修飾された糖部分を有するノボビオシン類似体
本開示は、癌の治療において、Hsp90阻害剤として有用であるノビオース置換を有するノボビオシン類似体を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iによる化合物であって、
【化1】
式中、
R1は−NHCOR’’であり、R’’はC1−C4アルキル、アリール、または複素環式基であり、それぞれ1つ以上のヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、またはハロ基で任意に置換され、
X9は、−O−アルキル、−O−アルキルアミノ、−O−シクロアルキル、−O−(CO)−アルキル、−O−(CO)−シクロアルキル、−O−(CH2)n−ピリジニル、−O−(CH2)n−ピペリジニル、−O−(CH2)n−ピロリノ、または−O−(CH2)n−ピロリジニルであって、それぞれ1つ以上のアミノ、アミド、アルキル、アルコキシ、ハロ、ピロリジニル、またはヒドロキシル基で置換され、nは0、1、2、または3であるか、あるいは−O−モノ−ヒドロキシル化フラノース、−O−ジヒドロキシル化フラノース、
−O−モノ−ヒドロキシル化ピラノース、−O−ジヒドロキシル化ピラノース、−O−トリヒドロキシル化ピラノース、−O−モノ−ヒドロキシル化オキセピノース(oxepinose)、−O−ジヒドロキシル化オキセピノース、−O−アザ糖、−O−アシル、
エステル、アミノ、アミド、カルバメート、リン酸エステル、トシレート、またはメシレートであるか、あるいはX9は、−OHであるが、但し、R’’は、構造
【化2】
のものではなく、
Xは、H、ニトリル、ハロ、アミノ、アミド、C1−C4アルキル、またはアルコキシであり、
Yは、H、アミド、エステル、アミノ、C1−C4アルキル、またはアルコキシである、化合物、あるいは
その薬学的に許容される塩。
【請求項2】
X9は、−O−アルキル、−O−アルキルアミノ、−O−シクロアルキル、
−O−(CO)−アルキル、−O−(CO)−シクロアルキル、−O−(CH2)n−ピリジニル、−O−(CH2)n−ピペリジニル、−O−(CH2)n−ピロリノ、または−O−(CH2)n−ピロリジニルであり、それぞれ1つ以上のアミノ、アミド、アルキル、ハロ、アルコキシ、またはヒドロキシル基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
X9は、
【化3】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
R1は、−NHCOCH3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
R’’は、
【化4】
から選択されるアリール基であり、
式中、R24およびR25は独立して、H、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
R33は、H、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、−(CO)−C1−C4アルキル、または
ピペリジニルであり、それぞれC1−C4アルキルで任意に置換されるか、あるいは
R’’は、複素環式基
【化5】
であり、
式中、R31は、H、ハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、R32は、HまたはC1−C4アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
R’’は、アリール基
【化6】
である、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
前記化合物は、
【化7】
からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
R’’は、
【化8】
に従うアリールであり、
式中、R33は、H、−CH3、−COCH3、−CH2CH2N(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、または
【化9】
である、請求項5に記載の化合物。
【請求項9】
4−(8−メチル−7−(1−メチルピペリジン4−イルオキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(29a、KU−397)、
4−(8−メチル−7−(1−メチルピペリジン3−イルオキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(29c、KU−417)、
4−(7−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(29e、KU−421)、
4−(7−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(29f、KU−406)、
4−(8−メチル−2−オキソ−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(30b、KU−415)、
4−(8−メチル−2−オキソ−7−(ピペリジン−3−イルオキシ)−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(30d、KU−419)、
4−(8−メチル−7−(2−(メチルアミノ)エトキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(30g、KU−423)、
4−ヒドロキシ−N−(8−メチル−7−(1−メチルピペリジン4−イルオキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(31a、KU−398)、
4−ヒドロキシ−N−(8−メチル−2−オキソ−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(31b、KU−416)、
4−ヒドロキシ−N−(8−メチル−7−(1−メチルピペリジン3−イルオキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(31c、KU−418)、
4−ヒドロキシ−N−(8−メチル−2−オキソ−7−(ピペリジン−3−イルオキシ)−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(31d、KU−420)、
N−(7−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−4−ヒドロキシ−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(31e、KU−422)、
N−(7−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−4−ヒドロキシ−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(31f、KU−407)、
4−ヒドロキシ−N−(8−メチル−7−(2−(メチルアミノ)エトキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(31g、KU−424)、
N−(7−((2R,3R,4R)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−4−ヒドロキシ−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(16a、KU−425)、
N−(7−((2S,3R,4R)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−4−ヒドロキシ−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(16b、KU−426)、
4−ヒドロキシ−N−(7−((2R,3R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(17a、KU−247)、
4−ヒドロキシ−N−(7−((2S,3R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(17b、KU−428)、
4−ヒドロキシ−N−(7−((2S,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(18a、KU−429)、
4−ヒドロキシ−N−(7−((2R,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(18b、KU−430)、
4−(7−((2S,3S,4S)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(19、KU−431)、
4−(7−((2S,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(20a、KU−432)、および
4−(7−((2R,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(20b、KU−433)からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
【化10】
である、請求項8に記載の化合物。
【請求項11】
R’’は、
【化11】
による複素環式基であり、
式中、R31は、H、ハロ、またはアルコキシであり、R32は、Hまたはアルキルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項12】
【化12】
であって、
式中、
Xは、Hまたは−OCH3であり、
Yは、−CH3または−OCH3であり、
R31は、H、Cl、−CH2CH2N(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、−OCH3、または
【化13】
であり、
R32は、Hまたは−CH3であり、
Rは、
【化14】
からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
【化15】
である、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
【化16】
であって、
式中、
Xは、Hまたは−OCH3であり、
Yは、−CH3または−OCH3であり、
Rは、H、−COCH3、メシレート、トシレート、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−PO(OCH3)2、COCH3、
【化17】
からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項15】
【化18】
である、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
治療を必要とする患者における癌の治療のための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項17】
治療を必要とする患者における癌の治療の方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項1】
式Iによる化合物であって、
【化1】
式中、
R1は−NHCOR’’であり、R’’はC1−C4アルキル、アリール、または複素環式基であり、それぞれ1つ以上のヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシ、またはハロ基で任意に置換され、
X9は、−O−アルキル、−O−アルキルアミノ、−O−シクロアルキル、−O−(CO)−アルキル、−O−(CO)−シクロアルキル、−O−(CH2)n−ピリジニル、−O−(CH2)n−ピペリジニル、−O−(CH2)n−ピロリノ、または−O−(CH2)n−ピロリジニルであって、それぞれ1つ以上のアミノ、アミド、アルキル、アルコキシ、ハロ、ピロリジニル、またはヒドロキシル基で置換され、nは0、1、2、または3であるか、あるいは−O−モノ−ヒドロキシル化フラノース、−O−ジヒドロキシル化フラノース、
−O−モノ−ヒドロキシル化ピラノース、−O−ジヒドロキシル化ピラノース、−O−トリヒドロキシル化ピラノース、−O−モノ−ヒドロキシル化オキセピノース(oxepinose)、−O−ジヒドロキシル化オキセピノース、−O−アザ糖、−O−アシル、
エステル、アミノ、アミド、カルバメート、リン酸エステル、トシレート、またはメシレートであるか、あるいはX9は、−OHであるが、但し、R’’は、構造
【化2】
のものではなく、
Xは、H、ニトリル、ハロ、アミノ、アミド、C1−C4アルキル、またはアルコキシであり、
Yは、H、アミド、エステル、アミノ、C1−C4アルキル、またはアルコキシである、化合物、あるいは
その薬学的に許容される塩。
【請求項2】
X9は、−O−アルキル、−O−アルキルアミノ、−O−シクロアルキル、
−O−(CO)−アルキル、−O−(CO)−シクロアルキル、−O−(CH2)n−ピリジニル、−O−(CH2)n−ピペリジニル、−O−(CH2)n−ピロリノ、または−O−(CH2)n−ピロリジニルであり、それぞれ1つ以上のアミノ、アミド、アルキル、ハロ、アルコキシ、またはヒドロキシル基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
X9は、
【化3】
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
R1は、−NHCOCH3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
R’’は、
【化4】
から選択されるアリール基であり、
式中、R24およびR25は独立して、H、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、
R33は、H、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、−(CO)−C1−C4アルキル、または
ピペリジニルであり、それぞれC1−C4アルキルで任意に置換されるか、あるいは
R’’は、複素環式基
【化5】
であり、
式中、R31は、H、ハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、R32は、HまたはC1−C4アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
R’’は、アリール基
【化6】
である、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
前記化合物は、
【化7】
からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
R’’は、
【化8】
に従うアリールであり、
式中、R33は、H、−CH3、−COCH3、−CH2CH2N(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、または
【化9】
である、請求項5に記載の化合物。
【請求項9】
4−(8−メチル−7−(1−メチルピペリジン4−イルオキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(29a、KU−397)、
4−(8−メチル−7−(1−メチルピペリジン3−イルオキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(29c、KU−417)、
4−(7−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(29e、KU−421)、
4−(7−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(29f、KU−406)、
4−(8−メチル−2−オキソ−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(30b、KU−415)、
4−(8−メチル−2−オキソ−7−(ピペリジン−3−イルオキシ)−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(30d、KU−419)、
4−(8−メチル−7−(2−(メチルアミノ)エトキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(30g、KU−423)、
4−ヒドロキシ−N−(8−メチル−7−(1−メチルピペリジン4−イルオキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(31a、KU−398)、
4−ヒドロキシ−N−(8−メチル−2−オキソ−7−(ピペリジン−4−イルオキシ)−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(31b、KU−416)、
4−ヒドロキシ−N−(8−メチル−7−(1−メチルピペリジン3−イルオキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(31c、KU−418)、
4−ヒドロキシ−N−(8−メチル−2−オキソ−7−(ピペリジン−3−イルオキシ)−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(31d、KU−420)、
N−(7−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−4−ヒドロキシ−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(31e、KU−422)、
N−(7−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−4−ヒドロキシ−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(31f、KU−407)、
4−ヒドロキシ−N−(8−メチル−7−(2−(メチルアミノ)エトキシ)−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(31g、KU−424)、
N−(7−((2R,3R,4R)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−4−ヒドロキシ−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(16a、KU−425)、
N−(7−((2S,3R,4R)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−4−ヒドロキシ−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(16b、KU−426)、
4−ヒドロキシ−N−(7−((2R,3R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(17a、KU−247)、
4−ヒドロキシ−N−(7−((2S,3R)−3−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(17b、KU−428)、
4−ヒドロキシ−N−(7−((2S,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(18a、KU−429)、
4−ヒドロキシ−N−(7−((2R,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)−3−(3−メチル−2−ブテニル)ベンズアミド(18b、KU−430)、
4−(7−((2S,3S,4S)−3,4−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(19、KU−431)、
4−(7−((2S,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(20a、KU−432)、および
4−(7−((2R,4R)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イルオキシ)−8−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−3−イルカルバモイル)−2−(3−メチル−2−ブテニル)酢酸フェニル(20b、KU−433)からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
【請求項10】
【化10】
である、請求項8に記載の化合物。
【請求項11】
R’’は、
【化11】
による複素環式基であり、
式中、R31は、H、ハロ、またはアルコキシであり、R32は、Hまたはアルキルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項12】
【化12】
であって、
式中、
Xは、Hまたは−OCH3であり、
Yは、−CH3または−OCH3であり、
R31は、H、Cl、−CH2CH2N(CH3)2、−CH2CH2CH2N(CH3)2、−OCH3、または
【化13】
であり、
R32は、Hまたは−CH3であり、
Rは、
【化14】
からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項13】
【化15】
である、請求項12に記載の化合物。
【請求項14】
【化16】
であって、
式中、
Xは、Hまたは−OCH3であり、
Yは、−CH3または−OCH3であり、
Rは、H、−COCH3、メシレート、トシレート、−CONH2、−CONHCH3、−CON(CH3)2、−PO(OCH3)2、COCH3、
【化17】
からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
【請求項15】
【化18】
である、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
治療を必要とする患者における癌の治療のための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項17】
治療を必要とする患者における癌の治療の方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【図1】
【図13】
【図15】
【図16】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図14】
【図17】
【図13】
【図15】
【図16】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図14】
【図17】
【公表番号】特表2012−518645(P2012−518645A)
【公表日】平成24年8月16日(2012.8.16)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−551248(P2011−551248)
【出願日】平成22年2月19日(2010.2.19)
【国際出願番号】PCT/US2010/024729
【国際公開番号】WO2010/096650
【国際公開日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【出願人】(508176441)ユニバーシティ・オブ・カンザス (9)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成24年8月16日(2012.8.16)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年2月19日(2010.2.19)
【国際出願番号】PCT/US2010/024729
【国際公開番号】WO2010/096650
【国際公開日】平成22年8月26日(2010.8.26)
【出願人】(508176441)ユニバーシティ・オブ・カンザス (9)
【Fターム(参考)】
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