ピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤
一般式［Ｉ］
［式中、Ｒ１は、水素原子、水酸基、低級アルキル基等を表し、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６は、水素原子、ハロゲン原子等を表し、Ｗ１及びＷ２は、各々独立して−Ｏ−、−ＣＨ２−等を表し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−Ｎ−等を表し、Ｚは、低級アルキル基、脂肪族複素環基等を表し、Ａｒは、１又は２環性の脂肪族複素環若しくは芳香族複素環を表し、そしてｎは、１〜８の整数を表す。］で表されるピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体の拮抗剤を提供する。この化合物はメラニン凝集ホルモン受容体の拮抗剤として作用し、中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬品として有用である。
［式中、Ｒ１は、水素原子、水酸基、低級アルキル基等を表し、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びＲ６は、水素原子、ハロゲン原子等を表し、Ｗ１及びＷ２は、各々独立して−Ｏ−、−ＣＨ２−等を表し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−Ｎ−等を表し、Ｚは、低級アルキル基、脂肪族複素環基等を表し、Ａｒは、１又は２環性の脂肪族複素環若しくは芳香族複素環を表し、そしてｎは、１〜８の整数を表す。］で表されるピペリジン誘導体を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体の拮抗剤を提供する。この化合物はメラニン凝集ホルモン受容体の拮抗剤として作用し、中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬品として有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
［式中、Ｒ１は、水素原子、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表すか、又はＲ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に３〜６員の脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環を形成し、そして該脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環は、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよく、
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
Ｒ６は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
ｎは、１〜８の整数を表し、
Ｗ１及びＷ２は、各々、水素原子を表すか、又はＷ１とＷ２とが一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−Ｏ−を形成し、
Ｚは、低級アルキル基若しくはＣＹを表すか、又はＲ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に３〜６員の脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環を形成し、そして該脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環は、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよく、
ＣＹは、グループαからなる群から選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよい環式基であって、
１）３〜１０員の脂肪族炭素環基、
２）３〜１０員の脂肪族複素環基、
３）５若しくは６員の芳香族炭素環基、及び
４）５若しくは６員の芳香族複素環基、からなる群から選択される基を表し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、各々独立して、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよいメチレン基又は窒素原子を表し、但し、Ｙ１からＹ４のすべてが同時に窒素原子となることはなく、
Ａｒは、グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環若しくは芳香族複素環基を表す。］で表されるピペリジン誘導体又はその薬学上許容される塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
〔グループα〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
［グループβ］
ニトロ基、アリールオキシ基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、水酸基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基。
【請求項２】
一般式［Ｉ−１］
［式中、Ｒ１ａは、水素原子、水酸基又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
Ｗ３は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し、
Ｗ４は、−ＣＨ２−又は−Ｏ−を表し、但し、Ｗ３とＷ４とが同時に−Ｏ−となることはなく、
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ＣＹ、Ａｒ及びｎは、請求項１に記載のものと同義である。］で表される化合物を有効成分とする、請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項３】
一般式［Ｉ−２］
［式中、ＣＹ’は、ピロリル基、イミダゾリル基、低級アルキルイミダゾリル基、４−ニトロイミダゾリル基、トリアゾリル基、低級アルキルトリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリドニル基、２−オキソ−１−ピペリジニル基、２−オキソ−１−ピペラジニル基、４−低級アルキル−２−オキソ−１−ピペラジニル基、４−低級アルキルスルホニル−２−オキソ−１−ピペラジニル基及び４−低級アルキルカルボニル−２−オキソ−１−ピペラジニル基からなる群から選択される置換基を表し、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ａｒ及びｎは、請求項２に記載のものと同義である。］で表される化合物を有効成分とする、請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項４】
Ｒ１が、水素原子、メチル基又は水酸基である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項６】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、いずれも水素原子である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項７】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素原子、フッ素原子及び水酸基からなる群から選択されるものである請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項８】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、水素原子又はメチル基である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項９】
Ｒ６が、水素原子、フッ素原子及びメチル基からなる群から選択されるものである請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１０】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣＨ３）−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣ２Ｈ５）−又は−Ｎ−からなる群から選択されるものである請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１１】
ＣＹで表される環式基における環が、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ベンゼン環、ジヒドロピリジン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、オキサゾリジン環及びチアゾール環からなる群から選択されるものである請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１２】
ＣＹが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、ピリジン−３−イル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、２−フルオロピリジン−４−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、ピロール−１−イル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、２−メチルイミダゾリル基、４−メチルイミダゾリル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−２−イル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジニル基、２−ピペリドン−１−イル基、２−ピリドン−１−イル基、２−ピロリドン−１−イル基、オキサゾリジン−２−オン−１−イル基、４−メタンスルホニル−ピペラジン−２−オン−１−イル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基からなる群から選択される置換基である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１３】
Ａｒで表される１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基における芳香族環が、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン基及びピリミジン環からなる群から選択されるものである請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１４】
Ａｒが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、ピラジニル基及びピリミジニル基からなる群から選択される置換基である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１５】
請求項１〜１４に記載の剤を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤。
【請求項１６】
肥満症の予防剤又は治療剤である請求項１５に記載の予防剤又は治療剤。
【請求項１７】
一般式［Ｉ−１］
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｗ３、Ｗ４、ＣＹ、Ａｒ及びｎは、請求項２に記載のものと同義である。］で表されるピペリジン誘導体又はその薬学上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１ａが、水素原子、メチル基又は水酸基である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、いずれも水素原子である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素原子、フッ素原子及び水酸基からなる群から選択されるものである請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、水素原子又はメチル基である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ６が、いずれも水素原子である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２４】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣＨ３）−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣ２Ｈ５）−及び−Ｎ−からなる群から選択されるものである請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２５】
ＣＹで表される環式基における環が、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ベンゼン環、ジヒドロピリジン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、テトラゾール環、オキサゾリジン環及びチアゾール環からなる群から選択されるものである請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２６】
ＣＹが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、ピリジン−３−イル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、２−フルオロピリジン−４−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、ピロール−１−イル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、２−メチルイミダゾリル基、４−メチルイミダゾリル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−２−イル基、チアゾリル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジニル基、２−ピペリドン−１−イル基、２−ピリドン−１−イル基、２−ピロリドン−１−イル基、オキサゾリジン−２−オン−１−イル基、４−メタンスルホニル−ピペラジン−２−オン−１−イル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基からなる群から選択される置換基である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２７】
Ａｒで表される１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基における芳香族環が、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環及びピリミジン環からなる群から選択されるものである請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２８】
Ａｒが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基及び６−メトキシピリジン−３−イル基からなる群から選択される置換基である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２９】
一般式［Ｉ−１］で表される化合物が、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２、２−ジメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２，２−ビス（６−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロ−５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（４−（メタンスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、又は、
・２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項３０】
一般式［Ｉ−２］
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ＣＹ’、Ａｒ及びｎは、請求項３に記載のものと同義である。］で表されるピペリジン誘導体又はその薬学上許容される塩。
【請求項３１】
請求項１７に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩、又は請求項３０に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項３２】
一般式［Ｉ−１］で表される化合物の製造方法であって、
一般式［ＩＩａ］
［式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｗ３、Ｗ４及びｎは、請求項２に記載のものと同義である。］で表される化合物と一般式［ＩＩＩａ］
［式中、Ａｒ、Ｒ１ａ及びＣＹは、請求項２に記載のものと同義である。］で表される化合物をアミド化する工程、を包含する方法。
【請求項１】
一般式［Ｉ］
［式中、Ｒ１は、水素原子、水酸基、若しくはハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表すか、又はＲ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に３〜６員の脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環を形成し、そして該脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環は、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよく、
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
Ｒ６は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
ｎは、１〜８の整数を表し、
Ｗ１及びＷ２は、各々、水素原子を表すか、又はＷ１とＷ２とが一緒になって−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ２−Ｏ−を形成し、
Ｚは、低級アルキル基若しくはＣＹを表すか、又はＲ１とＺとが一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に３〜６員の脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環を形成し、そして該脂肪族炭素環若しくは脂肪族複素環は、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよく、
ＣＹは、グループαからなる群から選択される１若しくは２以上の置換基を有していてもよい環式基であって、
１）３〜１０員の脂肪族炭素環基、
２）３〜１０員の脂肪族複素環基、
３）５若しくは６員の芳香族炭素環基、及び
４）５若しくは６員の芳香族複素環基、からなる群から選択される基を表し、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は、各々独立して、グループαからなる群から選択される置換基を有していてもよいメチレン基又は窒素原子を表し、但し、Ｙ１からＹ４のすべてが同時に窒素原子となることはなく、
Ａｒは、グループβからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基を有していてもよい、１又は２環性の芳香族炭素環若しくは芳香族複素環基を表す。］で表されるピペリジン誘導体又はその薬学上許容される塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
〔グループα〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、オキソ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、フッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級シクロアルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基及び（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基。
［グループβ］
ニトロ基、アリールオキシ基、低級シクロアルキル基、低級シクロアルキルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、水酸基又はフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、及びフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基。
【請求項２】
一般式［Ｉ−１］
［式中、Ｒ１ａは、水素原子、水酸基又はハロゲン原子で置換されていても良い低級アルキル基を表し、
Ｗ３は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−を表し、
Ｗ４は、−ＣＨ２−又は−Ｏ−を表し、但し、Ｗ３とＷ４とが同時に−Ｏ−となることはなく、
Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ＣＹ、Ａｒ及びｎは、請求項１に記載のものと同義である。］で表される化合物を有効成分とする、請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項３】
一般式［Ｉ−２］
［式中、ＣＹ’は、ピロリル基、イミダゾリル基、低級アルキルイミダゾリル基、４−ニトロイミダゾリル基、トリアゾリル基、低級アルキルトリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリドニル基、２−オキソ−１−ピペリジニル基、２−オキソ−１−ピペラジニル基、４−低級アルキル−２−オキソ−１−ピペラジニル基、４−低級アルキルスルホニル−２−オキソ−１−ピペラジニル基及び４−低級アルキルカルボニル−２−オキソ−１−ピペラジニル基からなる群から選択される置換基を表し、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ａｒ及びｎは、請求項２に記載のものと同義である。］で表される化合物を有効成分とする、請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項４】
Ｒ１が、水素原子、メチル基又は水酸基である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項６】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、いずれも水素原子である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項７】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素原子、フッ素原子及び水酸基からなる群から選択されるものである請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項８】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、水素原子又はメチル基である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項９】
Ｒ６が、水素原子、フッ素原子及びメチル基からなる群から選択されるものである請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１０】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣＨ３）−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣ２Ｈ５）−又は−Ｎ−からなる群から選択されるものである請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１１】
ＣＹで表される環式基における環が、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ベンゼン環、ジヒドロピリジン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、オキサゾリジン環及びチアゾール環からなる群から選択されるものである請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１２】
ＣＹが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、ピリジン−３−イル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、２−フルオロピリジン−４−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、ピロール−１−イル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、２−メチルイミダゾリル基、４−メチルイミダゾリル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−２−イル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジヒドロピリジニル基、２−ピペリドン−１−イル基、２−ピリドン−１−イル基、２−ピロリドン−１−イル基、オキサゾリジン−２−オン−１−イル基、４−メタンスルホニル−ピペラジン−２−オン−１−イル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基からなる群から選択される置換基である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１３】
Ａｒで表される１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基における芳香族環が、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン基及びピリミジン環からなる群から選択されるものである請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１４】
Ａｒが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、ピラジニル基及びピリミジニル基からなる群から選択される置換基である請求項１に記載の拮抗剤。
【請求項１５】
請求項１〜１４に記載の剤を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤。
【請求項１６】
肥満症の予防剤又は治療剤である請求項１５に記載の予防剤又は治療剤。
【請求項１７】
一般式［Ｉ−１］
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｗ３、Ｗ４、ＣＹ、Ａｒ及びｎは、請求項２に記載のものと同義である。］で表されるピペリジン誘導体又はその薬学上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１ａが、水素原子、メチル基又は水酸基である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ２が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、いずれも水素原子である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４ａ及びＲ４ｂが、水素原子、フッ素原子及び水酸基からなる群から選択されるものである請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、水素原子又はメチル基である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ６が、いずれも水素原子である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２４】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が、−ＣＨ−、−ＣＦ−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣＨ３）−、−Ｃ（ＮＨＣＯＣ２Ｈ５）−及び−Ｎ−からなる群から選択されるものである請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２５】
ＣＹで表される環式基における環が、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ベンゼン環、ジヒドロピリジン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、テトラゾール環、オキサゾリジン環及びチアゾール環からなる群から選択されるものである請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２６】
ＣＹが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、ピリジン−３−イル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、２−フルオロピリジン−４−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基、６−メトキシピリジン−３−イル基、ピロール−１−イル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、２−メチルイミダゾリル基、４−メチルイミダゾリル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−２−イル基、チアゾリル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジニル基、２−ピペリドン−１−イル基、２−ピリドン−１−イル基、２−ピロリドン−１−イル基、オキサゾリジン−２−オン−１−イル基、４−メタンスルホニル−ピペラジン−２−オン−１−イル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基からなる群から選択される置換基である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２７】
Ａｒで表される１又は２環性の芳香族炭素環基若しくは芳香族複素環基における芳香族環が、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環及びピリミジン環からなる群から選択されるものである請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２８】
Ａｒが、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、ピリジニル基、６−フルオロピリジン−３−イル基、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル基及び６−メトキシピリジン−３−イル基からなる群から選択される置換基である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２９】
一般式［Ｉ−１］で表される化合物が、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２、２−ジメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２，２−ビス（６−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロ−５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−２−（４−（メタンスルホニル）−２−オキソ−１−ピペラジニル）−Ｎ−［３−（スピロ［６−フルオロイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、又は、
・２，２−ビス（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（スピロ［５−フルオロ−６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１−イル）プロピル］アセトアミド、である請求項１７に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項３０】
一般式［Ｉ−２］
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ＣＹ’、Ａｒ及びｎは、請求項３に記載のものと同義である。］で表されるピペリジン誘導体又はその薬学上許容される塩。
【請求項３１】
請求項１７に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩、又は請求項３０に記載の化合物若しくはその薬学上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項３２】
一般式［Ｉ−１］で表される化合物の製造方法であって、
一般式［ＩＩａ］
［式中、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｗ３、Ｗ４及びｎは、請求項２に記載のものと同義である。］で表される化合物と一般式［ＩＩＩａ］
［式中、Ａｒ、Ｒ１ａ及びＣＹは、請求項２に記載のものと同義である。］で表される化合物をアミド化する工程、を包含する方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６９７９８
【国際公開日】平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【発行日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０４９０８（Ｐ２００５−５０４９０８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００１３２６
【国際出願日】平成１６年２月９日（２００４．２．９）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年８月１９日（２００４．８．１９）
【発行日】平成１８年５月２５日（２００６．５．２５）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００１３２６
【国際出願日】平成１６年２月９日（２００４．２．９）
【出願人】（０００００５０７２）萬有製薬株式会社 (51)
【Ｆターム（参考）】
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