慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤
下記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする脳循環代謝改善薬、慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤、並びに、脳循環代謝改善剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
慢性脳循環不全症は、脳の循環障害に起因し、頭重感、めまいなどの自覚症状が動揺性に出没するが、血管性の器質的病変を示唆する所見が臨床症状上でも、画像診断上でも認められず、かつ一過性脳虚血発作の範疇に属さない病態に付される診断名である。頭重感、めまいなどの自覚症状に対しては、脳循環改善剤(以下、「脳循環代謝改善剤」ということもある。)が有効であると考えられている(非特許文献１)。
【０００３】
また、慢性脳循環不全症の長期予後については、今のところ明らかではないが、いったん脳血管障害の発作を起こしてしまえば後遺症を残すことが多いため、慢性脳循環不全症を予防することは重要であると考えられている (非特許文献１)。
【０００４】
脳循環代謝改善剤は、脳エネルギー代謝の回復を促す薬剤である。なかには赤血球変形能改善、血小板凝集抑制、血液粘稠度低下等の血液の性状を改善することにより脳循環を増加させる作用を示すものもある。現在、脳循環代謝改善剤としては、シチコリン、ＧＡＢＡ等の脳の生理的活性物質や、ニセルゴリン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン等の脳循環改善剤などが用いられている。
【０００５】
また、脳循環代謝改善剤は、通常、臨床症状の観察等により評価されるが、近年、脳波測定による客観的評価も試みられている。脳波と脳循環代謝改善剤との相関関係についてはこれまで様々な検討が加えられており、例えば、脳血流や脳代謝が低下すると、α波が減少し、徐波（δ波＋θ波）が増加することが明らかになっている(非特許文献２、３及び４参照)。
【０００６】
ところで、セロトニン（５−ＨＴ）受容体に対する特異的な拮抗剤として、下記一般式
【０００７】
【化１】
【０００８】
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）又は
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
で表されるアミノプロポキシビベンジル類が知られており、このアミノプロポキシビベンジル類は脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効である (特許文献１参照)。
【００１１】
また、非特許文献５には、上記アミノプロポキシビベンジル類の好ましい化合物の一つである（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩、すなわち塩酸サルポグレラートの作用が、血小板及び血管平滑筋における５−ＨＴ２レセプターに対する特異的な拮抗作用であることが記載されている。
【００１２】
しかしながら、このアミノプロポキシビベンジル類が慢性脳循環不全症に有効であることや脳波を改善させること、さらには、脳血流を増加させることは、これまでに知られていない。
【特許文献１】特開平２−３０４０２２号公報
【非特許文献１】矢崎義雄監修、脳血管障害の成因 脳血管障害シリーズ１、第１９７頁、現代医療社、１９９８年
【非特許文献２】臨床脳波、第３３巻第７号第４４９頁(１９９１年)
【非特許文献３】臨床脳波、第３９巻第１０号第６５３頁(１９９７年)
【非特許文献４】臨床脳波、第３６巻第１０号第６３４頁（１９９４年）
【非特許文献５】治療剤マニュアル２００３、第９３７頁、医学書院
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療作用を有し、脳循環代謝改善作用を有する医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、５−ＨＴ２受容体の拮抗薬として知られるアミノプロポキシビベンジル類が上記作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤、並びに、脳循環代謝改善剤に存する。
【００１６】
【化３】
【００１７】
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ２〜Ｃ５のアシロキシ基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）又は
【００１８】
【化４】
【００１９】
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【発明の効果】
【００２０】
本発明に係る慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤、並びに、脳循環代謝改善剤は、平均血圧を変化させずに後頭部において徐波を減少させ、α波を増加させることにより、慢性脳循環不全症を予防又は治療する効果を有し、さらに脳循環代謝を改善する効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書において、一般式（１）で表される化合物におけるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子及び弗素原子等が挙げられる。
【００２２】
Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びペンチルオキシ基等が挙げられる。
【００２３】
Ｃ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びメチルエチルアミノ基等が挙げられる。
【００２４】
Ｃ２〜Ｃ５のアシロキシ基としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基バレリル基及びイソバレリルオキシ基等が挙げられる。
【００２５】
Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基及びオクチル基等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ１としては、水素原子、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はジメチルアミノ基、メトキシ基が好ましく、３位又は４位、特に３位に置換しているのが好ましい。
【００２７】
Ｒ２としては、水素原子、塩素原子又はメトキシ基、特に水素原子が好ましく、３位に置換しているのが好ましい。
【００２８】
Ｒ３としてはヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨが好ましく、ｎとしては２が、ｌとしては２が好ましい。
【００２９】
Ｒ４としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びメチルエチルアミノ基、並びにトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等が挙げられ、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ペンタメチレンアミノ基又は３−カルボキシペンタメチレンアミノ基が好ましい。
【００３０】
ｍとしては、０〜４の整数、特に１が好ましい。
【００３１】
なお、アミノアルコキシ基は、２〜４位のいずれかの位置、特に４位に置換しているのが好ましい。
【００３２】
一般式（１）で表される化合物のうち、好ましいもののいくつかを表−１に示す。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
これらの化合物のうち、下記式（２）で表されるＮｏ．１４の化合物、
【００３６】
【化５】
【００３７】
又は下記式（３）で表されるＮｏ．１５の化合物が好ましい。
【００３８】
【化６】
【００３９】
薬学的に許容される塩としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸、蓚酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸及び安息香酸等のカルボン酸；トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸等のスルホン酸などの塩が挙げられる。
【００４０】
本発明に係る慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤、並びに、脳循環代謝改善剤に用いる化合物として特に好ましいのは、下記式（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナート塩酸塩、すなわち塩酸サルポグレラートである。
【００４１】
【化７】
【００４２】
一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類は、特公昭６３−１３４２７号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により製造することができる。また、その薬理学的に許容される塩、アミノアルコキシビベンジル類又はこの塩の水和物又は溶媒和物は、この分野において慣用されている方法により製造すればよい。なお、塩酸サルポグレラートを有効成分とする医薬は、三菱ウェルファーマ株式会社よりアンプラーグ（登録商標）として市販されており、本発明ではアンプラーグを使用することもできる。
【００４３】
本発明に係る慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤、並びに、脳循環代謝改善剤は、任意の方法により投与することができる。投与方法としては、例えば、皮下注射、静脈内注射及び筋肉注射等の注射剤による非経口投与；錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤及びエリキシル剤等による経口投与が挙げられる。
【００４４】
本発明に係る慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤、並びに、脳循環代謝改善剤の投与量は、患者の年齢、健康状態、体重等の条件に応じて、適宜、定めればよい。通常は、１日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１回で又は複数回に分けて投与する。
【００４５】
非経口投与用又は経口投与用の製剤は、アミノアルコキシビベンジル類若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、慣用の製剤担体とを適当な比率で混合した後、常法により調製することができる。
【実施例】
【００４６】
本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されることはない。
【００４７】
実施例１
（方法）
６０歳以上の末梢循環不全患者７４名（男性４０名、女性３４名）（表−２）を２群に分け、チクロピジン群（４３名）には塩酸チクロピジン３００ｍｇ／日を、サルポグレラート群（３１名）には塩酸サルポグレラート３００ｍｇ／日を、２年間投与した。なお、チクロピジン群とサルポグレラート群について、平均年齢、男女比、平均血圧に有意差はなかった。
【００４８】
【表３】
【００４９】
平均血圧を測定した後、国際１０−２０電極システムに従って配置した１２電極（Ｆｐ１，Ｆｐ２，Ｆ３，Ｆ４，Ｆ７，Ｆ８，Ｃ３，Ｃ４，Ｔ５，Ｔ６，Ｏ１，Ｏ２）から、脳波計（ＥＥＧ７３１４型ＡＴＡＭＡＰII付、日本光電社製）を用いて、１６秒間、安静閉眼時の脳波を測定した。２−８Ｈｚ（徐波）、８−１３Ｈｚ（α波）、１３−３０Ｈｚ（速波）の３種類の周波数帯域で脳波を測定し、徐波（％徐波）、α波（％α）及び速波（％速波）の平均％パワーを、全周波数帯域に対する各周波数帯域の比率で表した。
【００５０】
平均血圧、％徐波、％α及び％速波を平均±標準偏差で表し、２年間の試験の前後で比較した。また、脳の全領域（Ｆｐ１，Ｆｐ２，Ｆ３，Ｆ４，Ｆ７，Ｆ８，Ｃ３，Ｃ４，Ｔ５，Ｔ６，Ｏ１，Ｏ２）、前頭部（Ｆｐ１，Ｆｐ２，Ｆ３，Ｆ４，Ｆ７，Ｆ８，Ｃ３，Ｃ４）及び後頭部（Ｔ５，Ｔ６，Ｏ１，Ｏ２）において、平均血圧の差（△平均血圧）、％徐波の差（△徐波）及び％速波の差（△速波）を比較した。ｔ-検定（スチューデントのｔ-検定、又はウェルシュのｔ-検定）及びｐａｉｒｅｄ ｔ-検定を用い、ｐ＜０．０５を有意とした。
（結果）
１）平均血圧
平均血圧は、チクロピジン群では９７．７±８．８ｍｍＨｇから９８．２±１０．５ｍｍＨｇへ、サルポグレラート群では９６．１±１０．４ｍｍＨｇから９４．９±１２．６ｍｍＨｇへと変化した。また、△平均血圧は、チクロピジン群では０．４±９．６ｍｍＨｇ、サルポグレラート群では−１．３±９．２ｍｍＨｇであった。チクロピジン群及びサルポグレラート群とも、平均血圧、△平均血圧に有意差はなかった。
２）脳波
ａ）全領域
チクロピジン群の％徐波、％α及び％速波は、それぞれ４６．１±１６．４％から４７．７±１６．５％へ、３７．０±１４．３％から３６．５±１５．９％へ、１６．９±８．５％から１５．８±７．３％へと変化したが、有意差はなかった。
【００５１】
サルポグレラート群の％徐波は、４７．７±１３．５％から４３．１±１３．１％へと低下する傾向を示した。（ｐ＝０．０９５）。また、％α及び％速波は、３８．２±１２．５％から４２．２±１２．３％へ、１４．１±５．２％から１４．７±５．７％へと変化したが、有意差はなかった。
【００５２】
チクロピジン群と比較すると、サルポグレラート群では△徐波が有意に低下した（１．５±１２．８％対−４．５±１４．６％、ｐ＝０．０６２）。一方、△α及び△速波には有意差がなかった（−０．４±１２．４％対４．０±１４．２％、−１．１±６．１％対０．５±６．０％）。
ｂ）前頭部
チクロピジン群及びサルポグレラート群について、％徐波、％α及び％速波、並びに△徐波、△α及び△速波に有意差はなかった。
ｃ）後頭部
チクロピジン群では、％徐波、％α及び％速波、並びに△徐波、△α及び△速波に有意差はなかった。
【００５３】
サルポグレラート群では、％徐波が１４．０±５．０％から１２．０±４．６％へと有意に減少した（ｐ＝０．０２４）。また、％αは１４．６±４．７％から１６．４±４．４％へと有意に増加した（ｐ＝０．０４９）。
【００５４】
チクロピジン群と比較すると、サルポグレラート群では△徐波が有意に減少し（０．７±４．５％対−２．０±４．８％、ｐ＝０．０１３）、△αが有意に増加した（−０．５±４．２％対１．８±４．９％、ｐ＝０．０３４）。
３）△徐波及び△αと△平均血圧との関係
ａ）脳の全領域
チクロピジン群では、△平均血圧が−２ｍｍＨｇ〜１９ｍｍＨｇの範囲で（条件付き△平均血圧−２〜１９ｍｍＨｇ）、△平均血圧と△徐波との間に有意に負の相関が観察された（相関係数；ｒ＝０．３７０３４、ｐ値；ｐ＝０．０３６９）。また、△平均血圧−６〜１９ｍｍＨｇの範囲では、△平均血圧と△αとの間に有意に正の相関が観察された（ｒ＝０．３９３９５、ｐ＝０．０２１１）。
【００５５】
サルポグレラート群では、−２５〜１８ｍｍＨｇの範囲では、△平均血圧と△αとの間に正の相関が観察された（ｒ＝０．３７５７２、ｐ＝０．０４０７）。
【００５６】
上記△平均血圧の範囲において、△徐波がプラスになる△平均血圧は、チクロピジン群では７．１ｍｍＨｇであった。また、この△平均血圧の範囲において、△αがマイナスになる△平均血圧は、チクロピジン群では５．１ｍｍＨｇ、サルポグレラート群では−８．２ｍｍＨｇであった。
ｂ）前頭部
チクロピジン群では、△平均血圧が−２〜１９ｍｍＨｇの範囲で、△平均血圧と△α間との間に負の相関が観察された（ｒ＝０．３８９９１、ｐ＝０．０２７４）。また、△平均血圧−１２〜１９ｍｍＨｇでは、△平均血圧と△αとの間に正の相関が観察された（ｒ＝０．３３２１４、ｐ＝０．０４４６）。
【００５７】
サルポグレラート群では、△平均血圧が−２５〜１３ｍｍＨｇの範囲で、△平均血圧と△αとの間に正の相関が観察された（ｒ＝０．３９２５０、ｐ＝０．０３５２）。
【００５８】
上記△平均血圧の範囲において、△徐波がプラスになる△平均血圧は、チクロピジン群では５．９ｍｍＨｇであった。また、この△平均血圧の範囲において、△αがマイナスになる△平均血圧は、チクロピジン群では１２．９ｍｍＨｇ、サルポグレラート群では−１０．２ｍｍＨｇであった。
ｃ）後頭部
チクロピジン群では、条件付き△平均血圧が１０〜１９ｍｍＨｇの範囲で、△平均血圧と△徐波との間に負の相関（ｒ＝０．８９０５３、ｐ＝０．０１７３）、△平均血圧と△αとの間に正の相関（ｒ＝０．８５１６０、ｐ＝０．０３１４）が観察された。
【００５９】
サルポグレラート群では、△平均血圧が−２５〜−３ｍｍＨｇの範囲で、△平均血圧と△徐波との間に負の相関（ｒ＝０．６５９２４、ｐ＝０．０３８１）が観察された。また、△平均血圧が−２５〜１９ｍｍＨｇの範囲では、△平均血圧と△αとの間に正の相関（ｙ＝０．２００ｘ＋２．０４３６、ｒ＝０．３７８７３、ｐ＝０．０３５６）が観察された。
【００６０】
上記△平均血圧の範囲内において、△徐波がプラスになる△平均血圧は、チクロピジン群では１４．３ｍｍＨｇ、サルポグレラート群では−１４．７ｍｍＨｇであった。また、この△平均血圧の範囲において、△αがマイナスになる△平均血圧は、チクロピジン群では１２．９ｍｍＨｇ、サルポグレラート群では−１０．２ｍｍＨｇであった。
【００６１】
ところで、塩酸チクロピジン及び塩酸サルポグレラートは、ともに血小板凝集抑制作用及び赤血球変形能改善作用を有するが、塩酸チクロピジンは平均血圧及び脳波を変化させず、一方、塩酸サルポグレラートは平均血圧を変化させずに後頭部において徐波を減少させ、α波を増加させることが明らかとなった。このことは、脳循環代謝改善作用は、抗血小板作用を有する薬物の全てが有するのではなく、アミノアルコキシビベンジル類に特有の作用であることを示している。
【００６２】
以上の試験により、アミノアルコキシビベンジル類は、脳循環代謝を賦活化する効果を有することが明らかになった。したがって、アミノアルコキシビベンジル類は脳循環代謝改善剤や、脳循環代謝障害に起因する疾患の予防及び／又は治療剤として用いることができる。ここで、脳循環代謝障害に起因する疾患としては、冠動脈疾患；慢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症等の末梢循環障害；慢性脳循環不全症、一過性脳虚血発作、椎骨脳底動脈循環障害症、脳血栓症等の虚血性脳血管障害などが挙げられ、これらのうち慢性脳循環不全症が好ましい。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
アミノアルコキシビベンジル類は、脳循環代謝を賦活化する効果を有するので、脳循環代謝改善剤や慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤として有用である。
なお、本出願は、日本で出願された特願２００４−２５２８５号を優先権主張して出願されたものであり、その内容は本明細書にすべて包含するものである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤、並びに、脳循環代謝改善剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
慢性脳循環不全症は、脳の循環障害に起因し、頭重感、めまいなどの自覚症状が動揺性に出没するが、血管性の器質的病変を示唆する所見が臨床症状上でも、画像診断上でも認められず、かつ一過性脳虚血発作の範疇に属さない病態に付される診断名である。頭重感、めまいなどの自覚症状に対しては、脳循環改善剤(以下、「脳循環代謝改善剤」ということもある。)が有効であると考えられている(非特許文献１)。
【０００３】
また、慢性脳循環不全症の長期予後については、今のところ明らかではないが、いったん脳血管障害の発作を起こしてしまえば後遺症を残すことが多いため、慢性脳循環不全症を予防することは重要であると考えられている (非特許文献１)。
【０００４】
脳循環代謝改善剤は、脳エネルギー代謝の回復を促す薬剤である。なかには赤血球変形能改善、血小板凝集抑制、血液粘稠度低下等の血液の性状を改善することにより脳循環を増加させる作用を示すものもある。現在、脳循環代謝改善剤としては、シチコリン、ＧＡＢＡ等の脳の生理的活性物質や、ニセルゴリン、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン等の脳循環改善剤などが用いられている。
【０００５】
また、脳循環代謝改善剤は、通常、臨床症状の観察等により評価されるが、近年、脳波測定による客観的評価も試みられている。脳波と脳循環代謝改善剤との相関関係についてはこれまで様々な検討が加えられており、例えば、脳血流や脳代謝が低下すると、α波が減少し、徐波（δ波＋θ波）が増加することが明らかになっている(非特許文献２、３及び４参照)。
【０００６】
ところで、セロトニン（５−ＨＴ）受容体に対する特異的な拮抗剤として、下記一般式
【０００７】
【化１】
【０００８】
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）又は
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
で表されるアミノプロポキシビベンジル類が知られており、このアミノプロポキシビベンジル類は脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効である (特許文献１参照)。
【００１１】
また、非特許文献５には、上記アミノプロポキシビベンジル類の好ましい化合物の一つである（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩、すなわち塩酸サルポグレラートの作用が、血小板及び血管平滑筋における５−ＨＴ２レセプターに対する特異的な拮抗作用であることが記載されている。
【００１２】
しかしながら、このアミノプロポキシビベンジル類が慢性脳循環不全症に有効であることや脳波を改善させること、さらには、脳血流を増加させることは、これまでに知られていない。
【特許文献１】特開平２−３０４０２２号公報
【非特許文献１】矢崎義雄監修、脳血管障害の成因 脳血管障害シリーズ１、第１９７頁、現代医療社、１９９８年
【非特許文献２】臨床脳波、第３３巻第７号第４４９頁(１９９１年)
【非特許文献３】臨床脳波、第３９巻第１０号第６５３頁(１９９７年)
【非特許文献４】臨床脳波、第３６巻第１０号第６３４頁（１９９４年）
【非特許文献５】治療剤マニュアル２００３、第９３７頁、医学書院
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療作用を有し、脳循環代謝改善作用を有する医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、５−ＨＴ２受容体の拮抗薬として知られるアミノプロポキシビベンジル類が上記作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤、並びに、脳循環代謝改善剤に存する。
【００１６】
【化３】
【００１７】
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ２〜Ｃ５のアシロキシ基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）又は
【００１８】
【化４】
【００１９】
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【発明の効果】
【００２０】
本発明に係る慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤、並びに、脳循環代謝改善剤は、平均血圧を変化させずに後頭部において徐波を減少させ、α波を増加させることにより、慢性脳循環不全症を予防又は治療する効果を有し、さらに脳循環代謝を改善する効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書において、一般式（１）で表される化合物におけるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子及び弗素原子等が挙げられる。
【００２２】
Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基及びペンチルオキシ基等が挙げられる。
【００２３】
Ｃ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びメチルエチルアミノ基等が挙げられる。
【００２４】
Ｃ２〜Ｃ５のアシロキシ基としては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基バレリル基及びイソバレリルオキシ基等が挙げられる。
【００２５】
Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基及びオクチル基等が挙げられる。
【００２６】
Ｒ１としては、水素原子、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はジメチルアミノ基、メトキシ基が好ましく、３位又は４位、特に３位に置換しているのが好ましい。
【００２７】
Ｒ２としては、水素原子、塩素原子又はメトキシ基、特に水素原子が好ましく、３位に置換しているのが好ましい。
【００２８】
Ｒ３としてはヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨが好ましく、ｎとしては２が、ｌとしては２が好ましい。
【００２９】
Ｒ４としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基及びメチルエチルアミノ基、並びにトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等が挙げられ、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ペンタメチレンアミノ基又は３−カルボキシペンタメチレンアミノ基が好ましい。
【００３０】
ｍとしては、０〜４の整数、特に１が好ましい。
【００３１】
なお、アミノアルコキシ基は、２〜４位のいずれかの位置、特に４位に置換しているのが好ましい。
【００３２】
一般式（１）で表される化合物のうち、好ましいもののいくつかを表−１に示す。
【００３３】
【表１】
【００３４】
【表２】
【００３５】
これらの化合物のうち、下記式（２）で表されるＮｏ．１４の化合物、
【００３６】
【化５】
【００３７】
又は下記式（３）で表されるＮｏ．１５の化合物が好ましい。
【００３８】
【化６】
【００３９】
薬学的に許容される塩としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸等の無機酸；酢酸、プロピオン酸、蓚酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸及び安息香酸等のカルボン酸；トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸等のスルホン酸などの塩が挙げられる。
【００４０】
本発明に係る慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤、並びに、脳循環代謝改善剤に用いる化合物として特に好ましいのは、下記式（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナート塩酸塩、すなわち塩酸サルポグレラートである。
【００４１】
【化７】
【００４２】
一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類は、特公昭６３−１３４２７号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により製造することができる。また、その薬理学的に許容される塩、アミノアルコキシビベンジル類又はこの塩の水和物又は溶媒和物は、この分野において慣用されている方法により製造すればよい。なお、塩酸サルポグレラートを有効成分とする医薬は、三菱ウェルファーマ株式会社よりアンプラーグ（登録商標）として市販されており、本発明ではアンプラーグを使用することもできる。
【００４３】
本発明に係る慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤、並びに、脳循環代謝改善剤は、任意の方法により投与することができる。投与方法としては、例えば、皮下注射、静脈内注射及び筋肉注射等の注射剤による非経口投与；錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤及びエリキシル剤等による経口投与が挙げられる。
【００４４】
本発明に係る慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤、並びに、脳循環代謝改善剤の投与量は、患者の年齢、健康状態、体重等の条件に応じて、適宜、定めればよい。通常は、１日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重を、１回で又は複数回に分けて投与する。
【００４５】
非経口投与用又は経口投与用の製剤は、アミノアルコキシビベンジル類若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、慣用の製剤担体とを適当な比率で混合した後、常法により調製することができる。
【実施例】
【００４６】
本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されることはない。
【００４７】
実施例１
（方法）
６０歳以上の末梢循環不全患者７４名（男性４０名、女性３４名）（表−２）を２群に分け、チクロピジン群（４３名）には塩酸チクロピジン３００ｍｇ／日を、サルポグレラート群（３１名）には塩酸サルポグレラート３００ｍｇ／日を、２年間投与した。なお、チクロピジン群とサルポグレラート群について、平均年齢、男女比、平均血圧に有意差はなかった。
【００４８】
【表３】
【００４９】
平均血圧を測定した後、国際１０−２０電極システムに従って配置した１２電極（Ｆｐ１，Ｆｐ２，Ｆ３，Ｆ４，Ｆ７，Ｆ８，Ｃ３，Ｃ４，Ｔ５，Ｔ６，Ｏ１，Ｏ２）から、脳波計（ＥＥＧ７３１４型ＡＴＡＭＡＰII付、日本光電社製）を用いて、１６秒間、安静閉眼時の脳波を測定した。２−８Ｈｚ（徐波）、８−１３Ｈｚ（α波）、１３−３０Ｈｚ（速波）の３種類の周波数帯域で脳波を測定し、徐波（％徐波）、α波（％α）及び速波（％速波）の平均％パワーを、全周波数帯域に対する各周波数帯域の比率で表した。
【００５０】
平均血圧、％徐波、％α及び％速波を平均±標準偏差で表し、２年間の試験の前後で比較した。また、脳の全領域（Ｆｐ１，Ｆｐ２，Ｆ３，Ｆ４，Ｆ７，Ｆ８，Ｃ３，Ｃ４，Ｔ５，Ｔ６，Ｏ１，Ｏ２）、前頭部（Ｆｐ１，Ｆｐ２，Ｆ３，Ｆ４，Ｆ７，Ｆ８，Ｃ３，Ｃ４）及び後頭部（Ｔ５，Ｔ６，Ｏ１，Ｏ２）において、平均血圧の差（△平均血圧）、％徐波の差（△徐波）及び％速波の差（△速波）を比較した。ｔ-検定（スチューデントのｔ-検定、又はウェルシュのｔ-検定）及びｐａｉｒｅｄ ｔ-検定を用い、ｐ＜０．０５を有意とした。
（結果）
１）平均血圧
平均血圧は、チクロピジン群では９７．７±８．８ｍｍＨｇから９８．２±１０．５ｍｍＨｇへ、サルポグレラート群では９６．１±１０．４ｍｍＨｇから９４．９±１２．６ｍｍＨｇへと変化した。また、△平均血圧は、チクロピジン群では０．４±９．６ｍｍＨｇ、サルポグレラート群では−１．３±９．２ｍｍＨｇであった。チクロピジン群及びサルポグレラート群とも、平均血圧、△平均血圧に有意差はなかった。
２）脳波
ａ）全領域
チクロピジン群の％徐波、％α及び％速波は、それぞれ４６．１±１６．４％から４７．７±１６．５％へ、３７．０±１４．３％から３６．５±１５．９％へ、１６．９±８．５％から１５．８±７．３％へと変化したが、有意差はなかった。
【００５１】
サルポグレラート群の％徐波は、４７．７±１３．５％から４３．１±１３．１％へと低下する傾向を示した。（ｐ＝０．０９５）。また、％α及び％速波は、３８．２±１２．５％から４２．２±１２．３％へ、１４．１±５．２％から１４．７±５．７％へと変化したが、有意差はなかった。
【００５２】
チクロピジン群と比較すると、サルポグレラート群では△徐波が有意に低下した（１．５±１２．８％対−４．５±１４．６％、ｐ＝０．０６２）。一方、△α及び△速波には有意差がなかった（−０．４±１２．４％対４．０±１４．２％、−１．１±６．１％対０．５±６．０％）。
ｂ）前頭部
チクロピジン群及びサルポグレラート群について、％徐波、％α及び％速波、並びに△徐波、△α及び△速波に有意差はなかった。
ｃ）後頭部
チクロピジン群では、％徐波、％α及び％速波、並びに△徐波、△α及び△速波に有意差はなかった。
【００５３】
サルポグレラート群では、％徐波が１４．０±５．０％から１２．０±４．６％へと有意に減少した（ｐ＝０．０２４）。また、％αは１４．６±４．７％から１６．４±４．４％へと有意に増加した（ｐ＝０．０４９）。
【００５４】
チクロピジン群と比較すると、サルポグレラート群では△徐波が有意に減少し（０．７±４．５％対−２．０±４．８％、ｐ＝０．０１３）、△αが有意に増加した（−０．５±４．２％対１．８±４．９％、ｐ＝０．０３４）。
３）△徐波及び△αと△平均血圧との関係
ａ）脳の全領域
チクロピジン群では、△平均血圧が−２ｍｍＨｇ〜１９ｍｍＨｇの範囲で（条件付き△平均血圧−２〜１９ｍｍＨｇ）、△平均血圧と△徐波との間に有意に負の相関が観察された（相関係数；ｒ＝０．３７０３４、ｐ値；ｐ＝０．０３６９）。また、△平均血圧−６〜１９ｍｍＨｇの範囲では、△平均血圧と△αとの間に有意に正の相関が観察された（ｒ＝０．３９３９５、ｐ＝０．０２１１）。
【００５５】
サルポグレラート群では、−２５〜１８ｍｍＨｇの範囲では、△平均血圧と△αとの間に正の相関が観察された（ｒ＝０．３７５７２、ｐ＝０．０４０７）。
【００５６】
上記△平均血圧の範囲において、△徐波がプラスになる△平均血圧は、チクロピジン群では７．１ｍｍＨｇであった。また、この△平均血圧の範囲において、△αがマイナスになる△平均血圧は、チクロピジン群では５．１ｍｍＨｇ、サルポグレラート群では−８．２ｍｍＨｇであった。
ｂ）前頭部
チクロピジン群では、△平均血圧が−２〜１９ｍｍＨｇの範囲で、△平均血圧と△α間との間に負の相関が観察された（ｒ＝０．３８９９１、ｐ＝０．０２７４）。また、△平均血圧−１２〜１９ｍｍＨｇでは、△平均血圧と△αとの間に正の相関が観察された（ｒ＝０．３３２１４、ｐ＝０．０４４６）。
【００５７】
サルポグレラート群では、△平均血圧が−２５〜１３ｍｍＨｇの範囲で、△平均血圧と△αとの間に正の相関が観察された（ｒ＝０．３９２５０、ｐ＝０．０３５２）。
【００５８】
上記△平均血圧の範囲において、△徐波がプラスになる△平均血圧は、チクロピジン群では５．９ｍｍＨｇであった。また、この△平均血圧の範囲において、△αがマイナスになる△平均血圧は、チクロピジン群では１２．９ｍｍＨｇ、サルポグレラート群では−１０．２ｍｍＨｇであった。
ｃ）後頭部
チクロピジン群では、条件付き△平均血圧が１０〜１９ｍｍＨｇの範囲で、△平均血圧と△徐波との間に負の相関（ｒ＝０．８９０５３、ｐ＝０．０１７３）、△平均血圧と△αとの間に正の相関（ｒ＝０．８５１６０、ｐ＝０．０３１４）が観察された。
【００５９】
サルポグレラート群では、△平均血圧が−２５〜−３ｍｍＨｇの範囲で、△平均血圧と△徐波との間に負の相関（ｒ＝０．６５９２４、ｐ＝０．０３８１）が観察された。また、△平均血圧が−２５〜１９ｍｍＨｇの範囲では、△平均血圧と△αとの間に正の相関（ｙ＝０．２００ｘ＋２．０４３６、ｒ＝０．３７８７３、ｐ＝０．０３５６）が観察された。
【００６０】
上記△平均血圧の範囲内において、△徐波がプラスになる△平均血圧は、チクロピジン群では１４．３ｍｍＨｇ、サルポグレラート群では−１４．７ｍｍＨｇであった。また、この△平均血圧の範囲において、△αがマイナスになる△平均血圧は、チクロピジン群では１２．９ｍｍＨｇ、サルポグレラート群では−１０．２ｍｍＨｇであった。
【００６１】
ところで、塩酸チクロピジン及び塩酸サルポグレラートは、ともに血小板凝集抑制作用及び赤血球変形能改善作用を有するが、塩酸チクロピジンは平均血圧及び脳波を変化させず、一方、塩酸サルポグレラートは平均血圧を変化させずに後頭部において徐波を減少させ、α波を増加させることが明らかとなった。このことは、脳循環代謝改善作用は、抗血小板作用を有する薬物の全てが有するのではなく、アミノアルコキシビベンジル類に特有の作用であることを示している。
【００６２】
以上の試験により、アミノアルコキシビベンジル類は、脳循環代謝を賦活化する効果を有することが明らかになった。したがって、アミノアルコキシビベンジル類は脳循環代謝改善剤や、脳循環代謝障害に起因する疾患の予防及び／又は治療剤として用いることができる。ここで、脳循環代謝障害に起因する疾患としては、冠動脈疾患；慢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症等の末梢循環障害；慢性脳循環不全症、一過性脳虚血発作、椎骨脳底動脈循環障害症、脳血栓症等の虚血性脳血管障害などが挙げられ、これらのうち慢性脳循環不全症が好ましい。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
アミノアルコキシビベンジル類は、脳循環代謝を賦活化する効果を有するので、脳循環代謝改善剤や慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤として有用である。
なお、本出願は、日本で出願された特願２００４−２５２８５号を優先権主張して出願されたものであり、その内容は本明細書にすべて包含するものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤。
【化１】
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ２〜Ｃ５のアシロキシ基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）又は
【化２】
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項２】
アミノアルコキシビベンジル類が、下記式（２）で表わされる化合物であることを特徴とする請求項１記載の慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤。
【化３】
【請求項３】
アミノアルコキシビベンジル類が、下記式（３）で表わされる化合物であることを特徴とする請求項１記載の慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤。
【化４】
【請求項４】
薬学的に許容される塩が、塩酸塩であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
下記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする脳循環代謝改善剤。
【化５】
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ２〜Ｃ５のアシロキシ基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）又は
【化６】
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項６】
アミノアルコキシビベンジル類が、下記式（２）で表わされる化合物であることを特徴とする請求項５記載の脳循環代謝改善剤。
【化７】
【請求項７】
アミノアルコキシビベンジル類が、下記式（３）で表わされる化合物であることを特徴とする請求項５記載の脳循環代謝改善剤。
【化８】
【請求項８】
薬学的に許容される塩が、塩酸塩であることを特徴とする請求項５乃至７のいずれかに記載の脳循環代謝改善剤。
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤。
【化１】
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ２〜Ｃ５のアシロキシ基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）又は
【化２】
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項２】
アミノアルコキシビベンジル類が、下記式（２）で表わされる化合物であることを特徴とする請求項１記載の慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤。
【化３】
【請求項３】
アミノアルコキシビベンジル類が、下記式（３）で表わされる化合物であることを特徴とする請求項１記載の慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤。
【化４】
【請求項４】
薬学的に許容される塩が、塩酸塩であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の慢性脳循環不全症の予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
下記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする脳循環代謝改善剤。
【化５】
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ２〜Ｃ５のアシロキシ基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）又は
【化６】
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項６】
アミノアルコキシビベンジル類が、下記式（２）で表わされる化合物であることを特徴とする請求項５記載の脳循環代謝改善剤。
【化７】
【請求項７】
アミノアルコキシビベンジル類が、下記式（３）で表わされる化合物であることを特徴とする請求項５記載の脳循環代謝改善剤。
【化８】
【請求項８】
薬学的に許容される塩が、塩酸塩であることを特徴とする請求項５乃至７のいずれかに記載の脳循環代謝改善剤。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７２７２４
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【発行日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１７５６５（Ｐ２００５−５１７５６５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００１４５５
【国際出願日】平成１７年２月２日（２００５．２．２）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【発行日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００１４５５
【国際出願日】平成１７年２月２日（２００５．２．２）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]