光学活性３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法
【課題】
医薬や農薬原料として有用な光学活性な３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法の提供。
【解決手段】
（第一工程）光学活性なヒドロキシプロリンを脱炭酸して３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第二工程）得られた３−ヒドロキシピロリジンをtert−ブトキシカルボニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第三工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンをメタンスルホニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを製造し、（第四工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンをアジド化して３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造し、（第五工程）得られた３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを接触還元することによる光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
医薬や農薬原料として有用な光学活性な３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法の提供。
【解決手段】
（第一工程）光学活性なヒドロキシプロリンを脱炭酸して３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第二工程）得られた３−ヒドロキシピロリジンをtert−ブトキシカルボニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第三工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンをメタンスルホニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを製造し、（第四工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンをアジド化して３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造し、（第五工程）得られた３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを接触還元することによる光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬や農薬原料として有用な光学活性な３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法に関する。更に詳しくは光学活性なヒドロキシプロリンから触媒として工業的に安価なイソホロンの存在下脱炭酸し蒸留により３−ヒドロキシピロリジンを製造し、tert−ブトキシカルボニル化、メタンスルホニル化及びアジド化の３工程をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することなく連続して行い、更に接触還元し蒸留することを特徴とする高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンは医薬の製造原料として重要であることが、例えば、非特許文献１及び特許文献１に記載されている。更に特許文献２において（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を出発原料とする（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法が記載されているが、tert−ブトキシカルボニル化、メタンスルホニル化、アジド化及び接触還元の各工程でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを必要とし工業的生産には不向きであった。又、特許文献３において脱炭酸触媒として２−シクロへキセン−１−オンを用いて４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンから３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を製造する方法が記載されているが、２−シクロへキセン−１−オンは高価であり、更に製造された３−ヒドロキシピロリジンは塩酸塩であり、次工程で中和が必要となるため工業的にはより安価な製造法が望まれていた。一方、特許文献４では光学活性な４−ヒドロキシプロリンではなく、光学活性なアスパラギン酸から光学活性なＮ−アシルアスパラギン酸誘導体を製造し、環化反応させて光学活性な３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造し、更に還元して光学活性な１−置換−３−アミノピロリジン誘導体を製造する方法が記載されているが、還元剤として高価な水素化ホウ素化合物を使用し、１位の置換基はベンジル基が好適であってtert−ブトキシカルボニル基は不適であった。
【非特許文献１】Ｉ．Ｋａｗａｍｏｔｏ等、 ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、２００３年、５６巻、６号、Ｐ．５６５−５７９
【特許文献１】特開平１０−２０４０８６号公報
【特許文献２】特開２００１−１１４７５９号公報
【特許文献３】特公平４−１０４５２号公報
【特許文献４】特開２００２−２１２１５５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、これらの工業的に不利な問題点を解決し、光学活性なヒドロキシプロリンを出発物質とし、できるだけ短い工程で、高価な反応試薬を用いず、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することなく蒸留により精製することにより、高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者等は鋭意研究した結果、光学活性なヒドロキシプロリンから触媒としてイソホロンの存在下脱炭酸し蒸留により３−ヒドロキシピロリジンを製造し、中和工程なしにtert−ブトキシカルボニル化、次いでメタンスルホニル化及びアジド化の３工程をカラムクロマトグラフィーで精製することなしに連続して行い、更に接触還元し蒸留することを特徴とする高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法が上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００５】
（１） 本発明は、（第一工程）光学活性なヒドロキシプロリンを脱炭酸して３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第二工程）得られた３−ヒドロキシピロリジンをtert−ブトキシカルボニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第三工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンをメタンスルホニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを製造し、（第四工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンをアジド化して３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造し、（第五工程）得られた３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを接触還元することによる光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法である。
【０００６】
【化１】
【０００７】
本発明は、好適には、
（２） 第一工程の脱炭酸が、触媒としてイソホロンを用いた脱炭酸であることを特徴とする（１）に記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（３） 第一工程が、蒸留で精製することを特徴とする（１）又は（２）に記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（４） 第二工程、第三工程及び第四工程が、カラムクロマトグラフィーで精製することなく連続して行う工程であることを特徴とする（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（５） 第五工程の接触還元が、パラジウム−炭素触媒存在下の加圧接触還元であることを特徴とする（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（６） 第五工程が、蒸留で精製することを特徴とする（１）乃至（５）のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（７） ヒドロキシプロリンがトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンであり、３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンが（Ｓ）体であることを特徴とする（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（８） ３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの光学純度が９９％以上であることを特徴とする（１）乃至（７）のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（９） 光学活性なヒドロキシプロリンを、触媒としてイソホロンを用いて脱炭酸することを特徴とする光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの製造方法（第一工程）、
（１０） 光学活性なヒドロキシプロリンが光学活性なトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンである（９）に記載の光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの製造方法、
（１１） 蒸留で精製することを特徴とする（９）又は（１０）に記載の光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの製造方法、
（１２） （第二工程）光学活性な３−ヒドロキシピロリジンをtert−ブトキシカルボニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第三工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンをメタンスルホニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを製造し、（第四工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンをアジド化して光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造する方法であって、第二工程、第三工程及び第四工程が、カラムクロマトグラフィーで精製することなく連続して行う工程であることを特徴とする光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、又は、
（１３） 光学活性な３−ヒドロキシピロリジンが（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンである（１２）に記載の光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の提供する高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法は、従来行なわれてきたカラムクロマトグラフィーような煩雑な精製なしに蒸留のみで精製し製造できるので工業的に極めて有用である。
【０００９】
本発明の製造法は、製造中間体として塩酸塩を用いないため、余計な中和工程を必要とせず、工業的に有利である。
【００１０】
本発明の製造法は、通常の反応試薬を用いたものであり、特に高価な反応試薬を必要としないため、試薬の入手性にも問題がなく、工業的に有利である。
【００１１】
本発明の製造法は、ピロリジン環中の窒素原子の保護基としてtert−ブトキシカルボニル基を用いたまま行うことができ、当該窒素原子の保護基の付け替えが不要であり、工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の出発原料として用いられる光学活性なヒドロキシプロリンは、光学活性な４−ヒドロキシプロリン又は３−ヒドロキシプロリンであり、好適にはトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン又はシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンであり、特に好適にはトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンである。
【００１３】
本発明の第一工程は、光学活性な４−ヒドロキシプロリンを、触媒としてイソホロンの存在下脱炭酸して蒸留により精製し光学活性な３−ヒドロキシピロリジンを製造する工程であり、有機溶剤を用いて行われる。
【００１４】
用いられる溶剤としては反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、沸点が１５０℃以上の溶剤が好適であり、例えばトリエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノヘキシルエーテル、ジエチレングリコールモノヘキシルエーテル等のグリコールエーテル類；及び、シクロヘキサノールのようなシクロアルカノール類が挙げられ、特に好適にはトリエチレングリコールモノブチルエーテルが挙げられる。溶剤の量（重量）は特に制限はないが、４−ヒドロキシプロリンに対して好適には1乃至５倍量であり、特に好適には1乃至3倍量である。
【００１５】
本工程において触媒として用いられるイソホロンの量は４−ヒドロキシプロリンに対して好適には1乃至３０質量％であり、特に好適には５乃至１５質量％である。
【００１６】
反応温度は好適には１５０℃乃至２００℃であり、特に好適には１５０℃乃至１７０℃である。反応時間は反応温度によってことなるが、好適には１時間乃至２０時間であり、反応温度が１５０℃乃至１７０℃の場合は好適には２時間乃至１０時間である。
【００１７】
本工程において、脱炭酸反応終了後、減圧蒸留で精製することにより、光学活性な３−ヒドロキシピロリジンが得られる。
【００１８】
本発明の第二工程は、光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの１位の窒素原子をtert−ブトキシカルボニル化する工程であり、tert−ブトキシカルボニル化試薬（好適にはジ−tert−ブチルジカボネート又はクロロギ酸tert−ブチルであり、より好適にはジ−tert−ブチルジカボネートである。）を有機溶剤中反応させることによって達成される。本発明の第三工程は、第二工程で得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンの３位の水酸基をメタンスルホニル化する工程であり、メタンスルホニル化試薬（好適にはメタンスルホニルクロリド又はメタンスルホン酸無水物であり、より好適にはメタンスルホニルクロリドである。）を用いて有機塩基の存在下有機溶剤中反応させることによって達成される。第二工程と第三工程は連続して行うのが特に好適である。
【００１９】
第二工程及び第三工程に用いられる有機溶剤としては、反応に関与しない溶剤であれば特に制限はないが反応を効率的に進行させ、更に目的化合物の単離を容易にするためには好適な溶剤としてはアセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテルのようなグライム類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタンのような脂肪族炭化水素類；シクロヘキサンのような脂環式炭化水素類；酢酸エチル、プロピオン酸エチルのようなエステル類；及びこれらの混合溶剤が挙げられ、特に好適にはアセトニトリルとトルエンの混合溶剤である。
【００２０】
第二工程のtert−ブトキシカルボニル化の反応温度は特に制限はないが、副生成物の生成を少なくするため好適には０℃乃至室温であり、特に好適には０℃乃至１０℃である。反応時間は特に制限はないが好適には３０分間乃至４８時間であり、特に好適には１時間乃至２０時間である。
【００２１】
第三工程のメタンスルホニル化に用いられる有機塩基としては特に制限はないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１−メチルピペラジン、１−メチルモルホリンなどの有機塩基が挙げられ、特に好適にはトリエチルアミンである。
【００２２】
第三工程の反応温度は特に制限はないが、好適には０℃乃至室温であり、特に好適には０乃至１０℃である。反応時間は反応温度によって異なるが、好適には３０分間乃至２４時間であり、より好適には３０分間乃至７時間である。
【００２３】
第二工程及び第三工程を連続して行う場合は、例えば、光学活性な３−ヒドロキシピロリジンを有機溶剤に溶解させ、有機塩基の存在下ジ−tert−ブチルジカボネートを反応させる。tert−ブトキシカルボニル化反応終了後、反応溶液にメタンスルホニルクロリドを加えて反応させる。メタンスルホニル化反応終了後、水を加えて分層する。このとき、有機溶剤が水と混じる場合は、水と混じらない有機溶剤を加えて分層する。得られた有機層を脱溶剤することにより、光学活性な１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを得ることができる。
【００２４】
本発明の第四工程は、光学活性な１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンの３位置換基をアジド化する工程であり、有機溶剤中アジド化試薬（好適にはアジ化ナトリウムである。）を反応させることによって達成される。
【００２５】
用いられる有機溶剤としては反応に関与しなければ特に制限はないが、好適にはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；及び、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類が挙げられ、より好適にはアミド類であり、特に好適にはジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドである。
【００２６】
第四工程の反応温度はラセミ化しない温度であれば特に制限はないが、好適には５０℃乃至１００℃であり、特に好適には７０℃乃至９０℃である。反応時間は反応温度により異なるが好適には１時間乃至３０時間であり、特に好適には３時間乃至は１０時間である。
【００２７】
本工程において、アジ化反応終了後、反応液に水及び水と混じらない有機溶剤を加え、有機層を分離し、脱溶剤することにより、光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを得ることができる。
【００２８】
本発明の第五工程は、光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの３位のアジド基を還元する工程であり、触媒の存在下溶剤中水素添加することにより達成される。
【００２９】
用いられる触媒としては、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、ラネー銅及び酸化白金等が挙げられ、好適にはパラジウム−炭素又はラネーニッケルである。
【００３０】
用いられる溶剤としては、反応に関与しなければ特に制限はないが、好適にはメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のグライム類；水；及びこれらの混合溶剤が挙げられ、特に好適にはメタノール又はエタノールである。
【００３１】
本工程における水素添加は好適には０．１乃至１０ＭＰａの加圧が好ましく、特に好適には２乃至６ＭＰａの加圧である。
【００３２】
本工程の反応温度は触媒の種類及び水素圧によって異なるが、好適には室温乃至１００℃であり、特に好適には５０℃乃至８０℃である。反応時間は反応温度によってことなるが、好適には１時間乃至２４時間であり、より好適には１時間乃至１０時間である。
【００３３】
本工程において、還元反応終了後、触媒を濾過して除き濾液を減圧蒸留することにより、目的の高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを得ることができる。なお、蒸留の際に反応系に残ったアジド化合物を分解するため少量のトリフェニルホスフィンを共存させて蒸留してもよい。
【００３４】
本発明により得られる３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンは高い光学純度を有し、９８％ｅｅ以上であり、好適には９９％ｅｅ以上である。
【００３５】
本発明により、光学活性な４−ヒドロキシプロリン、例えば、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを出発原料にして、イソホロンの存在下脱炭酸し蒸留により精製し（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、次いでtert−ブトキシカルボニル化により（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、連続してメタンスルホニル化して（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを製造し、アジド化して（Ｓ）−３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造することができる。これらの３工程はカラムクロマトグラフィーで精製することなしに連続して行い、最後にアジド基を接触還元し蒸留により精製して、光学純度（ｅｅ％）９９％以上の高い光学純度を有する（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを安価に製造することができ、本発明の製造法は工業的に極めて有用なものである。又、本発明により、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを出発原料にして同様な反応工程を経て高い光学純度を有する（Ｒ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造することができる。
【実施例】
【００３６】
以下に実施例をあげて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、本実施例において％とあるのは質量％であり、部は質量部である。
【００３７】
実施例１
（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン
（１） （Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（第一工程）
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１００．０ｇ及びトリエチレングリコールモノブチルエーテル２００．０ｇに触媒としてイソホロン１０．０ｇを加え、窒素雰囲気下１５５℃で４時間加熱後、減圧蒸留（９９℃／０．８ｋＰａ）することにより、４９．４ｇの（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを得た（化学純度９８．９ＧＣ％）。
【００３８】
なお、化学純度（ＧＣ法、面積％）は以下の測定条件により決定した。
【００３９】
化学純度（ＧＣ法）
カラム：財団法人化学物質評価研究機構製Ｇ−１００（内径１．２ｍｍ×４０ｍ、膜厚１．０μｍ）
カラム温度：１００℃→２７５℃（毎分２０℃昇温）
検出器：ＦＩＤ
保持時間：６．４２分。
【００４０】
（２） （Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（第二工程及び第三工程の連続工程）
（１）で得られた（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン４９．４ｇをアセトニトリル４９．４ｇ及びトルエン１４８．２ｇに溶解し、この溶液にトリエチルアミン７４．７ｇを加えた後、ジ−tert−ブチルジカボネート１２３．９ｇをトルエン４９．４ｇに溶解した液を５℃以下で滴下し、滴下終了後同温度で３時間撹拌した。次いで反応液にメタンスルホニルクロリド８４．５ｇを５℃以下で滴下し、終了後同温度で３時間撹拌した。得られた反応混合物を水洗後有機層を減圧下脱溶剤し、（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン１５１．２ｇを得た。得られた（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンは精製せずに次の反応に用いた。
【００４１】
（３） （Ｓ）−３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン（第四工程）
（２）で得られた（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン１５１．２ｇをジメチルホルムアミド３０１．１ｇに溶解し、この溶液にアジ化ナトリウム４０．６ｇを加え、８０℃で５時間加熱、撹拌した。得られた反応混合物に酢酸エチル３０１．１ｇを加え、水洗後有機層を減圧下脱溶剤し、（Ｓ）−３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン１０９．０ｇを得た。得られた（Ｓ）−３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンは精製せずに次の反応に用いた。
【００４２】
（４） （Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン（第五工程）
（３）で得られた（Ｓ）−３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン１０９．０ｇをメタノール２７１．４ｇに溶解し、この溶液に５％パラジウム−炭素１．０９ｇを加え、４ＭＰａ（４０ｋｇ／ｃｍ２）の水素加圧下、７０℃で５時間撹拌した。反応終了後、触媒を濾過し、減圧下脱溶剤して（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを粗生成物として得た。これに、トリフェニルホスフィン０．４７ｇを加えて減圧蒸留（１１２．５℃／０．５３ｋＰａ）することにより、７８．９ｇの（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを得た（化学純度９９．７ＧＣ％、光学純度９９．７％ｅｅ）。
【００４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４８〜１．６６（ｍ，３Ｈ）、２．００〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．５９（ｍ，４Ｈ）．
なお、化学純度（ＧＣ法、面積％）は以下の測定条件により求めた。
【００４４】
化学純度（ＧＣ法）
カラム：財団法人化学物質評価研究機構製Ｇ−１００（内径１．２ｍｍ×４０ｍ、膜厚１．０μｍ）
カラム温度：１００℃→２７５℃（毎分２０℃昇温）
検出器：ＦＩＤ
保持時間：８．１１分。
【００４５】
また、光学純度は以下の方法により測定し計算することにより求めた。
【００４６】
光学純度（ＨＰＬＣ法）
試料調製：３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン２５ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド１００ｍｇ及びトリエチルアミン０．５ｍｌを加え、室温で１時間反応させ、試料とした。光学純度（ｅｅ％）は光学活性カラムを用いてＨＰＬＣ法により求めた。
【００４７】
カラム：ダイセル化学工業株式会社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（内径４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール＝９０／１０（容量比）毎分１．０ｍｌ
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
溶出時間：
（Ｒ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン：約３８分
（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン：約４４分。
【００４８】
光学純度（ｅｅ％）計算法（Ｓ体の場合）
【００４９】
【数１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬や農薬原料として有用な光学活性な３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法に関する。更に詳しくは光学活性なヒドロキシプロリンから触媒として工業的に安価なイソホロンの存在下脱炭酸し蒸留により３−ヒドロキシピロリジンを製造し、tert−ブトキシカルボニル化、メタンスルホニル化及びアジド化の３工程をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することなく連続して行い、更に接触還元し蒸留することを特徴とする高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンは医薬の製造原料として重要であることが、例えば、非特許文献１及び特許文献１に記載されている。更に特許文献２において（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を出発原料とする（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法が記載されているが、tert−ブトキシカルボニル化、メタンスルホニル化、アジド化及び接触還元の各工程でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを必要とし工業的生産には不向きであった。又、特許文献３において脱炭酸触媒として２−シクロへキセン−１−オンを用いて４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンから３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を製造する方法が記載されているが、２−シクロへキセン−１−オンは高価であり、更に製造された３−ヒドロキシピロリジンは塩酸塩であり、次工程で中和が必要となるため工業的にはより安価な製造法が望まれていた。一方、特許文献４では光学活性な４−ヒドロキシプロリンではなく、光学活性なアスパラギン酸から光学活性なＮ−アシルアスパラギン酸誘導体を製造し、環化反応させて光学活性な３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造し、更に還元して光学活性な１−置換−３−アミノピロリジン誘導体を製造する方法が記載されているが、還元剤として高価な水素化ホウ素化合物を使用し、１位の置換基はベンジル基が好適であってtert−ブトキシカルボニル基は不適であった。
【非特許文献１】Ｉ．Ｋａｗａｍｏｔｏ等、 ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、２００３年、５６巻、６号、Ｐ．５６５−５７９
【特許文献１】特開平１０−２０４０８６号公報
【特許文献２】特開２００１−１１４７５９号公報
【特許文献３】特公平４−１０４５２号公報
【特許文献４】特開２００２−２１２１５５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、これらの工業的に不利な問題点を解決し、光学活性なヒドロキシプロリンを出発物質とし、できるだけ短い工程で、高価な反応試薬を用いず、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することなく蒸留により精製することにより、高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者等は鋭意研究した結果、光学活性なヒドロキシプロリンから触媒としてイソホロンの存在下脱炭酸し蒸留により３−ヒドロキシピロリジンを製造し、中和工程なしにtert−ブトキシカルボニル化、次いでメタンスルホニル化及びアジド化の３工程をカラムクロマトグラフィーで精製することなしに連続して行い、更に接触還元し蒸留することを特徴とする高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法が上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成させた。
【０００５】
（１） 本発明は、（第一工程）光学活性なヒドロキシプロリンを脱炭酸して３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第二工程）得られた３−ヒドロキシピロリジンをtert−ブトキシカルボニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第三工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンをメタンスルホニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを製造し、（第四工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンをアジド化して３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造し、（第五工程）得られた３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを接触還元することによる光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法である。
【０００６】
【化１】
【０００７】
本発明は、好適には、
（２） 第一工程の脱炭酸が、触媒としてイソホロンを用いた脱炭酸であることを特徴とする（１）に記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（３） 第一工程が、蒸留で精製することを特徴とする（１）又は（２）に記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（４） 第二工程、第三工程及び第四工程が、カラムクロマトグラフィーで精製することなく連続して行う工程であることを特徴とする（１）乃至（３）のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（５） 第五工程の接触還元が、パラジウム−炭素触媒存在下の加圧接触還元であることを特徴とする（１）乃至（４）のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（６） 第五工程が、蒸留で精製することを特徴とする（１）乃至（５）のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（７） ヒドロキシプロリンがトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンであり、３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンが（Ｓ）体であることを特徴とする（１）乃至（６）のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（８） ３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの光学純度が９９％以上であることを特徴とする（１）乃至（７）のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、
（９） 光学活性なヒドロキシプロリンを、触媒としてイソホロンを用いて脱炭酸することを特徴とする光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの製造方法（第一工程）、
（１０） 光学活性なヒドロキシプロリンが光学活性なトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンである（９）に記載の光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの製造方法、
（１１） 蒸留で精製することを特徴とする（９）又は（１０）に記載の光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの製造方法、
（１２） （第二工程）光学活性な３−ヒドロキシピロリジンをtert−ブトキシカルボニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第三工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンをメタンスルホニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを製造し、（第四工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンをアジド化して光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造する方法であって、第二工程、第三工程及び第四工程が、カラムクロマトグラフィーで精製することなく連続して行う工程であることを特徴とする光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法、又は、
（１３） 光学活性な３−ヒドロキシピロリジンが（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンである（１２）に記載の光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の提供する高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造法は、従来行なわれてきたカラムクロマトグラフィーような煩雑な精製なしに蒸留のみで精製し製造できるので工業的に極めて有用である。
【０００９】
本発明の製造法は、製造中間体として塩酸塩を用いないため、余計な中和工程を必要とせず、工業的に有利である。
【００１０】
本発明の製造法は、通常の反応試薬を用いたものであり、特に高価な反応試薬を必要としないため、試薬の入手性にも問題がなく、工業的に有利である。
【００１１】
本発明の製造法は、ピロリジン環中の窒素原子の保護基としてtert−ブトキシカルボニル基を用いたまま行うことができ、当該窒素原子の保護基の付け替えが不要であり、工業的に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の出発原料として用いられる光学活性なヒドロキシプロリンは、光学活性な４−ヒドロキシプロリン又は３−ヒドロキシプロリンであり、好適にはトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン又はシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンであり、特に好適にはトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンである。
【００１３】
本発明の第一工程は、光学活性な４−ヒドロキシプロリンを、触媒としてイソホロンの存在下脱炭酸して蒸留により精製し光学活性な３−ヒドロキシピロリジンを製造する工程であり、有機溶剤を用いて行われる。
【００１４】
用いられる溶剤としては反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、沸点が１５０℃以上の溶剤が好適であり、例えばトリエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノヘキシルエーテル、ジエチレングリコールモノヘキシルエーテル等のグリコールエーテル類；及び、シクロヘキサノールのようなシクロアルカノール類が挙げられ、特に好適にはトリエチレングリコールモノブチルエーテルが挙げられる。溶剤の量（重量）は特に制限はないが、４−ヒドロキシプロリンに対して好適には1乃至５倍量であり、特に好適には1乃至3倍量である。
【００１５】
本工程において触媒として用いられるイソホロンの量は４−ヒドロキシプロリンに対して好適には1乃至３０質量％であり、特に好適には５乃至１５質量％である。
【００１６】
反応温度は好適には１５０℃乃至２００℃であり、特に好適には１５０℃乃至１７０℃である。反応時間は反応温度によってことなるが、好適には１時間乃至２０時間であり、反応温度が１５０℃乃至１７０℃の場合は好適には２時間乃至１０時間である。
【００１７】
本工程において、脱炭酸反応終了後、減圧蒸留で精製することにより、光学活性な３−ヒドロキシピロリジンが得られる。
【００１８】
本発明の第二工程は、光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの１位の窒素原子をtert−ブトキシカルボニル化する工程であり、tert−ブトキシカルボニル化試薬（好適にはジ−tert−ブチルジカボネート又はクロロギ酸tert−ブチルであり、より好適にはジ−tert−ブチルジカボネートである。）を有機溶剤中反応させることによって達成される。本発明の第三工程は、第二工程で得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンの３位の水酸基をメタンスルホニル化する工程であり、メタンスルホニル化試薬（好適にはメタンスルホニルクロリド又はメタンスルホン酸無水物であり、より好適にはメタンスルホニルクロリドである。）を用いて有機塩基の存在下有機溶剤中反応させることによって達成される。第二工程と第三工程は連続して行うのが特に好適である。
【００１９】
第二工程及び第三工程に用いられる有機溶剤としては、反応に関与しない溶剤であれば特に制限はないが反応を効率的に進行させ、更に目的化合物の単離を容易にするためには好適な溶剤としてはアセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテルのようなグライム類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ヘキサン、ペンタンのような脂肪族炭化水素類；シクロヘキサンのような脂環式炭化水素類；酢酸エチル、プロピオン酸エチルのようなエステル類；及びこれらの混合溶剤が挙げられ、特に好適にはアセトニトリルとトルエンの混合溶剤である。
【００２０】
第二工程のtert−ブトキシカルボニル化の反応温度は特に制限はないが、副生成物の生成を少なくするため好適には０℃乃至室温であり、特に好適には０℃乃至１０℃である。反応時間は特に制限はないが好適には３０分間乃至４８時間であり、特に好適には１時間乃至２０時間である。
【００２１】
第三工程のメタンスルホニル化に用いられる有機塩基としては特に制限はないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１−メチルピペラジン、１−メチルモルホリンなどの有機塩基が挙げられ、特に好適にはトリエチルアミンである。
【００２２】
第三工程の反応温度は特に制限はないが、好適には０℃乃至室温であり、特に好適には０乃至１０℃である。反応時間は反応温度によって異なるが、好適には３０分間乃至２４時間であり、より好適には３０分間乃至７時間である。
【００２３】
第二工程及び第三工程を連続して行う場合は、例えば、光学活性な３−ヒドロキシピロリジンを有機溶剤に溶解させ、有機塩基の存在下ジ−tert−ブチルジカボネートを反応させる。tert−ブトキシカルボニル化反応終了後、反応溶液にメタンスルホニルクロリドを加えて反応させる。メタンスルホニル化反応終了後、水を加えて分層する。このとき、有機溶剤が水と混じる場合は、水と混じらない有機溶剤を加えて分層する。得られた有機層を脱溶剤することにより、光学活性な１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを得ることができる。
【００２４】
本発明の第四工程は、光学活性な１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンの３位置換基をアジド化する工程であり、有機溶剤中アジド化試薬（好適にはアジ化ナトリウムである。）を反応させることによって達成される。
【００２５】
用いられる有機溶剤としては反応に関与しなければ特に制限はないが、好適にはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；及び、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類が挙げられ、より好適にはアミド類であり、特に好適にはジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドである。
【００２６】
第四工程の反応温度はラセミ化しない温度であれば特に制限はないが、好適には５０℃乃至１００℃であり、特に好適には７０℃乃至９０℃である。反応時間は反応温度により異なるが好適には１時間乃至３０時間であり、特に好適には３時間乃至は１０時間である。
【００２７】
本工程において、アジ化反応終了後、反応液に水及び水と混じらない有機溶剤を加え、有機層を分離し、脱溶剤することにより、光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを得ることができる。
【００２８】
本発明の第五工程は、光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの３位のアジド基を還元する工程であり、触媒の存在下溶剤中水素添加することにより達成される。
【００２９】
用いられる触媒としては、例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、ラネー銅及び酸化白金等が挙げられ、好適にはパラジウム−炭素又はラネーニッケルである。
【００３０】
用いられる溶剤としては、反応に関与しなければ特に制限はないが、好適にはメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のグライム類；水；及びこれらの混合溶剤が挙げられ、特に好適にはメタノール又はエタノールである。
【００３１】
本工程における水素添加は好適には０．１乃至１０ＭＰａの加圧が好ましく、特に好適には２乃至６ＭＰａの加圧である。
【００３２】
本工程の反応温度は触媒の種類及び水素圧によって異なるが、好適には室温乃至１００℃であり、特に好適には５０℃乃至８０℃である。反応時間は反応温度によってことなるが、好適には１時間乃至２４時間であり、より好適には１時間乃至１０時間である。
【００３３】
本工程において、還元反応終了後、触媒を濾過して除き濾液を減圧蒸留することにより、目的の高い光学純度を有する３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを得ることができる。なお、蒸留の際に反応系に残ったアジド化合物を分解するため少量のトリフェニルホスフィンを共存させて蒸留してもよい。
【００３４】
本発明により得られる３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンは高い光学純度を有し、９８％ｅｅ以上であり、好適には９９％ｅｅ以上である。
【００３５】
本発明により、光学活性な４−ヒドロキシプロリン、例えば、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを出発原料にして、イソホロンの存在下脱炭酸し蒸留により精製し（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、次いでtert−ブトキシカルボニル化により（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、連続してメタンスルホニル化して（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを製造し、アジド化して（Ｓ）−３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造することができる。これらの３工程はカラムクロマトグラフィーで精製することなしに連続して行い、最後にアジド基を接触還元し蒸留により精製して、光学純度（ｅｅ％）９９％以上の高い光学純度を有する（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを安価に製造することができ、本発明の製造法は工業的に極めて有用なものである。又、本発明により、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを出発原料にして同様な反応工程を経て高い光学純度を有する（Ｒ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造することができる。
【実施例】
【００３６】
以下に実施例をあげて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、本実施例において％とあるのは質量％であり、部は質量部である。
【００３７】
実施例１
（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン
（１） （Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（第一工程）
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン１００．０ｇ及びトリエチレングリコールモノブチルエーテル２００．０ｇに触媒としてイソホロン１０．０ｇを加え、窒素雰囲気下１５５℃で４時間加熱後、減圧蒸留（９９℃／０．８ｋＰａ）することにより、４９．４ｇの（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンを得た（化学純度９８．９ＧＣ％）。
【００３８】
なお、化学純度（ＧＣ法、面積％）は以下の測定条件により決定した。
【００３９】
化学純度（ＧＣ法）
カラム：財団法人化学物質評価研究機構製Ｇ−１００（内径１．２ｍｍ×４０ｍ、膜厚１．０μｍ）
カラム温度：１００℃→２７５℃（毎分２０℃昇温）
検出器：ＦＩＤ
保持時間：６．４２分。
【００４０】
（２） （Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン（第二工程及び第三工程の連続工程）
（１）で得られた（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン４９．４ｇをアセトニトリル４９．４ｇ及びトルエン１４８．２ｇに溶解し、この溶液にトリエチルアミン７４．７ｇを加えた後、ジ−tert−ブチルジカボネート１２３．９ｇをトルエン４９．４ｇに溶解した液を５℃以下で滴下し、滴下終了後同温度で３時間撹拌した。次いで反応液にメタンスルホニルクロリド８４．５ｇを５℃以下で滴下し、終了後同温度で３時間撹拌した。得られた反応混合物を水洗後有機層を減圧下脱溶剤し、（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン１５１．２ｇを得た。得られた（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンは精製せずに次の反応に用いた。
【００４１】
（３） （Ｓ）−３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン（第四工程）
（２）で得られた（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジン１５１．２ｇをジメチルホルムアミド３０１．１ｇに溶解し、この溶液にアジ化ナトリウム４０．６ｇを加え、８０℃で５時間加熱、撹拌した。得られた反応混合物に酢酸エチル３０１．１ｇを加え、水洗後有機層を減圧下脱溶剤し、（Ｓ）−３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン１０９．０ｇを得た。得られた（Ｓ）−３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンは精製せずに次の反応に用いた。
【００４２】
（４） （Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン（第五工程）
（３）で得られた（Ｓ）−３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン１０９．０ｇをメタノール２７１．４ｇに溶解し、この溶液に５％パラジウム−炭素１．０９ｇを加え、４ＭＰａ（４０ｋｇ／ｃｍ２）の水素加圧下、７０℃で５時間撹拌した。反応終了後、触媒を濾過し、減圧下脱溶剤して（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを粗生成物として得た。これに、トリフェニルホスフィン０．４７ｇを加えて減圧蒸留（１１２．５℃／０．５３ｋＰａ）することにより、７８．９ｇの（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを得た（化学純度９９．７ＧＣ％、光学純度９９．７％ｅｅ）。
【００４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４８〜１．６６（ｍ，３Ｈ）、２．００〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．９９〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．５９（ｍ，４Ｈ）．
なお、化学純度（ＧＣ法、面積％）は以下の測定条件により求めた。
【００４４】
化学純度（ＧＣ法）
カラム：財団法人化学物質評価研究機構製Ｇ−１００（内径１．２ｍｍ×４０ｍ、膜厚１．０μｍ）
カラム温度：１００℃→２７５℃（毎分２０℃昇温）
検出器：ＦＩＤ
保持時間：８．１１分。
【００４５】
また、光学純度は以下の方法により測定し計算することにより求めた。
【００４６】
光学純度（ＨＰＬＣ法）
試料調製：３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン２５ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、３，５−ジニトロベンゾイルクロリド１００ｍｇ及びトリエチルアミン０．５ｍｌを加え、室温で１時間反応させ、試料とした。光学純度（ｅｅ％）は光学活性カラムを用いてＨＰＬＣ法により求めた。
【００４７】
カラム：ダイセル化学工業株式会社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（内径４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）
カラム温度：４０℃
溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール＝９０／１０（容量比）毎分１．０ｍｌ
検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
溶出時間：
（Ｒ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン：約３８分
（Ｓ）−３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン：約４４分。
【００４８】
光学純度（ｅｅ％）計算法（Ｓ体の場合）
【００４９】
【数１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（第一工程）光学活性なヒドロキシプロリンを脱炭酸して３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第二工程）得られた３−ヒドロキシピロリジンをtert−ブトキシカルボニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第三工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンをメタンスルホニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを製造し、（第四工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンをアジド化して３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造し、（第五工程）得られた３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを接触還元することによる光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項２】
第一工程の脱炭酸が、触媒としてイソホロンを用いた脱炭酸であることを特徴とする請求項１に記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項３】
第一工程が、蒸留で精製することを特徴とする請求項１又は２に記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項４】
第二工程、第三工程及び第四工程が、カラムクロマトグラフィーで精製することなく連続して行う工程であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項５】
第五工程の接触還元が、パラジウム−炭素触媒存在下の加圧接触還元であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項６】
第五工程が、蒸留で精製することを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項７】
ヒドロキシプロリンがトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンであり、３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンが（Ｓ）体であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項８】
３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの光学純度が９９％以上であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項９】
光学活性なヒドロキシプロリンを、触媒としてイソホロンを用いて脱炭酸することを特徴とする光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの製造方法（第一工程）。
【請求項１０】
光学活性なヒドロキシプロリンが光学活性なトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンである請求項９に記載の光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの製造方法。
【請求項１１】
蒸留で精製することを特徴とする請求項９又は１０に記載の光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの製造方法。
【請求項１２】
（第二工程）光学活性な３−ヒドロキシピロリジンをtert−ブトキシカルボニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第三工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンをメタンスルホニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを製造し、（第四工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンをアジド化して光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造する方法であって、第二工程、第三工程及び第四工程が、カラムクロマトグラフィーで精製することなく連続して行う工程であることを特徴とする光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項１３】
光学活性な３−ヒドロキシピロリジンが（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンである請求項１２に記載の光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項１】
（第一工程）光学活性なヒドロキシプロリンを脱炭酸して３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第二工程）得られた３−ヒドロキシピロリジンをtert−ブトキシカルボニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第三工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンをメタンスルホニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを製造し、（第四工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンをアジド化して３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造し、（第五工程）得られた３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを接触還元することによる光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項２】
第一工程の脱炭酸が、触媒としてイソホロンを用いた脱炭酸であることを特徴とする請求項１に記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項３】
第一工程が、蒸留で精製することを特徴とする請求項１又は２に記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項４】
第二工程、第三工程及び第四工程が、カラムクロマトグラフィーで精製することなく連続して行う工程であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項５】
第五工程の接触還元が、パラジウム−炭素触媒存在下の加圧接触還元であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項６】
第五工程が、蒸留で精製することを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項７】
ヒドロキシプロリンがトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンであり、３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンが（Ｓ）体であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項８】
３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの光学純度が９９％以上であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１つに記載の光学純度の高い３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項９】
光学活性なヒドロキシプロリンを、触媒としてイソホロンを用いて脱炭酸することを特徴とする光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの製造方法（第一工程）。
【請求項１０】
光学活性なヒドロキシプロリンが光学活性なトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンである請求項９に記載の光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの製造方法。
【請求項１１】
蒸留で精製することを特徴とする請求項９又は１０に記載の光学活性な３−ヒドロキシピロリジンの製造方法。
【請求項１２】
（第二工程）光学活性な３−ヒドロキシピロリジンをtert−ブトキシカルボニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンを製造し、（第三工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンをメタンスルホニル化して１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンを製造し、（第四工程）得られた１−tert−ブトキシカルボニル−３−メタンスルホニルオキシピロリジンをアジド化して光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンを製造する方法であって、第二工程、第三工程及び第四工程が、カラムクロマトグラフィーで精製することなく連続して行う工程であることを特徴とする光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【請求項１３】
光学活性な３−ヒドロキシピロリジンが（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンである請求項１２に記載の光学活性な３−アジド−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジンの製造方法。
【公開番号】特開２００６−８５１８（Ｐ２００６−８５１８Ａ）
【公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−１８３２１２（Ｐ２００４−１８３２１２）
【出願日】平成１６年６月２２日（２００４．６．２２）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【出願人】（３９００１４８５６）日本乳化剤株式会社 (26)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月２２日（２００４．６．２２）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【出願人】（３９００１４８５６）日本乳化剤株式会社 (26)
【Ｆターム（参考）】
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