医薬用組成物
【課題】本発明は、優れた口腔内崩壊性と高い硬度を持ち、特に水に不安定な薬効成分にも適用できる口腔内速崩壊性医薬用組成物を提供する。
【解決手段】乳糖と粉末セルロースを含有させた医薬用組成物は、口腔内崩壊時間を延長せずに高い硬度を示す。さらに崩壊剤を含有させることにより口腔内崩壊時間を延長せずに硬度を上昇させる。さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有させ、さらには、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸ならびにケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を含有させた医薬用組成物は、口腔内崩壊時間を延長せずにより高い硬度を示す。また、本発明の医薬用組成物は、特殊な製剤技術を必要とすることなく、一般的な工業的製造方法にて製造し、提供することが可能である。
【解決手段】乳糖と粉末セルロースを含有させた医薬用組成物は、口腔内崩壊時間を延長せずに高い硬度を示す。さらに崩壊剤を含有させることにより口腔内崩壊時間を延長せずに硬度を上昇させる。さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有させ、さらには、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸ならびにケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を含有させた医薬用組成物は、口腔内崩壊時間を延長せずにより高い硬度を示す。また、本発明の医薬用組成物は、特殊な製剤技術を必要とすることなく、一般的な工業的製造方法にて製造し、提供することが可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬用組成物、詳しくは口腔内に含んだ時に唾液または少量の水にて速やかに崩壊する口腔内速崩壊性医薬用組成物、殊に通常の製造、輸送、使用に際して充分な硬度を持つ有用な口腔内速崩壊性医薬用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢化社会への移行および生活環境の変化に伴い、老人や子供、水分摂取を制限されている患者に対し、取り扱い易くかつ服用しやすい医薬品製剤の開発が望まれている。また、水を用いずにそのまま服用できるような製剤は、場所を選ばずに服用できるため、急性疾患において症状が急に発現したときなどに有用である。このようなことから、口腔内に含んだ際に唾液のみ、もしくは少量の水で速やかに崩壊・溶解する口腔内速崩壊製剤の開発が進められてきている。
【０００３】
例えば、Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ社から市販されている口腔内溶解型製剤Ｚｙｄｉｓ速溶錠や、「口腔内崩壊製剤およびその製造法」（特許文献１参照）が挙げられる。これら文献においては、薬効成分を溶解あるいは懸濁した溶液を、予め成型したＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋａｇｅ）シートのポケットに充填し、シートごと凍結乾燥または減圧乾燥することにより得られる口腔内速崩壊性製剤が記載されている。
また、「ポリビニルアルコールを配合した速崩壊性錠剤」（特許文献２参照）は、薬剤と糖類を混合し、ポリビニルアルコールを溶解した水または有機溶媒で練合後に、鋳型に充填し、フィルムを介して低圧で圧縮成型した後、乾燥することによって得られる口腔内速崩壊性製剤である。また、「口腔内溶解型圧縮成型物およびその製造法」（特許文献３参照）は、成形性の低い糖類に成形性の高い糖類で造粒し、乾燥後打錠して得られる口腔内溶解型圧縮成型物であり、さらに「口腔内速崩壊錠およびその製造法」（特許文献４参照）は、薬物、糖類に、非晶質化する糖を組み合わせて造粒し、圧縮処理後に加湿および乾燥することによって得られる口腔内速崩壊錠について開示している。
また、「速崩壊性固形製剤」（特許文献５参照）では、活性成分に平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍの糖または糖アルコール、崩壊剤、セルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤を開示している。
また、「口腔内速崩壊性医薬組成物およびその製造法」（特許文献６参照）は、高融点の糖アルコール類および／または糖類と、低融点の糖アルコール類および／または糖類とを組み合わせて混合処理、圧縮処理をした後、低融点の糖アルコール類／または糖類の融点温度付近で加熱して得られる口腔内速崩壊性医薬組成物について開示している。
【特許文献１】特許第２８０７３４６号公報
【特許文献２】国際公開第０１／０６４１９０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９５／２０３８０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／４７１２４号パンフレット
【特許文献５】特開２００１−５８９４４号公報
【特許文献６】国際公開第２００２／０３２４０３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述の口腔内速崩壊性製剤、例えば、口腔内溶解型製剤Ｚｙｄｉｓ速溶錠は、優れた崩壊性を有するが、得られる錠剤の硬度が充分に高くなく、ワレやカケなどが生じやすいこと、または凍結乾燥や減圧乾燥が必要なため、生産コストが高くなりやすいという欠点があった。
また、特許第２８０７３４６号公報（特許文献１）記載の「口腔内崩壊製剤およびその製造法」あるいは国際公開第０１／０６４１９０号パンフレット（特許文献２）に記載の「ポリビニルアルコールを配合した速崩壊性錠剤」は、製造過程において薬効成分の懸濁液もしくは乳濁液を用いるため、水に不安定な薬効成分を含有する医薬組成物に適応することが困難であることなどの欠点があった。
また、特開２００１−５８９４４号公報（特許文献５）に記載の「速崩壊性固形製剤」は、硬度および口腔内崩壊性において、本発明者らが後述する基準に達しているといえず、充分に優れているとは言えない。
さらに、国際公開第９５／２０３８０号パンフレット（特許文献３）に記載の「口腔内溶解型圧縮成型物およびその製造法」や国際公開第９９／４７１２４号パンフレット（特許文献４）に記載の「口腔内速崩壊錠およびその製造法」、さらに国際公開第２００２／０３２４０３号パンフレット（特許文献６）に記載の「口腔内速崩壊性医薬組成物およびその製造法」は、優れた口腔内崩壊性および高い硬度を持つものの、製造工程が煩雑で工業的に適していないという欠点があった。
従って、本発明の課題は、優れた口腔内崩壊性と高い硬度を持ち、特に水に不安定な薬効成分にも適用できる口腔内速崩壊性医薬用組成物を、特殊な製剤技術を必要とすることなく、一般的な工業的製造方法で可能とする方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは鋭意研究の結果、乳糖と粉末セルロースを含有する医薬用組成物が、通常の輸送や使用に充分耐えうる高い硬度と優れた口腔内崩壊性を併せ持つことを見出した。
さらに、崩壊剤を加えることによって、より優れた口腔内崩壊性を有し、かつ高い硬度をもつ口腔内速崩壊性医薬用組成物が得られることを見出した。
さらに驚くべきことに、流動化剤や制酸剤として知られているメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸ならびにケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を、単独または組み合わせることにより、医薬用組成物の崩壊時間を延長せずに高い硬度を示すことをも見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち本発明は、
１．乳糖および粉末セルロースを含有する医薬用組成物、
２．さらに崩壊剤を含有する１に記載の医薬用組成物、
３．崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウムから選ばれる１種または２種以上である２に記載の医薬用組成物、
４．崩壊剤が、クロスポビドンおよび／またはカルメロースである２または３に記載の医薬用組成物、
５．さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する１〜４のいずれか１に記載の医薬用組成物。
６．さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を含有する１〜５のいずれか１に記載の医薬用組成物、
７．メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上が、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸である６に記載の医薬用組成物、
８．さらに薬効成分を含有する１〜７のいずれか１に記載の医薬用組成物、
９．乳糖および粉末セルロースの合計含有量が、医薬用組成物の全重量に対して５〜９９．５ｗ／ｗ％である１〜８のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１０．乳糖の含有量１００重量部に対して、粉末セルロースを１〜１００重量部含有する１〜９のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１１．崩壊剤の含有量が、医薬用組成物の全重量の０．１〜１５ｗ／ｗ％である２〜１０のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１２．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％である５〜１１のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１３．メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上のものの含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％である６〜１１のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１４．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量１重量部に対し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上のものを０．０１〜２０重量部含有する６〜１３のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１５．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量１重量部に対し、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸を０．０１〜２０重量部含有する７〜１３のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１６．薬効成分の含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０１〜８０ｗ／ｗ％である８〜１５のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１７．速崩壊性である１〜１６のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１８．口腔内速崩壊性である１〜１６のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１９．剤形が錠剤である１〜１８のいずれか１に記載の医薬用組成物、
２０．メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸ならびにケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を含有する医薬用組成物、２１．メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上が、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸である２０に記載の医薬用組成物、
２２．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加することを特徴とする錠剤の硬度増強方法、
２３．さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を添加するものである２２に記載の硬度増強方法、
２４．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムならびにケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸を添加することを特徴とする錠剤の硬度増強方法。
【発明の効果】
【０００７】
後記実施例から明らかなように、本発明の医薬用組成物は、口腔内で速やかに崩壊し、実用に耐え得る程度に充分な硬度を有する。従って、本発明の医薬用組成物は、薬剤の嚥下が困難な患者や高齢者、小児に服用しやすい口腔内速崩壊性錠剤、また、水分摂取を制限されている患者や、水等を容易に入手できない状況にある緊急の患者の疾病の治療や予防に用いるものとして提供できる。さらには、本発明の医薬用組成物は、一般的な工業的製造方法によって製造できるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の医薬用組成物は、乳糖および粉末セルロースを必須成分として含有する。これら必須成分を含むものを圧縮成型して得た圧縮成型物は、通常の輸送や使用に充分耐えうる高い硬度と優れた口腔内速崩壊性を併せ持つものである。
【０００９】
健康な成年男子が、口腔内に服用のため水なしで本発明の医薬用組成物を含んだとき、本発明の医薬用組成物が口腔内から完全に崩壊または溶解するまでの時間（口腔内崩壊時間）は、通常９０秒以内、好ましくは６０秒以内、より好ましくは３０秒以内、さらに好ましくは１５秒以内である。通常の服用状態では、服用者が舌で舐めたり、舌と上顎で圧迫することにより、さらに短時間で崩壊する。また、本発明の医薬用組成物は、実用に耐え得る程度に充分な硬度、すなわち、通常２ｋｐ以上であり、好ましくは３ｋｐ以上、より好ましくは４ｋｐ以上を有する。
【００１０】
本発明の医薬用組成物における乳糖および粉末セルロースの合計の含有量は、本発明の医薬用組成物の全重量に対して、５〜９９．５ｗ／ｗ％であることが好ましく、１０〜９０ｗ／ｗ％であることがより好ましい。本発明の医薬用組成物において、乳糖の含有量１００重量部に対して、粉末セルロースは１〜１００重量部含有することが好ましく、５〜５０重量部含有することがより好ましい。
【００１１】
本発明の医薬用組成物には、崩壊剤を添加することが好ましい。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、クロスカルメロースナトリウム（架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム）などから選ばれる１種または２種以上の組み合せを挙げることができるが、これらのみに限定されるものではない。本発明においては、クロスポビドンおよび／またはカルメロースが好ましく、クロスポビドンが最も好ましい。これら崩壊剤の含有量は、所望の硬度や口腔内崩壊性に基づき、適宜検討すればよいが、本発明の医薬用組成物の全重量の０．１〜１５％が好ましく、０．５〜１２％がさらに好ましく、１〜１０％が最も好ましい。
【００１２】
本発明の医薬用組成物は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩（以下、その他のケイ酸・ケイ酸塩と称す）から選ばれる１種または２種以上を添加することによって、通常の圧縮成型圧力によって成型した圧縮成型物の崩壊時間の延長を防止、すなわち、優れた口腔内速崩壊性を有し、かつ充分に高い硬度を有するものである。一般に、圧縮成型圧力を大きくすると、硬度を高くすることができるが、崩壊性は低下し、一方、圧縮成型圧力を小さくすると、崩壊性を高くすることができるが、硬度は低下することが知られている。本発明の医療用組成物が、充分な口腔内速崩壊性と硬度を有するには、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム単独でも良いが、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、その他のケイ酸・ケイ酸塩とを組み合わせるのが好ましい。その他のケイ酸・ケイ酸塩の例としては、特に限定はされないが、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸水和物などを挙げることができ、これらは１種または２種以上を組み合わせることができる。本発明においては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸とを組み合わせて添加することがより好ましい。
【００１３】
本発明においては、圧縮成型物の所望の崩壊性を維持しつつも、充分な硬度を付与するための組成物、すなわち、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、その他のケイ酸・ケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上とを含有する医薬用組成物も提供するものである。
本発明において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量は、所望の崩壊性や硬度に基づき、適宜検討すればよいが、医薬用組成物全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％が好ましく、０．１〜４ｗ／ｗ％がより好ましい。また、その他のケイ酸・ケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上のものの含有量は、所望の崩壊性や硬度に基づき、適宜検討すればよいが、医薬用組成物全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％が好ましく、０．１〜４ｗ／ｗ％がより好ましい。さらに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとその他のケイ酸・ケイ酸塩とを組み合わせた場合、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとその他のケイ酸・ケイ酸塩の含有量の比率は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量が１重量部に対して、その他のケイ酸・ケイ酸塩の含有量が０．０１〜２０重量部であることが好ましく、１〜１０重量部であることがより好ましい。
【００１４】
本発明の医薬用組成物に含有される薬効成分は、経口投与が可能であれば特に限定はされないが、例えばビタミン剤、解熱鎮痛消炎薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、胃粘膜修復剤、鎮痛鎮痙剤、向精神薬、鎮吐剤、抗うつ剤、Ｈ2受容体遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、化学療法剤、抗菌剤、降圧剤、不整脈治療剤、抗血栓薬、抗リウマチ薬、抗不安薬、抗痴呆薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、α１受容体遮断薬などから選ばれる１種または２種以上の成分が用いられる。これらの薬効成分の具体例としては、塩酸チアミン、ニコチン酸アミド、アスコルビン酸、パンテチン、エテンザミド、アスピリン、アセトアミノフェン、塩酸セトラキサート、インドメタシン、メロキシカム、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロカテロール、塩酸メクロフェノキサート、ロラゼパム、フェノバルビタール、チミペロン、パラアミノサリチル酸カルシウム、アンピシリン、カルモフール、レボフロキサシン、オフロキサシン、ニフェジピン、カルベジロール、塩酸プロカインアミド、塩酸チクロピジン、塩酸セビメリン水和物、酒石酸アリメマジン、塩酸ロフェプラミン、イソニアジド、バクロフェン、塩酸セチリジン、塩酸イソクスプリン、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸塩、塩酸トリヘキシフェニジル、オキシペルチン、塩酸メマンチン、塩酸ドネペジル、カプトプリル、ペリンドプリルエルブミン、シロドシンなどを挙げることができるが、特にこれらのみに限定されるべきものではない。
【００１５】
また、本発明の医薬用組成物は水を用いずに製造可能である。従って、水に不安定な薬効成分は、本発明の医薬用組成物に特に適している。
ここで、水に不安定な薬効成分とは、２５℃、７５％ＲＨ、３ヶ月という保管条件で含有量が初期値に比較して５％以上低下するものをいう。
水に不安定な薬効成分としては、例えば、塩酸チアミン、ニコチン酸アミド、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、塩酸ジフェンドラミン、塩酸プロカテロール、塩酸メクロフェノキサート、ロラゼパム、フェノバルビタール、パラアミノサリチル酸カルシウム、アンピシリン、カルモフール、カプトプリル、ニフェジピン、塩酸プロカインアミド、ペリンドプリルエルブミンなどを挙げることができるが、特にこれらのみに限定されるべきものではない。
【００１６】
また、本発明においては、前記薬効成分を通常０．０１〜８０ｗ／ｗ％、好ましくは０．１〜６０ｗ／ｗ％含有するが、本発明の効果を損なわない程度および範囲において、薬効成分の含有量を増減してもよい。
【００１７】
本発明においては、上述の成分のほかに、さらに賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、着香剤などの公知の製剤添加剤を加えてもよいが、本発明の効果を損なわない程度および範囲において加えることが好ましい。
【００１８】
本発明において、賦形剤としては、糖類、糖アルコール類、セルロース類から選ばれる１種または２種以上の組み合わせであることが好ましい。
糖類としては、ブドウ糖、果糖、ショ糖、無水乳糖、トレハロースなどを挙げることができるが、これらのみに限定されるものではない。糖アルコール類としては、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトールなどを挙げることができるが、これらのみに限定されるものではない。セルロース類としては、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを挙げることができるが、これらのみに限定されるものではない。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、タルクなどを挙げることができるが、これらのみに限定されるものではない。
【００１９】
本発明の医薬用組成物の剤形は、錠剤が好ましい。本発明の医薬組成物を速崩壊性医薬組成物、特に速崩壊性錠剤の製造のために使用することが好ましく、口腔内速崩壊性医薬組成物、特に口腔内速崩壊性錠剤の製造のために使用されることがより好ましい。
【００２０】
本発明の医薬用組成物の製造方法の一例を次に説明する。
本発明の医薬用組成物は、一般に使用されている医薬品製造装置により、錠剤の製造方法として知られる一般的な方法により製造可能である。
【００２１】
薬効成分、乳糖、粉末セルロース、所望により、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、その他のケイ酸・ケイ酸塩、崩壊剤、およびその他の製剤添加剤などの本発明の医薬用組成物に含まれる全成分またはその一部は、必要に応じて粉砕し、得られた粉砕物を混合する。粉砕は、ハンマーミル、カッティングミル、回転ミル、流体エネルギーを利用した粉砕機、ふるい分け式粉砕機、タンブラー式粉砕機などを用いればよい。次いで得られた粉砕物を混合するが、混合はＶ型混合機、二重円錐型混合機、ハイスピードミキサー、ナウターミキサーなどを用いればよい。
【００２２】
さらに必要に応じて、混合時に製剤添加剤を加えても良く、また、混合に引き続き、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機、転動流動造粒機、押出し造粒機などを用いて造粒してもよい。一般的に造粒には、湿式造粒、乾式造粒および溶融造粒などがあり、いずれを用いてもよい。湿式造粒には、例えば、流動層造粒法、混合攪拌造粒法、押出し造粒法、転動造粒法などがある。乾式造粒には、薬効成分、乳糖、粉末セルロース、所望により、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、その他のケイ酸・ケイ酸塩、崩壊剤およびその他の製剤添加剤など、本発明の医薬用組成物に含まれる全てまたはその一部を直接造粒する方法であり、水に不安定な薬効成分に本発明を適用する場合には、乾式造粒にて造粒することが好ましい。また、溶融造粒は、加熱溶融することによって造粒する方法である。
【００２３】
次いで得られた混合物および／または造粒物を単発式打錠機、ロータリー式打錠機、外部滑沢打錠機などの一般的な錠剤の成型機によって圧縮する処理を行なうことができる。
【００２４】
圧縮処理時の圧縮成型圧は、所望の成型物の硬度、口腔内に含んだ際の崩壊性あるいは溶解性から設定すれば良い。
通常、圧縮成型圧は１００〜２０００ｋｇｆ、好ましくは２００〜１８００ｋｇｆ、さらに好ましくは３００〜１５００ｋｇｆ程度である。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
（試験方法）
本発明の効果をさらに詳しく説明するため、試験例および実施例で得られた錠剤について、下記のような製剤特性に関する試験を行なった。
【００２７】
（硬度試験）
錠剤硬度計はエルベーカー社製錠剤硬度計を用いて、錠剤の直径方向の破壊強度を測定した。
【００２８】
（口腔内崩壊試験）
健康な成人男性の口腔内に服用のための水なしで錠剤を含ませ、錠剤が口腔内から崩壊・溶解するまでの時間を測定した。
【００２９】
（実施例１）
ハイスピードミキサー（ＦＳ−５Ｊ、深江パウテック）に粉末セルロース（ＡＲＢＯＣＥＬ Ｍ−８０、ＲＥＴＴＥＮＭＡＩＥＲ＆ＳＯＨＮＥ）１０９．１ｇ、ケイ酸カルシウム（フローライト−ＲＥ、トクヤマ）２７．３ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン ＵＦＬ２、富山化学工業）９．１ｇ、クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ−ＸＬ、ＩＳＰ．ＪＡＰＡＮ）２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ａ１７２．８ｇを得た。別に、粉末セルロース９．０ｇと三二酸化鉄（癸巳化成）０．９ｇを錠剤粉砕機（ＫＣ−ＨＵＫ型、小西製作所）にて１分間混合し、得られた混合粉末Ｂ９．９ｇとペリンドプリルエルブミン（セルビエ）１８．２ｇとオレンジミクロン（高砂香料）０．９ｇと前記混合粉末Ａ１７２．８ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｃ２０１．８ｇを得た。さらに混合粉末Ｃ２０１．８ｇと乳糖（Ｌａｃｔｏｓｅ Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ １００Ｍ、ＤＭＶ）７９７．３ｇをＶ型混合機（ＵＭ−Ｖ−５、川越機械）に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｄを、外部滑沢打錠機（ＶＩＲＧ０５１２ＳＳ２ ＡＺ錠剤機、菊水製作所）を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧８００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（日東化成工業）を用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００３０】
（実施例２）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１０８．０ｇ、ケイ酸カルシウム２６．７ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１０．０ｇ、クロスポビドン２６．７ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｅを１７１．４ｇ得た。別に粉末セルロース１０．０ｇと黄色三二酸化鉄（癸巳化成）０．５ｇおよび三二酸化鉄０．５ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｆ１１．０ｇとペリンドプリルエルブミン２６．７ｇとオレンジミクロン１．０ｇと混合粉末Ｅ１７１．４ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｇ２１０．１ｇを得た。さらに混合粉末Ｇ２１０．１ｇと乳糖７８９．０ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｈを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１５０ｍｇ、打錠圧８００ｋｇｆ、杵：７．５ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００３１】
【表１】
【００３２】
本発明の医薬用組成物（実施例１および２）について、口腔内崩壊時間および硬度を測定した。結果を表１に示した。実施例１、２ともに口腔内崩壊時間は１５秒以内、硬度は４．０ｋｐ以上という望ましい製剤特性を持つ口腔内速崩壊性医薬用組成物であることがわかった。
【００３３】
（試験例１）
（試験例１．１）
結晶セルロース２２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学）５５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、信越化学）３３ｇおよび軽質無水ケイ酸２ｇをハイスピードミキサーで５分間混合した。さらに、無水乳糖（ＤＣＬ−２１、ＤＭＶ）７８４．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５．５ｇを加えて、Ｖ型混合機で３０分間混合した。得られた混合粉末をロータリー打錠機（ＶＩＲＧ ０５１２ＳＳ２ ＡＺ錠製機、菊水製作所）を用いて連続打錠し（重量：１１０ｍｇ、打錠圧：９００ｋｇｆ、７．０ｍｍφ）、錠剤を得た。
（試験例１．２）
試験例１．１の無水乳糖を乳糖に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例１．３）
試験例１．１の無水乳糖をマンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２００ＳＤ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例１．４）
試験例１．１の無水乳糖をショ糖（ＳＵＣＲＥ ＣＯＭＰＲＥＳＳＵＣ ＭＳ、Ｂｅｇｈｉｎ Ｓａｙ）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例１．５）
試験例１．１の無水乳糖をエリスリトール（微紛グレード、日研化学）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例１．６）
試験例１．１の無水乳糖をトレハロース（林原）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例１．７）
試験例１．１の無水乳糖をソルビトール（Ｓｏｒｂｉｔ ＤＰ−１０Ｍ、東和化成）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
主な賦形剤の選定に対する結果を表２に示す。
【００３４】
【表２】
【００３５】
表２から、各種の糖類または糖アルコール類について検討した結果、乳糖を用いたときに、口腔内崩壊時間が短く、高い硬度をもつ錠剤が得られた。
【００３６】
（試験例２）
（試験例２．１）
ケイ酸カルシウム２０．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３３ｇをハイスピードミキサーで５分間混合した。さらに結晶セルロース１９０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５５ｇをＶ型混合機で５分間混合した。さらに、乳糖７８６．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５．５ｇを加えて、Ｖ型混合機で３０分間混合した。得られた混合粉末をロータリー打錠機を用いて連続打錠し（重量：１１０ｍｇ、打錠圧：９００ｋｇｆ、７．０ｍｍφ）、錠剤を得た。
（試験例２．２）
試験例２．１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをクロスポビドンに変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例２．３）
試験例２．１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをカルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例２．４）
試験例２．１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをカルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例２．５）
試験例２．１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、旭化成）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
崩壊剤の選定に対する結果を表３に示す。
【００３７】
【表３】
【００３８】
各種の崩壊剤について検討した結果、クロスポビドン、カルメロースを用いたときに、口腔内崩壊時間が短く、高い硬度をもつ錠剤が得られた。
【００３９】
（試験例３）
（試験例３．１）
ケイ酸カルシウム２０．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３３ｇをハイスピードミキサーで５分間混合した。さらに結晶セルロース１９０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５５ｇをＶ型混合機で５分間混合した。さらに、乳糖７８６．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５．５ｇを加えて、Ｖ型混合機で３０分間混合した。得られた混合粉末をロータリー打錠機を用いて連続打錠し（重量：１１０ｍｇ、打錠圧：９００ｋｇｆ、７．０ｍｍφ）、錠剤を得た。
（試験例３．２）
試験例３．１の結晶セルロースを粉末セルロースに変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例３．３）
試験例３．１の結晶セルロースを部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例３．４）
試験例３．１の結晶セルロースを部分アルファー化デンプン（スターチ４５００、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｊａｐａｎ）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例３．５）
試験例３．１の結晶セルロースをリン酸カルシウム２塩基酸（日東化学）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
第二成分としての賦形剤の選定に対する結果を表４に示す。
【００４０】
【表４】
【００４１】
表４より、各種賦形剤について検討した結果、乳糖に粉末セルロースを組み合わせることにより、口腔内崩壊時間が短く、高い硬度をもつ錠剤が得られた。
【００４２】
（試験例４．１）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１１５．９ｇ、ケイ酸カルシウム２７．３ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９．１ｇ、クロスポビドン２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｉを１７９．６ｇ得た。別に粉末セルロース２．３ｇと三二酸化鉄０．２ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｊ２．５ｇとオレンジミクロン０．９ｇおよび混合粉末Ｉ１７９．６ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｋを得た。さらに混合粉末Ｋ１８３．０ｇと乳糖８１６．１ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｌを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧６００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００４３】
（試験例４．２）
試験例４．１と同様の操作を行い、打錠圧を７００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．３）
試験例４．１と同様の操作を行い、打錠圧を８００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．４）
試験例４．１と同様の操作を行い、打錠圧を９００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．５）
試験例４．１と同様の操作を行い、打錠圧を１０００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．６）
試験例４．１と同様の操作を行い、打錠圧を１１００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．７）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１１５．９ｇおよびクロスポビドン２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｍを１４３．２ｇ得た。別に粉末セルロース２．３ｇと三二酸化鉄０．２ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｎ２．５ｇとオレンジミクロン０．９ｇおよび混合粉末Ｍ１４３．２ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｏを得た。さらに混合粉末Ｏ１４６．６ｇと乳糖８５２．５ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｐを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧６００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００４４】
（試験例４．８）
試験例４．７と同様の操作を行い、打錠圧を７００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．９）
試験例４．７と同様の操作を行い、打錠圧を８００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１０）
試験例４．７と同様の操作を行い、打錠圧を９００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１１）
試験例４．７と同様の操作を行い、打錠圧を１０００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１２）
試験例４．７と同様の操作を行い、打錠圧を１１００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００４５】
（試験例４．１３）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１１５．９ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９．１ｇ、およびクロスポビドン２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｑを１５２．３ｇ得た。別に粉末セルロース２．３ｇと三二酸化鉄０．２ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｒ２．５ｇとオレンジミクロン０．９ｇおよび混合粉末Ｑ１５２．３ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｓを得た。さらに混合粉末Ｓ１５５．７ｇと乳糖８４３．４ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｔを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧６００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００４６】
（試験例４．１４）
試験例４．１３と同様の操作を行い、打錠圧を７００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１５）
試験例４．１３と同様の操作を行い、打錠圧を８００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１６）
試験例４．１３と同様の操作を行い、打錠圧を９００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１７）
試験例４．１３と同様の操作を行い、打錠圧を１０００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１８）
試験例４．１３と同様の操作を行い、打錠圧を１１００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１９）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１１５．９ｇ、ケイ酸カルシウム２７．３ｇ、およびクロスポビドン２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｕを１７０．５ｇ得た。別に粉末セルロース２．３ｇと三二酸化鉄０．２ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｖ２．５ｇとオレンジミクロン０．９ｇおよび混合粉末Ｕ１７０．５ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｗを得た。さらに混合粉末Ｗ１７３．９ｇと乳糖８２５．２ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｘを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧６００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００４７】
（試験例４．２０）
試験例４．１９と同様の操作を行い、打錠圧を７００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．２１）
試験例４．１９と同様の操作を行い、打錠圧を８００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．２２）
試験例４．１９と同様の操作を行い、打錠圧を９００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．２３）
試験例４．１９と同様の操作を行い、打錠圧を１０００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．２４）
試験例４．１９と同様の操作を行い、打錠圧を１１００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００４８】
試験例４．１〜４．２４にケイ酸カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの添加における口腔内崩壊時間および硬度に及ぼす影響について打錠圧を変えて検討した。結果を表５に示す。ケイ酸カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを無添加の群（以下、無添加群と称す）、ケイ酸カルシウムのみ添加した群（以下、ケイ酸カルシウム群と称す）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのみ添加した群（以下、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム群と称す）、ケイ酸カルシウムとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを共に添加した群（以下、併用群と称す）を各々硬度と口腔内崩壊時間についてグラフで表わした。上記４群を比較して、打錠圧を上昇させたときに、併用群は硬度の上昇に伴う口腔内崩壊時間の延長が最も起きにくく、優れた製剤特性を示した。
【００４９】
【表５】
【００５０】
表５から明らかなように、ケイ酸カルシウムとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムをともに添加することにより、打錠圧を上昇させても、口腔内崩壊時間の遅延を示さず、硬度を高められることを見出した。従って、本発明においては、乳糖および粉末セルロースに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとその他のケイ酸・ケイ酸塩をともに添加することにより、高い硬度を保ちながら優れた口腔内崩壊性を併せ持つ錠剤が得られることを見出した。
さらに、薬効成分としてオフロキサシンを１０％添加し、打錠圧が硬度および口腔内崩壊時間への影響を検討した。
【００５１】
（実施例３）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１１５．９ｇ、ケイ酸カルシウム２７．３ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９．１ｇ、クロスポビドン２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｙを１７９．６ｇ得た。別に粉末セルロース２．３ｇと三二酸化鉄０．２ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｚ２．５ｇとオレンジミクロン０．９ｇとオフロキサシン１００．０ｇと混合粉末Ｙ１７９．６ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末ＡＡ２８３．０ｇを得た。さらに混合粉末ＡＡ２８３．０ｇと乳糖７１６．１ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末ＢＢを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧６００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００５２】
（実施例４）
実施例３と同様の操作を行い、打錠圧を７００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内速崩壊医薬用組成物）を得た。
（実施例５）
実施例３と同様の操作を行い、打錠圧を８００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内速崩壊医薬用組成物）を得た。
（実施例６）
実施例３と同様の操作を行い、打錠圧を９００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内速崩壊医薬用組成物）を得た。
（実施例７）
実施例３と同様の操作を行い、打錠圧を１０００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内速崩壊医薬用組成物）を得た。
【００５３】
薬効成分としてオフロキサシンを１０％配合したときの、本発明の医薬用組成物の硬度および口腔内崩壊時間を検討した。結果を表６に示す。
【００５４】
【表６】
【００５５】
表６の結果よりオフロキサシン１０％を配合した本発明の医薬用組成物は、打錠圧に関わらず、高い硬度と優れた口腔内崩壊性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
前記実施例から明らかなように、本発明の医薬用組成物は、高い硬度と優れた口腔内崩壊性を示す。したがって、本発明の医薬用組成物は、口腔内速崩壊性医薬用組成物として優れたものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬用組成物、詳しくは口腔内に含んだ時に唾液または少量の水にて速やかに崩壊する口腔内速崩壊性医薬用組成物、殊に通常の製造、輸送、使用に際して充分な硬度を持つ有用な口腔内速崩壊性医薬用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢化社会への移行および生活環境の変化に伴い、老人や子供、水分摂取を制限されている患者に対し、取り扱い易くかつ服用しやすい医薬品製剤の開発が望まれている。また、水を用いずにそのまま服用できるような製剤は、場所を選ばずに服用できるため、急性疾患において症状が急に発現したときなどに有用である。このようなことから、口腔内に含んだ際に唾液のみ、もしくは少量の水で速やかに崩壊・溶解する口腔内速崩壊製剤の開発が進められてきている。
【０００３】
例えば、Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ社から市販されている口腔内溶解型製剤Ｚｙｄｉｓ速溶錠や、「口腔内崩壊製剤およびその製造法」（特許文献１参照）が挙げられる。これら文献においては、薬効成分を溶解あるいは懸濁した溶液を、予め成型したＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋａｇｅ）シートのポケットに充填し、シートごと凍結乾燥または減圧乾燥することにより得られる口腔内速崩壊性製剤が記載されている。
また、「ポリビニルアルコールを配合した速崩壊性錠剤」（特許文献２参照）は、薬剤と糖類を混合し、ポリビニルアルコールを溶解した水または有機溶媒で練合後に、鋳型に充填し、フィルムを介して低圧で圧縮成型した後、乾燥することによって得られる口腔内速崩壊性製剤である。また、「口腔内溶解型圧縮成型物およびその製造法」（特許文献３参照）は、成形性の低い糖類に成形性の高い糖類で造粒し、乾燥後打錠して得られる口腔内溶解型圧縮成型物であり、さらに「口腔内速崩壊錠およびその製造法」（特許文献４参照）は、薬物、糖類に、非晶質化する糖を組み合わせて造粒し、圧縮処理後に加湿および乾燥することによって得られる口腔内速崩壊錠について開示している。
また、「速崩壊性固形製剤」（特許文献５参照）では、活性成分に平均粒子径が３０μｍ〜３００μｍの糖または糖アルコール、崩壊剤、セルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤を開示している。
また、「口腔内速崩壊性医薬組成物およびその製造法」（特許文献６参照）は、高融点の糖アルコール類および／または糖類と、低融点の糖アルコール類および／または糖類とを組み合わせて混合処理、圧縮処理をした後、低融点の糖アルコール類／または糖類の融点温度付近で加熱して得られる口腔内速崩壊性医薬組成物について開示している。
【特許文献１】特許第２８０７３４６号公報
【特許文献２】国際公開第０１／０６４１９０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９５／２０３８０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／４７１２４号パンフレット
【特許文献５】特開２００１−５８９４４号公報
【特許文献６】国際公開第２００２／０３２４０３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述の口腔内速崩壊性製剤、例えば、口腔内溶解型製剤Ｚｙｄｉｓ速溶錠は、優れた崩壊性を有するが、得られる錠剤の硬度が充分に高くなく、ワレやカケなどが生じやすいこと、または凍結乾燥や減圧乾燥が必要なため、生産コストが高くなりやすいという欠点があった。
また、特許第２８０７３４６号公報（特許文献１）記載の「口腔内崩壊製剤およびその製造法」あるいは国際公開第０１／０６４１９０号パンフレット（特許文献２）に記載の「ポリビニルアルコールを配合した速崩壊性錠剤」は、製造過程において薬効成分の懸濁液もしくは乳濁液を用いるため、水に不安定な薬効成分を含有する医薬組成物に適応することが困難であることなどの欠点があった。
また、特開２００１−５８９４４号公報（特許文献５）に記載の「速崩壊性固形製剤」は、硬度および口腔内崩壊性において、本発明者らが後述する基準に達しているといえず、充分に優れているとは言えない。
さらに、国際公開第９５／２０３８０号パンフレット（特許文献３）に記載の「口腔内溶解型圧縮成型物およびその製造法」や国際公開第９９／４７１２４号パンフレット（特許文献４）に記載の「口腔内速崩壊錠およびその製造法」、さらに国際公開第２００２／０３２４０３号パンフレット（特許文献６）に記載の「口腔内速崩壊性医薬組成物およびその製造法」は、優れた口腔内崩壊性および高い硬度を持つものの、製造工程が煩雑で工業的に適していないという欠点があった。
従って、本発明の課題は、優れた口腔内崩壊性と高い硬度を持ち、特に水に不安定な薬効成分にも適用できる口腔内速崩壊性医薬用組成物を、特殊な製剤技術を必要とすることなく、一般的な工業的製造方法で可能とする方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは鋭意研究の結果、乳糖と粉末セルロースを含有する医薬用組成物が、通常の輸送や使用に充分耐えうる高い硬度と優れた口腔内崩壊性を併せ持つことを見出した。
さらに、崩壊剤を加えることによって、より優れた口腔内崩壊性を有し、かつ高い硬度をもつ口腔内速崩壊性医薬用組成物が得られることを見出した。
さらに驚くべきことに、流動化剤や制酸剤として知られているメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸ならびにケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を、単独または組み合わせることにより、医薬用組成物の崩壊時間を延長せずに高い硬度を示すことをも見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
すなわち本発明は、
１．乳糖および粉末セルロースを含有する医薬用組成物、
２．さらに崩壊剤を含有する１に記載の医薬用組成物、
３．崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウムから選ばれる１種または２種以上である２に記載の医薬用組成物、
４．崩壊剤が、クロスポビドンおよび／またはカルメロースである２または３に記載の医薬用組成物、
５．さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する１〜４のいずれか１に記載の医薬用組成物。
６．さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を含有する１〜５のいずれか１に記載の医薬用組成物、
７．メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上が、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸である６に記載の医薬用組成物、
８．さらに薬効成分を含有する１〜７のいずれか１に記載の医薬用組成物、
９．乳糖および粉末セルロースの合計含有量が、医薬用組成物の全重量に対して５〜９９．５ｗ／ｗ％である１〜８のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１０．乳糖の含有量１００重量部に対して、粉末セルロースを１〜１００重量部含有する１〜９のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１１．崩壊剤の含有量が、医薬用組成物の全重量の０．１〜１５ｗ／ｗ％である２〜１０のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１２．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％である５〜１１のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１３．メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上のものの含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％である６〜１１のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１４．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量１重量部に対し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上のものを０．０１〜２０重量部含有する６〜１３のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１５．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量１重量部に対し、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸を０．０１〜２０重量部含有する７〜１３のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１６．薬効成分の含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０１〜８０ｗ／ｗ％である８〜１５のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１７．速崩壊性である１〜１６のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１８．口腔内速崩壊性である１〜１６のいずれか１に記載の医薬用組成物、
１９．剤形が錠剤である１〜１８のいずれか１に記載の医薬用組成物、
２０．メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸ならびにケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を含有する医薬用組成物、２１．メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上が、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸である２０に記載の医薬用組成物、
２２．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加することを特徴とする錠剤の硬度増強方法、
２３．さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を添加するものである２２に記載の硬度増強方法、
２４．メタケイ酸アルミン酸マグネシウムならびにケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸を添加することを特徴とする錠剤の硬度増強方法。
【発明の効果】
【０００７】
後記実施例から明らかなように、本発明の医薬用組成物は、口腔内で速やかに崩壊し、実用に耐え得る程度に充分な硬度を有する。従って、本発明の医薬用組成物は、薬剤の嚥下が困難な患者や高齢者、小児に服用しやすい口腔内速崩壊性錠剤、また、水分摂取を制限されている患者や、水等を容易に入手できない状況にある緊急の患者の疾病の治療や予防に用いるものとして提供できる。さらには、本発明の医薬用組成物は、一般的な工業的製造方法によって製造できるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の医薬用組成物は、乳糖および粉末セルロースを必須成分として含有する。これら必須成分を含むものを圧縮成型して得た圧縮成型物は、通常の輸送や使用に充分耐えうる高い硬度と優れた口腔内速崩壊性を併せ持つものである。
【０００９】
健康な成年男子が、口腔内に服用のため水なしで本発明の医薬用組成物を含んだとき、本発明の医薬用組成物が口腔内から完全に崩壊または溶解するまでの時間（口腔内崩壊時間）は、通常９０秒以内、好ましくは６０秒以内、より好ましくは３０秒以内、さらに好ましくは１５秒以内である。通常の服用状態では、服用者が舌で舐めたり、舌と上顎で圧迫することにより、さらに短時間で崩壊する。また、本発明の医薬用組成物は、実用に耐え得る程度に充分な硬度、すなわち、通常２ｋｐ以上であり、好ましくは３ｋｐ以上、より好ましくは４ｋｐ以上を有する。
【００１０】
本発明の医薬用組成物における乳糖および粉末セルロースの合計の含有量は、本発明の医薬用組成物の全重量に対して、５〜９９．５ｗ／ｗ％であることが好ましく、１０〜９０ｗ／ｗ％であることがより好ましい。本発明の医薬用組成物において、乳糖の含有量１００重量部に対して、粉末セルロースは１〜１００重量部含有することが好ましく、５〜５０重量部含有することがより好ましい。
【００１１】
本発明の医薬用組成物には、崩壊剤を添加することが好ましい。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、クロスカルメロースナトリウム（架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム）などから選ばれる１種または２種以上の組み合せを挙げることができるが、これらのみに限定されるものではない。本発明においては、クロスポビドンおよび／またはカルメロースが好ましく、クロスポビドンが最も好ましい。これら崩壊剤の含有量は、所望の硬度や口腔内崩壊性に基づき、適宜検討すればよいが、本発明の医薬用組成物の全重量の０．１〜１５％が好ましく、０．５〜１２％がさらに好ましく、１〜１０％が最も好ましい。
【００１２】
本発明の医薬用組成物は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩（以下、その他のケイ酸・ケイ酸塩と称す）から選ばれる１種または２種以上を添加することによって、通常の圧縮成型圧力によって成型した圧縮成型物の崩壊時間の延長を防止、すなわち、優れた口腔内速崩壊性を有し、かつ充分に高い硬度を有するものである。一般に、圧縮成型圧力を大きくすると、硬度を高くすることができるが、崩壊性は低下し、一方、圧縮成型圧力を小さくすると、崩壊性を高くすることができるが、硬度は低下することが知られている。本発明の医療用組成物が、充分な口腔内速崩壊性と硬度を有するには、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム単独でも良いが、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、その他のケイ酸・ケイ酸塩とを組み合わせるのが好ましい。その他のケイ酸・ケイ酸塩の例としては、特に限定はされないが、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸水和物などを挙げることができ、これらは１種または２種以上を組み合わせることができる。本発明においては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸とを組み合わせて添加することがより好ましい。
【００１３】
本発明においては、圧縮成型物の所望の崩壊性を維持しつつも、充分な硬度を付与するための組成物、すなわち、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと、その他のケイ酸・ケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上とを含有する医薬用組成物も提供するものである。
本発明において、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量は、所望の崩壊性や硬度に基づき、適宜検討すればよいが、医薬用組成物全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％が好ましく、０．１〜４ｗ／ｗ％がより好ましい。また、その他のケイ酸・ケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上のものの含有量は、所望の崩壊性や硬度に基づき、適宜検討すればよいが、医薬用組成物全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％が好ましく、０．１〜４ｗ／ｗ％がより好ましい。さらに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとその他のケイ酸・ケイ酸塩とを組み合わせた場合、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとその他のケイ酸・ケイ酸塩の含有量の比率は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量が１重量部に対して、その他のケイ酸・ケイ酸塩の含有量が０．０１〜２０重量部であることが好ましく、１〜１０重量部であることがより好ましい。
【００１４】
本発明の医薬用組成物に含有される薬効成分は、経口投与が可能であれば特に限定はされないが、例えばビタミン剤、解熱鎮痛消炎薬、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、胃粘膜修復剤、鎮痛鎮痙剤、向精神薬、鎮吐剤、抗うつ剤、Ｈ2受容体遮断薬、プロトンポンプ阻害薬、化学療法剤、抗菌剤、降圧剤、不整脈治療剤、抗血栓薬、抗リウマチ薬、抗不安薬、抗痴呆薬、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、α１受容体遮断薬などから選ばれる１種または２種以上の成分が用いられる。これらの薬効成分の具体例としては、塩酸チアミン、ニコチン酸アミド、アスコルビン酸、パンテチン、エテンザミド、アスピリン、アセトアミノフェン、塩酸セトラキサート、インドメタシン、メロキシカム、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロカテロール、塩酸メクロフェノキサート、ロラゼパム、フェノバルビタール、チミペロン、パラアミノサリチル酸カルシウム、アンピシリン、カルモフール、レボフロキサシン、オフロキサシン、ニフェジピン、カルベジロール、塩酸プロカインアミド、塩酸チクロピジン、塩酸セビメリン水和物、酒石酸アリメマジン、塩酸ロフェプラミン、イソニアジド、バクロフェン、塩酸セチリジン、塩酸イソクスプリン、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸塩、塩酸トリヘキシフェニジル、オキシペルチン、塩酸メマンチン、塩酸ドネペジル、カプトプリル、ペリンドプリルエルブミン、シロドシンなどを挙げることができるが、特にこれらのみに限定されるべきものではない。
【００１５】
また、本発明の医薬用組成物は水を用いずに製造可能である。従って、水に不安定な薬効成分は、本発明の医薬用組成物に特に適している。
ここで、水に不安定な薬効成分とは、２５℃、７５％ＲＨ、３ヶ月という保管条件で含有量が初期値に比較して５％以上低下するものをいう。
水に不安定な薬効成分としては、例えば、塩酸チアミン、ニコチン酸アミド、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、塩酸ジフェンドラミン、塩酸プロカテロール、塩酸メクロフェノキサート、ロラゼパム、フェノバルビタール、パラアミノサリチル酸カルシウム、アンピシリン、カルモフール、カプトプリル、ニフェジピン、塩酸プロカインアミド、ペリンドプリルエルブミンなどを挙げることができるが、特にこれらのみに限定されるべきものではない。
【００１６】
また、本発明においては、前記薬効成分を通常０．０１〜８０ｗ／ｗ％、好ましくは０．１〜６０ｗ／ｗ％含有するが、本発明の効果を損なわない程度および範囲において、薬効成分の含有量を増減してもよい。
【００１７】
本発明においては、上述の成分のほかに、さらに賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、着香剤などの公知の製剤添加剤を加えてもよいが、本発明の効果を損なわない程度および範囲において加えることが好ましい。
【００１８】
本発明において、賦形剤としては、糖類、糖アルコール類、セルロース類から選ばれる１種または２種以上の組み合わせであることが好ましい。
糖類としては、ブドウ糖、果糖、ショ糖、無水乳糖、トレハロースなどを挙げることができるが、これらのみに限定されるものではない。糖アルコール類としては、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトールなどを挙げることができるが、これらのみに限定されるものではない。セルロース類としては、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを挙げることができるが、これらのみに限定されるものではない。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、タルクなどを挙げることができるが、これらのみに限定されるものではない。
【００１９】
本発明の医薬用組成物の剤形は、錠剤が好ましい。本発明の医薬組成物を速崩壊性医薬組成物、特に速崩壊性錠剤の製造のために使用することが好ましく、口腔内速崩壊性医薬組成物、特に口腔内速崩壊性錠剤の製造のために使用されることがより好ましい。
【００２０】
本発明の医薬用組成物の製造方法の一例を次に説明する。
本発明の医薬用組成物は、一般に使用されている医薬品製造装置により、錠剤の製造方法として知られる一般的な方法により製造可能である。
【００２１】
薬効成分、乳糖、粉末セルロース、所望により、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、その他のケイ酸・ケイ酸塩、崩壊剤、およびその他の製剤添加剤などの本発明の医薬用組成物に含まれる全成分またはその一部は、必要に応じて粉砕し、得られた粉砕物を混合する。粉砕は、ハンマーミル、カッティングミル、回転ミル、流体エネルギーを利用した粉砕機、ふるい分け式粉砕機、タンブラー式粉砕機などを用いればよい。次いで得られた粉砕物を混合するが、混合はＶ型混合機、二重円錐型混合機、ハイスピードミキサー、ナウターミキサーなどを用いればよい。
【００２２】
さらに必要に応じて、混合時に製剤添加剤を加えても良く、また、混合に引き続き、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機、転動流動造粒機、押出し造粒機などを用いて造粒してもよい。一般的に造粒には、湿式造粒、乾式造粒および溶融造粒などがあり、いずれを用いてもよい。湿式造粒には、例えば、流動層造粒法、混合攪拌造粒法、押出し造粒法、転動造粒法などがある。乾式造粒には、薬効成分、乳糖、粉末セルロース、所望により、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、その他のケイ酸・ケイ酸塩、崩壊剤およびその他の製剤添加剤など、本発明の医薬用組成物に含まれる全てまたはその一部を直接造粒する方法であり、水に不安定な薬効成分に本発明を適用する場合には、乾式造粒にて造粒することが好ましい。また、溶融造粒は、加熱溶融することによって造粒する方法である。
【００２３】
次いで得られた混合物および／または造粒物を単発式打錠機、ロータリー式打錠機、外部滑沢打錠機などの一般的な錠剤の成型機によって圧縮する処理を行なうことができる。
【００２４】
圧縮処理時の圧縮成型圧は、所望の成型物の硬度、口腔内に含んだ際の崩壊性あるいは溶解性から設定すれば良い。
通常、圧縮成型圧は１００〜２０００ｋｇｆ、好ましくは２００〜１８００ｋｇｆ、さらに好ましくは３００〜１５００ｋｇｆ程度である。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
（試験方法）
本発明の効果をさらに詳しく説明するため、試験例および実施例で得られた錠剤について、下記のような製剤特性に関する試験を行なった。
【００２７】
（硬度試験）
錠剤硬度計はエルベーカー社製錠剤硬度計を用いて、錠剤の直径方向の破壊強度を測定した。
【００２８】
（口腔内崩壊試験）
健康な成人男性の口腔内に服用のための水なしで錠剤を含ませ、錠剤が口腔内から崩壊・溶解するまでの時間を測定した。
【００２９】
（実施例１）
ハイスピードミキサー（ＦＳ−５Ｊ、深江パウテック）に粉末セルロース（ＡＲＢＯＣＥＬ Ｍ−８０、ＲＥＴＴＥＮＭＡＩＥＲ＆ＳＯＨＮＥ）１０９．１ｇ、ケイ酸カルシウム（フローライト−ＲＥ、トクヤマ）２７．３ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリン ＵＦＬ２、富山化学工業）９．１ｇ、クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ−ＸＬ、ＩＳＰ．ＪＡＰＡＮ）２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ａ１７２．８ｇを得た。別に、粉末セルロース９．０ｇと三二酸化鉄（癸巳化成）０．９ｇを錠剤粉砕機（ＫＣ−ＨＵＫ型、小西製作所）にて１分間混合し、得られた混合粉末Ｂ９．９ｇとペリンドプリルエルブミン（セルビエ）１８．２ｇとオレンジミクロン（高砂香料）０．９ｇと前記混合粉末Ａ１７２．８ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｃ２０１．８ｇを得た。さらに混合粉末Ｃ２０１．８ｇと乳糖（Ｌａｃｔｏｓｅ Ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ １００Ｍ、ＤＭＶ）７９７．３ｇをＶ型混合機（ＵＭ−Ｖ−５、川越機械）に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｄを、外部滑沢打錠機（ＶＩＲＧ０５１２ＳＳ２ ＡＺ錠剤機、菊水製作所）を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧８００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（日東化成工業）を用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００３０】
（実施例２）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１０８．０ｇ、ケイ酸カルシウム２６．７ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１０．０ｇ、クロスポビドン２６．７ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｅを１７１．４ｇ得た。別に粉末セルロース１０．０ｇと黄色三二酸化鉄（癸巳化成）０．５ｇおよび三二酸化鉄０．５ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｆ１１．０ｇとペリンドプリルエルブミン２６．７ｇとオレンジミクロン１．０ｇと混合粉末Ｅ１７１．４ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｇ２１０．１ｇを得た。さらに混合粉末Ｇ２１０．１ｇと乳糖７８９．０ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｈを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１５０ｍｇ、打錠圧８００ｋｇｆ、杵：７．５ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００３１】
【表１】
【００３２】
本発明の医薬用組成物（実施例１および２）について、口腔内崩壊時間および硬度を測定した。結果を表１に示した。実施例１、２ともに口腔内崩壊時間は１５秒以内、硬度は４．０ｋｐ以上という望ましい製剤特性を持つ口腔内速崩壊性医薬用組成物であることがわかった。
【００３３】
（試験例１）
（試験例１．１）
結晶セルロース２２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１、信越化学）５５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、信越化学）３３ｇおよび軽質無水ケイ酸２ｇをハイスピードミキサーで５分間混合した。さらに、無水乳糖（ＤＣＬ−２１、ＤＭＶ）７８４．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５．５ｇを加えて、Ｖ型混合機で３０分間混合した。得られた混合粉末をロータリー打錠機（ＶＩＲＧ ０５１２ＳＳ２ ＡＺ錠製機、菊水製作所）を用いて連続打錠し（重量：１１０ｍｇ、打錠圧：９００ｋｇｆ、７．０ｍｍφ）、錠剤を得た。
（試験例１．２）
試験例１．１の無水乳糖を乳糖に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例１．３）
試験例１．１の無水乳糖をマンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ ２００ＳＤ、ＲＯＱＵＥＴＴＥ）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例１．４）
試験例１．１の無水乳糖をショ糖（ＳＵＣＲＥ ＣＯＭＰＲＥＳＳＵＣ ＭＳ、Ｂｅｇｈｉｎ Ｓａｙ）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例１．５）
試験例１．１の無水乳糖をエリスリトール（微紛グレード、日研化学）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例１．６）
試験例１．１の無水乳糖をトレハロース（林原）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例１．７）
試験例１．１の無水乳糖をソルビトール（Ｓｏｒｂｉｔ ＤＰ−１０Ｍ、東和化成）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
主な賦形剤の選定に対する結果を表２に示す。
【００３４】
【表２】
【００３５】
表２から、各種の糖類または糖アルコール類について検討した結果、乳糖を用いたときに、口腔内崩壊時間が短く、高い硬度をもつ錠剤が得られた。
【００３６】
（試験例２）
（試験例２．１）
ケイ酸カルシウム２０．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３３ｇをハイスピードミキサーで５分間混合した。さらに結晶セルロース１９０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５５ｇをＶ型混合機で５分間混合した。さらに、乳糖７８６．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５．５ｇを加えて、Ｖ型混合機で３０分間混合した。得られた混合粉末をロータリー打錠機を用いて連続打錠し（重量：１１０ｍｇ、打錠圧：９００ｋｇｆ、７．０ｍｍφ）、錠剤を得た。
（試験例２．２）
試験例２．１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをクロスポビドンに変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例２．３）
試験例２．１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをカルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル、松谷化学）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例２．４）
試験例２．１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをカルメロース（ＮＳ−３００、五徳薬品）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例２．５）
試験例２．１の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、旭化成）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
崩壊剤の選定に対する結果を表３に示す。
【００３７】
【表３】
【００３８】
各種の崩壊剤について検討した結果、クロスポビドン、カルメロースを用いたときに、口腔内崩壊時間が短く、高い硬度をもつ錠剤が得られた。
【００３９】
（試験例３）
（試験例３．１）
ケイ酸カルシウム２０．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３３ｇをハイスピードミキサーで５分間混合した。さらに結晶セルロース１９０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５５ｇをＶ型混合機で５分間混合した。さらに、乳糖７８６．５ｇおよびステアリン酸マグネシウム５．５ｇを加えて、Ｖ型混合機で３０分間混合した。得られた混合粉末をロータリー打錠機を用いて連続打錠し（重量：１１０ｍｇ、打錠圧：９００ｋｇｆ、７．０ｍｍφ）、錠剤を得た。
（試験例３．２）
試験例３．１の結晶セルロースを粉末セルロースに変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例３．３）
試験例３．１の結晶セルロースを部分アルファー化デンプン（ＰＣＳ、旭化成）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例３．４）
試験例３．１の結晶セルロースを部分アルファー化デンプン（スターチ４５００、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｊａｐａｎ）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
（試験例３．５）
試験例３．１の結晶セルロースをリン酸カルシウム２塩基酸（日東化学）に変えて、同様の操作を行い、錠剤を得た。
第二成分としての賦形剤の選定に対する結果を表４に示す。
【００４０】
【表４】
【００４１】
表４より、各種賦形剤について検討した結果、乳糖に粉末セルロースを組み合わせることにより、口腔内崩壊時間が短く、高い硬度をもつ錠剤が得られた。
【００４２】
（試験例４．１）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１１５．９ｇ、ケイ酸カルシウム２７．３ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９．１ｇ、クロスポビドン２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｉを１７９．６ｇ得た。別に粉末セルロース２．３ｇと三二酸化鉄０．２ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｊ２．５ｇとオレンジミクロン０．９ｇおよび混合粉末Ｉ１７９．６ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｋを得た。さらに混合粉末Ｋ１８３．０ｇと乳糖８１６．１ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｌを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧６００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００４３】
（試験例４．２）
試験例４．１と同様の操作を行い、打錠圧を７００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．３）
試験例４．１と同様の操作を行い、打錠圧を８００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．４）
試験例４．１と同様の操作を行い、打錠圧を９００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．５）
試験例４．１と同様の操作を行い、打錠圧を１０００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．６）
試験例４．１と同様の操作を行い、打錠圧を１１００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．７）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１１５．９ｇおよびクロスポビドン２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｍを１４３．２ｇ得た。別に粉末セルロース２．３ｇと三二酸化鉄０．２ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｎ２．５ｇとオレンジミクロン０．９ｇおよび混合粉末Ｍ１４３．２ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｏを得た。さらに混合粉末Ｏ１４６．６ｇと乳糖８５２．５ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｐを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧６００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００４４】
（試験例４．８）
試験例４．７と同様の操作を行い、打錠圧を７００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．９）
試験例４．７と同様の操作を行い、打錠圧を８００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１０）
試験例４．７と同様の操作を行い、打錠圧を９００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１１）
試験例４．７と同様の操作を行い、打錠圧を１０００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１２）
試験例４．７と同様の操作を行い、打錠圧を１１００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００４５】
（試験例４．１３）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１１５．９ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９．１ｇ、およびクロスポビドン２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｑを１５２．３ｇ得た。別に粉末セルロース２．３ｇと三二酸化鉄０．２ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｒ２．５ｇとオレンジミクロン０．９ｇおよび混合粉末Ｑ１５２．３ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｓを得た。さらに混合粉末Ｓ１５５．７ｇと乳糖８４３．４ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｔを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧６００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００４６】
（試験例４．１４）
試験例４．１３と同様の操作を行い、打錠圧を７００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１５）
試験例４．１３と同様の操作を行い、打錠圧を８００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１６）
試験例４．１３と同様の操作を行い、打錠圧を９００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１７）
試験例４．１３と同様の操作を行い、打錠圧を１０００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１８）
試験例４．１３と同様の操作を行い、打錠圧を１１００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．１９）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１１５．９ｇ、ケイ酸カルシウム２７．３ｇ、およびクロスポビドン２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｕを１７０．５ｇ得た。別に粉末セルロース２．３ｇと三二酸化鉄０．２ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｖ２．５ｇとオレンジミクロン０．９ｇおよび混合粉末Ｕ１７０．５ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｗを得た。さらに混合粉末Ｗ１７３．９ｇと乳糖８２５．２ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末Ｘを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧６００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００４７】
（試験例４．２０）
試験例４．１９と同様の操作を行い、打錠圧を７００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．２１）
試験例４．１９と同様の操作を行い、打錠圧を８００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．２２）
試験例４．１９と同様の操作を行い、打錠圧を９００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．２３）
試験例４．１９と同様の操作を行い、打錠圧を１０００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
（試験例４．２４）
試験例４．１９と同様の操作を行い、打錠圧を１１００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００４８】
試験例４．１〜４．２４にケイ酸カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの添加における口腔内崩壊時間および硬度に及ぼす影響について打錠圧を変えて検討した。結果を表５に示す。ケイ酸カルシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを無添加の群（以下、無添加群と称す）、ケイ酸カルシウムのみ添加した群（以下、ケイ酸カルシウム群と称す）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのみ添加した群（以下、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム群と称す）、ケイ酸カルシウムとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを共に添加した群（以下、併用群と称す）を各々硬度と口腔内崩壊時間についてグラフで表わした。上記４群を比較して、打錠圧を上昇させたときに、併用群は硬度の上昇に伴う口腔内崩壊時間の延長が最も起きにくく、優れた製剤特性を示した。
【００４９】
【表５】
【００５０】
表５から明らかなように、ケイ酸カルシウムとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムをともに添加することにより、打錠圧を上昇させても、口腔内崩壊時間の遅延を示さず、硬度を高められることを見出した。従って、本発明においては、乳糖および粉末セルロースに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとその他のケイ酸・ケイ酸塩をともに添加することにより、高い硬度を保ちながら優れた口腔内崩壊性を併せ持つ錠剤が得られることを見出した。
さらに、薬効成分としてオフロキサシンを１０％添加し、打錠圧が硬度および口腔内崩壊時間への影響を検討した。
【００５１】
（実施例３）
ハイスピードミキサーに粉末セルロース１１５．９ｇ、ケイ酸カルシウム２７．３ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム９．１ｇ、クロスポビドン２７．３ｇを入れ、４８０ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末Ｙを１７９．６ｇ得た。別に粉末セルロース２．３ｇと三二酸化鉄０．２ｇを錠剤粉砕機にて混合し、得られた混合粉末Ｚ２．５ｇとオレンジミクロン０．９ｇとオフロキサシン１００．０ｇと混合粉末Ｙ１７９．６ｇをハイスピードミキサーにて６００ｒｐｍ、３分間で混合し、混合粉末ＡＡ２８３．０ｇを得た。さらに混合粉末ＡＡ２８３．０ｇと乳糖７１６．１ｇをＶ型混合機に入れ、２０分間混合した。得られた混合粉末ＢＢを、外部滑沢打錠機を用いて打錠した（重量：１１０ｍｇ、打錠圧６００ｋｇｆ、杵：７．０ｍｍφ）。なお、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて、錠剤（口腔内崩壊性医薬用組成物）を得た。
【００５２】
（実施例４）
実施例３と同様の操作を行い、打錠圧を７００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内速崩壊医薬用組成物）を得た。
（実施例５）
実施例３と同様の操作を行い、打錠圧を８００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内速崩壊医薬用組成物）を得た。
（実施例６）
実施例３と同様の操作を行い、打錠圧を９００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内速崩壊医薬用組成物）を得た。
（実施例７）
実施例３と同様の操作を行い、打錠圧を１０００ｋｇｆに変えて打錠し、錠剤（口腔内速崩壊医薬用組成物）を得た。
【００５３】
薬効成分としてオフロキサシンを１０％配合したときの、本発明の医薬用組成物の硬度および口腔内崩壊時間を検討した。結果を表６に示す。
【００５４】
【表６】
【００５５】
表６の結果よりオフロキサシン１０％を配合した本発明の医薬用組成物は、打錠圧に関わらず、高い硬度と優れた口腔内崩壊性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
前記実施例から明らかなように、本発明の医薬用組成物は、高い硬度と優れた口腔内崩壊性を示す。したがって、本発明の医薬用組成物は、口腔内速崩壊性医薬用組成物として優れたものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳糖および粉末セルロースを含有する医薬用組成物。
【請求項２】
さらに崩壊剤を含有する請求項１に記載の医薬用組成物。
【請求項３】
崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウムから選ばれる１種または２種以上である請求項２に記載の医薬用組成物。
【請求項４】
崩壊剤が、クロスポビドンおよび／またはカルメロースである請求項２または３に記載の医薬用組成物。
【請求項５】
さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項６】
さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項７】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上が、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸である請求項６に記載の医薬用組成物。
【請求項８】
さらに薬効成分を含有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項９】
乳糖および粉末セルロースの合計含有量が、医薬用組成物の全重量に対して５〜９９．５ｗ／ｗ％である請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１０】
乳糖の含有量１００重量部に対して、粉末セルロースを１〜１００重量部含有する請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１１】
崩壊剤の含有量が、医薬用組成物の全重量の０．１〜１５ｗ／ｗ％である請求項２〜１０のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１２】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％である請求項５〜１１のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１３】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上のものの含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％である請求項６〜１１のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１４】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量１重量部に対し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上のものを０．０１〜２０重量部含有する請求項６〜１３のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１５】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量１重量部に対し、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸を０．０１〜２０重量部含有する請求項７〜１３のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１６】
薬効成分の含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０１〜８０ｗ／ｗ％である請求項８〜１５のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１７】
速崩壊性である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１８】
口腔内速崩壊性である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１９】
剤形が錠剤である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項２０】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上とを含有する医薬用組成物。
【請求項２１】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上が、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸である請求項２０に記載の医薬用組成物。
【請求項２２】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加することを特徴とする錠剤の硬度増強方法。
【請求項２３】
さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を添加するものである請求項２２に記載の硬度増強方法。
【請求項２４】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムならびにケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸を添加することを特徴とする錠剤の硬度増強方法。
【請求項１】
乳糖および粉末セルロースを含有する医薬用組成物。
【請求項２】
さらに崩壊剤を含有する請求項１に記載の医薬用組成物。
【請求項３】
崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウムから選ばれる１種または２種以上である請求項２に記載の医薬用組成物。
【請求項４】
崩壊剤が、クロスポビドンおよび／またはカルメロースである請求項２または３に記載の医薬用組成物。
【請求項５】
さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項６】
さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を含有する請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項７】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上が、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸である請求項６に記載の医薬用組成物。
【請求項８】
さらに薬効成分を含有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項９】
乳糖および粉末セルロースの合計含有量が、医薬用組成物の全重量に対して５〜９９．５ｗ／ｗ％である請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１０】
乳糖の含有量１００重量部に対して、粉末セルロースを１〜１００重量部含有する請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１１】
崩壊剤の含有量が、医薬用組成物の全重量の０．１〜１５ｗ／ｗ％である請求項２〜１０のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１２】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％である請求項５〜１１のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１３】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上のものの含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０５〜５ｗ／ｗ％である請求項６〜１１のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１４】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量１重量部に対し、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上のものを０．０１〜２０重量部含有する請求項６〜１３のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１５】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量１重量部に対し、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸を０．０１〜２０重量部含有する請求項７〜１３のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１６】
薬効成分の含有量が、医薬用組成物の全重量に対して０．０１〜８０ｗ／ｗ％である請求項８〜１５のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１７】
速崩壊性である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１８】
口腔内速崩壊性である請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項１９】
剤形が錠剤である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
【請求項２０】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上とを含有する医薬用組成物。
【請求項２１】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上が、ケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸である請求項２０に記載の医薬用組成物。
【請求項２２】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを添加することを特徴とする錠剤の硬度増強方法。
【請求項２３】
さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム以外のケイ酸およびケイ酸塩から選ばれる１種または２種以上を添加するものである請求項２２に記載の硬度増強方法。
【請求項２４】
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムならびにケイ酸カルシウムおよび／または軽質無水ケイ酸を添加することを特徴とする錠剤の硬度増強方法。
【公開番号】特開２００６−２９８９１２（Ｐ２００６−２９８９１２Ａ）
【公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−８０６９３（Ｐ２００６−８０６９３）
【出願日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１７年３月５日 日本薬剤学会発行の「日本薬剤学会創立２０周年記念大会 講演要旨集」に発表
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１１月２日（２００６．１１．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１７年３月５日 日本薬剤学会発行の「日本薬剤学会創立２０周年記念大会 講演要旨集」に発表
【出願人】（０００００２８３１）第一製薬株式会社 (129)
【Ｆターム（参考）】
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