した。
従って、カルボキシビニルポリマーの配合は、クロルフェニラミンマレイン酸塩の徐放化に有効であることが示された。
【００４１】
試験例２（ヒスタミン血管透過性亢進抑制作用評価：Ｉｎ ｖｉｖｏ）
実施例１で得られたフィルム製剤をクロルフェニラミンマレイン酸塩の投与量が０．０３ｍｇ／ｓｈｅｅｔになるように小さく切り、これをモルモット（４週齢、Ｈａｒｔｌｅｙ雄性）の右眼（処置眼）に投与し、左眼（対照眼）には精製水１０μＬを投与した。投与から一定時間後（３０分、１時間、２時間、４時間及び６時間後）に１％ヒスタミン水溶液１０ｍＬを両眼に投与し、直ちにエバンスブルー溶液を５０ｍｇ／ｋｇとなるように上腕部の静脈より投与した。３０分後に放血致死させ、左右の眼結膜組織をそれぞれ回収した。回収した組織片は、それぞれ１Ｍ水酸化カリウム水溶液中に３５℃で一晩静置し、０．２Ｍリン酸水溶液１．５ｍＬ及びアセトン４．５ｍＬを添加し、１５分振とう後、４℃、３０００ｒｐｍで１５分間遠心し、上清を６２０ｎｍの波長で吸光度を測定した。
比較例１のフィルム製剤の評価は、処置眼に比較例１のフィルム製剤を使用した以外は上記実施例１と同様の手順で実施した。
比較例２の液剤の評価は、処置眼に０．０３％クロルフェニラミンマレイン酸塩含有水溶液１０μＬを投与したこと以外は実施例１と同様の手順で実施した。
この試験では、点眼されたヒスタミンの作用をクロルフェニラミンマレイン酸塩が抑制すると、色素の血管透過性が抑制され、吸光度の測定値は低値となる。つまり、吸光度が低値である場合、薬理効果が発揮されていると判断できる。
具体的には、吸光度が１．４以上であるとモルモットが青い涙を流し、吸光度が０．７〜１．４では青い涙を流すことはないが、モルモットの結膜は青くてぶよぶよしていたことから、吸光度が０．７以下程度の場合、クロルフェニラミンマレイン酸塩による抗ヒスタミン効果が発揮されていると判断した。
【００４２】
図２（ａ）〜（ｃ）に示した結果より、比較例２の液剤投与は薬効の持続時間が点眼後２時間までであり、最も薬効の持続時間が短かった。比較例１のフィルム製剤は薬効の持続時間が投与後４時間まで続き、フィルム製剤のデバイスとしての効果が確認された。カルボキシビニルポリマーを配合した実施例１のフィルム製剤では、薬効の持続時間が６時間以上になることが示され、カルボキシビニルポリマーを配合することの有用性が示された。また、Ｉｎ ｖｉｖｏ試験とＩｎ ｖｉｔｒｏ試験との間で、結果に相関が認められたことから、クロルフェニラミンマレイン酸塩が徐々に患部に移行し作用することによって、薬効の持続性が向上していることが示唆された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロルフェニラミンマレイン酸塩を含有するフィルム製剤に関し、詳しくは、クロルフェニラミンマレイン酸塩の徐放性に優れ、長時間薬効が持続するフィルム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロルフェニラミンマレイン酸塩は、ヒスタミン受容体拮抗薬の一つとして知られ、その薬理作用から、かゆみや炎症の抑制に広く使用されている。例えば、風邪によるくしゃみや鼻づまり、湿疹、蕁麻疹、皮膚炎、アレルギー症状等の予防・治療を目的に、総合感冒薬や抗アレルギー作用を謳った点眼薬等に配合されている。なかでも、市販されているアレルギー用点眼薬には、その殆どにクロルフェニラミンマレイン酸塩が配合されている。しかし、クロルフェニラミンマレイン酸塩のみを有効成分として配合しているものは、安価であるが作用が弱く、効果の持続性が悪いという欠点がある。一方で、クロルフェニラミンマレイン酸塩以外の抗アレルギー薬やステロイド剤を併用したものが上市されているが、経済性や副作用の観点から好ましいものではない。
【０００３】
現在、眼科用医薬製剤として最も汎用されている剤型は液体点眼薬である。一般的に、液体点眼薬の投与は、眼球部に適量の点眼液を滴下することによりなされる。滴下された点眼液は、まず結膜嚢に貯留され、その後結膜上皮又は角膜上皮に浸透し、眼内に移行する。結膜上皮に吸収された薬物は、さらに強膜を拡散して眼内に到達する。また、角膜上皮に吸収された薬物はまず角膜実質を通り、前房に至り、さらに虹彩や水晶体に到達する。またその一部は、虹彩根部より毛様体間質、さらに後ろの脈絡膜へと流れて行く房水の流れにより毛様体、さらに後方の視神経乳頭部にまで到達する（非特許文献１）。
通常、点眼薬の角膜内部への移行率は、薬物の総投与量の数パーセント以下である。また、角膜上皮は脂溶性の薬物との親和性が高いため、水溶性の薬物の場合は脂溶性の薬物と比べ角膜透過率が低下する。よって、水溶性薬物を有効成分として配合している点眼薬は、その薬物利用率も低いということになる。点眼後、利用されなかった大半の薬物は、涙液と混ざり体外に流れ落ちて失われるか、涙点から鼻涙管を通って鼻腔粘膜又は咽頭粘膜に到達し、そこで吸収され全身循環に入ることが知られている。
【０００４】
このように、液体点眼薬、特にクロルフェニラミンマレイン酸塩等の水溶性薬物を含む液体点眼薬では、大半の薬物が眼内で利用されていないのが実情である。
この問題を克服するために、液体点眼薬中の薬物濃度を高め、薬物の眼内移行を増強させることが考えられるが、鼻涙管を通って鼻や喉の粘膜で高濃度の薬物が吸収され全身循環に入った場合、副作用が強く現れる恐れがあるため、好ましい対処法とはいえない。
薬物の眼における薬効を効率よく発揮させるためには、目的とする部位に、目的とする濃度で、目的とする時間、薬物を暴露する必要がある。しかし、通常の液体点眼薬ではこれをコントロールすることは難しい。加えて、液体点眼薬には、点眼液の差し過ぎや、失敗、瞬きによる薬物の流出等の問題もある。
【０００５】
そのため、これら液体点眼薬の諸問題を克服するために、点眼液をゲル、フィルム又は埋め込み製剤にすることが提案されている。
例えば、眼から薬物が流出することを防止するため、又は薬効を延長するために、点眼液に高分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はメチルセルロースを添加した水溶性レバミピド含有懸濁性ハイドロゲル（特許文献１）、パクリタキセル、水溶性フィルム形成ポリマー及び１５０〜４０００の分子量を有する脂肪酸グリセリド又は脂肪酸エステルを配合した眼への薬物送達に適したフィルム組成物（特許文献２）、１回の眼内投与で眼内における薬物濃度を所要の期間維持させるために、ポリ乳酸中に抗炎症剤又は細胞増殖抑制剤を均一に分散し成形したことを特徴とする短棒状の徐放性眼内埋め込み用製剤（特許文献３）、通常の点眼液にゲル化剤としてカルボキシビニルポリマーを配合し、デキサメタゾンリン酸二水素二ナトリウムの耐久性を改良した眼科用製剤（特許文献４）、点眼液にメチルセルロース及びポリエチレングリコールを配合し、点眼後に体内でゲル化するように調製されたレボフロキサシン含有熱ゲル化抗菌性水性医薬組成物（特許文献５）等が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特表２００９−５３６９４０号公報
【特許文献２】特開２００５−５３３１０６号公報
【特許文献３】特開平５−１７３７０号公報
【特許文献４】特表２００１−５１８５１０号公報
【特許文献５】国際公開第２００２／０１１７３４号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ＣＬＩＮＩＣＡＮ’９６ Ｎｏ．４５３ ８０−８１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
フィルム製剤は、投与が簡便で、確実に薬物を患部に投与することができ、また、別の部位に薬物が移送されるリスクが少ないため、薬物利用率の向上及び副作用軽減の観点から好ましい製剤である。しかしながら、本発明者らが検討したところ、水溶性フィルム形成剤を基剤とするフィルム製剤にクロルフェニラミンマレイン酸塩を含有させると、徐放的にクロルフェニラミンマレイン酸塩を放出するものの、薬効の持続性の観点からは更なる改善の余地があることが判明した。
本発明は、斯かる実情に鑑み、クロルフェニラミンマレイン酸塩の徐放性に優れ、より長時間にわたって薬効が持続するフィルム製剤を提供しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題に対して鋭意検討したところ、フィルム製剤にカルボキシビニルポリマーを含有させることにより、優れた徐放性を示し、より長時間にわたって薬効が持続するクロルフェニラミンマレイン酸塩含有製剤とすることができることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
すなわち、本発明は、クロルフェニラミンマレイン酸塩、水溶性フィルム形成剤及びカルボキシビニルポリマーを含有することを特徴とするフィルム製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のフィルム製剤によれば、十分な徐放性を示し、長時間にわたって薬効が持続するため、目的とする患部でクロルフェニラミンマレイン酸塩の薬理作用を有効に発揮させることができる。例えば、本発明のフィルム製剤を眼に適用すれば、通常の液体点眼薬を用いるよりも、花粉症や各種アレルギー症状に伴う眼のかゆみ、炎症、結膜炎等に対して長時間の有効性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】フィルム製剤におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩の溶出挙動を示す図である。
【図２（ａ）】実施例１のフィルム製剤におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩の抗ヒスタミン作用の持続性を示す図である。
【図２（ｂ）】比較例１のフィルム製剤におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩の抗ヒスタミン作用の持続性を示す図である。
【図２（ｃ）】比較例２の液剤におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩の抗ヒスタミン作用の持続性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明に用いるクロルフェニラミンマレイン酸塩とは、ＩＵＰＡＣ名で３−（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−３−ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ−ｐｒｏｐａｎ−１−ａｍｉｎｅ ｍｏｎｏｍａｌｅａｔｅと表記される化合物である。その立体化学の特性上、ｄ体、ｌ体及びｄｌ体が存在するが、それらのいずれも本発明に包含される。
【００１４】
本発明のフィルム製剤におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩の含有量は、特に制限はないが、製剤全量に対して０．１〜１０質量％が好ましく、０．３〜１０質量％がより好ましく、０．６〜７質量％がさらに好ましい。
【００１５】
本発明に用いる水溶性フィルム形成剤とは、水と接触すると溶解又は粘稠な液となるか、或いは膨潤してヒドロゲルを形成する性質を有し、乾燥状態ではフィルムを形成する性質を有する高分子である。
水溶性フィルム形成剤としては、例えば、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸又はその塩、ペクチン、カラギーナン、キサンタンガム、デンプン、トラガントゴム、キサンタンゴム、コラーゲン、ゼラチン、ガラクトマンナン、糖タンパク質、プロテオグリカン、グルコサミノグリカン、ポリビニルアルコール、又は水溶性セルロース誘導体等が挙げられる。
水溶性セルロース誘導体としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はそれらの塩が挙げられる。
本発明に用いる水溶性フィルム形成剤としては、透明で均一な膜を形成させることができる点から、水溶性セルロース誘導体が好ましく、なかでもヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
これらの水溶性フィルム形成剤は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１６】
ヒドロキシプロピルセルロースは、公知の方法により製造してもよいし、市販のものを使用してもよい。市販品としてはＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−Ｈ、ＨＰＣ−ＳＦＰ（以上、日本曹達製）等が挙げられる。
ヒドロキシプロピルセルロースにおける置換度は、特に限定されず所望の置換度のものを得ることができるが、ヒドロキシプロポキシル基を５３〜７８％含むものが好ましい。また、ヒドロキシプロピルセルロースの粘度は、特に制限はないが、例えば、２０℃における２％水溶液の動粘度（第１５改正日本薬局方）が１０００〜４０００ｍＰａ・ｓであるものが好ましい。
【００１７】
本発明のフィルム製剤における水溶性フィルム形成剤の含有量は、特に制限はないが、製剤全量に対して８５〜９８．５質量％が好ましく、９０〜９８．５質量％がより好ましく、９２．５〜９７．５質量％がさらに好ましい。
【００１８】
本発明で用いるカルボキシビニルポリマーは、アクリル酸を主とする重合物である。
カルボキシビニルポリマーの粘度は、特に制限はないが、薬効の持続性向上の点から、例えば２０℃における０．２％水溶液の動粘度が４０００〜７５００ｍＰａ・ｓであるものが好ましい。
カルボキシビニルポリマーは、公知の方法により製造してもよいし、市販のものを使用してもよい。市販品としては、例えば、カーボポール９８０、カーボポール９８１、ＥＴＤ２０５０、ウルトレッツ１０（以上、ＮＯＶＥＯＮ）、ハイビスワコー、シンタレンＫ、シンタレンＬ、又はシンタレンＭ（以上、和光純薬工業）等が挙げられる。
【００１９】
本発明のフィルム製剤におけるカルボキシビニルポリマーの含有量は、特に制限はないが、薬効の持続性向上の点から、製剤全量に対して１〜３質量％が好ましく、１〜２．７質量％がより好ましく、１．３〜２．３質量％がさらに好ましい。
【００２０】
本発明のフィルム製剤における水溶性フィルム形成剤とカルボキシビニルポリマーの含有質量比（水溶性フィルム形成剤／カルボキシビニルポリマー）は、薬効の持続性向上の点から、２８〜９８が好ましく、３３〜９８がより好ましく、４０〜７５がさらに好ましい。
【００２１】
本発明のフィルム製剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じてクロルフェニラミンマレイン酸塩以外の他の有効成分を配合することができる。
他の有効成分としては、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、プラノプロフェン、テトラヒドロゾリン塩酸塩、グリチルリチン酸ジカリウム、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム、アズレンスルホン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カリウムマグネシウム、ビタミンＢ２、活性型ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、パンテノール、ビタミンＢ１２、ビタミンＥ、タウリン、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロンアミノカプロン酸塩、ナファゾリン塩酸塩、アラントイン、スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、ケトチフェンフマル酸塩、又はレバミピド等が挙げられる。
【００２２】
また、本発明のフィルム製剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じてｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、界面活性剤、又は清涼化剤等の任意成分を配合することができる。
ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、ホウ酸、クエン酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、又はリン酸二水素カリウム等が挙げられる。
【００２３】
安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、亜硫酸水素ナトリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、又はエデト酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２４】
防腐剤としては、例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ホウ酸、又はホウ砂等が挙げられる。
【００２５】
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、又はモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００２６】
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ケイヒ油等が挙げられる。
【００２７】
本発明のフィルム製剤の製造方法に特に制限はなく、公知慣用の製造方法に従って製造することができる。具体的には、以下の製造方法＜製法１＞〜＜製法４＞が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
＜製法１＞
クロルフェニラミンマレイン酸塩、水溶性フィルム形成剤、カルボキシビニルポリマー、さらに必要に応じて任意成分を適切な溶媒中で均一に混合し、フィルム製剤用混合溶液を調製する。これを塗工機で展延、乾燥後、目的の形状・サイズに切り出してフィルム製剤とする。
【００２８】
＜製法２＞
ガラス等の平板上に穴を空けたシリコンコートを設置し、その穴に製法１と同様の手順で調製したフィルム製剤用混合溶液を滴下し、乾燥させることによりフィルム製剤とする。
【００２９】
＜製法３＞
製法１と同様の手順で調製したフィルム製剤用混合溶液を、ガラス等の平板に載せたシリコンコートの枠に滴下し、乾燥後、目的のサイズの穴あきパンチ等で切り抜くことによりフィルム製剤とする。
【００３０】
＜製法４＞
製法１と同様の手順で調製したフィルム製剤用混合溶液を適量計り取り、ガラス等の平板上に滴下し、乾燥させることによりフィルム製剤とする。
【００３１】
＜製法１＞〜＜製法４＞におけるフィルム製剤用混合溶液の溶媒としては、フィルム製剤の配合成分を溶解又は均一に分散させるものであれば特に制限されないが、例えば、水、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、又はこれらの混液を使用することが好ましい。
【００３２】
フィルム製剤用混合溶液において、クロルフェニラミンマレイン酸塩、水溶性フィルム形成剤及びカルボキシビニルポリマーの合計濃度は、特に制限されるものではないが、フィルム製剤用混合溶液全量に対して０．１〜１０質量％が好ましく、０．３〜８質量％がより好ましく、０．５〜６質量％がさらに好ましい。
【００３３】
また、このフィルム製剤用混合溶液には、上記と同様のｐＨ調節剤を添加してもよい。フィルム製剤用混合溶液のｐＨ（２５℃）は、薬効の持続性向上の点から、４．５〜９．５が好ましく、５〜９がより好ましく、５．５〜８．５がさらに好ましい。
【００３４】
本発明のフィルム製剤は、医薬製剤として使用される。フィルム製剤の適用部位は特に限定されるものではないが、本発明の効果が有効に発揮される点から、眼に適用することが好ましい。
本発明のフィルム製剤を眼科用フィルム製剤として使用する場合は、目の疲れ、目のかすみ（目やにの多いとき等）、目のかゆみ、眼の充血（結膜充血等）、眼瞼炎（まぶたのただれ）、なみだ目、ものもらい、結膜炎（はやり目）、紫外線その他の光線による眼炎（雪目等）、眼病予防（水泳のあと、ほこりや汗が目に入ったとき等）、ハードコンタクトレンズを装着しているときの不快感の改善、又は異物感（コロコロする感じ）の改善等に好ましく適用できる。
【００３５】
本発明のフィルム製剤の厚さ、１枚辺りの面積及び形状は特に限定されるものではないが、眼科用フィルム製剤として使用する場合、最終的に厚さ０．０１ｍｍ〜０．５ｍｍのフィルムとするのが好ましく、１枚辺りの面積を２０ｍｍ2〜３５ｍｍ2にするのが好ましい。形状としては、例えば、正方形、長方形、ひし形、楕円形、円形、半円形、又は三日月形等を採用することができる。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００３７】
実施例１
メタノール９０ｇ中にクロルフェニラミンマレイン酸塩０．１３５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、日本曹達社製）４．０ｇ、及びカルボキシビニルポリマー（カーボポール９８１、ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）０．０７５ｇを混合し、均一になるまで撹拌した。次いで、この混合溶液を撹拌しながら適量の水酸化ナトリウムを加えてｐＨを８．０に調整し、さらにメタノールを加えて全量を１００ｇとし、フィルム製剤用混合溶液を得た。
得られたフィルム製剤用混合溶液を、マイクロピペットを用いてスライドガラス上に７５μＬずつドロップし、４０℃で２時間乾燥後、本発明のフィルム製剤（平均薬物含量：０．０７６４ｍｇ／ｓｈｅｅｔ、ｎ＝１０、Ｒ．Ｓ．Ｄ．＝０．７％）を得た。
【００３８】
比較例１
メタノール９０ｇ中にクロルフェニラミンマレイン酸塩０．１３５ｇ、及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ、日本曹達社製）４．０ｇを混合し、均一になるまで撹拌した。さらに、撹拌しながらメタノールを加えて全量を１００ｇとし、フィルム製剤用混合溶液を得た。
得られたフィルム製剤用混合溶液を、マイクロピペットを用いてスライドガラス上に７５μＬずつドロップし、４０℃２時間乾燥後、フィルム製剤（平均薬物含量：０．０７４３ｍｇ／ｓｈｅｅｔ、ｎ＝１０、Ｒ．Ｓ．Ｄ．＝１．１％）を得た。
【００３９】
比較例２
精製水９０ｇ中にクロルフェニラミンマレイン酸塩０．０３ｇを混合し、均一になるまで撹拌した。さらに攪拌しながら精製水を加えて全量を１００ｍＬとし、０．０３％クロルフェニラミンマレイン酸塩含有水溶液として液剤を得た。
【００４０】
試験例１（薬物溶出性評価：Ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
実施例１及び比較例１で得られたフィルム製剤の溶出試験を実施した。試験は、第１５改正日本薬局方に記載の溶出試験（フロースルーセル法）に準じ、試験液は精製水として３７℃、４ｍＬ／ｍｉnの流速で行った。
図１より、カルボキシビニルポリマーを配合しない比較例１のフィルム製剤でも１００％の薬物が溶出するまでに３０分を要し、Ｉｎ ｖｉｖｏ試験を想定した場合、通常の点眼液よりも薬物の供給が徐放的である可能性が示唆された。一方、カルボキシビニルポリマーを配合した実施例１のフィルム製剤ではさらに徐放的な放出パターンを示し、１００％の薬物が溶出するまでに１２０分を要した。
従って、カルボキシビニルポリマーの配合は、クロルフェニラミンマレイン酸塩の徐放化に有効であることが示された。
【００４１】
試験例２（ヒスタミン血管透過性亢進抑制作用評価：Ｉｎ ｖｉｖｏ）
実施例１で得られたフィルム製剤をクロルフェニラミンマレイン酸塩の投与量が０．０３ｍｇ／ｓｈｅｅｔになるように小さく切り、これをモルモット（４週齢、Ｈａｒｔｌｅｙ雄性）の右眼（処置眼）に投与し、左眼（対照眼）には精製水１０μＬを投与した。投与から一定時間後（３０分、１時間、２時間、４時間及び６時間後）に１％ヒスタミン水溶液１０ｍＬを両眼に投与し、直ちにエバンスブルー溶液を５０ｍｇ／ｋｇとなるように上腕部の静脈より投与した。３０分後に放血致死させ、左右の眼結膜組織をそれぞれ回収した。回収した組織片は、それぞれ１Ｍ水酸化カリウム水溶液中に３５℃で一晩静置し、０．２Ｍリン酸水溶液１．５ｍＬ及びアセトン４．５ｍＬを添加し、１５分振とう後、４℃、３０００ｒｐｍで１５分間遠心し、上清を６２０ｎｍの波長で吸光度を測定した。
比較例１のフィルム製剤の評価は、処置眼に比較例１のフィルム製剤を使用した以外は上記実施例１と同様の手順で実施した。
比較例２の液剤の評価は、処置眼に０．０３％クロルフェニラミンマレイン酸塩含有水溶液１０μＬを投与したこと以外は実施例１と同様の手順で実施した。
この試験では、点眼されたヒスタミンの作用をクロルフェニラミンマレイン酸塩が抑制すると、色素の血管透過性が抑制され、吸光度の測定値は低値となる。つまり、吸光度が低値である場合、薬理効果が発揮されていると判断できる。
具体的には、吸光度が１．４以上であるとモルモットが青い涙を流し、吸光度が０．７〜１．４では青い涙を流すことはないが、モルモットの結膜は青くてぶよぶよしていたことから、吸光度が０．７以下程度の場合、クロルフェニラミンマレイン酸塩による抗ヒスタミン効果が発揮されていると判断した。
【００４２】
図２（ａ）〜（ｃ）に示した結果より、比較例２の液剤投与は薬効の持続時間が点眼後２時間までであり、最も薬効の持続時間が短かった。比較例１のフィルム製剤は薬効の持続時間が投与後４時間まで続き、フィルム製剤のデバイスとしての効果が確認された。カルボキシビニルポリマーを配合した実施例１のフィルム製剤では、薬効の持続時間が６時間以上になることが示され、カルボキシビニルポリマーを配合することの有用性が示された。また、Ｉｎ ｖｉｖｏ試験とＩｎ ｖｉｔｒｏ試験との間で、結果に相関が認められたことから、クロルフェニラミンマレイン酸塩が徐々に患部に移行し作用することによって、薬効の持続性が向上していることが示唆された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロルフェニラミンマレイン酸塩、水溶性フィルム形成剤及びカルボキシビニルポリマーを含有することを特徴とするフィルム製剤。
【請求項２】
水溶性フィルム形成剤が水溶性セルロース誘導体である請求項１記載のフィルム製剤。
【請求項３】
水溶性セルロース誘導体がメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩から選ばれる１種又は２種以上である請求項２記載のフィルム製剤。
【請求項４】
眼科用フィルム製剤である請求項１〜３のいずれか１項記載のフィルム製剤。
【請求項５】
クロルフェニラミンマレイン酸塩及び水溶性フィルム形成剤を含有するフィルム製剤に、カルボキシビニルポリマーを含有させることを特徴とする、該フィルム製剤におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩の徐放化方法。
【請求項１】
クロルフェニラミンマレイン酸塩、水溶性フィルム形成剤及びカルボキシビニルポリマーを含有することを特徴とするフィルム製剤。
【請求項２】
水溶性フィルム形成剤が水溶性セルロース誘導体である請求項１記載のフィルム製剤。
【請求項３】
水溶性セルロース誘導体がメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩から選ばれる１種又は２種以上である請求項２記載のフィルム製剤。
【請求項４】
眼科用フィルム製剤である請求項１〜３のいずれか１項記載のフィルム製剤。
【請求項５】
クロルフェニラミンマレイン酸塩及び水溶性フィルム形成剤を含有するフィルム製剤に、カルボキシビニルポリマーを含有させることを特徴とする、該フィルム製剤におけるクロルフェニラミンマレイン酸塩の徐放化方法。
【図１】
【図２（ａ）】
【図２（ｂ）】
【図２（ｃ）】
【図２（ａ）】
【図２（ｂ）】
【図２（ｃ）】
【公開番号】特開２０１３−１０３９１９（Ｐ２０１３−１０３９１９Ａ）
【公開日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２５００６８（Ｐ２０１１−２５００６８）
【出願日】平成２３年１１月１５日（２０１１．１１．１５）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１１月１５日（２０１１．１１．１５）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]