マイクロ反応器における、アルコール、チオール、およびアミンのアセトアセチル化
本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ＝ＮＲ’、ＯまたはＳであり；Ｒ、Ｒ’、Ｒ１−Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールまたはヘテロアリールである。）のβ−ケトカルボン酸誘導体またはこれらの塩の生成方法であって、式（ＩＩ）のジケテンと、式ＲＯＨ、ＮＨＲＲ’、またはＲＳＨの活性水素を含む化合物との反応による方法であり、この反応がマイクロ反応器において連続的に実施されることを特徴とする方法に関する。
【化１０】
【化１０】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジケテンおよび誘導体化ジケテンを用いてアルコール、チオール、およびアミンをアセトアセチル化するための、環境に優しく、経済的に実現可能な方法であって、リスクの可能性に関して非常に安全な方法に関する。
【０００２】
アルコール、アミン、およびチオールのアセトアセチル化の生成物は、数多くの化学反応における重要な中間体である。例えば、アルコールのアセトアセチル化は、アセトアセチルエステルの製品グループを生じる。これらは、活性製薬成分、塗料、および農薬の合成用中間体の調製のための重要な原料となる。アミンのアセトアセチル化は、アセトアセチルアミドの製品グループを生じる。これらは、用途が広い中間体、例えば顔料および反応性染料の調製のための中間体である。工業的には、これらの製品は、従来、バッチプロセスにおいて調製されている。さらには、薄膜蒸発器、タンク、ミキサー、およびループ反応器における連続プロセスも記載されている。
【０００３】
これらの製品の純度、品質、および一貫性のある品質のために、プロセスパラメーター、例えば温度、時間、および混合の監視は、すべてのプロセスにおいて不可欠である。実験室規模から、工業生産規模への新製品の拡大において、特にバッチプロセスの場合、非常に大きいさらなる問題がある。特に、先行技術のプロセスは、プロセス条件が非常に注意深く監視され、および反応が厳密に制御されているときでさえ、不純物を生じる。
【背景技術】
【０００４】
ドイツ特許第ＤＥ−Ａ−２６１２３９１号は、水中での５−アミノベンズイミダゾロン−２およびジケテンからの５−アセトアセチルアミノベンズイミダゾロンの連続調製方法に関する。
【０００５】
欧州特許第ＥＰ−Ａ−０６４８７４８号は、水溶性（Ｃ１−Ｃ４）−アルコール、または水中のこのアルコールの混合物の存在下、５−アミノベンズイミダゾロン−２およびジケテンからの、５−アセトアセチルアミノベンズイミダゾロン−２の調製方法に関する。実施例１において、各々の場合、５０重量％の水とエタノールとの溶媒混合物中に８２℃で調製された５−アミノベンズイミダゾール−２−オン１０．６重量％を含有する溶液が、攪拌機、温度計、および底部出口を有する反応器において８５℃で連続的にジケテンと反応させられる。アミン溶液および過剰ジケテンは、同時に計量供給（ｍｅｔｅｒ）される。溶媒混合物および高温の使用は不利であるが、その理由は、ジケテンが、これらの反応条件下、水およびアルコールの両方とともに、望ましくない副生物を形成するからである。これらの副生物は、所望の反応生成物である５−アセトアセチルアミノベンズイミダゾール−２−オンから除去されなければならず、これらはジケテンのより高い消費を生じる。水と（Ｃ１−Ｃ４）−アルコールとの溶媒混合物の高い溶解能力は、これらの生成物に対して特に不利な効果を有し、したがって、１５℃に冷却してこれらの生成物を結晶化するためには、多量のエネルギーが加えられなければならない。収率を高めるために、さらには母液が、生産プロセス中に再循環されなければならない。
【０００６】
したがって、アルコール、チオール、およびアミンのアセトアセチル化方法であって、プロセスパラメーターを最適に制御することができ、純粋反応生成物が、除去することが難しい副生物および／または未転化出発物質の最小レベルをもって形成され、実験室規模から工業的規模への簡単な拡大を可能にする方法を見出すことが、本発明の１つの目的である。
【０００７】
あるいくつかの化学反応を、マイクロ反応器において実施することができることは知られている。マイクロ反応器は、構造化された板の積み重ねから構成されており、例えばドイツ特許第ＤＥ−Ａ−３０２６４６６号に記載されている。同様に、マイクロ反応器は、マイクロチャネルを遮断することがあるどんな材料も固体も必要とせず、生成もしない反応のために用いられることも知られている。
【発明の開示】
【０００８】
今や、マイクロ反応器は驚くべきことに、アルコール、チオール、およびアミンのアセトアセチル化に適していることが、発見されている。これらの製品は、選択的反応条件下、液体生成物、溶融物として、溶解されるか、または結晶化されて得られる。マイクロ反応器の使用によって、ジケテンのアミン、アルコールまたはチオールに対する比を、先行技術と比較して明らかに減少させることができるのみならず、副生物の明らかに減少した濃度も、驚くべきことに生じる。さらには、溶媒混合物の使用をともなわない水中反応も可能であり、これの結果として、最終生成物の単離のためのおそらくは燃焼性の溶媒の除去を、なしで済ませることができる。反応生成物は、さらなる精製および単離工程をともなわずに用いることができる。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化４】
（式中：
Ｘは、ＮＲ’、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ、Ｒ’は各々独立して、Ｈであるか、１から１８個の炭素原子を有する直鎖、枝分かれ、または環状アルキルまたはアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、前記アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアルキル基中の１つまたはそれ以上の水素が、不活性置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＨであるか、１から１８個の炭素原子を有する直鎖、枝分かれまたは環状アルキルまたはアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、前記アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアルキル基中の１つまたはそれ以上の水素が、不活性置換基によって置換されていてもよく、
またはＲ１およびＲ２および／またはＲ３およびＲ４は、互いに結合し、シクロアルカン環−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−（式中、ｋ＝０、１、２、３、または４である。）のメチレン単位を形成する。）
のβ−ケトカルボン酸誘導体またはこれらの塩の調製方法であって、
式（ＩＩ）：
【００１１】
【化５】
のジケテンと、式ＲＯＨ、ＮＨＲＲ’、またはＲＳＨの活性水素含有化合物との反応による方法であり（ここにおいて、ＲおよびＲ’は各々上に記載されている。）、該反応をマイクロ反応器において連続的に実施する工程を含む、前記方法
を提供する。
【００１２】
本発明において、アルケニルは、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を有する脂肪族炭素基であると理解される。複数の二重結合が存在してもよく、共役していてもよい。
【００１３】
本発明において、不活性置換基とは、ジケテンと、活性水素を含有する化合物との反応のために用いられる反応条件下に実質的に非反応性の置換基であると理解される。不活性置換基の典型例は、アルキル、アラルキル、アルコキシ、ハロゲン、特にＦ、Ｃｌ、およびＢｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２であり、この場合、アルキルおよびアルコキシ基は好ましくは、１から６個の炭素原子であり、アラルキルは好ましくは、例えばベンジルを包含するＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。さらには不活性置換基は、それ自体反応性であるような基、例えば−ＯＨまたは−ＮＨであってもよいが、保護基によって保護されている。
【００１４】
本発明において、アリールは、少なくとも１つの芳香族環を含む基であると理解される。このようなアリールの例は、フェニル、スルホフェニル、ナフチル、およびもう１つの多環芳香族、例えばピレンであり、これらは不活性置換基によって置換されていてもよい。ヘテロアリールは、少なくとも１つのヘテロ原子、場合によっては複数のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓ、または／およびＰを、芳香族環構造中に含んでいる。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、キノリニル、インドリルである。
【００１５】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈであるか、１から１８個、一般的には１から１２個、例えば１から６個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれアルキルである。このようなアルキルは、場合により不活性置換基によって置換されている。
【００１６】
本発明の特定の実施態様において、Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ’はＨ、アリールまたはヘテロアリールである。好ましい実施態様において、Ｒは、次の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の基から選択され、Ｒ’は、Ｈ、または次の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）：
【００１７】
【化６】
（式中、Ｍは、水素またはアルカリ金属、特にＮａまたはＫであり；
Ｙはハロゲン、特にＣｌであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素であるか、１から６個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれアルキル、特にメチルまたは／およびエチルであり、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、１から１８個の炭素原子を有する直鎖、枝分かれまたは環状アルキルまたはアルケニルであり、ここにおいて、１つまたはそれ以上の水素はまた、不活性置換基によって置換されていてもよく、
ｌ、ｍ、およびｎは、各々０から５の整数であり、ｌ＋ｍ＋ｎ≦５である。）
の基から選択される。
【００１８】
本発明による方法の特定の実施態様において、対応アミン、すなわち式ＨＮＲＲ’（式中、Ｒは、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物であり、Ｒ’は、Ｈであるか、または式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物であり、Ｒ’は、より好ましくはＨである）の化合物が用いられる。
【００１９】
特定の実施態様において、Ｒは、式（ＩＶ）の化合物であり、Ｒ５およびＲ６は、各々Ｈであり、Ｒ’はＨである。すなわち、活性水素を含有する化合物は、５−アミノベンズイミダゾロン−２である。
【００２０】
本発明のさらにもう１つの実施態様において、活性水素を含有する化合物は、脂肪族アルコールである。すなわちＸはＯであり、Ｒは、場合により不活性置換基によって置換されている直鎖または枝分かれアルキルである。一般に、１から１２個、特に１から６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールが用いられる。特に、活性水素を含有する化合物は、メタノール、エタノール、（イソ）プロパノールまたは第三ブタノールであってもよい。
【００２１】
本発明による方法によって調製される特に好ましい生成物は、メチル３−オキソブタノエート、エチル３−オキソブタノエート、イソプロピル３−オキソブタノエート、イソブチル３−オキソブタノエート、第三ブチル３−オキソブタノエート、４−アセトアセチルアミノベンゼンスルホン酸、５−アセトアセチルアミノ−２−ベンズイミダゾロン、アセトアセチルアミノベンゼン、４−アセトアセトアミノ−１，３−ジメチルベンゼン、２−アセトアセチルメトキシベンゼン、２−クロロアセトアセトアミノベンゼン、３−アセトアセトアミノ−４−メトキシトルエン−スルホン酸、またはこれらの塩である。
【００２２】
β−ケトカルボン酸誘導体の特に好ましい例は、メチル３−オキソブタノエート、イソプロピル３−オキソブタノエート、５−アセトアセチルアミノ−２−ベンズイミダゾロン、４−アセトアセチルアミノベンゼンスルホン酸、またはこれらの塩である。
【００２３】
連続的にとは、本明細書において、反応体が、バッチ式プロセスとは対照的に、マイクロ反応器に連続的に供給されることを意味すると理解される。
【００２４】
従来方法と比較して、マイクロ反応器における本発明の反応は、より高い純度と組み合わされた、所望の反応生成物のより良い収率を生じることが発見されている。このことは、未反応出発化合物のより低い含量、および望まれない副生物のより低い含量による結果であるとすることができる。出発化合物、特にジケテンの比較的高い転化率も、反応混合物中のジケテンの高い含量または蓄積の回避に寄与する。このことは実際、かなり大きい安全性の側面を構成する。
【００２５】
驚くべきことに、この反応が、比較しうる反応条件下にマイクロ反応器において実施されるとき、従来の反応器、例えば管状反応器における反応の場合とは異なる溶媒系を用いることが可能であることも発見されている。例えば、５−アセトアセチルアミノベンズイミダゾロン−２の調製のための５−アミノベンズイミダゾロン−２とジケテンとの反応において、アミンが、有機溶媒の不存在下に水溶液として用いることができることが発見された（実施例２参照）。これに反して、公知の先行技術は、水溶性（Ｃ１−Ｃ４）−アルコール、または水中のこのアルコールの混合物の存在下のこの反応の実施を教示している（欧州特許第ＥＰ−Ａ−０６４８７４８号参照）。有機溶媒の存在は、特に生成物の単離、環境的側面、およびコストにおける潜在的問題の観点から不利であることが公知である。
【００２６】
本発明による方法は、出発化合物の１つが、水溶液中への比較的低い溶解性を有するときでさえ、用いることができる。
【００２７】
この反応は、適切であれば、触媒、特に塩基性触媒の存在下に実施される。適切な触媒は当業者に知られており、したがって本明細書において詳細には例証されない。例えばこの触媒は、アミン、特に第三アミン、またはこれらのアンモニウム塩であってもよい。例えば立体障害第三アミンが、触媒として適切である。適切な触媒の例は、ジメチルステアリルアミン、トリブチルメチルアンモニム塩化物、ＮＨ４アセテート、および１，４−ジアゾビシクロ［２，２，２］−オクタン（＝ＤＡＢＣＯ）である。
【００２８】
このような触媒は一般的に、活性水素を含有する化合物１モルあたり０．０１から３ミリモル、好ましくは０．１０から１．５ミリモル、特に０．２５から１．０ミリモルの量で存在する。
【００２９】
活性水素を含有する化合物がアミンであるとき、触媒の存在は一般的には必要とされず、したがって好ましくない。しかしながら触媒は、活性水素を含有する化合物がアルコールまたはチオールであるときに、有利に用いられる。
【００３０】
反応が、本発明にしたがってマイクロ反応器において実施されるとき、高いジケテン過剰は必要とされず、にもかかわらず、この方法が、同時に中温範囲で実施されるときに良好な収率が得られることが発見されている。
【００３１】
本発明の好ましい実施態様において、ジケテン（ＩＩ）の活性水素を含有する化合物に対するモル比は、したがって１：１から１．２５：１である。用いられるジケテンの量におけるさらなる減少、例えば１：１から１．１：１以下、特に１：１から１．０５：１への減少が多くの場合可能であることが発見されている。
【００３２】
この反応の温度は適切には、反応が所望の反応速度および／または選択率で進行し、好ましくは反応生成物または／および出発原料の熱分解が発生せず、または／および副反応が許容しうる程度に保持される温度である。過度に高い温度において、反応体または所望の生成物の熱分解が発生することがあり、望まれない副反応が促進されることがある。あまりにも低い温度において、この反応は、不十分に進行する場合があり、その結果生じた反応混合物は、除去するのが難しいことがある未反応出発原料の高い含量で汚染されていることがある。比較しうる溶媒系を用いておよび同等のかまたはより良好な収率をともなう、マイクロ反応器における本発明の反応において、公知の先行技術にしたがう方法よりも低い温度を用いることができ、このことは一般に、副生物のより低い含量という結果を有することが発見されている。
【００３３】
一般的に本発明によれば、反応は、４０から１５０℃、好ましくは５０から１００℃、特に６０から８０℃の温度で実施される。
【００３４】
本発明の反応が実施される圧力は、特に決定的ではなく、温度に関連して上に記載されたパラメーターの関数として当業者によって選択される。コストの理由から、反応器出口を基準にした大気圧において反応を実施することが好ましい。
【００３５】
マイクロ反応器における成分の遅延時間は一般に、１秒から３０分である。ただし、より長いかまたはより短い遅延時間も可能である。一般的には遅延時間は、０．５から１０分、例えば０．７５から５分、特に１から３分である。
【００３６】
本発明による方法における流量は一般に、０．０５ｍｌ／分から５．０ｌ／分、より好ましくは０．０５ｍｌ／分から２５０ｍｌ／分、特に０．１ｍｌ／分から１００ｍｌ／分である。
【００３７】
ジケテンおよび／または活性水素を含有する化合物が、反応温度において液体または気体形態にあるとき、これらは実質的に、または溶液の形態でマイクロ反応器に供給されてもよい。これらが反応温度において固体であるとき、これらは適切には、縣濁液または溶液の形態でマイクロ反応器へ供給される。適切な希釈剤および溶媒は、当業者に知られており、したがって詳細には例示されない。好ましい実施態様において、ジケテンまたは／および活性水素を含有する化合物は、水溶液または水性縣濁液の形態で、マイクロ反応器中に供給される。
【００３８】
用いられるマイクロ反応器は、例えば第ＷＯ０１／５９０１３Ａ１号に開示されているものであってもよい。
【００３９】
例えば、ここに引用されている文献から、またはドイツ国のインスティトゥート・ヒュア・ミクロテヒニーック・マインツ社（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ ｆｕｒ Ｍｉｋｒｏｔｅｃｈｎｉｋ Ｍａｉｎｚ ＧｍｂＨ）の出版物から知られているようなマイクロ反応器、または市販されているマイクロ反応器、例えばフランクフルト・アム・マインのセリュラー・プロセス・ケミストリー社（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＧｍｂＨ）からのサイトス（Ｃｙｔｏｓ）（商標）をベースとするセレクト（Ｓｅｌｅｃｔｏ）（商標）が用いられてもよい。
【００４０】
マイクロ反応器はまた、下記のような微小規模でのチャネルを含んでいる静的マイクロミキサーと、これに接着された加熱可能な遅延帯域、例えば長さ０．５から５ｍおよび内径１から５ｍｍの毛管との組合わせであるとも理解される。
【００４１】
本発明において用いられているマイクロ反応器の反応チャネルは、あらゆる横断面、好ましくは丸い横断面を有し、一般に最長寸法２００から１，０００μｍ、好ましくは４００から８００μｍ、特に５００から７００μｍの直径を有する毛管である。
【００４２】
本発明の利点は特に、安全性の観点から、および環境的理由から有利である効率的な方法の提供、および同時に、良好な収率での非常に純粋な生成物の調製が可能なことにある。例えば、５−アセトアセチルアミノ−２−ベンズイミダゾロンの調製を基準にした場合、本発明による方法における未転化５−アミノベンズイミダゾロン−２による汚染物の含量は、一般的に１５０ｐｐｍ未満であるが、一方、従来方法におけるこの含量は、５００ｐｐｍまでの規模の程度にある。副生物、例えばアセチルアセトンによる汚染物の含量も同時に、マイクロ反応器技術が用いられるとき、一般的には５００ｐｐｍ未満であるが、一方、従来方法には２０，０００ｐｐｍまでが存在する。
【実施例１】
【００４３】
イソプロピル３−オキソブタノエート
イソプロパノールと、触媒としての１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンとを混合した（１ミリモル／イソプロパノールモル）。この溶液およびジケテンを、２つのポンプを用いて室温で静的マイクロミキサー中へ計量供給した。マイクロミキサーの出口において、ステンレス鋼毛管を、遅延帯域として接着させた。毛管の長さは、１．４５３から２．０ｍの様々なものであり、内径は０．１９から０．３ｃｍであった。
【００４４】
反応成分の正確な計量供給は、重量測定的に制御した。これら２つの反応体は、１．０：１．０３（イソプロパノール／ジケテン）の比として計量供給した。流量は、１．０から１２．５モルの生成物／時または２．６から３１．９ｃｍ３／分であり、これは、１６から３．２分の遅延時間に相当する。遅延帯域は、５０℃から７０℃に加熱した。
【００４５】
反応の経過は、ガスクロマトグラフィーによって監視した。イソプロピル３−オキソブタノエートのＧＣにおける９５から９８面積（ａｒｅａ）％の含量を有する反応混合物が得られる。
【００４６】
【化７】
【実施例２】
【００４７】
メチル３−オキソブタノエート
メタノールと、触媒としての１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンとを混合した（１ミリモル／メタノールモル）。この溶液およびジケテンを、２つの歯付き環マイクロポンプを用いて室温で静的マイクロミキサー中へ計量供給した。マイクロミキサーの出口において、遅延帯域としてステンレス鋼毛管を接着させた。毛管の長さは、１．４５３ｍであり、内径は０．１９ｃｍであった。
【００４８】
反応成分の正確な計量供給は、重量測定的に制御した。これら２つの反応体は、１．０：１．０３（メタノール／ジケテン）の比として計量供給した。流量は、１．０モルの生成物／時または２．０ｃｍ３／分であり、これは、２０．６分の遅延時間に相当する。遅延帯域を、２０℃に加熱した。反応の経過は、ガスクロマトグラフィーによって監視した。メチル３−オキソブタノエートの９５．０面積％の含量を有する反応混合物が得られる。
【実施例３】
【００４９】
アセトアセチルアミノベンゼンスルホン酸
スルファニル酸カリウム塩溶液を、従来の方法でバッチ式に調製し、１．２５ＭおよびｐＨ７．１の濃度に調節する。ジケテン（１３．０Ｍ）を、平行して調製する。マイクロ反応器（型：サイトス（登録商標）、セレクト（登録商標）、ＣＰＣ）の設定された反応パラメーターが得られた後、２つの反応体溶液を、予め目盛りが定められている（ｐｒｅｃａｌｉｂｒａｔｅｄ）ポンプを用いてマイクロ反応器中に運ぶ。マイクロ反応器の出口において、ステンレス鋼毛管を接着させた。毛管の長さは、１．４５３から２．０ｍの様々なものであり、内径は０．１９から０．３ｃｍであった。
【００５０】
ついで、マイクロ反応器および毛管において、規定された反応条件下（反応温度５５から７５℃、遅延時間約１から５分）、発熱アセトアセチル化反応が発生する。ついで最終生成物溶液を、マイクロ反応器から排出し、受容器に収集する。
【００５１】
【化８】
【００５２】
【表１】
ＭＲＴは、１００分以内に、例えば１．２５Ｍスルファニル酸カリウム塩溶液１０．０ｍｌ／分の流量で、アセトアセチルスルファニル酸カリウム塩３５０ｇの全体的な収率を達成するために用いることができる。これは、９５．０％の収率に相当する。
【実施例４】
【００５３】
５−アセトアセチルアミノ−２−ベンズイミダゾロン（アセトロン）
５−アミノベンズイミダゾロンの溶液（アミノロン溶液）を、バッチ式に従来の方法で調製する。５−アミノベンズイミダゾロン（アミノロン）を、９４℃に加熱された亜硫酸水素ナトリウム溶液中に導入する。活性炭および（登録商標）ジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）（清澄化助剤（ｃｌａｒｉｆｙｉｎｇ ａｓｓｉｓｔａｎｔ））を添加した後、アミノロン溶液を、濾過によって直ちに清澄化する。アミノロン溶液を、０．５Ｍの濃度に調節する。アミノロンが、この溶液から結晶化して戻らないように、０．５Ｍアミノロン溶液を、約９０℃に保持する。平行して、ジケテン（１３．０Ｍ）を調製する。マイクロ反応器（型：サイトス／セレクト（登録商標）、ＣＰＣ）の設定された反応パラメーターが得られた後、２つの反応体溶液を、予め目盛りが定められているポンプを用いてマイクロ反応器中に運ぶ。マイクロ反応器の出口において、ステンレス鋼毛管を接着させた。毛管の長さは、１．４５３から２．０ｍの様々なものであり、内径は０．１９から０．３ｃｍである。ついで、マイクロ反応器および毛管において、規定された反応条件下（反応温度５５から７５℃、遅延時間約１から５分）、発熱アセトアセチル化反応が生じる。反応混合物を、受容器に収集する。２０℃に冷却した後、アセトロンが沈殿し、したがってこれはその後濾去することができる。この反応温度および遅延時間に関する一連の実験は、約５０℃以上においてのみ、および約６０秒の遅延時間においてのみ、完全な反応が達成されうることを示している。
【００５４】
【化９】
【００５５】
【表２】
【００５６】
ＭＲＴは、６０分以内に、例えば０．１５Ｍアミノロン溶液１０．７５ｍｌ／分の流量で、アセトロン６８．０ｇの全体的な収率を達成するために用いることができる。これは、９０．０％の収率に相当する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジケテンおよび誘導体化ジケテンを用いてアルコール、チオール、およびアミンをアセトアセチル化するための、環境に優しく、経済的に実現可能な方法であって、リスクの可能性に関して非常に安全な方法に関する。
【０００２】
アルコール、アミン、およびチオールのアセトアセチル化の生成物は、数多くの化学反応における重要な中間体である。例えば、アルコールのアセトアセチル化は、アセトアセチルエステルの製品グループを生じる。これらは、活性製薬成分、塗料、および農薬の合成用中間体の調製のための重要な原料となる。アミンのアセトアセチル化は、アセトアセチルアミドの製品グループを生じる。これらは、用途が広い中間体、例えば顔料および反応性染料の調製のための中間体である。工業的には、これらの製品は、従来、バッチプロセスにおいて調製されている。さらには、薄膜蒸発器、タンク、ミキサー、およびループ反応器における連続プロセスも記載されている。
【０００３】
これらの製品の純度、品質、および一貫性のある品質のために、プロセスパラメーター、例えば温度、時間、および混合の監視は、すべてのプロセスにおいて不可欠である。実験室規模から、工業生産規模への新製品の拡大において、特にバッチプロセスの場合、非常に大きいさらなる問題がある。特に、先行技術のプロセスは、プロセス条件が非常に注意深く監視され、および反応が厳密に制御されているときでさえ、不純物を生じる。
【背景技術】
【０００４】
ドイツ特許第ＤＥ−Ａ−２６１２３９１号は、水中での５−アミノベンズイミダゾロン−２およびジケテンからの５−アセトアセチルアミノベンズイミダゾロンの連続調製方法に関する。
【０００５】
欧州特許第ＥＰ−Ａ−０６４８７４８号は、水溶性（Ｃ１−Ｃ４）−アルコール、または水中のこのアルコールの混合物の存在下、５−アミノベンズイミダゾロン−２およびジケテンからの、５−アセトアセチルアミノベンズイミダゾロン−２の調製方法に関する。実施例１において、各々の場合、５０重量％の水とエタノールとの溶媒混合物中に８２℃で調製された５−アミノベンズイミダゾール−２−オン１０．６重量％を含有する溶液が、攪拌機、温度計、および底部出口を有する反応器において８５℃で連続的にジケテンと反応させられる。アミン溶液および過剰ジケテンは、同時に計量供給（ｍｅｔｅｒ）される。溶媒混合物および高温の使用は不利であるが、その理由は、ジケテンが、これらの反応条件下、水およびアルコールの両方とともに、望ましくない副生物を形成するからである。これらの副生物は、所望の反応生成物である５−アセトアセチルアミノベンズイミダゾール−２−オンから除去されなければならず、これらはジケテンのより高い消費を生じる。水と（Ｃ１−Ｃ４）−アルコールとの溶媒混合物の高い溶解能力は、これらの生成物に対して特に不利な効果を有し、したがって、１５℃に冷却してこれらの生成物を結晶化するためには、多量のエネルギーが加えられなければならない。収率を高めるために、さらには母液が、生産プロセス中に再循環されなければならない。
【０００６】
したがって、アルコール、チオール、およびアミンのアセトアセチル化方法であって、プロセスパラメーターを最適に制御することができ、純粋反応生成物が、除去することが難しい副生物および／または未転化出発物質の最小レベルをもって形成され、実験室規模から工業的規模への簡単な拡大を可能にする方法を見出すことが、本発明の１つの目的である。
【０００７】
あるいくつかの化学反応を、マイクロ反応器において実施することができることは知られている。マイクロ反応器は、構造化された板の積み重ねから構成されており、例えばドイツ特許第ＤＥ−Ａ−３０２６４６６号に記載されている。同様に、マイクロ反応器は、マイクロチャネルを遮断することがあるどんな材料も固体も必要とせず、生成もしない反応のために用いられることも知られている。
【発明の開示】
【０００８】
今や、マイクロ反応器は驚くべきことに、アルコール、チオール、およびアミンのアセトアセチル化に適していることが、発見されている。これらの製品は、選択的反応条件下、液体生成物、溶融物として、溶解されるか、または結晶化されて得られる。マイクロ反応器の使用によって、ジケテンのアミン、アルコールまたはチオールに対する比を、先行技術と比較して明らかに減少させることができるのみならず、副生物の明らかに減少した濃度も、驚くべきことに生じる。さらには、溶媒混合物の使用をともなわない水中反応も可能であり、これの結果として、最終生成物の単離のためのおそらくは燃焼性の溶媒の除去を、なしで済ませることができる。反応生成物は、さらなる精製および単離工程をともなわずに用いることができる。
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化４】
（式中：
Ｘは、ＮＲ’、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ、Ｒ’は各々独立して、Ｈであるか、１から１８個の炭素原子を有する直鎖、枝分かれ、または環状アルキルまたはアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、前記アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアルキル基中の１つまたはそれ以上の水素が、不活性置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＨであるか、１から１８個の炭素原子を有する直鎖、枝分かれまたは環状アルキルまたはアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、前記アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアルキル基中の１つまたはそれ以上の水素が、不活性置換基によって置換されていてもよく、
またはＲ１およびＲ２および／またはＲ３およびＲ４は、互いに結合し、シクロアルカン環−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−（式中、ｋ＝０、１、２、３、または４である。）のメチレン単位を形成する。）
のβ−ケトカルボン酸誘導体またはこれらの塩の調製方法であって、
式（ＩＩ）：
【００１１】
【化５】
のジケテンと、式ＲＯＨ、ＮＨＲＲ’、またはＲＳＨの活性水素含有化合物との反応による方法であり（ここにおいて、ＲおよびＲ’は各々上に記載されている。）、該反応をマイクロ反応器において連続的に実施する工程を含む、前記方法
を提供する。
【００１２】
本発明において、アルケニルは、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を有する脂肪族炭素基であると理解される。複数の二重結合が存在してもよく、共役していてもよい。
【００１３】
本発明において、不活性置換基とは、ジケテンと、活性水素を含有する化合物との反応のために用いられる反応条件下に実質的に非反応性の置換基であると理解される。不活性置換基の典型例は、アルキル、アラルキル、アルコキシ、ハロゲン、特にＦ、Ｃｌ、およびＢｒ、−ＣＮ、−ＮＯ２であり、この場合、アルキルおよびアルコキシ基は好ましくは、１から６個の炭素原子であり、アラルキルは好ましくは、例えばベンジルを包含するＣ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキルである。さらには不活性置換基は、それ自体反応性であるような基、例えば−ＯＨまたは−ＮＨであってもよいが、保護基によって保護されている。
【００１４】
本発明において、アリールは、少なくとも１つの芳香族環を含む基であると理解される。このようなアリールの例は、フェニル、スルホフェニル、ナフチル、およびもう１つの多環芳香族、例えばピレンであり、これらは不活性置換基によって置換されていてもよい。ヘテロアリールは、少なくとも１つのヘテロ原子、場合によっては複数のヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓ、または／およびＰを、芳香族環構造中に含んでいる。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、キノリニル、インドリルである。
【００１５】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、Ｈであるか、１から１８個、一般的には１から１２個、例えば１から６個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれアルキルである。このようなアルキルは、場合により不活性置換基によって置換されている。
【００１６】
本発明の特定の実施態様において、Ｒはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ’はＨ、アリールまたはヘテロアリールである。好ましい実施態様において、Ｒは、次の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の基から選択され、Ｒ’は、Ｈ、または次の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）：
【００１７】
【化６】
（式中、Ｍは、水素またはアルカリ金属、特にＮａまたはＫであり；
Ｙはハロゲン、特にＣｌであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素であるか、１から６個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれアルキル、特にメチルまたは／およびエチルであり、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、１から１８個の炭素原子を有する直鎖、枝分かれまたは環状アルキルまたはアルケニルであり、ここにおいて、１つまたはそれ以上の水素はまた、不活性置換基によって置換されていてもよく、
ｌ、ｍ、およびｎは、各々０から５の整数であり、ｌ＋ｍ＋ｎ≦５である。）
の基から選択される。
【００１８】
本発明による方法の特定の実施態様において、対応アミン、すなわち式ＨＮＲＲ’（式中、Ｒは、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物であり、Ｒ’は、Ｈであるか、または式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物であり、Ｒ’は、より好ましくはＨである）の化合物が用いられる。
【００１９】
特定の実施態様において、Ｒは、式（ＩＶ）の化合物であり、Ｒ５およびＲ６は、各々Ｈであり、Ｒ’はＨである。すなわち、活性水素を含有する化合物は、５−アミノベンズイミダゾロン−２である。
【００２０】
本発明のさらにもう１つの実施態様において、活性水素を含有する化合物は、脂肪族アルコールである。すなわちＸはＯであり、Ｒは、場合により不活性置換基によって置換されている直鎖または枝分かれアルキルである。一般に、１から１２個、特に１から６個の炭素原子を有する脂肪族アルコールが用いられる。特に、活性水素を含有する化合物は、メタノール、エタノール、（イソ）プロパノールまたは第三ブタノールであってもよい。
【００２１】
本発明による方法によって調製される特に好ましい生成物は、メチル３−オキソブタノエート、エチル３−オキソブタノエート、イソプロピル３−オキソブタノエート、イソブチル３−オキソブタノエート、第三ブチル３−オキソブタノエート、４−アセトアセチルアミノベンゼンスルホン酸、５−アセトアセチルアミノ−２−ベンズイミダゾロン、アセトアセチルアミノベンゼン、４−アセトアセトアミノ−１，３−ジメチルベンゼン、２−アセトアセチルメトキシベンゼン、２−クロロアセトアセトアミノベンゼン、３−アセトアセトアミノ−４−メトキシトルエン−スルホン酸、またはこれらの塩である。
【００２２】
β−ケトカルボン酸誘導体の特に好ましい例は、メチル３−オキソブタノエート、イソプロピル３−オキソブタノエート、５−アセトアセチルアミノ−２−ベンズイミダゾロン、４−アセトアセチルアミノベンゼンスルホン酸、またはこれらの塩である。
【００２３】
連続的にとは、本明細書において、反応体が、バッチ式プロセスとは対照的に、マイクロ反応器に連続的に供給されることを意味すると理解される。
【００２４】
従来方法と比較して、マイクロ反応器における本発明の反応は、より高い純度と組み合わされた、所望の反応生成物のより良い収率を生じることが発見されている。このことは、未反応出発化合物のより低い含量、および望まれない副生物のより低い含量による結果であるとすることができる。出発化合物、特にジケテンの比較的高い転化率も、反応混合物中のジケテンの高い含量または蓄積の回避に寄与する。このことは実際、かなり大きい安全性の側面を構成する。
【００２５】
驚くべきことに、この反応が、比較しうる反応条件下にマイクロ反応器において実施されるとき、従来の反応器、例えば管状反応器における反応の場合とは異なる溶媒系を用いることが可能であることも発見されている。例えば、５−アセトアセチルアミノベンズイミダゾロン−２の調製のための５−アミノベンズイミダゾロン−２とジケテンとの反応において、アミンが、有機溶媒の不存在下に水溶液として用いることができることが発見された（実施例２参照）。これに反して、公知の先行技術は、水溶性（Ｃ１−Ｃ４）−アルコール、または水中のこのアルコールの混合物の存在下のこの反応の実施を教示している（欧州特許第ＥＰ−Ａ−０６４８７４８号参照）。有機溶媒の存在は、特に生成物の単離、環境的側面、およびコストにおける潜在的問題の観点から不利であることが公知である。
【００２６】
本発明による方法は、出発化合物の１つが、水溶液中への比較的低い溶解性を有するときでさえ、用いることができる。
【００２７】
この反応は、適切であれば、触媒、特に塩基性触媒の存在下に実施される。適切な触媒は当業者に知られており、したがって本明細書において詳細には例証されない。例えばこの触媒は、アミン、特に第三アミン、またはこれらのアンモニウム塩であってもよい。例えば立体障害第三アミンが、触媒として適切である。適切な触媒の例は、ジメチルステアリルアミン、トリブチルメチルアンモニム塩化物、ＮＨ４アセテート、および１，４−ジアゾビシクロ［２，２，２］−オクタン（＝ＤＡＢＣＯ）である。
【００２８】
このような触媒は一般的に、活性水素を含有する化合物１モルあたり０．０１から３ミリモル、好ましくは０．１０から１．５ミリモル、特に０．２５から１．０ミリモルの量で存在する。
【００２９】
活性水素を含有する化合物がアミンであるとき、触媒の存在は一般的には必要とされず、したがって好ましくない。しかしながら触媒は、活性水素を含有する化合物がアルコールまたはチオールであるときに、有利に用いられる。
【００３０】
反応が、本発明にしたがってマイクロ反応器において実施されるとき、高いジケテン過剰は必要とされず、にもかかわらず、この方法が、同時に中温範囲で実施されるときに良好な収率が得られることが発見されている。
【００３１】
本発明の好ましい実施態様において、ジケテン（ＩＩ）の活性水素を含有する化合物に対するモル比は、したがって１：１から１．２５：１である。用いられるジケテンの量におけるさらなる減少、例えば１：１から１．１：１以下、特に１：１から１．０５：１への減少が多くの場合可能であることが発見されている。
【００３２】
この反応の温度は適切には、反応が所望の反応速度および／または選択率で進行し、好ましくは反応生成物または／および出発原料の熱分解が発生せず、または／および副反応が許容しうる程度に保持される温度である。過度に高い温度において、反応体または所望の生成物の熱分解が発生することがあり、望まれない副反応が促進されることがある。あまりにも低い温度において、この反応は、不十分に進行する場合があり、その結果生じた反応混合物は、除去するのが難しいことがある未反応出発原料の高い含量で汚染されていることがある。比較しうる溶媒系を用いておよび同等のかまたはより良好な収率をともなう、マイクロ反応器における本発明の反応において、公知の先行技術にしたがう方法よりも低い温度を用いることができ、このことは一般に、副生物のより低い含量という結果を有することが発見されている。
【００３３】
一般的に本発明によれば、反応は、４０から１５０℃、好ましくは５０から１００℃、特に６０から８０℃の温度で実施される。
【００３４】
本発明の反応が実施される圧力は、特に決定的ではなく、温度に関連して上に記載されたパラメーターの関数として当業者によって選択される。コストの理由から、反応器出口を基準にした大気圧において反応を実施することが好ましい。
【００３５】
マイクロ反応器における成分の遅延時間は一般に、１秒から３０分である。ただし、より長いかまたはより短い遅延時間も可能である。一般的には遅延時間は、０．５から１０分、例えば０．７５から５分、特に１から３分である。
【００３６】
本発明による方法における流量は一般に、０．０５ｍｌ／分から５．０ｌ／分、より好ましくは０．０５ｍｌ／分から２５０ｍｌ／分、特に０．１ｍｌ／分から１００ｍｌ／分である。
【００３７】
ジケテンおよび／または活性水素を含有する化合物が、反応温度において液体または気体形態にあるとき、これらは実質的に、または溶液の形態でマイクロ反応器に供給されてもよい。これらが反応温度において固体であるとき、これらは適切には、縣濁液または溶液の形態でマイクロ反応器へ供給される。適切な希釈剤および溶媒は、当業者に知られており、したがって詳細には例示されない。好ましい実施態様において、ジケテンまたは／および活性水素を含有する化合物は、水溶液または水性縣濁液の形態で、マイクロ反応器中に供給される。
【００３８】
用いられるマイクロ反応器は、例えば第ＷＯ０１／５９０１３Ａ１号に開示されているものであってもよい。
【００３９】
例えば、ここに引用されている文献から、またはドイツ国のインスティトゥート・ヒュア・ミクロテヒニーック・マインツ社（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ ｆｕｒ Ｍｉｋｒｏｔｅｃｈｎｉｋ Ｍａｉｎｚ ＧｍｂＨ）の出版物から知られているようなマイクロ反応器、または市販されているマイクロ反応器、例えばフランクフルト・アム・マインのセリュラー・プロセス・ケミストリー社（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＧｍｂＨ）からのサイトス（Ｃｙｔｏｓ）（商標）をベースとするセレクト（Ｓｅｌｅｃｔｏ）（商標）が用いられてもよい。
【００４０】
マイクロ反応器はまた、下記のような微小規模でのチャネルを含んでいる静的マイクロミキサーと、これに接着された加熱可能な遅延帯域、例えば長さ０．５から５ｍおよび内径１から５ｍｍの毛管との組合わせであるとも理解される。
【００４１】
本発明において用いられているマイクロ反応器の反応チャネルは、あらゆる横断面、好ましくは丸い横断面を有し、一般に最長寸法２００から１，０００μｍ、好ましくは４００から８００μｍ、特に５００から７００μｍの直径を有する毛管である。
【００４２】
本発明の利点は特に、安全性の観点から、および環境的理由から有利である効率的な方法の提供、および同時に、良好な収率での非常に純粋な生成物の調製が可能なことにある。例えば、５−アセトアセチルアミノ−２−ベンズイミダゾロンの調製を基準にした場合、本発明による方法における未転化５−アミノベンズイミダゾロン−２による汚染物の含量は、一般的に１５０ｐｐｍ未満であるが、一方、従来方法におけるこの含量は、５００ｐｐｍまでの規模の程度にある。副生物、例えばアセチルアセトンによる汚染物の含量も同時に、マイクロ反応器技術が用いられるとき、一般的には５００ｐｐｍ未満であるが、一方、従来方法には２０，０００ｐｐｍまでが存在する。
【実施例１】
【００４３】
イソプロピル３−オキソブタノエート
イソプロパノールと、触媒としての１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンとを混合した（１ミリモル／イソプロパノールモル）。この溶液およびジケテンを、２つのポンプを用いて室温で静的マイクロミキサー中へ計量供給した。マイクロミキサーの出口において、ステンレス鋼毛管を、遅延帯域として接着させた。毛管の長さは、１．４５３から２．０ｍの様々なものであり、内径は０．１９から０．３ｃｍであった。
【００４４】
反応成分の正確な計量供給は、重量測定的に制御した。これら２つの反応体は、１．０：１．０３（イソプロパノール／ジケテン）の比として計量供給した。流量は、１．０から１２．５モルの生成物／時または２．６から３１．９ｃｍ３／分であり、これは、１６から３．２分の遅延時間に相当する。遅延帯域は、５０℃から７０℃に加熱した。
【００４５】
反応の経過は、ガスクロマトグラフィーによって監視した。イソプロピル３−オキソブタノエートのＧＣにおける９５から９８面積（ａｒｅａ）％の含量を有する反応混合物が得られる。
【００４６】
【化７】
【実施例２】
【００４７】
メチル３−オキソブタノエート
メタノールと、触媒としての１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンとを混合した（１ミリモル／メタノールモル）。この溶液およびジケテンを、２つの歯付き環マイクロポンプを用いて室温で静的マイクロミキサー中へ計量供給した。マイクロミキサーの出口において、遅延帯域としてステンレス鋼毛管を接着させた。毛管の長さは、１．４５３ｍであり、内径は０．１９ｃｍであった。
【００４８】
反応成分の正確な計量供給は、重量測定的に制御した。これら２つの反応体は、１．０：１．０３（メタノール／ジケテン）の比として計量供給した。流量は、１．０モルの生成物／時または２．０ｃｍ３／分であり、これは、２０．６分の遅延時間に相当する。遅延帯域を、２０℃に加熱した。反応の経過は、ガスクロマトグラフィーによって監視した。メチル３−オキソブタノエートの９５．０面積％の含量を有する反応混合物が得られる。
【実施例３】
【００４９】
アセトアセチルアミノベンゼンスルホン酸
スルファニル酸カリウム塩溶液を、従来の方法でバッチ式に調製し、１．２５ＭおよびｐＨ７．１の濃度に調節する。ジケテン（１３．０Ｍ）を、平行して調製する。マイクロ反応器（型：サイトス（登録商標）、セレクト（登録商標）、ＣＰＣ）の設定された反応パラメーターが得られた後、２つの反応体溶液を、予め目盛りが定められている（ｐｒｅｃａｌｉｂｒａｔｅｄ）ポンプを用いてマイクロ反応器中に運ぶ。マイクロ反応器の出口において、ステンレス鋼毛管を接着させた。毛管の長さは、１．４５３から２．０ｍの様々なものであり、内径は０．１９から０．３ｃｍであった。
【００５０】
ついで、マイクロ反応器および毛管において、規定された反応条件下（反応温度５５から７５℃、遅延時間約１から５分）、発熱アセトアセチル化反応が発生する。ついで最終生成物溶液を、マイクロ反応器から排出し、受容器に収集する。
【００５１】
【化８】
【００５２】
【表１】
ＭＲＴは、１００分以内に、例えば１．２５Ｍスルファニル酸カリウム塩溶液１０．０ｍｌ／分の流量で、アセトアセチルスルファニル酸カリウム塩３５０ｇの全体的な収率を達成するために用いることができる。これは、９５．０％の収率に相当する。
【実施例４】
【００５３】
５−アセトアセチルアミノ−２−ベンズイミダゾロン（アセトロン）
５−アミノベンズイミダゾロンの溶液（アミノロン溶液）を、バッチ式に従来の方法で調製する。５−アミノベンズイミダゾロン（アミノロン）を、９４℃に加熱された亜硫酸水素ナトリウム溶液中に導入する。活性炭および（登録商標）ジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）（清澄化助剤（ｃｌａｒｉｆｙｉｎｇ ａｓｓｉｓｔａｎｔ））を添加した後、アミノロン溶液を、濾過によって直ちに清澄化する。アミノロン溶液を、０．５Ｍの濃度に調節する。アミノロンが、この溶液から結晶化して戻らないように、０．５Ｍアミノロン溶液を、約９０℃に保持する。平行して、ジケテン（１３．０Ｍ）を調製する。マイクロ反応器（型：サイトス／セレクト（登録商標）、ＣＰＣ）の設定された反応パラメーターが得られた後、２つの反応体溶液を、予め目盛りが定められているポンプを用いてマイクロ反応器中に運ぶ。マイクロ反応器の出口において、ステンレス鋼毛管を接着させた。毛管の長さは、１．４５３から２．０ｍの様々なものであり、内径は０．１９から０．３ｃｍである。ついで、マイクロ反応器および毛管において、規定された反応条件下（反応温度５５から７５℃、遅延時間約１から５分）、発熱アセトアセチル化反応が生じる。反応混合物を、受容器に収集する。２０℃に冷却した後、アセトロンが沈殿し、したがってこれはその後濾去することができる。この反応温度および遅延時間に関する一連の実験は、約５０℃以上においてのみ、および約６０秒の遅延時間においてのみ、完全な反応が達成されうることを示している。
【００５４】
【化９】
【００５５】
【表２】
【００５６】
ＭＲＴは、６０分以内に、例えば０．１５Ｍアミノロン溶液１０．７５ｍｌ／分の流量で、アセトロン６８．０ｇの全体的な収率を達成するために用いることができる。これは、９０．０％の収率に相当する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
Ｘは、ＮＲ’、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ、Ｒ’は各々独立して、Ｈであるか、１から１８個の炭素原子を有する直鎖、枝分かれまたは環状アルキルまたはアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、前記アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアルキル基中の１つまたはそれ以上の水素が、不活性置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＨであるか、１から１８個の炭素原子を有する直鎖、枝分かれまたは環状アルキルまたはアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、前記アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアルキル基中の１つまたはそれ以上の水素が、不活性置換基によって置換されていてもよく、
またはＲ１およびＲ２および／またはＲ３およびＲ４は、互いに結合し、シクロアルカン環−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−（式中、ｋ＝０、１、２、３、または４である。）のメチレン単位を形成する。）
のβ−ケトカルボン酸誘導体またはこれらの塩の調製方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
のジケテンと、式ＲＯＨ、ＮＨＲＲ’またはＲＳＨの活性水素含有化合物との反応による方法であり、前記反応をマイクロ反応器において連続的に実施する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、Ｈであるか、１から６個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれアルキル、フェニル、スルホフェニル、ナフチル、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、キノリニル、またはインドリルであり、これらの各々は場合により、アルキル、アラルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはハロゲンによって置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが、次の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の基であり、Ｒ’が水素であるか、または次の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）：
【化３】
（式中、Ｍは、水素またはアルカリ金属であり；
Ｙはハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、１から６個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、１から１８個の炭素原子を有する直鎖、枝分かれまたは環状アルキルまたはアルケニルであり、ここにおいて、１つまたはそれ以上の水素はまた、不活性置換基によって置換されていてもよく、
ｌ、ｍ、およびｎは、各々０から５の整数であり、ｌ＋ｍ＋ｎ≦５である。）
の基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
メチル−３−オキソブタノエート、エチル３−オキソブタノエート、イソプロピル３−オキソブタノエート、イソブチル３−オキソブタノエート、第三ブチル３−オキソブタノエート、４−アセトアセチルアミノベンゼンスルホン酸、５−アセトアセチルアミノ−２−ベンズイミダゾロン、アセトアセチルアミノベンゼン、４−アセトアセトアミノ−１，３−ジメチルベンゼン、２−アセトアセチルメトキシベンゼン、２−クロロアセトアセトアミノベンゼン、３−アセトアセトアミノ−４−メトキシトルエン−６−スルホン酸、またはこれらの塩の群からの化合物の１つが調製される、請求項１から３の１つまたはそれ以上に記載の方法。
【請求項５】
前記反応が、塩基性触媒の存在下に実施される、請求項１から４の少なくとも１つに記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）のジケテンの活性水素を含有する化合物に対するモル比が、１：１から１．２５：１である、請求項１から５の少なくとも１つに記載の方法。
【請求項７】
前記反応が、温度４０から１５０℃で実施される、請求項１から６の少なくとも１つに記載の方法。
【請求項８】
前記反応が、１秒から３０分間の、マイクロ反応器における成分の遅延時間をもって実施される、請求項１から７の少なくとも１つに記載の方法。
【請求項９】
活性水素を含有する化合物が、水性縣濁液または水溶液としてマイクロ反応器中に供給される、請求項１から８の少なくとも１つに記載の方法。
【請求項１０】
前記マイクロ反応器が、静的マイクロミキサーおよび加熱可能な遅延帯域からなる、請求項１から９の少なくとも１つに記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
（式中：
Ｘは、ＮＲ’、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ、Ｒ’は各々独立して、Ｈであるか、１から１８個の炭素原子を有する直鎖、枝分かれまたは環状アルキルまたはアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、前記アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアルキル基中の１つまたはそれ以上の水素が、不活性置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立してＨであるか、１から１８個の炭素原子を有する直鎖、枝分かれまたは環状アルキルまたはアルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここにおいて、前記アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアルキル基中の１つまたはそれ以上の水素が、不活性置換基によって置換されていてもよく、
またはＲ１およびＲ２および／またはＲ３およびＲ４は、互いに結合し、シクロアルカン環−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｋ−ＣＨ２−（式中、ｋ＝０、１、２、３、または４である。）のメチレン単位を形成する。）
のβ−ケトカルボン酸誘導体またはこれらの塩の調製方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２】
のジケテンと、式ＲＯＨ、ＮＨＲＲ’またはＲＳＨの活性水素含有化合物との反応による方法であり、前記反応をマイクロ反応器において連続的に実施する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
Ｒ、Ｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、Ｈであるか、１から６個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれアルキル、フェニル、スルホフェニル、ナフチル、ベンジル、ピリジル、ピリミジル、チアゾリル、キノリニル、またはインドリルであり、これらの各々は場合により、アルキル、アラルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはハロゲンによって置換されている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが、次の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の基であり、Ｒ’が水素であるか、または次の式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）：
【化３】
（式中、Ｍは、水素またはアルカリ金属であり；
Ｙはハロゲンであり、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、１から６個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれアルキルであり、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立して、１から１８個の炭素原子を有する直鎖、枝分かれまたは環状アルキルまたはアルケニルであり、ここにおいて、１つまたはそれ以上の水素はまた、不活性置換基によって置換されていてもよく、
ｌ、ｍ、およびｎは、各々０から５の整数であり、ｌ＋ｍ＋ｎ≦５である。）
の基である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
メチル−３−オキソブタノエート、エチル３−オキソブタノエート、イソプロピル３−オキソブタノエート、イソブチル３−オキソブタノエート、第三ブチル３−オキソブタノエート、４−アセトアセチルアミノベンゼンスルホン酸、５−アセトアセチルアミノ−２−ベンズイミダゾロン、アセトアセチルアミノベンゼン、４−アセトアセトアミノ−１，３−ジメチルベンゼン、２−アセトアセチルメトキシベンゼン、２−クロロアセトアセトアミノベンゼン、３−アセトアセトアミノ−４−メトキシトルエン−６−スルホン酸、またはこれらの塩の群からの化合物の１つが調製される、請求項１から３の１つまたはそれ以上に記載の方法。
【請求項５】
前記反応が、塩基性触媒の存在下に実施される、請求項１から４の少なくとも１つに記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＩ）のジケテンの活性水素を含有する化合物に対するモル比が、１：１から１．２５：１である、請求項１から５の少なくとも１つに記載の方法。
【請求項７】
前記反応が、温度４０から１５０℃で実施される、請求項１から６の少なくとも１つに記載の方法。
【請求項８】
前記反応が、１秒から３０分間の、マイクロ反応器における成分の遅延時間をもって実施される、請求項１から７の少なくとも１つに記載の方法。
【請求項９】
活性水素を含有する化合物が、水性縣濁液または水溶液としてマイクロ反応器中に供給される、請求項１から８の少なくとも１つに記載の方法。
【請求項１０】
前記マイクロ反応器が、静的マイクロミキサーおよび加熱可能な遅延帯域からなる、請求項１から９の少なくとも１つに記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５１４０７９（Ｐ２００６−５１４０７９Ａ）
【公表日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６７３０９（Ｐ２００４−５６７３０９）
【出願日】平成１５年１２月１３日（２００３．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４２００
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６７４９２
【国際公開日】平成１６年８月１２日（２００４．８．１２）
【出願人】（５９８１０９５０１）クラリアント・ゲーエムベーハー (45)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１３日（２００３．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４２００
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０６７４９２
【国際公開日】平成１６年８月１２日（２００４．８．１２）
【出願人】（５９８１０９５０１）クラリアント・ゲーエムベーハー (45)
【Ｆターム（参考）】
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