口腔内速崩壊性錠
【課題】
口腔内速崩壊性錠を提供する。
【解決手段】
次の成分を含有し、硬度（錠剤の直径方向で測定、以下同様）が２０Ｎ以上、空隙率が２０〜５０％である口腔内速崩壊性錠に関する。
(１)アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子
(２)アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤及び水溶性糖類を含む混合物
口腔内速崩壊性錠を提供する。
【解決手段】
次の成分を含有し、硬度（錠剤の直径方向で測定、以下同様）が２０Ｎ以上、空隙率が２０〜５０％である口腔内速崩壊性錠に関する。
(１)アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子
(２)アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤及び水溶性糖類を含む混合物
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、圧縮成型製剤の製造方法、更に詳しくは、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含有する混合物を圧縮成型し、得られた圧縮成型物をアルコール系溶媒で処理する圧縮成型製剤の製造方法に関する。
【０００２】
また、本発明は、口腔内速崩壊性錠、更に詳しくは次の成分を含有し、硬度（錠剤の直径方向で測定、以下同様）が２０Ｎ以上、空隙率が２０〜５０％である口腔内速崩壊性錠に関する。
(１)アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子
(２)アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤及び水溶性糖類を含む混合物
【背景技術】
【０００３】
薬物溶出を制御した薬物含有微粒子を含む圧縮成型製剤については、特許文献１には、苦味を有する薬物等及び製剤用担体とを含む懸濁液を回転ディスク型スプレードライヤーに噴霧して得られる粒子を糖類と混合後、圧縮する口腔内速崩壊性錠の製造方法が記載されており、特許文献２には持続放出性重合体組成物で被覆された活性成分粒子からなる平均粒子径５〜４００μｍのマイクロカプセルを圧縮する錠剤の製造方法が記載されている。
【０００４】
また、特許文献３には、薬物含有芯物質を疎水性有機化合物−水不溶性高分子混合皮膜で被覆した平均粒子径３００μｍ以下の徐放性粒子を圧縮成型する錠剤の製造方法が記載されている。
【０００５】
しかしながら、これら特許文献には、圧縮成型製剤に後処理することについては記載がない。
【０００６】
また、最近、嚥下力の弱い乳幼児、高齢者、重症患者に服用容易な製剤とし、速効性を期待して口腔内速崩壊性錠が用いられるようになってきており、例えば、特許文献４には薬物、製剤添加物からなる薬物処方成分を低密度に成型後、一旦アルコールで湿潤させ、アルコールを除去する方法が、特許文献５には薬物、糖類、水分を含む混合物を打錠する方法が、特許文献６には薬物、水溶性結合剤、水溶性賦形剤の混合物を打錠後、水蒸気で加湿・乾燥する方法が、特許文献７には水溶性添加物、薬物、水を含む練合物を圧縮成型し、乾燥後グレージングする方法が、特許文献８には薬物及び成型性の低い糖類を成型性の高い糖類で造粒後、造粒物を圧縮成型する方法が記載されている。
【０００７】
更に、圧縮成型を行わない方法として、凍結乾燥法によって口腔内速崩壊性錠を製造することが提案されており、例えば、特許文献９には、分散剤、水溶性糖類及び機能性粒子を含有する水分散液を鋳型に充填し、水を除去することにより、機能性微粒子含有口腔内速崩壊性錠を製造することが記載されている。
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ０２／００２０８３パンフレット
【特許文献２】特許２６０１６６０号公報
【特許文献３】ＷＯ００／２４４２３パンフレット
【特許文献４】特開平１０−２９８０６１号公報
【特許文献５】特開平５−２７１０５４号公報
【特許文献６】特開平８−２９１０５１号公報
【特許文献７】ＷＯ９３／１５７２４パンフレット
【特許文献８】ＷＯ９５／２０３８０パンフレット
【特許文献９】ＷＯ０２／１００３８１パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の圧縮成型製剤の製造方法は、圧縮成型により失われた、被覆された薬物含有微粒子の溶出制御機能を圧縮成型物の内部で再生させるものであり、また、本発明の口腔内速崩壊性錠は、崩壊時間が短いと共に、薬物の溶出が十分に制御されたものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含有する混合物を圧縮成型し、得られた圧縮成型物をアルコール系溶媒で処理することにより、圧縮成型により失われた、被覆された薬物含有微粒子の溶出制御機能を圧縮成型物の内部で再生させて、薬物溶出の制御された圧縮成型製剤を製造する方法を提供するものである。
【００１１】
また、本発明は、次の成分を含有し、硬度が２０Ｎ以上、空隙率が２０〜５０％である口腔内速崩壊性錠を提供するものである。
(１)アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子
(２)アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤及び水溶性糖類を含む混合物
また、本発明の圧縮成型製剤の製造方法においては、薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含有する混合物に、更に、アルコール系溶媒に溶解性の結合剤、滑沢剤を添加して圧縮成型してもよい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の口腔内速崩壊性錠は、崩壊時間が短いと共に、薬物の溶出が十分に制御されたものである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１における打錠前の薬物処方成分、打錠で得られた薬物処方成分の錠剤及びエタノール処理を行った口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図２】実施例２における打錠前の薬物処方成分、打錠で得られた薬物処方成分の錠剤及びエタノール処理を行った口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図３】実施例３における打錠前の薬物処方成分、打錠で得られた薬物処方成分の錠剤及びエタノール処理を行った口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）での塩酸ジルチアゼムの溶出試験結果を示すグラフ。
【図４】実施例４における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）での塩酸ジルチアゼムの溶出試験結果を示すグラフ。
【図５】実施例５における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図６】実施例６における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図７】実施例７における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図８】実施例８における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図９】実施例９における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図１０】実施例１０における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図１１】実施例１１における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図１２】実施例１２における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の製造方法における各成分の配合率は、圧縮成型製剤全量当たりの各成分の含有率[成分重量（ｇ）÷圧縮成型製剤重量（ｇ）×１００]で示せば、薬物が０．１〜７０ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤が０．０２〜１０ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に不溶性の賦形剤が１〜９８ｗ／ｗ％とするのが好ましく、アルコール系溶媒に溶解性の結合剤及び滑沢剤を含有させる場合には、それぞれ、０．１〜３０ｗ／ｗ％及び０．０１〜１０ｗ／ｗ％とするのが好ましい。
【００１５】
また、薬物が０．５〜２０ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤が０．５〜５ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に不溶性の賦形剤が１０〜９５ｗ／ｗ％とするのがより好ましく、アルコール系溶媒に溶解性の結合剤及び滑沢剤を含有させる場合には、それぞれ、０．５〜５ｗ／ｗ％及び０．０３〜３ｗ／ｗ％とするのがより好ましい。
【００１６】
アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤としては、アルコール系溶媒（２５℃）１ｍｌに対して２０ｍｇ以上溶解し、かつ、水（２５℃）１ｍｌに対して１ｍｇ以下しか溶解しないコーティング剤をあげることができ、１種のみを使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【００１７】
アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤の具体例としては、セルロース系コーティング剤（例えば、エチルセルロース）、アクリル酸系コーティング剤[例えば、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ、Ｓ）、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｌ１００−５５）、メタアクリ酸メチル・アクリル酸エチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＮＥ３０Ｄ）、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・（β−メタアクリロイルオキシエチル）トリメチルアンモニウムクロリド共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＲＬ、ＲＳ）及びメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＥ１００）]等からなる群より選ばれる１又は２以上をあげることができ、エチルセルロース、メタアクリ酸メチル・アクリル酸エチル共重合体、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・（β−メタアクリロイルオキシエチル）トリメチルアンモニウムクロリド共重合体からなる群より選ばれる１又は２以上を使用するのが好ましい。
【００１８】
アルコール系溶媒に不溶性の賦形剤としては、アルコール（２５℃）１ｍｌに対して１ｍｇ以下しか溶解しない賦形剤をあげることができ、１種のみを使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【００１９】
アルコール系溶媒に不溶性の賦形剤の具体例としては、無機賦形剤（例えば、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、水溶性糖類（例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、ラクトース、シュクロース、マルトース、トレハロース）をあげることができ、水溶性糖類を使用するのが好ましく、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ラクトースからなる群より選ばれる１又は２以上を使用するのがより好ましい。
【００２０】
また、アルコール系溶媒に溶解性の結合剤としては、アルコール系溶媒（２５℃）１ｍｌに対して２０ｍｇ以上溶解する結合剤をあげることができ、１種のみを使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【００２１】
アルコール系溶媒に溶解性の結合剤の具体例としては、セルロース系結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ポリビニル系結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）からなる群より選ばれる１又は２以上をあげることができ、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンからなる群より選ばれる１又は２以上を使用するのが好ましい。
【００２２】
滑沢剤としては、汎用のものを適宜使用することができ、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸アルカリ土類金属（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム）、ショ糖高級脂肪酸エステル（例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖ベヘン酸エステル）、グリセリン高級脂肪酸エステル（例えば、グリセリンベヘン酸エステル）からなる群より選ばれる１又は２以上を使用することができる。
【００２３】
更に、圧縮成型製剤には、必要に応じて、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、結晶セルロース）、甘味料[例えば、サッカリン、アスパルテーム（味の素株式会社製１−メチルＮ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン）、ステビア、アセスルファムカリウム]、香料（例えば、ｌ−メントール、オレンジ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ハッカ油、ユーカリ油）、着色剤（例えば、食用赤色２号、３号、食用黄色４号、５号、食用緑色３号、食用青色１号、２号、これらのアルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄）、嬌味剤（例えば、塩化ナトリウム）、溶解補助剤（例えば、シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタン）等を添加してもよい。
【００２４】
薬物としては、経口投与可能な薬物であれば任意の薬物を含有させることができ、その種類は特に限定されない。以下に含有可能な薬物の例を挙げる。
（１）解熱鎮痛消炎剤（例えば、インドメタシン、アセチルサリチル酸、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、アズレン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェノン、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、エトドラク、セレコキシブ、バルデコキシブなど）；
（２）ステロイド系抗炎症剤（例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンなど）；
（３）抗潰瘍剤（例えば、エカベトナトリウム、エンプロスチル、スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテート、オメプラゾール、ランソプラゾールなど）；
（４）冠血管拡張剤（ニフェジピン、硝酸イソソルビド、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、塩酸ニカルジピン、塩酸ベラパミルなど）；
（５）末梢血管拡張剤（例えば、酒石酸イフェンプロジル、ペントキシフィリンなど）；
（６）抗生物質（例えば、アンピシリン、塩酸バカンピシリン、アスポキシシリン、アモキシリン、セファレキシン、セフタジジム、セフロキシムナトリウム、塩酸ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシンなど）；
（７）合成抗菌剤（例えば、ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリムなど）；
（８）抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビルなど）；
（９）鎮けい剤（例えば、臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキサピウム、臭化チメピジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタトロピンなど）；
（１０）鎮咳剤（例えば、ヒベンズ酸チペピジン、エフェドリン、リン酸コデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、塩酸エプラジノン、塩酸クロフェダノール、ノスカピン、クエン酸ペントキシベリンなど）；
（１１）去たん剤（例えば、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸エチルシステイン、塩酸メチルシステインなど）；
（１２）気管支拡張剤（例えば、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、フマル酸ホルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸クレンブテロール、硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸メトキシフェナミンなど）；
（１３）強心剤（例えば、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパミン、デノパミン、カフェイン、ジゴキシン、ユビデカレノンなど）；
（１４）利尿剤（例えば、フロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、ピレタニド、メフルシド、アゾセミドなど）；
（１５）筋弛緩剤（例えば、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、メトカルバモール、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウムなど）；
（１６）脳代謝改善剤（例えば、ニセルゴリン、塩酸メクロフェノキセート、タルチレリンなど）；
（１７）マイナートランキライザー（例えば、オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、フルジアゼパム、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシドなど）；
（１８）メジャートランキライザー（例えば、スルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン、クロルプロマジン、ハロペリドールなど）；
（１９）β−ブロッカー（例えば、フマル酸ビソプロロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、塩酸アセブトロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロールなど）；
（２０）抗不整脈剤（例えば、塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン、塩酸アジミライドなど）；
（２１）痛風治療剤（例えば、アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、ベンズブロマロン、ブコロームなど）；
（２２）血液凝固阻止剤（例えば、塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−８−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩など）；
（２３）偏頭痛剤（例えば、安息香酸リザトリプタンなど）；
（２４）抗てんかん剤（例えば、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピンなど）；
（２５）抗アレルギー剤（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、エバスチン、塩酸エピナスチン、ロラタジン、アンレキサノクス、トラニラスト、ベシル酸ベポタスチンなど）；
（２６）鎮吐剤（例えば、塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリドン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチン、オンダンセトロン、塩酸ラモセトロンなど）；
（２７）降圧剤（例えば、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラロゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロニジン、ブドララジン、ウラピジルなど）；
（２８）高脂血症用剤（例えば、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウムなど）；
（２９）交感神経興奮剤（例えば、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリンなど）；
（３０）アルツハイマー痴呆治療剤（例えば、塩酸ドネペジルなど）；
（３１）経口抗癌剤（例えば、マリマスタットなど）；
（３２）アルカロイド系麻薬（例えば、モルヒネ、コデイン、コカインなど）；
（３３）ビタミン剤（例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、葉酸など）；
（３４）頻尿治療剤（例えば、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニンなど）；
（３５）アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、塩酸イミダプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリルなど）；
（３６）勃起不全治療剤（例えば、クエン酸シルデナフィル、塩酸バルデナフィル、アバナフィル）。
【００２５】
薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含有する混合物の調製は、製剤分野で慣用の混合方法で行うことができ、例えば、二重円錐混合機（例えば、八州化工機製ダブルコーンミキサー）、流動層造粒機（例えば、パウレック社製マルチプレックス、フロイント産業製スパイラフロー）、高速攪拌造粒機（例えば、深江パウテック製ハイスピードミキサー、パウレック社製バーティカルグラニュレータ−）、又は振動篩（例えば、ダルトン社製振動篩）等を用いて行うことができる。
【００２６】
また、アルコール系溶媒に溶解性の結合剤を使用する場合には、アルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を予めアルコール系溶媒に溶解性の結合剤で造粒してもよく、造粒物はアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤にアルコール系溶媒に溶解性の結合剤の水溶液又は水懸濁液を添加して混合、造粒、乾燥することによって製造することができる。
【００２７】
圧縮成型は、菊水製作所製ロータリー三層打錠機ＲＴ−３Ｌ−１４、菊水製作所製複式打錠機コレクトＤ６５ＲＣ、菊水製作所製クリーンプレスコレクト１８ＨＵＫ等の通常の打錠機を使用して行うことができ、例えば、次の方法によって実施することができる。
(１)滑沢剤と流動化剤を含む混合物の圧縮成型と、薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含有する混合物の圧縮成型とを交互に行う（特開平１０−２９８０６１号）
(２)滑沢剤の粉末を噴霧しながら圧縮成型する（特公昭４１−１２７３号、同４８−２０１０３号）
(３)張り付き防止フィルムを介して面取り成型する（特開平８−１９５８９号） 又は
(４)圧縮成型製剤の崩壊性・溶解性に影響を及ぼさない少量の滑沢剤を薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含む混合物に添加して成型する
圧縮成型は、５〜３０ＭＰａの成型圧で行えばよく、圧縮成型の段階で薬物含有微粒子の被覆が破損すること等によって溶出制御機能が失われても、圧縮成型後に行うアルコール系溶媒による処理によって、溶出制御機能を再生することができる。
【００２８】
アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子は、圧縮成型による変形が大きくならないよう、平均粒子径を３５０μｍ以下とするのが好ましく、平均粒子径が３００μｍ以下とするのが更に好ましい。
【００２９】
圧縮成型物の処理に使用するアルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、i−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−メトキシエタノール（片山化学工業製メチルセロソルブ）等を使用することができるが、常圧での沸点が８５℃以下のもの、例えば、メタノール、エタノール、i−プロパノール等を使用するのが好ましく、とりわけ、エタノールを使用するのが好ましい。
【００３０】
アルコール系溶媒による圧縮成型物の処理は、(a)圧縮成型物にアルコール系溶媒を液体の状態で添加する、(b)圧縮成型物にアルコール系溶媒を噴霧する、又は(c)圧縮成型物をアルコール系溶媒の蒸気によって湿潤させる等した後、加温、減圧、通風等の慣用の方法によって圧縮成型物からアルコール系溶媒を留去することにより実施することができる。
【００３１】
アルコール系溶媒の蒸気によって浸潤させる場合には、薬物の安定性を考慮して、蒸気温度を６０℃以下、とりわけ、４０℃以下とするのが好ましい。アルコール系溶媒による処理によって、圧縮成型物に含まれる薬物含有微粒子を覆うアルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤が圧縮成型物の内部で溶解し、アルコール系溶媒が留去される段階で固化することによって、圧縮成型によって失われた溶出制御機能が再生される。
【００３２】
また、アルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有させて圧縮成型を行う場合には、圧縮成型後に行うアルコール系溶媒による処理によって、アルコール溶解性結合剤が溶解した後、固化する。このため、アルコール系溶媒による処理によって、同時に、圧縮成型製剤の硬度を向上させることができ、圧縮成型時の圧力を比較的低めに抑制しながら成型しても、硬度の高い成型製剤を得ることができ、例えば、アルコール系溶媒で処理する前の硬度が２〜１５Ｎであっても、アルコール系溶媒による処理によって、硬度を２０〜８０Ｎに向上させることができる。
【００３３】
アルコール系溶媒による処理によって、圧縮成型製剤に含まれる結合剤が溶解するため、一定限度迄は、処理時間を長くすると結合剤の溶解量が多くなり、次の乾燥工程で硬度上昇が大きくなる。必要な硬度が得られないか或いは崩壊時間が長くなる場合には、圧縮成型物中の結合剤の量、処理時間、適用するアルコール系溶媒の量等を適宜選択することにより、必要となる硬度、崩壊時間を達成することができる。
【００３４】
圧縮成型後に行うアルコール系溶媒による処理によって、圧縮成型物の内部まで薬物含有微粒子の溶出制御機能を再生させるためには、アルコール系溶媒が圧縮成型物の内部にまで浸透することが必要であるため、次の式で算出される空隙率が２０〜５０％であるのが好ましく、とりわけ、２５〜４０％であるのがより好ましい。
空隙率（％）＝（Ｖ×ρ−Ｍ）÷（Ｖ×ρ）×１００
［式中、Ｖは圧縮成型製剤の体積（ｍｌ）表し、ρは圧縮成型製剤の空隙以外の部分の密度（ｇ／ｍｌ）を表し、Ｍは圧縮成型製剤の重量（ｇ）を表す。］
本発明の圧縮成型製剤の製造方法で得られる圧縮成型製剤の形状としては、タブレット型、楕円球形、球形、角型等が含まれ、また、服用の容易さの点からは圧縮成型製剤の体積は０.０２〜１ｍｌ／錠、好ましくは０.０５〜０.５ｍｌ／錠の範囲であるのが好ましい。
【００３５】
本発明の圧縮成型製剤の製造方法に使用されるアルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子は、次の薬物含有芯粒子製造工程及びコーティング工程により製造することができる。
【００３６】
（薬物含有芯粒子製造工程）
薬物含有芯粒子は、上記薬物及び必要に応じて各種添加剤を用いて、湿式造粒、乾式造粒、レイヤリング造粒、加熱造粒、含浸造粒、噴霧乾燥造粒などの既知の造粒法により調製することができる。
【００３７】
薬物含有芯粒子を湿式造粒法で調製するには、例えば、以下のような方法を使用することができる。
（１）薬物及び各種製剤添加剤の混合物（以下、薬物混合物と記載する）に、結合剤溶液を加え、高速転動造粒機などを用いて撹拌、造粒する（ＷＯ００／２４３７９）。
（２）薬物混合物に結合剤溶液を添加し混練した後、押出造粒機を用いて造粒、整粒する。
（３）薬物混合物に、流動層造粒機、転動撹拌流動層造粒機などを用い、流動下に結合剤溶液を噴霧して造粒する（ＷＯ９４／８７０９）。
【００３８】
薬物含有芯粒子の製造に使用する製剤添加剤としては、賦形剤（例えば、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース類；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプン類）等をあげることができ、これらを粉末として使用する。上記（１）の造粒を行う場合には、賦形剤として溶媒を保持する性質を有する賦形剤を使用するのが好ましい。
【００３９】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等を使用することができ、溶媒としては水、水性エタノール等の水性アルコールを使用することができる。
【００４０】
乾式造粒法で調製するには、薬物混合物を、ローラーコンパクター及びロールグラニュレーターなどを用いて造粒する。
【００４１】
レイヤリング造粒法で調製するには、遠心流動型造粒機などを用い、転動させた不活性な担体に結合剤溶液を噴霧しつつ薬物混合物を添加し、担体上に薬物混合物を付着させる。不活性な担体としては、結晶ラクトース、結晶セルロース、結晶塩化ナトリウムなどの糖類もしくは無機塩の結晶、球形造粒物〔例えば、結晶セルロースの球形造粒物（例えば、旭化成製セルフィアＣＰ−２０３）、結晶セルロースとラクトースの球形造粒物（例えば、フロイント産業製ノンパレル−１０５）、精製白糖の球形造粒物（例えば、フロイント産業製ノンパレル−１０３）、精製白糖とトウモロコシデンプンの球形造粒物（例えば、フロイント産業製ノンパレル−１０１）〕などを用いることができる。
【００４２】
加熱造粒法で調製するには、以下のような方法で調製することができる。
（a）ポリエチレングリコール、油脂、ワックスなどの加熱により溶融する物質（加熱溶融物質）を含む薬物混合物を、撹拌造粒機、高速撹拌造粒機などを用い、加熱溶融物質が溶融する温度下で撹拌し、造粒する。
（b）遠心流動型造粒機などを用い、加熱溶融物質が溶融する温度下で転動させた不活性な担体に、加熱溶融物質を含む薬物混合物を添加して、担体上に薬物混合物を付着させる。
【００４３】
含浸造粒法で調製するには、適当な濃度で薬物を含む溶液と多孔性の担体とを混合し、担体の気孔部中に薬物溶液を充分保持させた後、乾燥させ溶媒を除去させる。多孔性の担体としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製ノイシリン）、ケイ酸カルシウム（エーザイ製フローライト）などを用いることができる。
【００４４】
噴霧乾燥造粒法で調製するには、スプレードライヤーなどの噴霧乾燥機を用い、薬物の溶液又は懸濁液を高温気流中に噴霧し、乾燥させる。
【００４５】
なお、粒子径約４５〜１９５μmの薬物含有芯粒子を調製するには、高速転動造粒機を用いた湿式造粒（例えば、薬物、溶媒を保持する性質を有する賦形剤に結合剤溶液を添加し、高速転動造粒する方法）、流動層造粒機を用いる湿式造粒（例えば、薬物、賦形剤を流動化し、結合剤溶液を噴霧して造粒する方法）、含浸造粒、噴霧乾燥造粒が好ましい。
【００４６】
（コーティング工程）
薬物含有芯粒子のコーティングは、上記のように調製した薬物含有芯粒子の表面に、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤の被覆層を設けることにより実施する。薬物含有芯粒子に被覆層を設けるには、製剤技術の分野において通常使用されている任意の被覆法を用いることができる。例えばアルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤、及び必要に応じ、可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン）、前記滑沢剤を溶媒に溶解もしくは分散してコーティング液とし、これを通常使用されているコーティング装置を用いて薬物含有芯粒子に噴霧し、乾燥することによって、薬物含有微粒子を得ることができる。
【００４７】
コーティング溶液の溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−メトキシエタノール（片山化学工業製メチルセロソルブ）等のアルコール系溶媒、水、水とアルコール系溶媒との混合物等を使用することができる。またコーティング装置としては、流動層コーティング装置、遠心流動層コーティング装置、パンコーティング装置などを使用することができる。
【００４８】
本発明の口腔内速崩壊性錠は、本発明の圧縮成型製剤の製造方法により、効率的に製造することができる。
【００４９】
口腔内速崩壊性錠に使用されるアルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子としては、本発明の圧縮成型製剤の製造方法に使用するものをそのまま使用することができ、口腔内で崩壊後のザラツキ感を抑制するためには、平均粒子径を３５０μｍ以下とするのが好ましく、平均粒子径が３００μｍ以下とするのが更に好ましい。
【００５０】
アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤の具体例としては、セルロース系コーティング剤、アクリル酸系コーティング剤等をあげることができ、エチルセルロース、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ、Ｓ）、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｌ１００−５５）、メタアクリ酸メチル・アクリル酸エチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＮＥ３０Ｄ）、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・（β−メタアクリロイルオキシエチル）トリメチルアンモニウムクロリド共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＲＬ、ＲＳ）及びメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＥ１００）等からなる群より選ばれる１又は２以上を使用するのが好ましい。
【００５１】
口腔内速崩壊性錠に使用される水溶性糖類としては、本発明の圧縮成型製剤の製造方法に使用されるアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤の１つとして挙げられている水溶性糖類を使用することができ、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ラクトースからなる群より選ばれる１又は２以上を使用するのが好ましい。
【００５２】
口腔内速崩壊性錠に使用されるアルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤としては、アルコール系溶媒（２５℃）１ｍｌ及び水（２５℃）１ｍｌのいずれに対しても２０ｍｇ以上溶解する結合剤をあげることができ、１種のみを使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【００５３】
アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤の具体例としては、セルロース系結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ポリビニル系結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）からなる群より選ばれる１又は２以上をあげることができ、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンからなる群より選ばれる１又は２以上を使用するのが好ましい。
【００５４】
また、本発明の口腔内速崩壊性錠には、必要に応じて、圧縮成型製剤の製造方法に使用される滑沢剤、崩壊剤、甘味料、香料、着色剤、嬌味剤、溶解補助剤等を添加してもよい。
【００５５】
アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤及び水溶性糖類を含む混合物は、これら成分等を単に混合したものであっても、これら成分等を造粒したものであってもよく、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤を用いて造粒された水溶性糖類を含む造粒物は、薬物含有微粒子製造工程における造粒物の製造と同様の方法で製造することができ、水溶性糖類にアルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤の水溶液又は水懸濁液を添加して混合、造粒、乾燥することによって製造することができる。
【００５６】
本発明の口腔内速崩壊性錠における各成分の配合率は、錠剤全量当たりの各成分の含有率[成分重量（ｇ）÷錠剤重量（ｇ）×１００]で示せば、薬物が０．１〜７０ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤が０．０２〜１０ｗ／ｗ％、水溶性糖類が１〜９８ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤が０．１〜３０ｗ／ｗ％とするのが好ましく、滑沢剤を含有させる場合には、０．０１〜１０ｗ／ｗ％とするのが好ましい。
【００５７】
また、薬物が０．５〜２０ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤が０．５〜５ｗ／ｗ％、水溶性糖類が１０〜９５ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤が０．５〜５ｗ／ｗ％とするのがより好ましく、滑沢剤を含有させる場合には、０．０３〜３ｗ／ｗ％とするのがより好ましい。
【００５８】
本発明の口腔内速崩壊性錠としては、タブレット型、楕円形、球形、角型等のものがあげられ、また、その口腔内速崩壊性錠の体積は０.０２〜１ｍｌ／錠、好ましくは０.０５〜０.５ｍｌ／錠の範囲であるのが好ましい。
【００５９】
本発明の口腔内速崩壊性錠は、硬度が２０Ｎ以上、好ましくは３０Ｎ以上であり、前述の空隙率が２０〜５０％、好ましくは２５〜４０％である。また、口腔内速崩壊性錠の崩壊時間は、口腔内において６０秒以内、好ましくは４５秒以内、より好ましくは３０秒以内であり、日本薬局方（第１４改正）に規定された崩壊試験法（上下運動：２９〜３２往復／分；３７℃；水）において２００秒以内であり、好ましくは１５０秒以内であり、より好ましくは１００秒以内である。
【００６０】
本発明の口腔内速崩壊性錠においては、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤による被覆によって、薬物の溶出が十分に制御されるため、日本薬局方(第１４改正)に規定された溶出試験第２法(パドル回転数：５０ｒｐｍ；３７℃；水)による薬物溶出率（水に溶解した薬物量÷口腔内速崩壊性錠中全薬物量×１００）が溶出開始後１分で２０％以下とすることができ、薬物が口腔内で不快な味覚を生じる薬物であっても、薬物の味を十分に遮蔽することができる。加えて、同溶出試験法で溶出開始後３０分で７５％以上とすれば、薬物の味は遮蔽しながら、速やかな薬効発現を得ることもできる。
【００６１】
また、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤による被覆として、より溶出制御機能の高いものを薬物含有微粒子に適用すれば、崩壊時間を長くすることなく、前記溶出試験方法での薬物溶出率を溶出開始後６０分で６０％以下とすることもでき、徐放性の口腔内速崩壊性錠とすることもできる。
【００６２】
本発明の口腔内速崩壊性錠は、本件特許出願の圧縮成型製剤の製造方法に従って製造することができ、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子並びにアルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤及び水溶性糖類を含む混合物を混合し、圧縮成型した後、アルコール系溶媒で処理することにより製造することができる。
【００６３】
薬物含有微粒子と造粒物との混合は、薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含有する混合物の場合と同様に行うことができる。
【００６４】
圧縮成型は、本発明の圧縮成型製剤の製造方法における成型方法をそのまま適用することができるが、後のアルコール系溶媒での処理によって、硬度を向上させることができるため、圧縮成型の段階での硬度は５〜１０Ｎ程度となっていればよく、５〜３０ＭＰaの成型圧で圧縮成型を行えばよい。
【００６５】
アルコール系溶媒による処理も、本発明の圧縮成型製剤の製造方法における処理方法をそのまま適用することができ、圧縮成型の段階で薬物含有微粒子の被覆が破損すること等によって溶出制御機能が失われても、アルコール系溶媒による処理によって、溶出制御機能を再生することができる。
【実施例】
【００６６】
実施例１
（１）芯粒子の調製
ベシル酸ベポタスチン８３重量部、結晶セルロース（旭化成株式会社製アビセルＰＨ−３０１）１５重量部及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）２重量部を高速転動造粒装置（セイシン企業株式会社製ニュ−グラマシンＮＣ−２００）に仕込み、１分間予混合した。これを、２５℃、６００回転／分で攪拌を続けながら、精製水を９ｇ／分の速度で添加し、約３０分間造粒した。造粒後、箱型乾燥機で４５℃、３時間乾燥し、平均粒子径１１７μｍのベシル酸ベポタスチン含有芯粒子を得た。
（２）コーティング
エチルセルロース水分散液（ＦＭＣ社製アクアコート；固形分３０ｗ／ｗ％含有）１６４．０ｇ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体の水性乳濁液（レ−ム社製オイドラギットＮＥ３０Ｄ；固形分３０%ｗ／ｗ％含有）１６．４ｇ、クエン酸トリエチル９．８ｇ及びステアリン酸カルシウム５４．１ｇを精製水１２５５．７ｇに溶解又は分散させ、コーティング液を調製した。ワースター式流動層コーティング装置（パウレック社製ＳＰＣ０．５／１）を用いて、流動状態のベシル酸ベポタスチン含有芯粒子１２０ｇに対して、上記コーティング液を被覆率（被覆層の芯粒子に対する割合）が６０ｗ／ｗ％となるまで噴霧して、平均粒子径１３０μｍの被覆粒子約１８０ｇを得た。
（３）外添部顆粒の調製
転動流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−０１／０３）を用いて、流動状態のＤ−マンニトール（日研化成製）９８重量部に対して、５ｗ／ｗ％ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＫ３０）水溶液４０重量部を噴霧して造粒後、乾燥することにより、外添部顆粒を調製した。
（４）口腔内速崩壊性錠の調製
上記（２）の被覆粒子７．７重量部及び上記（３）の外添部顆粒９２．３重量部を混合して薬物処方成分とした。また、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１重量部、流動化剤として結晶セルロース（旭化成株式会社製アビセルＰＨ−１０２）１９重量部を混合し、滑沢剤と流動化剤の混合物とした。
三層打錠機（菊水製作所製、杵サイズ：直径１０ｍｍ）の第１の予備圧縮部位に滑沢剤と流動化剤の混合物を供給し、同打錠機の第２の予備圧縮部位には何も供給せず、主圧縮部位に薬物処方成分を供給し、滑沢剤と流動化剤の混合物を打錠し、打錠機より排出した後、同じ杵で薬物処方成分を打錠した。
薬物処方成分は１錠当たり３００ｍｇとなるようにし、生成する錠剤の硬度は約６Ｎになるように打錠圧を調整した。打錠で得られた薬物処方成分の錠剤を、２５℃において、エタノ−ル蒸気で満たしたデシケ−タ中に１６時間放置後、箱型乾燥機中に３時間放置してエタノ−ルを留去し、口腔内速崩壊性錠を製した。Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度計で直径方向での硬度を測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度は４５Ｎであった。また、錠剤1錠を口に含み、自然に（噛む、舌を激しく動かすなどしない）溶解するまでの時間（崩壊時間）は、１３秒であった。
（５）溶出試験
打錠前の薬物処方成分、打錠で得られた薬物処方成分の錠剤及びエタノ−ル処理を行った口腔内速崩壊性錠の３種類の製剤につき、第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル回転数：５０ｒｐｍ；３７℃）に従い、精製水９００ｍＬで溶出試験を行い、溶出液中のベシル酸ベポタスチンの濃度を ２６０ｎｍにおける吸光度を測定することにより算出し、この濃度及び溶出液の量から溶出率を算出した。結果を図１に示す。
打錠で得られた薬物処方成分の錠剤では打錠の影響により、ベシル酸ベポタスチンの溶出率が溶出試験開始直後から高かったが、エタノ−ル処理を行った口腔内速崩壊性錠では、打錠前の薬物処方成分と同様、遅い溶出を示した。
これらのことから、打錠前の薬物処方成分に含まれる被覆粒子の皮膜は打錠により破損されるが、エタノ−ル処理により修復されたと考えられる。
【００６７】
実施例２
（１）芯粒子の調製
ベシル酸ベポタスチン８３重量部及び結晶セルロース（旭化成株式会社製アビセルＰＨ−３０１）１５重量部を転動流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−０１／０３）に仕込み、４５℃、３００回転／分で製品温度が３１℃まで予熱した。同回転速度で攪拌を続けながら、混合物に７％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）水溶液２８．６重量部を約２６分間噴霧し、造粒した。造粒後、流動層造粒機内の給気温度を７０℃にし、排気温度が４５℃となるまで乾燥し、平均粒子径１２６μｍのベシル酸ベポタスチン含有芯粒子を得た。
（２）コーティング
エチルセルロース水分散液（ＦＭＣ社製アクアコート；固形分３０ｗ／ｗ％含有）１８１．０ｇ、クエン酸トリエチル１１．５ｇ及びステアリン酸カルシウム５４．３ｇを精製水１２５３．２ｇに溶解又は分散させ、コーティング液を調製した。ワースター式流動層コーティング装置（パウレック社製ＳＰＣ０．５／１）を用いて、流動状態のベシル酸ベポタスチン含有芯粒子１２０ｇに対して、上記コーティング液を被覆率（被覆層の芯粒子に対する割合）が６０ｗ／ｗ％となるまで噴霧して、平均粒子径１３４μｍの被覆粒子１７７ｇを得た。
（３）口腔内速崩壊性錠の調製
上記（２）の被覆粒子７．７重量部及び実施例１−（３）の外添部顆粒９２．３重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、５０Ｎ及び１５秒であった。また、日本薬局方（第１４改正）に規定された崩壊試験法（上下運動：２９〜３２往復／分；３７℃；水）による崩壊時間は１２秒であった。
（４）溶出試験
打錠前の薬物処方成分、打錠で得られた薬物処方成分の錠剤及びエタノ−ル処理を行った口腔内速崩壊性錠の３種類の製剤につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図２に示す。
打錠で得られた薬物処方成分の錠剤では打錠の影響により、ベシル酸ベポタスチンの溶出率が溶出試験開始直後から高かったが、エタノ−ル処理を行った口腔内速崩壊性錠では、溶出試験開始直後は、打錠前の薬物処方成分よりも更に低い溶出率を示した。
これらのことから、打錠前の薬物処方成分に含まれる被覆粒子の皮膜は打錠により破損されるが、エタノ−ル処理により修復され、打錠前よりも更に口腔内での苦味抑制に優れた皮膜となったと考えられる。
【００６８】
実施例３
（１）芯粒子の調製
塩酸ジルチアゼム６８重量部、結晶セルロース（旭化成株式会社製アビセルＰＨ−３０１）３０重量部及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）２重量部を高速転動造粒装置（セイシン企業株式会社製ニュ−グラマシンＮＣ−２００）に仕込み、２５℃、６００回転／分で、１分間予混合した。同回転速度で攪拌を続けながら、精製水を９ｇ/分の速度で添加し、約３０分間造粒した。造粒後、乾燥棚で４５℃、３時間乾燥し、平均粒子径１７６μｍの塩酸ジルチアゼム含有芯粒子を得た。
（２）コーティング
エチルセルロース（ダウケミカル社製ＥＣ＃１０）６０ｇ及びタルク（日本タルク社製Ｐ３）６０ｇを７０％エタノ−ル−３０％水の混液１３８０ｇに溶解又は分散させ、コーティング液を調製した。ワースター式流動層コーティング装置（パウレック社製ＳＰＣ０．５／１）を用いて、流動状態の塩酸ジルチアゼム含有芯粒子１５０ｇに対して、上記コーティング液を被覆率（被覆層の芯粒子に対する割合）が６０ｗ／ｗ％となるまで噴霧して、平均粒子径２００μｍの被覆粒子２２３ｇを得た。
（３）口腔内速崩壊性錠の調製
上記（２）の被覆粒子１０．６重量部及び実施例１−（３）の外添部顆粒８９．４重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、５４Ｎ及び１５秒であった。
（４）溶出試験
打錠前の薬物処方成分、打錠で得られた薬物処方成分の錠剤及びエタノ−ル処理を行った口腔内速崩壊性錠の３種類の製剤につき、第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル回転数：５０ｒｐｍ；３７℃）に従い、精製水９００ｍＬで溶出試験を行い、溶出液中の塩酸ジルチアゼムの濃度を２６０ｎｍにおける吸光度を測定することにより算出し、この濃度及び溶出液の量から溶出率を算出した。結果を図３に示す。
打錠で得られた薬物処方成分の錠剤では打錠の影響によって溶出制御能が弱まり、溶出開始から６０分後の塩酸ジルチアゼムの溶出率は、打錠前の薬物処方成分の１６０％程度まで高くなったが、エタノ−ル処理を行った口腔内速崩壊性錠では、打錠前の薬物処方成分の７０％以下まで塩酸ジルチアゼムの溶出率が低くなっている。
これらのことから、打錠前の薬物処方成分に含まれる被覆粒子の皮膜は打錠により破損されるが、エタノ−ル処理により修復され、打錠前よりも更に徐放能に優れた皮膜となったと考えられる。
【００６９】
実施例４
（１）コーティング
アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・（β−メタアクリロイルオキシエチル）トリメチルアンモニウムクロリド共重合体（レーム社製オイドラギットＲＬＰＯ）９０重量部及びカルボキシメチルセルロースナトリウム１０重量部からなる粉末混合物（レーム社製オイドラギットＲＤ１００）７５ｇ、非イオン性界面活性剤（日光ケミカルズ製ポリソルベート８０）１５ｇ及びステアリン酸カルシウム１５ｇを水８９５ｇに溶解又は分散させ、コーティング液を調製した。ワースター式流動層コーティング装置（パウレック社製ＳＰＣ０．５／ｌ）を用いて流動化した、実施例３−（１）の塩酸ジルチアゼム含有芯粒子１５０ｇに対して、上記コーティング液を被覆率（被覆層の芯粒子に対する割合）が４０％となるまで噴霧して、平均粒子径１５０μｍの被覆粒子１９０ｇを得た。
（２）口腔内速崩壊性錠の調製
上記（１）の被覆粒子９．３重量部及び実施例１−（３）の外添部顆粒９０．７重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、４４Ｎ及び１２秒であった。
（３）溶出試験
上記（２）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例３−（４）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図４に示す。
【００７０】
実施例５
（１）芯粒子の調製
ベシル酸ベポタスチン８２重量部及び結晶セルロース（旭化成株式会社製アビセルＰＨ−３０１）１４重量部を転動流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−０１／０３）に仕込み、４５℃、３００回転／分で製品温度が３１℃となるまで予熱した。同回転速度で攪拌を続けながら、混合物に７％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）水溶液５７．１重量部を約２６分間噴霧し、造粒した。造粒後、流動層造粒機内の給気温度を７０℃にし、排気温度が４５℃となるまで乾燥し、ベシル酸ベポタスチン含有芯粒子を得た。
（２）コーティング
ワースター式流動層コーティング装置（パウレック社製ＳＰＣ０．５／１）を用いて流動化した、上記（１）のベシル酸ベポタスチン含有芯粒子１５０ｇに対して、実施例２−（２）のコーティング液を被覆率（被覆層の芯粒子に対する割合）が７０ｗ／ｗ％となるまで噴霧して、平均粒子径２０４μｍの被覆粒子２２０ｇを得た。
（３）口腔内速崩壊性錠の調製
ｌ−メントール２０重量部を加熱融解した後、結晶セルロース（旭化成株式会社製アビセルＰＨ−３０１）８０重量部に吸着させて、メントール／アビセル倍散を調製した。
このメントール／アビセル倍散１．３重量部、上記（２）の被覆粒子６．９重量部、実施例１−（３）の外添部顆粒９１．３重量部及び味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は７９Ｎ及び１５秒であった。また、日本薬局方（第１４改正）に規定された崩壊試験法（上下運動：２９〜３２往復／分；３７℃；水）による崩壊時間は３０秒であった。
（４）溶出試験
上記（３）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図５に示す。
【００７１】
実施例６
（１）外添部顆粒の調製
転動流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−０１／０３）を用いて、Ｄ−マンニトール９８重量部を流動化し、５ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）水溶液４０重量部を噴霧して造粒後、乾燥することにより、外添部顆粒を調製した。
（２）口腔内速崩壊性錠の調製
実施例５−（２）の被覆粒子６．９重量部、実施例５−（３）のメントール／アビセル倍散１．３重量部、上記（１）の外添部顆粒９１．３重量部及び味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部を混合して薬物処方成分とした。
【００７２】
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、５８Ｎ及び２３秒であった。また、日本薬局方（第１４改正）に規定された崩壊試験法（上下運動：２９〜３２往復／分；３７℃；水）による崩壊時間は４８秒であった。
（３）溶出試験
上記（２）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図６に示す。
【００７３】
実施例７
（１）外添部顆粒の調製
転動流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−０１／０３）を用いて、α−ラクトース・１水和物（ＤＭＶ社製ラクトース２００Ｍ）９８重量部を流動化し、５ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）水溶液４０重量部を噴霧して造粒後、乾燥することにより、外添部顆粒を調製した。
（２）口腔内速崩壊性錠の調製
実施例５−（２）の被覆粒子６．９重量部、実施例５−（３）のメントール／アビセル倍散１．３重量部、上記（１）の外添部顆粒９１．３重量部及び味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部を混合して薬物処方成分とした。
【００７４】
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、３６Ｎ及び３５秒であった。また、日本薬局方（第１４改正）に規定された崩壊試験法（上下運動：２９〜３２往復／分；３７℃；水）による崩壊時間は５４秒であった。
（３）溶出試験
上記（２）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図７に示す。
【００７５】
実施例８
（１）外添部顆粒の調製
転動流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−０１／０３）を用いて、α−ラクトース・１水和物（ＤＭＶ社製ラクトース２００Ｍ）９８重量部を流動化し、５ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）水溶液４０重量部を噴霧して造粒後、乾燥することにより、外添部顆粒を調製した。
（２）口腔内速崩壊性錠の調製
実施例５−（２）の被覆粒子６．９重量部、実施例５−（３）のメントール／アビセル倍散１．３重量部、上記（１）の外添部顆粒９１．３重量部及び味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、４５Ｎ及び１２秒であった。また、日本薬局方（第１４改正）に規定された崩壊試験法（上下運動：２９〜３２往復／分；３７℃；水）による崩壊時間は５４秒であった。
（３）溶出試験
上記（２）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図８に示す。
【００７６】
実施例９
（１）口腔内速崩壊性錠の調製
実施例５−（２）の被覆粒子７．２重量部、実施例５−（３）のメントール／アビセル倍散１．３重量部、味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部、直打用ラクトース（ＤＭＶ社製ファーマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）ＤＣＬ１４）８９．１重量部及びポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＫ３０）１．９重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、５７Ｎ及び２７秒であった。
（２）溶出試験
上記（１）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図９に示す。
【００７７】
実施例１０
（１）芯粒子の調製
ベシル酸ベポタスチン８２重量部及び結晶セルロース（旭化成株式会社製アビセルＰＨ−３０１）１４重量部を転動流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−０１／０３）に仕込み、４５℃、３００回転／分で製品温度が３１℃となるまで予熱した。同回転速度で攪拌を続けながら、混合物に７％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）水溶液５７．１重量部を約２６分間噴霧し、造粒した。造粒後、流動層造粒機内の給気温度を７０℃にし、排気温度が４５℃となるまで乾燥し、ベシル酸ベポタスチン含有芯粒子を得た。
（２）コーティング
ワースター式流動層コーティング装置（パウレック社製ＳＰＣ０．５／１）を用いて流動化した、上記（１）のベシル酸ベポタスチン含有芯粒子１２０ｇに対して、実施例２−（２）のコーティング液を被覆率（被覆層の芯粒子に対する割合）が７０ｗ／ｗ％となるまで噴霧して、平均粒子径１６３μｍの被覆粒子１８４ｇを得た。
（３）口腔内速崩壊性錠の調製
上記（２）の被覆粒子７．２重量部、実施例５−（３）のメントール／アビセル倍散１．３重量部、味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部、直打用ラクトース（ロケット社製パーリトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ）１００ＳＤ）８９．１重量部及びポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＫ３０）１．９重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、５８Ｎ及び２８秒であった。
（４）溶出試験
上記（３）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図１０に示す。
【００７８】
実施例１１
（１）口腔内速崩壊性錠の調製
実施例１０−（２）の被覆粒子７．２重量部、実施例５−（３）のメントール／アビセル倍散１．３重量部、味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部、直打用ラクトース（ＤＭＶ社製ファーマトースＤＣＬ１４）８９．１重量部及びポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＫ３０）１．９重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、５７Ｎ及び２０秒であった。
（２）溶出試験
上記（１）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図１１に示す。
【００７９】
実施例１２
（１）芯粒子の調製
ベシル酸ベポタスチン８５重量部、結晶セルロース（旭化成株式会社製、アビセルＰＨ−１０２）１５重量部を高速攪拌造粒機（深江パウテック社製超小型ハイスピードミキサー）に仕込み、１分間予混合した。これを、５０℃、８５０回転／分で攪拌を続けながら、精製水３０ｇを添加し、約１０分間造粒した。造粒後、箱型乾燥機で４５℃、３時間乾燥し、平均粒子径２３７μｍのベシル酸ベポタスチン含有芯粒子を得た。
（２）コーティング
ワースター式流動層コーティング装置（パウレック社製ＳＰＣ０．５／１）を用いて流動化した、上記（１）のベシル酸ベポタスチン含有芯粒子１５０ｇに対して、実施例２−（２）のコーティング液を被覆率（被覆層の芯粒子に対する割合）が４０ｗ／ｗ％となるまで噴霧して、平均粒子径２７５μｍの被覆粒子１８５ｇを得た。
（３）外添部顆粒の調製
流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−１０）を用いて、流動状態のＤ−マンニトール（日研化成社製）９８．５重量部に対して、３．３ｗ／ｗ％ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＫ３０）及び１．７ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）混合水溶液３０重量部を噴霧して造粒後、乾燥することにより、外添部顆粒を調製した。
（４）口腔内速崩壊性錠の調製
上記（２）の被覆粒子５．５重量部、実施例５−（３）のメントールアビセル倍散１．３重量部、上記（３）の外添部顆粒９２．２重量部、味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部、ステアリン酸マグネシウム（タイコヘルスケア社製）０．５重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分をロータリー式打錠機にて、１錠３００ｍｇ、直径１０ｍｍ、１３ｍｍＲの杵にて打錠圧１００ｋｇ／杵で打錠し、実施例１−（４）と同様にエタノール処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、５０Ｎ及び１５秒であった。また、日本薬局方（第１４改正）に規定された崩壊試験法（上下運動：２９〜３２往復／分；３７℃；水）による崩壊時間は７８秒であった。
（５）溶出試験
上記（４）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図１２に示す。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明は、医薬品として有用な口腔内速崩壊性錠、更に詳しくは次の成分を含有し、硬度（錠剤の直径方向で測定、以下同様）が２０Ｎ以上、空隙率が２０〜５０％である口腔内速崩壊性錠に関する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、圧縮成型製剤の製造方法、更に詳しくは、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含有する混合物を圧縮成型し、得られた圧縮成型物をアルコール系溶媒で処理する圧縮成型製剤の製造方法に関する。
【０００２】
また、本発明は、口腔内速崩壊性錠、更に詳しくは次の成分を含有し、硬度（錠剤の直径方向で測定、以下同様）が２０Ｎ以上、空隙率が２０〜５０％である口腔内速崩壊性錠に関する。
(１)アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子
(２)アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤及び水溶性糖類を含む混合物
【背景技術】
【０００３】
薬物溶出を制御した薬物含有微粒子を含む圧縮成型製剤については、特許文献１には、苦味を有する薬物等及び製剤用担体とを含む懸濁液を回転ディスク型スプレードライヤーに噴霧して得られる粒子を糖類と混合後、圧縮する口腔内速崩壊性錠の製造方法が記載されており、特許文献２には持続放出性重合体組成物で被覆された活性成分粒子からなる平均粒子径５〜４００μｍのマイクロカプセルを圧縮する錠剤の製造方法が記載されている。
【０００４】
また、特許文献３には、薬物含有芯物質を疎水性有機化合物−水不溶性高分子混合皮膜で被覆した平均粒子径３００μｍ以下の徐放性粒子を圧縮成型する錠剤の製造方法が記載されている。
【０００５】
しかしながら、これら特許文献には、圧縮成型製剤に後処理することについては記載がない。
【０００６】
また、最近、嚥下力の弱い乳幼児、高齢者、重症患者に服用容易な製剤とし、速効性を期待して口腔内速崩壊性錠が用いられるようになってきており、例えば、特許文献４には薬物、製剤添加物からなる薬物処方成分を低密度に成型後、一旦アルコールで湿潤させ、アルコールを除去する方法が、特許文献５には薬物、糖類、水分を含む混合物を打錠する方法が、特許文献６には薬物、水溶性結合剤、水溶性賦形剤の混合物を打錠後、水蒸気で加湿・乾燥する方法が、特許文献７には水溶性添加物、薬物、水を含む練合物を圧縮成型し、乾燥後グレージングする方法が、特許文献８には薬物及び成型性の低い糖類を成型性の高い糖類で造粒後、造粒物を圧縮成型する方法が記載されている。
【０００７】
更に、圧縮成型を行わない方法として、凍結乾燥法によって口腔内速崩壊性錠を製造することが提案されており、例えば、特許文献９には、分散剤、水溶性糖類及び機能性粒子を含有する水分散液を鋳型に充填し、水を除去することにより、機能性微粒子含有口腔内速崩壊性錠を製造することが記載されている。
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ０２／００２０８３パンフレット
【特許文献２】特許２６０１６６０号公報
【特許文献３】ＷＯ００／２４４２３パンフレット
【特許文献４】特開平１０−２９８０６１号公報
【特許文献５】特開平５−２７１０５４号公報
【特許文献６】特開平８−２９１０５１号公報
【特許文献７】ＷＯ９３／１５７２４パンフレット
【特許文献８】ＷＯ９５／２０３８０パンフレット
【特許文献９】ＷＯ０２／１００３８１パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の圧縮成型製剤の製造方法は、圧縮成型により失われた、被覆された薬物含有微粒子の溶出制御機能を圧縮成型物の内部で再生させるものであり、また、本発明の口腔内速崩壊性錠は、崩壊時間が短いと共に、薬物の溶出が十分に制御されたものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含有する混合物を圧縮成型し、得られた圧縮成型物をアルコール系溶媒で処理することにより、圧縮成型により失われた、被覆された薬物含有微粒子の溶出制御機能を圧縮成型物の内部で再生させて、薬物溶出の制御された圧縮成型製剤を製造する方法を提供するものである。
【００１１】
また、本発明は、次の成分を含有し、硬度が２０Ｎ以上、空隙率が２０〜５０％である口腔内速崩壊性錠を提供するものである。
(１)アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子
(２)アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤及び水溶性糖類を含む混合物
また、本発明の圧縮成型製剤の製造方法においては、薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含有する混合物に、更に、アルコール系溶媒に溶解性の結合剤、滑沢剤を添加して圧縮成型してもよい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の口腔内速崩壊性錠は、崩壊時間が短いと共に、薬物の溶出が十分に制御されたものである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１における打錠前の薬物処方成分、打錠で得られた薬物処方成分の錠剤及びエタノール処理を行った口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図２】実施例２における打錠前の薬物処方成分、打錠で得られた薬物処方成分の錠剤及びエタノール処理を行った口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図３】実施例３における打錠前の薬物処方成分、打錠で得られた薬物処方成分の錠剤及びエタノール処理を行った口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）での塩酸ジルチアゼムの溶出試験結果を示すグラフ。
【図４】実施例４における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）での塩酸ジルチアゼムの溶出試験結果を示すグラフ。
【図５】実施例５における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図６】実施例６における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図７】実施例７における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図８】実施例８における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図９】実施例９における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図１０】実施例１０における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図１１】実施例１１における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【図１２】実施例１２における口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験第２法（溶媒：水）でのベシル酸ベポタスチンの溶出試験結果を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の製造方法における各成分の配合率は、圧縮成型製剤全量当たりの各成分の含有率[成分重量（ｇ）÷圧縮成型製剤重量（ｇ）×１００]で示せば、薬物が０．１〜７０ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤が０．０２〜１０ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に不溶性の賦形剤が１〜９８ｗ／ｗ％とするのが好ましく、アルコール系溶媒に溶解性の結合剤及び滑沢剤を含有させる場合には、それぞれ、０．１〜３０ｗ／ｗ％及び０．０１〜１０ｗ／ｗ％とするのが好ましい。
【００１５】
また、薬物が０．５〜２０ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤が０．５〜５ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に不溶性の賦形剤が１０〜９５ｗ／ｗ％とするのがより好ましく、アルコール系溶媒に溶解性の結合剤及び滑沢剤を含有させる場合には、それぞれ、０．５〜５ｗ／ｗ％及び０．０３〜３ｗ／ｗ％とするのがより好ましい。
【００１６】
アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤としては、アルコール系溶媒（２５℃）１ｍｌに対して２０ｍｇ以上溶解し、かつ、水（２５℃）１ｍｌに対して１ｍｇ以下しか溶解しないコーティング剤をあげることができ、１種のみを使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【００１７】
アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤の具体例としては、セルロース系コーティング剤（例えば、エチルセルロース）、アクリル酸系コーティング剤[例えば、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ、Ｓ）、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｌ１００−５５）、メタアクリ酸メチル・アクリル酸エチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＮＥ３０Ｄ）、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・（β−メタアクリロイルオキシエチル）トリメチルアンモニウムクロリド共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＲＬ、ＲＳ）及びメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＥ１００）]等からなる群より選ばれる１又は２以上をあげることができ、エチルセルロース、メタアクリ酸メチル・アクリル酸エチル共重合体、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・（β−メタアクリロイルオキシエチル）トリメチルアンモニウムクロリド共重合体からなる群より選ばれる１又は２以上を使用するのが好ましい。
【００１８】
アルコール系溶媒に不溶性の賦形剤としては、アルコール（２５℃）１ｍｌに対して１ｍｇ以下しか溶解しない賦形剤をあげることができ、１種のみを使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【００１９】
アルコール系溶媒に不溶性の賦形剤の具体例としては、無機賦形剤（例えば、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、水溶性糖類（例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、ラクトース、シュクロース、マルトース、トレハロース）をあげることができ、水溶性糖類を使用するのが好ましく、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ラクトースからなる群より選ばれる１又は２以上を使用するのがより好ましい。
【００２０】
また、アルコール系溶媒に溶解性の結合剤としては、アルコール系溶媒（２５℃）１ｍｌに対して２０ｍｇ以上溶解する結合剤をあげることができ、１種のみを使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【００２１】
アルコール系溶媒に溶解性の結合剤の具体例としては、セルロース系結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ポリビニル系結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）からなる群より選ばれる１又は２以上をあげることができ、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンからなる群より選ばれる１又は２以上を使用するのが好ましい。
【００２２】
滑沢剤としては、汎用のものを適宜使用することができ、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸アルカリ土類金属（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム）、ショ糖高級脂肪酸エステル（例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖ベヘン酸エステル）、グリセリン高級脂肪酸エステル（例えば、グリセリンベヘン酸エステル）からなる群より選ばれる１又は２以上を使用することができる。
【００２３】
更に、圧縮成型製剤には、必要に応じて、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、結晶セルロース）、甘味料[例えば、サッカリン、アスパルテーム（味の素株式会社製１−メチルＮ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン）、ステビア、アセスルファムカリウム]、香料（例えば、ｌ−メントール、オレンジ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ハッカ油、ユーカリ油）、着色剤（例えば、食用赤色２号、３号、食用黄色４号、５号、食用緑色３号、食用青色１号、２号、これらのアルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄）、嬌味剤（例えば、塩化ナトリウム）、溶解補助剤（例えば、シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタン）等を添加してもよい。
【００２４】
薬物としては、経口投与可能な薬物であれば任意の薬物を含有させることができ、その種類は特に限定されない。以下に含有可能な薬物の例を挙げる。
（１）解熱鎮痛消炎剤（例えば、インドメタシン、アセチルサリチル酸、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、アズレン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェノン、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、エトドラク、セレコキシブ、バルデコキシブなど）；
（２）ステロイド系抗炎症剤（例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンなど）；
（３）抗潰瘍剤（例えば、エカベトナトリウム、エンプロスチル、スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテート、オメプラゾール、ランソプラゾールなど）；
（４）冠血管拡張剤（ニフェジピン、硝酸イソソルビド、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジピリダモール、塩酸ジラゼプ、塩酸ニカルジピン、塩酸ベラパミルなど）；
（５）末梢血管拡張剤（例えば、酒石酸イフェンプロジル、ペントキシフィリンなど）；
（６）抗生物質（例えば、アンピシリン、塩酸バカンピシリン、アスポキシシリン、アモキシリン、セファレキシン、セフタジジム、セフロキシムナトリウム、塩酸ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシンなど）；
（７）合成抗菌剤（例えば、ナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリムなど）；
（８）抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビルなど）；
（９）鎮けい剤（例えば、臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキサピウム、臭化チメピジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルオクタトロピンなど）；
（１０）鎮咳剤（例えば、ヒベンズ酸チペピジン、エフェドリン、リン酸コデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、塩酸エプラジノン、塩酸クロフェダノール、ノスカピン、クエン酸ペントキシベリンなど）；
（１１）去たん剤（例えば、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸エチルシステイン、塩酸メチルシステインなど）；
（１２）気管支拡張剤（例えば、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、フマル酸ホルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸クレンブテロール、硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸メトキシフェナミンなど）；
（１３）強心剤（例えば、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパミン、デノパミン、カフェイン、ジゴキシン、ユビデカレノンなど）；
（１４）利尿剤（例えば、フロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、ピレタニド、メフルシド、アゾセミドなど）；
（１５）筋弛緩剤（例えば、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、メトカルバモール、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウムなど）；
（１６）脳代謝改善剤（例えば、ニセルゴリン、塩酸メクロフェノキセート、タルチレリンなど）；
（１７）マイナートランキライザー（例えば、オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、フルジアゼパム、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシドなど）；
（１８）メジャートランキライザー（例えば、スルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン、クロルプロマジン、ハロペリドールなど）；
（１９）β−ブロッカー（例えば、フマル酸ビソプロロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、塩酸アセブトロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロールなど）；
（２０）抗不整脈剤（例えば、塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン、塩酸アジミライドなど）；
（２１）痛風治療剤（例えば、アロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、ベンズブロマロン、ブコロームなど）；
（２２）血液凝固阻止剤（例えば、塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセトキシ−５−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−８−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩など）；
（２３）偏頭痛剤（例えば、安息香酸リザトリプタンなど）；
（２４）抗てんかん剤（例えば、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピンなど）；
（２５）抗アレルギー剤（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、エバスチン、塩酸エピナスチン、ロラタジン、アンレキサノクス、トラニラスト、ベシル酸ベポタスチンなど）；
（２６）鎮吐剤（例えば、塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、ドンペリドン、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチン、オンダンセトロン、塩酸ラモセトロンなど）；
（２７）降圧剤（例えば、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラロゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロニジン、ブドララジン、ウラピジルなど）；
（２８）高脂血症用剤（例えば、プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウムなど）；
（２９）交感神経興奮剤（例えば、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリンなど）；
（３０）アルツハイマー痴呆治療剤（例えば、塩酸ドネペジルなど）；
（３１）経口抗癌剤（例えば、マリマスタットなど）；
（３２）アルカロイド系麻薬（例えば、モルヒネ、コデイン、コカインなど）；
（３３）ビタミン剤（例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、葉酸など）；
（３４）頻尿治療剤（例えば、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニンなど）；
（３５）アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、塩酸イミダプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリルなど）；
（３６）勃起不全治療剤（例えば、クエン酸シルデナフィル、塩酸バルデナフィル、アバナフィル）。
【００２５】
薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含有する混合物の調製は、製剤分野で慣用の混合方法で行うことができ、例えば、二重円錐混合機（例えば、八州化工機製ダブルコーンミキサー）、流動層造粒機（例えば、パウレック社製マルチプレックス、フロイント産業製スパイラフロー）、高速攪拌造粒機（例えば、深江パウテック製ハイスピードミキサー、パウレック社製バーティカルグラニュレータ−）、又は振動篩（例えば、ダルトン社製振動篩）等を用いて行うことができる。
【００２６】
また、アルコール系溶媒に溶解性の結合剤を使用する場合には、アルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を予めアルコール系溶媒に溶解性の結合剤で造粒してもよく、造粒物はアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤にアルコール系溶媒に溶解性の結合剤の水溶液又は水懸濁液を添加して混合、造粒、乾燥することによって製造することができる。
【００２７】
圧縮成型は、菊水製作所製ロータリー三層打錠機ＲＴ−３Ｌ−１４、菊水製作所製複式打錠機コレクトＤ６５ＲＣ、菊水製作所製クリーンプレスコレクト１８ＨＵＫ等の通常の打錠機を使用して行うことができ、例えば、次の方法によって実施することができる。
(１)滑沢剤と流動化剤を含む混合物の圧縮成型と、薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含有する混合物の圧縮成型とを交互に行う（特開平１０−２９８０６１号）
(２)滑沢剤の粉末を噴霧しながら圧縮成型する（特公昭４１−１２７３号、同４８−２０１０３号）
(３)張り付き防止フィルムを介して面取り成型する（特開平８−１９５８９号） 又は
(４)圧縮成型製剤の崩壊性・溶解性に影響を及ぼさない少量の滑沢剤を薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含む混合物に添加して成型する
圧縮成型は、５〜３０ＭＰａの成型圧で行えばよく、圧縮成型の段階で薬物含有微粒子の被覆が破損すること等によって溶出制御機能が失われても、圧縮成型後に行うアルコール系溶媒による処理によって、溶出制御機能を再生することができる。
【００２８】
アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子は、圧縮成型による変形が大きくならないよう、平均粒子径を３５０μｍ以下とするのが好ましく、平均粒子径が３００μｍ以下とするのが更に好ましい。
【００２９】
圧縮成型物の処理に使用するアルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、i−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−メトキシエタノール（片山化学工業製メチルセロソルブ）等を使用することができるが、常圧での沸点が８５℃以下のもの、例えば、メタノール、エタノール、i−プロパノール等を使用するのが好ましく、とりわけ、エタノールを使用するのが好ましい。
【００３０】
アルコール系溶媒による圧縮成型物の処理は、(a)圧縮成型物にアルコール系溶媒を液体の状態で添加する、(b)圧縮成型物にアルコール系溶媒を噴霧する、又は(c)圧縮成型物をアルコール系溶媒の蒸気によって湿潤させる等した後、加温、減圧、通風等の慣用の方法によって圧縮成型物からアルコール系溶媒を留去することにより実施することができる。
【００３１】
アルコール系溶媒の蒸気によって浸潤させる場合には、薬物の安定性を考慮して、蒸気温度を６０℃以下、とりわけ、４０℃以下とするのが好ましい。アルコール系溶媒による処理によって、圧縮成型物に含まれる薬物含有微粒子を覆うアルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤が圧縮成型物の内部で溶解し、アルコール系溶媒が留去される段階で固化することによって、圧縮成型によって失われた溶出制御機能が再生される。
【００３２】
また、アルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有させて圧縮成型を行う場合には、圧縮成型後に行うアルコール系溶媒による処理によって、アルコール溶解性結合剤が溶解した後、固化する。このため、アルコール系溶媒による処理によって、同時に、圧縮成型製剤の硬度を向上させることができ、圧縮成型時の圧力を比較的低めに抑制しながら成型しても、硬度の高い成型製剤を得ることができ、例えば、アルコール系溶媒で処理する前の硬度が２〜１５Ｎであっても、アルコール系溶媒による処理によって、硬度を２０〜８０Ｎに向上させることができる。
【００３３】
アルコール系溶媒による処理によって、圧縮成型製剤に含まれる結合剤が溶解するため、一定限度迄は、処理時間を長くすると結合剤の溶解量が多くなり、次の乾燥工程で硬度上昇が大きくなる。必要な硬度が得られないか或いは崩壊時間が長くなる場合には、圧縮成型物中の結合剤の量、処理時間、適用するアルコール系溶媒の量等を適宜選択することにより、必要となる硬度、崩壊時間を達成することができる。
【００３４】
圧縮成型後に行うアルコール系溶媒による処理によって、圧縮成型物の内部まで薬物含有微粒子の溶出制御機能を再生させるためには、アルコール系溶媒が圧縮成型物の内部にまで浸透することが必要であるため、次の式で算出される空隙率が２０〜５０％であるのが好ましく、とりわけ、２５〜４０％であるのがより好ましい。
空隙率（％）＝（Ｖ×ρ−Ｍ）÷（Ｖ×ρ）×１００
［式中、Ｖは圧縮成型製剤の体積（ｍｌ）表し、ρは圧縮成型製剤の空隙以外の部分の密度（ｇ／ｍｌ）を表し、Ｍは圧縮成型製剤の重量（ｇ）を表す。］
本発明の圧縮成型製剤の製造方法で得られる圧縮成型製剤の形状としては、タブレット型、楕円球形、球形、角型等が含まれ、また、服用の容易さの点からは圧縮成型製剤の体積は０.０２〜１ｍｌ／錠、好ましくは０.０５〜０.５ｍｌ／錠の範囲であるのが好ましい。
【００３５】
本発明の圧縮成型製剤の製造方法に使用されるアルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子は、次の薬物含有芯粒子製造工程及びコーティング工程により製造することができる。
【００３６】
（薬物含有芯粒子製造工程）
薬物含有芯粒子は、上記薬物及び必要に応じて各種添加剤を用いて、湿式造粒、乾式造粒、レイヤリング造粒、加熱造粒、含浸造粒、噴霧乾燥造粒などの既知の造粒法により調製することができる。
【００３７】
薬物含有芯粒子を湿式造粒法で調製するには、例えば、以下のような方法を使用することができる。
（１）薬物及び各種製剤添加剤の混合物（以下、薬物混合物と記載する）に、結合剤溶液を加え、高速転動造粒機などを用いて撹拌、造粒する（ＷＯ００／２４３７９）。
（２）薬物混合物に結合剤溶液を添加し混練した後、押出造粒機を用いて造粒、整粒する。
（３）薬物混合物に、流動層造粒機、転動撹拌流動層造粒機などを用い、流動下に結合剤溶液を噴霧して造粒する（ＷＯ９４／８７０９）。
【００３８】
薬物含有芯粒子の製造に使用する製剤添加剤としては、賦形剤（例えば、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース類；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプン類）等をあげることができ、これらを粉末として使用する。上記（１）の造粒を行う場合には、賦形剤として溶媒を保持する性質を有する賦形剤を使用するのが好ましい。
【００３９】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等を使用することができ、溶媒としては水、水性エタノール等の水性アルコールを使用することができる。
【００４０】
乾式造粒法で調製するには、薬物混合物を、ローラーコンパクター及びロールグラニュレーターなどを用いて造粒する。
【００４１】
レイヤリング造粒法で調製するには、遠心流動型造粒機などを用い、転動させた不活性な担体に結合剤溶液を噴霧しつつ薬物混合物を添加し、担体上に薬物混合物を付着させる。不活性な担体としては、結晶ラクトース、結晶セルロース、結晶塩化ナトリウムなどの糖類もしくは無機塩の結晶、球形造粒物〔例えば、結晶セルロースの球形造粒物（例えば、旭化成製セルフィアＣＰ−２０３）、結晶セルロースとラクトースの球形造粒物（例えば、フロイント産業製ノンパレル−１０５）、精製白糖の球形造粒物（例えば、フロイント産業製ノンパレル−１０３）、精製白糖とトウモロコシデンプンの球形造粒物（例えば、フロイント産業製ノンパレル−１０１）〕などを用いることができる。
【００４２】
加熱造粒法で調製するには、以下のような方法で調製することができる。
（a）ポリエチレングリコール、油脂、ワックスなどの加熱により溶融する物質（加熱溶融物質）を含む薬物混合物を、撹拌造粒機、高速撹拌造粒機などを用い、加熱溶融物質が溶融する温度下で撹拌し、造粒する。
（b）遠心流動型造粒機などを用い、加熱溶融物質が溶融する温度下で転動させた不活性な担体に、加熱溶融物質を含む薬物混合物を添加して、担体上に薬物混合物を付着させる。
【００４３】
含浸造粒法で調製するには、適当な濃度で薬物を含む溶液と多孔性の担体とを混合し、担体の気孔部中に薬物溶液を充分保持させた後、乾燥させ溶媒を除去させる。多孔性の担体としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製ノイシリン）、ケイ酸カルシウム（エーザイ製フローライト）などを用いることができる。
【００４４】
噴霧乾燥造粒法で調製するには、スプレードライヤーなどの噴霧乾燥機を用い、薬物の溶液又は懸濁液を高温気流中に噴霧し、乾燥させる。
【００４５】
なお、粒子径約４５〜１９５μmの薬物含有芯粒子を調製するには、高速転動造粒機を用いた湿式造粒（例えば、薬物、溶媒を保持する性質を有する賦形剤に結合剤溶液を添加し、高速転動造粒する方法）、流動層造粒機を用いる湿式造粒（例えば、薬物、賦形剤を流動化し、結合剤溶液を噴霧して造粒する方法）、含浸造粒、噴霧乾燥造粒が好ましい。
【００４６】
（コーティング工程）
薬物含有芯粒子のコーティングは、上記のように調製した薬物含有芯粒子の表面に、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤の被覆層を設けることにより実施する。薬物含有芯粒子に被覆層を設けるには、製剤技術の分野において通常使用されている任意の被覆法を用いることができる。例えばアルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤、及び必要に応じ、可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン）、前記滑沢剤を溶媒に溶解もしくは分散してコーティング液とし、これを通常使用されているコーティング装置を用いて薬物含有芯粒子に噴霧し、乾燥することによって、薬物含有微粒子を得ることができる。
【００４７】
コーティング溶液の溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−メトキシエタノール（片山化学工業製メチルセロソルブ）等のアルコール系溶媒、水、水とアルコール系溶媒との混合物等を使用することができる。またコーティング装置としては、流動層コーティング装置、遠心流動層コーティング装置、パンコーティング装置などを使用することができる。
【００４８】
本発明の口腔内速崩壊性錠は、本発明の圧縮成型製剤の製造方法により、効率的に製造することができる。
【００４９】
口腔内速崩壊性錠に使用されるアルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子としては、本発明の圧縮成型製剤の製造方法に使用するものをそのまま使用することができ、口腔内で崩壊後のザラツキ感を抑制するためには、平均粒子径を３５０μｍ以下とするのが好ましく、平均粒子径が３００μｍ以下とするのが更に好ましい。
【００５０】
アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤の具体例としては、セルロース系コーティング剤、アクリル酸系コーティング剤等をあげることができ、エチルセルロース、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ、Ｓ）、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＬ３０Ｄ−５５、Ｌ１００−５５）、メタアクリ酸メチル・アクリル酸エチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＮＥ３０Ｄ）、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・（β−メタアクリロイルオキシエチル）トリメチルアンモニウムクロリド共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＲＬ、ＲＳ）及びメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（例えば、レーム社製オイドラギットＥ１００）等からなる群より選ばれる１又は２以上を使用するのが好ましい。
【００５１】
口腔内速崩壊性錠に使用される水溶性糖類としては、本発明の圧縮成型製剤の製造方法に使用されるアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤の１つとして挙げられている水溶性糖類を使用することができ、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ラクトースからなる群より選ばれる１又は２以上を使用するのが好ましい。
【００５２】
口腔内速崩壊性錠に使用されるアルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤としては、アルコール系溶媒（２５℃）１ｍｌ及び水（２５℃）１ｍｌのいずれに対しても２０ｍｇ以上溶解する結合剤をあげることができ、１種のみを使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
【００５３】
アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤の具体例としては、セルロース系結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ポリビニル系結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）からなる群より選ばれる１又は２以上をあげることができ、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンからなる群より選ばれる１又は２以上を使用するのが好ましい。
【００５４】
また、本発明の口腔内速崩壊性錠には、必要に応じて、圧縮成型製剤の製造方法に使用される滑沢剤、崩壊剤、甘味料、香料、着色剤、嬌味剤、溶解補助剤等を添加してもよい。
【００５５】
アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤及び水溶性糖類を含む混合物は、これら成分等を単に混合したものであっても、これら成分等を造粒したものであってもよく、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤を用いて造粒された水溶性糖類を含む造粒物は、薬物含有微粒子製造工程における造粒物の製造と同様の方法で製造することができ、水溶性糖類にアルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤の水溶液又は水懸濁液を添加して混合、造粒、乾燥することによって製造することができる。
【００５６】
本発明の口腔内速崩壊性錠における各成分の配合率は、錠剤全量当たりの各成分の含有率[成分重量（ｇ）÷錠剤重量（ｇ）×１００]で示せば、薬物が０．１〜７０ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤が０．０２〜１０ｗ／ｗ％、水溶性糖類が１〜９８ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤が０．１〜３０ｗ／ｗ％とするのが好ましく、滑沢剤を含有させる場合には、０．０１〜１０ｗ／ｗ％とするのが好ましい。
【００５７】
また、薬物が０．５〜２０ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤が０．５〜５ｗ／ｗ％、水溶性糖類が１０〜９５ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤が０．５〜５ｗ／ｗ％とするのがより好ましく、滑沢剤を含有させる場合には、０．０３〜３ｗ／ｗ％とするのがより好ましい。
【００５８】
本発明の口腔内速崩壊性錠としては、タブレット型、楕円形、球形、角型等のものがあげられ、また、その口腔内速崩壊性錠の体積は０.０２〜１ｍｌ／錠、好ましくは０.０５〜０.５ｍｌ／錠の範囲であるのが好ましい。
【００５９】
本発明の口腔内速崩壊性錠は、硬度が２０Ｎ以上、好ましくは３０Ｎ以上であり、前述の空隙率が２０〜５０％、好ましくは２５〜４０％である。また、口腔内速崩壊性錠の崩壊時間は、口腔内において６０秒以内、好ましくは４５秒以内、より好ましくは３０秒以内であり、日本薬局方（第１４改正）に規定された崩壊試験法（上下運動：２９〜３２往復／分；３７℃；水）において２００秒以内であり、好ましくは１５０秒以内であり、より好ましくは１００秒以内である。
【００６０】
本発明の口腔内速崩壊性錠においては、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤による被覆によって、薬物の溶出が十分に制御されるため、日本薬局方(第１４改正)に規定された溶出試験第２法(パドル回転数：５０ｒｐｍ；３７℃；水)による薬物溶出率（水に溶解した薬物量÷口腔内速崩壊性錠中全薬物量×１００）が溶出開始後１分で２０％以下とすることができ、薬物が口腔内で不快な味覚を生じる薬物であっても、薬物の味を十分に遮蔽することができる。加えて、同溶出試験法で溶出開始後３０分で７５％以上とすれば、薬物の味は遮蔽しながら、速やかな薬効発現を得ることもできる。
【００６１】
また、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤による被覆として、より溶出制御機能の高いものを薬物含有微粒子に適用すれば、崩壊時間を長くすることなく、前記溶出試験方法での薬物溶出率を溶出開始後６０分で６０％以下とすることもでき、徐放性の口腔内速崩壊性錠とすることもできる。
【００６２】
本発明の口腔内速崩壊性錠は、本件特許出願の圧縮成型製剤の製造方法に従って製造することができ、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子並びにアルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤及び水溶性糖類を含む混合物を混合し、圧縮成型した後、アルコール系溶媒で処理することにより製造することができる。
【００６３】
薬物含有微粒子と造粒物との混合は、薬物含有微粒子及びアルコール系溶媒に不溶性の賦形剤を含有する混合物の場合と同様に行うことができる。
【００６４】
圧縮成型は、本発明の圧縮成型製剤の製造方法における成型方法をそのまま適用することができるが、後のアルコール系溶媒での処理によって、硬度を向上させることができるため、圧縮成型の段階での硬度は５〜１０Ｎ程度となっていればよく、５〜３０ＭＰaの成型圧で圧縮成型を行えばよい。
【００６５】
アルコール系溶媒による処理も、本発明の圧縮成型製剤の製造方法における処理方法をそのまま適用することができ、圧縮成型の段階で薬物含有微粒子の被覆が破損すること等によって溶出制御機能が失われても、アルコール系溶媒による処理によって、溶出制御機能を再生することができる。
【実施例】
【００６６】
実施例１
（１）芯粒子の調製
ベシル酸ベポタスチン８３重量部、結晶セルロース（旭化成株式会社製アビセルＰＨ−３０１）１５重量部及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）２重量部を高速転動造粒装置（セイシン企業株式会社製ニュ−グラマシンＮＣ−２００）に仕込み、１分間予混合した。これを、２５℃、６００回転／分で攪拌を続けながら、精製水を９ｇ／分の速度で添加し、約３０分間造粒した。造粒後、箱型乾燥機で４５℃、３時間乾燥し、平均粒子径１１７μｍのベシル酸ベポタスチン含有芯粒子を得た。
（２）コーティング
エチルセルロース水分散液（ＦＭＣ社製アクアコート；固形分３０ｗ／ｗ％含有）１６４．０ｇ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体の水性乳濁液（レ−ム社製オイドラギットＮＥ３０Ｄ；固形分３０%ｗ／ｗ％含有）１６．４ｇ、クエン酸トリエチル９．８ｇ及びステアリン酸カルシウム５４．１ｇを精製水１２５５．７ｇに溶解又は分散させ、コーティング液を調製した。ワースター式流動層コーティング装置（パウレック社製ＳＰＣ０．５／１）を用いて、流動状態のベシル酸ベポタスチン含有芯粒子１２０ｇに対して、上記コーティング液を被覆率（被覆層の芯粒子に対する割合）が６０ｗ／ｗ％となるまで噴霧して、平均粒子径１３０μｍの被覆粒子約１８０ｇを得た。
（３）外添部顆粒の調製
転動流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−０１／０３）を用いて、流動状態のＤ−マンニトール（日研化成製）９８重量部に対して、５ｗ／ｗ％ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＫ３０）水溶液４０重量部を噴霧して造粒後、乾燥することにより、外添部顆粒を調製した。
（４）口腔内速崩壊性錠の調製
上記（２）の被覆粒子７．７重量部及び上記（３）の外添部顆粒９２．３重量部を混合して薬物処方成分とした。また、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１重量部、流動化剤として結晶セルロース（旭化成株式会社製アビセルＰＨ−１０２）１９重量部を混合し、滑沢剤と流動化剤の混合物とした。
三層打錠機（菊水製作所製、杵サイズ：直径１０ｍｍ）の第１の予備圧縮部位に滑沢剤と流動化剤の混合物を供給し、同打錠機の第２の予備圧縮部位には何も供給せず、主圧縮部位に薬物処方成分を供給し、滑沢剤と流動化剤の混合物を打錠し、打錠機より排出した後、同じ杵で薬物処方成分を打錠した。
薬物処方成分は１錠当たり３００ｍｇとなるようにし、生成する錠剤の硬度は約６Ｎになるように打錠圧を調整した。打錠で得られた薬物処方成分の錠剤を、２５℃において、エタノ−ル蒸気で満たしたデシケ−タ中に１６時間放置後、箱型乾燥機中に３時間放置してエタノ−ルを留去し、口腔内速崩壊性錠を製した。Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度計で直径方向での硬度を測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度は４５Ｎであった。また、錠剤1錠を口に含み、自然に（噛む、舌を激しく動かすなどしない）溶解するまでの時間（崩壊時間）は、１３秒であった。
（５）溶出試験
打錠前の薬物処方成分、打錠で得られた薬物処方成分の錠剤及びエタノ−ル処理を行った口腔内速崩壊性錠の３種類の製剤につき、第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル回転数：５０ｒｐｍ；３７℃）に従い、精製水９００ｍＬで溶出試験を行い、溶出液中のベシル酸ベポタスチンの濃度を ２６０ｎｍにおける吸光度を測定することにより算出し、この濃度及び溶出液の量から溶出率を算出した。結果を図１に示す。
打錠で得られた薬物処方成分の錠剤では打錠の影響により、ベシル酸ベポタスチンの溶出率が溶出試験開始直後から高かったが、エタノ−ル処理を行った口腔内速崩壊性錠では、打錠前の薬物処方成分と同様、遅い溶出を示した。
これらのことから、打錠前の薬物処方成分に含まれる被覆粒子の皮膜は打錠により破損されるが、エタノ−ル処理により修復されたと考えられる。
【００６７】
実施例２
（１）芯粒子の調製
ベシル酸ベポタスチン８３重量部及び結晶セルロース（旭化成株式会社製アビセルＰＨ−３０１）１５重量部を転動流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−０１／０３）に仕込み、４５℃、３００回転／分で製品温度が３１℃まで予熱した。同回転速度で攪拌を続けながら、混合物に７％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）水溶液２８．６重量部を約２６分間噴霧し、造粒した。造粒後、流動層造粒機内の給気温度を７０℃にし、排気温度が４５℃となるまで乾燥し、平均粒子径１２６μｍのベシル酸ベポタスチン含有芯粒子を得た。
（２）コーティング
エチルセルロース水分散液（ＦＭＣ社製アクアコート；固形分３０ｗ／ｗ％含有）１８１．０ｇ、クエン酸トリエチル１１．５ｇ及びステアリン酸カルシウム５４．３ｇを精製水１２５３．２ｇに溶解又は分散させ、コーティング液を調製した。ワースター式流動層コーティング装置（パウレック社製ＳＰＣ０．５／１）を用いて、流動状態のベシル酸ベポタスチン含有芯粒子１２０ｇに対して、上記コーティング液を被覆率（被覆層の芯粒子に対する割合）が６０ｗ／ｗ％となるまで噴霧して、平均粒子径１３４μｍの被覆粒子１７７ｇを得た。
（３）口腔内速崩壊性錠の調製
上記（２）の被覆粒子７．７重量部及び実施例１−（３）の外添部顆粒９２．３重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、５０Ｎ及び１５秒であった。また、日本薬局方（第１４改正）に規定された崩壊試験法（上下運動：２９〜３２往復／分；３７℃；水）による崩壊時間は１２秒であった。
（４）溶出試験
打錠前の薬物処方成分、打錠で得られた薬物処方成分の錠剤及びエタノ−ル処理を行った口腔内速崩壊性錠の３種類の製剤につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図２に示す。
打錠で得られた薬物処方成分の錠剤では打錠の影響により、ベシル酸ベポタスチンの溶出率が溶出試験開始直後から高かったが、エタノ−ル処理を行った口腔内速崩壊性錠では、溶出試験開始直後は、打錠前の薬物処方成分よりも更に低い溶出率を示した。
これらのことから、打錠前の薬物処方成分に含まれる被覆粒子の皮膜は打錠により破損されるが、エタノ−ル処理により修復され、打錠前よりも更に口腔内での苦味抑制に優れた皮膜となったと考えられる。
【００６８】
実施例３
（１）芯粒子の調製
塩酸ジルチアゼム６８重量部、結晶セルロース（旭化成株式会社製アビセルＰＨ−３０１）３０重量部及びヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）２重量部を高速転動造粒装置（セイシン企業株式会社製ニュ−グラマシンＮＣ−２００）に仕込み、２５℃、６００回転／分で、１分間予混合した。同回転速度で攪拌を続けながら、精製水を９ｇ/分の速度で添加し、約３０分間造粒した。造粒後、乾燥棚で４５℃、３時間乾燥し、平均粒子径１７６μｍの塩酸ジルチアゼム含有芯粒子を得た。
（２）コーティング
エチルセルロース（ダウケミカル社製ＥＣ＃１０）６０ｇ及びタルク（日本タルク社製Ｐ３）６０ｇを７０％エタノ−ル−３０％水の混液１３８０ｇに溶解又は分散させ、コーティング液を調製した。ワースター式流動層コーティング装置（パウレック社製ＳＰＣ０．５／１）を用いて、流動状態の塩酸ジルチアゼム含有芯粒子１５０ｇに対して、上記コーティング液を被覆率（被覆層の芯粒子に対する割合）が６０ｗ／ｗ％となるまで噴霧して、平均粒子径２００μｍの被覆粒子２２３ｇを得た。
（３）口腔内速崩壊性錠の調製
上記（２）の被覆粒子１０．６重量部及び実施例１−（３）の外添部顆粒８９．４重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、５４Ｎ及び１５秒であった。
（４）溶出試験
打錠前の薬物処方成分、打錠で得られた薬物処方成分の錠剤及びエタノ−ル処理を行った口腔内速崩壊性錠の３種類の製剤につき、第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル回転数：５０ｒｐｍ；３７℃）に従い、精製水９００ｍＬで溶出試験を行い、溶出液中の塩酸ジルチアゼムの濃度を２６０ｎｍにおける吸光度を測定することにより算出し、この濃度及び溶出液の量から溶出率を算出した。結果を図３に示す。
打錠で得られた薬物処方成分の錠剤では打錠の影響によって溶出制御能が弱まり、溶出開始から６０分後の塩酸ジルチアゼムの溶出率は、打錠前の薬物処方成分の１６０％程度まで高くなったが、エタノ−ル処理を行った口腔内速崩壊性錠では、打錠前の薬物処方成分の７０％以下まで塩酸ジルチアゼムの溶出率が低くなっている。
これらのことから、打錠前の薬物処方成分に含まれる被覆粒子の皮膜は打錠により破損されるが、エタノ−ル処理により修復され、打錠前よりも更に徐放能に優れた皮膜となったと考えられる。
【００６９】
実施例４
（１）コーティング
アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・（β−メタアクリロイルオキシエチル）トリメチルアンモニウムクロリド共重合体（レーム社製オイドラギットＲＬＰＯ）９０重量部及びカルボキシメチルセルロースナトリウム１０重量部からなる粉末混合物（レーム社製オイドラギットＲＤ１００）７５ｇ、非イオン性界面活性剤（日光ケミカルズ製ポリソルベート８０）１５ｇ及びステアリン酸カルシウム１５ｇを水８９５ｇに溶解又は分散させ、コーティング液を調製した。ワースター式流動層コーティング装置（パウレック社製ＳＰＣ０．５／ｌ）を用いて流動化した、実施例３−（１）の塩酸ジルチアゼム含有芯粒子１５０ｇに対して、上記コーティング液を被覆率（被覆層の芯粒子に対する割合）が４０％となるまで噴霧して、平均粒子径１５０μｍの被覆粒子１９０ｇを得た。
（２）口腔内速崩壊性錠の調製
上記（１）の被覆粒子９．３重量部及び実施例１−（３）の外添部顆粒９０．７重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、４４Ｎ及び１２秒であった。
（３）溶出試験
上記（２）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例３−（４）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図４に示す。
【００７０】
実施例５
（１）芯粒子の調製
ベシル酸ベポタスチン８２重量部及び結晶セルロース（旭化成株式会社製アビセルＰＨ−３０１）１４重量部を転動流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−０１／０３）に仕込み、４５℃、３００回転／分で製品温度が３１℃となるまで予熱した。同回転速度で攪拌を続けながら、混合物に７％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）水溶液５７．１重量部を約２６分間噴霧し、造粒した。造粒後、流動層造粒機内の給気温度を７０℃にし、排気温度が４５℃となるまで乾燥し、ベシル酸ベポタスチン含有芯粒子を得た。
（２）コーティング
ワースター式流動層コーティング装置（パウレック社製ＳＰＣ０．５／１）を用いて流動化した、上記（１）のベシル酸ベポタスチン含有芯粒子１５０ｇに対して、実施例２−（２）のコーティング液を被覆率（被覆層の芯粒子に対する割合）が７０ｗ／ｗ％となるまで噴霧して、平均粒子径２０４μｍの被覆粒子２２０ｇを得た。
（３）口腔内速崩壊性錠の調製
ｌ−メントール２０重量部を加熱融解した後、結晶セルロース（旭化成株式会社製アビセルＰＨ−３０１）８０重量部に吸着させて、メントール／アビセル倍散を調製した。
このメントール／アビセル倍散１．３重量部、上記（２）の被覆粒子６．９重量部、実施例１−（３）の外添部顆粒９１．３重量部及び味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は７９Ｎ及び１５秒であった。また、日本薬局方（第１４改正）に規定された崩壊試験法（上下運動：２９〜３２往復／分；３７℃；水）による崩壊時間は３０秒であった。
（４）溶出試験
上記（３）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図５に示す。
【００７１】
実施例６
（１）外添部顆粒の調製
転動流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−０１／０３）を用いて、Ｄ−マンニトール９８重量部を流動化し、５ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）水溶液４０重量部を噴霧して造粒後、乾燥することにより、外添部顆粒を調製した。
（２）口腔内速崩壊性錠の調製
実施例５−（２）の被覆粒子６．９重量部、実施例５−（３）のメントール／アビセル倍散１．３重量部、上記（１）の外添部顆粒９１．３重量部及び味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部を混合して薬物処方成分とした。
【００７２】
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、５８Ｎ及び２３秒であった。また、日本薬局方（第１４改正）に規定された崩壊試験法（上下運動：２９〜３２往復／分；３７℃；水）による崩壊時間は４８秒であった。
（３）溶出試験
上記（２）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図６に示す。
【００７３】
実施例７
（１）外添部顆粒の調製
転動流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−０１／０３）を用いて、α−ラクトース・１水和物（ＤＭＶ社製ラクトース２００Ｍ）９８重量部を流動化し、５ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）水溶液４０重量部を噴霧して造粒後、乾燥することにより、外添部顆粒を調製した。
（２）口腔内速崩壊性錠の調製
実施例５−（２）の被覆粒子６．９重量部、実施例５−（３）のメントール／アビセル倍散１．３重量部、上記（１）の外添部顆粒９１．３重量部及び味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部を混合して薬物処方成分とした。
【００７４】
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、３６Ｎ及び３５秒であった。また、日本薬局方（第１４改正）に規定された崩壊試験法（上下運動：２９〜３２往復／分；３７℃；水）による崩壊時間は５４秒であった。
（３）溶出試験
上記（２）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図７に示す。
【００７５】
実施例８
（１）外添部顆粒の調製
転動流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−０１／０３）を用いて、α−ラクトース・１水和物（ＤＭＶ社製ラクトース２００Ｍ）９８重量部を流動化し、５ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）水溶液４０重量部を噴霧して造粒後、乾燥することにより、外添部顆粒を調製した。
（２）口腔内速崩壊性錠の調製
実施例５−（２）の被覆粒子６．９重量部、実施例５−（３）のメントール／アビセル倍散１．３重量部、上記（１）の外添部顆粒９１．３重量部及び味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、４５Ｎ及び１２秒であった。また、日本薬局方（第１４改正）に規定された崩壊試験法（上下運動：２９〜３２往復／分；３７℃；水）による崩壊時間は５４秒であった。
（３）溶出試験
上記（２）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図８に示す。
【００７６】
実施例９
（１）口腔内速崩壊性錠の調製
実施例５−（２）の被覆粒子７．２重量部、実施例５−（３）のメントール／アビセル倍散１．３重量部、味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部、直打用ラクトース（ＤＭＶ社製ファーマトース（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ）ＤＣＬ１４）８９．１重量部及びポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＫ３０）１．９重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、５７Ｎ及び２７秒であった。
（２）溶出試験
上記（１）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図９に示す。
【００７７】
実施例１０
（１）芯粒子の調製
ベシル酸ベポタスチン８２重量部及び結晶セルロース（旭化成株式会社製アビセルＰＨ−３０１）１４重量部を転動流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−０１／０３）に仕込み、４５℃、３００回転／分で製品温度が３１℃となるまで予熱した。同回転速度で攪拌を続けながら、混合物に７％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）水溶液５７．１重量部を約２６分間噴霧し、造粒した。造粒後、流動層造粒機内の給気温度を７０℃にし、排気温度が４５℃となるまで乾燥し、ベシル酸ベポタスチン含有芯粒子を得た。
（２）コーティング
ワースター式流動層コーティング装置（パウレック社製ＳＰＣ０．５／１）を用いて流動化した、上記（１）のベシル酸ベポタスチン含有芯粒子１２０ｇに対して、実施例２−（２）のコーティング液を被覆率（被覆層の芯粒子に対する割合）が７０ｗ／ｗ％となるまで噴霧して、平均粒子径１６３μｍの被覆粒子１８４ｇを得た。
（３）口腔内速崩壊性錠の調製
上記（２）の被覆粒子７．２重量部、実施例５−（３）のメントール／アビセル倍散１．３重量部、味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部、直打用ラクトース（ロケット社製パーリトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ）１００ＳＤ）８９．１重量部及びポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＫ３０）１．９重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、５８Ｎ及び２８秒であった。
（４）溶出試験
上記（３）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図１０に示す。
【００７８】
実施例１１
（１）口腔内速崩壊性錠の調製
実施例１０−（２）の被覆粒子７．２重量部、実施例５−（３）のメントール／アビセル倍散１．３重量部、味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部、直打用ラクトース（ＤＭＶ社製ファーマトースＤＣＬ１４）８９．１重量部及びポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＫ３０）１．９重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分及び実施例１−（４）の滑沢剤と流動化剤の混合物を実施例１−（４）と同様に処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、５７Ｎ及び２０秒であった。
（２）溶出試験
上記（１）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図１１に示す。
【００７９】
実施例１２
（１）芯粒子の調製
ベシル酸ベポタスチン８５重量部、結晶セルロース（旭化成株式会社製、アビセルＰＨ−１０２）１５重量部を高速攪拌造粒機（深江パウテック社製超小型ハイスピードミキサー）に仕込み、１分間予混合した。これを、５０℃、８５０回転／分で攪拌を続けながら、精製水３０ｇを添加し、約１０分間造粒した。造粒後、箱型乾燥機で４５℃、３時間乾燥し、平均粒子径２３７μｍのベシル酸ベポタスチン含有芯粒子を得た。
（２）コーティング
ワースター式流動層コーティング装置（パウレック社製ＳＰＣ０．５／１）を用いて流動化した、上記（１）のベシル酸ベポタスチン含有芯粒子１５０ｇに対して、実施例２−（２）のコーティング液を被覆率（被覆層の芯粒子に対する割合）が４０ｗ／ｗ％となるまで噴霧して、平均粒子径２７５μｍの被覆粒子１８５ｇを得た。
（３）外添部顆粒の調製
流動層造粒機（パウレック社製ＭＰ−１０）を用いて、流動状態のＤ−マンニトール（日研化成社製）９８．５重量部に対して、３．３ｗ／ｗ％ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＫ３０）及び１．７ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製ＨＰＣ−ＳＬ）混合水溶液３０重量部を噴霧して造粒後、乾燥することにより、外添部顆粒を調製した。
（４）口腔内速崩壊性錠の調製
上記（２）の被覆粒子５．５重量部、実施例５−（３）のメントールアビセル倍散１．３重量部、上記（３）の外添部顆粒９２．２重量部、味の素株式会社製アスパルテーム０．５重量部、ステアリン酸マグネシウム（タイコヘルスケア社製）０．５重量部を混合して薬物処方成分とした。
上記薬物処方成分をロータリー式打錠機にて、１錠３００ｍｇ、直径１０ｍｍ、１３ｍｍＲの杵にて打錠圧１００ｋｇ／杵で打錠し、実施例１−（４）と同様にエタノール処理することにより、口腔内速崩壊性錠を製した。
実施例１−（４）と同様に測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度及び崩壊時間は、５０Ｎ及び１５秒であった。また、日本薬局方（第１４改正）に規定された崩壊試験法（上下運動：２９〜３２往復／分；３７℃；水）による崩壊時間は７８秒であった。
（５）溶出試験
上記（４）の口腔内速崩壊性錠につき、実施例１−（５）と同様にして、溶出試験を行った。結果を図１２に示す。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明は、医薬品として有用な口腔内速崩壊性錠、更に詳しくは次の成分を含有し、硬度（錠剤の直径方向で測定、以下同様）が２０Ｎ以上、空隙率が２０〜５０％である口腔内速崩壊性錠に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分を含有し、硬度が２０Ｎ以上、空隙率が２０〜５０％である口腔内速崩壊性錠。
(１)アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子
(２)アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤及び水溶性糖類を含む混合物
【請求項２】
アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤及び水溶性糖類を含む混合物が、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤を用いて造粒された水溶性糖類を含む造粒物である請求項１記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項３】
口腔内速崩壊性錠中の薬物含有量が０．１〜７０ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤の含有量が０.０２〜１０ｗ／ｗ％、水溶性糖類の含有量が１〜９８ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤の含有量が０.１〜３０ｗ／ｗ％である請求項１又は２記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項４】
アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤がアルコール系溶媒(２５℃)１ｍｌに対して２０ｍｇ以上溶解し、かつ、水(２５℃)１ｍｌに対して１ｍｇ以下しか溶解しないものであり、水溶性糖類がアルコール系溶媒(２５℃)１ｍｌに対して１ｍｇ以下しか溶解せず、かつ、水(２５℃)１ｍｌに対して２０ｍｇ以上溶解するものであり、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤がアルコール系溶媒(２５℃)１ｍｌ及び水(２５℃)１ｍｌのいずれにも２０ｍｇ以上溶解するものである請求項３記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項５】
アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤がセルロース系コーティング剤及びアクリル酸系コーティング剤からなる群より選ばれる１又は２以上であり、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤がセルロース系及びポリビニル系結合剤からなる群より選ばれる１又は２以上である請求項４記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項６】
アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤がエチルセルロース、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタアクリ酸メチル・アクリル酸エチル共重合体、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・（β−メタアクリロイルオキシエチル）トリメチルアンモニウムクロリド共重合体及びメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体からなる群より選ばれる１又は２以上であり、水溶性糖類がマンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、ラクトース、シュクロース、マルトース及びトレハロースからなる群より選ばれる１又は２以上であり、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤がポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる１又は２以上である請求項５記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項７】
薬物含有微粒子の平均粒子径が３５０μｍ以下である請求項１又は２記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項８】
薬物が不快な味覚を生じるものであり、日本薬局方(第１４改正)に規定された溶出試験法第２法(パドル回転数：５０ｒｐｍ；３７℃；水)による口腔内速崩壊性錠からの薬物溶出率が溶出開始後１分で３０％以下であり、口腔内での崩壊時間が６０秒以内である請求項７記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項９】
薬物が抗アレルギー剤である請求項８記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項１０】
薬物がベシル酸ベポタスチンである請求項９記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項１】
次の成分を含有し、硬度が２０Ｎ以上、空隙率が２０〜５０％である口腔内速崩壊性錠。
(１)アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤で被覆された薬物含有微粒子
(２)アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤及び水溶性糖類を含む混合物
【請求項２】
アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤及び水溶性糖類を含む混合物が、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤を用いて造粒された水溶性糖類を含む造粒物である請求項１記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項３】
口腔内速崩壊性錠中の薬物含有量が０．１〜７０ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤の含有量が０.０２〜１０ｗ／ｗ％、水溶性糖類の含有量が１〜９８ｗ／ｗ％、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤の含有量が０.１〜３０ｗ／ｗ％である請求項１又は２記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項４】
アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤がアルコール系溶媒(２５℃)１ｍｌに対して２０ｍｇ以上溶解し、かつ、水(２５℃)１ｍｌに対して１ｍｇ以下しか溶解しないものであり、水溶性糖類がアルコール系溶媒(２５℃)１ｍｌに対して１ｍｇ以下しか溶解せず、かつ、水(２５℃)１ｍｌに対して２０ｍｇ以上溶解するものであり、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤がアルコール系溶媒(２５℃)１ｍｌ及び水(２５℃)１ｍｌのいずれにも２０ｍｇ以上溶解するものである請求項３記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項５】
アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤がセルロース系コーティング剤及びアクリル酸系コーティング剤からなる群より選ばれる１又は２以上であり、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤がセルロース系及びポリビニル系結合剤からなる群より選ばれる１又は２以上である請求項４記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項６】
アルコール系溶媒に可溶性かつ水不溶性のコーティング剤がエチルセルロース、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチル共重合体、メタアクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタアクリ酸メチル・アクリル酸エチル共重合体、メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル・（β−メタアクリロイルオキシエチル）トリメチルアンモニウムクロリド共重合体及びメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体からなる群より選ばれる１又は２以上であり、水溶性糖類がマンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、ラクトース、シュクロース、マルトース及びトレハロースからなる群より選ばれる１又は２以上であり、アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤がポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる１又は２以上である請求項５記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項７】
薬物含有微粒子の平均粒子径が３５０μｍ以下である請求項１又は２記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項８】
薬物が不快な味覚を生じるものであり、日本薬局方(第１４改正)に規定された溶出試験法第２法(パドル回転数：５０ｒｐｍ；３７℃；水)による口腔内速崩壊性錠からの薬物溶出率が溶出開始後１分で３０％以下であり、口腔内での崩壊時間が６０秒以内である請求項７記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項９】
薬物が抗アレルギー剤である請求項８記載の口腔内速崩壊性錠。
【請求項１０】
薬物がベシル酸ベポタスチンである請求項９記載の口腔内速崩壊性錠。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公開番号】特開２０１１−４６７５０（Ｐ２０１１−４６７５０Ａ）
【公開日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２７５０５６（Ｐ２０１０−２７５０５６）
【出願日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【分割の表示】特願２００４−２２９５７０（Ｐ２００４−２２９５７０）の分割
【原出願日】平成１６年８月５日（２００４．８．５）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【分割の表示】特願２００４−２２９５７０（Ｐ２００４−２２９５７０）の分割
【原出願日】平成１６年８月５日（２００４．８．５）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
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