ビフェニル化合物及びエストロゲン剤としてのその使用
【課題】 新規の薬剤を提供すること。
【解決手段】 本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物の薬剤としての使用にある。：
｛式中、Ｒ5は−[Ａ]−ＣＨ3、−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’又は−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基（ここで、−[Ａ]−はアルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレン基又は単結合を表わし、Ｚ、Ｚ’及びＺ”は水素原子又は随意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール基を表わす）を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は明細書に規定した通りである｝
【解決手段】 本発明の主題は、一般式（Ｉ）の化合物の薬剤としての使用にある。：
｛式中、Ｒ5は−[Ａ]−ＣＨ3、−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’又は−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基（ここで、−[Ａ]−はアルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレン基又は単結合を表わし、Ｚ、Ｚ’及びＺ”は水素原子又は随意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアリール基を表わす）を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は明細書に規定した通りである｝
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤としてのビフェニル化合物の使用、それらを含有する製薬組成物、新規のビフェニル化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の主題は、薬剤としての一般式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオルメチル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する）、−ＮＲAＲB基（ここで、ＲA及びＲBはそれらが結合している窒素原子と共に五又は六員の飽和又は不飽和複素環を形成し、この環はＮ、Ｏ及びＳから選択される別の複素原子を随意に含有していてもよい）、多くとも８個の炭素原子を有し且つ随意に置換された直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール基、７〜１５個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアルアルキル基又は−ＣＨ(ＯＨ)−Ｙ若しくは−Ｃ(Ｏ)−Ｙ基（ここで、Ｙは１〜８個の炭素原子を有する置換若しくは非置換アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基又は６〜１４個の炭素原子を有する置換若しくは非置換アリール基を表わす）を表わし、Ｒ1はＲ3と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成することもでき、
Ｒ3及びＲ4は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ3はＲ1と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成することもでき、
Ｒ6及びＲ7は同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はハロゲン原子を表わし、
Ｒ8は水素原子又は随意に置換されたベンジル基を表わし、
Ｒ5は−[Ａ]−ＣＨ3、−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’又は−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基（ここで、−[Ａ]−は多くとも８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレン基又は単結合を表わし、Ｚ、Ｚ’及びＺ”は水素原子、８個までの炭素原子を有し且つ随意に置換されたアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基又は６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール基を表わす）を表わす｝
の化合物
（但し、Ｒ5が−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基を表わし、−[Ａ]−が単結合であり、Ｚ”が１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である化合物は除くものとする）
又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【０００３】
ハロゲン原子とは、弗素、沃素、臭素及び塩素を表わす。
【０００４】
１〜８個の炭素原子を有するアルキルオキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシから選択される基が好ましい。
【０００５】
１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ及びブチルチオから選択される基が好ましい。
【０００６】
１〜８個の炭素原子を有するアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ及びペンチルアミノ基から選択される基が好ましい。
【０００７】
各アルキル基が１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びメチルエチルアミノから選択される基が好ましい。
【０００８】
−ＮＲAＲB基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル及びピロリルから選択される基が好ましい。
【０００９】
多くとも８個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アルケニル又はアルキニル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペンチル、ビニル、プロペニル、イソプルペニル、アリル、２−メチルアリル、ブテニル、イソブテニル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル及びイソブチニルから選択される基が好ましく、メチル、エチル、ビニル、プロペニル、エチニル及びプロピニル基が特に好ましい。
【００１０】
６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール及び７〜１５個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアルアルキルとしては、随意に次のもので置換されたフェニル又はベンジル基が好ましい：
・弗素、塩素、臭素及び沃素から選択されるハロゲン原子；
・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルのような１〜８個の炭素原子を有するアルキル基；
・メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシのような１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基；
・メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオのような１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ基；
・アミノ基；
・メチルアミノ若しくはエチルアミノのような１〜８個の炭素原子を有するアルキルアミノ基；
・ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノのような２〜１６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基（これらのジアルキルアミノ基は随意に酸化された形にあってもよい）；
・アミノメチル若しくはアミノエチルのような１〜８個の炭素原子を有するアミノアルキル基；
・ジメチルアミノメチル若しくはジメチルアミノエチルのような３〜１６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキル基；
・特にジメチルアミノエチルオキシ基のような３〜１６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキルオキシ基；
・ヒドロキシル基；
・遊離のカルボキシル基；
・アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル若しくはエトキシカルボニル）のようなエステル化されたカルボキシル基；
・ナトリウム若しくはカリウム原子で塩形成されたカルボキシル基；
・シアノ基；
・トリフルオルメチル基；
・ニトロ基；
・ホルミル基；
・カルバモイル基；
・アセチル、プロピオニル、ブチリル若しくはベンゾイルのようなアシル基；
・アセトキシのような１２個までの炭素原子を有するアシルオキシ基；
・式−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ2)mＣＯＯＨの基（ここで、ｍは１〜５の範囲の整数である）；
・ビニル若しくはプロペニルのようなアルケニル基；
・エチニル若しくはプロピニルのようなアルキニル基；
・フェニルのようなアリール基；
・フリル基；
・チエニル基；
又は
・ベンジルのようなアルアルキル基。
【００１１】
用語「随意に置換されたアリール」とは、オルト、メタ又はパラ位に１個又は２個以上の同一又は異なる置換基が存在することができることを示す。
【００１２】
Ｒ1及びＲ2が置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニル基である場合、これらは前記のような置換基である。
【００１３】
本発明はもちろん、式（Ｉ）の化合物の塩、例えば式（Ｉ）の化合物がアミノ基を含有する場合には塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸、アレーンスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸又はアリールカルボン酸と共に形成される塩、式（Ｉ）の化合物が酸官能基を含有する場合にはアルカリ若しくはアルカリ土類金属又は随意に置換されたアンモニウムと共に形成される塩にも及ぶものである。
【００１４】
薬剤としての本発明の特定的な主題は、一般式（Ｉ'）
【化２】
（式中、各記号は、
(1) Ｒ'5が前記の通りの−[Ａ]−ＣＨＯ基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記の通りであり、但し、［Ａ］が単結合であり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできない；
(2) Ｒ'5が前記の通りの−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記の通りであり、但し、［Ａ］が単結合であり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできない；
(3) Ｒ'5が前記の通りの−[Ａ]−ＣＨ3基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記の通りであり、但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできず、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3若しくはＲ4はアルキル基若しくはハロゲン原子を表わすことができない；
又は
(4) Ｒ'5が前記の通りの−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記の通りであり、但し、［Ａ］が単結合であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子であり且つＺ”が１〜８個の炭素原子を有するアルキル基である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできず、また、Ｒ1及びＲ2がニトロ若しくはヒドロキシル基を表わすことはできない：
のいずれかである）
に相当する前記式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【００１５】
薬剤としての本発明のより特定的な主題は、前記の一般式（Ｉ'）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記の通りであり且つ−[Ａ]−が単結合を表わす化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【００１６】
Ｒ'5が−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基を表わす場合、［Ａ］は単結合であるのが好ましい。このＲ'5は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル及びベンゾイルから選択される基であるのが好ましい。
【００１７】
薬剤としての本発明の全く特定的な主題は、前記の式（Ｉ'）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記と同じ意味を持ち且つＲ'5がホルミル基を表わす化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【００１８】
また、本発明の全く特定的な主題は、薬剤としての前記の式（Ｉ'）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記と同じ意味を持ち且つＲ'5が前記の通りの−[Ａ]−Ｃ（ＯＨ）ＺＺ’基を表わす化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【００１９】
Ｒ'5が−[Ａ]−Ｃ（ＯＨ）ＺＺ’基を表わす場合、［Ａ］は単結合又は式−(ＣＨ2)−（ここで、ｎは１〜８の範囲から成る整数を表わす）のアルキレン基、例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−若しくは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を表わすのが好ましく、Ｚ及びＺ’は水素原子、アルキル基又はフェニル基を表わすのが好ましい。
【００２０】
薬剤としての本発明の特に特定的な主題は、前記の式（Ｉ'）においてＲ'5が−ＣＨ2ＯＨ基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記と同じ意味を持つ化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【００２１】
Ｒ'5が−[Ａ]−ＣＨ3基を表わす場合、［Ａ］は単結合又はＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）、Ｃ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2若しくはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2基を表わすのが好ましい。
【００２２】
本発明のより一層特定的な主題は、薬剤としての前記の式（Ｉ'）においてＲ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である化合物にある。
【００２３】
本発明のより一層特定的な主題は、薬剤としての前記の式（Ｉ'）においてＲ6及びＲ7が水素原子であり且つＲ8がベンジル基である化合物にある。
【００２４】
薬剤としての本発明の全く特定的な主題は、前記の式（Ｉ'）においてＲ1及びＲ2が同一又は異種のハロゲン原子であり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である化合物にある。
【００２５】
薬剤としての本発明の全く特定的な主題は、一般式（Ｉ”）：
【化３】
（式中、Ｒ'1は６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール基を表わし、
Ｒ'2はハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基を表わす）
に相当する前記の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【００２６】
本発明の全く特定的な主題は、前記の一般式（Ｉ”）においてＲ'1が３〜１６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキルオキシ基（より特定的にはジメチルアミノエチルオキシ基）で置換されたフェニル基を表わす化合物に相当する前記の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【００２７】
薬剤としての本発明のより一層特定的な主題は、名称が
・２，６−ジブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２，６−ジニトロ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−５’−メタノール、
・１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノン、
・２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノール、
・４’−ヒドロキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・４’−メチル−２’−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）オール、
・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド、
・２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−５’−（フェニルメチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２−ブロム−６−［［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］ヒドロキシメチル］−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・［６−ブロム−４’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−イル］−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］メタノン、
・６’−ブロム−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４”−ヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール、
・４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４”−ヒドロキシ−６’−ニトロ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール
又は
・６’−クロル−４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール
である前記の式（Ｉ）の化合物にある。
【００２８】
本出願人は、式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容できる酸又は塩基付加塩が薬理学的観点から特に有用な化合物であることを見出した。これらはエストロゲン受容体の原配位子である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、それ自体で、低フォリクリン血症に関連する疾患、例えば無月経、月経困難、反復流産、月経前障害の治療、ある種のエストロゲン依存性病状、例えば前立腺腺腫若しくは癌、乳癌及びそれらの転移の治療、又は胸部の良性腫瘍の治療に、抗子宮向性剤（antiuterotropic）として、並びに閉経期に関連する症状及び特に骨粗鬆症の代償治療に用いることができる。
【００３０】
本発明は、前記の少なくとも一種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物にも及ぶものである。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、消化器経路で、非経口で又は局所経路で、例えば皮膚経路で用いられる。これらは、無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、顆粒剤、座薬、膣座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、ミクロスフェア、植込み剤、貼付剤の形であることができ、これらは慣用の方法に従って製造される。
【００３２】
活性成分はこれら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤と共に配合することができる。
【００３３】
薬量は治療されるべき病気及び投与経路に応じて変化するが、例えば成人に対して経口投与する場合には、１日につき１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で変えることができる。
【００３４】
式（Ｉ）のある種の化合物は新規物質であり、従って本発明の主題である。
【００３５】
その他のものは周知である。
【００３６】
一般式（Ｉ）においてＲ5が−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素であるある種の化合物は中間合成物質として又は液晶分野においても周知である。次の例を挙げることができる：
Ｒ5＝ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ 米国特許第５２１８１２４号明細書（１９９３年）
Ｒ5＝ＣＭｅ2ＯＨ ドイツ国特許第３４０２８３１号明細書（１９８４年）。
【００３７】
一般式（Ｉ）においてＲ5が−[Ａ]−ＣＨ3基を表わすある種の化合物は液晶の分野において用いられている。次の例を挙げることができる：
Ｒ1＝Ｃｌ且つＲ5＝ｎ−ペンチル「Liq. Cryst.」１０（６）、７９９〜８０２
Ｒ1＝Ｍｅ且つＲ5＝ｎ−ペンチル「Liq. Cryst.」１０（６）、７９９〜８０２
Ｒ1＝Ｆ、Ｒ2＝Ｆ且つＲ5＝ｎ−ペンチル 英国特許第２２５７７０１号（０２／０１／９３）
Ｒ3＝Ｃｌ且つＲ5＝ｎ−ペンチル ＣＡ１１６−１０７８０５。
【００３８】
式（Ｉ）においてＲ5が２〜８個の炭素原子を有する−[Ａ]−ＣＯＺ”基を表わすある種の化合物は、合成中間体物質として（ＣＡ１２０−７７１７９ｕ、Ｒ5＝アセチル且つＲ1＝ＮＯ2）又は液晶の分野において（ＣＡ１１１−２４５０２９ｅ、Ｒ5＝Ｃ（Ｏ）Ｃ5且つＲ1＝ＯＨ）用いられている。
【００３９】
一般式（Ｉ）においてＲ5が−[Ａ]−ＣＨＯ基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子であるある種の化合物は、合成中間体物質として又は液晶の分野において知られている。次の例を挙げることができる：
Ｒ5＝ＣＨＯ 特開平０１−１２０７２５４（１９８９年）。
【００４０】
一般式（Ｉ）においてＲ5が−[Ａ]−ＣＯＯＨ基を表わすある種の化合物は、周知である。次の例を挙げることができる：
Ｒ5＝−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ、ｎ＝０、１又は２且つＲ1＝Ｒ2＝Ｉ又はＣｌ A. Dibboら、「J. Chem. Soc.」（１９６１年）、第２８９０〜２９０２頁。
【００４１】
かくして、本発明の主題は、薬剤としての、一方で一般式（Ｉ）の既知の化合物及び他方で一般式（Ｉ）の新規の化合物の使用にある。
【００４２】
従って、本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ'）に相当する一般式（Ｉ）の新規の化合物及びその酸又は塩基付加塩にもある。
【００４３】
本発明の全く特定的な主題は、上で列挙した前記の一般式（Ｉ）の化合物にある。
【００４４】
本発明の別の主題は、前記の一般式（Ｉ”）に相当する前記の一般式（Ｉ）の新規の化合物及びその酸又は塩基付加塩にある。
【００４５】
本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ'）の化合物の製造方法であって、
次式（II）：
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記の通りであり、
Ｒ5Aは前記のＲ'5、水素又はエステル化された若しくはされていない−[Ａ]−ＣＯＯＨを表わし、
Ｘは水素原子、ハロゲン又は−ＯＳＯ2ＣＦ3基を表わす）
の化合物に触媒の存在下で次式（III）：
【化５】
｛式中、Ｒ6及びＲ7は前記の通りであり、
Ｙは水素原子、ハロゲン、Ｂ(ＯＨ)2基又はＳｎ(Ｒ)3基（ここで、Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）を表わし、
Ｐは保護基を表わす｝
の化合物を作用させて次式（IV）：
【化６】
（式中、Ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5A、Ｒ6及びＲ7は前記と同じ意味を有する）
の化合物を得て、
所望ならば又は必要ならば式（Ｉ'）の化合物を得るために式（IV）の化合物を次の反応：
・フェノールの脱保護、
・Ｒ8＝ベンジルの式（Ｉ）の化合物を得るための脱ベンジル及び続いての転位、
・Ｒ1又はＲ2が表わすことがあるＮＯ2基のＮＨ2への完全又は部分的還元、
・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4が表わすことがあるＮＨ2のＢｒ又はＩによる置換、
・Ｒ5Aが水素原子を表わす場合のホルミル化反応、
・Ｒ5Aが表わすことがあるエステル化された−[Ａ]−ＣＯＯＨ官能基の還元、
・鹸化、
・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ基の−[Ａ]−ＣＨ2ＯＨ基への還元、
・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ基の−[Ａ]−ＣＯＯＨ基への酸化、
・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＯＯＨ基のエステル化、
・Ｒ5Aが表わすことがあるアシル官能基の対応するアルコール又は対応するアルキル基への還元、
・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ官能基に対する−[Ａ]−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ基を得るためのウィッティヒ（Wittig）反応及び続いての式−[Ａ]−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2ＯＨの対応するアルコールを得るための不飽和アルデヒドの還元、
・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ官能基に対する−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨＯ基を得るためのウィッティヒ反応及び続いての式−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨの対応するアルコールを得るための−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨＯアルデヒドの還元、
・［Ａ］がアルケニレン又はアルキニレン二価基を表わす場合の還元反応、
・Ｒ5Aが表わすことがあるアルデヒド、ケトン又はエステル化された酸に対する有機金属の作用、
・ＮＨ2からのピロール基の形成、
・ＮＨ2のＳ−アルキル基による置換
並びに
・酸又は塩基による塩形成
の一つ又は適宜にいくつかに適宜順序で付す
ことを特徴とする、前記方法にもある。
【００４６】
式（II）の芳香族化合物と式（III）の芳香族化合物とのカップリングによる式（IV）のビフェニルの生成は、
（ａ）ＹがＢ(ＯＨ)2又はＳｎ(Ｒ)3基を表わし且つＸがＯＳＯ2ＣＦ3基、臭素原子若しくは沃素原子を表わす場合
にはパラジウム誘導体から選択される触媒の存在下で実施され、かくして、ＹがＢ(ＯＨ)2を表わす場合には次の文献：
・A. Huth、I. Beetz及びI. Schumann、「Tetrahedron」（１９８９）４５、６６７９（条件：Ｎａ2ＣＯ3２Ｍ／Ｐｄ(ＰΦ3)4／トルエン／ＬｉＣｌ／ＥｔＯＨ／Δ）
・J. K. Stilleら、「Ang. Chem. Int. Ed.」（１９８６）２５、５０８（条件：Ｐｄ(ＰΦ3)4／ＬｉＣｌ／ジオキサン／Δ）
・T. Oh-e、N. Migawa及びA. Suzuki、「J. Org. Chem」（１９９３）５８、２２０１〜２２０８（条件Ｋ3ＰＯ4／ＫＢｒ／Ｐｄ(ＰΦ3)4／ジオキサン／Δ）
若しくは
・Suzukiら、「Synlett」（１９９２）２０８（条件：Ｐｄ(ＰΦ3)4／Ｂａ(ＯＨ)2／ＤＭＥａｑ）：
に記載された条件下で実施することができ、ＹがＳｎ(Ｂｕ)3基を表わす場合には次の文献：
・J. K. Stilleら、「J. Ame. Chem. Soc.」（１９８７）５４７８〜５４８０
若しくは
・V. Farina、「J. Org. Chem.」（１９９３）５８、５４３４：
に記載された条件下で実施することができ、
（ｂ）Ｙが沃素原子を表わし且つＸが塩素原子を表わす場合
若しくは
（ｃ）Ｙが塩素原子を表わし且つＸが沃素原子を表わす場合
には銅の存在下で実施され、かくして次の文献：
・P. E. Fanta、「Chem. Rev.」（１９６４）３８、１３９若しくは「Synthesis」（１９７４）、９（条件：Ｃｕ／ＤＭＦ／１２０℃）
に記載された条件下で実施することができ、
（ｄ）Ｙが臭素原子を表わし且つＸが水素原子を表わす場合
若しくは
（ｅ）Ｙが水素原子を表わし且つＸが臭素原子を表わす場合
には強塩基及びＺｎＣｌ2の存在下次いでパラジウム誘導体から選択される触媒の存在下で実施され、かくして次の条件下：
(1) ｎＢｕＬｉ／ＴＨＦ／−７６８℃
(2) ＺｎＣｌ2
(3) ＡｒＢｒ／Ｐｄ(ＰΦ3)4／Δ
(4) ＨＣｌ／ＭｅＯＨ
で実施することができる。
【００４７】
オルト金属化反応は、次の文献：
・T. KRESS、「Synthesis」（１９８３）８０３
又は
・N. IWAO、「J. Org. Chem.」（１９９０）、５５、３６２３：
に記載されている。
【００４８】
さらに、ＺｎＣｌ2との交換反応及び続いてのカップリング反応は、E. Negishiにより「J. Org. Chem.」（１９７７）４２、１８２に記載されている。
【００４９】
保護基Ｐは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ベンジル基又はＲCＲDＲEＳｉ基（ここで、ＲC、ＲD及びＲEは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立的に１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはフェニル基を表わす）を表わすのが好ましい。この保護基Ｐは、特に特定的には、Ｓｉ(Ｍｅ)2Ｃ(Ｍｅ)3又は−Ｓｉ(Ｐｈ)2Ｃ(Ｍｅ)3基を表わす。
【００５０】
脱保護反応は、当業者に周知の標準的な脱保護方法である。かなり完全な観察が次の研究に与えられている：
・「有機合成における保護基（Protective groups in organic synthesis）」、T. W. Greene、John Wiley & Sons（１９８１）。
【００５１】
例えば、Ｐがメチル基である場合の脱保護反応はジクロルメタン中のトリブロモボラン又はピリジン中の塩酸を作用させることによって実施することができ、Ｐがベンジル基である場合の脱保護反応は酢酸エチル中で炭素担持パラジウム（炭素上に担持させたパラジウム）の存在下で水素を作用させることによって、トリフルオル酢酸をさせることによって又は沃化トリメチルシリルを作用させることによって実施することができる。Ｐがｔ−ブチルジフェニルシリル基である場合の脱保護反応は、テトラヒドロフラン中の溶液状で弗化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を作用させることによって実施することができる。
【００５２】
トリフルオル酢酸を作用させることによって脱ベンジル反応を行なった場合には、それと同時に転移が起こって脱保護生成物においてＲ8がベンジルである誘導体が生成することがある。
【００５３】
Ｒ1又はＲ2が表わすことがあるＮＯ2基のＮＨ2基への還元反応は、還流下のエタノール中の二塩化錫を作用させることによって実施することができ、一還元反応は還流下のエタノール又はテトラヒドロフラン中で二水酸化パラジウムの存在下でシクロヘキサンを作用させることによって実施するのが好ましい。
【００５４】
Ｒ1又はＲ2が表わすことがあるＮＨ2のＢｒによる置換反応は、水中で０℃において亜硝酸ナトリウム及び臭化銅の存在下で臭化水素酸を作用させることによって又は亜硝酸ｔ−ブチルの存在下でトリブロムメタンを作用させることによって実施するのが好ましい。
【００５５】
ＮＨ2の沃素による置換反応は、亜硝酸ナトリウム及び硫酸の存在下で沃化カリウムを作用させることによって又は亜硝酸ｔ−ブチルの存在下で沃素を作用させることによって実施するのが好ましい。
【００５６】
Ｒ5Aが水素原子である場合のホルミル化反応は、ジメチルホルムアミド及びｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下で実施することができ、次いで塩酸のような無機酸による加水分解を実施することができる。
【００５７】
Ｒ5Aが表わすことがあるエステル化された−[Ａ]−ＣＯＯＨ官能基の対応するアルコールを得るための還元は、例えばテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムを作用させることによって実施される。
【００５８】
エステル化された−[Ａ]−ＣＯＯＨとは、特定的には−ＣＯＯＭｅ及び−ＣＯＯＥｔ基を表わす。
【００５９】
Ｒ5Aが表わすことがあるエステル官能基の対応する酸への鹸化反応は、例えばテトラヒドロフラン又はメタノール若しくはエタノールのような低級アルコール中で中で苛性ソーダ又は苛性カリのようなアルカリ塩基を作用させることによって実施される。
【００６０】
Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ基の−[Ａ]−ＣＨ2ＯＨ基への還元反応は、メタノール中で０℃において硼水素化ナトリウムを作用させることによって又は酢酸エチル中で炭素担持パラジウムの存在下で水素を作用させることによって実施される。
【００６１】
Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ基の−[Ａ]−ＣＯＯＨ基への酸化反応は、アセトンのような中性溶媒中でジョーンズ試薬（クロム酸／硫酸）を作用させることによって、テトラヒドロフラン及び２Ｎ苛性ソーダ中で酸化銀を作用させることによって又はアミノスルホン酸の存在下で次亜塩素酸ナトリウムを作用させることによって実施することができる。
【００６２】
Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＯＯＨ基のエステル化反応は、塩酸又は硫酸のような強酸の存在下でエタノール又はメタノールを作用させることによって実施することができる。
【００６３】
Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)−Ｚ”基の対応するアルコールへの還元反応は、例えばメタノール中で硼水素化ナトリウムを作用させることによって実施することができる。
【００６４】
Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)−Ｚ”基の対応するアルキルへの還元反応は、酢酸エチル中で炭素担持パラジウムの存在下で水素を作用させることによって実施することができる。
【００６５】
Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ官能基に対する−[Ａ]−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ基を得るためのウィッティヒ反応は、ホスフィンΦ3Ｐ＝ＣＨ−ＣＨＯを作用させることによって実施される。
【００６６】
不飽和アルデヒド−[Ａ]−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯの対応する式−[Ａ]−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2ＯＨのアルコールを得るための還元は、メタノール中でＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏの存在下で硼水素化ナトリウムを作用させることによって実施することができる。
【００６７】
Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ官能基に対する−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨＯ基を得るためのウィッティヒ反応（同族体化反応）は、ホスフィンΦ3Ｐ−ＣＨ2−ＯＭｅ又はΦ2Ｐ(Ｏ)−ＣＨ2ＯＭｅを作用させることによって実施される。
【００６８】
アルデヒド−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨＯの対応する式[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨのアルコールを得るための還元は、前記の方法によって実施することができる。
【００６９】
［Ａ］がアルケニレン又はアルキニレン二価基を表わす場合の完全又は部分的還元反応は、ウィルキンソン試薬のようなロジウム触媒若しくは炭素担持パラジウムのような触媒の存在下で水素を作用させることによって完全に実施することができ、硫酸バリウム担持パラジウムのような触媒毒を加えられた触媒を作用させることによって部分的に実施することもできる（アルキニレンがアルケニレンになる）。
【００７０】
Ｒ5Aが表わすことがあるアルデヒド、ケトン又はエステル化された酸に対して有機金属を作用させることによって、式（Ｉ'）においてＲ'5が−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’を表わし且つＺ及びＺ’が随意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基を表わす化合物を得ることが可能になる。
【００７１】
フェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニル基の有機金属誘導体は、式ＡｌｋＭｇＨａｌ又はＡｒＭｇＨａｌのマグネシウム化合物及び式ＡｌｋＬｉ又はＰｈＬｉのリチウム化合物（ここで、Ａｌｋは多くとも８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わし、Ａｒは随意に置換されたフェニルを表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）から選択される。本方法の好ましい実施態様において、Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは臭素を表わす。次いで反応媒体に塩酸又は硫酸のような強酸を作用させることができる。
【００７２】
例えば式（Ｉ'）においてＲ'5がＣＨＯである化合物に対してＺ−ＭｇＢｒを作用させることによって、式（Ｉ'）においてＲ'5が−ＣＨ(Ｚ)−ＯＨである化合物を得ることが可能になる。
【００７３】
例えば式（Ｉ'）においてＲ'5がＣＨＯである化合物に対してＰｈＭｇＢｒを作用させることによって、式（Ｉ'）においてＲ'5が−ＣＨ(Ｐｈ)−ＯＨである化合物を得ることが可能になる。
【００７４】
例えば式（Ｉ'）においてＲ'5がＣＯＣＨ2ＣＨ3である化合物に対してＺ−ＭｇＢｒを作用させることによって、式（Ｉ'）においてＲ'5が−Ｃ(ＯＨ)(Ｚ)(Ｅｔ)である化合物を得ることが可能になる。
【００７５】
例えば式（Ｉ'）においてＲ'5がＣＯＣＨ2ＣＨ3である化合物に対してＰｈＭｇＢｒを作用させることによって、式（Ｉ'）においてＲ'5が−Ｃ(Ｐｈ)(Ｅｔ)−ＯＨである化合物を得ることが可能になる。
【００７６】
例えば式（IV）においてＲ'5がＣＯＯＭｅである化合物に対してＭｅＭｇＢｒを作用させることによって、式（IV）においてＲ'5が−Ｃ(Ｍｅ)2−ＯＨである化合物を得ることが可能になる。
【００７７】
対応するアミンからのピロールのような不飽和複素環の形成は、酢酸の存在下で２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを作用させることによって実施される。
【００７８】
アミンのＳ−アルキルによる置換反応は、ｔ−ＢｕＮＯ2の存在下で(アルキル−Ｓ)2を作用させることによって実施される。
【００７９】
塩形成は、通常の条件下で実施することができる。この操作は、例えばエタノール性苛性ソーダの存在下で実施される。また、ナトリウム又はカリウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩のようなナトリウム又はカリウム塩を用いることもできる。
【００８０】
同様に、酸による塩形成も、通常の条件下で実施される。この操作は、例えばエーテル溶液中で例えば塩酸によって実施される。
【００８１】
本発明の特定的な主題は、前記の式（Ｉ”）の化合物の製造方法であって、次式（VII）：
【化７】
【００８２】
（式中、Alk'及びＰ’は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ'1及びＲ'2は前記の通りである）
の化合物に脱保護剤及びエステル官能基の還元剤を作用させて式（Ｉ”）の化合物を得て、次いで所望ならばこの式（Ｉ”）の化合物に塩基又は酸を作用させて対応する塩を得ることを特徴とする前記方法にある。
【００８３】
この式（VII）の化合物は、式（IV）においてＰが１〜４個の炭素原子を有するアルキルを表わし、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子であり、Ｒ1が随意に置換されたアリール基を表わし且つＲ5Aがエステル化されたＣＯＯＨ基を表わす化合物に相当する。
【００８４】
式（VII）においてＲ'1がＰｈ−ＯＨ基を表わし、Ｐ及びAlkがメチルを表わす化合物の製造方法は、次の文献：
・「J. Med. Chem.」（１９８９）３２、１８１４〜１８２０
に記載されている。
【００８５】
この方法は、式（Ｖ）においてＲ'1が６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール基を表わすすべての化合物にも同様に用いることができる。
【００８６】
かくして、次式（Ｖ）：
【化８】
（式中、Ｒ'1は随意に置換されたアリール基を表わし、
Ｐ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）
の化合物に次式（VI）：
【化９】
（式中、Alk’は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ'2は前記の通りである）
の化合物を作用させて式（VII）の化合物を得ることができる。
【００８７】
式（VII）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物に対する式（VI）のアルキルクマレートの作用は、トルエン中で２５０℃において窒素圧下で実施するのが好ましい。この反応は、次の文献：
・「J. Med. Chem.」（１９８９）３２、１８１４〜１８２０
に記載されている。
【００８８】
式（Ｖ）の化合物は周知であるか又は芳香族化合物の官能化の一般的原理を適用することによって当業者が容易に到達することができる。例えば次のようないくつかの文献を挙げることができる：
・ＷＯ９３０９０７９（Ｒ'1＝Ｐｈ、Ｐ’＝Ｍｅ）
・「J. Organomet. Chem.」３９５（２）、２７７〜９（Ｒ'1＝Ｐｈ−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2、Ｐ’＝Ｍｅ）。
【００８９】
式（VI）においてＲ'2がＨである化合物もまた周知である。例えば次の文献を挙げることができる：
・「J. Med. Chem.」（１９８９）３２、１８１４〜１８２０。
【００９０】
式（VI）においてＲ'2がＨ以外のものである化合物は、周知であるか又は当業者が容易に到達可能である。式（VI）においてＲ'2がＣｌである化合物は、式（VI）においてＲ'2がＨである化合物に対してＮ−クロルスクシンイミドを作用させることによって生成する。
【００９１】
一般式（II）の化合物は、一般的に周知であるか又は芳香族化合物の官能化の一般的原理を適用することによって当業者が到達可能である。
【００９２】
式（II）においてＸがＯＴｆ（トリフレート即ちトリフルオルメタンスルホネート基）である化合物は、次の一般式（II'）：
【化１０】
の対応するアルコールからW. J. Scott、J. K. Stilleによって「J. Am. Chem. Soc.」（１９８６）１０８、３０３３に記載された方法に従って０℃においてピリジン中で無水トリフル酸（無水トリフルオルメタンスルホン酸）を作用させることによって得られる。
【００９３】
一般式（II'）の化合物は、一般的に周知であるか又は芳香族化合物の化学の一般的原理を適用することによって当業者が容易に到達可能である。他にもあるが例えば次の文献を挙げることができる：
・「RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS, Vol III, Aromatic Compounds Ed.」、M. F. ANSELL, Elsevier Scientific Publishing Company（１９８１）。
【００９４】
式（II）においてＸがＩである化合物（沃素化化合物）は、対応する一般式（II”）：
【化１１】
の非沃素化芳香族化合物からオルト金属化によって、特に−７８℃においてテトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下でＮ−ヨードスクシンイミド又は沃素を作用させることによって、得ることができる。
【００９５】
一般式（II”）の化合物は、一般的に周知であるか又は芳香族化合物の化学の一般的原理を適用することによって当業者が容易に到達可能である。
【００９６】
Ｒ5Aが−[Ａ]−ＣＯＯＨ、−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”又は−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’基である場合には、特に一般式（II'）及び（II”）の化合物から一般式（II）の化合物を製造する際に、当業者に周知の適当な保護をもたらすことが必要だろう。例えば、−[Ａ]−ＣＯＯＨ基はエステル化させることができ、ホルミル又はアシル基はｐ−トルエンスルホン酸の存在下でグリコールを作用させることによってジオキソランのようなアセタールの形で保護することができ、ヒドロキシル基はジヒドロピランを作用させることによってテトラヒドロピラニルオキシ基（ＯＴＨＰ）の形で保護することができる。
【００９７】
式（III）の化合物は、周知であるか又は保護されたｐ−ブロムフェノール若しくはｐ−ブロムアニソールから下記の方法によって到達可能である。
【００９８】
式（III）においてＹがＢ(ＯＨ)2基を表わし且つＰがメチル基を表わす化合物は、初めに還流下の無水ジエチルエーテル中でｐ−ブロムアニソールにＭｇ削り屑を作用させ、次いで−７０℃において無水ジエチルエーテル中で硼酸トリエチルを作用させ、次いで硫酸のような無機強酸によって加水分解することによって得ることができる。
【００９９】
式（III）においてＹがＢ(ＯＨ)2基を表わす化合物はまた、ベンジル又はｔ−ブチルジフェニルシリルのような保護基Ｐで保護されたｐ−ブロムフェノールに−７８℃においてテトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムの存在下で硼酸トリエチルを作用させ、次いで硫酸のような無機強酸又は水によって加水分解することによって得ることもできる。
【０１００】
式（III）においてＹがＳｎＢｕ3基を表わす化合物は、ｔ−ブチルジフェニルシリルのような保護基Ｐによって保護されたｐ−ブロムフェノールに−７８℃においてテトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムの存在下で塩化トリブチル錫を作用させることによって得ることができる。
【０１０１】
式（III）においてＹが沃素原子を表わし且つＰがベンジル又はｔ−ブチルジフェニルシリル基を表わす化合物は、ｐ−ヨードフェノールに前記のような保護基を作用させることによって得ることができる。
【０１０２】
本発明の主題はまた、新規の工業製品として、特に本発明の実施に必要な新規の中間体としての、一般式（IV）の化合物（式（IV）においてＲ5Aがエステル化された又はされていない−[Ａ]−ＣＯＯＨ基を表わす化合物を除く）にもある。
【実施例】
【０１０３】
以下、実施例によって本発明を例示するが、これら実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０４】
製造例１：（４−メトキシフェニル）ボロン酸
【０１０５】
無水ジエチルエーテル５ミリリットル中にマグネシウム削り屑１．３ｇを含有させた不活性ガス下の懸濁液中に還流下で無水ジエチルエーテル中にｐ−ブロムアニソール１０ｇを含有させた溶液１００ミリリットルを滴下し、この混合物を２時間還流する。次いでこの反応媒体を、−７０℃に冷却した無水エーテル６０ミリリットル中に硼酸トリエチル９．０２ミリリットルを含有させた溶液中に注ぐ。−７０℃において１時間、次いで周囲温度において１時間撹拌した後に、この溶液を、硫酸１１ミリリットルと氷及び水５０ｇとを含む混合物中に注ぎ、次いで１時間撹拌する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ミリリットルで抽出し、水性相を一緒にし、次いで６Ｎ塩酸で再び酸性にし、エーテルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。所期の化合物３．９ｇが得られた。
ＩＲスペクトル：（Nujol法）
【０１０６】
ＯＨ／ＮＨ領域複合吸収、１６０９、１５７３及び１５１８ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）
３．７６ ｓ ＯＣＨ3
６．８８ ｄ Ｊ＝９Ｈｚ Ｈ3及びＨ5
７．７８ ｄ Ｊ＝９Ｈｚ Ｈ2及びＨ6
７．８６ Ｂ(ＯＨ)2
【０１０７】
製造例２：［４−（フェニルメトキシ）フェニル］ボロン酸
【０１０８】
工程Ａ：１−ブロム−４−（フェニルメトキシ）ベンゼン
【０１０９】
ｐ−ブロムフェノール５０ｇをジメチルホルムアミド３２０ミリリットル中に含有させた不活性ガス下の溶液に０℃において油中５０％水素化ナトリウム１５．２６ｇを添加し、次いで０℃において３０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル３７．７ミリリットルを添加する。２時間３０分間撹拌しながら温度を２０℃に戻し、次いで反応混合物を氷冷水中に注ぎ、沈殿を濾過し、乾燥させる。所期の化合物７３．３５ｇが得られた。
Ｒｆ＝０．８５（薄層クロマトグラフィー、担体＝シリカ、溶離剤＝シクロヘキサンと酢酸エチルとの比７：３の混合物）
【０１１０】
ＩＲスペクトル：（ＣＨＣｌ3）
ＯＨなし
芳香族 １５７２、１５８０及び１４８８ｃｍ-1
【０１１１】
工程Ｂ：［４−（フェニルメトキシ）フェニル］ボロン酸
【０１１２】
工程Ａにおいて得られた生成物４７．０８ｇをテトラヒドロフラン３７５ミリリットル中に含有させた混合物に不活性ガス下で−７８℃においてｎ−ブチルリチウムの溶液１４３ミリリットルを滴下し、１時間撹拌し、次いで硼酸トリエチル３６．５ミリリットルを添加する。１４時間撹拌しながら温度を２０℃に戻し、濃硫酸４５ミリリットルを含有させた氷冷水の溶液を用いて反応媒体を２０℃において１時間加水分解する。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を２Ｎ苛性ソーダで洗浄し、水性相を１Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨ１の酸性にしてボロン酸を沈殿させる。沈殿を濾過して乾燥させた後に、所期の化合物２８．５４ｇが得られた。
【０１１３】
Ｒｆ＝０．１６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＩＲスペクトル：（Nujol法）
ＯＨ／ＮＨ領域一般吸収 ３６５０、３６１５、３５１０及び３４２０ｃｍ-1
芳香族 １６０５、１５７０及び１５１０ｃｍ-1
Ｂ−Ｏ １４１０、１３４０ｃｍ-1
【０１１４】
製造例３：［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フェニル］ボロン酸
【０１１５】
工程Ａ：１−ブロム−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］ベンゼン
【０１１６】
ｐ−ブロムフェノール８０．８９ｇに不活性雰囲気下で周囲温度においてジメチルホルムアミド４００ミリリットル、イミダゾール３１．１８ｇ及び１，１−ジメチルエチルジフェニルクロルシラン１２５．８９ｇを添加し、次いで得られた溶液を２時間撹拌する。この反応媒体を水２リットル中に注ぎ、沈殿が形成するのが観察された。この固形分を酢酸エチルで溶解させ、水性相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ、油状物が得られるまで減圧下で蒸発させる。ペンタンを添加し、結晶化するのが観察された。沈殿を濾過して乾燥させた後に、所期の化合物１７９．２４ｇが得られた。
Ｒｆ＝０．５３（薄層クロマトグラフィー、担体＝シリカ、溶離剤＝シクロヘキサンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）
【０１１７】
融点＝５６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
１．０９ ｓ Ｓｉ−ｔＢｕ
６．６３ ｍ Ｈ3、Ｈ5
７．１７ ｍ Ｈ2、Ｈ6
７．６９ ｄｄ ＳｉΦ2についての４Ｈ
７．４ ＳｉΦ2についての６Ｈ
【０１１８】
工程Ｂ：［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フェニル］ボロン酸
【０１１９】
前の工程の生成物３０ｇを無水テトラヒドロフラン１００ミリリットル中に含有させた溶液に不活性ガス下で−７８℃においてｎ−ブチルリチウムの溶液６０ミリリットルを滴下し、次いで−７８℃において３０分間撹拌した後に、硼酸トリメチル９．９５ミリリットルを添加する。２時間３０分間撹拌しながら反応媒体を周囲温度に戻した後に、水２０ミリリットルを滴下し、７２時間撹拌する。減圧下でテトラヒドロフランを蒸発させた後に、水性相をエーテルで抽出し、乾燥させ、油状物が得られるまで減圧下で濃縮し、油状物２６．３５ｇをシリカを用いた濾過クロマトグラフィー（溶離剤はヘキサンと酢酸エチルとの比１：１の混合物）によって精製して、所期の化合物７．７３ｇが二量体及び単量体の形で得られた。
【０１２０】
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｏ−Ｓｉ ９１５及び１２５５ｃｍ-1
Ｂ−Ｏ １３５０及び１３７０ｃｍ-1
芳香族 １５１５、１５７０及び１６０２ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．１１ ｔＢｕ
６．８１及び７．８８ Ｐｈ−Ｏ
７．３〜７．５（６Ｈ）及び７．７２（４Ｈ） ＰｈＳｉ
【０１２１】
製造例４：［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フェニル］トリブチル錫
【０１２２】
製造例３の工程Ａの生成物５０ｇを無水テトラヒドロフラン３００ミリリットル中に含有させた溶液に不活性ガス下で−５０℃においてｓｅｃ−ブチルリチウムの溶液（１．１３Ｍ）１２３．８９ミリリットルを滴下し、次いで−５０℃において１時間撹拌した後に塩化トリブチル錫３６．２９ミリリットルを添加する。３０分間撹拌しながら反応媒体を周囲温度に戻した後に、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、水性相を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させる。生成物３８．５ｇが油状物の形で得られた（Ｔbp＝２３０℃／１０-2ミリバール）。
【０１２３】
Ｒｆ＝０．３６（シクロヘキサン）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
芳香族 １５６９、１５８３、１５１０、１４９３ｃｍ-1
【０１２４】
製造例５：１−ヨード−４−［［ジメチル−（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］ベンゼン
【０１２５】
ｐ−ヨードフェノール５００ｍｇをジメチルホルムアミド４ミリリットル中に含有させた混合物に不活性雰囲気下で周囲温度においてイミダゾール３８７ｍｇ及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル４１１ｍｇを添加し、この混合物を周囲温度において１５時間、次いで４０℃において１時間、撹拌する。この反応媒体を水中に注ぎ、水性相をジクロルメタンで抽出する。次いで有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。こうして所期の化合物６３６ｍｇが得られた。
【０１２６】
Ｒｆ＝０．８２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２００ＭＨｚ
０．１ｐｐｍ （ｓ） ＣＨ3
０．９ｐｐｍ （ｓ） ｔＢｕ
６．５５ｐｐｍ（ｄ）〜７．５ｐｐｍ（ｄ） 芳香族の４Ｈ
【０１２７】
製造例６：１−ヨード−４−（フェニルメトキシ）ベンゼン
【０１２８】
ｐ−ヨードフェノール１０ｇをジメチルホルムアミド１５０ミリリットル中に含有させた混合物に不活性雰囲気下で０℃において油中５０％水素化ナトリウム２．４ｇを添加し、この混合物を３０分間撹拌し、臭化ベンジル５．９ミリリットルを添加する。３０分間撹拌しながら反応媒体を周囲温度に戻した後に、この反応媒体を氷中に注ぎ、生成物が沈殿するのが観察された。乾燥させた後に、所期の化合物１４．７ｇが得られた。
【０１２９】
Ｒｆ＝０．６７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２００ＭＨｚ
７．３５ （ｍ） ベンジルの芳香族のＨ
７．５ （ｄ） ２Ｈ Ｈ2及びＨ6
６．７ （ｄ） ２Ｈ Ｈ3及びＨ5
５ （ｓ） ＣＨ2Ｐｈ
【０１３０】
製造例７：３，５−ジブロム−４−［［（トリフルオルメチル）スルホニル］オキシ］ベンズアルデヒド
【０１３１】
３，５−ジブロム−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１９．０ｇをピリジン１００ミリリットル中に含有させた混合物に不活性ガス下で０℃において無水トリフル酸（即ち無水トリフルオルメタンスルホン酸）１４．７３ミリリットルを添加する。１時間撹拌しながら温度を周囲温度に戻し、反応媒体を水中に注ぎ、水性相を１５０ミリリットルずつのジクロルメタンで３回抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させる。粗製生成物２３．８３ｇが得られ、これを濾過クロマトグラフィー（溶離剤はヘキサンと酢酸エチルとの比１：１の混合物）によって精製する。こうして、所期の化合物２３．８３ｇが得られた。
【０１３２】
Ｒｆ＝０．７１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
【０１３３】
製造例８〜１６
【０１３４】
同様の態様で操作を実施して、一般式（II）の次のトリフレート（トリフル酸エステル又はトリフルオルメタンスルホン酸エステル）を製造した。
【化１２】
【表１】
【０１３５】
例１：２，６−ジブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０１３６】
工程Ａ：カップリング
【０１３７】
２，６−ジブロム−４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０１３８】
製造例７において得られたトリフレート１．３２ｇに不活性ガス下においてトルエン５０ミリリットル、エタノール２０ミリリットル、２Ｍ炭酸ナトリウム６．６ミリリットル、製造例１において得られた（４−メトキシフェニル）ボロン酸５３４ｍｇ、塩化リチウム２４５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１１２ｍｇを添加し、還流下で１時間３０分撹拌する。酢酸エチルで希釈した後に、有機相を２Ｎ苛性ソーダで洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させ、次いでシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９８：２の混合物）によって精製して、所期の化合物８９ｇが得られた。
【０１３９】
Ｒｆ＝０．６８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
３．８８（ｓ） ＯＣＨ3
７．０１〜７．１５ （ＡＡ'ＢＢ'） Ｐｈ−Ｏ−
８．１２ Ｈ3、Ｈ5
９．９４（ｓ） ＣＨＯ
【０１４０】
工程Ｂ：脱保護
【０１４１】
２，６−ジブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０１４２】
前の工程で調製した生成物１．２ｇに不活性ガス下でジクロルメタン１５ミリリットルを添加し、次いで−４５℃においてＢＢｒ3０．７５ミリリットルを添加し、−４５℃において１時間撹拌し、次いで１５時間撹拌しながら温度を−４５℃から−２２℃にする。飽和酢酸ナトリウム溶液を添加することによって加水分解し、ジクロルメタン及び酢酸エチルで抽出した後に、有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製反応生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９８：２の混合物）にかける。こうして所期の化合物４７１ｍｇが得られた。
【０１４３】
Ｒｆ＝０．２８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２）
ＩＲ（Nujol法）
ＯＨ／ＮＨ吸収 約３４５０ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ １６８４ｃｍ-1
芳香族 １６１１、１５８９、１５３４、１５１８ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
４．９７（ｓ、ＯＨ）；
６．９５及び７．２０（ＡＡ'ＢＢ'、Ｐｈ−Ｏ）；
８．１２（ｓ）Ｈ３、Ｈ５；
９．９４（ｓ、ＣＨＯ）
【０１４４】
例２：２，６−ジブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１４５】
例１で製造した生成物１４０ｍｇをメタノール３ミリリットル中に含有させた溶液を０℃に冷却し、硼水素化ナトリウム１５ｍｇを添加し、次いで０℃において１時間撹拌する。減圧下でメタノールを蒸発させ、残渣に水を添加する。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下で蒸発させる。次いで残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）にかける。所期の化合物４７ｍｇが得られた。
【０１４６】
Ｒｆ＝０．６７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比４：６）
ＩＲ（Nujol法）
Ｃ＝Ｏ なし
ＯＨ／ＮＨの一般的吸収
芳香族 １６１２、１５９４、１５１８ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
１．８３（ｔ、ＯＨ）；
４．７１（ｄ、ＣＨ2）；
４．９５（ｓ、ＯＨ）；
６．９２〜７．０８（ＡＡ'ＢＢ'、Ｐｈ−Ｏ）；
７．６４（ｓ、Ｈ３、Ｈ５）
【０１４７】
例３：２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１４８】
工程Ａ：カップリング
【０１４９】
２−クロル−６−メトキシ−４’−フェニルメトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０１５０】
製造例１１において得られたトリフレート３ｇをジオキサン２０ミリリットル中に含有させた不活性雰囲気下の溶液に、臭化カリウム１．４ｇ、Ｋ3ＰＯ4一水和物３．７ｇ、次いで製造例２において得られたボロン酸０．５５ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．６２ｇを添加し、１１０℃において１２時間撹拌する。濾過し、減圧下で蒸発させた後に、混合物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物、次いで比８：２の混合物）にかけた。純粋な所期の化合物７６２ｍｇが得られた。
【０１５１】
Ｒｆ＝０．４（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
３．８２（ｓ） ＯＣＨ3
５．１１（ｓ） ＣＨ2Ｐｈ
７．０８及び７．２５ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．３７及び７．６（２ｄ）Ｊ＝２．５ Ｈ3、Ｈ5
７．３〜７．５（ｍ） ベンジルのＨ
９．９５（ｓ） ＣＨＯ
【０１５２】
工程Ｂ：脱保護及び還元
【０１５３】
２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１５４】
前の工程で得られた生成物２００ｍｇを、周囲温度においてエタノール５ミリリットル中で９．５％炭素担持パラジウム６０ｍｇと混合する。この媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において３時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で蒸発させて、茶色の油状物２６５ｍｇを得る。この混合物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比８：２の混合物、次いで比７：３の混合物、最後に比１：１の混合物）によって精製する。所期の化合物６２ｍｇ及び還元化合物（Ｒ5＝メチル）３７ｍｇが得られた。
【０１５５】
Ｒｆ＝０．１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
１．７４（ｔ） ＣＨ2ＯＨ
４．９１（ｄ） ＣＨ2ＯＨ
３．７５（ｓ） ＯＣＨ3
４．７９（ｓ） ＯＨ
６．９及び７．１６ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
６．９１及び７．０９ ２ｄ Ｈ3、Ｈ5
【０１５６】
例４：２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１５７】
製造例１３において得られたトリフレート２１０．９ｍｇから出発して例３の工程Ａ及びＢ（カップリング＋脱保護）及び例２（還元）と同等の態様で方法を実施して、所期の化合物３６ｍｇが得られた。
【０１５８】
Ｒｆ＝０．３２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
１．０９（ｄ） ＣＨ(ＣＨ3)2
２．８１（ｓｅｐｔ） ＣＨ(ＣＨ3)2
４．６０（ｓ） ＣＨ2ＯＨ
７．２８（ｍ） Ｈ3、Ｈ5
６．８８及び６．９４ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
【０１５９】
例５：２−クロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１６０】
工程Ａ：カップリング
【０１６１】
２−クロル−４’−フェニルメチルオキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０１６２】
製造例１４において得られたトリフレート１．５８ｇから出発して例３の工程Ａと同等の態様で操作を実施して、所期の化合物０．９６ｇが得られた。
【０１６３】
Ｒｆ＝０．４２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９０：１０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
３．９５ ｓ ＣＯＣＨ3
５．１２ ｓ ＰｈＣＨ2
８．１３ ｄ Ｈ3
７．９５ ｄｄ Ｈ5
７．３０ ７．５０ ｍ ６Ｈ ベンジルのＨ＋Ｈ6
７．０４及び７．４１ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
【０１６４】
工程Ｂ：エステルの還元
【０１６５】
２−クロル−４’−フェニルメチルオキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１６６】
前記エステル２０４．４ｍｇをテトラヒドロフラン１０ミリリットル中に含有させた混合物と水素化アルミニウムリチウム４４ｍｇとを不活性雰囲気下で０℃において２時間互いに混合し、次いでこの混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた後に、所期の化合物１７４ｍｇが得られた。
【０１６７】
Ｒｆ＝０．１７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２）
【０１６８】
工程Ｃ：脱保護
【０１６９】
２−クロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１７０】
前の工程のベンジル誘導体１７４ｍｇから出発して例３の工程Ｂと同等の態様で操作を実施して、所期の化合物５５ｍｇ及び還元された同族体｛Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒｆ＝０．５３（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）｝３７％が得られた。
【０１７１】
Ｒｆ＝０．１８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）
４．５２ ｓ ＣＨ2ＯＨ
５．３３ ｓ ＣＨ2ＯＨ
７．３０ ｗｓ ２Ｈ及び７．４４ ｓ １Ｈ Ｈ3、Ｈ5、Ｈ6
６．８４ ｄ 及び７．２３ ｄ Ｐｈ−Ｏ
９．５９ ｓ Ｐｈ−ＯＨ
【０１７２】
例６：４’−エチル−５’−メチル−２’−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−オール
【０１７３】
製造例９において得られたトリフレート１．５２ｇから出発して例４と同等の態様で操作を実施する。クロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比１０：０、比９：１、次いで比７：３の混合物）によって精製した後に、所期の化合物１００ｍｇ及び対応するアルコール（Ｒ5＝ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、Ｒｆ＝０．２７）４８ｍｇが得られ、所期の化合物をペンタンから再結晶した。
【０１７４】
Ｒｆ＝０．５５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
融点＝１０６〜１０８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．１５ ｄ ＣＨ(ＣＨ3)2
１．２６ ｄ ＣＨ2ＣＨ3
２．６６ ｄ ＣＨ2ＣＨ3
２．２８ ｓ ＣＨ3
３．０３ ｄ ＣＨ(ＣＨ3)2
４．７１ ｓ ＯＨ
６．８５及び７．１５ ２ｄ Ｐｈ−Ｏ
７．１４及び６．９５ ２ｓ Ｈ3'及びＨ6'
【０１７５】
例７：２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−（トリフルオルメチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１７６】
製造例１６において得られたトリフレート２８５ｍｇから出発して例３と同等の態様で方法を実施して、所期の化合物１０．６ｍｇが得られた。
【０１７７】
Ｒｆ＝０．２３（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）
４．６２ ｄ ＣＨ2ＯＨ
５．５４ ｔ ＣＨ2ＯＨ
６．８２及び６．９８ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−ＯＨ
７．７２ ｗｓ ７．７６ ｗｓ Ｈ3、Ｈ5
９．６２ ｓ Ｐｈ−ＯＨ
【０１７８】
例８：３−クロル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ナフタリンメタノール
【０１７９】
工程Ａ：カップリング
【０１８０】
３−クロル−４−（４−フェニルメトキシフェニル）−１−ナフタリンカルボキサアルデヒド
【０１８１】
製造例１５において得られたトリフレート１．７ｇから出発して例３の工程Ａと同等の態様で方法を実施して、精製された所期の化合物１．１ｇが得られた。
【０１８２】
Ｒｆ＝０．５０（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２）
ＩＲスペクトル（溶媒ＣＨＣｌ3）
カルボニル １６９３ｃｍ-1
芳香族 １６０９、１５７６、１５６３、１５１６、１５０６ｃｍ-1
【０１８３】
工程Ｂ：脱保護
【０１８４】
３−クロル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ナフタリンカルボキサアルデヒド（化合物Ａ）及び３−クロル−４−［４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）フェニル］−１−ナフタリンカルボキサアルデヒド（化合物Ｂ）
【０１８５】
前の工程で得られた塩素化誘導体１５０ｍｇとトリフルオル酢酸３ミリリットルとを不活性雰囲気下において１０分間互いに混合する。酢酸エチルで抽出し、減圧下で蒸発させた後に、粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンとジクロルメタンとエーテルとの比７０：２０：１０の混合物）によって精製する。所期の化合物Ａ４０ｍｇ及び同族体Ｂ｛脱保護され且つ脱離した保護基がフェニルの３位に転移したもの、Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７０：３０）｝６０ｍｇが得られた。所期の化合物Ａはそのまま次の工程で用いる。
【０１８６】
Ｒｆ＝０．４０（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
【０１８７】
工程Ｃ：還元
３−クロル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ナフタリンメタノール
【０１８８】
前の工程で得られた生成物Ａから出発して例２と同等の態様で方法を実施する。純粋な所期の化合物２５ｍｇが得られた。
【０１８９】
Ｒｆ＝０．１５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
微量分析
実測値 Ｃ 71.6％ ；Ｈ 4.50％；Ｃｌ 12.5 ％
計算値 Ｃ 71.71％ ；Ｈ 4.6％ ；Ｃｌ 12.45％；Ｏ 11.24％
【０１９０】
例９：４−［４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）フェニル］−３−クロル−１−ナフタリンメタノール
【０１９１】
例８の工程Ｂにおいて得られた生成物Ｂ６０ｍｇから出発して例３と同等の態様で操作を実施して、所期の化合物４０ｍｇが得られた。
【０１９２】
Ｒｆ＝０．１５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７０：３０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．８２ ＣＨ2ＯＨ
５．１８（ｓ） ＣＨ2ＯＨ
４．０７（ｓ） ＣＨ2Ｐｈ
４．８２（ｓ） Ｐｈ−ＯＨ
６．９４（ｄｌ）１Ｈ；７．１０（ｍ）２Ｈ；７．１５〜７．４７ ５Ｈ；
７．４２ １Ｈ；７．５３ ２Ｈ；
７．６９（ｓ）１Ｈ；８．０９（ｄ）１Ｈ：芳香族
【０１９３】
例１０：４−（２−クロル−４−メチル−１−ナフチル）フェノール
【０１９４】
例８の工程Ｃにおいて得られたアルコール１９０ｍｇ、９．５％炭素担持パラジウム５０ｍｇ及び酢酸エチル３０ミリリットルを周囲温度において水素雰囲気下で１５分間互いに混合する。濾過して減圧下で蒸発させた後に、粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）によって精製する。こうして所期の化合物４５ｍｇが得られた。
【０１９５】
Ｒｆ＝０．６０（シクロヘキサン＋酢酸エチル）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
２．７１ ｓ ＣＨ3
５．１４ ｓ Ｐｈ−ＯＨ
６．９８及び７．２０ Ｐｈ−ＯＨ
７．２５〜７．４０、７．９９ ｄｄ ナフチル
微量分析
実測値 Ｃ 75.7％ ；Ｈ 5.0％ ；Ｃｌ 13.2 ％
計算値 Ｃ 75.98％ ；Ｈ 4.88％；Ｃｌ 13.19％；Ｏ 5.95％
【０１９６】
例１１：２，６−ジメチル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０１９７】
工程Ａ：カップリング
【０１９８】
２，６−ジメチル−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０１９９】
製造例８において得られたトリフレート４ｇをジオキサン２０ミリリットル中に含有させた混合物に不活性ガス下で塩化リチウム１．５８ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６００ｍｇ及び製造例４において得られた［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フェニル］トリブチル錫１０．５６ｇを添加し、１００℃において１６時間撹拌する。ジオキサンを部分的に蒸発させ、次いでジクロルメタン中に取り出す。有機相を飽和ＫＦ溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させる。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９９：１の混合物）によって精製する。所期の化合物が４０％の収率で得られた。
【０２００】
Ｒｆ＝０．３９（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９５：５）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ １６９３ｃｍ-1
芳香族 １６０７、１５９１、１５７１、１５１０ｃｍ-1
【０２０１】
工程Ｂ：脱保護
【０２０２】
２，６−ジメチル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０２０３】
前記の生成物１．８ｇをテトラヒドロフラン１０ミリリットル中に含有させた溶液に不活性ガス下で弗化テトラブチルアンモニウム３５ミリリットルを添加し、周囲温度において１０分間撹拌する。テトラヒドロフランを蒸発させた後に、こうして回収された粗製生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９０：１０の混合物）にかける。こうして所期の化合物６３４ｍｇが得られた。
【０２０４】
Ｒｆ＝０．３６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＯＨ ３５９７ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ １６９５ｃｍ-1
芳香族 １６１３、１６０３、１５９２、１５６８、１５１８ｃｍ-1
【０２０５】
例１２：１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノン
【０２０６】
製造例１０において得られたトリフレート１．４７ｇをジオキサン３０ミリリットル中に含有させた混合物に不活性ガス下で製造例３において得られたボロン酸１．６３ｇ、燐酸三カリウム一水和物１．４２ｇ、無水臭化カリウム５３８ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４７４ｍｇを添加する。１００℃において４８時間撹拌し、この反応混合物を濾過し、減圧下で乾燥抽出物が得られるまで蒸発させる。こうして回収された粗製生成物を再びテトラヒドロフラン２０ミリリットル中に溶解させ、１Ｍ臭化テトラブチルアンモニウム溶液４．５ミリリットルを添加する。２時間撹拌した後に、この混合物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比１：９の混合物、次いで比４：６の混合物）にかける。こうして粗製の所期の化合物５５２ｍｇが採集され、これをエーテルとヘキサンとの比１：４の混合物から再結晶する。精製された所期の化合物４１５ｍｇが得られた。
【０２０７】
Ｒｆ＝０．１５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１）
融点＝１７６〜１７７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
１．０９（ｄ） ＣＨ(ＣＨ3)2
２．４８及び２．６１（２ｓ） ＣＯＣＨ3及びＣＨ3
２．７５（ｍ） ＣＨ(ＣＨ3)2
４．８８（ｓ） Ｐｈ−ＯＨ
６．９２及び７．０２（２ｄ）芳香族 Ｐｈ−Ｏ
７．３９（ｓ） 芳香族 Ｐｈ−ＣＯ
【０２０８】
例１３：１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノール
【０２０９】
例１２において製造した化合物２２０ｍｇから出発して例２におけるように操作し、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７：３の混合物）にかけ、次いでエーテルから再結晶した後に、所期の化合物１５２ｍｇが得られた。
【０２１０】
Ｒｆ＝０．３２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
１．１０（ｄ） ＣＨ(ＣＨ3)2
１．５２ ｄ ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3
２．３９ ｓ Ｐｈ−ＣＨ3
２．７１（ｍ） ＣＨ(ＣＨ3)2
４．７３ ｓ Ｐｈ−ＯＨ
５．２１ ｍ ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3
１．７７ ｄ ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3
【０２１１】
例１４：２，６−ジクロル−α−エチニル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２１２】
工程Ａ：カップリング
【０２１３】
２，６−ジクロル−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０２１４】
製造例１２において得られたトリフレート２０．２ｇをジオキサン１２５ミリリットル中に含有させた混合物及び製造例３において得られたボロン酸２２．４ｇから出発して例３と同等の態様で操作を実施する。クロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと塩化メチレンとの比９２：８の混合物、次いで比９０／１０の混合物、最後に比８０／２０の混合物）によって精製した後に、二塩素化化合物６２％と一塩素化化合物３８％とから成る混合物１２．５ｇが得られた。
【０２１５】
Ｒｆ＝０．６６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
【０２１６】
工程Ｂ：マグネシウム化合物の添加
【０２１７】
２，６−ジクロル−α−エチニル−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２１８】
前の工程で製造したシリル化化合物７００ｍｇをＴＨＦ１５ミリリットル中に含有させた不活性ガス下の溶液にＴＨＦ中の臭化エチニルマグネシウム１．５ミリリットルを０〜５℃において添加し、次いでこの温度において２時間３０分撹拌する。飽和塩化アンモニウムで中和した後に、酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製の所期の化合物７２０ｍｇが得られた。
【０２１９】
工程Ｃ：シリル化化合物の脱保護
【０２２０】
２，６−ジクロル−α−エチニル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２２１】
例１１の工程Ｂと同等の態様で操作を実施して、精製された化合物９０ｍｇが得られた。
【０２２２】
Ｒｆ＝０．３６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
２．７５（ｄ） ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ≡Ｃ−Ｈ
５．４７（ｗｓ、交換後ｄ） ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ≡Ｃ−Ｈ
２．３２（ｍ）及び４．９２（ｍ） 移動性２Ｈ
６．９３及び７．１４ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．５９（ｓ） Ｈ3、Ｈ5
【０２２３】
例１５：２，６−ジクロル−α−フェニル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２２４】
例１４の工程Ａのシリル化生成物７００ｍｇに対して臭化フェニルマグネシウムを例１４の工程Ｂ及びＣと同等の態様で操作を実施して作用させることによって、所期の化合物２０３ｍｇが得られた。
【０２２５】
Ｒｆ＝０．５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
５．７６（ｗｓ、交換後ｄ） ＣＨ(ＯＨ)−Ｐｈ
６．１７（移動性ｄ）
６．８１及び７．０１ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．２５（ｔ） フェニルのＨ4
７．３５（ｔ） フェニルのＨ3、Ｈ5
７．４４（ｄｌ） フェニルのＨ2、Ｈ6
７．５ （ｓ） Ｈ3、Ｈ5
９．６１（移動性ｓ） Ｐｈ−ＯＨ
【０２２６】
例１６：２，６−ジクロル−α−エチル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２２７】
例１４の工程Ａのシリル化生成物１．２ｇに対して臭化エチルマグネシウムを例１４の工程Ｂ及びＣと同等の態様で操作を実施して作用させることによって、所期の化合物２１ｍｇが得られた。
【０２２８】
Ｒｆ＝０．４７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
０．８７ ｔ ＣＨ2ＣＨ3
１．６３ ｍ ＣＨ2ＣＨ3
４．５ ｍ ＣＨＯＨ
５．３９ ｄ ＣＨＯＨ
６．８３及び７．０３ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．４５ Ｈ3、Ｈ5
９．６２ ｓ Ｐｈ−ＯＨ
【０２２９】
例１７：３−（２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）−２−プロペノール
【０２３０】
工程Ａ：ホスフィンによる同族体化
【０２３１】
３−（２，６−ジクロル−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）プロペナール
【０２３２】
例１４の工程Ａにおいて製造したシリル化化合物１．７ｇをクロロホルム１．５ミリリットル中に含有させた不活性ガス下の溶液にトリフェニルホスフィン（Φ3Ｐ＝ＣＨ−ＣＨＯ）１．０３ｇを添加し、この反応媒体を１２０℃において６時間還流する。冷却し、濾過し、減圧下で蒸発させた後に、得られた粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）によって精製する。所期の化合物９８０ｍｇが得られた。
【０２３３】
工程Ｂ：アルデヒドの還元
【０２３４】
３−（２，６−ジクロル−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）プロペノール
【０２３５】
前の工程で得られた同族体シリル化化合物をメタノール１０ミリリットル中に溶解させる。硼水素化ナトリウム３５ｍｇを添加し、次いで不活性雰囲気下で周囲温度において１時間撹拌する。この溶液をそのまま次の工程で用いる。
【０２３６】
工程Ｃ：シリル化誘導体の脱保護
【０２３７】
３−（２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）−２−プロペノール
【０２３８】
前記の溶液にＴＢＡＦ３．５ミリリットルを添加し、この混合物を不活性雰囲気下において１５分間撹拌する。６Ｎ塩酸溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた後に、粗製の所期の化合物７３０ｍｇが得られ、これをクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比８：１の混合物及び次いで比１：１の混合物）によって精製する。純粋な所期の化合物１．２７ｍｇが得られた。
【０２３９】
Ｒｆ＝０．２４（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．５１（ｔ、移動性） ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ
４．３７（ｍ、交換後ｄ） ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ
４．８５ 移動性ｓ Ｐｈ−ＯＨ
６．４１ ｄｔ Ｊ＝１６ ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ
６．５６ ｗｄ Ｊ＝１６ ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ
６．９２及び７．１５ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．４ ｓ Ｈ3、Ｈ5
【０２４０】
例１８：２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２４１】
工程Ａ：カップリング
【０２４２】
２，６−ジニトロ−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０２４３】
下記の例３０の工程Ａにおいて得られる４−クロル−３，５−ジニトロ安息香酸メチル１．５３ｇをテトラヒドロフラン１５ミリリットル中に含有させた混合物を不活性雰囲気下において製造例５の生成物１．９６ｇ及び銅２．８ｇと混合し、次いで１２０℃において２４時間撹拌する。濾過した後に、減圧下で蒸発させ、粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物及び次いで比１：１の混合物）によって精製する。こうして所期の化合物１．２ｇが得られた。
【０２４４】
Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ １７３５ｃｍ-1
芳香族＋ＮＯ2 １６２０、１６０７、１５７５、１５４５、１５１７ｃｍ-1
【０２４５】
工程Ｂ：ニトロ基の還元
【０２４６】
２−アミノ−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−６−ニトロ−４−カルボン酸メチル
【０２４７】
前の工程で得られた生成物１．１５ｇ、シクロヘキサン４．９ミリリットル及びＰｄ(ＯＨ)2３４５ｍｇから成る混合物を不活性雰囲気下において還流下で１６時間撹拌する。濾過し、次いで減圧下で蒸発させた後に、粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）によって精製する。油状物６７０ｍｇが得られ、これをエチルエーテルとヘキサンとの混合物から結晶化させる。こうして所期の化合物５２２ｍｇが得られた。
【０２４８】
Ｒｆ＝０．２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８５：１５）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
＝Ｃ−ＮＨ2 ３５００ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ １７２６ｃｍ-1
芳香族 １６２１ｃｍ-1
第一のＮＯ2バンド １６１０ｃｍ-1
ＮＨ2 １６３５、１５１６ｃｍ-1
【０２４９】
工程Ｃ：ＮＨ2のＢｒによる置換
【０２５０】
２−ブロム−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−６−ニトロ−４−カルボン酸メチル
【０２５１】
前の工程の生成物をトリブロムメタン１．３ミリリットル中に含有させて成る−５℃に冷却した混合物に不活性雰囲気下において亜硝酸ｔ−ブチル０．０６２ミリリットルを添加する。１００℃において１５分間撹拌した後に、反応媒体を減圧下で蒸発させ、粗製反応生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）によって精製する。こうして純粋な所期の化合物８１ｍｇが得られた。
【０２５２】
Ｒｆ＝０．３３（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
＝Ｃ−ＮＨ2 なし
Ｃ＝Ｏ １７３０、１４３６ｃｍ-1
芳香族 １６０８、１５７２ｃｍ-1
第一のＮＯ2バンド １５３７、１５１６ｃｍ-1
【０２５３】
工程Ｄ：脱保護
【０２５４】
２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０２５５】
前の工程で得られた生成物から出発して例１１の工程Ｂと同等の態様で操作を実施する。脱シリル生成物２７９ｍｇが得られ、これをそのまま次の工程で用いた。
【０２５６】
Ｒｆ＝０．３８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１）
【０２５７】
工程Ｅ：還元
【０２５８】
２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２５９】
前の工程で製造した化合物１１０ｍｇから出発して例５の工程Ｂと同等の態様で操作を実施する。こうして所期の化合物８５ｍｇが得られ、これをエチルエーテルから再結晶した。
【０２６０】
Ｒｆ＝０．１８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
微量分析
実測値 Ｃ 48.2％ ；Ｈ 2.9％ ；Ｎ 4.1％、Ｂｒ 24.8％
計算値 Ｃ 48.2％ ；Ｈ 3.1％ ；Ｎ 4.3％；Ｂｒ 24.7％
【０２６１】
例１９：２−アミノ−６−ブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２６２】
工程Ａ：ＮＯ2の還元及び脱保護
【０２６３】
２−アミノ−６−ブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０２６４】
例１８の工程Ｃにおいて得られた生成物１０ｇから出発して例１８の工程Ｂと同等の態様で方法を実施する。所期の化合物（還元され且つ脱保護されたもの）７．９７ｇ及び保護された同族体｛Ｒｆ＝０．５６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）｝５７７ｍｇが得られた。
【０２６５】
Ｒｆ＝０．１７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
【０２６６】
工程Ｂ：エステルの還元
【０２６７】
２−アミノ−６−ブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２６８】
前の工程で得られた生成物５５０ｍｇから出発して例５の工程Ｂと同等の態様で操作を実施する。所期の化合物２５０ｍｇが得られた。
【０２６９】
Ｒｆ＝０．１８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
微量分析
実測値 Ｃ 52.8％；Ｈ 4.1％；Ｎ 4.5％；Ｂｒ 26.9％
計算値 Ｃ 53.1％；Ｈ 4.1％；Ｎ 4.8％；Ｂｒ 27.2％
ＩＲ（Nujol法）
Ｃ＝Ｏ なし
ＯＨ／ＮＨ吸収
芳香族領域、ＮＨ2 １６０６、１５８６、１５５０、１５４０、１５１６、 １４９６ｃｍ-1
【０２７０】
例２０：２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−メチルチオ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２７１】
工程Ａ：ＮＨ2のＳＭｅによる置換
【０２７２】
２−ブロム−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−６−メチルチオ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０２７３】
クロロホルム１ミリリットル中の例１９の工程Ａにおいて製造した化合物（還元され且つ保護された化合物）４００ｍｇ、(ＣＨ3Ｓ)2０．１７ミリリットル及び亜硝酸ｔ−ブチル０．１６ミリリットルから成る混合物を不活性雰囲気下で周囲温度において１６時間撹拌する。この反応媒体を加水分解し、抽出し、減圧下で濃縮した後に、粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９９８：２の混合物）によって精製する。こうして所期の化合物２４５ｍｇが得られた。
【０２７４】
Ｒｆ＝０．４７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）
０．１９ ｓ Ｓｉ(ＣＨ3)2
０．９ ｓ Ｓｉ−Ｃ(ＣＨ3)3
２．３ ｓ Ｓ−ＣＨ3
６．８５及び７．０ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．６８及び８．０ ｄ Ｈ3、Ｈ5
【０２７５】
工程Ｂ：還元＋脱保護
【０２７６】
２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−メチルチオ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２７７】
前の工程で得られた生成物２００ｍｇから出発して例１８の工程Ｄ及びＥと同等の態様で操作を実施する。こうして純粋な所期の化合物１０．９ｍｇが得られた。
【０２７８】
Ｒｆ＝０．２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
２．３１ ｓ Ｓ−ＣＨ3
４．５３ ｓ ＣＨ2ＯＨ
５．３４（ｔ、移動性） ＣＨ2ＯＨ
６．８１及び６．９３ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．１７（ｗｓ）及び７．３９（ｗｓ）Ｈ3、Ｈ5
９．５４（ｓ、ｌ） Ｐｈ−ＯＨ
【０２７９】
例２１：２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２８０】
工程Ａ：アミンから出発するピロールの生成
【０２８１】
２−ブロム−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０２８２】
酢酸１７ミリリットル中の例１９の工程Ａにおいて製造した化合物（還元され且つ保護された化合物）７００ｍｇと２，６−ジメトキシテトラヒドロフラン２３ミリリットルとを不活性雰囲気下で混合し、１６時間還流する。この反応媒体を加水分解し、酢酸エチルで抽出し、減圧下で蒸発させた後に、粗製の所期の化合物８１３ｍｇが得られ、これをそのまま次の工程で用いた。
【０２８３】
Ｒｆ＝０．８（シクロヘキサン＋酢酸エチル）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）
０．１２ ｓ Ｓｉ(ＣＨ3)2
０．８５ ｓ Ｓｉ−Ｃ(ＣＨ3)3
３．８５ ｓ ＣＯＯＣＨ3
５．９５ ｍ ピロールのＨ3、Ｈ4
６．５６ ｍ ピロールのＨ2、Ｈ5
６．６６及び６．８７ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．３１及び７．６７ Ｈ3、Ｈ5
【０２８４】
工程Ｂ：還元及び脱保護
【０２８５】
２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２８６】
前の工程で得られた生成物７５０ｍｇから出発して例１８の工程Ｄ及びＥと同等の態様で操作を実施する。こうして純粋な所期の化合物２１２ｍｇが得られた。
【０２８７】
Ｒｆ＝０．２９（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）
５．４２ ｔ 移動性 ＣＨ2ＯＨ
４．５７ ｄ、交換後ｓ ＣＨ2ＯＨ
５．９５ ｍ ピロールのＨ3、Ｈ4
６．５６ ｍ ピロールのＨ2、Ｈ5
６．６６及び６．８７ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．３１及び７．６７ ｄ Ｈ3、Ｈ5
９．４４ ｓ 移動性 Ｐｈ−ＯＨ
【０２８８】
例２２：２，６−ジメトキシ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２８９】
工程Ａ：カップリング
【０２９０】
２，６−ジメトキシ−４’−ベンジルオキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０２９１】
４−ブロム−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（Finorga）５．０７ｇをジオキサン５０ミリリットル中に含有させた混合物に不活性ガス下で製造例２で得られたボロン酸１９ｇ、燐酸三カリウム一水和物７．１５ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．２ｇを添加する。この反応混合物を１５時間還流し、氷冷水中に注ぎ、水性相をエーテルで抽出し、次いで酢酸エチルで抽出する。これら有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。こうして回収された粗製生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はジクロルメタンとペンタンとの比７０：３０の混合物）にかける。こうして所期の化合物２．８４ｇが採集された。
【０２９２】
Ｒｆ＝０．５（ジクロルメタン）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ １６９２ｃｍ-1
芳香族 １６１０、１５８２、１５７２、１５２０、１４９９ｃｍ-1
【０２９３】
工程Ｂ：脱ベンジル及び還元
【０２９４】
２，６−ジメトキシ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２９５】
前の工程で得られた生成物５０２．３ｍｇを酢酸エチル１３ミリリットル中に含有させた混合物を周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム１６１ｍｇと混合する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、３時間撹拌する。濾過した後に、濾液を減圧下で蒸発させ、粗製残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は最初にジクロルメタン単独、次いでジクロルメタンとメタノールとの比９５：５の混合物）にかける。こうして所期の化合物１３４ｍｇ及び例２３の化合物（Ｒ5＝Ｍｅ）１１０ｍｇが得られた。
【０２９６】
Ｒｆ＝０．４１（ジクロルメタン＋メタノール、比９：１）
融点＝１８４℃
ＩＲ（Nujol法）
Ｃ＝Ｏ なし
ＯＨ／ＮＨ領域 最大３５００ｃｍ-1
最大３２６０ｃｍ-1
芳香族 １６１０、１５９３、１５７９、１５２３、１４９２ｃｍ-1
【０２９７】
例２３：２'，６'−ジメトキシ−４’−メチル−（１，１’−ビフェニル）−４−オール
【０２９８】
例２２の工程Ａにおいて得られた生成物１０６．５ｍｇを酢酸エチル３．５ミリリットル中に含有させた混合物を周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム３４ｍｇと混合する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において２４時間撹拌する。濾過した後に、この混合物を減圧下で蒸発させ、こうして所期の化合物６９ｍｇが採集された。
【０２９９】
Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
融点＝１６２℃
ＩＲ（Nujol法）
Ｃ＝Ｏ なし
ＯＨ ３５９８ｃｍ-1
芳香族 １６０６、１５９２、１５７５、１５２１、１４８９ｃｍ-1
【０３００】
例２４：２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３０１】
工程Ａ：保護
【０３０２】
２−（３，５−ジクロルフェニル）−１，３−ジオキソラン
【０３０３】
３，５−ジクロルベンズアルデヒド４．６６ｇをｐ−トルエンスルホン酸０．２３ｇ、エチレングリコール３ミリリットル及びトルエン４０ミリリットルと混合する。この反応媒体を２時間加熱還流し、飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、水性相をデカンテーションする。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。所期の化合物５．７５６ｇが油状物の形で単離された。
【０３０４】
Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ なし
芳香族 １５９２、１５７５ｃｍ-1
ケタール
【０３０５】
工程Ｂ：オルト金属化及び沃素化
【０３０６】
２−（３，５−ジクロル−４−ヨードフェニル）−１，３−ジオキソラン
【０３０７】
前の工程で得られた生成物５．６３１ｇをテトラヒドロフラン４５ミリリットル中に含有させた溶液を不活性雰囲気下で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液２１．４ミリリットルを１時間かけて滴下し、この混合物を−７８℃において３０分間撹拌し、次いでＮ−ヨードスクシンイミド６．９４ｇをテトラヒドロフラン４０ミリリットル中に含有させた溶液を１時間かけて滴下する。−７８℃において１時間撹拌し、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。所期の化合物１０．１１ｇが油状物の形で単離された。
【０３０８】
Ｒｆ＝０．２２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９５：５）
【０３０９】
工程Ｃ：カップリング
【０３１０】
２−［２，６−ジクロル−４’−フェニルメトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−１，３−ジオキソラン
【０３１１】
前の工程で得られた生成物１０．１１ｇをトルエン６０ミリリットル、製造例２のボロン酸１０．６９ｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液２９．３ミリリットル、エタノール１５ミリリットル及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．６９ｇと混合する。不活性雰囲気下でトルエンの還流下で１５分間撹拌し、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。所期の化合物１４．４３ｇが油状物の形で単離された。
【０３１２】
Ｒｆ＝０．２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９０：１０）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
芳香族 １６１１、１５８０、１５５５、１５２０、１４９８ｃｍ-1
【０３１３】
工程Ｄ：脱保護（ケタールの加水分解）
【０３１４】
２，６−ジクロル−４’−フェニルメトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０３１５】
前の工程で得られた生成物１４．３１ｇをテトラヒドロフラン７０ミリリットル及び１Ｎ塩酸３６ミリリットルと混合する。この反応混合物をテトラヒドロフランの還流下に１５時間加熱し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、水性相をジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。油状物の形の粗製生成物１３．２４ｇをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９９．５：０．５の混合物）にかける。こうして所期の化合物２．３５２ｇが得られた。
【０３１６】
Ｒｆ＝０．４（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９０：１０）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
芳香族 １６０９、１５９０、１５７７、１５４８、１５１６ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ １７０７ｃｍ-1
【０３１７】
工程Ｅ：脱ベンジル
【０３１８】
２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３１９】
前の工程で得られた生成物１０１．４ｍｇを酢酸エチル５ミリリットル中で周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム３１ｍｇと混合する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において４時間撹拌する。濾過した後に、濾液を減圧下で蒸発させ、次いでシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）によって精製する。こうして所期の化合物６１ｍｇが採集された。
【０３２０】
Ｒｆ＝０．２１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
融点＝１６１℃
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
−ＯＨ ３５９９ｃｍ-1
芳香族 １６３、１６０３、１５９３、１５４６、１５２０、１５０１ｃｍ-1
【０３２１】
例２５：２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０３２２】
ジクロルメタン１ミリリットル中の例２４の工程Ｄにおいて製造した化合物１０１．６ｍｇと沃化トリメチルシリル０．０５３ミリリットルとから成る混合物を不活性雰囲気下で２５℃において１時間撹拌する。メタノールで加水分解し、減圧下で蒸発させた後に、残渣をジクロルメタン中に取り出し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。得られた粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）によって精製する。純粋な所期の化合物５０ｍｇが得られた。
【０３２３】
融点＝１５４〜１５６℃。
Ｒｆ＝０．２１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）
６．８８ ｄ 及び７．１０ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−ＯＨ
８．０４ ｓ ２Ｈ Ｈ3、Ｈ5
９．７７ Ｐｈ−ＯＨ
１０．００ ｓ ＣＨＯ
【０３２４】
例２６：４’−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラクロル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３２５】
工程Ａ：カップリング
【０３２６】
４’−フェニルメトキシ−２，３，５，６−テトラクロル−（１，１’−ビフェニル）
【０３２７】
３−ヨード−１，２，４，５−テトラクロルベンゼン１ｇ、製造例２において得られたボロン酸７９０ｍｇ、パラジウムテトラキス８０ｍｇ及び燐酸カリウム１ｇをジオキサン１００ミリリットル中で混合する。この反応媒体を５時間還流し、パラジウムテトラキスをさらに８０ｍｇ添加し、この反応媒体を２４時間還流する。この混合物を直接シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９９：１の混合物）にかける。こうして粗製生成物６８９ｍｇを採集し、これをエーテルとペンタンとの混合物から再結晶する。所期の化合物が６０％の収率で得られた。
【０３２８】
Ｒｆ＝０．６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９５：５）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
芳香族 １６０１、１５９０、１５００ｃｍ-1
【０３２９】
工程Ｂ：ホルミル化
【０３３０】
４’−フェニルメトキシ−２，３，５，６−テトラクロル−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０３３１】
前の工程で製造した化合物３５０ｍｇをテトラヒドロフラン５ミリリットル中に含有させた混合物を−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．４５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液０．６９ミリリットルを滴下し、次いで−７８℃において２時間撹拌した後に、ジメチルホルムアミド９０マイクロリットルをテトラヒドロフラン０．４ミリリットル中に含有させた混合物を滴下する。−６５℃において１６時間撹拌し、この反応媒体を氷１３．６ｇ及び濃塩酸２．７ミリリットル中に注ぎ、水性相を酢酸エチルで抽出する。乾燥させて濃縮した後に、所期の化合物と出発物質とから成る混合物３２０ｍｇが得られ、これをそのまま次の工程で用いた。
【０３３２】
Ｒｆ＝０．４７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９５：５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）
１０．３５（ｓ） ＣＨＯ
７ （ｍ） Ｐｈ−Ｏ芳香族Ｈ
７．４ （ｍ） ベンジル芳香族Ｈ
５．０５ （ｓ） Ｐｈ−ＣＨ2−Ｏ
【０３３３】
工程Ｃ：還元
【０３３４】
４’−フェニルメトキシ−２，３，５，６−テトラクロル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３３５】
前の工程で製造した化合物３２０ｍｇをメタノール１６ミリリットル、硼水素化ナトリウム３４ｍｇ及びジクロルメタン０．５ミリリットルと混合し、この反応媒体を周囲温度において１５分間撹拌する。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、水性相を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比１０：９０の混合物）にかける。こうして所期の化合物１３０ｍｇが得られた。
【０３３６】
Ｒｆ＝０．５６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９５：５）
【０３３７】
工程Ｄ：脱保護
【０３３８】
４’−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラクロル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３３９】
前の工程で得られた生成物１３０ｍｇを酢酸エチル５．５ミリリットル中に含有させた混合物を周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム３４ｍｇと混合する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において６時間撹拌する。濾過した後に、濾液を減圧下で蒸発させ、次いでシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）によって精製する。こうして粗製生成物１１６ｍｇが採集され、これをジクロルメタンから再結晶する。所期の化合物４７ｍｇが得られた。
【０３４０】
Ｒｆ＝０．１４（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２）
【０３４１】
ＮＭＲ（ＣＤＣＯＣＤ3、２５０ＭＨｚ）
２．２３（ｍ） ＣＨ2ＯＨ
４，９７ 幅広 Ｐｈ−ＯＨ
５．１３（ｓ） ＣＨ2ＯＨ
７．１０、６．９６（ｄｄ） Ｐｈ−ＯＨ 芳香族Ｈ
【０３４２】
例２７：２，６−ジフルオル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３４３】
工程Ａ：保護
【０３４４】
１，３−ジフルオル−５−［（テトラヒドロピラニルオキシ）メチル］ベンゼン
【０３４５】
３，５−ジフルオルフェニルメタノール１．２８６ｇを不活性雰囲気下において３，４−ジヒドロピラン１．３ミリリットル、ｐ−トルエンスルホン酸１５５ｍｇ及びジオキサン２０ミリリットルと混合し、２０℃において２時間３０分撹拌する。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、ジオキサンを減圧下で蒸発させ、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させる。所期の化合物１．８１ｇが採集された。
【０３４６】
Ｒｆ＝０．４２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＯＨ なし
芳香族 １６３２、１６０２ｃｍ-1
【０３４７】
工程Ｂ：塩素化、カップリング及びアルコールの脱保護
【０３４８】
２，６−ジフルオル−４’−フェニルメトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３４９】
前の工程で得られた生成物１．０４ｇをテトラヒドロフラン２０ミリリットル中に含有させた溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液３．７ミリリットルを不活性雰囲気下において滴下し、次いで−７８℃において１５分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン中１．０Ｍの塩化亜鉛溶液５．５ミリリットルを添加する。−７８℃において３０分間撹拌した後に、温度を２０℃に戻し、製造例２の工程Ａにおいて得られた生成物１．４４ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２６５ｍｇを添加する。この反応混合物を５時間還流し、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、水性相をジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。油状物の形の粗製生成物をそのまま次のアルコールの脱保護の操作に用いる。
前記粗製油状物をメタノール３０ミリリットル中に溶解させ、２Ｎ塩酸２．３ミリリットルを添加する。この反応媒体を２０℃において４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぐ。減圧下でメタノールを濃縮した後に、水性相をジクロルメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。こうして所期の化合物１．８５１ｇが得られた。
【０３５０】
Ｒｆ＝０．３２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＩＲ（Nujol法）
ＯＨ／ＮＨ領域 複合吸収
芳香族 １６４０、１６１２、１５８２、１５６９、１５２８、
１４９２ｃｍ-1
【０３５１】
工程Ｃ：脱ベンジル
【０３５２】
２，６−ジフルオル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３５３】
前の工程で得られた生成物３２ｍｇを酢酸エチル５ミリリットル中に含有させた混合物を周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム３１ｍｇと混合する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において２８時間撹拌する。濾過した後に、濾液を減圧下で濃縮する。こうして粗製生成物１１６ｍｇが採集され、これをジクロルメタンから再結晶する。所期の化合物１８ｍｇが得られた。
【０３５４】
Ｒｆ＝０．１８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＩＲ（Nujol法）
ＯＨ／ＮＨ領域 複合吸収
芳香族 １６３６、１６１５、１５９８、１５７３、１５３０ｃｍ-1
【０３５５】
例２８：４’−ヒドロキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３５６】
工程Ａ：カップリング
【０３５７】
４’−ベンジルオキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０３５８】
３−トリフルオルメチル−４−ブロムベンズアルデヒド０．９１１ｇから出発して例２２の工程Ａにおけるように操作し、シリカカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）によって精製した後に、所期の化合物１．０９３ｇが得られた。
【０３５９】
Ｒｆ＝０．３３（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＣＨＯ ２７３６、１７０６ｃｍ-1
Ａｒ １６１１（Ｆ）、１５８０、１５６５（肩）及び１５２０ｃｍ-1
【０３６０】
工程Ｂ：脱保護及び還元
【０３６１】
４’−ヒドロキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３６２】
前の工程で得られた生成物３０８ｍｇを酢酸エチル１５ミリリットル中に含有させた混合物を周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム２９０ｍｇと混合する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において１２時間撹拌する。濾過した後に、濾液を減圧下で蒸発させる。脱ベンジルされた生成物とその還元された同族体との混合物２１５．７ｍｇが得られ、これを次の反応に直接用いる。
【０３６３】
上で製造された混合物２１５．７ｍｇをメタノール３ミリリットル及び９５％硼水素化ナトリウム４８ｍｇと混合し、周囲温度において３時間撹拌する。減圧下で濃縮した後に、反応混合物をジクロルメタン中に取り出し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製反応生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比２：８の混合物）にかける。こうして所期の化合物９９ｇが得られた。
【０３６４】
Ｒｆ＝０．２０（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＩＲ（Nujol法）
Ｃ＝Ｏ なし
ＯＨ／ＮＨ領域 一般的吸収
Ａｒ １６１５、１６００、１５２０（肩）及び１４９２ｃｍ-1
【０３６５】
例２９：４’−メチル−２’−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−オール
【０３６６】
前の例の工程Ａにおいて得られたビフェニル１．００４ｇから出発して例３におけるように操作を実施して、所期の化合物２１６ｍｇ及び例２８の化合物（Ｒ5＝ＣＨ2ＯＨ）３７３ｍｇが得られた。
【０３６７】
Ｒｆ＝０．４９（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
２．４４（ｓ） ＣＨ3
７．１９（マスク） Ｈ'6
７．３４（ｄｍ） Ｈ'5
７．５３（ｍ） Ｈ'3
６．８５及び７．２０ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ−
４．７４（ｓ） 移動性１Ｈ
【０３６８】
例３０：２，６−ジニトロ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３６９】
工程Ａ：エステル化
【０３７０】
４−クロル−３，５−ジニトロ安息香酸メチル
【０３７１】
３，５−ジニトロ−４−クロル安息香酸（JANSSEN）１０ｇをメタノール１５０ミリリットル中に含有させた混合物に不活性雰囲気下で０℃においてＳＯＣｌ2２．９６ミリリットルを滴下し、メタノールの還流下で２時間撹拌し、次いで周囲温度において１５時間撹拌する。この反応媒体を氷中に注ぎ、生成物が沈殿するのが観察された。乾燥後に、所期の化合物１０．３ｇが得られた。
【０３７２】
Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ １７３８ｃｍ-1
芳香族＋ＮＯ2 １６１０、１５５２ｃｍ-1
【０３７３】
工程Ｂ：カップリング
【０３７４】
２，６−ジニトロ−４’−フェニルメトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０３７５】
前の工程で得られた生成物１０ｇをジメチルホルムアミド１００ミリリットル中に含有させた混合物を不活性雰囲気下において製造例６の生成物８．４ｇ及び銅１５．１２ｇと混合し、次いで撹拌しながら２時間かけて温度を２０℃から１２０℃にし、１２０℃に３０分間保つ。粗製反応生成物を濾過した後に、反応媒体を氷と水との混合物中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比８：２の混合物）にかける。こうして所期の化合物９．１ｇが得られた。
【０３７６】
Ｒｆ＝０．４６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）
４（ｓ） ＣＯＯＭｅ
７〜７．１５ Ｐｈ−Ｏ
７．３５ Ｐｈ−ＣＨ2−Ｏ
８．５ ＣＯＯＭｅのオルト２Ｈ
５ Ｐｈ−ＣＨ2−Ｏ
【０３７７】
工程Ｃ：脱保護
【０３７８】
２，６−ジニトロ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０３７９】
前の工程で得られた生成物１．３ｇにトリフルオル酢酸１１ミリリットルを添加し、酢酸の還流下で１時間３０分撹拌する。この反応媒体を氷と水との混合物中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７：３の混合物）にかける。こうして所期の化合物３３０ｍｇが採集された。
【０３８０】
Ｒｆ＝０．４２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）
３．９８（ｓ） ＣＯＯＭｅ
６．８〜７．１ 芳香族４Ｈ
８．４９ ＣＯＯＭｅのオルト２Ｈ
【０３８１】
工程Ｄ：還元
【０３８２】
２，６−ジニトロ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３８３】
前の工程で製造した化合物３３０ｍｇから出発して例５の工程Ｂと同等の態様で方法を実施する。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７：３の混合物）によって精製した後に、所期の化合物７１．８ｍｇが得られた。
【０３８４】
Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
融点＝１５６〜１５８℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）
４．６９（ｄ） Ｐｈ−ＣＨ2ＯＨ
５．７３（ｔ） Ｐｈ−ＣＨ2ＯＨ
６．８１及び７．０５ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ−
８．１５（ｓ） Ｈ3、Ｈ5
９．８２（ｓ） 移動性１Ｈ
【０３８５】
例３１：２−アミノ−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３８６】
例３０において製造した化合物３００ｍｇをテトラヒドロフラン６ミリリットル中に含有させた混合物を不活性雰囲気下においてシクロヘキサン０．６４ミリリットル及びＰｄ(ＯＨ)2３０ｍｇと混合し、周囲温度において３時間撹拌し、次いでテトラヒドロフランの還流下で１６時間撹拌する。濾過した後に、テトラヒドロフランを蒸発させ、反応媒体を酢酸エチル中に取り出し、有機相を２Ｎ塩酸で抽出する。酸相を２Ｎ苛性ソーダで塩基性ｐＨに調節し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。こうして得られた粗製生成物をクロロホルムから再結晶する。こうして所期の化合物２６ｍｇが得られた。
【０３８７】
Ｒｆ＝０．１１（ジクロルメタン＋メタノール、比９５：５）
融点＝１５８℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）
４．４４（ｗｓ） Ｐｈ−ＣＨ2ＯＨ
５．０２（ｗｓ） ＮＨ2
５．３０（ｗｓ） 移動性Ｈ
５．７３（ｔ） Ｐｈ−ＣＨ2ＯＨ
６．８３（ｄ）及び６．９８（ｄ）
６．９１（ｗｓ）及び６．９３（ｗｓ） Ｈ3、Ｈ5 ＣＨ2ＯＨ
９．５７（ｓ） 移動性１Ｈ
【０３８８】
例３２：２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ヨード−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３８９】
工程Ａ：アミノ化ビフェニルの沃素化
【０３９０】
２−ブロム−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−６−ヨード−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０３９１】
例１９の工程Ａで製造した化合物２．６９ｇをクロロホルム５０ミリリットル中に含有させた溶液に沃素４ｇを添加し、次いで亜硝酸ｔ−ブチル１．０５ミリリットルを滴下し、この反応媒体を還流下で１時間３０分撹拌する。過剰分の沃素をチオ硫酸ナトリウム溶液で中和した後に、反応媒体をクロロホルムで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製生成物をカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９９：１の混合物）によって精製する。所期の化合物３．０７５ｇが得られた。
【０３９２】
Ｒｆ＝０．７０（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８０：２０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
０．２５ ｓ Ｓｉ(ＣＨ3)2
１．０１ ｓ Ｓｉ−Ｃ(ＣＨ3)3
３．９４ ｓ ＣＯＯＣＨ3
６．９６ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
８．２９ ｄ 及び８．５２ ｄ Ｈ3、Ｈ5
【０３９３】
工程Ｂ：還元
【０３９４】
２−ブロム−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−６−ヨード−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３９５】
前の工程で製造したエステル１６０ｍｇをトルエン２ミリリットル中に含有させた溶液に不活性雰囲気下で−７０℃においてジイソブチルアルミニウム／ｎ−ブチルリチウム／トルエン／ｎ−ヘキサンの即時調合溶液２当量を添加し、−７０℃において３時間撹拌し、硼水素化ナトリウム１９．４ｍｇをメタノール０．５ミリリットル中に含有させた混合物を添加する。氷浴の外側で４５分間撹拌した後に、反応媒体を氷冷水中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた後に、得られた粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９８：２の混合物、次いで比９５：５の混合物）によって精製する。所期の化合物１４１ｍｇが得られ、これをそのまま次の工程で用いた。
【０３９６】
Ｒｆ＝０．４８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
【０３９７】
工程Ｃ：フェノールの脱保護
２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ヨード−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３９８】
前の工程で得られた生成物１４１ｍｇから出発して例１１の工程Ｂにおけるのと同様の態様で操作を実施する。所期の化合物８１ｍｇが得られた。
【０３９９】
Ｒｆ＝０．２６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ
４．４９ ｄ ＣＨ2ＯＨ
５．４０ ｔ ＣＨ2ＯＨ
７．６５ 及び７．８８ ｄ Ｈ3、Ｈ5
６．８〜６．９２ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−ＯＨ
９．５８ Ｐｈ−ＯＨ
【０４００】
例３３：２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０４０１】
工程Ａ：臭素化ジアリールとプロパルギルアミンとのカップリング
【０４０２】
２−ブロム−６−（３−ジメチルアミノ−１−プロピニル）−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０４０３】
例３２の工程Ａで得られた化合物２２６．７ｍｇをＤＭＦ４ミリリットル中に含有させた不活性雰囲気下の溶液にジエチルアミン２ミリリットル、沃化銅４ｍｇ、テトラキスパラジウム２４ｍｇ及びプロパルギルアミン０．０７ミリリットルを添加し、次いでこの反応媒体を３０分間還流し、次いで氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比６０：４０の混合物）によって精製する。所期の化合物８２．３ｍｇが得られた。
【０４０４】
Ｒｆ＝０．４９（酢酸エチル１００％）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
０．２３ ｓ Ｓｉ(ＣＨ3)2
１．００ ｓ Ｓｉ−Ｃ(ＣＨ3)3
２．０８ ｓ Ｎ(ＣＨ3)2
３．２９ ｓ ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｎ
３．９５ ｓ ＣＯＯＣＨ3
６．９０及び７．１７ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
８．１２ ｄ 及び８．２４ ｄ Ｈ3、Ｈ5
【０４０５】
工程Ｂ：還元及び脱保護
【０４０６】
２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０４０７】
前の工程で得られた生成物３６７ｍｇから出発して例３２の工程Ｂ及びＣと同等の態様で操作を実施する。所期の化合物Ａ３５ｍｇ及び化合物Ｂ｛Ｒ5＝ＣＨ(ＯＨ)ｎ−Ｂｕ、Ｒｆ＝０．３６（ジクロルメタン＋メタノール、比９：１）｝４４ｍｇが得られた。
化合物Ａ：
【０４０８】
Ｒｆ＝０．２５（ジクロルメタン＋メタノール、比９：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）
１．９８ ｓ Ｎ(ＣＨ3)2
３．２９ ｓ ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｎ
４．５０ ｄ ＣＨ2ＯＨ
５．３８ ｔ、移動性 ＣＨ2ＯＨ
６．８０及び７．０５ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．４４ ｄ 及び７．６２ ｄ Ｈ3、Ｈ5
９．５１ 移動性Ｈ Ｐｈ−ＯＨ
【０４０９】
化合物Ｂ：２−ブロム−α−ブチル−４’−ヒドロキシ−６−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
０．９２ ｔ ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3
１．３６ ｍ（４Ｈ） ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3
１．７６ ｍ ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3
２．０９ ｓ Ｎ(ＣＨ3)2
３．３０ ｓ ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｎ
４．６３ ｄｄ ＣＨ(ｎ−Ｂｕ)ＯＨ
５．３８ ｔ、移動性 ＣＨ2ＯＨ
６．８２及び７．１４ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−ＯＨ
７．４４ ｄ 及び７．６１ ｄ Ｈ3、Ｈ5
【０４１０】
例３４：２−（３−ジメチルアミノ−１−プロピニル）−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０４１１】
例１８の工程Ｃで製造した化合物４７４．５ｍｇから出発して例３３の工程Ａ及びＢと同等の態様で操作を実施する。所期の化合物３３ｍｇが得られ、エチルエーテルから再結晶した。
【０４１２】
Ｒｆ＝０．１４（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比９０：１０）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）
１．９９ ｓ Ｎ(ＣＨ3)2
３．２９ ｓ ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｎ
４．５９ ｄ ＣＨ2ＯＨ
５．５２ ｔ ＣＨ2ＯＨ
６．７９及び７．０８ ｄ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．７１ 及び７．７１ ｄ Ｈ3、Ｈ5
９．１２ ｗｓ 移動性Ｈ Ｐｈ−ＯＨ
【０４１３】
例３５：４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−５’−メタノール
【０４１４】
工程Ａ：脱メチル
【０４１５】
４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−５’−カルボン酸メチル
【０４１６】
４，４”−ジメトキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−５’カルボン酸メチル｛「J. Med. Chem.」（１９８９）３２、１８１４〜１８２０に従って製造される化合物｝２．７ｇをジクロルメタン３０ミリリットル中に含有させた混合物を不活性雰囲気下において−３０℃に冷却し、トリブロムボラン２．７ミリリットルを添加し、−３０℃において１６時間撹拌する。この反応媒体を飽和酢酸ナトリウム溶液で希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出し、次いで有機相を乾燥させ、次いで蒸発させる。粗製反応生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７０：３０の混合物）にかける。こうして所期の化合物８１４ｍｇが得られた。
【０４１７】
Ｒｆ＝０．３１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
【０４１８】
工程Ｂ：アセチル化及び還元
【０４１９】
４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−５’メタノール
【０４２０】
前の工程で得られた生成物２６０ｍｇをピリジン８ミリリットル中に含有させた混合物を不活性雰囲気下において０℃に冷却し、無水酢酸０．０８ミリリットルを添加し、０℃において２０分間撹拌し、次いでピリジンを減圧下で蒸発させる。得られた粗製反応生成物３４０ｍｇを次の還元反応に直接用いる。
【０４２１】
前記粗製生成物３４０ｍｇをテトラヒドロフラン６ミリリットル中に含有させた混合物を不活性雰囲気下において０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ4９６ｍｇを添加し、０℃において３０分間撹拌する。この媒体を酢酸エチルと水との混合物中に希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比８０：２０の混合物）にかける。こうして所期の化合物６６ｍｇが得られた。
【０４２２】
Ｒｆ＝０．３１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
融点＝２１４℃
ＩＲ（Nujol法）
Ｃ＝Ｏ なし
ＯＨ／ＮＨ 可能な吸収
芳香族 １６１０、１５９０、１５１６ｃｍ-1
【０４２３】
例３６：２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−５’−（フェニルメチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０４２４】
工程Ａ：脱保護＋転移
【０４２５】
２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−５’−（フェニルメチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０４２６】
例２４の工程Ｄにおいて得られたベンジル化ジフェニル５２２ｍｇとトリフルオル酢酸１０ミリリットルとから成る混合物を１時間３０分加熱還流する。この反応媒体を水１００ミリリットル中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製生成物を逆相クロマトグラフィー（溶離剤はメタノールと水との比６０：４０の混合物、次いで比８０：２０の混合物）によって精製する。所期の化合物１５２ｍｇ及び脱ベンジル同族体１４７ｍｇが得られた。
【０４２７】
Ｒｆ＝０．２１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８０：２０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）
４．０５ ｓ ＣＨ2Ｐｈ
７．０５ ｍ ２Ｈ Ｈ2'、Ｈ6'
６．９５ ｄ １Ｈ Ｈ3'
７．５ ７．２ ｍ ５Ｈ ベンジル
７．８ ｓ ２Ｈ Ｈ3、Ｈ5
９．９５ ｓ １Ｈ ＣＨＯ
【０４２８】
工程Ｂ：還元
【０４２９】
２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−５’−（フェニルメチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０４３０】
前の工程のアルデヒド１４０．４ｍｇから出発して例２と同等の態様で操作を実施して、所期の化合物５８ｍｇが得られた。
【０４３１】
Ｒｆ＝０．２７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）
４．０３ ｓ ２Ｈ ＣＨ2Ｐｈ
７．０３ ｍ ２Ｈ Ｈ2'、Ｈ6'
６．８６ ｄ １Ｈ Ｈ3'
７．１６ ７．３４ ｍ ５Ｈ ベンジル
７．３９ ｓ ２Ｈ Ｈ3、Ｈ5
４．６８ ｗｓ ２Ｈ ＣＨ2ＯＨ
１．８６ ｗｓ １Ｈ Ｐｈ−ＯＨ
４．８９ ｗｓ １Ｈ ＣＨ2ＯＨ
【０４３２】
適当な化合物から出発して上記の例と同様の態様で操作することによって、次の化合物を製造した。
【０４３３】
例３７：２−ブロム−６−［［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］ヒドロキシメチル］−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
Ｒｆ＝０．１９（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比８：２）
【０４３４】
例３８：［６−ブロム−４’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−イル］−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］メタノン
Ｒｆ＝０．１６（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比９：１）
【０４３５】
例３９：６’−ブロム−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４”−ヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール
Ｒｆ＝０．１３（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比９：１）
【０４３６】
例４０：４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４”−ヒドロキシ−６’−ニトロ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール
Ｒｆ＝０．１１（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比９：１）
【０４３７】
例４１：６’−クロル−４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール
Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比９：１）
【０４３８】
製薬組成物
次の一般的処方に相当する錠剤を調製した。
・例７の化合物 ５０ｍｇ
・賦形剤 １２０ｍｇ／１錠にするのに充分な量
（賦形剤の詳細：タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
【０４３９】
本発明の化合物の薬理学的研究
【０４４０】
ラットの子宮のエストロゲン受容体（ＲＯＲ）：
【０４４１】
２４時間前に去勢しておいた体重２８０〜３００ｇの雌のラットを犠牲にし、子宮を取り出し、次いでポッター（Potter）テフロン（登録商標）ガラスを用いてＢＳ緩衝液｛１０ｍＭトリス（Tris）、０．２５Ｍショ糖、ＨＣｌ、ｐＨ７．４｝中で（ＢＳ１０ミリリットルにつき組織１ｇ）０℃においてホモジネートする。次いでこのホモジネート物を０℃において超遠心分離（２０９０００Ｇ×３０分）する。こうして得られた上澄み液のアリクウォットを、一定濃度（２．５×１０-9Ｍ）のトリチウム化エストラジオールと共に、未標識エストラジオール又は未標識被検化合物のいずれかが段階的に大きくなる濃度（未標識エストラジオールについては０〜１０００×１０-9Ｍ、未標識被検化合物については０〜２５０００×１０-9Ｍ）で存在する下で０℃において２４時間インキュベートする。次いでそれぞれのインキュベート物について、結合したトリチウム化エストラジオールの濃度（Ｂ）を、炭素−デキストラン吸着法によって測定する。
【０４４２】
ヒトのエストロゲン受容体（ＨＯＲ）
【０４４３】
N. R. WEBBらによって報告された一般的方法｛「Journal of Methods in Cell and Molecular Biology」（１９９０年）第２巻、第４号、１７３〜１８８頁｝［ヒトのホルモン受容体、例えばヒトグルココルチコイド受容体の発現のためのその利用は報告されている｛G. SRINIVASANら、「Molecular Endocrinology」（１９９０年）第４巻、第２号、２０９〜２１６頁｝］に従った昆虫バキュロウイルス細胞系における過剰発現によって、組換え型ヒトエストロゲン受容体を含有させたＳＦ９細胞の細胞質ゾル抽出物を得る。
【０４４４】
L. TORAら｛「The EMBO Journal」（１９８９年）第８巻、第７号、１９８１〜１９８６頁｝によって発現ベクターHEGOに記載されたｃＤＮＡフラグメントを含有し、４００位にグリシンについての野生型ヒトエストロゲン受容体のための暗号付け領域を持つ組換え型バキュロウイルスを生じさせるために、BaculoGold Transfection Kit（PharMingen、参照番号２１０００Ｋ）を用いる。
【０４４５】
こうして得られた組換え型ウイルスを、前記の既知の方法に従ってＳＦ９昆虫細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１７１１）にエストロゲン受容体を発現させるために用いる。
【０４４６】
１７５ｃｍ2「ファルコン（Falcon）」フラスコ内の牛胎児血清（ＦＣＳ）１０％及びゲンタマイシン５０μｇ／ミリリットルを補給したＴＮＭ−ＦＨ「シグマ（SIGMA）」培地中で２×１０7個のＳＦ９細胞を培養する。感染及び続いての２７℃において４０〜４２時間のインキュベーションの後に、細胞を溶解緩衝液（トリス ２０ｍＭ−ＨＣｌ、ｐＨ８、ＥＤＴＡ ０．５ｍＭ、ＤＴＴ ２ｍＭ、グリセロール２０％、ＫＣｌ ４００ｍＭ）１ミリリットル中に凍結−解凍サイクルで溶解させ、このサイクルをさらに２回繰り返す。組換え型ヒトエストロゲン受容体を含有する上澄み液を０．５ミリリットルの用量で液体窒素中に保つ。
【０４４７】
この上澄み液を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化エストラジオールと共に、未標識エストラジオール又は未標識被検化合物のいずれかが段階的に大きくなる濃度（未標識エストラジオールについては０〜１０００×１０-9Ｍ、未標識被検化合物については０〜２５０００×１０-9Ｍ）で存在する下で０℃において２４時間（長いｔ）又は３時間（短いｔ）インキュベートする。次いでそれぞれのインキュベート物について、結合したトリチウム化エストラジオールの濃度（Ｂ）を、炭素デキストラン吸着法によって測定する。
【０４４８】
相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算
【０４４９】
次の２つの曲線を描く：未標識参照ホルモンの濃度の対数の関数として又は未標識被検化合物の濃度の関数としての結合したトリチウム化ホルモンの百分率（１００×Ｂ／Ｂ０）。
式Ｉ50＝１００（Ｂ０／Ｂ０＋Ｂmin／Ｂ０）／２
＝１００（１＋Ｂmin／Ｂ０）／２
＝５０（１＋Ｂmin／Ｂ０）
｛ここで、Ｂ０は未標識化合物の不在下において結合したトリチウム化ホルモンの濃度であり、
Ｂは濃度Ｘの未標識化合物の存在下において結合したトリチウム化ホルモンの濃度であり、
Ｂminはヒトの受容体についての大過剰（１０００×１０-9Ｍ）の未標識参照ホルモンの存在下で濃度（Ｔ）においてこのトリチウム化ホルモンのインキュベーションの間に結合したトリチウム化ホルモンの濃度である｝
の直線を決定する。
【０４５０】
直線Ｉ50と曲線との交点から、未標識参照ホルモン及び未標識被検化合物の、これらが受容体に対するトリチウム化ホルモンの結合を５０％抑制する濃度（未標識参照ホルモンについてはＣＨ、未標識被検化合物についてはＣＸ）を評価することができる。
【０４５１】
被検化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）は、次式によって計算される：
ＲＢＡ＝１００×（ＣＨ）／（ＣＸ）
【０４５２】
次の結果が得られた。
【表２】
【０４５３】
結論：
【０４５４】
被検化合物の内のあるものは、エストラジオールの４２５％までの範囲となり得る親和性を有しており、このことはこの類の分子については新たな事実である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤としてのビフェニル化合物の使用、それらを含有する製薬組成物、新規のビフェニル化合物、それらの製造方法及びこの方法の中間体に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明の主題は、薬剤としての一般式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオルメチル基、ニトロ基、アミノ基、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基（ここで、アルキル基は１〜８個の炭素原子を有する）、−ＮＲAＲB基（ここで、ＲA及びＲBはそれらが結合している窒素原子と共に五又は六員の飽和又は不飽和複素環を形成し、この環はＮ、Ｏ及びＳから選択される別の複素原子を随意に含有していてもよい）、多くとも８個の炭素原子を有し且つ随意に置換された直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール基、７〜１５個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアルアルキル基又は−ＣＨ(ＯＨ)−Ｙ若しくは−Ｃ(Ｏ)−Ｙ基（ここで、Ｙは１〜８個の炭素原子を有する置換若しくは非置換アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基又は６〜１４個の炭素原子を有する置換若しくは非置換アリール基を表わす）を表わし、Ｒ1はＲ3と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成することもでき、
Ｒ3及びＲ4は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ3はＲ1と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成することもでき、
Ｒ6及びＲ7は同一であっても異なっていてもよく、水素原子又はハロゲン原子を表わし、
Ｒ8は水素原子又は随意に置換されたベンジル基を表わし、
Ｒ5は−[Ａ]−ＣＨ3、−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’又は−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基（ここで、−[Ａ]−は多くとも８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレン基又は単結合を表わし、Ｚ、Ｚ’及びＺ”は水素原子、８個までの炭素原子を有し且つ随意に置換されたアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基又は６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール基を表わす）を表わす｝
の化合物
（但し、Ｒ5が−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基を表わし、−[Ａ]−が単結合であり、Ｚ”が１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であり且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である化合物は除くものとする）
又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【０００３】
ハロゲン原子とは、弗素、沃素、臭素及び塩素を表わす。
【０００４】
１〜８個の炭素原子を有するアルキルオキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシから選択される基が好ましい。
【０００５】
１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ及びブチルチオから選択される基が好ましい。
【０００６】
１〜８個の炭素原子を有するアルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ及びペンチルアミノ基から選択される基が好ましい。
【０００７】
各アルキル基が１〜８個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びメチルエチルアミノから選択される基が好ましい。
【０００８】
−ＮＲAＲB基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル及びピロリルから選択される基が好ましい。
【０００９】
多くとも８個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル、アルケニル又はアルキニル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エチルペンチル、ビニル、プロペニル、イソプルペニル、アリル、２−メチルアリル、ブテニル、イソブテニル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル及びイソブチニルから選択される基が好ましく、メチル、エチル、ビニル、プロペニル、エチニル及びプロピニル基が特に好ましい。
【００１０】
６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール及び７〜１５個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアルアルキルとしては、随意に次のもので置換されたフェニル又はベンジル基が好ましい：
・弗素、塩素、臭素及び沃素から選択されるハロゲン原子；
・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルのような１〜８個の炭素原子を有するアルキル基；
・メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシのような１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基；
・メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオのような１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ基；
・アミノ基；
・メチルアミノ若しくはエチルアミノのような１〜８個の炭素原子を有するアルキルアミノ基；
・ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノのような２〜１６個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基（これらのジアルキルアミノ基は随意に酸化された形にあってもよい）；
・アミノメチル若しくはアミノエチルのような１〜８個の炭素原子を有するアミノアルキル基；
・ジメチルアミノメチル若しくはジメチルアミノエチルのような３〜１６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキル基；
・特にジメチルアミノエチルオキシ基のような３〜１６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキルオキシ基；
・ヒドロキシル基；
・遊離のカルボキシル基；
・アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル若しくはエトキシカルボニル）のようなエステル化されたカルボキシル基；
・ナトリウム若しくはカリウム原子で塩形成されたカルボキシル基；
・シアノ基；
・トリフルオルメチル基；
・ニトロ基；
・ホルミル基；
・カルバモイル基；
・アセチル、プロピオニル、ブチリル若しくはベンゾイルのようなアシル基；
・アセトキシのような１２個までの炭素原子を有するアシルオキシ基；
・式−Ｏ−ＣＯ−(ＣＨ2)mＣＯＯＨの基（ここで、ｍは１〜５の範囲の整数である）；
・ビニル若しくはプロペニルのようなアルケニル基；
・エチニル若しくはプロピニルのようなアルキニル基；
・フェニルのようなアリール基；
・フリル基；
・チエニル基；
又は
・ベンジルのようなアルアルキル基。
【００１１】
用語「随意に置換されたアリール」とは、オルト、メタ又はパラ位に１個又は２個以上の同一又は異なる置換基が存在することができることを示す。
【００１２】
Ｒ1及びＲ2が置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニル基である場合、これらは前記のような置換基である。
【００１３】
本発明はもちろん、式（Ｉ）の化合物の塩、例えば式（Ｉ）の化合物がアミノ基を含有する場合には塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸、アレーンスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸又はアリールカルボン酸と共に形成される塩、式（Ｉ）の化合物が酸官能基を含有する場合にはアルカリ若しくはアルカリ土類金属又は随意に置換されたアンモニウムと共に形成される塩にも及ぶものである。
【００１４】
薬剤としての本発明の特定的な主題は、一般式（Ｉ'）
【化２】
（式中、各記号は、
(1) Ｒ'5が前記の通りの−[Ａ]−ＣＨＯ基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記の通りであり、但し、［Ａ］が単結合であり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできない；
(2) Ｒ'5が前記の通りの−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記の通りであり、但し、［Ａ］が単結合であり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできない；
(3) Ｒ'5が前記の通りの−[Ａ]−ＣＨ3基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記の通りであり、但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできず、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3若しくはＲ4はアルキル基若しくはハロゲン原子を表わすことができない；
又は
(4) Ｒ'5が前記の通りの−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記の通りであり、但し、［Ａ］が単結合であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子であり且つＺ”が１〜８個の炭素原子を有するアルキル基である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできず、また、Ｒ1及びＲ2がニトロ若しくはヒドロキシル基を表わすことはできない：
のいずれかである）
に相当する前記式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【００１５】
薬剤としての本発明のより特定的な主題は、前記の一般式（Ｉ'）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記の通りであり且つ−[Ａ]−が単結合を表わす化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【００１６】
Ｒ'5が−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基を表わす場合、［Ａ］は単結合であるのが好ましい。このＲ'5は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル及びベンゾイルから選択される基であるのが好ましい。
【００１７】
薬剤としての本発明の全く特定的な主題は、前記の式（Ｉ'）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記と同じ意味を持ち且つＲ'5がホルミル基を表わす化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【００１８】
また、本発明の全く特定的な主題は、薬剤としての前記の式（Ｉ'）においてＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記と同じ意味を持ち且つＲ'5が前記の通りの−[Ａ]−Ｃ（ＯＨ）ＺＺ’基を表わす化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【００１９】
Ｒ'5が−[Ａ]−Ｃ（ＯＨ）ＺＺ’基を表わす場合、［Ａ］は単結合又は式−(ＣＨ2)−（ここで、ｎは１〜８の範囲から成る整数を表わす）のアルキレン基、例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−若しくは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を表わすのが好ましく、Ｚ及びＺ’は水素原子、アルキル基又はフェニル基を表わすのが好ましい。
【００２０】
薬剤としての本発明の特に特定的な主題は、前記の式（Ｉ'）においてＲ'5が−ＣＨ2ＯＨ基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が前記と同じ意味を持つ化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【００２１】
Ｒ'5が−[Ａ]−ＣＨ3基を表わす場合、［Ａ］は単結合又はＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）、Ｃ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2若しくはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2基を表わすのが好ましい。
【００２２】
本発明のより一層特定的な主題は、薬剤としての前記の式（Ｉ'）においてＲ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である化合物にある。
【００２３】
本発明のより一層特定的な主題は、薬剤としての前記の式（Ｉ'）においてＲ6及びＲ7が水素原子であり且つＲ8がベンジル基である化合物にある。
【００２４】
薬剤としての本発明の全く特定的な主題は、前記の式（Ｉ'）においてＲ1及びＲ2が同一又は異種のハロゲン原子であり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である化合物にある。
【００２５】
薬剤としての本発明の全く特定的な主題は、一般式（Ｉ”）：
【化３】
（式中、Ｒ'1は６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール基を表わし、
Ｒ'2はハロゲン原子、ニトロ基又はアミノ基を表わす）
に相当する前記の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【００２６】
本発明の全く特定的な主題は、前記の一般式（Ｉ”）においてＲ'1が３〜１６個の炭素原子を有するジアルキルアミノアルキルオキシ基（より特定的にはジメチルアミノエチルオキシ基）で置換されたフェニル基を表わす化合物に相当する前記の式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩にある。
【００２７】
薬剤としての本発明のより一層特定的な主題は、名称が
・２，６−ジブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２，６−ジニトロ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−５’−メタノール、
・１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノン、
・２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノール、
・４’−ヒドロキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・４’−メチル−２’−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）オール、
・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド、
・２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−５’−（フェニルメチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２−ブロム−６−［［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］ヒドロキシメチル］−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・［６−ブロム−４’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−イル］−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］メタノン、
・６’−ブロム−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４”−ヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール、
・４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４”−ヒドロキシ−６’−ニトロ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール
又は
・６’−クロル−４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール
である前記の式（Ｉ）の化合物にある。
【００２８】
本出願人は、式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容できる酸又は塩基付加塩が薬理学的観点から特に有用な化合物であることを見出した。これらはエストロゲン受容体の原配位子である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、それ自体で、低フォリクリン血症に関連する疾患、例えば無月経、月経困難、反復流産、月経前障害の治療、ある種のエストロゲン依存性病状、例えば前立腺腺腫若しくは癌、乳癌及びそれらの転移の治療、又は胸部の良性腫瘍の治療に、抗子宮向性剤（antiuterotropic）として、並びに閉経期に関連する症状及び特に骨粗鬆症の代償治療に用いることができる。
【００３０】
本発明は、前記の少なくとも一種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物にも及ぶものである。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、消化器経路で、非経口で又は局所経路で、例えば皮膚経路で用いられる。これらは、無味錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、顆粒剤、座薬、膣座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、ミクロスフェア、植込み剤、貼付剤の形であることができ、これらは慣用の方法に従って製造される。
【００３２】
活性成分はこれら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤と共に配合することができる。
【００３３】
薬量は治療されるべき病気及び投与経路に応じて変化するが、例えば成人に対して経口投与する場合には、１日につき１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で変えることができる。
【００３４】
式（Ｉ）のある種の化合物は新規物質であり、従って本発明の主題である。
【００３５】
その他のものは周知である。
【００３６】
一般式（Ｉ）においてＲ5が−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素であるある種の化合物は中間合成物質として又は液晶分野においても周知である。次の例を挙げることができる：
Ｒ5＝ＣＨ(ＣＨ3)ＯＨ 米国特許第５２１８１２４号明細書（１９９３年）
Ｒ5＝ＣＭｅ2ＯＨ ドイツ国特許第３４０２８３１号明細書（１９８４年）。
【００３７】
一般式（Ｉ）においてＲ5が−[Ａ]−ＣＨ3基を表わすある種の化合物は液晶の分野において用いられている。次の例を挙げることができる：
Ｒ1＝Ｃｌ且つＲ5＝ｎ−ペンチル「Liq. Cryst.」１０（６）、７９９〜８０２
Ｒ1＝Ｍｅ且つＲ5＝ｎ−ペンチル「Liq. Cryst.」１０（６）、７９９〜８０２
Ｒ1＝Ｆ、Ｒ2＝Ｆ且つＲ5＝ｎ−ペンチル 英国特許第２２５７７０１号（０２／０１／９３）
Ｒ3＝Ｃｌ且つＲ5＝ｎ−ペンチル ＣＡ１１６−１０７８０５。
【００３８】
式（Ｉ）においてＲ5が２〜８個の炭素原子を有する−[Ａ]−ＣＯＺ”基を表わすある種の化合物は、合成中間体物質として（ＣＡ１２０−７７１７９ｕ、Ｒ5＝アセチル且つＲ1＝ＮＯ2）又は液晶の分野において（ＣＡ１１１−２４５０２９ｅ、Ｒ5＝Ｃ（Ｏ）Ｃ5且つＲ1＝ＯＨ）用いられている。
【００３９】
一般式（Ｉ）においてＲ5が−[Ａ]−ＣＨＯ基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子であるある種の化合物は、合成中間体物質として又は液晶の分野において知られている。次の例を挙げることができる：
Ｒ5＝ＣＨＯ 特開平０１−１２０７２５４（１９８９年）。
【００４０】
一般式（Ｉ）においてＲ5が−[Ａ]−ＣＯＯＨ基を表わすある種の化合物は、周知である。次の例を挙げることができる：
Ｒ5＝−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ、ｎ＝０、１又は２且つＲ1＝Ｒ2＝Ｉ又はＣｌ A. Dibboら、「J. Chem. Soc.」（１９６１年）、第２８９０〜２９０２頁。
【００４１】
かくして、本発明の主題は、薬剤としての、一方で一般式（Ｉ）の既知の化合物及び他方で一般式（Ｉ）の新規の化合物の使用にある。
【００４２】
従って、本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ'）に相当する一般式（Ｉ）の新規の化合物及びその酸又は塩基付加塩にもある。
【００４３】
本発明の全く特定的な主題は、上で列挙した前記の一般式（Ｉ）の化合物にある。
【００４４】
本発明の別の主題は、前記の一般式（Ｉ”）に相当する前記の一般式（Ｉ）の新規の化合物及びその酸又は塩基付加塩にある。
【００４５】
本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ'）の化合物の製造方法であって、
次式（II）：
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記の通りであり、
Ｒ5Aは前記のＲ'5、水素又はエステル化された若しくはされていない−[Ａ]−ＣＯＯＨを表わし、
Ｘは水素原子、ハロゲン又は−ＯＳＯ2ＣＦ3基を表わす）
の化合物に触媒の存在下で次式（III）：
【化５】
｛式中、Ｒ6及びＲ7は前記の通りであり、
Ｙは水素原子、ハロゲン、Ｂ(ＯＨ)2基又はＳｎ(Ｒ)3基（ここで、Ｒは１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）を表わし、
Ｐは保護基を表わす｝
の化合物を作用させて次式（IV）：
【化６】
（式中、Ｐ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5A、Ｒ6及びＲ7は前記と同じ意味を有する）
の化合物を得て、
所望ならば又は必要ならば式（Ｉ'）の化合物を得るために式（IV）の化合物を次の反応：
・フェノールの脱保護、
・Ｒ8＝ベンジルの式（Ｉ）の化合物を得るための脱ベンジル及び続いての転位、
・Ｒ1又はＲ2が表わすことがあるＮＯ2基のＮＨ2への完全又は部分的還元、
・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3又はＲ4が表わすことがあるＮＨ2のＢｒ又はＩによる置換、
・Ｒ5Aが水素原子を表わす場合のホルミル化反応、
・Ｒ5Aが表わすことがあるエステル化された−[Ａ]−ＣＯＯＨ官能基の還元、
・鹸化、
・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ基の−[Ａ]−ＣＨ2ＯＨ基への還元、
・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ基の−[Ａ]−ＣＯＯＨ基への酸化、
・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＯＯＨ基のエステル化、
・Ｒ5Aが表わすことがあるアシル官能基の対応するアルコール又は対応するアルキル基への還元、
・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ官能基に対する−[Ａ]−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ基を得るためのウィッティヒ（Wittig）反応及び続いての式−[Ａ]−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2ＯＨの対応するアルコールを得るための不飽和アルデヒドの還元、
・Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ官能基に対する−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨＯ基を得るためのウィッティヒ反応及び続いての式−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨの対応するアルコールを得るための−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨＯアルデヒドの還元、
・［Ａ］がアルケニレン又はアルキニレン二価基を表わす場合の還元反応、
・Ｒ5Aが表わすことがあるアルデヒド、ケトン又はエステル化された酸に対する有機金属の作用、
・ＮＨ2からのピロール基の形成、
・ＮＨ2のＳ−アルキル基による置換
並びに
・酸又は塩基による塩形成
の一つ又は適宜にいくつかに適宜順序で付す
ことを特徴とする、前記方法にもある。
【００４６】
式（II）の芳香族化合物と式（III）の芳香族化合物とのカップリングによる式（IV）のビフェニルの生成は、
（ａ）ＹがＢ(ＯＨ)2又はＳｎ(Ｒ)3基を表わし且つＸがＯＳＯ2ＣＦ3基、臭素原子若しくは沃素原子を表わす場合
にはパラジウム誘導体から選択される触媒の存在下で実施され、かくして、ＹがＢ(ＯＨ)2を表わす場合には次の文献：
・A. Huth、I. Beetz及びI. Schumann、「Tetrahedron」（１９８９）４５、６６７９（条件：Ｎａ2ＣＯ3２Ｍ／Ｐｄ(ＰΦ3)4／トルエン／ＬｉＣｌ／ＥｔＯＨ／Δ）
・J. K. Stilleら、「Ang. Chem. Int. Ed.」（１９８６）２５、５０８（条件：Ｐｄ(ＰΦ3)4／ＬｉＣｌ／ジオキサン／Δ）
・T. Oh-e、N. Migawa及びA. Suzuki、「J. Org. Chem」（１９９３）５８、２２０１〜２２０８（条件Ｋ3ＰＯ4／ＫＢｒ／Ｐｄ(ＰΦ3)4／ジオキサン／Δ）
若しくは
・Suzukiら、「Synlett」（１９９２）２０８（条件：Ｐｄ(ＰΦ3)4／Ｂａ(ＯＨ)2／ＤＭＥａｑ）：
に記載された条件下で実施することができ、ＹがＳｎ(Ｂｕ)3基を表わす場合には次の文献：
・J. K. Stilleら、「J. Ame. Chem. Soc.」（１９８７）５４７８〜５４８０
若しくは
・V. Farina、「J. Org. Chem.」（１９９３）５８、５４３４：
に記載された条件下で実施することができ、
（ｂ）Ｙが沃素原子を表わし且つＸが塩素原子を表わす場合
若しくは
（ｃ）Ｙが塩素原子を表わし且つＸが沃素原子を表わす場合
には銅の存在下で実施され、かくして次の文献：
・P. E. Fanta、「Chem. Rev.」（１９６４）３８、１３９若しくは「Synthesis」（１９７４）、９（条件：Ｃｕ／ＤＭＦ／１２０℃）
に記載された条件下で実施することができ、
（ｄ）Ｙが臭素原子を表わし且つＸが水素原子を表わす場合
若しくは
（ｅ）Ｙが水素原子を表わし且つＸが臭素原子を表わす場合
には強塩基及びＺｎＣｌ2の存在下次いでパラジウム誘導体から選択される触媒の存在下で実施され、かくして次の条件下：
(1) ｎＢｕＬｉ／ＴＨＦ／−７６８℃
(2) ＺｎＣｌ2
(3) ＡｒＢｒ／Ｐｄ(ＰΦ3)4／Δ
(4) ＨＣｌ／ＭｅＯＨ
で実施することができる。
【００４７】
オルト金属化反応は、次の文献：
・T. KRESS、「Synthesis」（１９８３）８０３
又は
・N. IWAO、「J. Org. Chem.」（１９９０）、５５、３６２３：
に記載されている。
【００４８】
さらに、ＺｎＣｌ2との交換反応及び続いてのカップリング反応は、E. Negishiにより「J. Org. Chem.」（１９７７）４２、１８２に記載されている。
【００４９】
保護基Ｐは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、ベンジル基又はＲCＲDＲEＳｉ基（ここで、ＲC、ＲD及びＲEは同一であっても異なっていてもよく、互いに独立的に１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはフェニル基を表わす）を表わすのが好ましい。この保護基Ｐは、特に特定的には、Ｓｉ(Ｍｅ)2Ｃ(Ｍｅ)3又は−Ｓｉ(Ｐｈ)2Ｃ(Ｍｅ)3基を表わす。
【００５０】
脱保護反応は、当業者に周知の標準的な脱保護方法である。かなり完全な観察が次の研究に与えられている：
・「有機合成における保護基（Protective groups in organic synthesis）」、T. W. Greene、John Wiley & Sons（１９８１）。
【００５１】
例えば、Ｐがメチル基である場合の脱保護反応はジクロルメタン中のトリブロモボラン又はピリジン中の塩酸を作用させることによって実施することができ、Ｐがベンジル基である場合の脱保護反応は酢酸エチル中で炭素担持パラジウム（炭素上に担持させたパラジウム）の存在下で水素を作用させることによって、トリフルオル酢酸をさせることによって又は沃化トリメチルシリルを作用させることによって実施することができる。Ｐがｔ−ブチルジフェニルシリル基である場合の脱保護反応は、テトラヒドロフラン中の溶液状で弗化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を作用させることによって実施することができる。
【００５２】
トリフルオル酢酸を作用させることによって脱ベンジル反応を行なった場合には、それと同時に転移が起こって脱保護生成物においてＲ8がベンジルである誘導体が生成することがある。
【００５３】
Ｒ1又はＲ2が表わすことがあるＮＯ2基のＮＨ2基への還元反応は、還流下のエタノール中の二塩化錫を作用させることによって実施することができ、一還元反応は還流下のエタノール又はテトラヒドロフラン中で二水酸化パラジウムの存在下でシクロヘキサンを作用させることによって実施するのが好ましい。
【００５４】
Ｒ1又はＲ2が表わすことがあるＮＨ2のＢｒによる置換反応は、水中で０℃において亜硝酸ナトリウム及び臭化銅の存在下で臭化水素酸を作用させることによって又は亜硝酸ｔ−ブチルの存在下でトリブロムメタンを作用させることによって実施するのが好ましい。
【００５５】
ＮＨ2の沃素による置換反応は、亜硝酸ナトリウム及び硫酸の存在下で沃化カリウムを作用させることによって又は亜硝酸ｔ−ブチルの存在下で沃素を作用させることによって実施するのが好ましい。
【００５６】
Ｒ5Aが水素原子である場合のホルミル化反応は、ジメチルホルムアミド及びｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下で実施することができ、次いで塩酸のような無機酸による加水分解を実施することができる。
【００５７】
Ｒ5Aが表わすことがあるエステル化された−[Ａ]−ＣＯＯＨ官能基の対応するアルコールを得るための還元は、例えばテトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムを作用させることによって実施される。
【００５８】
エステル化された−[Ａ]−ＣＯＯＨとは、特定的には−ＣＯＯＭｅ及び−ＣＯＯＥｔ基を表わす。
【００５９】
Ｒ5Aが表わすことがあるエステル官能基の対応する酸への鹸化反応は、例えばテトラヒドロフラン又はメタノール若しくはエタノールのような低級アルコール中で中で苛性ソーダ又は苛性カリのようなアルカリ塩基を作用させることによって実施される。
【００６０】
Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ基の−[Ａ]−ＣＨ2ＯＨ基への還元反応は、メタノール中で０℃において硼水素化ナトリウムを作用させることによって又は酢酸エチル中で炭素担持パラジウムの存在下で水素を作用させることによって実施される。
【００６１】
Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ基の−[Ａ]−ＣＯＯＨ基への酸化反応は、アセトンのような中性溶媒中でジョーンズ試薬（クロム酸／硫酸）を作用させることによって、テトラヒドロフラン及び２Ｎ苛性ソーダ中で酸化銀を作用させることによって又はアミノスルホン酸の存在下で次亜塩素酸ナトリウムを作用させることによって実施することができる。
【００６２】
Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＯＯＨ基のエステル化反応は、塩酸又は硫酸のような強酸の存在下でエタノール又はメタノールを作用させることによって実施することができる。
【００６３】
Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)−Ｚ”基の対応するアルコールへの還元反応は、例えばメタノール中で硼水素化ナトリウムを作用させることによって実施することができる。
【００６４】
Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)−Ｚ”基の対応するアルキルへの還元反応は、酢酸エチル中で炭素担持パラジウムの存在下で水素を作用させることによって実施することができる。
【００６５】
Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ官能基に対する−[Ａ]−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ基を得るためのウィッティヒ反応は、ホスフィンΦ3Ｐ＝ＣＨ−ＣＨＯを作用させることによって実施される。
【００６６】
不飽和アルデヒド−[Ａ]−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯの対応する式−[Ａ]−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2ＯＨのアルコールを得るための還元は、メタノール中でＣｅＣｌ3・７Ｈ2Ｏの存在下で硼水素化ナトリウムを作用させることによって実施することができる。
【００６７】
Ｒ5Aが表わすことがある−[Ａ]−ＣＨＯ官能基に対する−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨＯ基を得るためのウィッティヒ反応（同族体化反応）は、ホスフィンΦ3Ｐ−ＣＨ2−ＯＭｅ又はΦ2Ｐ(Ｏ)−ＣＨ2ＯＭｅを作用させることによって実施される。
【００６８】
アルデヒド−[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨＯの対応する式[Ａ]−ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨのアルコールを得るための還元は、前記の方法によって実施することができる。
【００６９】
［Ａ］がアルケニレン又はアルキニレン二価基を表わす場合の完全又は部分的還元反応は、ウィルキンソン試薬のようなロジウム触媒若しくは炭素担持パラジウムのような触媒の存在下で水素を作用させることによって完全に実施することができ、硫酸バリウム担持パラジウムのような触媒毒を加えられた触媒を作用させることによって部分的に実施することもできる（アルキニレンがアルケニレンになる）。
【００７０】
Ｒ5Aが表わすことがあるアルデヒド、ケトン又はエステル化された酸に対して有機金属を作用させることによって、式（Ｉ'）においてＲ'5が−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’を表わし且つＺ及びＺ’が随意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基を表わす化合物を得ることが可能になる。
【００７１】
フェニル、アルキル、アルケニル又はアルキニル基の有機金属誘導体は、式ＡｌｋＭｇＨａｌ又はＡｒＭｇＨａｌのマグネシウム化合物及び式ＡｌｋＬｉ又はＰｈＬｉのリチウム化合物（ここで、Ａｌｋは多くとも８個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基を表わし、Ａｒは随意に置換されたフェニルを表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）から選択される。本方法の好ましい実施態様において、Ｈａｌは塩素、臭素又は沃素原子、好ましくは臭素を表わす。次いで反応媒体に塩酸又は硫酸のような強酸を作用させることができる。
【００７２】
例えば式（Ｉ'）においてＲ'5がＣＨＯである化合物に対してＺ−ＭｇＢｒを作用させることによって、式（Ｉ'）においてＲ'5が−ＣＨ(Ｚ)−ＯＨである化合物を得ることが可能になる。
【００７３】
例えば式（Ｉ'）においてＲ'5がＣＨＯである化合物に対してＰｈＭｇＢｒを作用させることによって、式（Ｉ'）においてＲ'5が−ＣＨ(Ｐｈ)−ＯＨである化合物を得ることが可能になる。
【００７４】
例えば式（Ｉ'）においてＲ'5がＣＯＣＨ2ＣＨ3である化合物に対してＺ−ＭｇＢｒを作用させることによって、式（Ｉ'）においてＲ'5が−Ｃ(ＯＨ)(Ｚ)(Ｅｔ)である化合物を得ることが可能になる。
【００７５】
例えば式（Ｉ'）においてＲ'5がＣＯＣＨ2ＣＨ3である化合物に対してＰｈＭｇＢｒを作用させることによって、式（Ｉ'）においてＲ'5が−Ｃ(Ｐｈ)(Ｅｔ)−ＯＨである化合物を得ることが可能になる。
【００７６】
例えば式（IV）においてＲ'5がＣＯＯＭｅである化合物に対してＭｅＭｇＢｒを作用させることによって、式（IV）においてＲ'5が−Ｃ(Ｍｅ)2−ＯＨである化合物を得ることが可能になる。
【００７７】
対応するアミンからのピロールのような不飽和複素環の形成は、酢酸の存在下で２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを作用させることによって実施される。
【００７８】
アミンのＳ−アルキルによる置換反応は、ｔ−ＢｕＮＯ2の存在下で(アルキル−Ｓ)2を作用させることによって実施される。
【００７９】
塩形成は、通常の条件下で実施することができる。この操作は、例えばエタノール性苛性ソーダの存在下で実施される。また、ナトリウム又はカリウムの炭酸塩又は酸性炭酸塩のようなナトリウム又はカリウム塩を用いることもできる。
【００８０】
同様に、酸による塩形成も、通常の条件下で実施される。この操作は、例えばエーテル溶液中で例えば塩酸によって実施される。
【００８１】
本発明の特定的な主題は、前記の式（Ｉ”）の化合物の製造方法であって、次式（VII）：
【化７】
【００８２】
（式中、Alk'及びＰ’は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ'1及びＲ'2は前記の通りである）
の化合物に脱保護剤及びエステル官能基の還元剤を作用させて式（Ｉ”）の化合物を得て、次いで所望ならばこの式（Ｉ”）の化合物に塩基又は酸を作用させて対応する塩を得ることを特徴とする前記方法にある。
【００８３】
この式（VII）の化合物は、式（IV）においてＰが１〜４個の炭素原子を有するアルキルを表わし、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子であり、Ｒ1が随意に置換されたアリール基を表わし且つＲ5Aがエステル化されたＣＯＯＨ基を表わす化合物に相当する。
【００８４】
式（VII）においてＲ'1がＰｈ−ＯＨ基を表わし、Ｐ及びAlkがメチルを表わす化合物の製造方法は、次の文献：
・「J. Med. Chem.」（１９８９）３２、１８１４〜１８２０
に記載されている。
【００８５】
この方法は、式（Ｖ）においてＲ'1が６〜１４個の炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール基を表わすすべての化合物にも同様に用いることができる。
【００８６】
かくして、次式（Ｖ）：
【化８】
（式中、Ｒ'1は随意に置換されたアリール基を表わし、
Ｐ’は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）
の化合物に次式（VI）：
【化９】
（式中、Alk’は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ'2は前記の通りである）
の化合物を作用させて式（VII）の化合物を得ることができる。
【００８７】
式（VII）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物に対する式（VI）のアルキルクマレートの作用は、トルエン中で２５０℃において窒素圧下で実施するのが好ましい。この反応は、次の文献：
・「J. Med. Chem.」（１９８９）３２、１８１４〜１８２０
に記載されている。
【００８８】
式（Ｖ）の化合物は周知であるか又は芳香族化合物の官能化の一般的原理を適用することによって当業者が容易に到達することができる。例えば次のようないくつかの文献を挙げることができる：
・ＷＯ９３０９０７９（Ｒ'1＝Ｐｈ、Ｐ’＝Ｍｅ）
・「J. Organomet. Chem.」３９５（２）、２７７〜９（Ｒ'1＝Ｐｈ−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＭｅ2、Ｐ’＝Ｍｅ）。
【００８９】
式（VI）においてＲ'2がＨである化合物もまた周知である。例えば次の文献を挙げることができる：
・「J. Med. Chem.」（１９８９）３２、１８１４〜１８２０。
【００９０】
式（VI）においてＲ'2がＨ以外のものである化合物は、周知であるか又は当業者が容易に到達可能である。式（VI）においてＲ'2がＣｌである化合物は、式（VI）においてＲ'2がＨである化合物に対してＮ−クロルスクシンイミドを作用させることによって生成する。
【００９１】
一般式（II）の化合物は、一般的に周知であるか又は芳香族化合物の官能化の一般的原理を適用することによって当業者が到達可能である。
【００９２】
式（II）においてＸがＯＴｆ（トリフレート即ちトリフルオルメタンスルホネート基）である化合物は、次の一般式（II'）：
【化１０】
の対応するアルコールからW. J. Scott、J. K. Stilleによって「J. Am. Chem. Soc.」（１９８６）１０８、３０３３に記載された方法に従って０℃においてピリジン中で無水トリフル酸（無水トリフルオルメタンスルホン酸）を作用させることによって得られる。
【００９３】
一般式（II'）の化合物は、一般的に周知であるか又は芳香族化合物の化学の一般的原理を適用することによって当業者が容易に到達可能である。他にもあるが例えば次の文献を挙げることができる：
・「RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS, Vol III, Aromatic Compounds Ed.」、M. F. ANSELL, Elsevier Scientific Publishing Company（１９８１）。
【００９４】
式（II）においてＸがＩである化合物（沃素化化合物）は、対応する一般式（II”）：
【化１１】
の非沃素化芳香族化合物からオルト金属化によって、特に−７８℃においてテトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムのような強塩基の存在下でＮ−ヨードスクシンイミド又は沃素を作用させることによって、得ることができる。
【００９５】
一般式（II”）の化合物は、一般的に周知であるか又は芳香族化合物の化学の一般的原理を適用することによって当業者が容易に到達可能である。
【００９６】
Ｒ5Aが−[Ａ]−ＣＯＯＨ、−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”又は−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’基である場合には、特に一般式（II'）及び（II”）の化合物から一般式（II）の化合物を製造する際に、当業者に周知の適当な保護をもたらすことが必要だろう。例えば、−[Ａ]−ＣＯＯＨ基はエステル化させることができ、ホルミル又はアシル基はｐ−トルエンスルホン酸の存在下でグリコールを作用させることによってジオキソランのようなアセタールの形で保護することができ、ヒドロキシル基はジヒドロピランを作用させることによってテトラヒドロピラニルオキシ基（ＯＴＨＰ）の形で保護することができる。
【００９７】
式（III）の化合物は、周知であるか又は保護されたｐ−ブロムフェノール若しくはｐ−ブロムアニソールから下記の方法によって到達可能である。
【００９８】
式（III）においてＹがＢ(ＯＨ)2基を表わし且つＰがメチル基を表わす化合物は、初めに還流下の無水ジエチルエーテル中でｐ−ブロムアニソールにＭｇ削り屑を作用させ、次いで−７０℃において無水ジエチルエーテル中で硼酸トリエチルを作用させ、次いで硫酸のような無機強酸によって加水分解することによって得ることができる。
【００９９】
式（III）においてＹがＢ(ＯＨ)2基を表わす化合物はまた、ベンジル又はｔ−ブチルジフェニルシリルのような保護基Ｐで保護されたｐ−ブロムフェノールに−７８℃においてテトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムの存在下で硼酸トリエチルを作用させ、次いで硫酸のような無機強酸又は水によって加水分解することによって得ることもできる。
【０１００】
式（III）においてＹがＳｎＢｕ3基を表わす化合物は、ｔ−ブチルジフェニルシリルのような保護基Ｐによって保護されたｐ−ブロムフェノールに−７８℃においてテトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチウムの存在下で塩化トリブチル錫を作用させることによって得ることができる。
【０１０１】
式（III）においてＹが沃素原子を表わし且つＰがベンジル又はｔ−ブチルジフェニルシリル基を表わす化合物は、ｐ−ヨードフェノールに前記のような保護基を作用させることによって得ることができる。
【０１０２】
本発明の主題はまた、新規の工業製品として、特に本発明の実施に必要な新規の中間体としての、一般式（IV）の化合物（式（IV）においてＲ5Aがエステル化された又はされていない−[Ａ]−ＣＯＯＨ基を表わす化合物を除く）にもある。
【実施例】
【０１０３】
以下、実施例によって本発明を例示するが、これら実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０４】
製造例１：（４−メトキシフェニル）ボロン酸
【０１０５】
無水ジエチルエーテル５ミリリットル中にマグネシウム削り屑１．３ｇを含有させた不活性ガス下の懸濁液中に還流下で無水ジエチルエーテル中にｐ−ブロムアニソール１０ｇを含有させた溶液１００ミリリットルを滴下し、この混合物を２時間還流する。次いでこの反応媒体を、−７０℃に冷却した無水エーテル６０ミリリットル中に硼酸トリエチル９．０２ミリリットルを含有させた溶液中に注ぐ。−７０℃において１時間、次いで周囲温度において１時間撹拌した後に、この溶液を、硫酸１１ミリリットルと氷及び水５０ｇとを含む混合物中に注ぎ、次いで１時間撹拌する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ミリリットルで抽出し、水性相を一緒にし、次いで６Ｎ塩酸で再び酸性にし、エーテルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。所期の化合物３．９ｇが得られた。
ＩＲスペクトル：（Nujol法）
【０１０６】
ＯＨ／ＮＨ領域複合吸収、１６０９、１５７３及び１５１８ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）
３．７６ ｓ ＯＣＨ3
６．８８ ｄ Ｊ＝９Ｈｚ Ｈ3及びＨ5
７．７８ ｄ Ｊ＝９Ｈｚ Ｈ2及びＨ6
７．８６ Ｂ(ＯＨ)2
【０１０７】
製造例２：［４−（フェニルメトキシ）フェニル］ボロン酸
【０１０８】
工程Ａ：１−ブロム−４−（フェニルメトキシ）ベンゼン
【０１０９】
ｐ−ブロムフェノール５０ｇをジメチルホルムアミド３２０ミリリットル中に含有させた不活性ガス下の溶液に０℃において油中５０％水素化ナトリウム１５．２６ｇを添加し、次いで０℃において３０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル３７．７ミリリットルを添加する。２時間３０分間撹拌しながら温度を２０℃に戻し、次いで反応混合物を氷冷水中に注ぎ、沈殿を濾過し、乾燥させる。所期の化合物７３．３５ｇが得られた。
Ｒｆ＝０．８５（薄層クロマトグラフィー、担体＝シリカ、溶離剤＝シクロヘキサンと酢酸エチルとの比７：３の混合物）
【０１１０】
ＩＲスペクトル：（ＣＨＣｌ3）
ＯＨなし
芳香族 １５７２、１５８０及び１４８８ｃｍ-1
【０１１１】
工程Ｂ：［４−（フェニルメトキシ）フェニル］ボロン酸
【０１１２】
工程Ａにおいて得られた生成物４７．０８ｇをテトラヒドロフラン３７５ミリリットル中に含有させた混合物に不活性ガス下で−７８℃においてｎ−ブチルリチウムの溶液１４３ミリリットルを滴下し、１時間撹拌し、次いで硼酸トリエチル３６．５ミリリットルを添加する。１４時間撹拌しながら温度を２０℃に戻し、濃硫酸４５ミリリットルを含有させた氷冷水の溶液を用いて反応媒体を２０℃において１時間加水分解する。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を２Ｎ苛性ソーダで洗浄し、水性相を１Ｎ塩酸溶液を用いてｐＨ１の酸性にしてボロン酸を沈殿させる。沈殿を濾過して乾燥させた後に、所期の化合物２８．５４ｇが得られた。
【０１１３】
Ｒｆ＝０．１６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＩＲスペクトル：（Nujol法）
ＯＨ／ＮＨ領域一般吸収 ３６５０、３６１５、３５１０及び３４２０ｃｍ-1
芳香族 １６０５、１５７０及び１５１０ｃｍ-1
Ｂ−Ｏ １４１０、１３４０ｃｍ-1
【０１１４】
製造例３：［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フェニル］ボロン酸
【０１１５】
工程Ａ：１−ブロム−４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］ベンゼン
【０１１６】
ｐ−ブロムフェノール８０．８９ｇに不活性雰囲気下で周囲温度においてジメチルホルムアミド４００ミリリットル、イミダゾール３１．１８ｇ及び１，１−ジメチルエチルジフェニルクロルシラン１２５．８９ｇを添加し、次いで得られた溶液を２時間撹拌する。この反応媒体を水２リットル中に注ぎ、沈殿が形成するのが観察された。この固形分を酢酸エチルで溶解させ、水性相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ、油状物が得られるまで減圧下で蒸発させる。ペンタンを添加し、結晶化するのが観察された。沈殿を濾過して乾燥させた後に、所期の化合物１７９．２４ｇが得られた。
Ｒｆ＝０．５３（薄層クロマトグラフィー、担体＝シリカ、溶離剤＝シクロヘキサンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）
【０１１７】
融点＝５６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
１．０９ ｓ Ｓｉ−ｔＢｕ
６．６３ ｍ Ｈ3、Ｈ5
７．１７ ｍ Ｈ2、Ｈ6
７．６９ ｄｄ ＳｉΦ2についての４Ｈ
７．４ ＳｉΦ2についての６Ｈ
【０１１８】
工程Ｂ：［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フェニル］ボロン酸
【０１１９】
前の工程の生成物３０ｇを無水テトラヒドロフラン１００ミリリットル中に含有させた溶液に不活性ガス下で−７８℃においてｎ−ブチルリチウムの溶液６０ミリリットルを滴下し、次いで−７８℃において３０分間撹拌した後に、硼酸トリメチル９．９５ミリリットルを添加する。２時間３０分間撹拌しながら反応媒体を周囲温度に戻した後に、水２０ミリリットルを滴下し、７２時間撹拌する。減圧下でテトラヒドロフランを蒸発させた後に、水性相をエーテルで抽出し、乾燥させ、油状物が得られるまで減圧下で濃縮し、油状物２６．３５ｇをシリカを用いた濾過クロマトグラフィー（溶離剤はヘキサンと酢酸エチルとの比１：１の混合物）によって精製して、所期の化合物７．７３ｇが二量体及び単量体の形で得られた。
【０１２０】
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｏ−Ｓｉ ９１５及び１２５５ｃｍ-1
Ｂ−Ｏ １３５０及び１３７０ｃｍ-1
芳香族 １５１５、１５７０及び１６０２ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．１１ ｔＢｕ
６．８１及び７．８８ Ｐｈ−Ｏ
７．３〜７．５（６Ｈ）及び７．７２（４Ｈ） ＰｈＳｉ
【０１２１】
製造例４：［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フェニル］トリブチル錫
【０１２２】
製造例３の工程Ａの生成物５０ｇを無水テトラヒドロフラン３００ミリリットル中に含有させた溶液に不活性ガス下で−５０℃においてｓｅｃ−ブチルリチウムの溶液（１．１３Ｍ）１２３．８９ミリリットルを滴下し、次いで−５０℃において１時間撹拌した後に塩化トリブチル錫３６．２９ミリリットルを添加する。３０分間撹拌しながら反応媒体を周囲温度に戻した後に、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、水性相を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させる。生成物３８．５ｇが油状物の形で得られた（Ｔbp＝２３０℃／１０-2ミリバール）。
【０１２３】
Ｒｆ＝０．３６（シクロヘキサン）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
芳香族 １５６９、１５８３、１５１０、１４９３ｃｍ-1
【０１２４】
製造例５：１−ヨード−４−［［ジメチル−（１，１−ジメチルエチル）シリル］オキシ］ベンゼン
【０１２５】
ｐ−ヨードフェノール５００ｍｇをジメチルホルムアミド４ミリリットル中に含有させた混合物に不活性雰囲気下で周囲温度においてイミダゾール３８７ｍｇ及び塩化ｔ−ブチルジメチルシリル４１１ｍｇを添加し、この混合物を周囲温度において１５時間、次いで４０℃において１時間、撹拌する。この反応媒体を水中に注ぎ、水性相をジクロルメタンで抽出する。次いで有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。こうして所期の化合物６３６ｍｇが得られた。
【０１２６】
Ｒｆ＝０．８２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２００ＭＨｚ
０．１ｐｐｍ （ｓ） ＣＨ3
０．９ｐｐｍ （ｓ） ｔＢｕ
６．５５ｐｐｍ（ｄ）〜７．５ｐｐｍ（ｄ） 芳香族の４Ｈ
【０１２７】
製造例６：１−ヨード−４−（フェニルメトキシ）ベンゼン
【０１２８】
ｐ−ヨードフェノール１０ｇをジメチルホルムアミド１５０ミリリットル中に含有させた混合物に不活性雰囲気下で０℃において油中５０％水素化ナトリウム２．４ｇを添加し、この混合物を３０分間撹拌し、臭化ベンジル５．９ミリリットルを添加する。３０分間撹拌しながら反応媒体を周囲温度に戻した後に、この反応媒体を氷中に注ぎ、生成物が沈殿するのが観察された。乾燥させた後に、所期の化合物１４．７ｇが得られた。
【０１２９】
Ｒｆ＝０．６７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２００ＭＨｚ
７．３５ （ｍ） ベンジルの芳香族のＨ
７．５ （ｄ） ２Ｈ Ｈ2及びＨ6
６．７ （ｄ） ２Ｈ Ｈ3及びＨ5
５ （ｓ） ＣＨ2Ｐｈ
【０１３０】
製造例７：３，５−ジブロム−４−［［（トリフルオルメチル）スルホニル］オキシ］ベンズアルデヒド
【０１３１】
３，５−ジブロム−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１９．０ｇをピリジン１００ミリリットル中に含有させた混合物に不活性ガス下で０℃において無水トリフル酸（即ち無水トリフルオルメタンスルホン酸）１４．７３ミリリットルを添加する。１時間撹拌しながら温度を周囲温度に戻し、反応媒体を水中に注ぎ、水性相を１５０ミリリットルずつのジクロルメタンで３回抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させる。粗製生成物２３．８３ｇが得られ、これを濾過クロマトグラフィー（溶離剤はヘキサンと酢酸エチルとの比１：１の混合物）によって精製する。こうして、所期の化合物２３．８３ｇが得られた。
【０１３２】
Ｒｆ＝０．７１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
【０１３３】
製造例８〜１６
【０１３４】
同様の態様で操作を実施して、一般式（II）の次のトリフレート（トリフル酸エステル又はトリフルオルメタンスルホン酸エステル）を製造した。
【化１２】
【表１】
【０１３５】
例１：２，６−ジブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０１３６】
工程Ａ：カップリング
【０１３７】
２，６−ジブロム−４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０１３８】
製造例７において得られたトリフレート１．３２ｇに不活性ガス下においてトルエン５０ミリリットル、エタノール２０ミリリットル、２Ｍ炭酸ナトリウム６．６ミリリットル、製造例１において得られた（４−メトキシフェニル）ボロン酸５３４ｍｇ、塩化リチウム２４５ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１１２ｍｇを添加し、還流下で１時間３０分撹拌する。酢酸エチルで希釈した後に、有機相を２Ｎ苛性ソーダで洗浄し、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させ、次いでシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９８：２の混合物）によって精製して、所期の化合物８９ｇが得られた。
【０１３９】
Ｒｆ＝０．６８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
３．８８（ｓ） ＯＣＨ3
７．０１〜７．１５ （ＡＡ'ＢＢ'） Ｐｈ−Ｏ−
８．１２ Ｈ3、Ｈ5
９．９４（ｓ） ＣＨＯ
【０１４０】
工程Ｂ：脱保護
【０１４１】
２，６−ジブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０１４２】
前の工程で調製した生成物１．２ｇに不活性ガス下でジクロルメタン１５ミリリットルを添加し、次いで−４５℃においてＢＢｒ3０．７５ミリリットルを添加し、−４５℃において１時間撹拌し、次いで１５時間撹拌しながら温度を−４５℃から−２２℃にする。飽和酢酸ナトリウム溶液を添加することによって加水分解し、ジクロルメタン及び酢酸エチルで抽出した後に、有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製反応生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９８：２の混合物）にかける。こうして所期の化合物４７１ｍｇが得られた。
【０１４３】
Ｒｆ＝０．２８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２）
ＩＲ（Nujol法）
ＯＨ／ＮＨ吸収 約３４５０ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ １６８４ｃｍ-1
芳香族 １６１１、１５８９、１５３４、１５１８ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
４．９７（ｓ、ＯＨ）；
６．９５及び７．２０（ＡＡ'ＢＢ'、Ｐｈ−Ｏ）；
８．１２（ｓ）Ｈ３、Ｈ５；
９．９４（ｓ、ＣＨＯ）
【０１４４】
例２：２，６−ジブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１４５】
例１で製造した生成物１４０ｍｇをメタノール３ミリリットル中に含有させた溶液を０℃に冷却し、硼水素化ナトリウム１５ｍｇを添加し、次いで０℃において１時間撹拌する。減圧下でメタノールを蒸発させ、残渣に水を添加する。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下で蒸発させる。次いで残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）にかける。所期の化合物４７ｍｇが得られた。
【０１４６】
Ｒｆ＝０．６７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比４：６）
ＩＲ（Nujol法）
Ｃ＝Ｏ なし
ＯＨ／ＮＨの一般的吸収
芳香族 １６１２、１５９４、１５１８ｃｍ-1
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
１．８３（ｔ、ＯＨ）；
４．７１（ｄ、ＣＨ2）；
４．９５（ｓ、ＯＨ）；
６．９２〜７．０８（ＡＡ'ＢＢ'、Ｐｈ−Ｏ）；
７．６４（ｓ、Ｈ３、Ｈ５）
【０１４７】
例３：２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１４８】
工程Ａ：カップリング
【０１４９】
２−クロル−６−メトキシ−４’−フェニルメトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０１５０】
製造例１１において得られたトリフレート３ｇをジオキサン２０ミリリットル中に含有させた不活性雰囲気下の溶液に、臭化カリウム１．４ｇ、Ｋ3ＰＯ4一水和物３．７ｇ、次いで製造例２において得られたボロン酸０．５５ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．６２ｇを添加し、１１０℃において１２時間撹拌する。濾過し、減圧下で蒸発させた後に、混合物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物、次いで比８：２の混合物）にかけた。純粋な所期の化合物７６２ｍｇが得られた。
【０１５１】
Ｒｆ＝０．４（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
３．８２（ｓ） ＯＣＨ3
５．１１（ｓ） ＣＨ2Ｐｈ
７．０８及び７．２５ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．３７及び７．６（２ｄ）Ｊ＝２．５ Ｈ3、Ｈ5
７．３〜７．５（ｍ） ベンジルのＨ
９．９５（ｓ） ＣＨＯ
【０１５２】
工程Ｂ：脱保護及び還元
【０１５３】
２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１５４】
前の工程で得られた生成物２００ｍｇを、周囲温度においてエタノール５ミリリットル中で９．５％炭素担持パラジウム６０ｍｇと混合する。この媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において３時間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で蒸発させて、茶色の油状物２６５ｍｇを得る。この混合物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比８：２の混合物、次いで比７：３の混合物、最後に比１：１の混合物）によって精製する。所期の化合物６２ｍｇ及び還元化合物（Ｒ5＝メチル）３７ｍｇが得られた。
【０１５５】
Ｒｆ＝０．１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
１．７４（ｔ） ＣＨ2ＯＨ
４．９１（ｄ） ＣＨ2ＯＨ
３．７５（ｓ） ＯＣＨ3
４．７９（ｓ） ＯＨ
６．９及び７．１６ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
６．９１及び７．０９ ２ｄ Ｈ3、Ｈ5
【０１５６】
例４：２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１５７】
製造例１３において得られたトリフレート２１０．９ｍｇから出発して例３の工程Ａ及びＢ（カップリング＋脱保護）及び例２（還元）と同等の態様で方法を実施して、所期の化合物３６ｍｇが得られた。
【０１５８】
Ｒｆ＝０．３２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
１．０９（ｄ） ＣＨ(ＣＨ3)2
２．８１（ｓｅｐｔ） ＣＨ(ＣＨ3)2
４．６０（ｓ） ＣＨ2ＯＨ
７．２８（ｍ） Ｈ3、Ｈ5
６．８８及び６．９４ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
【０１５９】
例５：２−クロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１６０】
工程Ａ：カップリング
【０１６１】
２−クロル−４’−フェニルメチルオキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０１６２】
製造例１４において得られたトリフレート１．５８ｇから出発して例３の工程Ａと同等の態様で操作を実施して、所期の化合物０．９６ｇが得られた。
【０１６３】
Ｒｆ＝０．４２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９０：１０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
３．９５ ｓ ＣＯＣＨ3
５．１２ ｓ ＰｈＣＨ2
８．１３ ｄ Ｈ3
７．９５ ｄｄ Ｈ5
７．３０ ７．５０ ｍ ６Ｈ ベンジルのＨ＋Ｈ6
７．０４及び７．４１ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
【０１６４】
工程Ｂ：エステルの還元
【０１６５】
２−クロル−４’−フェニルメチルオキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１６６】
前記エステル２０４．４ｍｇをテトラヒドロフラン１０ミリリットル中に含有させた混合物と水素化アルミニウムリチウム４４ｍｇとを不活性雰囲気下で０℃において２時間互いに混合し、次いでこの混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた後に、所期の化合物１７４ｍｇが得られた。
【０１６７】
Ｒｆ＝０．１７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２）
【０１６８】
工程Ｃ：脱保護
【０１６９】
２−クロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１７０】
前の工程のベンジル誘導体１７４ｍｇから出発して例３の工程Ｂと同等の態様で操作を実施して、所期の化合物５５ｍｇ及び還元された同族体｛Ｒ5＝ＣＨ3、Ｒｆ＝０．５３（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）｝３７％が得られた。
【０１７１】
Ｒｆ＝０．１８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）
４．５２ ｓ ＣＨ2ＯＨ
５．３３ ｓ ＣＨ2ＯＨ
７．３０ ｗｓ ２Ｈ及び７．４４ ｓ １Ｈ Ｈ3、Ｈ5、Ｈ6
６．８４ ｄ 及び７．２３ ｄ Ｐｈ−Ｏ
９．５９ ｓ Ｐｈ−ＯＨ
【０１７２】
例６：４’−エチル−５’−メチル−２’−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−オール
【０１７３】
製造例９において得られたトリフレート１．５２ｇから出発して例４と同等の態様で操作を実施する。クロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比１０：０、比９：１、次いで比７：３の混合物）によって精製した後に、所期の化合物１００ｍｇ及び対応するアルコール（Ｒ5＝ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、Ｒｆ＝０．２７）４８ｍｇが得られ、所期の化合物をペンタンから再結晶した。
【０１７４】
Ｒｆ＝０．５５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
融点＝１０６〜１０８℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．１５ ｄ ＣＨ(ＣＨ3)2
１．２６ ｄ ＣＨ2ＣＨ3
２．６６ ｄ ＣＨ2ＣＨ3
２．２８ ｓ ＣＨ3
３．０３ ｄ ＣＨ(ＣＨ3)2
４．７１ ｓ ＯＨ
６．８５及び７．１５ ２ｄ Ｐｈ−Ｏ
７．１４及び６．９５ ２ｓ Ｈ3'及びＨ6'
【０１７５】
例７：２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−（トリフルオルメチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０１７６】
製造例１６において得られたトリフレート２８５ｍｇから出発して例３と同等の態様で方法を実施して、所期の化合物１０．６ｍｇが得られた。
【０１７７】
Ｒｆ＝０．２３（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）
４．６２ ｄ ＣＨ2ＯＨ
５．５４ ｔ ＣＨ2ＯＨ
６．８２及び６．９８ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−ＯＨ
７．７２ ｗｓ ７．７６ ｗｓ Ｈ3、Ｈ5
９．６２ ｓ Ｐｈ−ＯＨ
【０１７８】
例８：３−クロル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ナフタリンメタノール
【０１７９】
工程Ａ：カップリング
【０１８０】
３−クロル−４−（４−フェニルメトキシフェニル）−１−ナフタリンカルボキサアルデヒド
【０１８１】
製造例１５において得られたトリフレート１．７ｇから出発して例３の工程Ａと同等の態様で方法を実施して、精製された所期の化合物１．１ｇが得られた。
【０１８２】
Ｒｆ＝０．５０（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２）
ＩＲスペクトル（溶媒ＣＨＣｌ3）
カルボニル １６９３ｃｍ-1
芳香族 １６０９、１５７６、１５６３、１５１６、１５０６ｃｍ-1
【０１８３】
工程Ｂ：脱保護
【０１８４】
３−クロル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ナフタリンカルボキサアルデヒド（化合物Ａ）及び３−クロル−４−［４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）フェニル］−１−ナフタリンカルボキサアルデヒド（化合物Ｂ）
【０１８５】
前の工程で得られた塩素化誘導体１５０ｍｇとトリフルオル酢酸３ミリリットルとを不活性雰囲気下において１０分間互いに混合する。酢酸エチルで抽出し、減圧下で蒸発させた後に、粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンとジクロルメタンとエーテルとの比７０：２０：１０の混合物）によって精製する。所期の化合物Ａ４０ｍｇ及び同族体Ｂ｛脱保護され且つ脱離した保護基がフェニルの３位に転移したもの、Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７０：３０）｝６０ｍｇが得られた。所期の化合物Ａはそのまま次の工程で用いる。
【０１８６】
Ｒｆ＝０．４０（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
【０１８７】
工程Ｃ：還元
３−クロル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ナフタリンメタノール
【０１８８】
前の工程で得られた生成物Ａから出発して例２と同等の態様で方法を実施する。純粋な所期の化合物２５ｍｇが得られた。
【０１８９】
Ｒｆ＝０．１５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
微量分析
実測値 Ｃ 71.6％ ；Ｈ 4.50％；Ｃｌ 12.5 ％
計算値 Ｃ 71.71％ ；Ｈ 4.6％ ；Ｃｌ 12.45％；Ｏ 11.24％
【０１９０】
例９：４−［４−ヒドロキシ−３−（フェニルメチル）フェニル］−３−クロル−１−ナフタリンメタノール
【０１９１】
例８の工程Ｂにおいて得られた生成物Ｂ６０ｍｇから出発して例３と同等の態様で操作を実施して、所期の化合物４０ｍｇが得られた。
【０１９２】
Ｒｆ＝０．１５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７０：３０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．８２ ＣＨ2ＯＨ
５．１８（ｓ） ＣＨ2ＯＨ
４．０７（ｓ） ＣＨ2Ｐｈ
４．８２（ｓ） Ｐｈ−ＯＨ
６．９４（ｄｌ）１Ｈ；７．１０（ｍ）２Ｈ；７．１５〜７．４７ ５Ｈ；
７．４２ １Ｈ；７．５３ ２Ｈ；
７．６９（ｓ）１Ｈ；８．０９（ｄ）１Ｈ：芳香族
【０１９３】
例１０：４−（２−クロル−４−メチル−１−ナフチル）フェノール
【０１９４】
例８の工程Ｃにおいて得られたアルコール１９０ｍｇ、９．５％炭素担持パラジウム５０ｍｇ及び酢酸エチル３０ミリリットルを周囲温度において水素雰囲気下で１５分間互いに混合する。濾過して減圧下で蒸発させた後に、粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）によって精製する。こうして所期の化合物４５ｍｇが得られた。
【０１９５】
Ｒｆ＝０．６０（シクロヘキサン＋酢酸エチル）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
２．７１ ｓ ＣＨ3
５．１４ ｓ Ｐｈ−ＯＨ
６．９８及び７．２０ Ｐｈ−ＯＨ
７．２５〜７．４０、７．９９ ｄｄ ナフチル
微量分析
実測値 Ｃ 75.7％ ；Ｈ 5.0％ ；Ｃｌ 13.2 ％
計算値 Ｃ 75.98％ ；Ｈ 4.88％；Ｃｌ 13.19％；Ｏ 5.95％
【０１９６】
例１１：２，６−ジメチル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０１９７】
工程Ａ：カップリング
【０１９８】
２，６−ジメチル−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０１９９】
製造例８において得られたトリフレート４ｇをジオキサン２０ミリリットル中に含有させた混合物に不活性ガス下で塩化リチウム１．５８ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６００ｍｇ及び製造例４において得られた［４−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］フェニル］トリブチル錫１０．５６ｇを添加し、１００℃において１６時間撹拌する。ジオキサンを部分的に蒸発させ、次いでジクロルメタン中に取り出す。有機相を飽和ＫＦ溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させる。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９９：１の混合物）によって精製する。所期の化合物が４０％の収率で得られた。
【０２００】
Ｒｆ＝０．３９（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９５：５）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ １６９３ｃｍ-1
芳香族 １６０７、１５９１、１５７１、１５１０ｃｍ-1
【０２０１】
工程Ｂ：脱保護
【０２０２】
２，６−ジメチル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０２０３】
前記の生成物１．８ｇをテトラヒドロフラン１０ミリリットル中に含有させた溶液に不活性ガス下で弗化テトラブチルアンモニウム３５ミリリットルを添加し、周囲温度において１０分間撹拌する。テトラヒドロフランを蒸発させた後に、こうして回収された粗製生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９０：１０の混合物）にかける。こうして所期の化合物６３４ｍｇが得られた。
【０２０４】
Ｒｆ＝０．３６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＯＨ ３５９７ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ １６９５ｃｍ-1
芳香族 １６１３、１６０３、１５９２、１５６８、１５１８ｃｍ-1
【０２０５】
例１２：１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノン
【０２０６】
製造例１０において得られたトリフレート１．４７ｇをジオキサン３０ミリリットル中に含有させた混合物に不活性ガス下で製造例３において得られたボロン酸１．６３ｇ、燐酸三カリウム一水和物１．４２ｇ、無水臭化カリウム５３８ｍｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）４７４ｍｇを添加する。１００℃において４８時間撹拌し、この反応混合物を濾過し、減圧下で乾燥抽出物が得られるまで蒸発させる。こうして回収された粗製生成物を再びテトラヒドロフラン２０ミリリットル中に溶解させ、１Ｍ臭化テトラブチルアンモニウム溶液４．５ミリリットルを添加する。２時間撹拌した後に、この混合物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比１：９の混合物、次いで比４：６の混合物）にかける。こうして粗製の所期の化合物５５２ｍｇが採集され、これをエーテルとヘキサンとの比１：４の混合物から再結晶する。精製された所期の化合物４１５ｍｇが得られた。
【０２０７】
Ｒｆ＝０．１５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１）
融点＝１７６〜１７７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
１．０９（ｄ） ＣＨ(ＣＨ3)2
２．４８及び２．６１（２ｓ） ＣＯＣＨ3及びＣＨ3
２．７５（ｍ） ＣＨ(ＣＨ3)2
４．８８（ｓ） Ｐｈ−ＯＨ
６．９２及び７．０２（２ｄ）芳香族 Ｐｈ−Ｏ
７．３９（ｓ） 芳香族 Ｐｈ−ＣＯ
【０２０８】
例１３：１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノール
【０２０９】
例１２において製造した化合物２２０ｍｇから出発して例２におけるように操作し、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７：３の混合物）にかけ、次いでエーテルから再結晶した後に、所期の化合物１５２ｍｇが得られた。
【０２１０】
Ｒｆ＝０．３２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）
１．１０（ｄ） ＣＨ(ＣＨ3)2
１．５２ ｄ ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3
２．３９ ｓ Ｐｈ−ＣＨ3
２．７１（ｍ） ＣＨ(ＣＨ3)2
４．７３ ｓ Ｐｈ−ＯＨ
５．２１ ｍ ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3
１．７７ ｄ ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3
【０２１１】
例１４：２，６−ジクロル−α−エチニル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２１２】
工程Ａ：カップリング
【０２１３】
２，６−ジクロル−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０２１４】
製造例１２において得られたトリフレート２０．２ｇをジオキサン１２５ミリリットル中に含有させた混合物及び製造例３において得られたボロン酸２２．４ｇから出発して例３と同等の態様で操作を実施する。クロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと塩化メチレンとの比９２：８の混合物、次いで比９０／１０の混合物、最後に比８０／２０の混合物）によって精製した後に、二塩素化化合物６２％と一塩素化化合物３８％とから成る混合物１２．５ｇが得られた。
【０２１５】
Ｒｆ＝０．６６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
【０２１６】
工程Ｂ：マグネシウム化合物の添加
【０２１７】
２，６−ジクロル−α−エチニル−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２１８】
前の工程で製造したシリル化化合物７００ｍｇをＴＨＦ１５ミリリットル中に含有させた不活性ガス下の溶液にＴＨＦ中の臭化エチニルマグネシウム１．５ミリリットルを０〜５℃において添加し、次いでこの温度において２時間３０分撹拌する。飽和塩化アンモニウムで中和した後に、酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製の所期の化合物７２０ｍｇが得られた。
【０２１９】
工程Ｃ：シリル化化合物の脱保護
【０２２０】
２，６−ジクロル−α−エチニル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２２１】
例１１の工程Ｂと同等の態様で操作を実施して、精製された化合物９０ｍｇが得られた。
【０２２２】
Ｒｆ＝０．３６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
２．７５（ｄ） ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ≡Ｃ−Ｈ
５．４７（ｗｓ、交換後ｄ） ＣＨ(ＯＨ)−Ｃ≡Ｃ−Ｈ
２．３２（ｍ）及び４．９２（ｍ） 移動性２Ｈ
６．９３及び７．１４ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．５９（ｓ） Ｈ3、Ｈ5
【０２２３】
例１５：２，６−ジクロル−α−フェニル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２２４】
例１４の工程Ａのシリル化生成物７００ｍｇに対して臭化フェニルマグネシウムを例１４の工程Ｂ及びＣと同等の態様で操作を実施して作用させることによって、所期の化合物２０３ｍｇが得られた。
【０２２５】
Ｒｆ＝０．５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
５．７６（ｗｓ、交換後ｄ） ＣＨ(ＯＨ)−Ｐｈ
６．１７（移動性ｄ）
６．８１及び７．０１ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．２５（ｔ） フェニルのＨ4
７．３５（ｔ） フェニルのＨ3、Ｈ5
７．４４（ｄｌ） フェニルのＨ2、Ｈ6
７．５ （ｓ） Ｈ3、Ｈ5
９．６１（移動性ｓ） Ｐｈ−ＯＨ
【０２２６】
例１６：２，６−ジクロル−α−エチル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２２７】
例１４の工程Ａのシリル化生成物１．２ｇに対して臭化エチルマグネシウムを例１４の工程Ｂ及びＣと同等の態様で操作を実施して作用させることによって、所期の化合物２１ｍｇが得られた。
【０２２８】
Ｒｆ＝０．４７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
０．８７ ｔ ＣＨ2ＣＨ3
１．６３ ｍ ＣＨ2ＣＨ3
４．５ ｍ ＣＨＯＨ
５．３９ ｄ ＣＨＯＨ
６．８３及び７．０３ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．４５ Ｈ3、Ｈ5
９．６２ ｓ Ｐｈ−ＯＨ
【０２２９】
例１７：３−（２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）−２−プロペノール
【０２３０】
工程Ａ：ホスフィンによる同族体化
【０２３１】
３−（２，６−ジクロル−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）プロペナール
【０２３２】
例１４の工程Ａにおいて製造したシリル化化合物１．７ｇをクロロホルム１．５ミリリットル中に含有させた不活性ガス下の溶液にトリフェニルホスフィン（Φ3Ｐ＝ＣＨ−ＣＨＯ）１．０３ｇを添加し、この反応媒体を１２０℃において６時間還流する。冷却し、濾過し、減圧下で蒸発させた後に、得られた粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）によって精製する。所期の化合物９８０ｍｇが得られた。
【０２３３】
工程Ｂ：アルデヒドの還元
【０２３４】
３−（２，６−ジクロル−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）プロペノール
【０２３５】
前の工程で得られた同族体シリル化化合物をメタノール１０ミリリットル中に溶解させる。硼水素化ナトリウム３５ｍｇを添加し、次いで不活性雰囲気下で周囲温度において１時間撹拌する。この溶液をそのまま次の工程で用いる。
【０２３６】
工程Ｃ：シリル化誘導体の脱保護
【０２３７】
３−（２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）−２−プロペノール
【０２３８】
前記の溶液にＴＢＡＦ３．５ミリリットルを添加し、この混合物を不活性雰囲気下において１５分間撹拌する。６Ｎ塩酸溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた後に、粗製の所期の化合物７３０ｍｇが得られ、これをクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比８：１の混合物及び次いで比１：１の混合物）によって精製する。純粋な所期の化合物１．２７ｍｇが得られた。
【０２３９】
Ｒｆ＝０．２４（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．５１（ｔ、移動性） ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ
４．３７（ｍ、交換後ｄ） ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ
４．８５ 移動性ｓ Ｐｈ−ＯＨ
６．４１ ｄｔ Ｊ＝１６ ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ
６．５６ ｗｄ Ｊ＝１６ ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＯＨ
６．９２及び７．１５ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．４ ｓ Ｈ3、Ｈ5
【０２４０】
例１８：２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２４１】
工程Ａ：カップリング
【０２４２】
２，６−ジニトロ−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０２４３】
下記の例３０の工程Ａにおいて得られる４−クロル−３，５−ジニトロ安息香酸メチル１．５３ｇをテトラヒドロフラン１５ミリリットル中に含有させた混合物を不活性雰囲気下において製造例５の生成物１．９６ｇ及び銅２．８ｇと混合し、次いで１２０℃において２４時間撹拌する。濾過した後に、減圧下で蒸発させ、粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物及び次いで比１：１の混合物）によって精製する。こうして所期の化合物１．２ｇが得られた。
【０２４４】
Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ １７３５ｃｍ-1
芳香族＋ＮＯ2 １６２０、１６０７、１５７５、１５４５、１５１７ｃｍ-1
【０２４５】
工程Ｂ：ニトロ基の還元
【０２４６】
２−アミノ−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−６−ニトロ−４−カルボン酸メチル
【０２４７】
前の工程で得られた生成物１．１５ｇ、シクロヘキサン４．９ミリリットル及びＰｄ(ＯＨ)2３４５ｍｇから成る混合物を不活性雰囲気下において還流下で１６時間撹拌する。濾過し、次いで減圧下で蒸発させた後に、粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）によって精製する。油状物６７０ｍｇが得られ、これをエチルエーテルとヘキサンとの混合物から結晶化させる。こうして所期の化合物５２２ｍｇが得られた。
【０２４８】
Ｒｆ＝０．２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８５：１５）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
＝Ｃ−ＮＨ2 ３５００ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ １７２６ｃｍ-1
芳香族 １６２１ｃｍ-1
第一のＮＯ2バンド １６１０ｃｍ-1
ＮＨ2 １６３５、１５１６ｃｍ-1
【０２４９】
工程Ｃ：ＮＨ2のＢｒによる置換
【０２５０】
２−ブロム−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−６−ニトロ−４−カルボン酸メチル
【０２５１】
前の工程の生成物をトリブロムメタン１．３ミリリットル中に含有させて成る−５℃に冷却した混合物に不活性雰囲気下において亜硝酸ｔ−ブチル０．０６２ミリリットルを添加する。１００℃において１５分間撹拌した後に、反応媒体を減圧下で蒸発させ、粗製反応生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）によって精製する。こうして純粋な所期の化合物８１ｍｇが得られた。
【０２５２】
Ｒｆ＝０．３３（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
＝Ｃ−ＮＨ2 なし
Ｃ＝Ｏ １７３０、１４３６ｃｍ-1
芳香族 １６０８、１５７２ｃｍ-1
第一のＮＯ2バンド １５３７、１５１６ｃｍ-1
【０２５３】
工程Ｄ：脱保護
【０２５４】
２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０２５５】
前の工程で得られた生成物から出発して例１１の工程Ｂと同等の態様で操作を実施する。脱シリル生成物２７９ｍｇが得られ、これをそのまま次の工程で用いた。
【０２５６】
Ｒｆ＝０．３８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１）
【０２５７】
工程Ｅ：還元
【０２５８】
２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２５９】
前の工程で製造した化合物１１０ｍｇから出発して例５の工程Ｂと同等の態様で操作を実施する。こうして所期の化合物８５ｍｇが得られ、これをエチルエーテルから再結晶した。
【０２６０】
Ｒｆ＝０．１８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
微量分析
実測値 Ｃ 48.2％ ；Ｈ 2.9％ ；Ｎ 4.1％、Ｂｒ 24.8％
計算値 Ｃ 48.2％ ；Ｈ 3.1％ ；Ｎ 4.3％；Ｂｒ 24.7％
【０２６１】
例１９：２−アミノ−６−ブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２６２】
工程Ａ：ＮＯ2の還元及び脱保護
【０２６３】
２−アミノ−６−ブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０２６４】
例１８の工程Ｃにおいて得られた生成物１０ｇから出発して例１８の工程Ｂと同等の態様で方法を実施する。所期の化合物（還元され且つ脱保護されたもの）７．９７ｇ及び保護された同族体｛Ｒｆ＝０．５６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）｝５７７ｍｇが得られた。
【０２６５】
Ｒｆ＝０．１７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
【０２６６】
工程Ｂ：エステルの還元
【０２６７】
２−アミノ−６−ブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２６８】
前の工程で得られた生成物５５０ｍｇから出発して例５の工程Ｂと同等の態様で操作を実施する。所期の化合物２５０ｍｇが得られた。
【０２６９】
Ｒｆ＝０．１８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
微量分析
実測値 Ｃ 52.8％；Ｈ 4.1％；Ｎ 4.5％；Ｂｒ 26.9％
計算値 Ｃ 53.1％；Ｈ 4.1％；Ｎ 4.8％；Ｂｒ 27.2％
ＩＲ（Nujol法）
Ｃ＝Ｏ なし
ＯＨ／ＮＨ吸収
芳香族領域、ＮＨ2 １６０６、１５８６、１５５０、１５４０、１５１６、 １４９６ｃｍ-1
【０２７０】
例２０：２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−メチルチオ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２７１】
工程Ａ：ＮＨ2のＳＭｅによる置換
【０２７２】
２−ブロム−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−６−メチルチオ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０２７３】
クロロホルム１ミリリットル中の例１９の工程Ａにおいて製造した化合物（還元され且つ保護された化合物）４００ｍｇ、(ＣＨ3Ｓ)2０．１７ミリリットル及び亜硝酸ｔ−ブチル０．１６ミリリットルから成る混合物を不活性雰囲気下で周囲温度において１６時間撹拌する。この反応媒体を加水分解し、抽出し、減圧下で濃縮した後に、粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９９８：２の混合物）によって精製する。こうして所期の化合物２４５ｍｇが得られた。
【０２７４】
Ｒｆ＝０．４７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）
０．１９ ｓ Ｓｉ(ＣＨ3)2
０．９ ｓ Ｓｉ−Ｃ(ＣＨ3)3
２．３ ｓ Ｓ−ＣＨ3
６．８５及び７．０ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．６８及び８．０ ｄ Ｈ3、Ｈ5
【０２７５】
工程Ｂ：還元＋脱保護
【０２７６】
２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−メチルチオ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２７７】
前の工程で得られた生成物２００ｍｇから出発して例１８の工程Ｄ及びＥと同等の態様で操作を実施する。こうして純粋な所期の化合物１０．９ｍｇが得られた。
【０２７８】
Ｒｆ＝０．２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
２．３１ ｓ Ｓ−ＣＨ3
４．５３ ｓ ＣＨ2ＯＨ
５．３４（ｔ、移動性） ＣＨ2ＯＨ
６．８１及び６．９３ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．１７（ｗｓ）及び７．３９（ｗｓ）Ｈ3、Ｈ5
９．５４（ｓ、ｌ） Ｐｈ−ＯＨ
【０２７９】
例２１：２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２８０】
工程Ａ：アミンから出発するピロールの生成
【０２８１】
２−ブロム−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０２８２】
酢酸１７ミリリットル中の例１９の工程Ａにおいて製造した化合物（還元され且つ保護された化合物）７００ｍｇと２，６−ジメトキシテトラヒドロフラン２３ミリリットルとを不活性雰囲気下で混合し、１６時間還流する。この反応媒体を加水分解し、酢酸エチルで抽出し、減圧下で蒸発させた後に、粗製の所期の化合物８１３ｍｇが得られ、これをそのまま次の工程で用いた。
【０２８３】
Ｒｆ＝０．８（シクロヘキサン＋酢酸エチル）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）
０．１２ ｓ Ｓｉ(ＣＨ3)2
０．８５ ｓ Ｓｉ−Ｃ(ＣＨ3)3
３．８５ ｓ ＣＯＯＣＨ3
５．９５ ｍ ピロールのＨ3、Ｈ4
６．５６ ｍ ピロールのＨ2、Ｈ5
６．６６及び６．８７ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．３１及び７．６７ Ｈ3、Ｈ5
【０２８４】
工程Ｂ：還元及び脱保護
【０２８５】
２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２８６】
前の工程で得られた生成物７５０ｍｇから出発して例１８の工程Ｄ及びＥと同等の態様で操作を実施する。こうして純粋な所期の化合物２１２ｍｇが得られた。
【０２８７】
Ｒｆ＝０．２９（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）
５．４２ ｔ 移動性 ＣＨ2ＯＨ
４．５７ ｄ、交換後ｓ ＣＨ2ＯＨ
５．９５ ｍ ピロールのＨ3、Ｈ4
６．５６ ｍ ピロールのＨ2、Ｈ5
６．６６及び６．８７ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．３１及び７．６７ ｄ Ｈ3、Ｈ5
９．４４ ｓ 移動性 Ｐｈ−ＯＨ
【０２８８】
例２２：２，６−ジメトキシ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２８９】
工程Ａ：カップリング
【０２９０】
２，６−ジメトキシ−４’−ベンジルオキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０２９１】
４−ブロム−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（Finorga）５．０７ｇをジオキサン５０ミリリットル中に含有させた混合物に不活性ガス下で製造例２で得られたボロン酸１９ｇ、燐酸三カリウム一水和物７．１５ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．２ｇを添加する。この反応混合物を１５時間還流し、氷冷水中に注ぎ、水性相をエーテルで抽出し、次いで酢酸エチルで抽出する。これら有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。こうして回収された粗製生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はジクロルメタンとペンタンとの比７０：３０の混合物）にかける。こうして所期の化合物２．８４ｇが採集された。
【０２９２】
Ｒｆ＝０．５（ジクロルメタン）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ １６９２ｃｍ-1
芳香族 １６１０、１５８２、１５７２、１５２０、１４９９ｃｍ-1
【０２９３】
工程Ｂ：脱ベンジル及び還元
【０２９４】
２，６−ジメトキシ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０２９５】
前の工程で得られた生成物５０２．３ｍｇを酢酸エチル１３ミリリットル中に含有させた混合物を周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム１６１ｍｇと混合する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、３時間撹拌する。濾過した後に、濾液を減圧下で蒸発させ、粗製残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は最初にジクロルメタン単独、次いでジクロルメタンとメタノールとの比９５：５の混合物）にかける。こうして所期の化合物１３４ｍｇ及び例２３の化合物（Ｒ5＝Ｍｅ）１１０ｍｇが得られた。
【０２９６】
Ｒｆ＝０．４１（ジクロルメタン＋メタノール、比９：１）
融点＝１８４℃
ＩＲ（Nujol法）
Ｃ＝Ｏ なし
ＯＨ／ＮＨ領域 最大３５００ｃｍ-1
最大３２６０ｃｍ-1
芳香族 １６１０、１５９３、１５７９、１５２３、１４９２ｃｍ-1
【０２９７】
例２３：２'，６'−ジメトキシ−４’−メチル−（１，１’−ビフェニル）−４−オール
【０２９８】
例２２の工程Ａにおいて得られた生成物１０６．５ｍｇを酢酸エチル３．５ミリリットル中に含有させた混合物を周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム３４ｍｇと混合する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において２４時間撹拌する。濾過した後に、この混合物を減圧下で蒸発させ、こうして所期の化合物６９ｍｇが採集された。
【０２９９】
Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
融点＝１６２℃
ＩＲ（Nujol法）
Ｃ＝Ｏ なし
ＯＨ ３５９８ｃｍ-1
芳香族 １６０６、１５９２、１５７５、１５２１、１４８９ｃｍ-1
【０３００】
例２４：２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３０１】
工程Ａ：保護
【０３０２】
２−（３，５−ジクロルフェニル）−１，３−ジオキソラン
【０３０３】
３，５−ジクロルベンズアルデヒド４．６６ｇをｐ−トルエンスルホン酸０．２３ｇ、エチレングリコール３ミリリットル及びトルエン４０ミリリットルと混合する。この反応媒体を２時間加熱還流し、飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、水性相をデカンテーションする。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。所期の化合物５．７５６ｇが油状物の形で単離された。
【０３０４】
Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ なし
芳香族 １５９２、１５７５ｃｍ-1
ケタール
【０３０５】
工程Ｂ：オルト金属化及び沃素化
【０３０６】
２−（３，５−ジクロル−４−ヨードフェニル）−１，３−ジオキソラン
【０３０７】
前の工程で得られた生成物５．６３１ｇをテトラヒドロフラン４５ミリリットル中に含有させた溶液を不活性雰囲気下で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムの溶液２１．４ミリリットルを１時間かけて滴下し、この混合物を−７８℃において３０分間撹拌し、次いでＮ−ヨードスクシンイミド６．９４ｇをテトラヒドロフラン４０ミリリットル中に含有させた溶液を１時間かけて滴下する。−７８℃において１時間撹拌し、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。所期の化合物１０．１１ｇが油状物の形で単離された。
【０３０８】
Ｒｆ＝０．２２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９５：５）
【０３０９】
工程Ｃ：カップリング
【０３１０】
２−［２，６−ジクロル−４’−フェニルメトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−１，３−ジオキソラン
【０３１１】
前の工程で得られた生成物１０．１１ｇをトルエン６０ミリリットル、製造例２のボロン酸１０．６９ｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液２９．３ミリリットル、エタノール１５ミリリットル及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１．６９ｇと混合する。不活性雰囲気下でトルエンの還流下で１５分間撹拌し、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、エーテルで抽出する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、次いで塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。所期の化合物１４．４３ｇが油状物の形で単離された。
【０３１２】
Ｒｆ＝０．２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９０：１０）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
芳香族 １６１１、１５８０、１５５５、１５２０、１４９８ｃｍ-1
【０３１３】
工程Ｄ：脱保護（ケタールの加水分解）
【０３１４】
２，６−ジクロル−４’−フェニルメトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０３１５】
前の工程で得られた生成物１４．３１ｇをテトラヒドロフラン７０ミリリットル及び１Ｎ塩酸３６ミリリットルと混合する。この反応混合物をテトラヒドロフランの還流下に１５時間加熱し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、水性相をジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。油状物の形の粗製生成物１３．２４ｇをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９９．５：０．５の混合物）にかける。こうして所期の化合物２．３５２ｇが得られた。
【０３１６】
Ｒｆ＝０．４（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９０：１０）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
芳香族 １６０９、１５９０、１５７７、１５４８、１５１６ｃｍ-1
Ｃ＝Ｏ １７０７ｃｍ-1
【０３１７】
工程Ｅ：脱ベンジル
【０３１８】
２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３１９】
前の工程で得られた生成物１０１．４ｍｇを酢酸エチル５ミリリットル中で周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム３１ｍｇと混合する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において４時間撹拌する。濾過した後に、濾液を減圧下で蒸発させ、次いでシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）によって精製する。こうして所期の化合物６１ｍｇが採集された。
【０３２０】
Ｒｆ＝０．２１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
融点＝１６１℃
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
−ＯＨ ３５９９ｃｍ-1
芳香族 １６３、１６０３、１５９３、１５４６、１５２０、１５０１ｃｍ-1
【０３２１】
例２５：２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０３２２】
ジクロルメタン１ミリリットル中の例２４の工程Ｄにおいて製造した化合物１０１．６ｍｇと沃化トリメチルシリル０．０５３ミリリットルとから成る混合物を不活性雰囲気下で２５℃において１時間撹拌する。メタノールで加水分解し、減圧下で蒸発させた後に、残渣をジクロルメタン中に取り出し、水で洗浄し、有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させる。得られた粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）によって精製する。純粋な所期の化合物５０ｍｇが得られた。
【０３２３】
融点＝１５４〜１５６℃。
Ｒｆ＝０．２１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、３００ＭＨｚ）
６．８８ ｄ 及び７．１０ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−ＯＨ
８．０４ ｓ ２Ｈ Ｈ3、Ｈ5
９．７７ Ｐｈ−ＯＨ
１０．００ ｓ ＣＨＯ
【０３２４】
例２６：４’−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラクロル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３２５】
工程Ａ：カップリング
【０３２６】
４’−フェニルメトキシ−２，３，５，６−テトラクロル−（１，１’−ビフェニル）
【０３２７】
３−ヨード−１，２，４，５−テトラクロルベンゼン１ｇ、製造例２において得られたボロン酸７９０ｍｇ、パラジウムテトラキス８０ｍｇ及び燐酸カリウム１ｇをジオキサン１００ミリリットル中で混合する。この反応媒体を５時間還流し、パラジウムテトラキスをさらに８０ｍｇ添加し、この反応媒体を２４時間還流する。この混合物を直接シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９９：１の混合物）にかける。こうして粗製生成物６８９ｍｇを採集し、これをエーテルとペンタンとの混合物から再結晶する。所期の化合物が６０％の収率で得られた。
【０３２８】
Ｒｆ＝０．６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９５：５）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
芳香族 １６０１、１５９０、１５００ｃｍ-1
【０３２９】
工程Ｂ：ホルミル化
【０３３０】
４’−フェニルメトキシ−２，３，５，６−テトラクロル−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０３３１】
前の工程で製造した化合物３５０ｍｇをテトラヒドロフラン５ミリリットル中に含有させた混合物を−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．４５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液０．６９ミリリットルを滴下し、次いで−７８℃において２時間撹拌した後に、ジメチルホルムアミド９０マイクロリットルをテトラヒドロフラン０．４ミリリットル中に含有させた混合物を滴下する。−６５℃において１６時間撹拌し、この反応媒体を氷１３．６ｇ及び濃塩酸２．７ミリリットル中に注ぎ、水性相を酢酸エチルで抽出する。乾燥させて濃縮した後に、所期の化合物と出発物質とから成る混合物３２０ｍｇが得られ、これをそのまま次の工程で用いた。
【０３３２】
Ｒｆ＝０．４７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９５：５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）
１０．３５（ｓ） ＣＨＯ
７ （ｍ） Ｐｈ−Ｏ芳香族Ｈ
７．４ （ｍ） ベンジル芳香族Ｈ
５．０５ （ｓ） Ｐｈ−ＣＨ2−Ｏ
【０３３３】
工程Ｃ：還元
【０３３４】
４’−フェニルメトキシ−２，３，５，６−テトラクロル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３３５】
前の工程で製造した化合物３２０ｍｇをメタノール１６ミリリットル、硼水素化ナトリウム３４ｍｇ及びジクロルメタン０．５ミリリットルと混合し、この反応媒体を周囲温度において１５分間撹拌する。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、水性相を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比１０：９０の混合物）にかける。こうして所期の化合物１３０ｍｇが得られた。
【０３３６】
Ｒｆ＝０．５６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９５：５）
【０３３７】
工程Ｄ：脱保護
【０３３８】
４’−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラクロル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３３９】
前の工程で得られた生成物１３０ｍｇを酢酸エチル５．５ミリリットル中に含有させた混合物を周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム３４ｍｇと混合する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において６時間撹拌する。濾過した後に、濾液を減圧下で蒸発させ、次いでシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９：１の混合物）によって精製する。こうして粗製生成物１１６ｍｇが採集され、これをジクロルメタンから再結晶する。所期の化合物４７ｍｇが得られた。
【０３４０】
Ｒｆ＝０．１４（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２）
【０３４１】
ＮＭＲ（ＣＤＣＯＣＤ3、２５０ＭＨｚ）
２．２３（ｍ） ＣＨ2ＯＨ
４，９７ 幅広 Ｐｈ−ＯＨ
５．１３（ｓ） ＣＨ2ＯＨ
７．１０、６．９６（ｄｄ） Ｐｈ−ＯＨ 芳香族Ｈ
【０３４２】
例２７：２，６−ジフルオル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３４３】
工程Ａ：保護
【０３４４】
１，３−ジフルオル−５−［（テトラヒドロピラニルオキシ）メチル］ベンゼン
【０３４５】
３，５−ジフルオルフェニルメタノール１．２８６ｇを不活性雰囲気下において３，４−ジヒドロピラン１．３ミリリットル、ｐ−トルエンスルホン酸１５５ｍｇ及びジオキサン２０ミリリットルと混合し、２０℃において２時間３０分撹拌する。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、ジオキサンを減圧下で蒸発させ、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させる。所期の化合物１．８１ｇが採集された。
【０３４６】
Ｒｆ＝０．４２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比９：１）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＯＨ なし
芳香族 １６３２、１６０２ｃｍ-1
【０３４７】
工程Ｂ：塩素化、カップリング及びアルコールの脱保護
【０３４８】
２，６−ジフルオル−４’−フェニルメトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３４９】
前の工程で得られた生成物１．０４ｇをテトラヒドロフラン２０ミリリットル中に含有させた溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液３．７ミリリットルを不活性雰囲気下において滴下し、次いで−７８℃において１５分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン中１．０Ｍの塩化亜鉛溶液５．５ミリリットルを添加する。−７８℃において３０分間撹拌した後に、温度を２０℃に戻し、製造例２の工程Ａにおいて得られた生成物１．４４ｇ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２６５ｍｇを添加する。この反応混合物を５時間還流し、飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、水性相をジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。油状物の形の粗製生成物をそのまま次のアルコールの脱保護の操作に用いる。
前記粗製油状物をメタノール３０ミリリットル中に溶解させ、２Ｎ塩酸２．３ミリリットルを添加する。この反応媒体を２０℃において４時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぐ。減圧下でメタノールを濃縮した後に、水性相をジクロルメタンで抽出し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。こうして所期の化合物１．８５１ｇが得られた。
【０３５０】
Ｒｆ＝０．３２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＩＲ（Nujol法）
ＯＨ／ＮＨ領域 複合吸収
芳香族 １６４０、１６１２、１５８２、１５６９、１５２８、
１４９２ｃｍ-1
【０３５１】
工程Ｃ：脱ベンジル
【０３５２】
２，６−ジフルオル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３５３】
前の工程で得られた生成物３２ｍｇを酢酸エチル５ミリリットル中に含有させた混合物を周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム３１ｍｇと混合する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において２８時間撹拌する。濾過した後に、濾液を減圧下で濃縮する。こうして粗製生成物１１６ｍｇが採集され、これをジクロルメタンから再結晶する。所期の化合物１８ｍｇが得られた。
【０３５４】
Ｒｆ＝０．１８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＩＲ（Nujol法）
ＯＨ／ＮＨ領域 複合吸収
芳香族 １６３６、１６１５、１５９８、１５７３、１５３０ｃｍ-1
【０３５５】
例２８：４’−ヒドロキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３５６】
工程Ａ：カップリング
【０３５７】
４’−ベンジルオキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０３５８】
３−トリフルオルメチル−４−ブロムベンズアルデヒド０．９１１ｇから出発して例２２の工程Ａにおけるように操作し、シリカカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）によって精製した後に、所期の化合物１．０９３ｇが得られた。
【０３５９】
Ｒｆ＝０．３３（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８：２）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
ＣＨＯ ２７３６、１７０６ｃｍ-1
Ａｒ １６１１（Ｆ）、１５８０、１５６５（肩）及び１５２０ｃｍ-1
【０３６０】
工程Ｂ：脱保護及び還元
【０３６１】
４’−ヒドロキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３６２】
前の工程で得られた生成物３０８ｍｇを酢酸エチル１５ミリリットル中に含有させた混合物を周囲温度において９．５％炭素担持パラジウム２９０ｍｇと混合する。この反応媒体を水素雰囲気下に置き、２０℃において１２時間撹拌する。濾過した後に、濾液を減圧下で蒸発させる。脱ベンジルされた生成物とその還元された同族体との混合物２１５．７ｍｇが得られ、これを次の反応に直接用いる。
【０３６３】
上で製造された混合物２１５．７ｍｇをメタノール３ミリリットル及び９５％硼水素化ナトリウム４８ｍｇと混合し、周囲温度において３時間撹拌する。減圧下で濃縮した後に、反応混合物をジクロルメタン中に取り出し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製反応生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比２：８の混合物）にかける。こうして所期の化合物９９ｇが得られた。
【０３６４】
Ｒｆ＝０．２０（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＩＲ（Nujol法）
Ｃ＝Ｏ なし
ＯＨ／ＮＨ領域 一般的吸収
Ａｒ １６１５、１６００、１５２０（肩）及び１４９２ｃｍ-1
【０３６５】
例２９：４’−メチル−２’−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−オール
【０３６６】
前の例の工程Ａにおいて得られたビフェニル１．００４ｇから出発して例３におけるように操作を実施して、所期の化合物２１６ｍｇ及び例２８の化合物（Ｒ5＝ＣＨ2ＯＨ）３７３ｍｇが得られた。
【０３６７】
Ｒｆ＝０．４９（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
２．４４（ｓ） ＣＨ3
７．１９（マスク） Ｈ'6
７．３４（ｄｍ） Ｈ'5
７．５３（ｍ） Ｈ'3
６．８５及び７．２０ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ−
４．７４（ｓ） 移動性１Ｈ
【０３６８】
例３０：２，６−ジニトロ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３６９】
工程Ａ：エステル化
【０３７０】
４−クロル−３，５−ジニトロ安息香酸メチル
【０３７１】
３，５−ジニトロ−４−クロル安息香酸（JANSSEN）１０ｇをメタノール１５０ミリリットル中に含有させた混合物に不活性雰囲気下で０℃においてＳＯＣｌ2２．９６ミリリットルを滴下し、メタノールの還流下で２時間撹拌し、次いで周囲温度において１５時間撹拌する。この反応媒体を氷中に注ぎ、生成物が沈殿するのが観察された。乾燥後に、所期の化合物１０．３ｇが得られた。
【０３７２】
Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＩＲ（ＣＨＣｌ3）
Ｃ＝Ｏ １７３８ｃｍ-1
芳香族＋ＮＯ2 １６１０、１５５２ｃｍ-1
【０３７３】
工程Ｂ：カップリング
【０３７４】
２，６−ジニトロ−４’−フェニルメトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０３７５】
前の工程で得られた生成物１０ｇをジメチルホルムアミド１００ミリリットル中に含有させた混合物を不活性雰囲気下において製造例６の生成物８．４ｇ及び銅１５．１２ｇと混合し、次いで撹拌しながら２時間かけて温度を２０℃から１２０℃にし、１２０℃に３０分間保つ。粗製反応生成物を濾過した後に、反応媒体を氷と水との混合物中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比８：２の混合物）にかける。こうして所期の化合物９．１ｇが得られた。
【０３７６】
Ｒｆ＝０．４６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）
４（ｓ） ＣＯＯＭｅ
７〜７．１５ Ｐｈ−Ｏ
７．３５ Ｐｈ−ＣＨ2−Ｏ
８．５ ＣＯＯＭｅのオルト２Ｈ
５ Ｐｈ−ＣＨ2−Ｏ
【０３７７】
工程Ｃ：脱保護
【０３７８】
２，６−ジニトロ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０３７９】
前の工程で得られた生成物１．３ｇにトリフルオル酢酸１１ミリリットルを添加し、酢酸の還流下で１時間３０分撹拌する。この反応媒体を氷と水との混合物中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７：３の混合物）にかける。こうして所期の化合物３３０ｍｇが採集された。
【０３８０】
Ｒｆ＝０．４２（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）
３．９８（ｓ） ＣＯＯＭｅ
６．８〜７．１ 芳香族４Ｈ
８．４９ ＣＯＯＭｅのオルト２Ｈ
【０３８１】
工程Ｄ：還元
【０３８２】
２，６−ジニトロ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３８３】
前の工程で製造した化合物３３０ｍｇから出発して例５の工程Ｂと同等の態様で方法を実施する。シリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７：３の混合物）によって精製した後に、所期の化合物７１．８ｍｇが得られた。
【０３８４】
Ｒｆ＝０．４５（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
融点＝１５６〜１５８℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）
４．６９（ｄ） Ｐｈ−ＣＨ2ＯＨ
５．７３（ｔ） Ｐｈ−ＣＨ2ＯＨ
６．８１及び７．０５ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ−
８．１５（ｓ） Ｈ3、Ｈ5
９．８２（ｓ） 移動性１Ｈ
【０３８５】
例３１：２−アミノ−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３８６】
例３０において製造した化合物３００ｍｇをテトラヒドロフラン６ミリリットル中に含有させた混合物を不活性雰囲気下においてシクロヘキサン０．６４ミリリットル及びＰｄ(ＯＨ)2３０ｍｇと混合し、周囲温度において３時間撹拌し、次いでテトラヒドロフランの還流下で１６時間撹拌する。濾過した後に、テトラヒドロフランを蒸発させ、反応媒体を酢酸エチル中に取り出し、有機相を２Ｎ塩酸で抽出する。酸相を２Ｎ苛性ソーダで塩基性ｐＨに調節し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。こうして得られた粗製生成物をクロロホルムから再結晶する。こうして所期の化合物２６ｍｇが得られた。
【０３８７】
Ｒｆ＝０．１１（ジクロルメタン＋メタノール、比９５：５）
融点＝１５８℃
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）
４．４４（ｗｓ） Ｐｈ−ＣＨ2ＯＨ
５．０２（ｗｓ） ＮＨ2
５．３０（ｗｓ） 移動性Ｈ
５．７３（ｔ） Ｐｈ−ＣＨ2ＯＨ
６．８３（ｄ）及び６．９８（ｄ）
６．９１（ｗｓ）及び６．９３（ｗｓ） Ｈ3、Ｈ5 ＣＨ2ＯＨ
９．５７（ｓ） 移動性１Ｈ
【０３８８】
例３２：２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ヨード−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３８９】
工程Ａ：アミノ化ビフェニルの沃素化
【０３９０】
２−ブロム−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−６−ヨード−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０３９１】
例１９の工程Ａで製造した化合物２．６９ｇをクロロホルム５０ミリリットル中に含有させた溶液に沃素４ｇを添加し、次いで亜硝酸ｔ−ブチル１．０５ミリリットルを滴下し、この反応媒体を還流下で１時間３０分撹拌する。過剰分の沃素をチオ硫酸ナトリウム溶液で中和した後に、反応媒体をクロロホルムで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製生成物をカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９９：１の混合物）によって精製する。所期の化合物３．０７５ｇが得られた。
【０３９２】
Ｒｆ＝０．７０（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８０：２０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
０．２５ ｓ Ｓｉ(ＣＨ3)2
１．０１ ｓ Ｓｉ−Ｃ(ＣＨ3)3
３．９４ ｓ ＣＯＯＣＨ3
６．９６ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
８．２９ ｄ 及び８．５２ ｄ Ｈ3、Ｈ5
【０３９３】
工程Ｂ：還元
【０３９４】
２−ブロム−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−６−ヨード−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３９５】
前の工程で製造したエステル１６０ｍｇをトルエン２ミリリットル中に含有させた溶液に不活性雰囲気下で−７０℃においてジイソブチルアルミニウム／ｎ−ブチルリチウム／トルエン／ｎ−ヘキサンの即時調合溶液２当量を添加し、−７０℃において３時間撹拌し、硼水素化ナトリウム１９．４ｍｇをメタノール０．５ミリリットル中に含有させた混合物を添加する。氷浴の外側で４５分間撹拌した後に、反応媒体を氷冷水中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた後に、得られた粗製生成物をクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９８：２の混合物、次いで比９５：５の混合物）によって精製する。所期の化合物１４１ｍｇが得られ、これをそのまま次の工程で用いた。
【０３９６】
Ｒｆ＝０．４８（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
【０３９７】
工程Ｃ：フェノールの脱保護
２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ヨード−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０３９８】
前の工程で得られた生成物１４１ｍｇから出発して例１１の工程Ｂにおけるのと同様の態様で操作を実施する。所期の化合物８１ｍｇが得られた。
【０３９９】
Ｒｆ＝０．２６（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ
４．４９ ｄ ＣＨ2ＯＨ
５．４０ ｔ ＣＨ2ＯＨ
７．６５ 及び７．８８ ｄ Ｈ3、Ｈ5
６．８〜６．９２ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−ＯＨ
９．５８ Ｐｈ−ＯＨ
【０４００】
例３３：２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０４０１】
工程Ａ：臭素化ジアリールとプロパルギルアミンとのカップリング
【０４０２】
２−ブロム−６−（３−ジメチルアミノ−１−プロピニル）−４’−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボン酸メチル
【０４０３】
例３２の工程Ａで得られた化合物２２６．７ｍｇをＤＭＦ４ミリリットル中に含有させた不活性雰囲気下の溶液にジエチルアミン２ミリリットル、沃化銅４ｍｇ、テトラキスパラジウム２４ｍｇ及びプロパルギルアミン０．０７ミリリットルを添加し、次いでこの反応媒体を３０分間還流し、次いで氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比６０：４０の混合物）によって精製する。所期の化合物８２．３ｍｇが得られた。
【０４０４】
Ｒｆ＝０．４９（酢酸エチル１００％）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
０．２３ ｓ Ｓｉ(ＣＨ3)2
１．００ ｓ Ｓｉ−Ｃ(ＣＨ3)3
２．０８ ｓ Ｎ(ＣＨ3)2
３．２９ ｓ ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｎ
３．９５ ｓ ＣＯＯＣＨ3
６．９０及び７．１７ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
８．１２ ｄ 及び８．２４ ｄ Ｈ3、Ｈ5
【０４０５】
工程Ｂ：還元及び脱保護
【０４０６】
２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０４０７】
前の工程で得られた生成物３６７ｍｇから出発して例３２の工程Ｂ及びＣと同等の態様で操作を実施する。所期の化合物Ａ３５ｍｇ及び化合物Ｂ｛Ｒ5＝ＣＨ(ＯＨ)ｎ−Ｂｕ、Ｒｆ＝０．３６（ジクロルメタン＋メタノール、比９：１）｝４４ｍｇが得られた。
化合物Ａ：
【０４０８】
Ｒｆ＝０．２５（ジクロルメタン＋メタノール、比９：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）
１．９８ ｓ Ｎ(ＣＨ3)2
３．２９ ｓ ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｎ
４．５０ ｄ ＣＨ2ＯＨ
５．３８ ｔ、移動性 ＣＨ2ＯＨ
６．８０及び７．０５ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．４４ ｄ 及び７．６２ ｄ Ｈ3、Ｈ5
９．５１ 移動性Ｈ Ｐｈ−ＯＨ
【０４０９】
化合物Ｂ：２−ブロム−α−ブチル−４’−ヒドロキシ−６−［３−（ジメチルアミノ）−１−プロピニル］−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２５０ＭＨｚ）
０．９２ ｔ ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3
１．３６ ｍ（４Ｈ） ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3
１．７６ ｍ ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3
２．０９ ｓ Ｎ(ＣＨ3)2
３．３０ ｓ ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｎ
４．６３ ｄｄ ＣＨ(ｎ−Ｂｕ)ＯＨ
５．３８ ｔ、移動性 ＣＨ2ＯＨ
６．８２及び７．１４ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−ＯＨ
７．４４ ｄ 及び７．６１ ｄ Ｈ3、Ｈ5
【０４１０】
例３４：２−（３−ジメチルアミノ−１−プロピニル）−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０４１１】
例１８の工程Ｃで製造した化合物４７４．５ｍｇから出発して例３３の工程Ａ及びＢと同等の態様で操作を実施する。所期の化合物３３ｍｇが得られ、エチルエーテルから再結晶した。
【０４１２】
Ｒｆ＝０．１４（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比９０：１０）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）
１．９９ ｓ Ｎ(ＣＨ3)2
３．２９ ｓ ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｎ
４．５９ ｄ ＣＨ2ＯＨ
５．５２ ｔ ＣＨ2ＯＨ
６．７９及び７．０８ ｄ ＡＡ'ＢＢ' Ｐｈ−Ｏ
７．７１ 及び７．７１ ｄ Ｈ3、Ｈ5
９．１２ ｗｓ 移動性Ｈ Ｐｈ−ＯＨ
【０４１３】
例３５：４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−５’−メタノール
【０４１４】
工程Ａ：脱メチル
【０４１５】
４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−５’−カルボン酸メチル
【０４１６】
４，４”−ジメトキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−５’カルボン酸メチル｛「J. Med. Chem.」（１９８９）３２、１８１４〜１８２０に従って製造される化合物｝２．７ｇをジクロルメタン３０ミリリットル中に含有させた混合物を不活性雰囲気下において−３０℃に冷却し、トリブロムボラン２．７ミリリットルを添加し、−３０℃において１６時間撹拌する。この反応媒体を飽和酢酸ナトリウム溶液で希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出し、次いで有機相を乾燥させ、次いで蒸発させる。粗製反応生成物をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比７０：３０の混合物）にかける。こうして所期の化合物８１４ｍｇが得られた。
【０４１７】
Ｒｆ＝０．３１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
【０４１８】
工程Ｂ：アセチル化及び還元
【０４１９】
４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−５’メタノール
【０４２０】
前の工程で得られた生成物２６０ｍｇをピリジン８ミリリットル中に含有させた混合物を不活性雰囲気下において０℃に冷却し、無水酢酸０．０８ミリリットルを添加し、０℃において２０分間撹拌し、次いでピリジンを減圧下で蒸発させる。得られた粗製反応生成物３４０ｍｇを次の還元反応に直接用いる。
【０４２１】
前記粗製生成物３４０ｍｇをテトラヒドロフラン６ミリリットル中に含有させた混合物を不活性雰囲気下において０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ4９６ｍｇを添加し、０℃において３０分間撹拌する。この媒体を酢酸エチルと水との混合物中に希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比８０：２０の混合物）にかける。こうして所期の化合物６６ｍｇが得られた。
【０４２２】
Ｒｆ＝０．３１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比１：１）
融点＝２１４℃
ＩＲ（Nujol法）
Ｃ＝Ｏ なし
ＯＨ／ＮＨ 可能な吸収
芳香族 １６１０、１５９０、１５１６ｃｍ-1
【０４２３】
例３６：２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−５’−（フェニルメチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０４２４】
工程Ａ：脱保護＋転移
【０４２５】
２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−５’−（フェニルメチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド
【０４２６】
例２４の工程Ｄにおいて得られたベンジル化ジフェニル５２２ｍｇとトリフルオル酢酸１０ミリリットルとから成る混合物を１時間３０分加熱還流する。この反応媒体を水１００ミリリットル中に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製生成物を逆相クロマトグラフィー（溶離剤はメタノールと水との比６０：４０の混合物、次いで比８０：２０の混合物）によって精製する。所期の化合物１５２ｍｇ及び脱ベンジル同族体１４７ｍｇが得られた。
【０４２７】
Ｒｆ＝０．２１（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比８０：２０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）
４．０５ ｓ ＣＨ2Ｐｈ
７．０５ ｍ ２Ｈ Ｈ2'、Ｈ6'
６．９５ ｄ １Ｈ Ｈ3'
７．５ ７．２ ｍ ５Ｈ ベンジル
７．８ ｓ ２Ｈ Ｈ3、Ｈ5
９．９５ ｓ １Ｈ ＣＨＯ
【０４２８】
工程Ｂ：還元
【０４２９】
２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−５’−（フェニルメチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
【０４３０】
前の工程のアルデヒド１４０．４ｍｇから出発して例２と同等の態様で操作を実施して、所期の化合物５８ｍｇが得られた。
【０４３１】
Ｒｆ＝０．２７（シクロヘキサン＋酢酸エチル、比７：３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２００ＭＨｚ）
４．０３ ｓ ２Ｈ ＣＨ2Ｐｈ
７．０３ ｍ ２Ｈ Ｈ2'、Ｈ6'
６．８６ ｄ １Ｈ Ｈ3'
７．１６ ７．３４ ｍ ５Ｈ ベンジル
７．３９ ｓ ２Ｈ Ｈ3、Ｈ5
４．６８ ｗｓ ２Ｈ ＣＨ2ＯＨ
１．８６ ｗｓ １Ｈ Ｐｈ−ＯＨ
４．８９ ｗｓ １Ｈ ＣＨ2ＯＨ
【０４３２】
適当な化合物から出発して上記の例と同様の態様で操作することによって、次の化合物を製造した。
【０４３３】
例３７：２−ブロム−６−［［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］ヒドロキシメチル］−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
Ｒｆ＝０．１９（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比８：２）
【０４３４】
例３８：［６−ブロム−４’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−（１，１’−ビフェニル）−２−イル］−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］メタノン
Ｒｆ＝０．１６（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比９：１）
【０４３５】
例３９：６’−ブロム−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４”−ヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール
Ｒｆ＝０．１３（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比９：１）
【０４３６】
例４０：４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４”−ヒドロキシ−６’−ニトロ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール
Ｒｆ＝０．１１（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比９：１）
【０４３７】
例４１：６’−クロル−４，４”−ジヒドロキシ−（１，１’：２’，１”−テルフェニル）−４’−メタノール
Ｒｆ＝０．３６（ＣＨ2Ｃｌ2＋ＭｅＯＨ、比９：１）
【０４３８】
製薬組成物
次の一般的処方に相当する錠剤を調製した。
・例７の化合物 ５０ｍｇ
・賦形剤 １２０ｍｇ／１錠にするのに充分な量
（賦形剤の詳細：タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム）
【０４３９】
本発明の化合物の薬理学的研究
【０４４０】
ラットの子宮のエストロゲン受容体（ＲＯＲ）：
【０４４１】
２４時間前に去勢しておいた体重２８０〜３００ｇの雌のラットを犠牲にし、子宮を取り出し、次いでポッター（Potter）テフロン（登録商標）ガラスを用いてＢＳ緩衝液｛１０ｍＭトリス（Tris）、０．２５Ｍショ糖、ＨＣｌ、ｐＨ７．４｝中で（ＢＳ１０ミリリットルにつき組織１ｇ）０℃においてホモジネートする。次いでこのホモジネート物を０℃において超遠心分離（２０９０００Ｇ×３０分）する。こうして得られた上澄み液のアリクウォットを、一定濃度（２．５×１０-9Ｍ）のトリチウム化エストラジオールと共に、未標識エストラジオール又は未標識被検化合物のいずれかが段階的に大きくなる濃度（未標識エストラジオールについては０〜１０００×１０-9Ｍ、未標識被検化合物については０〜２５０００×１０-9Ｍ）で存在する下で０℃において２４時間インキュベートする。次いでそれぞれのインキュベート物について、結合したトリチウム化エストラジオールの濃度（Ｂ）を、炭素−デキストラン吸着法によって測定する。
【０４４２】
ヒトのエストロゲン受容体（ＨＯＲ）
【０４４３】
N. R. WEBBらによって報告された一般的方法｛「Journal of Methods in Cell and Molecular Biology」（１９９０年）第２巻、第４号、１７３〜１８８頁｝［ヒトのホルモン受容体、例えばヒトグルココルチコイド受容体の発現のためのその利用は報告されている｛G. SRINIVASANら、「Molecular Endocrinology」（１９９０年）第４巻、第２号、２０９〜２１６頁｝］に従った昆虫バキュロウイルス細胞系における過剰発現によって、組換え型ヒトエストロゲン受容体を含有させたＳＦ９細胞の細胞質ゾル抽出物を得る。
【０４４４】
L. TORAら｛「The EMBO Journal」（１９８９年）第８巻、第７号、１９８１〜１９８６頁｝によって発現ベクターHEGOに記載されたｃＤＮＡフラグメントを含有し、４００位にグリシンについての野生型ヒトエストロゲン受容体のための暗号付け領域を持つ組換え型バキュロウイルスを生じさせるために、BaculoGold Transfection Kit（PharMingen、参照番号２１０００Ｋ）を用いる。
【０４４５】
こうして得られた組換え型ウイルスを、前記の既知の方法に従ってＳＦ９昆虫細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１７１１）にエストロゲン受容体を発現させるために用いる。
【０４４６】
１７５ｃｍ2「ファルコン（Falcon）」フラスコ内の牛胎児血清（ＦＣＳ）１０％及びゲンタマイシン５０μｇ／ミリリットルを補給したＴＮＭ−ＦＨ「シグマ（SIGMA）」培地中で２×１０7個のＳＦ９細胞を培養する。感染及び続いての２７℃において４０〜４２時間のインキュベーションの後に、細胞を溶解緩衝液（トリス ２０ｍＭ−ＨＣｌ、ｐＨ８、ＥＤＴＡ ０．５ｍＭ、ＤＴＴ ２ｍＭ、グリセロール２０％、ＫＣｌ ４００ｍＭ）１ミリリットル中に凍結−解凍サイクルで溶解させ、このサイクルをさらに２回繰り返す。組換え型ヒトエストロゲン受容体を含有する上澄み液を０．５ミリリットルの用量で液体窒素中に保つ。
【０４４７】
この上澄み液を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化エストラジオールと共に、未標識エストラジオール又は未標識被検化合物のいずれかが段階的に大きくなる濃度（未標識エストラジオールについては０〜１０００×１０-9Ｍ、未標識被検化合物については０〜２５０００×１０-9Ｍ）で存在する下で０℃において２４時間（長いｔ）又は３時間（短いｔ）インキュベートする。次いでそれぞれのインキュベート物について、結合したトリチウム化エストラジオールの濃度（Ｂ）を、炭素デキストラン吸着法によって測定する。
【０４４８】
相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算
【０４４９】
次の２つの曲線を描く：未標識参照ホルモンの濃度の対数の関数として又は未標識被検化合物の濃度の関数としての結合したトリチウム化ホルモンの百分率（１００×Ｂ／Ｂ０）。
式Ｉ50＝１００（Ｂ０／Ｂ０＋Ｂmin／Ｂ０）／２
＝１００（１＋Ｂmin／Ｂ０）／２
＝５０（１＋Ｂmin／Ｂ０）
｛ここで、Ｂ０は未標識化合物の不在下において結合したトリチウム化ホルモンの濃度であり、
Ｂは濃度Ｘの未標識化合物の存在下において結合したトリチウム化ホルモンの濃度であり、
Ｂminはヒトの受容体についての大過剰（１０００×１０-9Ｍ）の未標識参照ホルモンの存在下で濃度（Ｔ）においてこのトリチウム化ホルモンのインキュベーションの間に結合したトリチウム化ホルモンの濃度である｝
の直線を決定する。
【０４５０】
直線Ｉ50と曲線との交点から、未標識参照ホルモン及び未標識被検化合物の、これらが受容体に対するトリチウム化ホルモンの結合を５０％抑制する濃度（未標識参照ホルモンについてはＣＨ、未標識被検化合物についてはＣＸ）を評価することができる。
【０４５１】
被検化合物の相対的結合親和性（ＲＢＡ）は、次式によって計算される：
ＲＢＡ＝１００×（ＣＨ）／（ＣＸ）
【０４５２】
次の結果が得られた。
【表２】
【０４５３】
結論：
【０４５４】
被検化合物の内のあるものは、エストラジオールの４２５％までの範囲となり得る親和性を有しており、このことはこの類の分子については新たな事実である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、ニトロ基又は多くとも８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル基を表わし、
Ｒ3及びＲ4は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ6及びＲ7は水素原子を表わし、
Ｒ8は水素原子又はベンジル基を表わし、
Ｒ5は−[Ａ]−ＣＨ3、−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’又は−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基（ここで、−[Ａ]−は単結合を表わし、Ｚ及びＺ’は水素原子又は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｚ”は水素を表わす）を表わす｝
の化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩から成る医薬。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の化合物が一般式（Ｉ'）
【化２】
（式中、各記号は、
(1) Ｒ'5が請求項１記載の通りの−[Ａ]−ＣＨＯ基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が請求項１記載の通りであり、但し、[Ａ]が単結合であり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできない；
(2) Ｒ'5が請求項１記載の通りの−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が請求項１記載の通りであり、但し、[Ａ]が単結合であり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできない；
又は
(3) Ｒ'5が請求項１記載の通りの−[Ａ]−ＣＨ3基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が請求項１記載の通りであり、但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできず、また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3若しくはＲ4はアルキル基若しくはハロゲン原子を表わすことができない：
のいずれかである）
に相当する請求項１記載の医薬。
【請求項３】
一般式（Ｉ'）においてＲ'5が−ＣＨ2ＯＨ基を表わす請求項２記載の医薬。
【請求項４】
一般式（Ｉ'）においてＲ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である請求項２又は３に記載の医薬。
【請求項５】
一般式（Ｉ'）においてＲ1及びＲ2が同一又は異種のハロゲン原子であり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である請求項２〜４のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
一般式（Ｉ'）の化合物が
・２，６−ジブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２，６−ジニトロ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノール、
・４’−ヒドロキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・４’−メチル−２’−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）オール、
・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド、
・２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
又は
・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−５’−（フェニルメチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
である請求項２記載の医薬。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の少なくとも一種の医薬を活性成分として含有する製薬組成物。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
｛式中、Ｒ1及びＲ2は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基、ニトロ基又は多くとも８個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状アルキル基を表わし、
Ｒ3及びＲ4は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子又は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ6及びＲ7は水素原子を表わし、
Ｒ8は水素原子又はベンジル基を表わし、
Ｒ5は−[Ａ]−ＣＨ3、−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’又は−[Ａ]−Ｃ(Ｏ)Ｚ”基（ここで、−[Ａ]−は単結合を表わし、Ｚ及びＺ’は水素原子又は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ｚ”は水素を表わす）を表わす｝
の化合物又はその製薬上許容できる酸若しくは塩基付加塩から成る医薬。
【請求項２】
一般式（Ｉ）の化合物が一般式（Ｉ'）
【化２】
（式中、各記号は、
(1) Ｒ'5が請求項１記載の通りの−[Ａ]−ＣＨＯ基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が請求項１記載の通りであり、但し、[Ａ]が単結合であり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできない；
(2) Ｒ'5が請求項１記載の通りの−[Ａ]−Ｃ(ＯＨ)ＺＺ’基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が請求項１記載の通りであり、但し、[Ａ]が単結合であり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできない；
又は
(3) Ｒ'5が請求項１記載の通りの−[Ａ]−ＣＨ3基を表わし且つＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が請求項１記載の通りであり、但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である場合にはＲ1及びＲ2が同時に水素原子を表わすことはできず、また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3若しくはＲ4はアルキル基若しくはハロゲン原子を表わすことができない：
のいずれかである）
に相当する請求項１記載の医薬。
【請求項３】
一般式（Ｉ'）においてＲ'5が−ＣＨ2ＯＨ基を表わす請求項２記載の医薬。
【請求項４】
一般式（Ｉ'）においてＲ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である請求項２又は３に記載の医薬。
【請求項５】
一般式（Ｉ'）においてＲ1及びＲ2が同一又は異種のハロゲン原子であり且つＲ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8が水素原子である請求項２〜４のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
一般式（Ｉ'）の化合物が
・２，６−ジブロム−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２，６−ジニトロ−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２−ブロム−４’−ヒドロキシ−６−ニトロ−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・１−［２−クロル−４’−ヒドロキシ−３−メチル−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル−４−イル）］−エタノール、
・４’−ヒドロキシ−２−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・４’−メチル−２’−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）オール、
・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−カルボキサアルデヒド、
・２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−（１−メチルエチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール、
・２−クロル−４’−ヒドロキシ−６−トリフルオルメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
又は
・２，６−ジクロル−４’−ヒドロキシ−５’−（フェニルメチル）−（１，１’−ビフェニル）−４−メタノール
である請求項２記載の医薬。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の少なくとも一種の医薬を活性成分として含有する製薬組成物。
【公開番号】特開２０１０−２７０１５０（Ｐ２０１０−２７０１５０Ａ）
【公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１９１１９２（Ｐ２０１０−１９１１９２）
【出願日】平成２２年８月２７日（２０１０．８．２７）
【分割の表示】特願平９−５２７３６５の分割
【原出願日】平成９年１月３０日（１９９７．１．３０）
【出願人】（３０１０１４９４８）アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム (14)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月２７日（２０１０．８．２７）
【分割の表示】特願平９−５２７３６５の分割
【原出願日】平成９年１月３０日（１９９７．１．３０）
【出願人】（３０１０１４９４８）アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム (14)
【Ｆターム（参考）】
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