ピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法
【課題】ピリジン類から、抗菌剤もしくはその原料として、また医薬中間体等として有用なピリジン−Ｎ−オキシド類を高収率、高効率で製造する。
【解決手段】オキソ酸水和物およびリン酸の存在下、ピリジン類を過酸化物と反応させるピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。オキソ酸水和物（Ｍ）とリン酸（Ｐ）のモル比はＭ／Ｐ＝０．１〜１０であることが好ましく、オキソ酸水和物はタングステン酸であることが好ましい。ピリジン類としては２−クロロピリジンが好ましい。
【解決手段】オキソ酸水和物およびリン酸の存在下、ピリジン類を過酸化物と反応させるピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。オキソ酸水和物（Ｍ）とリン酸（Ｐ）のモル比はＭ／Ｐ＝０．１〜１０であることが好ましく、オキソ酸水和物はタングステン酸であることが好ましい。ピリジン類としては２−クロロピリジンが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジン類から、抗菌剤もしくはその原料として、また医薬中間体等として有用なピリジン−Ｎ−オキシド類を高収率、高効率で製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ピリジン−Ｎ−オキシドの製造方法としては、無触媒もしくは触媒存在下で、ピリジン類と過酸化水素もしくは反応系内で発生させた有機過酸化物とを反応させる方法が知られている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、金属酸化物およびオキシ酸を触媒として用い、モノ−およびジ−シアノピリジンと過酸化物を反応させる方法が記載されている。ただし、特許文献１の実施例では、触媒としてモリブデン、バナジウム又はタングステンの酸化物と酸との組み合わせが開示されているだけであり、オキソ酸水和物と酸を併用した実施例はない。また、特許文献１の実施例４では、本発明で必須とするリン酸を、酸化バナジウムと組み合わせて用いた例が開示されているが、本発明者らの検討の結果、シアノピリジン以外のピリジン類の反応にこの触媒の組み合わせを用いても、十分な収率が得られなかった。
【０００４】
また、特許文献２には、触媒（タングステン化合物、バナジウム化合物、モリブデン化合物等）の存在下、ｐＨ３〜９でピリジン類と過酸化水素を反応させてピリジン−Ｎ−オキシドを製造する方法が記載されている。特許文献２にはまた、反応液のｐＨを制御するために塩酸、リン酸、硫酸などの酸を用いてもよいことが記載されているが、特許文献２の実施例では、タングステン酸ナトリウムと硫酸との組み合わせが開示されているだけである。
【０００５】
特許文献３には、水中でタングステン酸アニオンを生成する化合物や、水中でモリブデン酸アニオンを生成する化合物を触媒として用い、ピリジン類と過酸化水素を反応させてピリジン−Ｎ−オキシドを製造する方法が記載されている。しかしながら、特許文献３の方法は、反応に酸を使用しないことを特徴のひとつとしている。特許文献３には、酸や有機溶媒を使用せずともピリジン−Ｎ−オキシドが高収率で得られると記載されているが、特許文献３の実施例を見ると、触媒としてタングストリン酸を用いた場合では収率が悪く、また、触媒としてタングステン酸を用いた場合、２−ピコリン、４−ピコリンを原料とする場合は収率が高いものの他のピリジン類を原料とする場合は収率が不十分であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平９−８７２５１号公報
【特許文献２】特開平１０−３２４６７８号公報
【特許文献３】特開２００５−２５５５６０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ピリジン類から、抗菌剤もしくはその原料として、また医薬中間体等として有用なピリジン−Ｎ−オキシド類を、高収率かつ高効率で製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、触媒としてオキソ酸水和物とリン酸とを併用してピリジン類と過酸化物とを反応させることにより、ピリジン−Ｎ−オキシド類を高収率かつ高効率で製造することができることを見出した。
【０００９】
本発明はこのような知見に基いて達成されたものであり、以下を要旨とする。
【００１０】
［１］ オキソ酸水和物およびリン酸の存在下、ピリジン類を過酸化物と反応させることを特徴とするピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【００１１】
［２］ オキソ酸水和物（Ｍ）とリン酸（Ｐ）のモル比が、Ｍ／Ｐ＝０．１〜１０であることを特徴とする［１］に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【００１２】
［３］ オキソ酸水和物がタングステン酸であることを特徴とする［１］または［２］に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【００１３】
［４］ ピリジン類が下記一般式（１）で示されるものであることを特徴とする［１］ないし［３］のいずれかに記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【００１４】
【化１】
【００１５】
（式中、Ｒはハロゲン原子、アルキル基またはアリール基を表し、ピリジン環の２−，３−または４−位に結合するものとする。）
【００１６】
［５］ 一般式（１）におけるＲがハロゲン原子であることを特徴とする［４］に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【００１７】
［６］ ピリジン類が２−クロロピリジンであることを特徴とする［５］に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法によれば、触媒としてオキソ酸水和物とリン酸とを併用してピリジン類と過酸化物とを反応させることにより、抗菌剤もしくはその原料として、また医薬中間体等として有用なピリジン−Ｎ−オキシド類を高収率かつ高効率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下に本発明のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法の実施の形態について詳細に説明する。
【００２０】
本発明のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法は、触媒としてオキソ酸水和物とリン酸とを併用してピリジン類と過酸化物とを反応させることを特徴とする。
【００２１】
本発明において、触媒としてオキソ酸水和物とリン酸とを併用することにより、ピリジン−Ｎ−オキシド類の収率が高まる理由の詳細は明らかではないが、オキソ酸水和物にリン酸が配位することで触媒活性が増すことによるものと推察される。
【００２２】
＜ピリジン類＞
原料として用いるピリジン類としては、ピリジン；２−置換ピリジン、３−置換ピリジン、４−置換ピリジンなどの１つの置換基を有するピリジン；２，３−置換ピリジン、２，５−置換ピリジン、２，６−置換ピリジン、３，４−置換ピリジン、３，５−置換ピリジンなどの２つの置換基を有するピリジン；２，４，６−置換ピリジン、２，３，５−置換ピリジンなどの３つの置換基を有するピリジンなどが挙げられ、なかでも、反応性や得られるピリジン−Ｎ−オキシド類の用途において、１の置換基を有するピリジン、特に２−置換ピリジンが好ましい。
【００２３】
また、ピリジンの置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基などが挙げられるが、なかでもハロゲン原子、アルキル基、アリール基が好ましく、特にハロゲン原子が好ましい。
置換基としてのハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子などが挙げられ、好ましくは塩素原子である。
アルキル基としては、炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜６、特に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
アリール基としては、炭素数６〜１２、好ましくは炭素数６〜１０のアリール基、例えばフェニル基が挙げられる。
【００２４】
原料ピリジン類として好ましいものは、下記一般式（１）で表され、このうち、特にＲがピリジン環の２位に結合した２−置換ピリジンが好ましく、とりわけ２−クロロピリジンが好ましい。
【００２５】
【化２】
【００２６】
（式中、Ｒはハロゲン原子、アルキル基またはアリール基を表し、ピリジン環の２−，３−または４−位に結合するものとする。）
【００２７】
＜過酸化物＞
原料ピリジン類に反応させる過酸化物としては、過酸化水素、過酢酸等の過酸が挙げられるが、なかでも経済性、汎用性の点で過酸化水素が好ましい。
【００２８】
過酸化水素は、通常、過酸化水素水として、反応系に供給される。
過酸化水素水は工業的に入手可能なものでよく、通常３０〜７０重量％、好ましくは３０〜３５重量％の濃度で提供されている。
【００２９】
過酸化水素等の過酸化物の使用量は、原料ピリジン類１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。過酸化物の使用量が多すぎると生産効率が悪化して経済的な製造法とはいえず、少なすぎると未反応原料が残留し、未反応ピリジン類の回収が必要となる。
【００３０】
＜オキソ酸水和物＞
触媒として用いるオキソ酸水和物としては特に制限はないが、好ましくは、タングステン酸、モリブデン酸が挙げられ、なかでもタングステン酸が触媒活性の点で好ましい。
【００３１】
オキソ酸水和物の使用量は、ピリジン類１モルに対して、通常０．０１〜１．０モル、好ましくは０．０１〜０．１モルである。オキソ酸水和物の使用量が多すぎると触媒の回収負荷が増し、少なすぎると反応収率が低下する。
【００３２】
＜リン酸＞
助触媒としてオキソ酸水和物と併用されるリン酸の使用量は、ピリジン類１モルに対して、通常０．０１〜１．０モル、好ましくは０．０１〜０．１モルである。リン酸の使用量が多すぎると触媒回収の負荷が増し、少なすぎると反応収率が低下する。
【００３３】
また、リン酸（Ｐ）に対するオキソ酸水和物（Ｍ）のモル比Ｍ／Ｐは、通常０．１〜１０、好ましくは１〜５である。このＭ／Ｐ比が高すぎると反応収率が低下し、Ｍ／Ｐ比が低すぎると触媒回収時の負荷が増す。
【００３４】
なお、リン酸としては、オルトリン酸（Ｈ３ＰＯ４）、メタリン酸（ＨＰＯ３）、ピロリン酸（Ｈ４Ｐ２Ｏ７）などが挙げられるが、経済性の点からオルトリン酸が好ましい。
【００３５】
＜反応方法及び反応条件＞
本発明において、ピリジン類、過酸化物、オキソ酸水和物及びリン酸の反応系への添加順序は特に制限はないが、ピリジン類、オキソ酸水和物及びリン酸を水に混合した溶液に、過酸化物を添加して反応させる方法が挙げられる。なお、水は使用してもしなくてもよい。
反応に水を使用する場合、水は、ピリジン類に対する重量比で、通常０．０１〜１、好ましくは０．０１〜０．１の割合で使用される。水の使用量が多すぎると反応速度が低下する。
【００３６】
反応温度は、通常４０〜１００℃、好ましくは５０〜９０℃、より好ましくは５０〜７０℃である。反応温度が低過ぎる場合、反応速度が遅くなり、反応系が２層の不均一系になることもあり、好ましくない。反応温度が高過ぎても反応効率は頭打ちとなり、徒に加熱コストが上昇し、好ましくない。
反応時間は、通常１〜５０時間、好ましくは５〜４０時間、より好ましくは５〜２０時間である。
【００３７】
反応後は、オキソ酸水和物とリン酸を回収するために、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、水酸化カルシウムなどのカルシウム塩を、オキソ酸水和物とリン酸の合計酸量（モル）に対して１〜２（モル比）の割合で添加する。次いで、オキソ酸水和物とリン酸のカルシウム塩を析出させるために、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性水溶液を添加し、反応液をｐＨ８〜１２、好ましくはｐＨ１０〜１１に調整する。その後は、反応液を通常１０〜６０℃、好ましくは２０〜３０℃に冷却して、オキソ酸水和物とリン酸のカルシウム塩を濾別することにより、ピリジン−Ｎ−オキシド類を含む溶液を得ることができる。
【００３８】
反応生成物のピリジン−Ｎ−オキシド類は、従来公知の方法により、ピリジン−Ｎ−オキシド類を含む溶液から分離され、必要に応じて精製され、回収される。また、このようにして得られたピリジン−Ｎ−オキシド類を含む溶液は、他の化合物を製造するための原料等として、そのまま使用することもできる。
【実施例】
【００３９】
以下に実施例および比較例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、何ら以下の実施例に限定されるものではない。
【００４０】
以下の実施例および比較例で用いた試薬は次の通りである。
タングステン酸（Ｈ２ＷＯ４）：和光純薬工業（株）製
酸化バナジウム（Ｖ２Ｏ５）：和光純薬工業（株）製
タングストリン酸（１２タングスト(VI）リン酸ｎ水和物：Ｈ３（ＰＷ１２Ｏ４０）・ｎＨ２Ｏ）：和光純薬工業（株）製
リン酸（Ｈ３ＰＯ４）：和光純薬工業（株）製
硝酸（ＨＮＯ３）：和光純薬工業（株）製
硫酸（Ｈ２ＳＯ４）：和光純薬工業（株）製
【００４１】
また、以下の実施例および比較例において、Ａ％とは、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析を行なった際の全面積に対する原料ピリジン類とＮ−オキシド体の面積％（Ａｒｅａ％）をそれぞれ表したものである。
なお、後掲の表１には、反応途中の原料とＮ−オキシド体（表１中、「ＮＯ体」と略記する。）のＡ％が記載されているが、これは、反応開始から２時間後、６時間後などの反応途中に、反応液をパスツールピペットで採取して測定サンプルとし、上記の方法によりＡ％を求めたものである。
【００４２】
以下の実施例および比較例において、原料ピリジン類に対する過酸化水素水の使用量（原料ピリジン類１モルに対して過酸化水素０．８３モル）と反応温度（６０℃）はすべて同一条件とした。
【００４３】
［実施例１］
２−クロロピリジン５．９７ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）とリン酸０．０１８ｇ（０．００１６ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１０時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。この反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシドを９９．９Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００４４】
［比較例１］
２−クロロピリジン５．９７ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１６時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。この反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシドを９６．３Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００４５】
［比較例２］
２−クロロピリジン５．９７ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）と硝酸０．１７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１４時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。この反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシドを９８．５Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００４６】
［比較例３］
２−クロロピリジン５．９７ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）と硫酸０．８６ｇ（０．００８６ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１０時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。この反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシドを９５．４Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００４７】
［比較例４］
２−クロロピリジン５．９７ｇ（０．０５２ｍｏｌ）と酸化バナジウム０．４９ｇ（０．００２７ｍｏｌ）とリン酸０．０１８ｇ（０．００１６ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１０時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。この反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシドを５．０Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００４８】
［比較例５］
２−クロロピリジン５．９７ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングストリン酸０．６５ｇ（０．００２７ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で６時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。この反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシドを１５．９Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００４９】
［実施例２］
ピリジン４．１６ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）とリン酸０．０１８ｇ（０．００１６ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１０時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。この反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、ピリジン−N−オキシドを９８．８Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００５０】
［比較例６］
ピリジン４．１６ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１０時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、ピリジン−Ｎ−オキシドを９２．８Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００５１】
［実施例３］
２−メチルピリジン４．９０ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）とリン酸０．０１８ｇ（０．００１６ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１０時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−メチルピリジン−Ｎ−オキシドを９９．４Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００５２】
［比較例７］
２−メチルピリジン４．９０ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１０時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−メチルピリジン−Ｎ−オキシドを９０．５Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】
表１より、本発明によれば、ピリジン類からピリジン−Ｎ−オキシド類を高収率、高効率で製造することができることが分かる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジン類から、抗菌剤もしくはその原料として、また医薬中間体等として有用なピリジン−Ｎ−オキシド類を高収率、高効率で製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ピリジン−Ｎ−オキシドの製造方法としては、無触媒もしくは触媒存在下で、ピリジン類と過酸化水素もしくは反応系内で発生させた有機過酸化物とを反応させる方法が知られている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、金属酸化物およびオキシ酸を触媒として用い、モノ−およびジ−シアノピリジンと過酸化物を反応させる方法が記載されている。ただし、特許文献１の実施例では、触媒としてモリブデン、バナジウム又はタングステンの酸化物と酸との組み合わせが開示されているだけであり、オキソ酸水和物と酸を併用した実施例はない。また、特許文献１の実施例４では、本発明で必須とするリン酸を、酸化バナジウムと組み合わせて用いた例が開示されているが、本発明者らの検討の結果、シアノピリジン以外のピリジン類の反応にこの触媒の組み合わせを用いても、十分な収率が得られなかった。
【０００４】
また、特許文献２には、触媒（タングステン化合物、バナジウム化合物、モリブデン化合物等）の存在下、ｐＨ３〜９でピリジン類と過酸化水素を反応させてピリジン−Ｎ−オキシドを製造する方法が記載されている。特許文献２にはまた、反応液のｐＨを制御するために塩酸、リン酸、硫酸などの酸を用いてもよいことが記載されているが、特許文献２の実施例では、タングステン酸ナトリウムと硫酸との組み合わせが開示されているだけである。
【０００５】
特許文献３には、水中でタングステン酸アニオンを生成する化合物や、水中でモリブデン酸アニオンを生成する化合物を触媒として用い、ピリジン類と過酸化水素を反応させてピリジン−Ｎ−オキシドを製造する方法が記載されている。しかしながら、特許文献３の方法は、反応に酸を使用しないことを特徴のひとつとしている。特許文献３には、酸や有機溶媒を使用せずともピリジン−Ｎ−オキシドが高収率で得られると記載されているが、特許文献３の実施例を見ると、触媒としてタングストリン酸を用いた場合では収率が悪く、また、触媒としてタングステン酸を用いた場合、２−ピコリン、４−ピコリンを原料とする場合は収率が高いものの他のピリジン類を原料とする場合は収率が不十分であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平９−８７２５１号公報
【特許文献２】特開平１０−３２４６７８号公報
【特許文献３】特開２００５−２５５５６０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ピリジン類から、抗菌剤もしくはその原料として、また医薬中間体等として有用なピリジン−Ｎ−オキシド類を、高収率かつ高効率で製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、触媒としてオキソ酸水和物とリン酸とを併用してピリジン類と過酸化物とを反応させることにより、ピリジン−Ｎ−オキシド類を高収率かつ高効率で製造することができることを見出した。
【０００９】
本発明はこのような知見に基いて達成されたものであり、以下を要旨とする。
【００１０】
［１］ オキソ酸水和物およびリン酸の存在下、ピリジン類を過酸化物と反応させることを特徴とするピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【００１１】
［２］ オキソ酸水和物（Ｍ）とリン酸（Ｐ）のモル比が、Ｍ／Ｐ＝０．１〜１０であることを特徴とする［１］に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【００１２】
［３］ オキソ酸水和物がタングステン酸であることを特徴とする［１］または［２］に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【００１３】
［４］ ピリジン類が下記一般式（１）で示されるものであることを特徴とする［１］ないし［３］のいずれかに記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【００１４】
【化１】
【００１５】
（式中、Ｒはハロゲン原子、アルキル基またはアリール基を表し、ピリジン環の２−，３−または４−位に結合するものとする。）
【００１６】
［５］ 一般式（１）におけるＲがハロゲン原子であることを特徴とする［４］に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【００１７】
［６］ ピリジン類が２−クロロピリジンであることを特徴とする［５］に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法によれば、触媒としてオキソ酸水和物とリン酸とを併用してピリジン類と過酸化物とを反応させることにより、抗菌剤もしくはその原料として、また医薬中間体等として有用なピリジン−Ｎ−オキシド類を高収率かつ高効率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下に本発明のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法の実施の形態について詳細に説明する。
【００２０】
本発明のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法は、触媒としてオキソ酸水和物とリン酸とを併用してピリジン類と過酸化物とを反応させることを特徴とする。
【００２１】
本発明において、触媒としてオキソ酸水和物とリン酸とを併用することにより、ピリジン−Ｎ−オキシド類の収率が高まる理由の詳細は明らかではないが、オキソ酸水和物にリン酸が配位することで触媒活性が増すことによるものと推察される。
【００２２】
＜ピリジン類＞
原料として用いるピリジン類としては、ピリジン；２−置換ピリジン、３−置換ピリジン、４−置換ピリジンなどの１つの置換基を有するピリジン；２，３−置換ピリジン、２，５−置換ピリジン、２，６−置換ピリジン、３，４−置換ピリジン、３，５−置換ピリジンなどの２つの置換基を有するピリジン；２，４，６−置換ピリジン、２，３，５−置換ピリジンなどの３つの置換基を有するピリジンなどが挙げられ、なかでも、反応性や得られるピリジン−Ｎ−オキシド類の用途において、１の置換基を有するピリジン、特に２−置換ピリジンが好ましい。
【００２３】
また、ピリジンの置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基などが挙げられるが、なかでもハロゲン原子、アルキル基、アリール基が好ましく、特にハロゲン原子が好ましい。
置換基としてのハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、臭素原子などが挙げられ、好ましくは塩素原子である。
アルキル基としては、炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜６、特に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。
アリール基としては、炭素数６〜１２、好ましくは炭素数６〜１０のアリール基、例えばフェニル基が挙げられる。
【００２４】
原料ピリジン類として好ましいものは、下記一般式（１）で表され、このうち、特にＲがピリジン環の２位に結合した２−置換ピリジンが好ましく、とりわけ２−クロロピリジンが好ましい。
【００２５】
【化２】
【００２６】
（式中、Ｒはハロゲン原子、アルキル基またはアリール基を表し、ピリジン環の２−，３−または４−位に結合するものとする。）
【００２７】
＜過酸化物＞
原料ピリジン類に反応させる過酸化物としては、過酸化水素、過酢酸等の過酸が挙げられるが、なかでも経済性、汎用性の点で過酸化水素が好ましい。
【００２８】
過酸化水素は、通常、過酸化水素水として、反応系に供給される。
過酸化水素水は工業的に入手可能なものでよく、通常３０〜７０重量％、好ましくは３０〜３５重量％の濃度で提供されている。
【００２９】
過酸化水素等の過酸化物の使用量は、原料ピリジン類１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。過酸化物の使用量が多すぎると生産効率が悪化して経済的な製造法とはいえず、少なすぎると未反応原料が残留し、未反応ピリジン類の回収が必要となる。
【００３０】
＜オキソ酸水和物＞
触媒として用いるオキソ酸水和物としては特に制限はないが、好ましくは、タングステン酸、モリブデン酸が挙げられ、なかでもタングステン酸が触媒活性の点で好ましい。
【００３１】
オキソ酸水和物の使用量は、ピリジン類１モルに対して、通常０．０１〜１．０モル、好ましくは０．０１〜０．１モルである。オキソ酸水和物の使用量が多すぎると触媒の回収負荷が増し、少なすぎると反応収率が低下する。
【００３２】
＜リン酸＞
助触媒としてオキソ酸水和物と併用されるリン酸の使用量は、ピリジン類１モルに対して、通常０．０１〜１．０モル、好ましくは０．０１〜０．１モルである。リン酸の使用量が多すぎると触媒回収の負荷が増し、少なすぎると反応収率が低下する。
【００３３】
また、リン酸（Ｐ）に対するオキソ酸水和物（Ｍ）のモル比Ｍ／Ｐは、通常０．１〜１０、好ましくは１〜５である。このＭ／Ｐ比が高すぎると反応収率が低下し、Ｍ／Ｐ比が低すぎると触媒回収時の負荷が増す。
【００３４】
なお、リン酸としては、オルトリン酸（Ｈ３ＰＯ４）、メタリン酸（ＨＰＯ３）、ピロリン酸（Ｈ４Ｐ２Ｏ７）などが挙げられるが、経済性の点からオルトリン酸が好ましい。
【００３５】
＜反応方法及び反応条件＞
本発明において、ピリジン類、過酸化物、オキソ酸水和物及びリン酸の反応系への添加順序は特に制限はないが、ピリジン類、オキソ酸水和物及びリン酸を水に混合した溶液に、過酸化物を添加して反応させる方法が挙げられる。なお、水は使用してもしなくてもよい。
反応に水を使用する場合、水は、ピリジン類に対する重量比で、通常０．０１〜１、好ましくは０．０１〜０．１の割合で使用される。水の使用量が多すぎると反応速度が低下する。
【００３６】
反応温度は、通常４０〜１００℃、好ましくは５０〜９０℃、より好ましくは５０〜７０℃である。反応温度が低過ぎる場合、反応速度が遅くなり、反応系が２層の不均一系になることもあり、好ましくない。反応温度が高過ぎても反応効率は頭打ちとなり、徒に加熱コストが上昇し、好ましくない。
反応時間は、通常１〜５０時間、好ましくは５〜４０時間、より好ましくは５〜２０時間である。
【００３７】
反応後は、オキソ酸水和物とリン酸を回収するために、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、水酸化カルシウムなどのカルシウム塩を、オキソ酸水和物とリン酸の合計酸量（モル）に対して１〜２（モル比）の割合で添加する。次いで、オキソ酸水和物とリン酸のカルシウム塩を析出させるために、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性水溶液を添加し、反応液をｐＨ８〜１２、好ましくはｐＨ１０〜１１に調整する。その後は、反応液を通常１０〜６０℃、好ましくは２０〜３０℃に冷却して、オキソ酸水和物とリン酸のカルシウム塩を濾別することにより、ピリジン−Ｎ−オキシド類を含む溶液を得ることができる。
【００３８】
反応生成物のピリジン−Ｎ−オキシド類は、従来公知の方法により、ピリジン−Ｎ−オキシド類を含む溶液から分離され、必要に応じて精製され、回収される。また、このようにして得られたピリジン−Ｎ−オキシド類を含む溶液は、他の化合物を製造するための原料等として、そのまま使用することもできる。
【実施例】
【００３９】
以下に実施例および比較例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、何ら以下の実施例に限定されるものではない。
【００４０】
以下の実施例および比較例で用いた試薬は次の通りである。
タングステン酸（Ｈ２ＷＯ４）：和光純薬工業（株）製
酸化バナジウム（Ｖ２Ｏ５）：和光純薬工業（株）製
タングストリン酸（１２タングスト(VI）リン酸ｎ水和物：Ｈ３（ＰＷ１２Ｏ４０）・ｎＨ２Ｏ）：和光純薬工業（株）製
リン酸（Ｈ３ＰＯ４）：和光純薬工業（株）製
硝酸（ＨＮＯ３）：和光純薬工業（株）製
硫酸（Ｈ２ＳＯ４）：和光純薬工業（株）製
【００４１】
また、以下の実施例および比較例において、Ａ％とは、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）分析を行なった際の全面積に対する原料ピリジン類とＮ−オキシド体の面積％（Ａｒｅａ％）をそれぞれ表したものである。
なお、後掲の表１には、反応途中の原料とＮ−オキシド体（表１中、「ＮＯ体」と略記する。）のＡ％が記載されているが、これは、反応開始から２時間後、６時間後などの反応途中に、反応液をパスツールピペットで採取して測定サンプルとし、上記の方法によりＡ％を求めたものである。
【００４２】
以下の実施例および比較例において、原料ピリジン類に対する過酸化水素水の使用量（原料ピリジン類１モルに対して過酸化水素０．８３モル）と反応温度（６０℃）はすべて同一条件とした。
【００４３】
［実施例１］
２−クロロピリジン５．９７ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）とリン酸０．０１８ｇ（０．００１６ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１０時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。この反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシドを９９．９Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００４４】
［比較例１］
２−クロロピリジン５．９７ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１６時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。この反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシドを９６．３Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００４５】
［比較例２］
２−クロロピリジン５．９７ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）と硝酸０．１７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１４時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。この反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシドを９８．５Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００４６】
［比較例３］
２−クロロピリジン５．９７ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）と硫酸０．８６ｇ（０．００８６ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１０時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。この反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシドを９５．４Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００４７】
［比較例４］
２−クロロピリジン５．９７ｇ（０．０５２ｍｏｌ）と酸化バナジウム０．４９ｇ（０．００２７ｍｏｌ）とリン酸０．０１８ｇ（０．００１６ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１０時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。この反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシドを５．０Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００４８】
［比較例５］
２−クロロピリジン５．９７ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングストリン酸０．６５ｇ（０．００２７ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で６時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。この反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−クロロピリジン−Ｎ−オキシドを１５．９Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００４９】
［実施例２］
ピリジン４．１６ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）とリン酸０．０１８ｇ（０．００１６ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１０時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。この反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、ピリジン−N−オキシドを９８．８Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００５０】
［比較例６］
ピリジン４．１６ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１０時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、ピリジン−Ｎ−オキシドを９２．８Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００５１】
［実施例３］
２−メチルピリジン４．９０ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）とリン酸０．０１８ｇ（０．００１６ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１０時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−メチルピリジン−Ｎ−オキシドを９９．４Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００５２】
［比較例７］
２−メチルピリジン４．９０ｇ（０．０５２ｍｏｌ）とタングステン酸０．６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）を水１．２５ｇに加え、攪拌しながら６０℃に昇温した。ついで、３５重量％過酸化水素水６．１４ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後６０℃で１０時間反応を行った。反応終了後、塩化カルシウム０．６３ｇ（０．００５６７ｍｏｌ）を加え、２８重量％水酸化ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを１０〜１１に調整した。反応液を３０℃まで冷却した後に触媒のカルシウム塩を濾別し、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、２−メチルピリジン−Ｎ−オキシドを９０．５Ａ％含んでいた。結果をまとめて表１に示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】
表１より、本発明によれば、ピリジン類からピリジン−Ｎ−オキシド類を高収率、高効率で製造することができることが分かる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキソ酸水和物およびリン酸の存在下、ピリジン類を過酸化物と反応させることを特徴とするピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【請求項２】
オキソ酸水和物（Ｍ）とリン酸（Ｐ）のモル比が、Ｍ／Ｐ＝０．１〜１０であることを特徴とする請求項１に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【請求項３】
オキソ酸水和物がタングステン酸であることを特徴とする請求項１または２に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【請求項４】
ピリジン類が下記一般式（１）で示されるものであることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【化１】
（式中、Ｒはハロゲン原子、アルキル基またはアリール基を表し、ピリジン環の２−，３−または４−位に結合するものとする。）
【請求項５】
一般式（１）におけるＲがハロゲン原子であることを特徴とする請求項４に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【請求項６】
ピリジン類が２−クロロピリジンであることを特徴とする請求項５に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【請求項１】
オキソ酸水和物およびリン酸の存在下、ピリジン類を過酸化物と反応させることを特徴とするピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【請求項２】
オキソ酸水和物（Ｍ）とリン酸（Ｐ）のモル比が、Ｍ／Ｐ＝０．１〜１０であることを特徴とする請求項１に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【請求項３】
オキソ酸水和物がタングステン酸であることを特徴とする請求項１または２に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【請求項４】
ピリジン類が下記一般式（１）で示されるものであることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【化１】
（式中、Ｒはハロゲン原子、アルキル基またはアリール基を表し、ピリジン環の２−，３−または４−位に結合するものとする。）
【請求項５】
一般式（１）におけるＲがハロゲン原子であることを特徴とする請求項４に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【請求項６】
ピリジン類が２−クロロピリジンであることを特徴とする請求項５に記載のピリジン−Ｎ−オキシド類の製造方法。
【公開番号】特開２０１３−１６９９（Ｐ２０１３−１６９９Ａ）
【公開日】平成２５年１月７日（２０１３．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１３７３９５（Ｐ２０１１−１３７３９５）
【出願日】平成２３年６月２１日（２０１１．６．２１）
【出願人】（３９６０２０４６４）株式会社エーピーアイ コーポレーション (39)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年１月７日（２０１３．１．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年６月２１日（２０１１．６．２１）
【出願人】（３９６０２０４６４）株式会社エーピーアイ コーポレーション (39)
【Ｆターム（参考）】
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