ピロリジン誘導体の製造方法
本発明は、優れたＶＬＡ−４阻害作用と安全性を有する１，４−トランスシクロヘキサンカルボン酸誘導体（１）を得るために工業的に有利な製造方法およびその製造方法に有利な製造中間体を提供する。
すなわち、本発明は、下記に従って、式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物に変換する方法に関する。
すなわち、本発明は、下記に従って、式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩ）の化合物に変換する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、優れたＶＬＡ−４阻害作用と安全性を有する化合物の製造中間体として有用な化合物の製造方法および新規有用中間体に関するものである。
【背景技術】
下記の一般式（１）で表わされる化合物は、優れたＶＬＡ−４阻害作用に基づく抗炎症作用を示し、かつ高い安全性を有する医薬品化合物として期待されている（国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレット）。
この化合物（１）の製造中間体として、下式の化合物（１２）［化合物（ＶＩ−ｔｒａｎｓ）において、Ｒ１が水素原子である化合物］は重要である。
この化合物の従来の製造方法は、ヒドロキシプリンの一級の水酸基に光延反応によってメチルエーテル構造を形成し、さらにカルボン酸部分をヒドロキシメチル基に変換後、安息香酸単位を導入する。その後安息香酸部位ベンゼン環の還元反応を行い、得られる、シス体が多い１，４−シクロヘキサンカルボン酸エステル体を、エノラート経由の異性化反応を実施することによって合成されていた（国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレット）。
しかしながら、光延反応は爆発の危険性を伴うアゾ試薬を使用する必要があり、また用いる試薬に由来する大量の不要物が生成するためこれらを除去する精製工程が必要である等、大量合成時には難点がある。一方、ベンゼン環の還元反応においてはシス体が多く生成するため、トランス体を得るためには異性化工程が必要であった。しかしながら、この異性化反応工程に長時間を要していたため、異性化反応条件下においてエステルの加水分解反応が進行してカルボン酸が副生するため、カルボン酸を再度エステル化処理する必要が生じていた。
このように、従来の反応では、化合物（１）を得るまでに、大量合成に不適な複数回の光延反応の工程が必要であり、さらに異性化反応時に加水分解による副生成物を生じること等から工業的製造方法としては、改良の余地があった。
【発明の開示】
本発明者は鋭意研究を重ねた結果、重要な中間体である式（ＶＩ−ｔｒａｎｓ）で表わされる化合物の製造に関して；
Ｒ１１の保護基としてベンジルオキシカルボニル基を選択することにより、塩基存在下、Ｒ３がパラトルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基である化合物（ＩＩ）に変換し、これを化合物（ＩＩＩ）とのＳＮ−２反応に附すことで所望の化合物（ＩＶ）に変換できることを見いだし、この結果、光延反応を回避できること、またこの反応ではＲ２が保護基でなくともよいことを見出し、保護基の使用も回避できることを見出した。
さらに、化合物（Ｖ）の還元反応において優位に生成するシス体化合物についてトランス体化合物への異性化工程が必要であるが、従来法（国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレット参照）では長時間が必要であった。しかしながら溶媒として非プロトン性極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、を用いることにより極めて短時間で異性化反応が終了することを見出した。これによって、単に反応時間の短縮だけでなく、エステルの加水分解によるカルボン酸の副生を抑え、再エステル化を省略できることも明らかとなった。
これらの優れた改良によって、化合物（１）製造の中間体として重要な中間体化合物（ＶＩ−ｔｒａｎｓ）を、より効率的に製造できる方法を見出して本発明は完成に至ったものである。
すなわち本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１１は、アミノ基の保護基を意味し、Ｒ２は、水素原子または水酸基の保護基を意味するが、両者が保護基である場合は同一の保護基とはならない。）
で表わされる化合物に、塩基存在下、置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリドまたは置換基を有していてもよいアルキルスルホニルクロリドを反応させ、得られる式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１１およびＲ２は、先と同義であり、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を意味する。）
で表わされる化合物に、式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味し、Ｍは、アルカリ金属原子を意味する。）
で表わされる化合物を反応させることを特徴とする式（ＩＶ）
（式中、Ｒ１１、Ｒ２およびＲ４は先と同義である。）
で表わされる化合物の製造方法に関するものである。
さらに本願発明は以下の各々にも関するものである；
Ｒ１１が、ベンジルオキシカルボニル基である上記の製造方法；
Ｒ２が、水素原子である上記の各製造方法；
Ｒ３が、パラトルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基である上記の各製造方法；
Ｒ４が、メチル基またはエチル基である上記の各製造方法；
等である。
さらに本願発明は、式（Ｖ）
（式中、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を意味し、Ｒ４は先と同義である。）
で表わされる化合物を還元し、得られる式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ４は先と同義である。）
で表わされる化合物を、非プロトン性極性溶媒中、金属水素化物で処理した後に、異性体を分離することを特徴とする式（ＶＩ−ｔｒａｎｓ）
（式中、Ｒ１およびＲ４は先と同義である。）
で表わされる化合物の製造方法にも関するものである。
さらに本願発明は、以下の各々にも関するものである；
Ｒ１が、第三級ブトキシカルボニル基である上記の製造方法；
Ｒ４が、メチル基またはエチル基である上記の各製造方法；
金属水素化物が、水素化ナトリウムまたは水素化リチウムである上記の各製造方法；
非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、またはジメチルスルホキシドである上記の各製造方法；
等である。
また本発明は、式（１２）
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表わされる化合物に、式（２０）
で表わされる化合物を縮合させ、得られる式（２１）
（式中、Ｒ４は、先と同義である。）
で表わされる化合物に、次式（１９）
で表わされる化合物又はその反応性誘導体を反応させ、得られる式（１３）
（式中、Ｒ４は、先と同義である。）
で表わされる化合物のエステルを切断することを特徴とする式（１）
で表わされる化合物の製造方法に関するものである。
さらに本発明は、下記式（２１）
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表わされる化合物に関するものである。
本発明の製造方法および製造中間体を提供することにより、優れたＶＬＡ−４阻害作用と高い安全性を有する化合物（１）を医薬品として高い純度で高率的に製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の製法の好適な例の一つは、ハイドロキシプロリンを出発物質とする次の工程からなっている。ここに示した方法は、ハイドロキシプロリンの水酸基を保護せずに実施する方法である。すなわち、本発明の方法によればハイドロキシプロリンの水酸基を保護せずに変換することができることも特徴である。しかしながら、この水酸基を保護して同様の変換工程が実施できることは言うまでもない。この場合、採用すべき保護基は、この分野において通常使用される保護基から選択すればよいが、ハイドロキシプロリンの環の窒素原子上にある保護基とは異なる保護基を採用することがより好ましい。
これらの各工程について以下に詳細に説明する。
［工程ａ］
本工程は、化合物（２ａ）のカルボキシル基をヒドロキシメチル基に変換する工程である。
式中、Ｒ１１は、窒素原子（アミノ基）の保護基である（保護基としては例えば、『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１』参照）。保護基の例としては、カーボネート系、アシル系、アルキル系、またはアラルキル系等の保護基を挙げることができるが、置換もしくは無置換のベンジルオキシカルボニル基、または第三級ブトキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基等、カーボネート系の保護基が好ましい。これらのうちではベンジルオキシカルボニル基が最も好ましい。
カルボキシル基をヒドロキシメチル基に変換する方法は、通常用いられる公知の還元方法（例えば、国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレット）を適用することで化合物（２ｂ）を得ることができる。最も簡便には還元剤を反応させればよいが、還元剤としてはジボランを好適に使用することができる。ジボランは反応時に発生させてもよいが、市販のボラン−ジメチルスルフィド錯体（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １５， ４４．等）等のボラン錯体類を使用してもよい。
このジボラン還元に使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒、あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができるが、好ましくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒である。
反応温度は、−７８℃から溶媒の沸点の間でよく、好ましくは０℃から溶媒の沸点の間である。
反応時間は、５分から２４時間の間でよいが、通常は３０分から５時間程度で完結する。
反応後生成した化合物（２ａ）は、通常行われる方法によって反応液を処理し、さらに通常の方法によって単離生成できる。
［工程ｂ］
本工程は、ヒドロキシメチル基を置換スルホニルオキシ基に変換する工程であり、置換反応のために水酸基を脱離基に変換する工程である。脱離基は置換スルホニルオキシ基には限定されず、ハロゲン原子等、脱離基としての機能を果たすのであれば特に制限はなく、他の置換基でもよいのであるが、置換スルホニルオキシ基を使用するのが簡便であり、最も好ましい。
式中、Ｒ１１は、前記と同義である。Ｒ３は、置換スルホニル基であり、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、または置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基を意味する。置換スルホニル基としてはｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基が好ましい。
出発物質である化合物（２ｂ）は、二級および一級の水酸基各々１個を有しているが、使用する試薬の量および反応温度を調整することによって、ヒドロキシメチル基に存在する一級水酸基を選択的に置換スルホニルオキシ基に変換することができる。反応は、置換スルホニルハロゲナイド、好ましくはクロライドを塩基存在下に反応させればよいが、具体的には次に示す方法によってこれを行うことができる。
置換スルホニルハロゲナイドは、採用するスルホニルに対応するものを使用するが、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドを挙げることができる。これらを、化合物（２ｂ）に対して１から２．５倍モルの範囲、好ましくは１から１．５倍モル量を使用するのが好ましい。
用いる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアルキルアミン類、芳香族アミン類、または含窒素複素環化合物類等の有機塩基、あるいは、アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩等であって、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用すればよい。好ましくは、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基である。これらの使用量は、化合物（２ｂ）に対して１から１０当量の範囲でよく、好ましくは１から２．５当量で、使用する置換スルホニルハロゲナイドと当モル量を使用すればよい。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒を挙げることができるが、好ましい溶媒として塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒を挙げることができる。
反応温度は−７８℃から溶媒の沸点の範囲でよいが、０℃から室温の範囲で実施するのが好ましい。
反応時間は、５分から２４時間の間でよいが、通常は３０分から６時間程度で完結する。
化合物（３）は、通常、不安定な化合物であることが多いが、単離精製しなくとも、機器等で生成を確認後、十分な純度で次の工程に用いることができる。
［工程ｃ］
本工程は、化合物（３）に安息香酸ユニットを導入する工程である。
この安息香酸ユニットの導入には４−ヒドロキシ安息香酸エステルを使用すればよい。例えば、メチルエステルおよびエチルエステルを市販品として入手可能である。この安息香酸化合物をナトリウム、カリウム、あるいはリチウムフェノラート体誘導体、さらにはカルシウムフェノラート誘導体に変換し、これと先の化合物（３）とのカップリング反応を実施すればよい。この反応は一般的なフェノラートアニオンの反応であり、アリールエーテル結合を形成する反応として公知である。したがって、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｍで表わされる金属原子（陽イオン）はアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子から選ばれる金属原子であればよい。また、これらのうちではアルカリ金属原子が好ましく、リチウム、ナトリウム、あるいはカリウムが好ましく、より好ましくはナトリウムまたはカリウムである。
反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン製極性溶媒を挙げることができる。これらの中ではテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、また、一般的に用いられる範囲で無水であるものが好ましい。
これらの溶媒中、市販の４−ヒドロキシ安息香酸エステルにアルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩等の、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、そして化合物（３）を添加して反応を実施すればよい。この他、水素化金属類によって４−ヒドロキシ安息香酸エステルを処理して予めフェノラートを調製し、次いで化合物（３）を添加する方法でもよい。
反応温度は、０℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは２０℃から１２０℃の範囲である。
反応時間は、３０分から２４時間の間でよいが、通常は３０分から４時間程度で完結する。
また、本反応はエステル基の加水分解、スルホニルオキシ体（３）の分解を回避するために、無水の条件下で実施するのが好ましい。
［工程ｄ］および［工程ｅ］
本工程は、環上の置換基として存在する水酸基の配位を、αからβに変換する工程である（あるいは、水酸基の結合している炭素原子の配位をＲ配位からＳ配位に変換する。）。本工程は化合物（４）の水酸基を、光延反応を用いて水酸基の立体反転を伴ったエステル体あるいはホルミル体（５）に変換し［工程ｄ］、次いで置換基（保護基）であるＲ２２を選択的に脱離させる工程［工程ｅ］である。これらによって水酸基の配位をαからβに反転させた化合物（６）を得ることができる。これら一連の変換反応は、公知の方法で容易に実施可能である（国際公開第２００１／００２０６号パンフレット及び国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレット）。
式中、Ｒ１１およびＲ４は前記と同義である。Ｒ２２は、無置換もしくは置換のアロイル基、アルカロイル基、またはホルミル基を意味し、好ましくは４−ニトロベンゾイル基、ベンゾイル基、アセチル基、ホルミル基を挙げることができる。これらのうちでは特に４−ニトロベンゾイル基、アセチル基、ホルミル基が好ましい。
［工程ｄ］において用いるカルボン酸としては、４−ニトロ安息香酸、安息香酸、酢酸あるいはギ酸等を挙げることができるが、その中で４−ニトロ安息香酸、またはギ酸が好ましい。
反応に用いるホスフィン試薬としてはトリフェニルホスフィン等を挙げることができる。
反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等を挙げることができ、これらのうちではテトラヒドロフランが好ましい。
用いるアゾ試薬としては、市販のアゾジカルボン酸エステル類、例えばジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル、ジエチルアゾジカルボン酸エステルを挙げることができる。
反応温度は、０℃から溶媒の沸点の範囲でよい。
化合物（５）はシリカゲル等を用いるカラムクロマトグラフィーで精製することが可能であるが、この段階で精製することなしに、引き続く［工程ｅ］の終了後に分離精製してもよい。
［工程ｅ］は脱エステルあるいは脱ホルミル化工程であり、分子内に存在するカルボン酸エステル基と容易に区別して選択的に実施する公知の方法を適用すればよい。
すなわち、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、好ましくはテトラヒドロフランあるいはエタノールを使用してエステルの切断を実施すればよい。なお、所望により溶媒中に化学論的等量から１０倍モル量相当の水を添加してもよい。
反応の温度は０℃から溶媒の沸点の範囲で実施可能であるが、０℃から室温の範囲で実施するのが好ましい。
反応時間は、５分から２４時間の間でよいが、通常は３０分から４時間程度で完結する。
［工程ｆ］
本工程は、環上の水酸基にメチル基を導入してメトキシ基に変換する工程である。
この工程は、水酸基をメチル化する一般的な方法を用いて実施すればよく、すなわち、塩基存在下、メチル化試剤で処理すればよい。
メチル化試剤はハロゲン化メチルを挙げることができ、ヨウ化メチルが最も好ましい。
使用する塩基は、金属水素化物が好ましく、水素化ナトリウムまたは水素化リチウムを好適に使用することができる。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができ、この中でテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。溶媒は一般的に入手可能な範囲で無水のものが好ましい。
反応温度は−７８℃から溶媒の沸点の範囲で実施できるが、−２０℃から室温の範囲が好ましい。
反応時間は、３０分から２４時間の間でよいが、通常は１時間から５時間程度で完結する。
また本工程はエステルの切断、さらにピロリジン環窒素原子の保護基であるＲ１の分解を防ぐために、無水条件下、さらには窒素気流下で実施するのが好ましい。
［工程ｇ］
本工程は、窒素原子上の保護基を脱離する工程である。この保護基の脱離は、化合物（７）において存在する保護基が芳香環を含む保護基であるときには特に脱離することが好ましい。これは、引き続く工程において実施される安息香酸部分の芳香環の還元反応によって、保護基に含まれる芳香環が還元されるとそれ以降の反応が煩雑になるからである。本工程は、選択した保護基に応じて、窒素原子上の保護基を除去する公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）にしたがって実施すればよい。
式中、Ｒ１１およびＲ４は前記と同義である。
例えば、Ｒ１１がベンジルオキシカルボニル基である場合、接触水素化による中性条件下で脱保護すればよいが、使用する触媒としてはパラジウム−炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒、あるいは二酸化白金等の白金触媒等を挙げることができる。
また、使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができ、この中でメタノールあるいはエタノールが好ましい。
水素圧は、常圧から１０Ｍｐａの範囲で実施でき、常圧から１Ｍｐａの範囲が好ましい。
［工程ｈ］および［工程ｉ］
本工程は、安息香酸ユニットとして導入されたユニット中のベンゼン環部分を還元して、シクロヘキサン環に変換する工程である。
式中、Ｒ４は前記と同義である。
本工程は、ベンゼン環を水素添加してシクロヘキサン環に変換する方法として一般的に知られている方法のうちで、緩和な条件として知られている方法を適用すればよい。例えば、Ｗ．Ｍ．Ｐｅａｒｌｍａｎ等の方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ ｖｏｌｕｍｅ ５， ｐ６７０−６７２， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．）を挙げることができる。この還元反応はシス選択性が高く、１，４−シス体が優位に得られることが述べられている。また本工程は、接触還元工程で反応進行の妨げとなる触媒毒のフリーな窒素原子を、あらかじめ酸を加えることにより塩に変換した後に実施することによって円滑に反応を進行させることができる。
また、引き続く第三級ブトキシカルボニル基の導入は、窒素原子を保護して次の工程（異性化および異性体の分離精製）の操作性を向上させるために有利である。なお、ここでは第三級ブトキシカルボニル基の導入が説明されているが、導入される保護基としては第三級ブトキシカルボニル基に限定されることはなく、これと同じ機能を果たす他の保護基であればよいことはいうまでもない。例えば、置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基を採用してもよい。
ベンゼン環を水素添加する工程で使用する触媒は、商業的に入手可能なパラジウム−炭素触媒、酸化白金触媒、炭酸ストロンチウム触媒、ロジウム−アルミナ触媒等を使用すればよいが、これらのうちではロジウム−アルミナ触媒が最も好ましい。
使用する触媒の量は、還元される基質の重量に対して１％から５０％で実施できるが、３％から２０％の範囲が好ましい。
溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を使用することができ、好ましくはアルコール系溶媒であり、メタノールあるいはエタノールを挙げることができる。この溶媒中に、容積割合で５％から２０％の範囲で酢酸またはトリフルオロ酢酸を共存溶媒として添加するのが好ましい。
反応の水素圧は常圧から１０ＭＰａの範囲で実施できるが、好ましくは常圧から１．５ＭＰａの範囲である。
反応温度は０℃から１００℃の範囲でよく、好ましくは２０℃から６０℃の範囲である。
反応時間は、１時間から７２時間の間でよいが、通常は２時間から４８時間程度で完結する。
引き続く第三級ブトキシカルボニル基、あるいは他の保護基、を導入する工程は、窒素原子（アミノ基）を保護する公知の方法（前記の、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）にしたがって実施することができる。
［工程ｊ］
本工程は、先のベンゼン環の還元工程において、優位に生成するシスの異性体をトランスの異性体に変換する工程である。
式中、Ｒ４は前記と同義である。
本工程は、化合物（１０）をエノレート経由の異性化によって、所望の相対配位のトランス体割合を向上させ、さらにこれら２つの異性体を分離精製する工程からなる。なお、異性化の際に副生するカルボン酸化合物は、再度エステル化を実施することで容易に所望のエステル化合物（１１）に変換することができる。
本工程と同様の異性化反応は、国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレットに記載された方法では、Ｒ４がメチル基であるメチルエステル体（１０）を、メタノール中、塩基としてナトリウムメトキシドを用い、１５時間から数日間、攪拌下に加熱還流するとの条件で実施していた。しかしながら本願発明者らが検討した結果、溶媒を非プロトン性極性溶媒であるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等に代えて実施することで、反応温度を５０℃以下とし、かつ基質により多少の差はあるが５分から１時間以内との極めて短い反応時間で異性化反応が定常状態に達することを見出したのである。
これによって次の点、すなわち、短時間で異性化反応を終結することにより加水分解成績体のカルボン酸の副生が少量に抑えられ、再エステル化の工程を省略できることになり有利となるのである。
改良した反応条件としては、出発物質を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、あるいはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等に溶解させて反応を実施すればよい。また、反応を促進させるために、化合物（１０）の１から３倍モルの、Ｒ４に対応するアルコールを共存させるのが好ましい。
使用する塩基は、水素化ナトリウムを挙げることができる。
反応温度は０℃から５０℃の範囲でよく、好ましくは０℃から２５℃である。
この温度に保ちながら、上記塩基を加え、反応の進行を確認しながらさらに室温から５０℃の範囲で５分から１時間撹拌した後、希塩酸等を冷却下に加えて中和することによって反応を終結できる。
また、副生するカルボン酸をエステル体（１１）に変換する処理として以下の処理を挙げることができる。
反応溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用し、塩基として無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウムを使用して、アルキル化剤として対応するＲ４−ブロミドまたはＲ４−クロリドを反応させればよい。
また、エステルがメチルエステルの場合は、ジエチルエーテル、ベンゼン−メタノール（４：１、ｖ／ｖ）混合溶媒中、市販のトリメチルシリルジアゾメタンを用いてエステル化を実施することも可能である。
本異性化反応では加水分解成績体のカルボン酸の副生が少ないためエステル化工程を省いても化合物（１１）の単離収率の低下は１０％以下であった。トランス体の化合物（１１）を分離精製する方法は、通常のシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーで実施でき、商業的に入手可能な中圧分取型カラム分離装置を用いるとより高い分離効率が得られる。また、分離はその他の、例えばＨＰＬＣ等を用いても可能である。
［工程ｋ］
本工程は、窒素原子上の保護基の脱保護工程である。
式中、Ｒ４は前記と同義である。
本工程は、窒素原子上の保護基である第三級ブトキシカルボニル基を除去する公知の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）にしたがって実施すればよく、またこれ以外の保護基であっても同様である。例えば第三級ブトキシカルボニル基であれば、化合物（１２）を、市販の４Ｎ塩酸−ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸を用いて脱保護が可能である。また、トリフルオロ酢酸を用いる場合は補助溶媒として塩化メチレン等の塩素系溶媒を用いてもよい。
反応温度は０℃から溶媒の沸点の範囲で実施可能である。
反応時間は、５分から２４時間の間でよいが、通常は３０分から５時間程度で完結する。
脱保護反応終了後、反応溶媒を留去すると化合物（１２）が、用いた酸との塩、例えば塩酸塩あるいはトリフルオロ酢酸塩として単離される。これら塩はこのままで次の反応に用いることが可能であるが、飽和重曹水等を用いて中和し、遊離のアミン体の化合物（１２）として単離することも可能である。
このようにして製造された化合物（１２）は、公知の方法、例えば国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレットに記載された方法、にしたがって、同じくこの公報に記載された方法によって製造可能な化合物（２０）との縮合反応に使用し、化合物（１３）に変換することができる。
また、化合物（１３）から化合物（１）への工程は、エステル体を切断する公知の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）で、遊離カルボン酸に変換可能である。
また、以下に示す方法によっても化合物（１３）を製造することができる。
式中、Ｒ５は直鎖又は分枝状アルキル基、置換あるいは無置換アリールアルキル基を意味し、好ましくはメチル基、エチル基、第三級ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基を挙げることができ、その中ではメチル基、エチル基であるものが好ましい。本工程は、エステルを加水分解して遊離のカルボン酸にする一般的な反応であり、アルコキシカルボニル基をカルボン酸に変換する一般的な方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）で実施できる。
式中、Ｒ４は前記と同義である。本工程は、化合物（１２）と化合物（２０）を縮合するものであるが、公知の反応で容易に実施できる。
用いる溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。これらの中で、好ましくは塩化メチレンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
これらの溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、またはそれらの同類物である縮合剤を使用して反応を実施すればよい。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて反応を実施するのがよい。
反応温度は、−２０℃から溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは０℃から室温の範囲の温度でよい。
また、この反応は、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン系塩基、または有機アミン系塩基、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬の触媒量から化学量論的等量の共存下に実施してもよい。
式中、Ｒ４は前記と同義である。
化合物（１３）は、化合物（１９）、または当該化合物を酸ハライド（例えば、酸クロリド）等の反応性誘導体に変換した後、これと化合物（２１）を公知の縮合反応に従って縮合することにより製造することができる。
市販の１−メチル−３−インドールカルボン酸（１９）を、例えば酸クロリドに変換する際に用いる溶媒は、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができるが、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒である。
この反応温度は０℃から溶媒の沸点の範囲でよい。
クロル化剤としては塩化オキザリル、塩化チオニル等の、カルボン酸を酸クロリドに変換する際に通常使用される塩素化試薬を用いればよい。
次に、化合物（１９）の酸クロリドと化合物（２１）との縮合工程に用いる溶媒であるが、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができるが、好ましくは塩化メチレン等の塩素系溶媒である。
反応温度は０℃から溶媒の沸点の範囲でよいが、室温から溶媒の沸点の範囲が好ましい。
使用する塩基としては、例えば化学量論的なトリエチルアミン等の有機塩基を挙げることができる。
本工程は１−メチル−３−インドールカルボン酸部分をアイソトープ標識した誘導体の合成、あるいは活性代謝物等を合成する際、または１−メチル−３−インドールカルボン酸部分を修飾した化合物を合成する時に有効である。また、化合物（２１）は新規化合物であり、化合物（１）の他、ＶＬＡ−４阻害活性を有する化合物、例えば以下に示す化合物（１ａ）〜（１ｆ）等の有用な生理活性物質の合成中間体として有用である。
そして、得られた化合物（１３）のエステルを、例えば加水分解、接触水素化等の公知の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）により切断して、遊離カルボン酸に変換することにより、化合物（１）を得ることができる。
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
［参考例１］
２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボキサミド〕フェニル酢酸
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７９４ｍｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に塩化オキザリル（０．７９ｍｌ，９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をさらに室温で１時間攪拌後、減圧下に反応液を乾固した。残留物を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下にトリエチルアミン（０．８４ｍｌ，９．０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル酢酸エチルエステル（７５０ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を添加した。反応混合液を攪拌下に１８時間加熱還流した。反応液を冷却後、水（３０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し（山善株式会社製、中圧ＨＰＬＣ；クロロホルム：メタノール（１００：０〜９５：５，ｖ／ｖ））、得られた２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボキサミド〕フェニル酢酸エチルエステル体はこれ以上精製することなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；４５ｍｌ）および０．２５ＮＮａＯＨ（１８ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応液を冷却下、１ＮＨＣｌを徐々に加えて弱酸性にして析出結晶を濾取し、水洗後、乾燥して標題化合物（８０７ｍｇ，７１％）を結晶性粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋＋２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１】
（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１５０ｇ，０．５６５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶解し、０℃で攪拌下にボラン−ジメチルスルフィド錯体（５９．０ｍｌ，０．６２２ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を攪拌下に加熱還流した。反応液を３時間攪拌後、再び０℃に冷却し、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１６．１ｍｌ，０．１７０ｍｏｌ）を加えた後、さらに１０時間攪拌した。反応液を冷却後、０℃にて徐々に水（５００ｍｌ）を加えて過剰のボラン−ジメチルスルフィド錯体を分解後、酢酸エチルおよびクロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題化合物（１２２．０６ｇ，８６％）を単黄色油状物として得た（本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．８１（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｍ、１Ｈ），３．４０−３．８５ ａｎｄ ４．０４−４．６１（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｔｏｔａｌ６Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２），７．２０−７．４４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）．
（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１２０．１１ｇ，０．４７８ｍｏｌ）を塩化メチレン（１Ｌ）に溶解し、０℃で攪拌下にトリエチルアミン（１３３．１ｍｌ，０．９５６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５．８４ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに−１０℃に冷却下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１００．２４ｇ，０．５２６ｍｏｌ）を徐々に加えた。添加終了後、反応液を同温度で１時間、さらに５℃にて１８時間攪拌した。反応液に冷却下、１ＮＨＣｌ（５００ｍｌ）を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して標題化合物を淡褐色油状物として得た（本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．９９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４１ａｎｄ２．４３（２×ｓ，ｔｏｔａｌ３Ｈ，ＡｒＭｅ），３．３２−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．８８−５．１５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋＋１）．
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル
上記（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを精製することなくＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；９００ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下に無水炭酸カリウム（１３２．１３ｇ，０．９５６ｍｏｌ）および４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル（８７．３７ｇ，０．５２６ｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を９０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル（２０００ｍｌ）で希釈し、これを順次冷却水で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル（４ｋｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１〜２：３，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（７６．６５ｇ，４０．１％、（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから２工程での収率）を淡橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６９ａｎｄ４．０２−４．２３（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｔｏｔａｌ２Ｈ），４．２６−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．２７（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋＋１）．
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル（７６．６５ｇ，０．１９２ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶解し、ギ酸（１４．５ｍｌ，０．３８４ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５５．３６ｇ，０．２１１ｍｏｌ）を加えた。反応混合液に０℃で攪拌下にアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（４１．６ｍｌ，０．２１１ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応混合液を室温で２．５時間攪拌した。反応混合液を減圧下に乾固し、得られた残留物をシリカゲル（１．０ｋｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ホルミルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル（不純物として光延反応試薬由来の不純物を含む。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。）を含む画分を得た。これを、エタノール（５００ｍｌ）で希釈し、０℃で攪拌下に無水炭酸カリウム（２６．５２ｇ，０．１９２ｍｏｌ）および水（５００ｍｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を減圧下に約半量まで濃縮後、クロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル（１．５ｋｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１〜１：２，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（７０．５０ｇ，９２．０％；２工程での収率）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４ａｎｄ３．５４−３．７８（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍｔｏｔａｌ ２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．６２（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｑ ａｔ δ ４．３５，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ ５Ｈ），５．０８−５．２４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋＋１）．
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル（７０．５０ｇ，０．１７６ｍｏｌ）にＤＭＦ（１．０Ｌ）およびヨウ化メチル（１６．５ｍｌ，０．２６５ｍｏｌ）を加え、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％ ｏｉｌ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）（８．４７ｇ，０．２１２ｍｏｌ）を徐々に加えた。反応液を攪拌下に徐々に室温に戻し、さらに室温で３．５時間攪拌した。反応液を再び０℃に冷却し、水（１．０Ｌ）および１ＮＨＣｌ（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１．０Ｌ×３）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル（１．５ｋｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（７０．６８ｇ，９６．９％）を淡橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．５１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．４７（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｑ ａｔ δ ４．３４，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ４Ｈ），５．１６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋＋１）．
４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル（７０．６８ｇ，０．１７１ｍｏｌ）をエタノール（５００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（ｗｅｔ，７．１ｇ）を加え、室温攪拌下に１８時間接触水素化を行った。反応混合液をろ過して不溶物を濾別後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をさらにエタノール（５００ｍｌ）および１０％水酸化パラジウム／炭素（７．１ｇ）を加え、室温攪拌下に１．５時間接触水素化を行った。反応液をろ過にて不溶物を濾別後、減圧下に溶媒を留去して標題化合物（４８．４７ｇ）を淡褐色油状物として得た（本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，７．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋＋１）．
４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステルをメタノール（５００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２６．３ｍｌ，０．３４２ｍｏｌ）に溶解し、ロジウム−アルミナ粉末（ロジウム５％）（９．６ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下（１０〜７．５ＭＰａ）、室温で２日間攪拌した。反応液をろ過して不溶物を濾別し、減圧下に溶媒を留去して標題化合物（７３．９７ｇ）を固形物として得た（本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４ａｎｄ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ），１．３６−２．４０（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｔｏｔａｌ １１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．７６（ｓｅｒｉｅｓｏｆｍ，ｔｏｔａｌ５Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ；ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋＋１）．
４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩に塩化メチレン（５００ｍｌ）を加え、０℃で攪拌下にトリエチルアミン（４７．７ｍｌ，０．３４２ｍｏｌ）および第三級ブチルジカーボネート（４１．０５ｇ，０．１８８ｍｏｌ）を加えて７０分間攪拌した。反応液を減圧下に乾固し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈した。これを０．５ＮＨＣｌ、次いで飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去して得られた残留物をシリカゲル（７００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１〜２：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（６３．６８ｇ，９６．６％，３工程）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４ａｎｄ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ），１．２８−２．３８（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓ ａｔ δ １．４６，ｔｏｔａｌ ２０Ｈ），３．１４−４．１６（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓ ａｔ δ ３．３０，ｔｏｔａｌ １２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ；ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋−Ｂｏｃ＋１），４０８（Ｍ＋＋Ｎａ）．
トランス−４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（６３．６８ｇ，０．１６５ｍｏｌ）にＤＭＦ（５００ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）を加え、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％ｉｎ ｏｉｌ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ；９．９１ｇ，０．２４８ｍｏｌ）を加えた。反応液をさらに５０℃で１時間攪拌後、再び０℃に冷却し、０．５ＮＨＣｌ（６００ｍｌ）を加えて酸性にした。反応混合液を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下に無水炭酸カリウム（３４．２１ｇ，０．２４８ｍｏｌ）およびヨウ化エチル（６．６０ｍｌ，８２．５ｍｍｏｌ）を加え、１３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０００ｍｌ）で希釈し、冷却水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去して得られた残留物をシリカゲル（１５０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分よりシスおよびトランス異性体の混合物の標題化合物を得た。これをさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌｕｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｓｙｓｙｔｅｍｓ）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（６：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（２７．１６ｇ，４２．７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．３３（ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔ ａｔ δ １．２４，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ６Ｈ），１．３７−１．５３（ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｓ ａｔ δ １．４６，ｔｏｔａｌ １１Ｈ），１．９１−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．３２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４６−４．０１（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｔｏｔａｌ ４Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋−Ｂｏｃ＋１），３８６（Ｍ＋＋１）．
トランス−４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
トランス−４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２７．１６ｇ，０．０７０ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中、０℃で攪拌下に４ＮＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）を加えた。反応混合液をさらに室温で３時間攪拌後、減圧下に溶媒留去した。残留物をクロロホルム（５００ｍｌ）で希釈し、飽和重曹水で中和後、クロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して標題化合物（２２．２７ｇ，ｃｒｕｄｅ）を淡黄色油状物として得た（本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．３２（ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔ ａｔ δ １．２４，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ｔｏｔａｌ ５Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１．９５−２．１３（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．３２（ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓ ａｔ δ ３．２７，ｔｏｔａｌ ５Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋＋１）．
［参考例２］
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル
トランス−４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２０．１ｇ，７０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍｌ）中、室温で攪拌下に２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボキサミド〕フェニル酢酸（２６．５８ｇ，７０．４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１−ＨＯＢｔ）（１．９０ｇ，１４．０９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８６ｇ，７．０４７ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０．２６ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温でさらに１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０００ｍｌ）で希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄した。析出した不溶物を減圧下に濾別、クロロホルム−メタノール（２００ｍｌ，１０：１，ｖ／ｖ）で洗浄した。濾液を飽和重曹水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル（１．２ｋｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（４５．３５ｇ，９９．８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ２ｓ，ａｔ δ ３．３０，３．３３，ｔｏｔａｌ ８Ｈ），３．４４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６２−４．０３（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓ ａｔ δ ３．８６，ｔｏｔａｌ ８Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．４５（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｔｏｔａｌ ４Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：６４４（Ｍ＋＋１）．
［参考例３］
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシヘキサン−１−カルボン酸
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（４５．３５ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（２５０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）および１ＮＮａＯＨ（２５０ｍｌ）を加え、反応混合液を１８時間攪拌し、さらに５０℃で１時間攪拌した。反応液を０℃で冷却し、弱酸性になるまで１ＮＨＣｌを加えた。混合液をクロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチル−メタノール（１．５Ｌ，２：１，ｖ／ｖ）から再結晶し、標題化合物（３０．１ｇ，６９．１％）を微細針状結晶として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９４０，１７２７，１５９８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．２２（ｍ，７Ｈ），３．１０−４．３０（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓ ａｔ δ ３．８９，ｔｏｔａｌ １２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ａｎｄ７．５２（２Ｓ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９ａｎｄ７．９０（２Ｓ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋＋１）．
Ａｎａｌ；
Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ， ５９．１０；Ｈ， ５．８４；Ｎ， ６．６７；Ｃｌ， １１．２５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ， ５８．９３；Ｈ， ５．４５；Ｎ， ６．７０；Ｃｌ， １１．６４．
〔参考例４〕
（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸（２０）
（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸エチルエステル（１４）（４．３６ｇ，１７．５７ｍｍｏｌ）にエタノール（３０ｍｌ）および１ＮＮａＯＨ（３５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、反応液がおよそ半量になるまで減圧下で濃縮した。これに、冷却下に１ＮＨＣｌ（３６ｍｌ）を加え、析出結晶を減圧下に濾取した。結晶を水洗後、風乾した。得られた粗結晶を酢酸エチル：クロロホルム：メタノール（５：５：２，ｖ／ｖ／ｖ，１２０ｍｌ）に溶解し、これを減圧下にろ過後、濾液を減圧下に濃縮した。析出結晶をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸（２０）（３．６９ｇ，９６％）を微細プリズム結晶として得た。
融点（未補正）：１５３−１６３℃．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３７３，３２４９，１６９７，１５９９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．３３（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇａ．）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋−１）．
Ａｎａｌ．
Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ２：Ｃ， ４３．６６；Ｈ， ３．２１；Ｎ， ６．３７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ， ４３．５４；Ｈ， ３．２１；Ｎ， ６．３７．
〔参考例５〕
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（２１）
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（１２）（１．２１ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸（２０）（１．２ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７００ｍｇ，５．７３ｍｍｏｌ）および触媒量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをＤＭＦ（５０ｍｌ）中、室温攪拌中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２５ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１５時間撹拌した。反応液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄（２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム：酢酸エチル（９：１〜４：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（２１）（２．４８ｇ，９４％）を無色固形物として得た。
融点（未補正）：１１３−１１８℃
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４６４，３３０３，３１８２，１７２６，１６３３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．２６（５Ｈ，ｍ），１．４２−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．０３−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．２２−４．１２（１４Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋−１）．
Ａｎａｌ．；
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５：Ｃ， ５６．８８；Ｈ， ６．６２；Ｎ， ５．７５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ， ５６．５７；Ｈ， ６．６２；Ｎ， ５．６４．
〔参考例６〕
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（１３）
１−メチルインドール−３−カルボン酸（１９）（１５０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）を氷水浴で冷却攪拌下に塩化オキザリル（０．０９５ｍｌ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液を減圧下に乾固した。得られた結晶を１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）に溶解し、これをトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（２１）（３４８ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液に冷却攪拌下で加えた。添加終了後、反応混合液を１０時間攪拌下に加熱還流した。反応液を冷却後、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム：酢酸エチル（９：１〜３：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（３５０ｍｇ，７６％）を結晶性粉末として得た。本方法で得られた化合物の各種スペクトラルデータは先に示した方法で得たものと一致した。
〔参考例７〕
（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（２３）
（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸（２２）（Ｖａｌｅｒｉｅ Ｋ．Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ ａｎｄ Ｒ．Ｌ．Ｗａｉｎ．Ａｎｎ．ａｐｐｌ．Ｂｉｏｌ．（１９７１），６９，６５−７２．）（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルフォン酸・１水和物（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下に濃縮乾固して得られる残渣に飽和重曹水（３０ｍｌ）を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム流分より標題物 （５０５ｍｇ，９１％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点（未補正）洗浄：５０−５５℃
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３０９５，１７１６，１５２５，１４７３，１３６５，１３２９，１０８３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），７．５３ ａｎｄ ７．９８（ｅａｃｈ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇａ．）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋−１）．
Ａｎａｌ．；
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ４：Ｃ， ４３．１９；Ｈ， ３．２６；Ｎ， ５．０４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ， ４２．９７；Ｈ， ３．１５；Ｎ， ５．１３．
〔参考例８〕
（４−アミノ−２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（１４）
（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（２３）（４００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム・３水和物（１９６ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５３５ｍｌ，９．３５ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍｌ）、水（５ｍｌ）および鉄粉（２６２ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下にセライトを用いて不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、順次０．２ＮＨＣｌ，飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム：酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より標題物（２７８ｍｇ，７８％）を飴状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｍ），６．７９ ａｎｄ ７．１６（ｅａｃｈ １Ｈ，ｅａｃｈ ｄ）．
【技術分野】
本発明は、優れたＶＬＡ−４阻害作用と安全性を有する化合物の製造中間体として有用な化合物の製造方法および新規有用中間体に関するものである。
【背景技術】
下記の一般式（１）で表わされる化合物は、優れたＶＬＡ−４阻害作用に基づく抗炎症作用を示し、かつ高い安全性を有する医薬品化合物として期待されている（国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレット）。
この化合物（１）の製造中間体として、下式の化合物（１２）［化合物（ＶＩ−ｔｒａｎｓ）において、Ｒ１が水素原子である化合物］は重要である。
この化合物の従来の製造方法は、ヒドロキシプリンの一級の水酸基に光延反応によってメチルエーテル構造を形成し、さらにカルボン酸部分をヒドロキシメチル基に変換後、安息香酸単位を導入する。その後安息香酸部位ベンゼン環の還元反応を行い、得られる、シス体が多い１，４−シクロヘキサンカルボン酸エステル体を、エノラート経由の異性化反応を実施することによって合成されていた（国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレット）。
しかしながら、光延反応は爆発の危険性を伴うアゾ試薬を使用する必要があり、また用いる試薬に由来する大量の不要物が生成するためこれらを除去する精製工程が必要である等、大量合成時には難点がある。一方、ベンゼン環の還元反応においてはシス体が多く生成するため、トランス体を得るためには異性化工程が必要であった。しかしながら、この異性化反応工程に長時間を要していたため、異性化反応条件下においてエステルの加水分解反応が進行してカルボン酸が副生するため、カルボン酸を再度エステル化処理する必要が生じていた。
このように、従来の反応では、化合物（１）を得るまでに、大量合成に不適な複数回の光延反応の工程が必要であり、さらに異性化反応時に加水分解による副生成物を生じること等から工業的製造方法としては、改良の余地があった。
【発明の開示】
本発明者は鋭意研究を重ねた結果、重要な中間体である式（ＶＩ−ｔｒａｎｓ）で表わされる化合物の製造に関して；
Ｒ１１の保護基としてベンジルオキシカルボニル基を選択することにより、塩基存在下、Ｒ３がパラトルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基である化合物（ＩＩ）に変換し、これを化合物（ＩＩＩ）とのＳＮ−２反応に附すことで所望の化合物（ＩＶ）に変換できることを見いだし、この結果、光延反応を回避できること、またこの反応ではＲ２が保護基でなくともよいことを見出し、保護基の使用も回避できることを見出した。
さらに、化合物（Ｖ）の還元反応において優位に生成するシス体化合物についてトランス体化合物への異性化工程が必要であるが、従来法（国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレット参照）では長時間が必要であった。しかしながら溶媒として非プロトン性極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等、を用いることにより極めて短時間で異性化反応が終了することを見出した。これによって、単に反応時間の短縮だけでなく、エステルの加水分解によるカルボン酸の副生を抑え、再エステル化を省略できることも明らかとなった。
これらの優れた改良によって、化合物（１）製造の中間体として重要な中間体化合物（ＶＩ−ｔｒａｎｓ）を、より効率的に製造できる方法を見出して本発明は完成に至ったものである。
すなわち本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１１は、アミノ基の保護基を意味し、Ｒ２は、水素原子または水酸基の保護基を意味するが、両者が保護基である場合は同一の保護基とはならない。）
で表わされる化合物に、塩基存在下、置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリドまたは置換基を有していてもよいアルキルスルホニルクロリドを反応させ、得られる式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１１およびＲ２は、先と同義であり、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を意味する。）
で表わされる化合物に、式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味し、Ｍは、アルカリ金属原子を意味する。）
で表わされる化合物を反応させることを特徴とする式（ＩＶ）
（式中、Ｒ１１、Ｒ２およびＲ４は先と同義である。）
で表わされる化合物の製造方法に関するものである。
さらに本願発明は以下の各々にも関するものである；
Ｒ１１が、ベンジルオキシカルボニル基である上記の製造方法；
Ｒ２が、水素原子である上記の各製造方法；
Ｒ３が、パラトルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基である上記の各製造方法；
Ｒ４が、メチル基またはエチル基である上記の各製造方法；
等である。
さらに本願発明は、式（Ｖ）
（式中、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を意味し、Ｒ４は先と同義である。）
で表わされる化合物を還元し、得られる式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ４は先と同義である。）
で表わされる化合物を、非プロトン性極性溶媒中、金属水素化物で処理した後に、異性体を分離することを特徴とする式（ＶＩ−ｔｒａｎｓ）
（式中、Ｒ１およびＲ４は先と同義である。）
で表わされる化合物の製造方法にも関するものである。
さらに本願発明は、以下の各々にも関するものである；
Ｒ１が、第三級ブトキシカルボニル基である上記の製造方法；
Ｒ４が、メチル基またはエチル基である上記の各製造方法；
金属水素化物が、水素化ナトリウムまたは水素化リチウムである上記の各製造方法；
非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、またはジメチルスルホキシドである上記の各製造方法；
等である。
また本発明は、式（１２）
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表わされる化合物に、式（２０）
で表わされる化合物を縮合させ、得られる式（２１）
（式中、Ｒ４は、先と同義である。）
で表わされる化合物に、次式（１９）
で表わされる化合物又はその反応性誘導体を反応させ、得られる式（１３）
（式中、Ｒ４は、先と同義である。）
で表わされる化合物のエステルを切断することを特徴とする式（１）
で表わされる化合物の製造方法に関するものである。
さらに本発明は、下記式（２１）
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表わされる化合物に関するものである。
本発明の製造方法および製造中間体を提供することにより、優れたＶＬＡ−４阻害作用と高い安全性を有する化合物（１）を医薬品として高い純度で高率的に製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の製法の好適な例の一つは、ハイドロキシプロリンを出発物質とする次の工程からなっている。ここに示した方法は、ハイドロキシプロリンの水酸基を保護せずに実施する方法である。すなわち、本発明の方法によればハイドロキシプロリンの水酸基を保護せずに変換することができることも特徴である。しかしながら、この水酸基を保護して同様の変換工程が実施できることは言うまでもない。この場合、採用すべき保護基は、この分野において通常使用される保護基から選択すればよいが、ハイドロキシプロリンの環の窒素原子上にある保護基とは異なる保護基を採用することがより好ましい。
これらの各工程について以下に詳細に説明する。
［工程ａ］
本工程は、化合物（２ａ）のカルボキシル基をヒドロキシメチル基に変換する工程である。
式中、Ｒ１１は、窒素原子（アミノ基）の保護基である（保護基としては例えば、『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１』参照）。保護基の例としては、カーボネート系、アシル系、アルキル系、またはアラルキル系等の保護基を挙げることができるが、置換もしくは無置換のベンジルオキシカルボニル基、または第三級ブトキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基等、カーボネート系の保護基が好ましい。これらのうちではベンジルオキシカルボニル基が最も好ましい。
カルボキシル基をヒドロキシメチル基に変換する方法は、通常用いられる公知の還元方法（例えば、国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレット）を適用することで化合物（２ｂ）を得ることができる。最も簡便には還元剤を反応させればよいが、還元剤としてはジボランを好適に使用することができる。ジボランは反応時に発生させてもよいが、市販のボラン−ジメチルスルフィド錯体（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １５， ４４．等）等のボラン錯体類を使用してもよい。
このジボラン還元に使用する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒、あるいはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができるが、好ましくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒である。
反応温度は、−７８℃から溶媒の沸点の間でよく、好ましくは０℃から溶媒の沸点の間である。
反応時間は、５分から２４時間の間でよいが、通常は３０分から５時間程度で完結する。
反応後生成した化合物（２ａ）は、通常行われる方法によって反応液を処理し、さらに通常の方法によって単離生成できる。
［工程ｂ］
本工程は、ヒドロキシメチル基を置換スルホニルオキシ基に変換する工程であり、置換反応のために水酸基を脱離基に変換する工程である。脱離基は置換スルホニルオキシ基には限定されず、ハロゲン原子等、脱離基としての機能を果たすのであれば特に制限はなく、他の置換基でもよいのであるが、置換スルホニルオキシ基を使用するのが簡便であり、最も好ましい。
式中、Ｒ１１は、前記と同義である。Ｒ３は、置換スルホニル基であり、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、または置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基を意味する。置換スルホニル基としてはｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基が好ましい。
出発物質である化合物（２ｂ）は、二級および一級の水酸基各々１個を有しているが、使用する試薬の量および反応温度を調整することによって、ヒドロキシメチル基に存在する一級水酸基を選択的に置換スルホニルオキシ基に変換することができる。反応は、置換スルホニルハロゲナイド、好ましくはクロライドを塩基存在下に反応させればよいが、具体的には次に示す方法によってこれを行うことができる。
置換スルホニルハロゲナイドは、採用するスルホニルに対応するものを使用するが、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリドを挙げることができる。これらを、化合物（２ｂ）に対して１から２．５倍モルの範囲、好ましくは１から１．５倍モル量を使用するのが好ましい。
用いる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等のアルキルアミン類、芳香族アミン類、または含窒素複素環化合物類等の有機塩基、あるいは、アルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩等であって、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用すればよい。好ましくは、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基である。これらの使用量は、化合物（２ｂ）に対して１から１０当量の範囲でよく、好ましくは１から２．５当量で、使用する置換スルホニルハロゲナイドと当モル量を使用すればよい。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒を挙げることができるが、好ましい溶媒として塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒を挙げることができる。
反応温度は−７８℃から溶媒の沸点の範囲でよいが、０℃から室温の範囲で実施するのが好ましい。
反応時間は、５分から２４時間の間でよいが、通常は３０分から６時間程度で完結する。
化合物（３）は、通常、不安定な化合物であることが多いが、単離精製しなくとも、機器等で生成を確認後、十分な純度で次の工程に用いることができる。
［工程ｃ］
本工程は、化合物（３）に安息香酸ユニットを導入する工程である。
この安息香酸ユニットの導入には４−ヒドロキシ安息香酸エステルを使用すればよい。例えば、メチルエステルおよびエチルエステルを市販品として入手可能である。この安息香酸化合物をナトリウム、カリウム、あるいはリチウムフェノラート体誘導体、さらにはカルシウムフェノラート誘導体に変換し、これと先の化合物（３）とのカップリング反応を実施すればよい。この反応は一般的なフェノラートアニオンの反応であり、アリールエーテル結合を形成する反応として公知である。したがって、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｍで表わされる金属原子（陽イオン）はアルカリ金属原子またはアルカリ土類金属原子から選ばれる金属原子であればよい。また、これらのうちではアルカリ金属原子が好ましく、リチウム、ナトリウム、あるいはカリウムが好ましく、より好ましくはナトリウムまたはカリウムである。
反応に用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン製極性溶媒を挙げることができる。これらの中ではテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、また、一般的に用いられる範囲で無水であるものが好ましい。
これらの溶媒中、市販の４−ヒドロキシ安息香酸エステルにアルカリ金属、アルカリ土類金属の炭酸塩、炭酸水素塩等の、無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、そして化合物（３）を添加して反応を実施すればよい。この他、水素化金属類によって４−ヒドロキシ安息香酸エステルを処理して予めフェノラートを調製し、次いで化合物（３）を添加する方法でもよい。
反応温度は、０℃から溶媒の沸点の範囲、好ましくは２０℃から１２０℃の範囲である。
反応時間は、３０分から２４時間の間でよいが、通常は３０分から４時間程度で完結する。
また、本反応はエステル基の加水分解、スルホニルオキシ体（３）の分解を回避するために、無水の条件下で実施するのが好ましい。
［工程ｄ］および［工程ｅ］
本工程は、環上の置換基として存在する水酸基の配位を、αからβに変換する工程である（あるいは、水酸基の結合している炭素原子の配位をＲ配位からＳ配位に変換する。）。本工程は化合物（４）の水酸基を、光延反応を用いて水酸基の立体反転を伴ったエステル体あるいはホルミル体（５）に変換し［工程ｄ］、次いで置換基（保護基）であるＲ２２を選択的に脱離させる工程［工程ｅ］である。これらによって水酸基の配位をαからβに反転させた化合物（６）を得ることができる。これら一連の変換反応は、公知の方法で容易に実施可能である（国際公開第２００１／００２０６号パンフレット及び国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレット）。
式中、Ｒ１１およびＲ４は前記と同義である。Ｒ２２は、無置換もしくは置換のアロイル基、アルカロイル基、またはホルミル基を意味し、好ましくは４−ニトロベンゾイル基、ベンゾイル基、アセチル基、ホルミル基を挙げることができる。これらのうちでは特に４−ニトロベンゾイル基、アセチル基、ホルミル基が好ましい。
［工程ｄ］において用いるカルボン酸としては、４−ニトロ安息香酸、安息香酸、酢酸あるいはギ酸等を挙げることができるが、その中で４−ニトロ安息香酸、またはギ酸が好ましい。
反応に用いるホスフィン試薬としてはトリフェニルホスフィン等を挙げることができる。
反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等を挙げることができ、これらのうちではテトラヒドロフランが好ましい。
用いるアゾ試薬としては、市販のアゾジカルボン酸エステル類、例えばジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル、ジエチルアゾジカルボン酸エステルを挙げることができる。
反応温度は、０℃から溶媒の沸点の範囲でよい。
化合物（５）はシリカゲル等を用いるカラムクロマトグラフィーで精製することが可能であるが、この段階で精製することなしに、引き続く［工程ｅ］の終了後に分離精製してもよい。
［工程ｅ］は脱エステルあるいは脱ホルミル化工程であり、分子内に存在するカルボン酸エステル基と容易に区別して選択的に実施する公知の方法を適用すればよい。
すなわち、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、好ましくはテトラヒドロフランあるいはエタノールを使用してエステルの切断を実施すればよい。なお、所望により溶媒中に化学論的等量から１０倍モル量相当の水を添加してもよい。
反応の温度は０℃から溶媒の沸点の範囲で実施可能であるが、０℃から室温の範囲で実施するのが好ましい。
反応時間は、５分から２４時間の間でよいが、通常は３０分から４時間程度で完結する。
［工程ｆ］
本工程は、環上の水酸基にメチル基を導入してメトキシ基に変換する工程である。
この工程は、水酸基をメチル化する一般的な方法を用いて実施すればよく、すなわち、塩基存在下、メチル化試剤で処理すればよい。
メチル化試剤はハロゲン化メチルを挙げることができ、ヨウ化メチルが最も好ましい。
使用する塩基は、金属水素化物が好ましく、水素化ナトリウムまたは水素化リチウムを好適に使用することができる。
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、トルエン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができ、この中でテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。溶媒は一般的に入手可能な範囲で無水のものが好ましい。
反応温度は−７８℃から溶媒の沸点の範囲で実施できるが、−２０℃から室温の範囲が好ましい。
反応時間は、３０分から２４時間の間でよいが、通常は１時間から５時間程度で完結する。
また本工程はエステルの切断、さらにピロリジン環窒素原子の保護基であるＲ１の分解を防ぐために、無水条件下、さらには窒素気流下で実施するのが好ましい。
［工程ｇ］
本工程は、窒素原子上の保護基を脱離する工程である。この保護基の脱離は、化合物（７）において存在する保護基が芳香環を含む保護基であるときには特に脱離することが好ましい。これは、引き続く工程において実施される安息香酸部分の芳香環の還元反応によって、保護基に含まれる芳香環が還元されるとそれ以降の反応が煩雑になるからである。本工程は、選択した保護基に応じて、窒素原子上の保護基を除去する公知の方法（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）にしたがって実施すればよい。
式中、Ｒ１１およびＲ４は前記と同義である。
例えば、Ｒ１１がベンジルオキシカルボニル基である場合、接触水素化による中性条件下で脱保護すればよいが、使用する触媒としてはパラジウム−炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒、あるいは二酸化白金等の白金触媒等を挙げることができる。
また、使用する溶媒としては、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができ、この中でメタノールあるいはエタノールが好ましい。
水素圧は、常圧から１０Ｍｐａの範囲で実施でき、常圧から１Ｍｐａの範囲が好ましい。
［工程ｈ］および［工程ｉ］
本工程は、安息香酸ユニットとして導入されたユニット中のベンゼン環部分を還元して、シクロヘキサン環に変換する工程である。
式中、Ｒ４は前記と同義である。
本工程は、ベンゼン環を水素添加してシクロヘキサン環に変換する方法として一般的に知られている方法のうちで、緩和な条件として知られている方法を適用すればよい。例えば、Ｗ．Ｍ．Ｐｅａｒｌｍａｎ等の方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ ｖｏｌｕｍｅ ５， ｐ６７０−６７２， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．）を挙げることができる。この還元反応はシス選択性が高く、１，４−シス体が優位に得られることが述べられている。また本工程は、接触還元工程で反応進行の妨げとなる触媒毒のフリーな窒素原子を、あらかじめ酸を加えることにより塩に変換した後に実施することによって円滑に反応を進行させることができる。
また、引き続く第三級ブトキシカルボニル基の導入は、窒素原子を保護して次の工程（異性化および異性体の分離精製）の操作性を向上させるために有利である。なお、ここでは第三級ブトキシカルボニル基の導入が説明されているが、導入される保護基としては第三級ブトキシカルボニル基に限定されることはなく、これと同じ機能を果たす他の保護基であればよいことはいうまでもない。例えば、置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基を採用してもよい。
ベンゼン環を水素添加する工程で使用する触媒は、商業的に入手可能なパラジウム−炭素触媒、酸化白金触媒、炭酸ストロンチウム触媒、ロジウム−アルミナ触媒等を使用すればよいが、これらのうちではロジウム−アルミナ触媒が最も好ましい。
使用する触媒の量は、還元される基質の重量に対して１％から５０％で実施できるが、３％から２０％の範囲が好ましい。
溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒を使用することができ、好ましくはアルコール系溶媒であり、メタノールあるいはエタノールを挙げることができる。この溶媒中に、容積割合で５％から２０％の範囲で酢酸またはトリフルオロ酢酸を共存溶媒として添加するのが好ましい。
反応の水素圧は常圧から１０ＭＰａの範囲で実施できるが、好ましくは常圧から１．５ＭＰａの範囲である。
反応温度は０℃から１００℃の範囲でよく、好ましくは２０℃から６０℃の範囲である。
反応時間は、１時間から７２時間の間でよいが、通常は２時間から４８時間程度で完結する。
引き続く第三級ブトキシカルボニル基、あるいは他の保護基、を導入する工程は、窒素原子（アミノ基）を保護する公知の方法（前記の、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）にしたがって実施することができる。
［工程ｊ］
本工程は、先のベンゼン環の還元工程において、優位に生成するシスの異性体をトランスの異性体に変換する工程である。
式中、Ｒ４は前記と同義である。
本工程は、化合物（１０）をエノレート経由の異性化によって、所望の相対配位のトランス体割合を向上させ、さらにこれら２つの異性体を分離精製する工程からなる。なお、異性化の際に副生するカルボン酸化合物は、再度エステル化を実施することで容易に所望のエステル化合物（１１）に変換することができる。
本工程と同様の異性化反応は、国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレットに記載された方法では、Ｒ４がメチル基であるメチルエステル体（１０）を、メタノール中、塩基としてナトリウムメトキシドを用い、１５時間から数日間、攪拌下に加熱還流するとの条件で実施していた。しかしながら本願発明者らが検討した結果、溶媒を非プロトン性極性溶媒であるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等に代えて実施することで、反応温度を５０℃以下とし、かつ基質により多少の差はあるが５分から１時間以内との極めて短い反応時間で異性化反応が定常状態に達することを見出したのである。
これによって次の点、すなわち、短時間で異性化反応を終結することにより加水分解成績体のカルボン酸の副生が少量に抑えられ、再エステル化の工程を省略できることになり有利となるのである。
改良した反応条件としては、出発物質を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、あるいはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等に溶解させて反応を実施すればよい。また、反応を促進させるために、化合物（１０）の１から３倍モルの、Ｒ４に対応するアルコールを共存させるのが好ましい。
使用する塩基は、水素化ナトリウムを挙げることができる。
反応温度は０℃から５０℃の範囲でよく、好ましくは０℃から２５℃である。
この温度に保ちながら、上記塩基を加え、反応の進行を確認しながらさらに室温から５０℃の範囲で５分から１時間撹拌した後、希塩酸等を冷却下に加えて中和することによって反応を終結できる。
また、副生するカルボン酸をエステル体（１１）に変換する処理として以下の処理を挙げることができる。
反応溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用し、塩基として無水炭酸カリウム、無水炭酸ナトリウムを使用して、アルキル化剤として対応するＲ４−ブロミドまたはＲ４−クロリドを反応させればよい。
また、エステルがメチルエステルの場合は、ジエチルエーテル、ベンゼン−メタノール（４：１、ｖ／ｖ）混合溶媒中、市販のトリメチルシリルジアゾメタンを用いてエステル化を実施することも可能である。
本異性化反応では加水分解成績体のカルボン酸の副生が少ないためエステル化工程を省いても化合物（１１）の単離収率の低下は１０％以下であった。トランス体の化合物（１１）を分離精製する方法は、通常のシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーで実施でき、商業的に入手可能な中圧分取型カラム分離装置を用いるとより高い分離効率が得られる。また、分離はその他の、例えばＨＰＬＣ等を用いても可能である。
［工程ｋ］
本工程は、窒素原子上の保護基の脱保護工程である。
式中、Ｒ４は前記と同義である。
本工程は、窒素原子上の保護基である第三級ブトキシカルボニル基を除去する公知の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）にしたがって実施すればよく、またこれ以外の保護基であっても同様である。例えば第三級ブトキシカルボニル基であれば、化合物（１２）を、市販の４Ｎ塩酸−ジオキサンまたはトリフルオロ酢酸を用いて脱保護が可能である。また、トリフルオロ酢酸を用いる場合は補助溶媒として塩化メチレン等の塩素系溶媒を用いてもよい。
反応温度は０℃から溶媒の沸点の範囲で実施可能である。
反応時間は、５分から２４時間の間でよいが、通常は３０分から５時間程度で完結する。
脱保護反応終了後、反応溶媒を留去すると化合物（１２）が、用いた酸との塩、例えば塩酸塩あるいはトリフルオロ酢酸塩として単離される。これら塩はこのままで次の反応に用いることが可能であるが、飽和重曹水等を用いて中和し、遊離のアミン体の化合物（１２）として単離することも可能である。
このようにして製造された化合物（１２）は、公知の方法、例えば国際公開第２００２／０５３５３４号パンフレットに記載された方法、にしたがって、同じくこの公報に記載された方法によって製造可能な化合物（２０）との縮合反応に使用し、化合物（１３）に変換することができる。
また、化合物（１３）から化合物（１）への工程は、エステル体を切断する公知の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）で、遊離カルボン酸に変換可能である。
また、以下に示す方法によっても化合物（１３）を製造することができる。
式中、Ｒ５は直鎖又は分枝状アルキル基、置換あるいは無置換アリールアルキル基を意味し、好ましくはメチル基、エチル基、第三級ブチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基を挙げることができ、その中ではメチル基、エチル基であるものが好ましい。本工程は、エステルを加水分解して遊離のカルボン酸にする一般的な反応であり、アルコキシカルボニル基をカルボン酸に変換する一般的な方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）で実施できる。
式中、Ｒ４は前記と同義である。本工程は、化合物（１２）と化合物（２０）を縮合するものであるが、公知の反応で容易に実施できる。
用いる溶媒は、反応を阻害するものでなければ特に制限はないが、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒を挙げることができる。これらの中で、好ましくは塩化メチレンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
これらの溶媒中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、またはそれらの同類物である縮合剤を使用して反応を実施すればよい。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて反応を実施するのがよい。
反応温度は、−２０℃から溶媒の沸点の範囲でよく、好ましくは０℃から室温の範囲の温度でよい。
また、この反応は、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン系塩基、または有機アミン系塩基、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬の触媒量から化学量論的等量の共存下に実施してもよい。
式中、Ｒ４は前記と同義である。
化合物（１３）は、化合物（１９）、または当該化合物を酸ハライド（例えば、酸クロリド）等の反応性誘導体に変換した後、これと化合物（２１）を公知の縮合反応に従って縮合することにより製造することができる。
市販の１−メチル−３−インドールカルボン酸（１９）を、例えば酸クロリドに変換する際に用いる溶媒は、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができるが、好ましくは塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒である。
この反応温度は０℃から溶媒の沸点の範囲でよい。
クロル化剤としては塩化オキザリル、塩化チオニル等の、カルボン酸を酸クロリドに変換する際に通常使用される塩素化試薬を用いればよい。
次に、化合物（１９）の酸クロリドと化合物（２１）との縮合工程に用いる溶媒であるが、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を挙げることができるが、好ましくは塩化メチレン等の塩素系溶媒である。
反応温度は０℃から溶媒の沸点の範囲でよいが、室温から溶媒の沸点の範囲が好ましい。
使用する塩基としては、例えば化学量論的なトリエチルアミン等の有機塩基を挙げることができる。
本工程は１−メチル−３−インドールカルボン酸部分をアイソトープ標識した誘導体の合成、あるいは活性代謝物等を合成する際、または１−メチル−３−インドールカルボン酸部分を修飾した化合物を合成する時に有効である。また、化合物（２１）は新規化合物であり、化合物（１）の他、ＶＬＡ−４阻害活性を有する化合物、例えば以下に示す化合物（１ａ）〜（１ｆ）等の有用な生理活性物質の合成中間体として有用である。
そして、得られた化合物（１３）のエステルを、例えば加水分解、接触水素化等の公知の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｅｄｓ． ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９１）により切断して、遊離カルボン酸に変換することにより、化合物（１）を得ることができる。
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
［参考例１］
２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボキサミド〕フェニル酢酸
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７９４ｍｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下に塩化オキザリル（０．７９ｍｌ，９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をさらに室温で１時間攪拌後、減圧下に反応液を乾固した。残留物を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌下にトリエチルアミン（０．８４ｍｌ，９．０ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル酢酸エチルエステル（７５０ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を添加した。反応混合液を攪拌下に１８時間加熱還流した。反応液を冷却後、水（３０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し（山善株式会社製、中圧ＨＰＬＣ；クロロホルム：メタノール（１００：０〜９５：５，ｖ／ｖ））、得られた２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボキサミド〕フェニル酢酸エチルエステル体はこれ以上精製することなく、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；４５ｍｌ）および０．２５ＮＮａＯＨ（１８ｍｌ，４．５ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応液を冷却下、１ＮＨＣｌを徐々に加えて弱酸性にして析出結晶を濾取し、水洗後、乾燥して標題化合物（８０７ｍｇ，７１％）を結晶性粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：３７８（Ｍ＋＋２）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１】
（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１５０ｇ，０．５６５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶解し、０℃で攪拌下にボラン−ジメチルスルフィド錯体（５９．０ｍｌ，０．６２２ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を攪拌下に加熱還流した。反応液を３時間攪拌後、再び０℃に冷却し、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１６．１ｍｌ，０．１７０ｍｏｌ）を加えた後、さらに１０時間攪拌した。反応液を冷却後、０℃にて徐々に水（５００ｍｌ）を加えて過剰のボラン−ジメチルスルフィド錯体を分解後、酢酸エチルおよびクロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標題化合物（１２２．０６ｇ，８６％）を単黄色油状物として得た（本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．８１（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｍ、１Ｈ），３．４０−３．８５ ａｎｄ ４．０４−４．６１（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｔｏｔａｌ６Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２），７．２０−７．４４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）．
（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１２０．１１ｇ，０．４７８ｍｏｌ）を塩化メチレン（１Ｌ）に溶解し、０℃で攪拌下にトリエチルアミン（１３３．１ｍｌ，０．９５６ｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５．８４ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）を加えた後、さらに−１０℃に冷却下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１００．２４ｇ，０．５２６ｍｏｌ）を徐々に加えた。添加終了後、反応液を同温度で１時間、さらに５℃にて１８時間攪拌した。反応液に冷却下、１ＮＨＣｌ（５００ｍｌ）を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して標題化合物を淡褐色油状物として得た（本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．９９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４１ａｎｄ２．４３（２×ｓ，ｔｏｔａｌ３Ｈ，ＡｒＭｅ），３．３２−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．８８−５．１５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．４２（ｍ，７Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋＋１）．
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル
上記（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを精製することなくＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；９００ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下に無水炭酸カリウム（１３２．１３ｇ，０．９５６ｍｏｌ）および４−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル（８７．３７ｇ，０．５２６ｍｏｌ）を加えた後、反応混合液を９０℃で２時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル（２０００ｍｌ）で希釈し、これを順次冷却水で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル（４ｋｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１〜２：３，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（７６．６５ｇ，４０．１％、（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルから２工程での収率）を淡橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６９ａｎｄ４．０２−４．２３（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｔｏｔａｌ２Ｈ），４．２６−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．２７（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋＋１）．
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｒ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル（７６．６５ｇ，０．１９２ｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５Ｌ）に溶解し、ギ酸（１４．５ｍｌ，０．３８４ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５５．３６ｇ，０．２１１ｍｏｌ）を加えた。反応混合液に０℃で攪拌下にアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（４１．６ｍｌ，０．２１１ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応混合液を室温で２．５時間攪拌した。反応混合液を減圧下に乾固し、得られた残留物をシリカゲル（１．０ｋｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製した。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分より４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ホルミルオキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル（不純物として光延反応試薬由来の不純物を含む。本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。）を含む画分を得た。これを、エタノール（５００ｍｌ）で希釈し、０℃で攪拌下に無水炭酸カリウム（２６．５２ｇ，０．１９２ｍｏｌ）および水（５００ｍｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を減圧下に約半量まで濃縮後、クロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル（１．５ｋｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１〜１：２，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（７０．５０ｇ，９２．０％；２工程での収率）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４ａｎｄ３．５４−３．７８（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍｔｏｔａｌ ２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．６２（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｑ ａｔ δ ４．３５，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ ５Ｈ），５．０８−５．２４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４００（Ｍ＋＋１）．
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−ヒドロキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル（７０．５０ｇ，０．１７６ｍｏｌ）にＤＭＦ（１．０Ｌ）およびヨウ化メチル（１６．５ｍｌ，０．２６５ｍｏｌ）を加え、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％ ｏｉｌ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）（８．４７ｇ，０．２１２ｍｏｌ）を徐々に加えた。反応液を攪拌下に徐々に室温に戻し、さらに室温で３．５時間攪拌した。反応液を再び０℃に冷却し、水（１．０Ｌ）および１ＮＨＣｌ（５００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１．０Ｌ×３）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル（１．５ｋｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（７０．６８ｇ，９６．９％）を淡橙色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．５１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．４７（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｑ ａｔ δ ４．３４，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ４Ｈ），５．１６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４１４（Ｍ＋＋１）．
４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル
４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステル（７０．６８ｇ，０．１７１ｍｏｌ）をエタノール（５００ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（ｗｅｔ，７．１ｇ）を加え、室温攪拌下に１８時間接触水素化を行った。反応混合液をろ過して不溶物を濾別後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をさらにエタノール（５００ｍｌ）および１０％水酸化パラジウム／炭素（７．１ｇ）を加え、室温攪拌下に１．５時間接触水素化を行った。反応液をろ過にて不溶物を濾別後、減圧下に溶媒を留去して標題化合物（４８．４７ｇ）を淡褐色油状物として得た（本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，７．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋＋１）．
４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）安息香酸エチルエステルをメタノール（５００ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２６．３ｍｌ，０．３４２ｍｏｌ）に溶解し、ロジウム−アルミナ粉末（ロジウム５％）（９．６ｇ）を加え、水素ガス雰囲気下（１０〜７．５ＭＰａ）、室温で２日間攪拌した。反応液をろ過して不溶物を濾別し、減圧下に溶媒を留去して標題化合物（７３．９７ｇ）を固形物として得た（本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４ａｎｄ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ），１．３６−２．４０（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｔｏｔａｌ １１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．７６（ｓｅｒｉｅｓｏｆｍ，ｔｏｔａｌ５Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ；ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋＋１）．
４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル・トリフルオロ酢酸塩に塩化メチレン（５００ｍｌ）を加え、０℃で攪拌下にトリエチルアミン（４７．７ｍｌ，０．３４２ｍｏｌ）および第三級ブチルジカーボネート（４１．０５ｇ，０．１８８ｍｏｌ）を加えて７０分間攪拌した。反応液を減圧下に乾固し、酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈した。これを０．５ＮＨＣｌ、次いで飽和食塩水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去して得られた残留物をシリカゲル（７００ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１〜２：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（６３．６８ｇ，９６．６％，３工程）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４ａｎｄ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ ３Ｈ），１．２８−２．３８（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓ ａｔ δ １．４６，ｔｏｔａｌ ２０Ｈ），３．１４−４．１６（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓ ａｔ δ ３．３０，ｔｏｔａｌ １２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ；ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋−Ｂｏｃ＋１），４０８（Ｍ＋＋Ｎａ）．
トランス−４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（６３．６８ｇ，０．１６５ｍｏｌ）にＤＭＦ（５００ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）を加え、０℃で攪拌下に水素化ナトリウム（６０％ｉｎ ｏｉｌ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ；９．９１ｇ，０．２４８ｍｏｌ）を加えた。反応液をさらに５０℃で１時間攪拌後、再び０℃に冷却し、０．５ＮＨＣｌ（６００ｍｌ）を加えて酸性にした。反応混合液を酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解し、室温攪拌下に無水炭酸カリウム（３４．２１ｇ，０．２４８ｍｏｌ）およびヨウ化エチル（６．６０ｍｌ，８２．５ｍｍｏｌ）を加え、１３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０００ｍｌ）で希釈し、冷却水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去して得られた残留物をシリカゲル（１５０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）流分よりシスおよびトランス異性体の混合物の標題化合物を得た。これをさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌｕｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｓｙｓｙｔｅｍｓ）にて精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（６：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（２７．１６ｇ，４２．７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８−１．３３（ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔ ａｔ δ １．２４，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔｏｔａｌ６Ｈ），１．３７−１．５３（ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｓ ａｔ δ １．４６，ｔｏｔａｌ １１Ｈ），１．９１−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．３２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４６−４．０１（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｔｏｔａｌ ４Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋−Ｂｏｃ＋１），３８６（Ｍ＋＋１）．
トランス−４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
トランス−４−（Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２７．１６ｇ，０．０７０ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中、０℃で攪拌下に４ＮＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）を加えた。反応混合液をさらに室温で３時間攪拌後、減圧下に溶媒留去した。残留物をクロロホルム（５００ｍｌ）で希釈し、飽和重曹水で中和後、クロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去して標題化合物（２２．２７ｇ，ｃｒｕｄｅ）を淡黄色油状物として得た（本化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．３２（ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔ ａｔ δ １．２４，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ｔｏｔａｌ ５Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１．９５−２．１３（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．３２（ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓ ａｔ δ ３．２７，ｔｏｔａｌ ５Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋＋１）．
［参考例２］
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル
トランス−４−（（４Ｓ）−メトキシ−（２Ｓ）−ピロリジニルメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２０．１ｇ，７０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍｌ）中、室温で攪拌下に２，５−ジクロロ−４−〔（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルボキサミド〕フェニル酢酸（２６．５８ｇ，７０．４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１−ＨＯＢｔ）（１．９０ｇ，１４．０９ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８６ｇ，７．０４７ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０．２６ｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温でさらに１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０００ｍｌ）で希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄した。析出した不溶物を減圧下に濾別、クロロホルム−メタノール（２００ｍｌ，１０：１，ｖ／ｖ）で洗浄した。濾液を飽和重曹水洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲル（１．２ｋｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（４５．３５ｇ，９９．８％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３５（ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ２ｓ，ａｔ δ ３．３０，３．３３，ｔｏｔａｌ ８Ｈ），３．４４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６２−４．０３（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓ ａｔ δ ３．８６，ｔｏｔａｌ ８Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．４５（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｔｏｔａｌ ４Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：６４４（Ｍ＋＋１）．
［参考例３］
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシヘキサン−１−カルボン酸
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（４５．３５ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（２５０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）および１ＮＮａＯＨ（２５０ｍｌ）を加え、反応混合液を１８時間攪拌し、さらに５０℃で１時間攪拌した。反応液を０℃で冷却し、弱酸性になるまで１ＮＨＣｌを加えた。混合液をクロロホルム−メタノール（１０：１，ｖ／ｖ）にて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗結晶を酢酸エチル−メタノール（１．５Ｌ，２：１，ｖ／ｖ）から再結晶し、標題化合物（３０．１ｇ，６９．１％）を微細針状結晶として得た。
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：２９４０，１７２７，１５９８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０９−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．２２（ｍ，７Ｈ），３．１０−４．３０（ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓ ａｔ δ ３．８９，ｔｏｔａｌ １２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ａｎｄ７．５２（２Ｓ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９ａｎｄ７．９０（２Ｓ，ｔｏｔａｌ １Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：６１６（Ｍ＋＋１）．
Ａｎａｌ；
Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ， ５９．１０；Ｈ， ５．８４；Ｎ， ６．６７；Ｃｌ， １１．２５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ， ５８．９３；Ｈ， ５．４５；Ｎ， ６．７０；Ｃｌ， １１．６４．
〔参考例４〕
（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸（２０）
（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸エチルエステル（１４）（４．３６ｇ，１７．５７ｍｍｏｌ）にエタノール（３０ｍｌ）および１ＮＮａＯＨ（３５ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え、反応液がおよそ半量になるまで減圧下で濃縮した。これに、冷却下に１ＮＨＣｌ（３６ｍｌ）を加え、析出結晶を減圧下に濾取した。結晶を水洗後、風乾した。得られた粗結晶を酢酸エチル：クロロホルム：メタノール（５：５：２，ｖ／ｖ／ｖ，１２０ｍｌ）に溶解し、これを減圧下にろ過後、濾液を減圧下に濃縮した。析出結晶をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸（２０）（３．６９ｇ，９６％）を微細プリズム結晶として得た。
融点（未補正）：１５３−１６３℃．
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３３７３，３２４９，１６９７，１５９９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．３３（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇａ．）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋−１）．
Ａｎａｌ．
Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ８Ｈ７Ｃｌ２ＮＯ２：Ｃ， ４３．６６；Ｈ， ３．２１；Ｎ， ６．３７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ， ４３．５４；Ｈ， ３．２１；Ｎ， ６．３７．
〔参考例５〕
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（２１）
トランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（１２）（１．２１ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）、（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）酢酸（２０）（１．２ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（７００ｍｇ，５．７３ｍｍｏｌ）および触媒量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをＤＭＦ（５０ｍｌ）中、室温攪拌中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２５ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１５時間撹拌した。反応液を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄（２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム：酢酸エチル（９：１〜４：１，ｖ／ｖ）流分よりトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（２１）（２．４８ｇ，９４％）を無色固形物として得た。
融点（未補正）：１１３−１１８℃
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３４６４，３３０３，３１８２，１７２６，１６３３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．２６（５Ｈ，ｍ），１．４２−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．０３−２．０８（２Ｈ，ｍ），３．２２−４．１２（１４Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ：４８８（Ｍ＋−１）．
Ａｎａｌ．；
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５：Ｃ， ５６．８８；Ｈ， ６．６２；Ｎ， ５．７５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ， ５６．５７；Ｈ， ６．６２；Ｎ， ５．６４．
〔参考例６〕
トランス−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−｛２，５−ジクロロ−４−［（１−メチルインドール−３−イル）カルボキサミド］フェニル｝アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（１３）
１−メチルインドール−３−カルボン酸（１９）（１５０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）を氷水浴で冷却攪拌下に塩化オキザリル（０．０９５ｍｌ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間攪拌した。反応液を減圧下に乾固した。得られた結晶を１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）に溶解し、これをトランス−４−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル−４−メトキシピロリジン−２−イル］メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸エチルエステル（２１）（３４８ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液に冷却攪拌下で加えた。添加終了後、反応混合液を１０時間攪拌下に加熱還流した。反応液を冷却後、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム：酢酸エチル（９：１〜３：１，ｖ／ｖ）流分より標題化合物（３５０ｍｇ，７６％）を結晶性粉末として得た。本方法で得られた化合物の各種スペクトラルデータは先に示した方法で得たものと一致した。
〔参考例７〕
（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（２３）
（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸（２２）（Ｖａｌｅｒｉｅ Ｋ．Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ ａｎｄ Ｒ．Ｌ．Ｗａｉｎ．Ａｎｎ．ａｐｐｌ．Ｂｉｏｌ．（１９７１），６９，６５−７２．）（５００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルフォン酸・１水和物（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で２時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下に濃縮乾固して得られる残渣に飽和重曹水（３０ｍｌ）を加え、クロロホルムにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム流分より標題物 （５０５ｍｇ，９１％）を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点（未補正）洗浄：５０−５５℃
ＩＲ（ＡＴＲ）ｃｍ−１：３０９５，１７１６，１５２５，１４７３，１３６５，１３２９，１０８３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｍ），７．５３ ａｎｄ ７．９８（ｅａｃｈ １Ｈ，ｅａｃｈ ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇａ．）ｍ／ｚ：２７８（Ｍ＋−１）．
Ａｎａｌ．；
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ４：Ｃ， ４３．１９；Ｈ， ３．２６；Ｎ， ５．０４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ， ４２．９７；Ｈ， ３．１５；Ｎ， ５．１３．
〔参考例８〕
（４−アミノ−２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（１４）
（２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニル）酢酸エチルエステル（２３）（４００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム・３水和物（１９６ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５３５ｍｌ，９．３５ｍｍｏｌ）にエタノール（１０ｍｌ）、水（５ｍｌ）および鉄粉（２６２ｍｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下にセライトを用いて不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、順次０．２ＮＨＣｌ，飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロロホルム：酢酸エチル（３：１，ｖ／ｖ）流分より標題物（２７８ｍｇ，７８％）を飴状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｍ），６．７９ ａｎｄ ７．１６（ｅａｃｈ １Ｈ，ｅａｃｈ ｄ）．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
（式中、Ｒ１１は、アミノ基の保護基を意味し、Ｒ２は、水素原子または水酸基の保護基を意味するが、両者が保護基である場合は同一の保護基とはならない。）で表わされる化合物に、塩基存在下、置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリドまたは置換基を有していてもよいアルキルスルホニルクロリドを反応させ、得られる式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１１およびＲ２は、先と同義であり、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を意味する。）
で表わされる化合物に、式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味し、Ｍは、アルカリ金属原子を意味する。）
で表わされる化合物を反応させることを特徴とする式（ＩＶ）
（式中、Ｒ１１、Ｒ２およびＲ４は先と同義である。）
で表わされる化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１１が、ベンジルオキシカルボニル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ２が、水素原子である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ３が、パラトルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基である請求項１から３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ４が、メチル基またはエチル基である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
式（Ｖ）
（式中、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を意味し、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表わされる化合物を還元し、得られる式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ４は先と同義である。）
で表わされる化合物を、非プロトン性極性溶媒中、金属水素化物で処理した後に、異性体を分離することを特徴とする式（ＶＩ−ｔｒａｎｓ）
（式中、Ｒ１およびＲ４は先と同義である。）
で表わされる化合物の製造方法。
【請求項７】
Ｒ１が、第三級ブトキシカルボニル基である請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ４が、メチル基またはエチル基である請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項９】
金属水素化物が、水素化ナトリウムまたは水素化リチウムである請求項６から８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、またはジメチルスルホキシドである請求項６から９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
式（１２）
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表わされる化合物に、式（２０）
で表わされる化合物を縮合させ、得られる式（２１）
（式中、Ｒ４は、先と同義である。）
で表わされる化合物に、次式（１９）
で表わされる化合物又はその反応性誘導体を反応させ、得られる式（１３）
（式中、Ｒ４は、先と同義である。）
で表わされる化合物のエステルを切断することを特徴とする式（１）
で表わされる化合物の製造方法。
【請求項１２】
下記式（２１）
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表わされる化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）
（式中、Ｒ１１は、アミノ基の保護基を意味し、Ｒ２は、水素原子または水酸基の保護基を意味するが、両者が保護基である場合は同一の保護基とはならない。）で表わされる化合物に、塩基存在下、置換基を有していてもよいアリールスルホニルクロリドまたは置換基を有していてもよいアルキルスルホニルクロリドを反応させ、得られる式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１１およびＲ２は、先と同義であり、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアリールスルホニル基または置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を意味する。）
で表わされる化合物に、式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味し、Ｍは、アルカリ金属原子を意味する。）
で表わされる化合物を反応させることを特徴とする式（ＩＶ）
（式中、Ｒ１１、Ｒ２およびＲ４は先と同義である。）
で表わされる化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１１が、ベンジルオキシカルボニル基である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ２が、水素原子である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ３が、パラトルエンスルホニル基またはメタンスルホニル基である請求項１から３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ４が、メチル基またはエチル基である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
式（Ｖ）
（式中、Ｒ１は、水素原子またはアミノ基の保護基を意味し、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表わされる化合物を還元し、得られる式（ＶＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ４は先と同義である。）
で表わされる化合物を、非プロトン性極性溶媒中、金属水素化物で処理した後に、異性体を分離することを特徴とする式（ＶＩ−ｔｒａｎｓ）
（式中、Ｒ１およびＲ４は先と同義である。）
で表わされる化合物の製造方法。
【請求項７】
Ｒ１が、第三級ブトキシカルボニル基である請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ４が、メチル基またはエチル基である請求項６または７に記載の製造方法。
【請求項９】
金属水素化物が、水素化ナトリウムまたは水素化リチウムである請求項６から８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、またはジメチルスルホキシドである請求項６から９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
式（１２）
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表わされる化合物に、式（２０）
で表わされる化合物を縮合させ、得られる式（２１）
（式中、Ｒ４は、先と同義である。）
で表わされる化合物に、次式（１９）
で表わされる化合物又はその反応性誘導体を反応させ、得られる式（１３）
（式中、Ｒ４は、先と同義である。）
で表わされる化合物のエステルを切断することを特徴とする式（１）
で表わされる化合物の製造方法。
【請求項１２】
下記式（２１）
（式中、Ｒ４は、置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を意味する。）
で表わされる化合物。
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０９９１３６
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【発行日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５０６０３５（Ｐ２００５−５０６０３５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００６４７１
【国際出願日】平成１６年５月７日（２００４．５．７）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１６年１１月１８日（２００４．１１．１８）
【発行日】平成１８年７月１３日（２００６．７．１３）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／００６４７１
【国際出願日】平成１６年５月７日（２００４．５．７）
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]