ヒドロキシチオフェノールの製造方法
【課題】種々の医薬品に用いられ、ヘテロ環化合物の合成において非常に重要な中間体であり、例えば、３−ヒドロキシチオフェノールは骨粗鬆薬等の中間体として有用であるヒドロキシチオフェノールを、容易にかつ安価に、製造する方法を提供する。
【解決手段】式（１）；
（式中、Rは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるアルコキシチオフェノール化合物を、チオフェノール存在下、酸と反応させて得られる式（２）；
で表されるヒドロキシチオフェノールの製造方法。
【解決手段】式（１）；
（式中、Rは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるアルコキシチオフェノール化合物を、チオフェノール存在下、酸と反応させて得られる式（２）；
で表されるヒドロキシチオフェノールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の合成用中間体として有用なヒドロキシチオフェノールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシチオフェノールは、種々の医薬品に用いられ、ヘテロ環化合物の合成において非常に重要な中間体であり、例えば、３−ヒドロキシチオフェノールは骨粗鬆薬等の中間体として有用である。ヒドロキシチオフェノールの製造方法として、種々の方法が知られている。
【０００３】
例えば、３−ヒドロキシチオフェノールの製造方法は、下図に示すように、３−アミノチオフェノールを酸化し、ジスルフィドにした後、ジアゾニウム塩とし、硫酸水で処理することにより、３−ヒドロキシフェニルジスルフィドを得て、これを還元する方法（特許文献１）、
【０００４】
また、下図に示すように、ハロフェノール類のヒドロキシ基を保護し、次いでグリニャール試薬を調製して、硫黄粉と反応させ還元処理した後、脱保護する方法（特許文献２）
等が知られている。
【０００５】
しかしながら、これらの製造方法には種々の不具合な点がある。例えば、特許文献１に記載の製造方法によると、非常に反応性が高く、取り扱いが困難なジアゾニウム塩を用いる必要がある。また、特許文献２に記載の製造方法によると、反応工程数が多く、収率が低く、また高価な保護基を用いるため、製造コストが高価となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第００／３７４３９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／３５８６６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ヒドロキシチオフェノールを、容易にかつ安価に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（１）；
【０００９】
【化１】
（式中、Rは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるアルコキシチオフェノール化合物を、チオフェノール存在下、酸と反応させて得られる式（２）；
【００１０】
【化２】
で表されるヒドロキシチオフェノールの製造方法に関する。
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明に用いられるアルコキシチオフェノール化合物は、下記式（１）で表される化合物である。
【００１３】
【化３】
【００１４】
式（１）において、Rは炭素数１〜４のアルキル基を示す。Rで示されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。
【００１５】
本発明において、アルコキシチオフェノール化合物は、適宜製造したものを用いてもよいし、あるいは市販のものを用いてもよい。
【００１６】
アルコキシチオフェノール化合物の製造方法としては、例えば、下式（３）；
【００１７】
【化４】
【００１８】
（式中、Ｒは式（１）と同じアルキル基を、Ｘはハロゲン原子を、それぞれ示す。）で表されるアルコキシハロベンゼン化合物と、金属マグネシウムとを、例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルまたはジエチルエーテル等の反応溶媒中で反応させ、アルコキシフェニルグリニャール試薬を調製し、次いで得られたアルコキシフェニルグリニャール試薬と硫黄粉を反応させた後、還元処理する方法を挙げることができる。
【００１９】
かくして得られたアルコキシチオフェノール化合物は、分液や溶媒を留去する方法等の常法により単離することができる。
【００２０】
本発明において用いられる前記酸としては、臭化水素酸、塩酸、硝酸およびリン酸等の鉱酸、酢酸、シュウ酸および安息香酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、並びに、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウム等のルイス酸等が挙げられる。これらの中でも、臭化水素酸、酢酸またはメタンスルホン酸を用いるのが好ましい。これら酸は１種単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２１】
前記酸の使用割合は、特に限定されないが、収率を向上させる観点および経済性の観点から、アルコキシチオフェノール化合物１モルに対して、１〜１００モルであることが好ましい。
【００２２】
本発明において用いられるチオフェノールの使用割合は、特に限定されないが、操作性を向上させる観点および経済性の観点から、アルコキシチオフェノール化合物１モルに対して、１〜１００モルであることが好ましい。
【００２３】
反応温度は、特に限定されないが、２０〜１２０℃であるのが好ましい。反応温度が２０℃未満であると、反応速度が遅くなりすぎるので好ましくない。反応時間は、反応温度によって異なるため、一概には言えないが、０．５〜４８時間であるのが好ましい。
【００２４】
かくして得られたヒドロキシチオフェノールは、分液や溶媒を留去する方法等の常法により単離することができる。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によれば、医薬品の合成用中間体として有用なヒドロキシチオフェノールを、容易にかつ安価に製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこの実施例によってなんら限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
撹拌機、温度計および冷却管を備えた３Ｌ容の四つ口フラスコに、金属マグネシウム２６．８ｇ（１．１モル）、３−ブロモアニソール１８．７ｇ（０．１モル）およびテトラヒドロフラン１００ｇを仕込み、撹拌しながら、さらにテトラヒドロフラン９００ｇに３−ブロモアニソール１６８．３ｇ（０．９モル）を溶解させた溶液を、室温にて５時間かけて滴下することにより、３−メトキシフェニルグリニャール試薬／テトラヒドロフラン溶液を得た。３−ブロモアニソールに対するグリニャール試薬の収率は９２％であった。
【００２８】
得られた３−メトキシフェニルグリニャール試薬／テトラヒドロフラン溶液を１０℃に冷却保持された硫黄粉６４．０ｇ（２．０モル）とテトラヒドロフラン５００ｇとの溶液中に４時間かけて滴下した。次いで、当該反応液に濃塩酸２５０ｇを滴下し、濃縮した後、トルエン３００ｇを仕込み、５０℃で亜鉛４０．０ｇを添加した。その後、分液、濃縮を行うことにより、３−メトキシチオフェノール１２５．０ｇを得た。
得られた３−メトキシチオフェノールの全量、酢酸９００ｇ、４８％臭化水素酸水溶液３３７．１ｇ（２．０モル）およびチオフェノール３００ｇを仕込み、１００℃で２０時間撹拌した。その後、トルエンで抽出し、溶媒を留去、蒸留精製することにより、３−ヒドロキシチオフェノール８８．３ｇを得た。得られた３−ヒドロキシチオフェノールの収率は、３−ブロモアニソールに対して７０．０％であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の合成用中間体として有用なヒドロキシチオフェノールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロキシチオフェノールは、種々の医薬品に用いられ、ヘテロ環化合物の合成において非常に重要な中間体であり、例えば、３−ヒドロキシチオフェノールは骨粗鬆薬等の中間体として有用である。ヒドロキシチオフェノールの製造方法として、種々の方法が知られている。
【０００３】
例えば、３−ヒドロキシチオフェノールの製造方法は、下図に示すように、３−アミノチオフェノールを酸化し、ジスルフィドにした後、ジアゾニウム塩とし、硫酸水で処理することにより、３−ヒドロキシフェニルジスルフィドを得て、これを還元する方法（特許文献１）、
【０００４】
また、下図に示すように、ハロフェノール類のヒドロキシ基を保護し、次いでグリニャール試薬を調製して、硫黄粉と反応させ還元処理した後、脱保護する方法（特許文献２）
等が知られている。
【０００５】
しかしながら、これらの製造方法には種々の不具合な点がある。例えば、特許文献１に記載の製造方法によると、非常に反応性が高く、取り扱いが困難なジアゾニウム塩を用いる必要がある。また、特許文献２に記載の製造方法によると、反応工程数が多く、収率が低く、また高価な保護基を用いるため、製造コストが高価となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第００／３７４３９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／３５８６６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ヒドロキシチオフェノールを、容易にかつ安価に製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（１）；
【０００９】
【化１】
（式中、Rは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるアルコキシチオフェノール化合物を、チオフェノール存在下、酸と反応させて得られる式（２）；
【００１０】
【化２】
で表されるヒドロキシチオフェノールの製造方法に関する。
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本発明に用いられるアルコキシチオフェノール化合物は、下記式（１）で表される化合物である。
【００１３】
【化３】
【００１４】
式（１）において、Rは炭素数１〜４のアルキル基を示す。Rで示されるアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。
【００１５】
本発明において、アルコキシチオフェノール化合物は、適宜製造したものを用いてもよいし、あるいは市販のものを用いてもよい。
【００１６】
アルコキシチオフェノール化合物の製造方法としては、例えば、下式（３）；
【００１７】
【化４】
【００１８】
（式中、Ｒは式（１）と同じアルキル基を、Ｘはハロゲン原子を、それぞれ示す。）で表されるアルコキシハロベンゼン化合物と、金属マグネシウムとを、例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテルまたはジエチルエーテル等の反応溶媒中で反応させ、アルコキシフェニルグリニャール試薬を調製し、次いで得られたアルコキシフェニルグリニャール試薬と硫黄粉を反応させた後、還元処理する方法を挙げることができる。
【００１９】
かくして得られたアルコキシチオフェノール化合物は、分液や溶媒を留去する方法等の常法により単離することができる。
【００２０】
本発明において用いられる前記酸としては、臭化水素酸、塩酸、硝酸およびリン酸等の鉱酸、酢酸、シュウ酸および安息香酸等の有機カルボン酸、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、並びに、塩化アルミニウムおよび臭化アルミニウム等のルイス酸等が挙げられる。これらの中でも、臭化水素酸、酢酸またはメタンスルホン酸を用いるのが好ましい。これら酸は１種単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００２１】
前記酸の使用割合は、特に限定されないが、収率を向上させる観点および経済性の観点から、アルコキシチオフェノール化合物１モルに対して、１〜１００モルであることが好ましい。
【００２２】
本発明において用いられるチオフェノールの使用割合は、特に限定されないが、操作性を向上させる観点および経済性の観点から、アルコキシチオフェノール化合物１モルに対して、１〜１００モルであることが好ましい。
【００２３】
反応温度は、特に限定されないが、２０〜１２０℃であるのが好ましい。反応温度が２０℃未満であると、反応速度が遅くなりすぎるので好ましくない。反応時間は、反応温度によって異なるため、一概には言えないが、０．５〜４８時間であるのが好ましい。
【００２４】
かくして得られたヒドロキシチオフェノールは、分液や溶媒を留去する方法等の常法により単離することができる。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によれば、医薬品の合成用中間体として有用なヒドロキシチオフェノールを、容易にかつ安価に製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこの実施例によってなんら限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
撹拌機、温度計および冷却管を備えた３Ｌ容の四つ口フラスコに、金属マグネシウム２６．８ｇ（１．１モル）、３−ブロモアニソール１８．７ｇ（０．１モル）およびテトラヒドロフラン１００ｇを仕込み、撹拌しながら、さらにテトラヒドロフラン９００ｇに３−ブロモアニソール１６８．３ｇ（０．９モル）を溶解させた溶液を、室温にて５時間かけて滴下することにより、３−メトキシフェニルグリニャール試薬／テトラヒドロフラン溶液を得た。３−ブロモアニソールに対するグリニャール試薬の収率は９２％であった。
【００２８】
得られた３−メトキシフェニルグリニャール試薬／テトラヒドロフラン溶液を１０℃に冷却保持された硫黄粉６４．０ｇ（２．０モル）とテトラヒドロフラン５００ｇとの溶液中に４時間かけて滴下した。次いで、当該反応液に濃塩酸２５０ｇを滴下し、濃縮した後、トルエン３００ｇを仕込み、５０℃で亜鉛４０．０ｇを添加した。その後、分液、濃縮を行うことにより、３−メトキシチオフェノール１２５．０ｇを得た。
得られた３−メトキシチオフェノールの全量、酢酸９００ｇ、４８％臭化水素酸水溶液３３７．１ｇ（２．０モル）およびチオフェノール３００ｇを仕込み、１００℃で２０時間撹拌した。その後、トルエンで抽出し、溶媒を留去、蒸留精製することにより、３−ヒドロキシチオフェノール８８．３ｇを得た。得られた３−ヒドロキシチオフェノールの収率は、３−ブロモアニソールに対して７０．０％であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）；
【化１】
（式中、Rは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるアルコキシチオフェノール化合物を、チオフェノール存在下、酸と反応させて得られる式（２）；
【化２】
で表されるヒドロキシチオフェノールの製造方法。
【請求項１】
式（１）；
【化１】
（式中、Rは炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるアルコキシチオフェノール化合物を、チオフェノール存在下、酸と反応させて得られる式（２）；
【化２】
で表されるヒドロキシチオフェノールの製造方法。
【公開番号】特開２０１１−１６７７１（Ｐ２０１１−１６７７１Ａ）
【公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１６３６３０（Ｐ２００９−１６３６３０）
【出願日】平成２１年７月１０日（２００９．７．１０）
【出願人】（０００１９５６６１）住友精化株式会社 (352)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月１０日（２００９．７．１０）
【出願人】（０００１９５６６１）住友精化株式会社 (352)
【Ｆターム（参考）】
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