放射線不透過性、非生分解性、水不溶性の、ポリ（ビニルアルコール）のヨウ素化ベンジルエーテル、その製造方法、それを含む注射可能な塞栓組成物、およびその使用方法
本発明は、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有する共有結合グラフト化したヨウ素化ベンジル基を有するポリ（ビニルアルコール）から成ることを特徴とする放射線不透過性、非生分解性、水不溶性である、ポリ（ビニルアルコール）のヨウ素化ベンジルエーテル（ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ）、０〜１００％加水分解のポリ（ビニルアルコール）を、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有するヨウ素化ベンジル誘導体と、無水条件で塩基存在下、極性非プロトン溶媒中で反応させる工程を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの製造方法に関する。上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、注射可能な塞栓組成物中の塞栓剤として特に有用である。本発明はまた、上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを含有し、および上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの沈降によって体液と接触することによって凝集塊を形成することができる、注射可能な塞栓組成物に関する。本発明は、生体内で血管中に、または腫瘍中に、凝集塊を形成するのに特に有用である。本発明は更に、上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを含有し、医療用具上へ放射線不透過性コーティングを形成することができるコーティング組成物に関する。本発明は更に、上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡから形成された粒子に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射線不透過性、非生分解性、水不溶性のヨウ素化ポリマー、特に 放射線不透過性、非生分解性、水不溶性の、ポリ（ビニルアルコール）のヨウ素化ベンジルエーテル、塞栓剤としてのその使用方法、その製造方法、それを含む注射可能な塞栓組成物およびその使用方法、それを含有するコーティング組成物、並びにそれから形成したミクロ粒子およびナノ粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管の塞栓術は、出血（例えば、臓器の出血、消化管出血、血管の出血、動脈瘤と関連付けられる出血など）を防止/制御するのに、またはその血液供給を遮断することによって患部組織（例えば、腫瘍等）を切除することは重要である。
【０００３】
血管の血管内塞栓術は、腫瘍の血管内治療や、動脈瘤、動静脈奇形、動静脈瘻などの出血がコントロールできないような傷害の治療を含むさまざまな目的のために外科的処置の選択肢として実施されることが知られています。
【０００４】
塞栓すべき血管の部位への選択的配置を可能にするカテーテル技術によって、血管の血管内塞栓術を達成する。
【０００５】
最近の技術により、塞栓剤としてのポリマー材料を含む注射可能な塞栓組成物を用いることによって血管を塞栓することが提案されている。
【０００６】
上記ポリマー材料を動脈瘤または動静脈奇形（ＡＶＭ）の内部に、動脈瘤または動静脈奇形の形状で充填され、上記動脈瘤または動静脈奇形が完全に血液循環から排除されるため、動脈瘤または動静脈奇形の治療において塞栓組成物を使用することが有利である。
【０００７】
また、直接穿刺法による腫瘍の治療用に、塞栓剤としてのポリマー材料を含む注射可能な塞栓組成物を使用することができることが知られている。そのような場合、上記塞栓組成物は、腫瘍組織または腫瘍を包囲する血管床に針技術によって、直接、血管床に注入される。
【０００８】
塞栓組成物に用いられる公知のポリマー材料として、例えば、予め生成されたポリマーをキャリア溶液から、血管部位に、または腫瘍の中へ、生体内で沈降させたものを含む。
【０００９】
塞栓組成物において、血液または組織内の他の如何なる体液環境との接触によって、境界の明確な固体または半固体の凝集塊、空間充填材料を形成するために、上記予め生成されたポリマーは、迅速に沈降することができるように選択しなければならない。
【００１０】
更に、これらの組成物は、最新の放射線技術を使用して、効率的な画像形成が可能となるようにするため、滅菌した、安定な、生体適合性を有し、かつ、更に高い放射線不透過性を有するものでなければならない。
【００１１】
この最後の特性は、注射、血管部位へ堆積、および臨床フォローアップの際に、塞栓組成物を視覚化するために必要である。
【００１２】
数多くの文献には、血管の塞栓用を意図し、生体適合性で水混和性の有機溶媒中に溶解された、水不溶性で、有機溶解性で、生体適合性の予め生成したポリマーおよび固体の水不溶性で、生体適合性で、放射線不透過性の造影剤、例えばタンタル、酸化タンタル、タングステン、三酸化ビスマス、硫酸バリウムを含有する、液体製剤が開示されている。
【００１３】
血液との接触によって沈殿するこれらの公知の放射線不透過性塞栓組成物は、水混和性の有機溶媒中に溶解された予め生成したポリマーおよび従来の放射線不透過性の造影剤の単なる物理的混合物である。
【００１４】
特許文献１には、二酢酸セルロースポリマー、ＤＭＳＯなどの生体適合性溶媒、タンタル、酸化タンタル、硫酸バリウムなどの水不溶性造影剤を含有する、血管を塞栓する用途に好適な組成物が開示されている。
【００１５】
特許文献２には、エチレンビニールアルコール共重合体、ＤＭＳＯなどの生体適合性溶媒、タンタル、酸化タンタル、硫酸バリウムなどの水不溶性造影剤を含有する、血管を塞栓する用途に好適な組成物が開示されている。
【００１６】
特許文献３には、酢酸セルロース、プロピオン酸酢酸セルロース、ブチル酸酢酸セルロース、エチレンビニールアルコール共重合体、ハイドロゲル、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、ニトロセルロース、ウレタン/カーボネートの共重合体、スチレン/マレイン酸の共重合体およびそれらの混合物から成る群から選択される生体適合性ポリマー、ＤＭＳＯ、エタノール、アセトンなどの生体適合性溶媒、並びにタンタル、酸化タンタル、タングステン、硫酸バリウムなどの造影剤を含有する、血管を塞栓用に使用される組成物が開示されている。
【００１７】
しかしながら、これらの製剤において、上記塞栓組成物が均一な分散液となるように、放射線不透過性造影剤はポリマー溶液中で懸濁している。
【００１８】
従って、上記造影剤をポリマー構造へ化学的に導入することができず、カテーテル検査中の上記造影剤の沈降または周辺領域での時間的に遅い解放が生じ、臨床フォローアップに対して重大な欠点となり、深刻な毒性作用をひき起こすため、上記組成物を用いて永久的な放射線不透過性は確保されないかもしれない。
【００１９】
このタイプの公知の市販の製剤は、透視観察を行うための「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）」、ＤＭＳＯ中に溶解したエチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）の、液状ポリマー／ＤＭＳＯ混合物中の微粉化タンタル粉末との混合物である。
【００２０】
「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）」は、透視下で、マイクロカテーテルによってターゲットの傷害に供給される。
【００２１】
体液（即ち、血液）と接触することによって、溶媒（ＤＭＳＯ）は急速に拡散し、上記造影剤の存在下で上記ポリマーの生体内沈降を起こし、そして放射線不透過性ポリマーインプラントを形成する。
【００２２】
「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）」は、治療する傷害の種類に最適な供給および沈降特性を有するようにする液状粘度の範囲で入手可能である。
【００２３】
しかしながら、上記製剤は、以下のような欠点を有する。
【００２４】
上記製剤は、使用する前に入念な準備が必要であり、時間がかかり、アプリケーションエラーにつながる可能性がある。
【００２５】
更に、放射線不透過性造影剤はポリマー溶液中で懸濁しているので、塞栓術中の堆積に関して、均質な放射線不透過性を確保することができない。上記放射線不透過性造影剤はまた、ビームハードニングアーチファクト（ｂｅａｍ−ｈａｒｄｅｎｉｎｇ ａｒｔｉｆａｃｔｓ）のため、ＣＴスキャンによる非侵襲的追跡画像を制限する。更に、金属の放射線不透過性造影剤の捕捉は保証されず、相分離が発生する可能性がある。
【００２６】
結果として、放射線不透過性造影剤はポリマーの位置を反映せず、放射線画像追跡研究中にインプラントの可視性が変化するかもしれない。解放された金属の放射線不透過性造影剤は潜在的に毒性を有する。
【００２７】
ポリマー溶液の懸濁液中に造影剤を含む製剤の欠点を克服するため、本発明者等は液状塞栓組成物中の塞栓剤として用いるための本質的に放射線不透過性のポリマーを提供することが必要であることに焦点を合わせた。
【００２８】
この目的のために、本発明者等は、ヨードベンゾイルクロリドをポリ（ビニルアルコール）にエステル結合によりグラフト化することによって、ヨウ素化ポリ（ビニルアルコール）（Ｉ−ＰＶＡ）を合成し、そのようなＩ−ＰＶＡポリマーを試験した。
【００２９】
そのようなＩ−ＰＶＡを液状塞栓組成物に用いた場合に得られる結果が、用いたＩ−ＰＶＡを同定していない、以下の数多くの刊行物（非特許文献１〜６）に報告されている。
【００３０】
しかしながら、このＩ−ＰＶＡは加水分解に対する安定性を有しておらず、塞栓剤として使用すると、長い年月の間に潜在的に毒性を有する分解生成物を体内に誘導する部分的性能劣化を受ける。
【００３１】
更に、塞栓塊は、長期間持ちこたえることが期待されるので、ヨウ素化マーカーの持続可能な取り付けが要求される。
【００３２】
従って、本発明者らは、安定性の向上した新規のヨウ素化ポリ（ビニルアルコール）を提供することの必要性に関する調査に焦点を合わせ、驚くべきことに加水分解に対して向上した安定性だけでなく、予期せぬ低溶液粘度によってより高い濃度の塞栓剤を有し、従ってより少量の有機溶媒を有する液状塞栓組成物を提供することも期待することができる新規のヨウ素化ポリ（ビニルアルコール）を発見し、それによって本発明を完成したものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３３】
【特許文献１】米国特許第５,５８０,５６８号明細書
【特許文献２】米国特許第５,８５１,５０８号明細書
【特許文献３】米国特許第５,６９５,４８０号明細書
【００３４】
【非特許文献１】Ｏ．Ｊｏｒｄａｎらの １９ｔｈ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ, ２００５年, ソレント（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、イタリア、"Ｎｏｖｅｌ ｏｒｇａｎｉｃ ｖｅｈｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ａｎｅｕｒｙｓｍｓ"
【非特許文献２】Ｏ．ＪｏｒｄａｎらのＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ７ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ、シドニー（Ｓｙｄｎｅｙ）、オーストラリア，７０６頁, ２００４年、"Ｎｏｖｅｌ Ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ"
【非特許文献３】Ｏ．ＪｏｒｄａｎらのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ ４２ｎｄ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ, シアトル（Ｓｅａｔｔｌｅ）、６月、５−１１頁、２００４年、"Ｌｉｑｕｉｄ Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｗｉｄｅ-Ｎｅｃｋｅｄ Ａｎｅｕｒｙｓｍｓ ｗｉｔｈ Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｐｏｌｙｍｅｒ： Ａ Ｎｅｗ, Ｎｏｎａｄｈｅｓｉｖｅ, Ｉｏｄｉｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｌｉｑｕｉｄ Ｅｍｂｏｌｉｃ Ａｇｅｎｔ
【非特許文献４】Ｏ．Ｄｕｄｅｃｋ, Ｏ．ＪｏｒｄａｎらのＡｍ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ．, ２７：１９００−１９０６頁、２００６年、"Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔｓ ａｓ ｖｅｈｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｎｇ ｌｉｑｕｉｄ ｅｍｂｏｌｉｃｓ"
【非特許文献５】Ｏ．Ｄｕｄｅｃｋ, Ｏ．ＪｏｒｄａｎらのＡｍ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ．, ２７：１８４９−５５頁, １０月、２００６年、"Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｗｉｄｅ−Ｎｅｃｋｅｄ Ａｎｅｕｒｙｓｍ ｗｉｔｈ Ｉｏｄｉｎｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｄ ｉｎ ａ Ｌｏｗ−Ａｎｇｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ
【非特許文献６】Ｏ．Ｄｕｄｅｃｋ, Ｏ．ＪｏｒｄａｎらのＪ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． １０４：２９０−２９７頁、２月、２００６年、"Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃａｌｌｙ ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ ｉｏｄｉｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ ａｓ ａ ｌｉｑｕｉｄ ｅｍｂｏｌｉｃ ａｇｅｎｔ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｗｉｄｅ−ｎｅｃｋｅｄ ａｎｅｕｒｙｓｍｓ"
【発明の概要】
【００３５】
第１の態様により、本発明は、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有する共有結合グラフト化したヨウ素化ベンジル基を有するポリ（ビニルアルコール）から成ることを特徴とする放射線不透過性、非生分解性、水不溶性である、ポリ（ビニルアルコール）のヨウ素化ベンジルエーテル（ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ）を提供する。
【００３６】
第２の態様により、出発材料のＰＶＡとしての０〜１００％加水分解のポリ（ビニルアルコール）を、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有するヨウ素化ベンジル誘導体と、無水条件で塩基存在下、極性非プロトン溶媒中で反応させる工程を含む本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの製造方法を提供する。
【００３７】
第３の態様により、本発明は、注射可能な塞栓組成物中の塞栓剤としての、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの使用方法を提供する。
【００３８】
第４の態様により、本発明は、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡおよび該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを可溶化する水混和性の、生物学的適合性溶媒を含む注射可能な塞栓組成物であって、該組成物中の該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度が５〜６５重量％の範囲内から選択され、該組成物が、該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの沈降によって体液と接触することによって凝集塊を形成することができる、注射可能な塞栓組成物を提供する。
【００３９】
第５の態様により、本発明は、生体内で血管中に凝集塊、例えば動静脈奇形（ＡＶＭ）または血管動脈瘤を形成するための、本発明の注射可能な塞栓組成物の使用方法を提供する。
【００４０】
第６の態様により、本発明は、生体内で腫瘍中に凝集塊を形成するための、本発明の注射可能な塞栓組成物の使用方法を提供する
【００４１】
第７の態様により、本発明は、ハイパーサーミアによって前記腫瘍を治療するために、生体内で半固体のインプラントを腫瘍内に形成するための、本発明の注射可能な塞栓組成物の使用方法を提供する。
【００４２】
第８の態様により、本発明は、尿失禁を治療するため、生体内で温熱療法用の半固体インプラントを形成するための、本発明の注射可能な塞栓組成物の使用方法を提供する。
【００４３】
第９の態様により、本発明は、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡおよび該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを可溶化する溶媒を含む医療用具上にコーティングを形成するためのコーティング組成物であって、該組成物中の該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度が５〜６５重量％の範囲内から選択され、医療用具上への被覆および溶媒蒸発の後、該組成物が放射線不透過性コーティングを形成することができる、コーティング組成物を提供する。
【００４４】
第１０の態様により、本発明は、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡから形成されたミクロ粒子およびナノ粒子から成る群から選択される粒子を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】実施例１で調製された、本発明のポリ（ビニルアルコール）の２,３,５−トリヨードベンジルエーテルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】実施例２で調製された、本発明のポリ（ビニルアルコール）の４−ヨードベンジルエーテルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３ａ】Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中１０重量％の濃度で溶解した、実施例１で調製されたポリ（ビニルアルコール）の２,３,５−トリヨードベンジルエーテルの水中の沈殿を示す写真である。
【図３ｂ】ＮＭＰ中３３重量％の濃度で溶解した、実施例１で１３ＫＤａのＰＶＤから調製されたポリ（ビニルアルコール）の２,３,５−トリヨードベンジルエーテルの水中の沈殿を示す写真である。
【図４】ＤＭＳＯ中３３重量％の濃度で溶解した、実施例２で１３ＫＤａのＰＶＤから調製されたポリ（ビニルアルコール）の４−ヨードベンジルエーテルの水中の沈殿を示す写真である。
【図５】溶液中のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度（重量％）の変化に対する、１３ＫＤａのＰＶＤから調製された本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを含有する２つの溶液の粘度［ｍＰａ・ｓ］の変化を示すグラフ図を表す。
【図６】「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）１８」および「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）３４」の放射線不透過度と比較した、本発明の２つの注射可能な塞栓組成物の放射線不透過度を説明するグラフ図を表す。
【図７ａ】ＮＭＰ中に溶解した３３重量％のポリ（ビニルアルコール）の２,３,５−トリヨードベンジルエーテルを含有する本発明の注射可能な塞栓組成物を用いた動脈瘤モデルの塞栓を示す写真である。
【図７ｂ】ＮＭＰ中に溶解した３３重量％のポリ（ビニルアルコール）の４−ヨードベンジルエーテルを含有する本発明の注射可能な塞栓組成物を用いた動脈瘤モデルの塞栓を示す写真である。
【図７ｃ】市販の塞栓組成物「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）３４」を用いた動脈瘤モデルの塞栓を示す写真である。
【図８】実施例１３で調製された、４７ｋＤａの本発明のＭＴＩＢ−ＰＶＡの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図９ａ】実施例１４に記載された、ＮＭＰ中、４７ｋＤａの２,３,５−トリヨードベンジルエーテル−ＰＶＡの２つの濃度３０重量％および３５重量％での本発明の注射可能な塞栓組成物から得られたハイドロゲルモデルを遮断する栓の写真であり、右から左へ塩水が流れる。
【図９ｂ】実施例１４に記載された、ＮＭＰ中、４７ｋＤａの２,３,５−トリヨードベンジルエーテル−ＰＶＡの２つの濃度３０重量％および３５重量％での本発明の注射可能な塞栓組成物から得られたハイドロゲルモデルを遮断する栓の蛍光Ｘ線画像であり、右から左へ塩水が流れる。
【図１０】実施例１４に記載された、ＮＭＰ中の合計濃度３３重量％での、６１ｋＤａの４−モノ−ヨードベンジルエーテル−ＰＶＡ（ＤＳ＝６７％）および６１ｋＤａの２,３,５−トリヨードベンジルエーテル−ＰＶＡ（ＤＳ＝５８％）の５０重量％：５０重量％混合物のハイドロゲルモデルへの注入によって得られた栓を示す写真であり、右から左へ塩水が流れる。
【図１１ａ】実施例１６に記載された、ＮＭＰ中の濃度３３重量％で、４７ｋＤａの４−モノ−ヨードベンジルエーテル−ＰＶＡ（ＤＳ＝５６％）を含有し、２０％（質量／体積）で超常磁性酸化鉄ナノ粒子を充填した本発明の粘稠の注射可能な塞栓製剤を示す写真である。
【図１１ｂ】実施例１６に記載されたように、図１１ａに示した本発明の粘稠の注射可能な塞栓製剤をハイドロゲルモデルへの注入後に形成される、温熱療法用の半固体の平滑インプラントを示す写真である。
【図１２】交流磁場に暴露下で、図１１ｂに示した温熱療法用のインプラントにより得られる温度上昇を説明するグラフ図を表す。
【図１３】実施例１７に記載されたように、塩水媒体中の本発明の注射可能な塞栓製剤から形成された放射線不透過性栓から放出されるドキソルビシンを説明するグラフ図を表す（ｎ＝３、エラーバーは平均値の標準誤差（ｓｅｍ）を示す）。
【図１４】実施例１８に記載された本発明のコーティング組成物を被覆したカテーテルを示す。
【図１５】実施例２０−１に記載されたように、４７ｋＤａの４−モノ−ヨードベンジルエーテル−ＰＶＡおよび４７ｋＤａの４−モノ−ヨードベンゾエート−ＰＶＡに対するナノ粒子分解生成物の吸光度変化を説明するグラフ図を表す。
【図１６】実施例２０−２に記載されたように、１３ｋＤａの２,３,５−トリ−ヨードベンジルエーテル−ＰＶＡおよび１３ｋＤａの２,３,５−トリ−ヨードベンゾエート−ＰＶＡに対するナノ粒子分解生成物の吸光度変化を説明するグラフ図を表す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本明細書および特許請求の範囲において、本発明のポリ（ビニルアルコール）のヨウ素化ベンジルエーテルは、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡとして示すものとする。
【００４７】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有するエステル結合により共有結合グラフト化したヨウ素化ベンジル基を有するポリ（ビニルアルコール）から成ることを特徴とする放射線不透過性、非生分解性、水不溶性である、ポリ（ビニルアルコール）のヨウ素化ベンジルエーテルである。
【００４８】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの置換度（ＤＳ）は特に限定されない。
【００４９】
しかしながら、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡに適当な放射線不透過度を提供するために、置換度は好ましくは少なくとも０．２である。
【００５０】
好ましい態様では、置換度は少なくとも０．４、より好ましくは少なくとも０．５である。
【００５１】
上記置換度（ＤＳ）は、以下の式：
ＤＳ＝ｘ／（ｘ＋ｙ）
［式中、ｘはグラフト化した繰り返し単位の数を表し、（ｘ＋ｙ）は繰り返し単位の合計数を表す（グラフト化した繰り返し単位および非グラフト化繰り返し単位）。］
として定義され、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡのＮＭＲ線の積分から計算する。
【００５２】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡにおけるグラフト化および非グラフト化繰り返し単位の意味することについて明確にするため、グラフト化繰り返し単位は、以下の式：
【化１】
（式中、ｎはベンジル基におけるヨウ素原子数を表す）
によって表すことができ、非グラフト化繰り返し単位は、以下の式：
【化２】
によって表すことができる。
【００５３】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡのヨウ素含有量（％Ｉ）は、特に限定されないが、十分に放射線不透過性とするために、好ましくは少なくとも２０重量％とするべきである。
【００５４】
本発明の好ましい態様では、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡはヨウ素含有量少なくとも４０重量％を有する。
【００５５】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、グラフト化したヨウ素化ベンジル基が全て同じヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡであっても、またはグラフト化したヨウ素化ベンジル基が異なるヨウ素原子数を有する２以上の異なるヨウ素化ベンジル基であるヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡであってもよい。
【００５６】
上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡが同じヨウ素化ベンジル基でグラフト化される場合、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡのヨウ素含有量（％Ｉ）は、以下の式：
【数１】
［式中、
Ｍ（ｉｏｄｏｎｅ）はヨウ素原子の原子質量（即ち、〜２７）を表し、
ｎはベンジル基１つ当たりのヨウ素原子数（即ち、１〜４個）を表し、
Ｍ（ｎｏｎ−ｇｒａｆｔｅｄ）は非グラフト化繰り返し単位のモル質量（即ち、〜４４）を表し、
Ｍ（ｇｒａｆｔｅｄ）はグラフト化繰り返し単位のモル質量（例えば、
上記ベンジル基が置換基として１つのヨウ素のみを有する場合、〜２６０であり、
上記ベンジル基が置換基として２つのヨウ素のみを有する場合、〜３８６であり、
上記ベンジル基が置換基として３つのヨウ素のみを有する場合、〜５１２であり、
上記ベンジル基が置換基として４つのヨウ素のみを有する場合、〜６３８である）を表す。］
のように置換度（ＤＳ）から計算することができる。
【００５７】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡが、異なるヨウ素原子数を有する２以上の異なるヨウ素化ベンジル基でグラフト化される場合、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡのヨウ素含有量（％Ｉ）は、各タイプのグラフト化したヨウ素化ベンジル基の分布の合計である。
【００５８】
従って、異なるヨウ素原子数を有する２以上の異なるヨウ素化ベンジル基でグラフト化されたヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡのヨウ素含有量（％Ｉ）は、各タイプのヨウ素化ベンジル基に対する置換度（ＤＳ）を決定し、次に各タイプのヨウ素化ベンジル基に対して上記式を用いて置換度（ＤＳ）をベースとしたヨウ素含有量（％Ｉ）を計算し、最後に各タイプのヨウ素化ベンジル基に対して計算したヨウ素含有量（％Ｉ）を加えることによって計算することができる。
【００５９】
例えば、モノ−ヨードベンジル基およびトリ−ヨードベンジル基の両方を有する本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡに対して、ヨウ素含有量（％Ｉ）は、モノ−ヨードベンジル基（ｎ＝１）に対するヨウ素含有量（％Ｉ）とトリ−ヨードベンジル基に対するヨウ素含有量（％Ｉ）との合計である。
【００６０】
上記ヨウ素含有量は、元素分析によって決定されても、または確認されてもよい。
【００６１】
本発明によれば、ポリ（ビニルアルコール）にグラフト化されたヨウ素化ベンジルエーテルは、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有しなければならない。
【００６２】
本発明においては、上記ベンジル基は、ヨウ素原子に加えて、更に他の置換基、例えばアミノ基、アミド基、エステル基および／またはカルバモイル基を含有してもよいが、本発明の特に好ましい態様においては、上記ベンジル基は、置換基としてヨウ素原子のみを含有する。
【００６３】
グラフト化したヨウ素化ベンジル基が全て同じである本発明の１つの好ましい態様では、各ベンジル基が置換基として１つのヨウ素原子のみを含有し、より好ましくはベンジル基の４位に１つのヨウ素原子を有する。
【００６４】
グラフト化したヨウ素化ベンジル基が全て同じである本発明のもう１つの好ましい態様では、各ベンジル基が置換基として３つのヨウ素原子のみを含有し、より好ましくはベンジル基の２位、３位および５位に３つのヨウ素原子を有する。
【００６５】
しかしながら、各ベンジル基は、上記ベンジル基のどの位置に、１〜４個のヨウ素原子を含有してもよい。
【００６６】
上記グラフト化したヨウ素化ベンジル基が異なるヨウ素原子数を有する異なるヨウ素化ベンジル基である好ましい態様では、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡはその上に、４位に１つのヨウ素原子を有するヨウ素化ベンジル基および２位、３位および５位に３つのヨウ素原子を有するヨウ素化ベンジル基をグラフト化する。
【００６７】
しかしながら、上記ヨウ素化ベンジル基がベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有すれば、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡはその上に、他のタイプのヨウ素化ベンジル基およびヨウ素化ベンジル基の組み合わせをグラフト化してもよい。
【００６８】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの平均モル質量（Ｍ）は特に限定されず、選択された用途に応じて決定されなければならない。
【００６９】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡのモル質量は、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの製造方法において、グラフト化されるべき出発材料のＰＶＡポリマーのモル質量（Ｍ）を適当に選択することによって容易に制御することができる。
【００７０】
塞栓組成物がカテーテルによって注入するにはあまりにも粘稠になるため、あまりに高いモル質量を有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは塞栓組成物の塞栓剤としての使用には適切ではないことに注意すべきであり、塞栓組成物が固体または半固体の塞栓インプラントを形成する凝集塊として堆積しないため、あまりに低いモル質量を有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは液状塞栓組成物の塞栓剤としての使用には適切ではないことに注意すべきである。
【００７１】
更に、有利なことではないが、塞栓組成物は多量の溶媒中に低濃度の塞栓剤を有するべきであるため、高いモル質量を有する、従って高い溶液中の粘度を有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは塞栓組成物の塞栓剤として使用する際には好ましいことに注意すべきである。
【００７２】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの平均モル質量（Ｍ）は、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを製造するのに用いられる出発材料のＰＶＡポリマーのモル質量および本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの置換度に依存する
【００７３】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、ＰＶＡのヨウ素化ベンジル誘導体とのエーテル化反応によって製造されてもよい。
【００７４】
特に、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、出発材料のＰＶＡとしての０〜１００％加水分解のポリ（ビニルアルコール）を、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有するヨウ素化ベンジル誘導体と、無水条件で塩基存在下、極性非プロトン溶媒中で反応させる工程を含む方法によって製造されてもよい。
【００７５】
ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）は、側鎖のヒドロキシル基を有する、炭素原子から成るポリマー鎖であり、いくつかの側鎖アセチル基を含有してもよい。
【００７６】
本発明の方法においては、０％加水分解のポリ（ビニルアルコール）は、ポリマー鎖に、０％の側鎖ヒドロキシル基および１００％の側鎖アセチル基を含有するＰＶＡを意味する。
【００７７】
本発明の方法においては、１００％加水分解のポリ（ビニルアルコール）は、側鎖ヒドロキシル基のみを含有するＰＶＡを意味する。
【００７８】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡが側鎖ヒドロキシル基および側鎖のグラフト化されたヨウ素化ベンジルエーテル基のみを含有するように、グラフト化反応中に、出発材料のＰＶＡ中に存在してもよい側鎖アセチル基は除去されることに注意すべきである。
【００７９】
本発明の特に好ましい態様では、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの製造方法は、出発材料のＰＶＡとしての７５〜１００％加水分解のポリ（ビニルアルコール）をヨウ素化ベンジル誘導体と反応させる工程を含む。
【００８０】
本発明の方法に用いられる出発材料のＰＶＡの平均モル質量（Ｍ）は特に限定されず、用途に応じて、最終生成物のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡに対して予想される平均モル質量（Ｍ）に依存して決定されなければならない。
【００８１】
しかしながら、あまりに高いモル質量またはあまりに低いモル質量を有するＰＶＡを用いて本発明の方法を実行すると、液状塞栓組成物の塞栓剤としての使用に好適なヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを得ることにつながらない。
【００８２】
従って、液状塞栓組成物の塞栓剤として用いられるヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを製造するための出発材料のＰＶＡの平均モル質量（Ｍ）は、好ましくは５，０００〜２００，０００ダルトン、より好ましくは１０，０００〜１３０，０００ダルトン、更により好ましくは１０，０００〜５０，０００ダルトンである。
【００８３】
例えば、本発明の方法の出発材料のＰＶＡとして用いてもよい市販のＰＶＡは、重量平均モル質量（Ｍｗ）１３，０００〜２３，０００ダルトンおよび加水分解度８７〜８９％を有するシグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ-ＡｌｄｒｉｃｈＲ Ｃｏ．）から市販されている医薬品グレードのＰＶＡであってもよい。
【００８４】
しかしながら、如何なる加水分解度を有する如何なる市販のＰＶＡを、本発明の方法にしたがって、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを製造するために用いてもよい。
【００８５】
本発明の方法において、上記ヨウ素化ベンジル誘導体は、得られるヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡに応じて、グラフト化されるべき試薬として選択され、例えばヨウ素化塩化ベンジル、ヨウ素化臭化ベンジルまたはヨウ素化ベンジルメシレートであってもよい。
【００８６】
好ましい態様では、すべてのベンジル基の４位に１つのヨウ素原子を含有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを、ヨウ素化ベンジル誘導体として、市販の４−ヨードベンジルブロミド（例えばシグマアルドリッチ社から市販されている）を用いることによって製造してもよい。
【００８７】
別の好ましい態様では、すべてのベンジル基の２位、３位および５位に３つのヨウ素原子を含有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを、ヨウ素化ベンジル誘導体として、２,３,５−トリヨードベンジルブロミドを用いることによって製造してもよい。
【００８８】
２,３,５−トリヨードベンジル誘導体は、製造例１〜４の実験部分に記載されているように、容易に製造することができる。
【００８９】
本発明の別の態様において、４位に１つのヨウ素原子を含有するベンジル基および２位、３位および５位に３つのヨウ素原子を含有するベンジル基の両方を含有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを、ヨウ素化ベンジル誘導体として、４−ヨードベンジルブロミドおよび２,３,５−トリヨードベンジルブロミドの混合物を用いることによって製造してもよい。
【００９０】
しかしながら、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有する異なるベンジル基をグラフト化した本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを、２以上の異なるヨウ素化ベンジル誘導体の如何なる混合物を用いることによって製造してもよい。
【００９１】
本発明の方法に用いてもよいヨウ素化ベンジル誘導体は、市販されているか、或いは、例えば従来の方法または製造例１〜４の実験部の記載をベースとした方法にしたがって、対応するヨウ素化安息香酸または対応するヨウ素化ベンジルアルコールから当業者によって容易に製造されてもよい。
【００９２】
本発明の合成方法に用いられる極性非プロトン性溶媒の例には、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などが挙げられる。
【００９３】
本発明の方法に用いられる塩基の例には、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＮａＨなどが挙げられる。
【００９４】
本発明の方法の好ましい態様において、極性非プロトン性溶媒はＮＭＰであり、塩基はＮａＯＨである。
【００９５】
速度論の研究により、置換度（ＤＳ）がグラフト化反応時間に依存しており、上記置換度（ＤＳ）がグラフト化反応時間を制御することによって容易に決定することができるように、通常、約１／２から１５時間後に最大値に達することが示されている。
【００９６】
必要に応じて、上記方法によって得られた本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、特に限定されないが、要求される純度を達成するための沈殿／溶解／沈殿サイクルを含む従来の技術によって、更に精製してもよい。
【００９７】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、塞栓組成物の塞栓剤として有用である。
【００９８】
本発明の注射可能な塞栓組成物は、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ、および本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを溶解する水混和性で、生体適合性の溶媒を含有する。
【００９９】
ポリマー溶液の粘度は、特に高濃度で、ポリマーモル質量に非常に敏感であることが知られているため、上記粘度がこの用途に対して高すぎたり低すぎたりしないようにするために、塞栓組成物中に含まれる上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡのモル質量を適当に選択することが重要である。
【０１００】
例えば、モル質量に関して、塞栓組成物の塞栓剤として用いられる好ましいヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、出発材料ＰＶＡとして、モル質量５，０００〜２００，０００ダルトン、好ましくは１０，０００〜１３０，０００ダルトン、より好ましくは１０，０００〜５０，０００ダルトンを有するＰＶＡを用いることによって得ることができる。
【０１０１】
溶液中のポリマー濃度はまた、ポリマー溶液の粘度だけでなく、ポリマーの沈降挙動に影響を与える。
【０１０２】
塞栓組成物中の本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度は５〜６５重量％の範囲内で選択され、上記選択はターゲットとなる塞栓組成物の粘度に依存し、それ自体は上記塞栓組成物に用いられる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの平均モル質量に依存する。
【０１０３】
本発明によれば、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度の選択は、
注射可能であり、即ち、注入するために粘度が高すぎず、更に、体液などの水性媒体と接触して、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの堆積によって、固体または半固体の凝集塊を形成することができる、塞栓組成物を得ることができるものでなければならない。
【０１０４】
好ましくは、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度は、溶媒量の低減された塞栓組成物を提供するために、できるだけ高く選択される。
【０１０５】
本発明の特に好ましい態様において、塞栓組成物中の本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度は、２０〜５０重量％の範囲内で選択される。
【０１０６】
更に、本発明の注射可能な塞栓組成物に用いられる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、向上した放射線不透過性を塞栓組成物、および上記塞栓組成物の体液との接触によるヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの堆積によって形成される塞栓塊にも提供するために、ヨウ素含有量（％Ｉ）少なくとも２０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも４０％（ｗ／ｗ）を有する。
【０１０７】
本発明の注射可能な塞栓組成物に用いられる、水混和性で、生体適合性の溶媒は、上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを溶解して均一溶液を形成すれば、特に限定されない。
【０１０８】
好ましい態様では、水混和性で生体適合性の溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチピロリドン、グリコフロール、ピロリドン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルケタル（ｓｏｌｋｅｔａｌＴＭ）、グリセロールホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、ヒドロキシエチルラクトアミドおよびＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドから成る群から選択され、より好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチピロリドン（ＮＭＰ）およびグリコフロールから成る群から選択される。
【０１０９】
本発明の１つの態様によると、本発明の注射可能な塞栓組成物は、本発明の１つのヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを含有する。
【０１１０】
好ましい態様では、本発明の注射可能な塞栓組成物に含まれる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、各ベンジル基が４位に１つのヨウ素原子を含有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（以下、「４−モノ−ヨードベンジルエーテル−ＰＶＡ」または「ＭＩＢ−ＰＶＢ」という）である。
【０１１１】
別の好ましい態様では、本発明の注射可能な塞栓組成物に含まれる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、各ベンジル基が２位、３位および５位に３つのヨウ素原子を含有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（以下、「２,３,５−トリ−ヨード−ベンジルエーテル−ＰＶＡ」または「ＴＩＢ−ＰＶＢ」という）である。
【０１１２】
本発明の別の態様によれば、本発明の注射可能な塞栓組成物は、本発明の注射可能な塞栓組成物に含まれる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの合計濃度が５〜６５重量％の範囲内であれば、異なる数または異なる位置のヨウ素原子を有する２以上の異なる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを含有してもよい。
【０１１３】
好ましい態様では、本発明の注射可能な塞栓組成物は、様々な比率で、４−モノ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ−ＰＶＡ）および２,３,５−トリ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＴＩＢ−ＰＶＡ）を含有する。
【０１１４】
例えば、４−モノ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ−ＰＶＡ）または２,３,５−トリ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＴＩＢ−ＰＶＡ）に基づいて、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの粘度と機械的特性は全く異なる。
【０１１５】
４−モノ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ−ＰＶＡ）は、２,３,５−トリ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＴＩＢ−ＰＶＡ）より軟らかい材料であり、より低いガラス転移温度を有するため（ＭＩＢ−ＰＶＡのＴｇ：５５℃、ＴＩＢ−ＰＶＡのＴｇ：１１１℃）、より脆くない。
【０１１６】
更に、ＮＭＰ中の２,３,５−トリ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＴＩＢ−ＰＶＡ）の溶液は、水性環境中で、４−モノ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ−ＰＶＡ）より速く沈降する傾向がある。
【０１１７】
従って、様々な比率でのＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡの混合物は、最終的に堆積したインプラントの機械的特性を調整するのに使用することができる。
【０１１８】
例えば、ＮＭＰ中に溶解した等比のＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡは、ＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡの間の中間の製剤粘度、沈降時間および機械的特性を示す。
【０１１９】
従って、実施例１４ に示すように、ＭＩＢ−ＰＶＡ：ＴＩＢ−ＰＶＡのブレンドは、一群の液状塞栓組成物を生成することができる。
【０１２０】
２種以上のヨウ素化繰り返し単位をベースとしたＰＶＡポリマーを用いることによって、インプラントの特性を調整することも可能である。
【０１２１】
例えば、実施例１３に示すように、反応バイアル中に等モル量のモノ−ヨードベンジル誘導体およびトリ−ヨードベンジル誘導体を混合することによって、ＭＩＢとＴＩＢでグラフト化したＰＶＡポリマーを得ることができる。得られるコポリマーＭＴＩＢ−ＰＶＡは、ＭＩＢ：ＴＩＢ質量比３８：６２に相当する、ほぼ５０：５０モル比の４−モノ−ヨード‐ベンジルエーテルおよび２,３,５−トリ−ヨードベンジルエーテルのグラフト化基を示す。
【０１２２】
そのようなコポリマーＭＴＩＢ−ＰＶＡは、ＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡの間の中間のガラス転移温度（Ｔｇ＝６８℃）を有し、実施例１５には、沈殿物もＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡの間の中間の特性が得られることが示されている。
【０１２３】
同様に、コポリマーをベースとして、コポリマーのモル質量、濃度およびＭＩＢ／ＴＩＢ比によって液体塞栓特性を調整する全ての群の製剤を得ることができる。
【０１２４】
当業者には、組成物の水中での沈降試験を行うことによって、選択された濃度の本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡおよび選択された水混和性で生体適合性の溶媒を含有する組成物が塞栓組成物として用いるのに好適かどうか容易に決定することができる。
【０１２５】
本発明の注射可能な塞栓組成物は、ヒトまたは他の哺乳動物対象の治療のために、生体内で血管中または腫瘍内に固体または半固体の凝集塊を形成するのに用いる場合、特に有用である。
【０１２６】
血管を塞栓するのに、特に傷害、例えば動脈瘤、動静脈奇形、動静脈瘻および腫瘍を治療するのに本発明の塞栓組成物を用いる場合、蛍光透視下でカテーテルによるデリバリー手段によって血管内に導入され、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡが沈降した後、沈殿したヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡによって形成された塞栓塊によって血管を塞栓する。
【０１２７】
本発明の塞栓組成物を直接穿刺による腫瘍の治療に用いる場合、針技術によって、直接、腫瘍組織に注入され、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡが沈降した後、沈殿したヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡによって形成された塞栓塊を用いて腫瘍を充填する。
【０１２８】
用いた特定量の塞栓組成物を、塞栓すべき脈管構造または組織の合計体積、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの沈降速度などによって規定し、そのようなファクタの決定は当業者の能力の範囲内である。
【０１２９】
本発明の１つの態様では、本発明の注射可能な塞栓組成物には、薬剤または生物製剤を含む。
【０１３０】
薬剤または生物製剤を含む注射可能な塞栓組成物は、上記薬剤または生物製剤で充填された固体または半固体の凝集塊を生体内で形成するのに特に有用であり、次いで上記薬剤または生物製剤を放出することによって生体内に送達することができる。
【０１３１】
実施例１７には、抗癌剤を含む本発明の注射可能な塞栓組成物を用いる場合に、得られる沈殿した凝集塊からの抗癌剤の塩酸ドキソルビシンの放出が記載されている。
【０１３２】
本発明の別の態様では、上記注射可能な塞栓組成物は、超常磁性酸化鉄ナノ粒子（ＳＰＩＯＮ）を含有する。
【０１３３】
ＳＰＩＯＮを含む上記注射可能な塞栓組成物は、温熱療法によって腫瘍を治療するために、ＳＰＩＯＮで充填した固体または半固体のインプラントを生体内で腫瘍内に形成するのに特に有用である。
【０１３４】
本発明の注射可能な塞栓組成物に用いられるＳＰＩＯＮは、適切に被覆またはカプセル化されても、またはシリカビーズ中に固定化されてもよい。
【０１３５】
本発明の注射可能な塞栓組成物に用いられるＳＰＩＯＮは、市販のＳＰＩＯＮ、例えばマグシリカ（ＭａｇＳｉｌｉｃａ）５０−８５［ドイツ、エボニック（Ｅｖｏｎｉｋ）］などのシリカビーズ中に固定されたＳＰＩＯＮであっても、或いは、例えば国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／１２５４５２パンフレットに開示された、またはＭａｔｔｈｉｅｕ Ｃｈａｓｔｅｌｌａｉｎらによって、"Ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｉｌｉｃａ−Ｉｒｏｎ Ｏｘｉｄｅ Ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ ｆｏｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ"、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ, ６：２３５−２４１頁、２００４年に開示されたＳＰＩＯＮであってもよい。
【０１３６】
実施例１６には、本発明の注射可能な塞栓組成物を用いることによって、制御された局所的温熱療法のために、シリカビーズ中に固定されたＳＰＩＯＮで充填した温熱療法インプラントを生体内で形成することが記載されている。
【０１３７】
図１２には、実施例１６で得られた温熱療法インプラントを交流磁場に暴露すると、温度が上昇し、従って、ＳＰＩＯＮで充填した本発明の注射可能な塞栓組成物は、温熱療法によって、治療、例えば腫瘍の治療に用いることができることを示すグラフ図を示している。
【０１３８】
本発明の別の態様では、本発明の注射可能な塞栓組成物は、局所的組織増大による尿失禁を治療するための半固体インプラントを生体内で形成するために用いることができる。
【０１３９】
例えば、女性の間に広まった病気である尿失禁の治療に関して、尿道充填は標準的治療として認識されている。
【０１４０】
上記治療は、組織内に膨らみを形成する生体適合物質を膀胱粘膜下に注入し、こうして尿道の閉鎖を増加することから成る。今日ではコラーゲンが使用されるが、その効果は数ヶ月間持続するのみである。
【０１４１】
従って、長期のフォローアップのための画像形成能を提供すべき、長期的に持続する非分解性のインプラントが要求される。
【０１４２】
従って、本発明の注射可能な塞栓組成物は、有効な代替物を提供する。
【０１４３】
本発明はまた、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡおよび上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを可溶化する溶媒を含む医療用具上にコーティングを形成するためのコーティング組成物であって、上記組成物中の上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度が５〜６５重量％の範囲内から選択され、医療用具上への被覆および溶媒蒸発の後、上記組成物が放射線不透過性コーティングを形成することができる、コーティング組成物に関する。
【０１４４】
本発明のコーティング組成物は、放射線不透過性コーティングを医療用具上に被覆して、Ｘ線画像形成によって可視化する。
【０１４５】
本発明のコーティング組成物の被覆、次いで乾燥によって、上記コーティングを製造することができる。
【０１４６】
上記コーティングの厚さは、いくつかの要因、その中でも上記コーティング組成物の粘度に依存する。
【０１４７】
本発明のコーティング組成物において、上記ヨード−ベンジルエーテル−ＰＶＡを可溶化するために使用することができる溶媒には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドを含む。
【０１４８】
ジクロロメタンなどの不十分な生体適合性を有する溶媒の場合、使用前に溶媒を完全に除去しなければならず、低沸点を有する有機溶媒に対しては乾燥することによって行うことができる。
【０１４９】
例えば、上記コーティング組成物は、実施例１７に記載され、図１４に示されているように、カテーテルの先端をコーティングするのに有用であるかもしれない。
【０１５０】
本発明は、更に、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡから形成されたナノ粒子およびミクロ粒子などの粒子に関する。
【０１５１】
医療分野でのＸ線画像形成技術の使用を助けるまたは改善するために、ナノ粒子またはミクロ粒子を製造することができる。
【０１５２】
例えば、特定の組織にマーク付けしたり、注射により生理液の流れを追跡したりするために、造影剤として用いることができる。
【０１５３】
好ましい態様では、本発明の放射線不透過性粒子は、更に薬剤または製剤を含む。
【０１５４】
薬剤または生物製剤を充填した放射線不透過性粒子は、投与後、例えば腫瘍内投与後に、体内で追跡することができる。
【０１５５】
本発明の放射線不透過性粒子は、粒子製造の当業者に公知の任意の技術を使用して、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡから製造することができる。
【０１５６】
例えば、実施例１９では、ナノ沈殿技術によって、４７ｋＤａのＭＩＢ−ＰＶＡ（ＤＳ＝４９％）および１３ｋＤａのＴＩＢ−ＰＶＡ（ＤＳ＝５３％）から、異なるサイズのナノ粒子を作製するための手段が提供される。
【０１５７】
以下の実施例は、本発明を説明することを目的とするものであるが、いずれの場合にも、本発明の範囲を制限するものとして見なすことはできないものである。
【実施例】
【０１５８】
移動相として酢酸エチル／ヘキサンの１／３混合物および波長２５４ｎｍのＵＶ照明下での観察を用いるシリカ上の薄層クロマトグラフィーによって、反応をモニターすることができる。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、それぞれブルカー（Ｂｒｕｃｋｅｒ）３００ＭＨｚおよびブルカー（Ｂｒｕｃｋｅｒ）４００ＭＨｚスペクトロメータにより測定した。化学シフトをｐｐｍ単位で示した［１Ｈ−ＮＭＲ用のリファレンスδ＝７．２７（ＣＤＣｌ３）、２．５０（ＤＭＳＯ−ｄ６）および１３Ｃ−ＮＭＲ用のリファレンスδ＝７７．１（ＣＤＣｌ３）、３９．５（ＤＭＳＯ−ｄ６）］。
【０１６０】
置換度（ＤＳ）を、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのＮＭＲ線の積分から算出した。
【０１６１】
ヨウ素含有量を、明細書中に記載したように置換度をベースとして算出し、元素分析によって確認した。
【０１６２】
ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの放射線不透過性を、粉末試料および溶液のＸ線可視化の下で評価した。
【０１６３】
ＩＲ透過スペクトルを、ニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）４６０スペクトロメータＥＳＰによって記録した。
【０１６４】
１ｍｇの化合物と１００ｍｇのＫＢｒ粉末をプレスすることによって、ペレットを調製した。
【０１６５】
融点を、ティー・エイ・インスツルメント社（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）の熱分析装置Ｑ２００による示差走査熱量法（ＤＳＣ）によって決定した。
【０１６６】
ＰＶＡ １３ｋＤａは、シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ-ＡｌｄｒｉｃｈＲ Ｃｏ．）から市販されている、重量平均モル質量（Ｍｗ）１３，０００〜２３，０００ダルトンおよび加水分解度８７〜８９％を有するポリビニルアルコールである。
【０１６７】
ＰＶＡ ４７ｋＤａは、モウィオール（ＭｏｗｉｏｌＲ）６−９８、シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ-ＡｌｄｒｉｃｈＲ Ｃｏ．）から市販されている、重量平均モル質量（Ｍｗ）４７，０００ダルトン、加水分解度９８．０〜９８．８％およびＨ２０中４％、２０℃での粘度６ｍＰａ・ｓを有するポリビニルアルコールである。
【０１６８】
ＰＶＡ ６１ｋＤａは、モウィオール（ＭｏｗｉｏｌＲ）１０−９８、シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ-ＡｌｄｒｉｃｈＲ Ｃｏ．）から市販されている、重量平均モル質量（Ｍｗ）６１，０００ダルトン、加水分解度９８．０〜９８．８％およびＨ２０中４％、２０℃での粘度１０ｍＰａ・ｓを有するポリビニルアルコールである。
【０１６９】
ＰＶＡ １２５ｋＤａは、モウィオール（ＭｏｗｉｏｌＲ）２０−９８、シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ-ＡｌｄｒｉｃｈＲ Ｃｏ．）から市販されている、重量平均モル質量（Ｍｗ）１２，５００ダルトン、加水分解度９８．０〜９８．８％およびＨ２０中４％、２０℃での粘度２０ｍＰａ・ｓを有するポリビニルアルコールである。
【０１７０】
２,３,５−トリヨード安息香酸は、Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｈｕａ Ｉｍｐ．Ａｎｄ Ｅｘｐ．Ｃｏｒｐ． Ｌｔｄ．（中国）から市販されている。
【０１７１】
４−ヨードベンジルブロミドは、シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ-ＡｌｄｒｉｃｈＲ Ｃｏ．）から市販されている。
【０１７２】
他の試薬は、市販品を使用し、特に記述のない限り、受け入れ状態で使用した。
【０１７３】
ＴＨＦとＣＨ２Ｃｌ２は、塩基性活性アルミナＡｌ２Ｏ３を通過させることによって乾燥した。
【０１７４】
Ｈ２Ｏは、イオン交換水を意味する。
【０１７５】
（製造例１）２,３,５−トリヨードベンジルアルコール１の合成
【化３】
ＢＨ３−テトラヒドロフラン（７５ｍＬ、７５ミリモル）の溶液（１Ｍ）を、乾燥窒素ガス流の下で反応器内の温度を２℃以下に維持しながら、乾燥テトラヒドロ フラン（１０ｍＬ）中の２,３,５−トリヨード安息香酸 (５ｇ、１０ミリモル）の溶液に滴下して追加した。上記反応混合物を、０℃で１時間１５分間撹拌し、次いで室温（１８℃）で１時間撹拌し、白色沈殿物を得た。過剰のボランを加水分解するため、１３：２のテトラヒドロフラン／Ｈ２０冷溶液（２６ｍＬ）を（反応器を冷却することで温度を監視した）そのままの上記混合物に徐々に加え、上記混合物をＮａＨＣＯ３の冷溶液（〜１００ｍＬ）による希釈により中和した。白色沈殿物は、撹拌１時間後に現れた。固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏと無水の冷エタノールで洗浄した。蒸発後のエタノールの痕跡を排除するためには、上記白色固体をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、次いで蒸発し、次いで真空下で乾燥した。白色透明固体の形の２,３,５−トリヨードベンジルアルコールを、収量（４．８ｇ）で得た。
融点（Ｍｐ）:１５６〜１５９℃
ＩＲ：３１８６、２９０４、１５２４、１４００、１３６８、１２３５、１１４４、１０４７、９９７、８５９、７１９、６７５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．６９(ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．３４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：６９．８３（ＣＨ２）、９５．７７（Ｃｑ）、１０９．８４（Ｃｑ）、１１２．９９（Ｃｑ）、１３４．５６（ＣＨ）、１４４．１３（Ｃｑ）、１４９．２７（ＣＨ）
【０１７６】
（製造例２）２,３,５−トリヨードベンジルメシレート２の合成
【化４】
塩化メシル（０．６ｍＬ、８ミリモル）を、０℃、乾燥窒素ガス流下で、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８ミリモル）を含む乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２,３,５−トリヨードベンジルアルコール１（１．９４ｇ、４ミリモル）の懸濁液に滴下して加えた。上記反応混合物を０℃で１時間１５分間撹拌し、次いで冷Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。得られた水性相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過し、濃縮した。上記淡黄色の固体を更に、冷メタノール（３５ｍＬ）で洗浄した。白色透明固体の形の１．８９４ｇの２,３,５−トリヨードベンジルメシレートを、収率８４％で得た。
融点（Ｍｐ）：１３０〜１３３℃
ＩＲ：３０２６、１５２５、１３４２、１３３０、１１７６、１１６８、１００８、９７５、８６２、８３６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、５．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．１１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３８．２９（Ｍｅ）、７６．３２（ＣＨ２）、９４．７２（Ｃｑ）、１１０．９８（Ｃｑ）、１１２．２９（Ｃｑ）、１３６．９６（ＣＨ）、１４０．６９（Ｃｑ）、１４７．４８（ＣＨ）
【０１７７】
（製造例３）２,３,５‐トリヨードベンジルブロミド３の合成
【化５】
三臭化リンの溶液（３．８ｍＬ、４０ミリモル）を、０℃、乾燥窒素ガス流下で、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２,３,５−トリヨードベンジルアルコール１（９．７２ｇ、２０ミリモル）の溶液に滴下して加えた。上記反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温（１８℃）で２０分間撹拌し、次いで冷Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ（６０／６０ｍＬ）を加えた。得られた水性相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過し、濃縮した。上記白色固体を更に、冷メタノール（４５ｍＬ）で洗浄した。白色透明固体の形の９．３５ｇの２,３,５‐トリヨードベンジルブロミドを、収率８５％で得た。
融点（Ｍｐ）：１２０〜１２１℃
ＩＲ：７１０、８６６、９８０、１１５７、１２１２、１３９８、１５１５、３０２６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．８１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：４２．３３（ＣＨ２）、９５．７７（Ｃｑ）、１１３．９５（Ｃｑ）、１１４．９７（Ｃｑ）、１３７．６９（ＣＨ）、１４４．８７（Ｃｑ）、１４５．９２（ＣＨ）
【０１７８】
（製造例４）２,３,５‐トリヨードベンジルクロリド４の合成
【化６】
塩化メシル（４．２４ｍＬ、５６ミリモル）を、０℃、乾燥窒素ガス流下で、ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、６４ミリモル）および塩化リチウム（４．２４ｇ、１００ミリモル）を含む乾燥ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の２,３,５−トリヨードベンジルアルコール１（９．７２ｇ、２０ミリモル）の懸濁液に滴下して加えた。上記反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。得られた水性相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過し、濃縮した。上記淡黄色の固体を更に、無水の冷エタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。白色透明固体の形の９．０５ｇの２,３,５−トリヨードベンジルクロリドを、収率９０％で得た。
融点（Ｍｐ）：９７〜９８℃
ＩＲ：６８０、７３１、８５９、８６７、１００７、１１３３、１２６７、１３７１、１４３９、１５２０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．８７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：５３．５８（ＣＨ２）、９５．７８（Ｃｑ）、１１３．８９（Ｃｑ）、１１４．６５（Ｃｑ）、１３７．７４（ＣＨ）、１４４．４８（Ｃｑ）、１４６．０８（ＣＨ）
【０１７９】
（製造例５）２,３,５-トリ-ヨードベンゾエート-ＰＶＡ １３ｋＤａ（ＴＩＢ/Ｅｓｔｅｒ-ＰＶＡ １３ｋＤａ）の合成
【化７】
グラフト化反応は、Ｄ. Ｍａｗａｄ、Ｈ. Ｍｏｕａｚｉｚ、 Ａ. Ｐｅｎｃｉｕ、 Ｈ． Ｍｅ'ｈｉｅｒ、Ｂ. Ｆｅｎｅｔ、 Ｈ. Ｆｅｓｓｉ, Ｙ．Ｃｈｅｖａｌｉｅｒの「局所的薬剤送達の生体内での制御用の放射線不透過性ヨウ素化ナノ粒子の作製（Ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ ｉｏｄｉｎａｔｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｉｎ ｓｉｔｕ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｌｏｃａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、バイオマテリアルズ（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）２００９年、３０、５６６７-５６７４頁に報告された研究を採用した。
【０１８０】
ＰＶＡ １３ｋＤａを窒素ガス流下で乾燥ＮＭＰ中に溶解し、塩化トリヨードベンゾイルのＮＭＰ溶液を加えた。次いで、乾燥ピリジンＤＭＡＰを加えた。１２時間後、冷水を加え、沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄した。精製工程用に、上記未処理のペースト材料をＮＭＰ中に溶解し（濃度：２２重量％）、冷エタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、ＮＭＲスペクトルによって分析した。 １Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって、残余試液には上記グラフト化ＰＶＡは含有せず、極微量の溶媒を示した。上記極微量の溶媒を排除するため、上記グラフト化ＰＶＡをＴＨＦ中に溶解し（濃度：３０重量％）、冷水を加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥した。上記グラフト化ＰＶＡを茶色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５〜１．９５ｐｐｍ (ｍ、５．８１ａｕ、ＣＨ２ＰＶＡ鎖、２（ｘ＋ｙ）)、３．８１ｐｐｍ （ｓ、２．０９ａｕ、ＣＨｂＰＶＡ鎖、、ｙ）、４．２１〜４．６７ｐｐｍ （ｍ、２．６９ａｕ、ＯＨ）、５．３７（ｓ、０．７８ａｕ、ＣＨａＰＶＡ鎖、ｘ)、７．７１ｐｐｍ（ｓ、１．０ａｕ、Ｈ芳香族、ｘ）、８．３４ｐｐｍ（ｓ、１．０ａｕ、Ｈ芳香族、ｘ）
ＮＭＲスペクトルをベースとして、ＤＳ３４％を有するＴＩＢ/Ｅｓｔｅｒ-ＰＶＡ １３ｋＤａを得た。
【０１８１】
（製造例６）４―モノ―ヨードベンゾエート−ＰＶＡ ４７ｋＤａ（ＭＩＢ/Ｅｓｔｅｒ-ＰＶＡ ４７ｋＤａ）の合成
【化８】
反応条件は、製造例５における２,３,５-トリ-ヨードベンゾエート-ＰＶＡ １３ｋＤａに用いたのと同様であった。上記ＰＶＡをＮＭＰに溶解し、４―モノ―ヨードベンゾエートクロリドの溶液を加えた。次いで、乾燥ピリジンとＤＭＡＰを加えた。６時間後、冷水を加え、沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄した。精製工程用に、上記未処理のペースト材料をＮＭＰ中に溶解し（濃度：１４重量％；上記混合物は黄色であったが不透明であり、上記粒子のすべてを溶解した）、ＮａＨＣＯ３の溶液１００ｍＬを加えた。沈殿した固形分を濾過し、メタノールで洗浄した。上記４―モノ―ヨードベンゾエートクロリドが除去されるまで、この工程を繰り返した。次いで、上記固形分をＮＭＰ中に溶解し（濃度：１９重量％）、冷水を加えた。沈殿した固形分を濾過し、メタノールで洗浄した。上記固形分をＮＭＲスペクトルによって分析した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０５−２．４ｐｐｍ（ｍ、５．４９ａｕ、ＣＨ２ＰＶＡ鎖、２（ｘ＋ｙ））、３．８１ｐｐｍ（ｓ、１．２８ａｕ、ＣＨｂＰＶＡ鎖、ｙ）、４．２１−４．６７ｐｐｍ（ｍ、０．７７ａｕ、ＯＨ）、５．３７ｐｐｍ（ｓ、１．０ａｕ、ＣＨａＰＶＡ鎖、ｘ)、７．１０−７．９０ｐｐｍ（ｍ、４．３５ａｕ、Ｈ芳香族、４ｘ）
ＮＭＲスペクトルをベースとして、ＭＩＢ/Ｅｓｔｅｒ-ＰＶＡ ４７ｋＤａがＤＳ４０％で得られた。
【０１８２】
（実施例１）本発明のポリ（ビニルアルコール）の２,３,５−トリヨードベンジルエーテル（ＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａ）を調製するための２,３,５‐トリヨードベンジルブロミドのＰＶＡへのグラフト化
【化９】
２９４ｍｇのＰＶＡ １３ｋＤａ（６ミリモル）を、窒素ガス流下で２０ｍＬの乾燥ＮＭＰ（ＰＶＡ濃度：０．３Ｍ）中に溶解した。上記反応混合物を１３０℃で５分間撹拌し、次いで上記温度を５０℃に下げた。４．９４ｇの２,３,５‐トリヨードベンジルブロミド３（９ミリモル）を加え、上記反応混合物を１０分間撹拌した。４８０ｍｇの粉末にした乾燥ＮａＯＨ（１２ミリモル）を１０分間かけて加えた。５時間後、上記混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら冷水２０ｍＬを加えた。析出した固形沈殿物を濾過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。３．１５ｇの未処理の固形分を得、１Ｈ−ＮＭＲによって分析して、５６％の非グラフト化トリヨードベンジルブロミドおよび３０％のグラフト化ＰＶＡを含有する未処理生成物を同定した。上記グラフト化ＰＶＡを単離するため、上記未処理固形分をＮＭＰ中に溶解し（濃度：７重量％) 、同体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、１Ｈ−ＮＭＲによって分析した。グラフト化ＰＶＡの純度は８６％であった。このペースト材料をＮＭＰ中に溶解し（濃度：１７重量％) 、同体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、１Ｈ−ＮＭＲによって分析した。グラフト化ＰＶＡの純度は９７％であった。１００％の純度を得るために、上記ペースト材料をＮＭＰ中に溶解し（濃度：１７重量％) 、同体積の冷水を加えた。上記固形沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して、純度１００％のベージュ色の固体の形で、ＮＭＲ分析による全収率１９％のグラフト化ＰＶＡを得た。
【０１８３】
上記グラフト化ＰＶＡ中に残留した極微量のＮＭＰを排除するため、上記グラフト化ＰＶＡをＴＨＦ中に溶解し（濃度：１３重量％）、冷水を加えた。上記グラフト化ＰＶＡ（ＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａ）が沈殿し、１Ｈ−ＮＭＲによって分析した。上記ＮＭＲスペクトルを図１に示し、上記ＮＭＲスペクトルは上記グラフト化ＰＶＡ中の極微量のＴＨＦを示した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５１−１．８５（ｍ、３．８ａｕ、ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ））、３．４−４．０５（ｍ、１．５ａｕ、ＣＨＰＶＡ鎖（ｘ＋ｙ））、４．１６−４．５２（ｍ、２．４ａｕ、ＣＨ２ベンジルおよび残留ＯＨ、（２ｘ＋ｙ））、７．６０（ｓ、１．０ａｕ、Ｈ芳香族（ｘ））、８．０４（ｓ、１．０、Ｈ芳香族、（ｘ））
【０１８４】
置換度（ＤＳ）を、ＮＭＲ線の積分から計算したＮＭＲスペクトルのピークの下の領域から測定した。芳香族線の領域のＰＶＡ鎖のＣＨ２の領域に対する比が、ｘ/２（ｘ＋ｙ）＝ＤＳ/２である。従って、ＤＳは０．５４（即ち、ＤＳ＝５４％）であった。
【０１８５】
上記ＤＳから計算した予想されるヨウ素含有量は６９％であり、元素分析によって確認されたヨウ素含有量は６４％であった。
【０１８６】
（実施例２）本発明のポリ（ビニルアルコール）の４−モノヨードベンジルエーテル（ＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａ）を調製するための４−モノヨードベンジルブロミドのＰＶＡへのグラフト化
【化１０】
５８９ｍｇのＰＶＡ １３ｋＤａ（１２ミリモル）を、窒素ガス流下で４０ｍＬの乾燥ＮＭＰ中に溶解した。上記反応混合物を１３０℃で５分間撹拌し、次いで上記温度を５０℃に下げた。５．３ｇの４−ヨードベンジルブロミド（１８ミリモル）を加え、上記反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、９６０ｍｇの粉末にした乾燥ＮａＯＨ（２４ミリモル）を１０分間かけて加えた。４時間後、上記混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら冷水４０ｍＬを加えた。析出したペースト材料を濾過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。３．９ｇの未処理のペースト材料を得、１Ｈ−ＮＭＲによって分析して、４４％の非グラフト化４−ヨードベンジルブロミドおよび５６％のグラフト化ＰＶＡを含有するペースト材料を同定した。上記グラフト化ＰＶＡを単離するため、上記ペースト材料をＤＭＦ中に溶解し（濃度：５０重量％) 、２倍体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、１Ｈ−ＮＭＲによって分析した。グラフト化ＰＶＡの純度は８０％であった。このペースト材料をＴＨＦ中に溶解し（濃度：５０重量％) 、３倍体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、１Ｈ−ＮＭＲによって分析した。グラフト化ＰＶＡの純度は９５％であった。上記ペースト材料をＴＨＦ中に溶解し（濃度：２８重量％) 、２倍体積の冷メタノールを加えた。析出したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄した。純度は９８％であった。１００％の純度を得るために、上記グラフト化ＰＶＡをＴＨＦ中に溶解し（濃度：２９重量％) 、３倍体積の冷水を加えた。析出したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄した。乾燥後、上記グラフト化ＰＶＡ（ＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａ）を、オレンジ色の固体の形で、全収率２４％で得た。によって分析した。上記ＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４−１．９０（ｍ、３．８ａｕ、ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ））、３．５８−３．７８（ｍ、１．５ ａｕ、ＣＨ ＰＶＡ鎖 （ｘ＋ｙ））、４．２３−４．４８（ｍ、２．４ ａｕ、ＣＨ２ベンジル、残留ＯＨ、（２ｘ＋ｙ））、７．００（ｓ、２．０ ａｕ、Ｈ芳香族 （２ｘ））、７．５４（ｓ、２．０、Ｈ芳香族 （２ｘ））
【０１８７】
置換度（ＤＳ）を、ＮＭＲ線の積分から計算したＮＭＲスペクトルのピークの下の領域から測定した。芳香族線の領域のＰＶＡ鎖のＣＨ２の領域に対する比が、２ｘ／２（ｘ＋ｙ）＝ＤＳである。従って、ＤＳは０．５６（即ち、ＤＳ＝５６％）であった。
【０１８８】
上記ＤＳから計算した予想されるヨウ素含有量は４３％であり、元素分析によって確認されたヨウ素含有量は４３％であった。
【０１８９】
（実施例３）沈殿テスト
実施例１で得られたＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａをＮＭＰ中に濃度１０重量％および３３重量％で溶解し、これら２つの注射可能な組成物を、直径０．８ｍｍの針を有する注射器を使用して水中に沈殿させた。得られた結果を、図３ａおよび図３ｂに示す。
【０１９０】
図３ａに示すように、ＮＭＰ中に溶解した１０重量％のＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する注射可能な組成物は、凝集塊として沈殿しなかったので、本発明の注射可能な塞栓組成物としては適切でなかった。
【０１９１】
しかしながら、図３ｂに示すように、ＮＭＰ中に溶解した３３重量％のＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する注射可能な組成物は凝集塊として沈殿したので、本発明の注射可能な塞栓組成物として適切である。
【０１９２】
更に、実施例２で得られたＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを濃度３３重量％でＤＭＳＯ中に溶解し、この注射可能な組成物を直径０．９ｍｍの針を有する１ｍＬ注射器を使用して水中に沈殿させた。
【０１９３】
図４に示すように、ＤＭＳＯ中に溶解した３３重量％のＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する注射可能な塞栓組成物は凝集塊として沈殿したので、本発明の注射可能な塞栓組成物として適切である。
【０１９４】
ＮＭＰ中に溶解したＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａまたはＤＭＳＯ中に溶解したＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する全組成物は、２０重量％を超える濃度に対して、凝集塊として沈殿することを、更に別の実験で示した。
【０１９５】
（実施例４）塞栓組成物および粘度
粘度は、塞栓術用の注射可能な組成物中の上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ濃度を選択するための重要なパラメータであるため、以下の実験を行った。
【０１９６】
実施例２で得られたＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを濃度２０〜５０重量％でＤＭＳＯ中に溶解し、溶液の粘度を測定した。
【０１９７】
粘度は、コーンプレートレオメータ［マルバーン・インスツルメンツ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）社のボーリン（Ｂｏｈｌｉｎ）ＣＶＯ１２０］を用いて２５℃で測定した。
【０１９８】
図５には、特定溶媒中のＰＶＡ １３ｋＤａから得られた上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ濃度を増加した時の粘度の増加を示す。
【０１９９】
従って、図５には、上記塞栓組成物の粘度は、動脈瘤の塞栓術に必要な高い粘度（約５００ｍＰａ・ｓ）、そして小さな毛細血管の塞栓に適切な低粘度（約５０ｍＰａ・ｓ）を得るために、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの種類および溶媒の性質によって調整することが可能であることが示されている。
【０２００】
比較として、市販の塞栓組成物であるオニキス（ＯｎｙｘＴＭ）３４は、粘度５５ｍＰａ・ｓを有する。
【０２０１】
（実施例５）塞栓組成物の放射線不透過性
実施例２で得られたＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａおよび実施例１で得られたＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａの、ＮＭＰ中濃度３３重量％の溶液を、放射線透過性の１ｍＬのエッペンドルフ（マイクロチューブ；Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）に注入した。０．５ｍｍアルミニウムウィンドウを用いるコンピュータ断層撮影走査［ＣＴスキャン；ベルギーのスカイスキャン（Ｓｋｙｓｃａｎ）のスカイスキャン（Ｓｋｙｓｃａｎ）１０７６］により、５０ｋＶおよび２００μＡでＸ線吸収を測定した。１８０度の断層撮影を行い、再現し（ベルギーのスカイスキャン（Ｓｋｙｓｃａｎ）のＮｒｅｃｏｎ １．５．１．４）、画素濃度レベルを塞栓画像の全体にわたって平均化した［（イメージＪ（Ｉｍａｇｅ−Ｊ）プログラム、ＮＩＨ（米国国立衛生研究所）］。ハウンズフィールド単位（ＨＵ）における校正は、水（ＨＵ＝０）および空気（ＨＵ＝１０００）を用いた。
【０２０２】
図６に示すように、ＴＭＰ中の３３重量％の実施例１のＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する組成物の放射線不透過性は、２０％の放射線不透過性タンタルを含有する市販の液状塞栓組成物（「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）３４」および「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）１８」）の放射線不透過性に匹敵する。
【０２０３】
しかしながら、ＴＭＰ中の３３重量％の実施例２のＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する塞栓組成物は、それ自体のより低いヨウ素含有量から予想されるように、より低い放射線不透過性を示した。
【０２０４】
注目すべきは、数分以上静置しておくと、オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）中のタンタルが沈降し、かなり不均一な放射線不透過性となった。
【０２０５】
これらのデータから、ＴＭＰ中の５５重量％のポリ（ビニルアルコール）の４−モノヨードベンジルエーテルを含有する上記組成物は、上記オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）組成物に匹敵する放射線不透過性を有するものと予想される。
【０２０６】
（実施例６）モデル動脈瘤塞栓術
本発明の２種の注射可能な塞栓組成物と市販の「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）３４」組成物を、ガラス管に動脈瘤モデルを充填する能力に関して試験した。
商業組成動脈瘤モデルを記入する能力でテストされました。ガラス管に貼り付けた直径１０ｍｍの球体をモデルとして使用した。上記モデルを、ロータリーポンプを用いて血流を模擬する流速３０ｃｍ／秒下での生理食塩水で洗い流した。上記注射可能な塞栓組成物を、２２Ｇ針を用いて、上記動脈瘤モデルに注入した。
【０２０７】
図７ａは、実施例１で得られたＴＭＰ中の３３重量％のＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する本発明の注射可能な塞栓組成物（Ａ）を用いた動脈瘤モデルの塞栓を示す。
【０２０８】
図７ｂは、実施例２で得られたＴＭＰ中の３３重量％のＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する本発明の注射可能な塞栓組成物（Ｂ）を用いた動脈瘤モデルの塞栓を示す。
【０２０９】
図７ｃは、市販の「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）３４」塞栓組成物（Ｃ）を用いた動脈瘤モデルの塞栓を示す。
【０２１０】
これらの図７ａ、７ｂおよび７ｃは、市販の「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）３４」注射可能な塞栓組成物（Ｃ）に匹敵する方法で、本質的に放射線不透過性の注射可能な塞栓組成物（Ａ、Ｂ）の、緻密な塊で上記球体を完全に充填する能力を明確に示している。
【０２１１】
すべての注射可能な塞栓組成物Ａ、ＢおよびＣに対して、凝集塊がの流動下で３分以内に形成された。
【０２１２】
（実施例７）ＰＶＡ １３ｋＤａからの２,３,５-トリ-ヨードベンジルエーテル-ＰＶＡ（ＴＩＢ−ＰＶＡ １３ｋＤａ）の合成
４４７ｍｇのＰＶＡ １３ｋＤａ（９ミリモル）を、窒素ガス流下で３０ｍＬの乾燥ＮＭＰ（ＰＶＡ濃度：０．３Ｍ）中に溶解した。上記反応混合物を１３０℃で５分間撹拌し、次いで上記温度を５０℃に下げた。７２７ｍｇの粉末にした乾燥ＮａＯＨ（１８ミリモル、２当量）を加え、上記混合物を１０分間撹拌した。次いで、５ｇの２,３,５‐トリヨードベンジルブロミド（９ミリモル、１当量）を加えた。３０分後、上記混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら冷水３０ｍＬを加えた。析出した固形沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄した。従来の精製工程を行った後、２６％の残留ＮＭＰを含む８００ｍｇのＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを得た（２０８ｍｇのＮＭＰおよび５９２ｍｇのＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａで表される）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．７６ｐｐｍ（ｍ，３．７４ａｕ，ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ）），１．９ｐｐｍ（ｑ，４．６５ａｕ，ＣＨ２)＊，２．１ｐｐｍ（ｔ，３．８２ａｕ，ＣＨ２)＊，２．６ｐｐｍ（ｓ, ５．６３ａｕ，ＣＨ３）＊、３．６−４．０ｐｐｍ（ｍ，１．７９ａｕ，ＣＨ ＰＶＡ鎖（ｘ＋ｙ））、４．１−４．６ｐｐｍ（ｍ，２．７１ａｕ，ＣＨ２ ベンジルおよび残留ＯＨ （２ｘ＋ｙ））,７．６ｐｐｍ（ｓ，１．０４ ａｕ，Ｈ 芳香族（ｘ））、８．０６ｐｐｍ（ｓ，１．０ ａｕ，Ｈ芳香族（ｘ））
＊残留ＮＭＰ
実施例１の方法に従ってＮＭＲ線から計算したＤＳは５３％であった。
【０２１３】
（実施例８）ＰＶＡ ４７ｋＤａからの２,３,５‐トリ‐ヨードベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＴＩＢ‐ＰＶＡ ４７ｋＤａ）の合成
ＰＶＡ ４７ｋＤａで２,３,５‐トリヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例７と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留ＮＭＰを含むＴＩＢ-ＰＶＡ ４７ｋＤａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．７６ｐｐｍ（ｍ，３．４２ ａｕ，ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ）），２．１ｐｐｍ（ｔ，３．０７ ａｕ，ＣＨ２）＊，３．６−４．０ｐｐｍ（ｍ，１．８１ ａｕ，ＣＨ ＰＶＡ鎖（ｘ＋ｙ）），４．１−４．６ｐｐｍ（ｍ，２．７２ ａｕ，ＣＨ２ ベンジルおよび残留ＯＨ （２ｘ＋ｙ）），７．５９ｐｐｍ（ｓ，１．０ ａｕ，Ｈ芳香族（ｘ）），８．０４ｐｐｍ（ｓ，１．０ ａｕ，Ｈ芳香族（ｘ））
＊残留ＮＭＰ
実施例１の方法に従ってＮＭＲ線から計算したＤＳは５８％であった。
【０２１４】
（実施例９）ＰＶＡ ６１ｋＤａからの２,３,５‐トリ‐ヨードベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＴＩＢ‐ＰＶＡ ６１ｋＤａ）の合成
ＰＶＡ ６１ｋＤａで２,３,５‐トリヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例７と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留ＮＭＰを含むＴＩＢ-ＰＶＡ ６１ｋＤａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．７６ｐｐｍ（ｍ，４．３３ ａｕ，ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ）），２．１ｐｐｍ（ｔ，６．３６ ａｕ，ＣＨ２）＊，３．６−４．０ｐｐｍ（ｍ，２．２３ ａｕ， ＣＨ ＰＶＡ鎖 （ｘ＋ｙ）），４．１−４．６ｐｐｍ（ｍ，２．９７ ａｕ，ＣＨ２ ベンジルおよび残留ＯＨ （２ｘ＋ｙ）），７．５９ｐｐｍ（ｓ，１．０ ａｕ，Ｈ 芳香族（ｘ）），８．０５ｐｐｍ（ｓ，１．０ ａｕ，Ｈ 芳香族（ｘ））
＊残留ＮＭＰ
実施例１の方法に従ってＮＭＲ線から計算したＤＳは４６％であった。
【０２１５】
（実施例１０）ＰＶＡ １３ｋＤａからの４‐モノ‐ヨードベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ‐ＰＶＡ １３ｋＤａ）の合成
８２５ｍｇのＰＶＡ １３ｋＤａを、窒素ガス流下１３０℃で５５ｍＬの乾燥ＮＭＰ中に溶解した。次いで上記温度を５０℃に下げ、５ｇの４−ヨードベンジルブロミド（１８ミリモル）を加えた。１０分後、１．３５ｇの乾燥水酸化ナトリウムＮａＯＨを加えた。反応５時間後、冷水を加え、ペースト材料が析出した。上記ペーストは粘着性が高くて濾過できなかった。上記材料はフラスコ壁に付着していたので、水を容易に除去した。水を流出させた後、ペースト残留物をメタノールで洗浄し、乾燥した。従来の精製工程を行った後、残留ＮＭＰを含むＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．７６ｐｐｍ（ｍ，２．９ ａｕ， ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ）），１．９ｐｐｍ（ｑ，１．０２ ａｕ，ＣＨ２）＊，２．１ｐｐｍ（ｔ，１ ａｕ，ＣＨ２）＊，２．７ｐｐｍ（ｓ，１．５ ａｕ， ＣＨ３）＊，３．６−３．７９ｐｐｍ（ｍ，１．６ ａｕ，ＣＨ ＰＶＡ鎖（ｘ＋ｙ）），４．３８−４．４８ｐｐｍ（ｍ，２．６ ａｕ，ＣＨ２ ベンジルおよび残留ＯＨ（２ｘ＋ｙ）），７．０３ｐｐｍ（ｓ，２．０ ａｕ，Ｈ 芳香族（２ｘ）），７．５５ｐｐｍ（ｓ，２．０ ａｕ，Ｈ 芳香族（２ｘ））
＊残留ＮＭＰ
実施例２の方法に従ってＮＭＲ線から計算したＤＳは６９％であった。
【０２１６】
（実施例１１）ＰＶＡ ４７ｋＤａからの４‐モノ‐ヨードベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ‐ＰＶＡ ４７ｋＤａ）の合成
ＰＶＡ ４７ｋＤａで４‐モノヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例１０と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留ＮＭＰを含むＭＩＢ-ＰＶＡ ４７ｋＤａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．７６ｐｐｍ（ｍ，４．１ ａｕ，ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ）），１．９ｐｐｍ（ｑ，０．９ ａｕ，ＣＨ２）＊，２．１ｐｐｍ（ｔ，０．９ ａｕ，ＣＨ２）＊，２．７ｐｐｍ（ｓ，１．３ ａｕ，ＣＨ３）＊，３．３ｐｐｍ（ｔ，０．９８ ａｕ，ＣＨ２）＊，３．６−３．７９ｐｐｍ（ｍ，１．９ ａｕ，ＣＨ ＰＶＡ鎖（ｘ＋ｙ）），４．３８−４．４８ｐｐｍ（ｍ，２．９ ａｕ，ＣＨ２ ベンジルおよび残留ＯＨ（２ｘ＋ｙ）），７．０３ｐｐｍ（ｓ，２．０ ａｕ，Ｈ 芳香族（２ｘ）），７．５５ｐｐｍ（ｓ，２．０ ａｕ，Ｈ 芳香族（２ｘ））
＊残留ＮＭＰ
実施例２の方法に従ってＮＭＲ線から計算したＤＳは４９％であった。
【０２１７】
（実施例１２）ＰＶＡ ６１ｋＤａからの４‐モノ‐ヨードベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ‐ＰＶＡ ６１ｋＤａ）の合成
ＰＶＡ ６１ｋＤａで４‐モノヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例１０と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留ＮＭＰを含むＭＩＢ-ＰＶＡ ６１ｋＤａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．７６ｐｐｍ（ｍ，３．９ ａｕ，ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ）），１．９ｐｐｍ（ｑ，２．４ ａｕ，ＣＨ２）＊，２．１ｐｐｍ（ｔ，２．２ ａｕ，ＣＨ２）＊，２．７ｐｐｍ（ｓ，３．３ ａｕ，ＣＨ３）＊，３．６−３．７９ｐｐｍ（ｍ，１．４ ａｕ，ＣＨ ＰＶＡ鎖（ｘ＋ｙ）），４．３８−４．４８ｐｐｍ（ｍ，２．７ ａｕ，ＣＨ２ ベンジルおよび残留ＯＨ（２ｘ＋ｙ）），７．００ｐｐｍ（ｓ，１．９ ａｕ，Ｈ 芳香族（２ｘ）），７．５４ｐｐｍ（ｓ，２．０ ａｕ，Ｈ 芳香族（２ｘ））
＊残留ＮＭＰ
実施例２の方法に従ってＮＭＲ線から計算したＤＳは５１％であった。
【０２１８】
（実施例１３）混合グラフト化単位（４‐モノヨードベンジルエーテル）（２,３,５‐トリ‐ヨードベンジルエーテル）‐ＰＶＡ ４７ｋＤａを有するポリマー（ＭＴＩＢ‐ＰＶＡ ４７ｋＤａ）を調製するための４‐モノヨードベンジルブロミドおよび２,３,５‐トリヨードベンジルブロミドのＰＶＡ ４７ｋＤａへのグラフト化
火炎乾燥した３口フラスコ中でＮ２雰囲気下で合成を行った。ポリ（ビニルアルコール）（ＭＷ＝４７０００、８０ミリモルのモノマー単位、３．５２g）を、上記反応フラスコ中に入れ、次いで、Ｎ２真空パージを行った。無水ＮＭＰ（２８０ｍＬ）を、密封されたボトルから、カニューレを使用して反応フラスコに移動させた。上記ポリマーのすべてを溶解するために、上記混合物を１３０℃で３０分間撹拌した。続いて、上記混合物を冷却し、５０℃で撹拌した。ペレット微粉末に粉砕したばかりのＮａＯＨ（２当量、１６０ミリモル、６．４ｇ）を、一気に加えた。上記混合物を５０℃で３０分間撹拌し、その結果として、黄色から褐色への色の変化が生じた。ビーカー中でスパチュラを用いて２つの固形物を混合することによって得られた、４‐モノヨードベンジルブロミド（０．５当量、４０ミリモル、１１．９ｇ）および２,３,５‐トリヨードベンジルブロミド（０．５当量、４０ミリモル、２２．０ｇ）の混合物を粉末として一気に加えた。この結果として、褐色から黄色に戻る急速な色の変化が生じた。上記混合物を１時間撹拌した。室温まで冷却後、十分撹拌した脱イオン水（２．８Ｌ）に上記溶液を滴下して加えることによって、上記ポリマーを沈殿させ、結果として、白色の固形フレークが分離した。上記混合物を、次いで、Ｐ１ガラスフィルターによって濾過し、上記白色の未処理材料を、別の脱イオン水５００ｍＬ、次いで５００ｍＬのアセトンで２回洗浄した。上記未処理の生成物を真空下で一晩乾燥し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に再溶解した。上記ポリマーを、次いで、非溶媒としてのトルエンを用いる沈殿によって精製した。上記ＴＨＦ溶液を滴下して十分撹拌したトルエン（２Ｌ）に移動して、Ｐ４ガラスフィルターで濾過した乳白色混合物を得た。上記白色固形材料を、次いで、５００ｍＬのアセトンで洗浄し、１００℃で真空下（〜１０−２ミリバール）で一晩乾燥し、淡褐色固形材料としての生成物１１．５ｇを得た。
【０２１９】
上記ＤＳは、図８に示す少量の水を含むＤＭＳＯ−ｄ６により測定された１Ｈ−ＮＭＲスペクトルから計算されます。シグナルの最大値の化学シフトを有する以下の広範なシグナルが同定される。
【０２２０】
ＭＩＢとＴＩＢの置換度（ＤＳ）はそれぞれ、以下のＤＳＭＩＢとＤＳＴＩＢとして計算される。
ＤＳＭＩＢ＝Ｓ３／Ｓ８
ＤＳＴＩＢ＝２Ｓ１／Ｓ８
全体的な置換度（ＤＳ）は、ＤＳ＝ＤＳＭＩＢ＋ＤＳＴＩＢである。
ＮＭＲデータから計算されるＤＳは、ＤＳＭＩＢ＝０．３（３０％）およびＤＳＴＩＢ＝０．３（３０％）である。％Ｉ（ヨウ素含有量）は、以下の式：
【数２】
（式中、
ｎ１：ヨードベンジル単位＃１の芳香環のヨウ素原子数
ｎ２：ヨードベンジル単位＃２の芳香環のヨウ素原子数
Ｍｇｒａｆｔｅｄ−１：ヨードベンジル単位＃１のモル質量
Ｍｇｒａｆｔｅｄ−２：ヨードベンジル単位＃２のモル質量
ｐ：ヨードベンジル単位＃１のモルフラクション；ｐ＝ＤＳ１／（ＤＳ１＋ＤＳ２）
である）
によって決定される。
【０２２１】
ＭＴＩＢ‐ＰＶＡ ４７ｋＤａのＮＭＲ線から計算したＤＳは６０％であった。ＭＴＩＢ‐ＰＶＡ ４７ｋＤａのＤＳから計算したヨウ素含有量（％Ｉ）は６２％であった。
【０２２２】
（実施例１４）ハイドロゲルのモデルを使用する本発明の種々の放射線不透過性ポリマーまたはポリマー配合物のブレンドの塞栓能力
４‐モノ‐ヨードベンジル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ）および２,３,５‐トリ‐ヨードベンジル‐ＰＶＡ（ＴＩＢ）の溶液をベースとする本発明の塞栓配合物を、種々のモル質量のＰＶＡ（１３ｋＤａ ＰＶＡ、４７ｋＤａ ＰＶＡ、６１ｋＤａ ＰＶＡおよび１２５ｋＤａ ＰＶＡと略記される１３，０００〜２３，０００、４７，０００、６１，０００および１２５，０００ｇ／モル）から合成した。
【０２２３】
上記溶液は、（他に表示しない限り）各ポリマーをＮＭＰ中に最終濃度３３重量％で溶解することによって調製した。
【０２２４】
更に、種々の比（重量％単位のＭＩＢ−ＰＶＡ：ＴＩＢ−ＰＶＡで、２５：７５、４０：６０、５０：５０、６０：４０、７５：２５）のＭＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａおよびＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａの混合物も評価した。
【０２２５】
この実施例に用いた本発明の上記ヨードベンジルエーテル‐ＰＶＡの置換度（ＤＳ）は、ＭＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａに対して５３％、ＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａに対して５８％、ＭＩＢ−ＰＶＡ ６１ｋＤａに対して６７％、ＴＩＢ−ＰＶＡ ６１ｋＤａに対して５８％およびＴＩＢ−ＰＶＡ １２５ｋＤａに対して６１％であった。
【０２２６】
溶解を促進するために９０℃での加熱を用いた。液状塞栓配合物をポリビニルアルコール製ハイドロゲルのモデルにおいて試験した（図９ａおよび９ｂ参照）。ヒドロゲルの直径３ｍｍの穴に、ポンプを使用して、毛細血管の血流を模擬する生理食塩水流れ（１０ｍＬ／分）を供給した。カテーテルを挿入し、分流器によって塞栓による圧力上昇を制御した。
【０２２７】
各塞栓配合物の約１ｍＬの注入によって、結果として毛細血管の閉塞となる円柱状ポリマープラグを形成することができた。
【０２２８】
図９ａおよび９ｂには、ＮＭＰでの濃度３０％および３５％でのＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａを含有する本発明の配合物を用いて得られる典型的なプラグを示す。
【０２２９】
このような特定の調節において、最も高いポリマー濃度によって、わずかに良好な塞栓能力、そして改善された放射線不透過性を示した。
【０２３０】
逆流した場合、一般的に１〜３分間、注入を停止することによって、遠位の塞栓を続けることができる。
【０２３１】
カテーテルは一般的に容易に引き出すことができ、本発明の上記ＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡはカテーテルに対してほとんど粘着性を示さない。
【０２３２】
より低い溶液粘度を示す低モル質量ポリマーが微小血管構造の塞栓のためには好ましいが、同様にして、ＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａ、ＴＩＢ−ＰＶＡ ６１ｋＤａおよびＴＩＢ−ＰＶＡ １２５ｋＤａによって、ハイドロゲル毛細血管を塞栓することができた。上記ＴＩＢ−ＰＶＡより遅い沈殿を示すが、ＭＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａおよびＭＩＢ−ＰＶＡ ６１ｋＤａによって、同様にハイドロゲル毛細血管モデルを塞栓することができた。
【０２３３】
種々の比のＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡの混合物はまた、それらの沈殿に続いて、上記毛細血管を完全に閉塞することもできた。
【０２３４】
ＴＩＢ−ＰＶＡの含有量の増加と共に、そしてより硬いがより脆い沈殿成形物において、ますます、より速い沈殿が観察された。
【０２３５】
これらの結果によって、ポリマーのモル質量、濃度およびＭＩＢ−ＰＶＡ／ＴＩＢ−ＰＶＡの比を適合させることによって特性を調整する、ＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡを用いることによって、同系の配合物を得ることができることを示す。
【０２３６】
（実施例１５）
混合モノ‐ヨードベンジル基およびトリ‐ヨードベンジル基でグラフト化したＰＶＡポリマーの塞栓能力
ＭＩＢ：ＴＩＢの比が３８：６２重量％に相当する、合成用の等モル比の４‐モノ‐ヨードベンジルブロミドおよび２,３,５‐トリヨードベンジルブロミドを用いて、実施例１３からＭＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａを得た。ＰＶＡ ４７ｋＤａ出発物質は、ＤＳ＝６０％に置換することができた。上記ＭＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａをＮＭＰ中に最終濃度３３重量％で溶解することによって、液状塞栓配合物を作製した。溶解を促進するために、９０℃での加熱を用いた。上記液状配合物を、実施例１４に示したように、ポリビニルアルコール製ハイドロゲルのモデルにおいて試験した。約０．１ｍＬの注入によって、上記ＮＭＰ中のポリマー溶液は、ハイドロゲル毛細血管の管腔を塞栓することができた。閉塞および流れの阻止を引き起こす、ポリマープラグを形成することができた。上記カテーテルは容易に引き出すことができた。これらの結果により、ポリマーのモル質量、濃度並びに４‐モノ‐ヨードベンジルブロミドおよび２,３,５‐トリヨードベンジルブロミドのモル比を適合させることによって特性を調整する、ＭＴＩＢ−ＰＶＡポリマーを用いることによって、同系の配合物を得ることができることが指摘されている。
【０２３７】
（実施例１６）局所的ハイパーサーミアを制御するためのＳＰＩＯＮ含有シリカビーズを加えた塞栓組成物の生体内での形成
ＤＳ５６％を有するＭＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａの溶液を、３３重量％でＮＭＰ中に溶解した。超常磁性酸化鉄ナノ粒子［デグサマグシリカ（Ｄｅｇｕｓｓａ ＭａｇＳｉｌｉｃａ）５０−８０］を充填したシリカビーズをこの溶液に濃度２０ｗ／ｖ％で加えた。得られた粘性液体を２１Ｇ針によって注入し、半固体の平滑な褐色ポリマーボールを３分以内に形成した（図１１ａおよび１１ｂ参照）。直径３ｍｍの真っ直ぐな管のハイドロゲルモデル（実施例１４と同様）中への注入により、この配合物の、本来の血管の塞栓を模擬する１０ｍＬ／分の流れを止める能力を説明した。
【０２３８】
上記ペーストを直径６ｍｍの小さな筒内に沈殿させた。このインプラントを室温で断熱熱量計に挿入し、９ｍＴ、１４１ｋＨｚ（Ｈｕｔｔｉｎｇｅｒ ＴＩＧ−２．５／３００）の交流磁場を５分間与えた。光学プローブによって記録された温度は、図１２に示すように、ＤＴ＝＋１６．６℃の温度上昇の平坦部に達するまでの迅速な上昇を示した。傾き１６℃／分を有する上記迅速な温度上昇は、酸化鉄の５．１Ｗ／ｇの電力消費に相当する。このような温度上昇は、生体内で周囲組織の高温度療法へと導くものと予想される。
【０２３９】
（実施例１７）沈殿した放射線不透過性ポリマー塊からの抗癌剤の充填および放出
塩酸ドキソルビシンをＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、２５ｍｇ／ｍＬ）中に溶解した。ＤＳ５８％を有するＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａを最終濃度３３重量％で加えた。上記溶液を円筒形アルジネート成形型に注入して、直径６ｍｍのプラグ（それぞれ約０．３ｇ）を作製した。上記ドキソルビシン充填試料を、撹拌下で３７℃で１００ｍＬの生理食塩水中で静置した。上記上澄液の波長４７９ｎｍでの光吸収の測定によってドキソルビシンの量を測定した。図１３には、３日間にわたる抗癌剤の徐放を示している。
【０２４０】
（実施例１８）放射線不透過性ポリマー溶液を用いる医療用具の被覆
放射線不透過性コーティングを、浸漬および溶媒の蒸発によって、カテーテル先端上に被覆した。簡単に言えば、ＤＳ５８％を有するＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａを最終濃度３３重量％で４０℃でＮＭＰ中に溶解した。均一なコーティングを得るためにカテーテルを軸回転させながら、カテーテル［コーディス・エンボイ(Ｃｏｒｄｉｓ Ｅｎｖｏｙ ＧＣ)］の先端を上記放射線不透過性ポリマー溶液中に５秒間浸漬し、引き上げ、室温で乾燥した。ＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａで被覆した先端を、図１４ａおよび図１４ｂに示した。放射線不透過性ポリマーとカテーテルは、溶媒の蒸発によって、共に結合された。同様の放射線不透過性コーティングを得るため、ＤＭＳＯなどの他の溶媒を評価した。
【０２４１】
（実施例１９）
ナノ沈殿法による本発明の放射線不透過性ヨード‐ベンジルエーテルからのナノ粒子の作製
以下のように、放射線不透過性ナノ粒子をナノ沈殿法によって作製した。１００ｍｇのＤＳ４９％を有するＭＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａを室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解して、拡散相を形成した。次いで、注射器によって上記拡散相を、０．２５％の界面活性剤「プルロニック（ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ）Ｆ６８」を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、４０ｍＬ）から成る分散相に撹拌しながら加えた。最終的に均一な乳白色分散液とするために、有機相としての乳白色に変化した上記水性相を注入した。減圧下でＴＨＦを蒸発させた。マルバーン・ナノ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ）ＺＳ装置を用いて測定した、ナノ粒子の平均直径は、単一モード分散で１７０ｎｍであった。
【０２４２】
同様の方法を用いて、ＤＳ５３％を有するＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａを有する粒子を作製した。
【０２４３】
以下の表には、上記拡散相中のＴＩＢ−ＰＶＡ １３ｋＤａの濃度またはＰＢＳ中のプルロニック（ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ）Ｆ６８の濃度の関数としての、上記ＴＩＢ−ＰＶＡ １３ｋＤａナノ粒子直径を示されており、更に、ナノ粒子直径は、上記拡散相中のＴＩＢ−ＰＶＡ １３ｋＤａの濃度またはＰＢＳ中のプルロニック（ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ）Ｆ６８の濃度を変化させることによって調整することができることも説明されている。直径範囲５０〜９０ｎｍのより小さな粒子は、ＰＢＳの代わりに純水を使用することによって得ることができた。
【表１】
【０２４４】
（実施例２０）
放射線不透過性ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（エーテル）ナノ粒子と放射線不透過性ヨード‐ベンゾエート‐ＰＶＡ（エステル）ナノ粒子との分解の比較
１．ＭＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａ系ナノ粒子の分解
予想される分解生成物、４−モノ−ヨード安息香酸の吸光度によって、ポリマーの分解をモニターした。ポリマーナノ粒子は、その高い表面積のために使用された。エーテルとの比較のため、放射線不透過性ポリマーのエステルを、製造例５および６において調製した（Ｄ. Ｍａｗａｄ、Ｈ. Ｍｏｕａｚｉｚ、 Ａ. Ｐｅｎｃｉｕ、 Ｈ． Ｍｅ'ｈｉｅｒ、Ｂ. Ｆｅｎｅｔ、 Ｈ. Ｆｅｓｓｉ, Ｙ．Ｃｈｅｖａｌｉｅｒの「局所的薬剤送達の生体内での制御用の放射線不透過性ヨウ素化ナノ粒子の作製（Ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ ｉｏｄｉｎａｔｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｉｎ ｓｉｔｕ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｌｏｃａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、バイオマテリアルズ（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）２００９年、３０、５６６７-５６７４頁)。実施例１１で作製されたＭＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａおよび製造例６で作製されたＭＩＢ／エステル‐ＰＶＡ １３ｋＤａ（それぞれＤＳ＝４９％および４０％）のナノ粒子を、実施例１９に記載されているように、ＰＢＳ中のナノ沈殿法によって製造し、両者ともに平均直径約１７０ｎｍを有した。
【０２４５】
放出された分解生成物を研究する、ナノ粒子の懸濁液を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に３７℃で保存した。所定時間において、上記ナノ粒子を遠心分離によって回収し、遠心分離した懸濁液の上澄液を、４−モノ−ヨード安息香酸の波長２５０ｎｍでの紫外線吸光度−吸光度最大値によって分析した。図１５には、上記吸光度の時間発展を示しており、分解生成物の放出を反映している。２ヶ月後、上記エーテル系ナノ粒子に関して、測定可能な放出は観察されなかったのに対し、エステル系ナノ粒子に関して、エステル系ポリマーの急な分解を示す、明確な増加が急に観察された。これらの結果は、上記エステル系ナノ粒子はそうでないのに対して、上記エーテル系ナノ粒子は１ヶ月後であってもＰＢＳ中で安定であることを示している。
【０２４６】
２．ＴＩＢ−ＰＶＡ １３ｋＤａ系ナノ粒子の分解
実施例７で得られたＴＩＢ−ＰＶＡ １３ｋＤａおよび製造例５で得られたＴＩＢ／エステル−ＰＶＡ １３ｋＤａ（それぞれＤＳ＝５３％および３４％）を用いて、同様の方法によってナノ粒子分解試験を繰り返した。両方のポリマーに対して、直径約１７０ｎｍのナノ粒子をＰＢＳ中で作製した。上記吸光度波長を、予想される分解生成物、２,３,５‐トリ‐ヨード安息香酸のピーク吸収に対応する、２２９ｎｍに固定した。図１６に記載されているように、上記エステル上澄液の吸光度は、１ヶ月後、上記ヨウ素化基の８％の放出に相当する、０．１６まで徐々に増加した。上記エーテルポリマーに関しては、測定可能な放出は観察されなかった。これらの結果は、上記エステル系ナノ粒子はそうでないのに対して、上記エーテル系ナノ粒子は１ヶ月後であってもＰＢＳ中で安定であることを示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射線不透過性、非生分解性、水不溶性のヨウ素化ポリマー、特に 放射線不透過性、非生分解性、水不溶性の、ポリ（ビニルアルコール）のヨウ素化ベンジルエーテル、塞栓剤としてのその使用方法、その製造方法、それを含む注射可能な塞栓組成物およびその使用方法、それを含有するコーティング組成物、並びにそれから形成したミクロ粒子およびナノ粒子に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管の塞栓術は、出血（例えば、臓器の出血、消化管出血、血管の出血、動脈瘤と関連付けられる出血など）を防止/制御するのに、またはその血液供給を遮断することによって患部組織（例えば、腫瘍等）を切除することは重要である。
【０００３】
血管の血管内塞栓術は、腫瘍の血管内治療や、動脈瘤、動静脈奇形、動静脈瘻などの出血がコントロールできないような傷害の治療を含むさまざまな目的のために外科的処置の選択肢として実施されることが知られています。
【０００４】
塞栓すべき血管の部位への選択的配置を可能にするカテーテル技術によって、血管の血管内塞栓術を達成する。
【０００５】
最近の技術により、塞栓剤としてのポリマー材料を含む注射可能な塞栓組成物を用いることによって血管を塞栓することが提案されている。
【０００６】
上記ポリマー材料を動脈瘤または動静脈奇形（ＡＶＭ）の内部に、動脈瘤または動静脈奇形の形状で充填され、上記動脈瘤または動静脈奇形が完全に血液循環から排除されるため、動脈瘤または動静脈奇形の治療において塞栓組成物を使用することが有利である。
【０００７】
また、直接穿刺法による腫瘍の治療用に、塞栓剤としてのポリマー材料を含む注射可能な塞栓組成物を使用することができることが知られている。そのような場合、上記塞栓組成物は、腫瘍組織または腫瘍を包囲する血管床に針技術によって、直接、血管床に注入される。
【０００８】
塞栓組成物に用いられる公知のポリマー材料として、例えば、予め生成されたポリマーをキャリア溶液から、血管部位に、または腫瘍の中へ、生体内で沈降させたものを含む。
【０００９】
塞栓組成物において、血液または組織内の他の如何なる体液環境との接触によって、境界の明確な固体または半固体の凝集塊、空間充填材料を形成するために、上記予め生成されたポリマーは、迅速に沈降することができるように選択しなければならない。
【００１０】
更に、これらの組成物は、最新の放射線技術を使用して、効率的な画像形成が可能となるようにするため、滅菌した、安定な、生体適合性を有し、かつ、更に高い放射線不透過性を有するものでなければならない。
【００１１】
この最後の特性は、注射、血管部位へ堆積、および臨床フォローアップの際に、塞栓組成物を視覚化するために必要である。
【００１２】
数多くの文献には、血管の塞栓用を意図し、生体適合性で水混和性の有機溶媒中に溶解された、水不溶性で、有機溶解性で、生体適合性の予め生成したポリマーおよび固体の水不溶性で、生体適合性で、放射線不透過性の造影剤、例えばタンタル、酸化タンタル、タングステン、三酸化ビスマス、硫酸バリウムを含有する、液体製剤が開示されている。
【００１３】
血液との接触によって沈殿するこれらの公知の放射線不透過性塞栓組成物は、水混和性の有機溶媒中に溶解された予め生成したポリマーおよび従来の放射線不透過性の造影剤の単なる物理的混合物である。
【００１４】
特許文献１には、二酢酸セルロースポリマー、ＤＭＳＯなどの生体適合性溶媒、タンタル、酸化タンタル、硫酸バリウムなどの水不溶性造影剤を含有する、血管を塞栓する用途に好適な組成物が開示されている。
【００１５】
特許文献２には、エチレンビニールアルコール共重合体、ＤＭＳＯなどの生体適合性溶媒、タンタル、酸化タンタル、硫酸バリウムなどの水不溶性造影剤を含有する、血管を塞栓する用途に好適な組成物が開示されている。
【００１６】
特許文献３には、酢酸セルロース、プロピオン酸酢酸セルロース、ブチル酸酢酸セルロース、エチレンビニールアルコール共重合体、ハイドロゲル、ポリアクリロニトリル、ポリ酢酸ビニル、ニトロセルロース、ウレタン/カーボネートの共重合体、スチレン/マレイン酸の共重合体およびそれらの混合物から成る群から選択される生体適合性ポリマー、ＤＭＳＯ、エタノール、アセトンなどの生体適合性溶媒、並びにタンタル、酸化タンタル、タングステン、硫酸バリウムなどの造影剤を含有する、血管を塞栓用に使用される組成物が開示されている。
【００１７】
しかしながら、これらの製剤において、上記塞栓組成物が均一な分散液となるように、放射線不透過性造影剤はポリマー溶液中で懸濁している。
【００１８】
従って、上記造影剤をポリマー構造へ化学的に導入することができず、カテーテル検査中の上記造影剤の沈降または周辺領域での時間的に遅い解放が生じ、臨床フォローアップに対して重大な欠点となり、深刻な毒性作用をひき起こすため、上記組成物を用いて永久的な放射線不透過性は確保されないかもしれない。
【００１９】
このタイプの公知の市販の製剤は、透視観察を行うための「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）」、ＤＭＳＯ中に溶解したエチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）の、液状ポリマー／ＤＭＳＯ混合物中の微粉化タンタル粉末との混合物である。
【００２０】
「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）」は、透視下で、マイクロカテーテルによってターゲットの傷害に供給される。
【００２１】
体液（即ち、血液）と接触することによって、溶媒（ＤＭＳＯ）は急速に拡散し、上記造影剤の存在下で上記ポリマーの生体内沈降を起こし、そして放射線不透過性ポリマーインプラントを形成する。
【００２２】
「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）」は、治療する傷害の種類に最適な供給および沈降特性を有するようにする液状粘度の範囲で入手可能である。
【００２３】
しかしながら、上記製剤は、以下のような欠点を有する。
【００２４】
上記製剤は、使用する前に入念な準備が必要であり、時間がかかり、アプリケーションエラーにつながる可能性がある。
【００２５】
更に、放射線不透過性造影剤はポリマー溶液中で懸濁しているので、塞栓術中の堆積に関して、均質な放射線不透過性を確保することができない。上記放射線不透過性造影剤はまた、ビームハードニングアーチファクト（ｂｅａｍ−ｈａｒｄｅｎｉｎｇ ａｒｔｉｆａｃｔｓ）のため、ＣＴスキャンによる非侵襲的追跡画像を制限する。更に、金属の放射線不透過性造影剤の捕捉は保証されず、相分離が発生する可能性がある。
【００２６】
結果として、放射線不透過性造影剤はポリマーの位置を反映せず、放射線画像追跡研究中にインプラントの可視性が変化するかもしれない。解放された金属の放射線不透過性造影剤は潜在的に毒性を有する。
【００２７】
ポリマー溶液の懸濁液中に造影剤を含む製剤の欠点を克服するため、本発明者等は液状塞栓組成物中の塞栓剤として用いるための本質的に放射線不透過性のポリマーを提供することが必要であることに焦点を合わせた。
【００２８】
この目的のために、本発明者等は、ヨードベンゾイルクロリドをポリ（ビニルアルコール）にエステル結合によりグラフト化することによって、ヨウ素化ポリ（ビニルアルコール）（Ｉ−ＰＶＡ）を合成し、そのようなＩ−ＰＶＡポリマーを試験した。
【００２９】
そのようなＩ−ＰＶＡを液状塞栓組成物に用いた場合に得られる結果が、用いたＩ−ＰＶＡを同定していない、以下の数多くの刊行物（非特許文献１〜６）に報告されている。
【００３０】
しかしながら、このＩ−ＰＶＡは加水分解に対する安定性を有しておらず、塞栓剤として使用すると、長い年月の間に潜在的に毒性を有する分解生成物を体内に誘導する部分的性能劣化を受ける。
【００３１】
更に、塞栓塊は、長期間持ちこたえることが期待されるので、ヨウ素化マーカーの持続可能な取り付けが要求される。
【００３２】
従って、本発明者らは、安定性の向上した新規のヨウ素化ポリ（ビニルアルコール）を提供することの必要性に関する調査に焦点を合わせ、驚くべきことに加水分解に対して向上した安定性だけでなく、予期せぬ低溶液粘度によってより高い濃度の塞栓剤を有し、従ってより少量の有機溶媒を有する液状塞栓組成物を提供することも期待することができる新規のヨウ素化ポリ（ビニルアルコール）を発見し、それによって本発明を完成したものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３３】
【特許文献１】米国特許第５,５８０,５６８号明細書
【特許文献２】米国特許第５,８５１,５０８号明細書
【特許文献３】米国特許第５,６９５,４８０号明細書
【００３４】
【非特許文献１】Ｏ．Ｊｏｒｄａｎらの １９ｔｈ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ, ２００５年, ソレント（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ）、イタリア、"Ｎｏｖｅｌ ｏｒｇａｎｉｃ ｖｅｈｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｍａｌｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ａｎｅｕｒｙｓｍｓ"
【非特許文献２】Ｏ．ＪｏｒｄａｎらのＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ７ｔｈ Ｗｏｒｌｄ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ、シドニー（Ｓｙｄｎｅｙ）、オーストラリア，７０６頁, ２００４年、"Ｎｏｖｅｌ Ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ"
【非特許文献３】Ｏ．ＪｏｒｄａｎらのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌｏｇｙ ４２ｎｄ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ, シアトル（Ｓｅａｔｔｌｅ）、６月、５−１１頁、２００４年、"Ｌｉｑｕｉｄ Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｗｉｄｅ-Ｎｅｃｋｅｄ Ａｎｅｕｒｙｓｍｓ ｗｉｔｈ Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｐｏｌｙｍｅｒ： Ａ Ｎｅｗ, Ｎｏｎａｄｈｅｓｉｖｅ, Ｉｏｄｉｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｌｉｑｕｉｄ Ｅｍｂｏｌｉｃ Ａｇｅｎｔ
【非特許文献４】Ｏ．Ｄｕｄｅｃｋ, Ｏ．ＪｏｒｄａｎらのＡｍ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ．, ２７：１９００−１９０６頁、２００６年、"Ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔｓ ａｓ ｖｅｈｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｎｇ ｌｉｑｕｉｄ ｅｍｂｏｌｉｃｓ"
【非特許文献５】Ｏ．Ｄｕｄｅｃｋ, Ｏ．ＪｏｒｄａｎらのＡｍ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｒａｄｉｏｌ．, ２７：１８４９−５５頁, １０月、２００６年、"Ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｗｉｄｅ−Ｎｅｃｋｅｄ Ａｎｅｕｒｙｓｍ ｗｉｔｈ Ｉｏｄｉｎｅ−Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｄ ｉｎ ａ Ｌｏｗ−Ａｎｇｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｓｏｌｖｅｎｔ
【非特許文献６】Ｏ．Ｄｕｄｅｃｋ, Ｏ．ＪｏｒｄａｎらのＪ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． １０４：２９０−２９７頁、２月、２００６年、"Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃａｌｌｙ ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ ｉｏｄｉｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ ａｓ ａ ｌｉｑｕｉｄ ｅｍｂｏｌｉｃ ａｇｅｎｔ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｗｉｄｅ−ｎｅｃｋｅｄ ａｎｅｕｒｙｓｍｓ"
【発明の概要】
【００３５】
第１の態様により、本発明は、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有する共有結合グラフト化したヨウ素化ベンジル基を有するポリ（ビニルアルコール）から成ることを特徴とする放射線不透過性、非生分解性、水不溶性である、ポリ（ビニルアルコール）のヨウ素化ベンジルエーテル（ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ）を提供する。
【００３６】
第２の態様により、出発材料のＰＶＡとしての０〜１００％加水分解のポリ（ビニルアルコール）を、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有するヨウ素化ベンジル誘導体と、無水条件で塩基存在下、極性非プロトン溶媒中で反応させる工程を含む本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの製造方法を提供する。
【００３７】
第３の態様により、本発明は、注射可能な塞栓組成物中の塞栓剤としての、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの使用方法を提供する。
【００３８】
第４の態様により、本発明は、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡおよび該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを可溶化する水混和性の、生物学的適合性溶媒を含む注射可能な塞栓組成物であって、該組成物中の該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度が５〜６５重量％の範囲内から選択され、該組成物が、該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの沈降によって体液と接触することによって凝集塊を形成することができる、注射可能な塞栓組成物を提供する。
【００３９】
第５の態様により、本発明は、生体内で血管中に凝集塊、例えば動静脈奇形（ＡＶＭ）または血管動脈瘤を形成するための、本発明の注射可能な塞栓組成物の使用方法を提供する。
【００４０】
第６の態様により、本発明は、生体内で腫瘍中に凝集塊を形成するための、本発明の注射可能な塞栓組成物の使用方法を提供する
【００４１】
第７の態様により、本発明は、ハイパーサーミアによって前記腫瘍を治療するために、生体内で半固体のインプラントを腫瘍内に形成するための、本発明の注射可能な塞栓組成物の使用方法を提供する。
【００４２】
第８の態様により、本発明は、尿失禁を治療するため、生体内で温熱療法用の半固体インプラントを形成するための、本発明の注射可能な塞栓組成物の使用方法を提供する。
【００４３】
第９の態様により、本発明は、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡおよび該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを可溶化する溶媒を含む医療用具上にコーティングを形成するためのコーティング組成物であって、該組成物中の該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度が５〜６５重量％の範囲内から選択され、医療用具上への被覆および溶媒蒸発の後、該組成物が放射線不透過性コーティングを形成することができる、コーティング組成物を提供する。
【００４４】
第１０の態様により、本発明は、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡから形成されたミクロ粒子およびナノ粒子から成る群から選択される粒子を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】実施例１で調製された、本発明のポリ（ビニルアルコール）の２,３,５−トリヨードベンジルエーテルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】実施例２で調製された、本発明のポリ（ビニルアルコール）の４−ヨードベンジルエーテルの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３ａ】Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中１０重量％の濃度で溶解した、実施例１で調製されたポリ（ビニルアルコール）の２,３,５−トリヨードベンジルエーテルの水中の沈殿を示す写真である。
【図３ｂ】ＮＭＰ中３３重量％の濃度で溶解した、実施例１で１３ＫＤａのＰＶＤから調製されたポリ（ビニルアルコール）の２,３,５−トリヨードベンジルエーテルの水中の沈殿を示す写真である。
【図４】ＤＭＳＯ中３３重量％の濃度で溶解した、実施例２で１３ＫＤａのＰＶＤから調製されたポリ（ビニルアルコール）の４−ヨードベンジルエーテルの水中の沈殿を示す写真である。
【図５】溶液中のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度（重量％）の変化に対する、１３ＫＤａのＰＶＤから調製された本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを含有する２つの溶液の粘度［ｍＰａ・ｓ］の変化を示すグラフ図を表す。
【図６】「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）１８」および「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）３４」の放射線不透過度と比較した、本発明の２つの注射可能な塞栓組成物の放射線不透過度を説明するグラフ図を表す。
【図７ａ】ＮＭＰ中に溶解した３３重量％のポリ（ビニルアルコール）の２,３,５−トリヨードベンジルエーテルを含有する本発明の注射可能な塞栓組成物を用いた動脈瘤モデルの塞栓を示す写真である。
【図７ｂ】ＮＭＰ中に溶解した３３重量％のポリ（ビニルアルコール）の４−ヨードベンジルエーテルを含有する本発明の注射可能な塞栓組成物を用いた動脈瘤モデルの塞栓を示す写真である。
【図７ｃ】市販の塞栓組成物「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）３４」を用いた動脈瘤モデルの塞栓を示す写真である。
【図８】実施例１３で調製された、４７ｋＤａの本発明のＭＴＩＢ−ＰＶＡの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図９ａ】実施例１４に記載された、ＮＭＰ中、４７ｋＤａの２,３,５−トリヨードベンジルエーテル−ＰＶＡの２つの濃度３０重量％および３５重量％での本発明の注射可能な塞栓組成物から得られたハイドロゲルモデルを遮断する栓の写真であり、右から左へ塩水が流れる。
【図９ｂ】実施例１４に記載された、ＮＭＰ中、４７ｋＤａの２,３,５−トリヨードベンジルエーテル−ＰＶＡの２つの濃度３０重量％および３５重量％での本発明の注射可能な塞栓組成物から得られたハイドロゲルモデルを遮断する栓の蛍光Ｘ線画像であり、右から左へ塩水が流れる。
【図１０】実施例１４に記載された、ＮＭＰ中の合計濃度３３重量％での、６１ｋＤａの４−モノ−ヨードベンジルエーテル−ＰＶＡ（ＤＳ＝６７％）および６１ｋＤａの２,３,５−トリヨードベンジルエーテル−ＰＶＡ（ＤＳ＝５８％）の５０重量％：５０重量％混合物のハイドロゲルモデルへの注入によって得られた栓を示す写真であり、右から左へ塩水が流れる。
【図１１ａ】実施例１６に記載された、ＮＭＰ中の濃度３３重量％で、４７ｋＤａの４−モノ−ヨードベンジルエーテル−ＰＶＡ（ＤＳ＝５６％）を含有し、２０％（質量／体積）で超常磁性酸化鉄ナノ粒子を充填した本発明の粘稠の注射可能な塞栓製剤を示す写真である。
【図１１ｂ】実施例１６に記載されたように、図１１ａに示した本発明の粘稠の注射可能な塞栓製剤をハイドロゲルモデルへの注入後に形成される、温熱療法用の半固体の平滑インプラントを示す写真である。
【図１２】交流磁場に暴露下で、図１１ｂに示した温熱療法用のインプラントにより得られる温度上昇を説明するグラフ図を表す。
【図１３】実施例１７に記載されたように、塩水媒体中の本発明の注射可能な塞栓製剤から形成された放射線不透過性栓から放出されるドキソルビシンを説明するグラフ図を表す（ｎ＝３、エラーバーは平均値の標準誤差（ｓｅｍ）を示す）。
【図１４】実施例１８に記載された本発明のコーティング組成物を被覆したカテーテルを示す。
【図１５】実施例２０−１に記載されたように、４７ｋＤａの４−モノ−ヨードベンジルエーテル−ＰＶＡおよび４７ｋＤａの４−モノ−ヨードベンゾエート−ＰＶＡに対するナノ粒子分解生成物の吸光度変化を説明するグラフ図を表す。
【図１６】実施例２０−２に記載されたように、１３ｋＤａの２,３,５−トリ−ヨードベンジルエーテル−ＰＶＡおよび１３ｋＤａの２,３,５−トリ−ヨードベンゾエート−ＰＶＡに対するナノ粒子分解生成物の吸光度変化を説明するグラフ図を表す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本明細書および特許請求の範囲において、本発明のポリ（ビニルアルコール）のヨウ素化ベンジルエーテルは、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡとして示すものとする。
【００４７】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有するエステル結合により共有結合グラフト化したヨウ素化ベンジル基を有するポリ（ビニルアルコール）から成ることを特徴とする放射線不透過性、非生分解性、水不溶性である、ポリ（ビニルアルコール）のヨウ素化ベンジルエーテルである。
【００４８】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの置換度（ＤＳ）は特に限定されない。
【００４９】
しかしながら、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡに適当な放射線不透過度を提供するために、置換度は好ましくは少なくとも０．２である。
【００５０】
好ましい態様では、置換度は少なくとも０．４、より好ましくは少なくとも０．５である。
【００５１】
上記置換度（ＤＳ）は、以下の式：
ＤＳ＝ｘ／（ｘ＋ｙ）
［式中、ｘはグラフト化した繰り返し単位の数を表し、（ｘ＋ｙ）は繰り返し単位の合計数を表す（グラフト化した繰り返し単位および非グラフト化繰り返し単位）。］
として定義され、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡのＮＭＲ線の積分から計算する。
【００５２】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡにおけるグラフト化および非グラフト化繰り返し単位の意味することについて明確にするため、グラフト化繰り返し単位は、以下の式：
【化１】
（式中、ｎはベンジル基におけるヨウ素原子数を表す）
によって表すことができ、非グラフト化繰り返し単位は、以下の式：
【化２】
によって表すことができる。
【００５３】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡのヨウ素含有量（％Ｉ）は、特に限定されないが、十分に放射線不透過性とするために、好ましくは少なくとも２０重量％とするべきである。
【００５４】
本発明の好ましい態様では、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡはヨウ素含有量少なくとも４０重量％を有する。
【００５５】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、グラフト化したヨウ素化ベンジル基が全て同じヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡであっても、またはグラフト化したヨウ素化ベンジル基が異なるヨウ素原子数を有する２以上の異なるヨウ素化ベンジル基であるヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡであってもよい。
【００５６】
上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡが同じヨウ素化ベンジル基でグラフト化される場合、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡのヨウ素含有量（％Ｉ）は、以下の式：
【数１】
［式中、
Ｍ（ｉｏｄｏｎｅ）はヨウ素原子の原子質量（即ち、〜２７）を表し、
ｎはベンジル基１つ当たりのヨウ素原子数（即ち、１〜４個）を表し、
Ｍ（ｎｏｎ−ｇｒａｆｔｅｄ）は非グラフト化繰り返し単位のモル質量（即ち、〜４４）を表し、
Ｍ（ｇｒａｆｔｅｄ）はグラフト化繰り返し単位のモル質量（例えば、
上記ベンジル基が置換基として１つのヨウ素のみを有する場合、〜２６０であり、
上記ベンジル基が置換基として２つのヨウ素のみを有する場合、〜３８６であり、
上記ベンジル基が置換基として３つのヨウ素のみを有する場合、〜５１２であり、
上記ベンジル基が置換基として４つのヨウ素のみを有する場合、〜６３８である）を表す。］
のように置換度（ＤＳ）から計算することができる。
【００５７】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡが、異なるヨウ素原子数を有する２以上の異なるヨウ素化ベンジル基でグラフト化される場合、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡのヨウ素含有量（％Ｉ）は、各タイプのグラフト化したヨウ素化ベンジル基の分布の合計である。
【００５８】
従って、異なるヨウ素原子数を有する２以上の異なるヨウ素化ベンジル基でグラフト化されたヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡのヨウ素含有量（％Ｉ）は、各タイプのヨウ素化ベンジル基に対する置換度（ＤＳ）を決定し、次に各タイプのヨウ素化ベンジル基に対して上記式を用いて置換度（ＤＳ）をベースとしたヨウ素含有量（％Ｉ）を計算し、最後に各タイプのヨウ素化ベンジル基に対して計算したヨウ素含有量（％Ｉ）を加えることによって計算することができる。
【００５９】
例えば、モノ−ヨードベンジル基およびトリ−ヨードベンジル基の両方を有する本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡに対して、ヨウ素含有量（％Ｉ）は、モノ−ヨードベンジル基（ｎ＝１）に対するヨウ素含有量（％Ｉ）とトリ−ヨードベンジル基に対するヨウ素含有量（％Ｉ）との合計である。
【００６０】
上記ヨウ素含有量は、元素分析によって決定されても、または確認されてもよい。
【００６１】
本発明によれば、ポリ（ビニルアルコール）にグラフト化されたヨウ素化ベンジルエーテルは、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有しなければならない。
【００６２】
本発明においては、上記ベンジル基は、ヨウ素原子に加えて、更に他の置換基、例えばアミノ基、アミド基、エステル基および／またはカルバモイル基を含有してもよいが、本発明の特に好ましい態様においては、上記ベンジル基は、置換基としてヨウ素原子のみを含有する。
【００６３】
グラフト化したヨウ素化ベンジル基が全て同じである本発明の１つの好ましい態様では、各ベンジル基が置換基として１つのヨウ素原子のみを含有し、より好ましくはベンジル基の４位に１つのヨウ素原子を有する。
【００６４】
グラフト化したヨウ素化ベンジル基が全て同じである本発明のもう１つの好ましい態様では、各ベンジル基が置換基として３つのヨウ素原子のみを含有し、より好ましくはベンジル基の２位、３位および５位に３つのヨウ素原子を有する。
【００６５】
しかしながら、各ベンジル基は、上記ベンジル基のどの位置に、１〜４個のヨウ素原子を含有してもよい。
【００６６】
上記グラフト化したヨウ素化ベンジル基が異なるヨウ素原子数を有する異なるヨウ素化ベンジル基である好ましい態様では、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡはその上に、４位に１つのヨウ素原子を有するヨウ素化ベンジル基および２位、３位および５位に３つのヨウ素原子を有するヨウ素化ベンジル基をグラフト化する。
【００６７】
しかしながら、上記ヨウ素化ベンジル基がベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有すれば、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡはその上に、他のタイプのヨウ素化ベンジル基およびヨウ素化ベンジル基の組み合わせをグラフト化してもよい。
【００６８】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの平均モル質量（Ｍ）は特に限定されず、選択された用途に応じて決定されなければならない。
【００６９】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡのモル質量は、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの製造方法において、グラフト化されるべき出発材料のＰＶＡポリマーのモル質量（Ｍ）を適当に選択することによって容易に制御することができる。
【００７０】
塞栓組成物がカテーテルによって注入するにはあまりにも粘稠になるため、あまりに高いモル質量を有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは塞栓組成物の塞栓剤としての使用には適切ではないことに注意すべきであり、塞栓組成物が固体または半固体の塞栓インプラントを形成する凝集塊として堆積しないため、あまりに低いモル質量を有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは液状塞栓組成物の塞栓剤としての使用には適切ではないことに注意すべきである。
【００７１】
更に、有利なことではないが、塞栓組成物は多量の溶媒中に低濃度の塞栓剤を有するべきであるため、高いモル質量を有する、従って高い溶液中の粘度を有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは塞栓組成物の塞栓剤として使用する際には好ましいことに注意すべきである。
【００７２】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの平均モル質量（Ｍ）は、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを製造するのに用いられる出発材料のＰＶＡポリマーのモル質量および本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの置換度に依存する
【００７３】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、ＰＶＡのヨウ素化ベンジル誘導体とのエーテル化反応によって製造されてもよい。
【００７４】
特に、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、出発材料のＰＶＡとしての０〜１００％加水分解のポリ（ビニルアルコール）を、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有するヨウ素化ベンジル誘導体と、無水条件で塩基存在下、極性非プロトン溶媒中で反応させる工程を含む方法によって製造されてもよい。
【００７５】
ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）は、側鎖のヒドロキシル基を有する、炭素原子から成るポリマー鎖であり、いくつかの側鎖アセチル基を含有してもよい。
【００７６】
本発明の方法においては、０％加水分解のポリ（ビニルアルコール）は、ポリマー鎖に、０％の側鎖ヒドロキシル基および１００％の側鎖アセチル基を含有するＰＶＡを意味する。
【００７７】
本発明の方法においては、１００％加水分解のポリ（ビニルアルコール）は、側鎖ヒドロキシル基のみを含有するＰＶＡを意味する。
【００７８】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡが側鎖ヒドロキシル基および側鎖のグラフト化されたヨウ素化ベンジルエーテル基のみを含有するように、グラフト化反応中に、出発材料のＰＶＡ中に存在してもよい側鎖アセチル基は除去されることに注意すべきである。
【００７９】
本発明の特に好ましい態様では、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの製造方法は、出発材料のＰＶＡとしての７５〜１００％加水分解のポリ（ビニルアルコール）をヨウ素化ベンジル誘導体と反応させる工程を含む。
【００８０】
本発明の方法に用いられる出発材料のＰＶＡの平均モル質量（Ｍ）は特に限定されず、用途に応じて、最終生成物のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡに対して予想される平均モル質量（Ｍ）に依存して決定されなければならない。
【００８１】
しかしながら、あまりに高いモル質量またはあまりに低いモル質量を有するＰＶＡを用いて本発明の方法を実行すると、液状塞栓組成物の塞栓剤としての使用に好適なヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを得ることにつながらない。
【００８２】
従って、液状塞栓組成物の塞栓剤として用いられるヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを製造するための出発材料のＰＶＡの平均モル質量（Ｍ）は、好ましくは５，０００〜２００，０００ダルトン、より好ましくは１０，０００〜１３０，０００ダルトン、更により好ましくは１０，０００〜５０，０００ダルトンである。
【００８３】
例えば、本発明の方法の出発材料のＰＶＡとして用いてもよい市販のＰＶＡは、重量平均モル質量（Ｍｗ）１３，０００〜２３，０００ダルトンおよび加水分解度８７〜８９％を有するシグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ-ＡｌｄｒｉｃｈＲ Ｃｏ．）から市販されている医薬品グレードのＰＶＡであってもよい。
【００８４】
しかしながら、如何なる加水分解度を有する如何なる市販のＰＶＡを、本発明の方法にしたがって、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを製造するために用いてもよい。
【００８５】
本発明の方法において、上記ヨウ素化ベンジル誘導体は、得られるヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡに応じて、グラフト化されるべき試薬として選択され、例えばヨウ素化塩化ベンジル、ヨウ素化臭化ベンジルまたはヨウ素化ベンジルメシレートであってもよい。
【００８６】
好ましい態様では、すべてのベンジル基の４位に１つのヨウ素原子を含有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを、ヨウ素化ベンジル誘導体として、市販の４−ヨードベンジルブロミド（例えばシグマアルドリッチ社から市販されている）を用いることによって製造してもよい。
【００８７】
別の好ましい態様では、すべてのベンジル基の２位、３位および５位に３つのヨウ素原子を含有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを、ヨウ素化ベンジル誘導体として、２,３,５−トリヨードベンジルブロミドを用いることによって製造してもよい。
【００８８】
２,３,５−トリヨードベンジル誘導体は、製造例１〜４の実験部分に記載されているように、容易に製造することができる。
【００８９】
本発明の別の態様において、４位に１つのヨウ素原子を含有するベンジル基および２位、３位および５位に３つのヨウ素原子を含有するベンジル基の両方を含有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを、ヨウ素化ベンジル誘導体として、４−ヨードベンジルブロミドおよび２,３,５−トリヨードベンジルブロミドの混合物を用いることによって製造してもよい。
【００９０】
しかしながら、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有する異なるベンジル基をグラフト化した本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを、２以上の異なるヨウ素化ベンジル誘導体の如何なる混合物を用いることによって製造してもよい。
【００９１】
本発明の方法に用いてもよいヨウ素化ベンジル誘導体は、市販されているか、或いは、例えば従来の方法または製造例１〜４の実験部の記載をベースとした方法にしたがって、対応するヨウ素化安息香酸または対応するヨウ素化ベンジルアルコールから当業者によって容易に製造されてもよい。
【００９２】
本発明の合成方法に用いられる極性非プロトン性溶媒の例には、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）およびＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などが挙げられる。
【００９３】
本発明の方法に用いられる塩基の例には、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＮａＨなどが挙げられる。
【００９４】
本発明の方法の好ましい態様において、極性非プロトン性溶媒はＮＭＰであり、塩基はＮａＯＨである。
【００９５】
速度論の研究により、置換度（ＤＳ）がグラフト化反応時間に依存しており、上記置換度（ＤＳ）がグラフト化反応時間を制御することによって容易に決定することができるように、通常、約１／２から１５時間後に最大値に達することが示されている。
【００９６】
必要に応じて、上記方法によって得られた本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、特に限定されないが、要求される純度を達成するための沈殿／溶解／沈殿サイクルを含む従来の技術によって、更に精製してもよい。
【００９７】
本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、塞栓組成物の塞栓剤として有用である。
【００９８】
本発明の注射可能な塞栓組成物は、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ、および本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを溶解する水混和性で、生体適合性の溶媒を含有する。
【００９９】
ポリマー溶液の粘度は、特に高濃度で、ポリマーモル質量に非常に敏感であることが知られているため、上記粘度がこの用途に対して高すぎたり低すぎたりしないようにするために、塞栓組成物中に含まれる上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡのモル質量を適当に選択することが重要である。
【０１００】
例えば、モル質量に関して、塞栓組成物の塞栓剤として用いられる好ましいヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、出発材料ＰＶＡとして、モル質量５，０００〜２００，０００ダルトン、好ましくは１０，０００〜１３０，０００ダルトン、より好ましくは１０，０００〜５０，０００ダルトンを有するＰＶＡを用いることによって得ることができる。
【０１０１】
溶液中のポリマー濃度はまた、ポリマー溶液の粘度だけでなく、ポリマーの沈降挙動に影響を与える。
【０１０２】
塞栓組成物中の本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度は５〜６５重量％の範囲内で選択され、上記選択はターゲットとなる塞栓組成物の粘度に依存し、それ自体は上記塞栓組成物に用いられる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの平均モル質量に依存する。
【０１０３】
本発明によれば、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度の選択は、
注射可能であり、即ち、注入するために粘度が高すぎず、更に、体液などの水性媒体と接触して、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの堆積によって、固体または半固体の凝集塊を形成することができる、塞栓組成物を得ることができるものでなければならない。
【０１０４】
好ましくは、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度は、溶媒量の低減された塞栓組成物を提供するために、できるだけ高く選択される。
【０１０５】
本発明の特に好ましい態様において、塞栓組成物中の本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度は、２０〜５０重量％の範囲内で選択される。
【０１０６】
更に、本発明の注射可能な塞栓組成物に用いられる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、向上した放射線不透過性を塞栓組成物、および上記塞栓組成物の体液との接触によるヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの堆積によって形成される塞栓塊にも提供するために、ヨウ素含有量（％Ｉ）少なくとも２０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも４０％（ｗ／ｗ）を有する。
【０１０７】
本発明の注射可能な塞栓組成物に用いられる、水混和性で、生体適合性の溶媒は、上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを溶解して均一溶液を形成すれば、特に限定されない。
【０１０８】
好ましい態様では、水混和性で生体適合性の溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチピロリドン、グリコフロール、ピロリドン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルケタル（ｓｏｌｋｅｔａｌＴＭ）、グリセロールホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジメチルイソソルビド、乳酸エチル、ヒドロキシエチルラクトアミドおよびＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドから成る群から選択され、より好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチピロリドン（ＮＭＰ）およびグリコフロールから成る群から選択される。
【０１０９】
本発明の１つの態様によると、本発明の注射可能な塞栓組成物は、本発明の１つのヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを含有する。
【０１１０】
好ましい態様では、本発明の注射可能な塞栓組成物に含まれる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、各ベンジル基が４位に１つのヨウ素原子を含有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（以下、「４−モノ−ヨードベンジルエーテル−ＰＶＡ」または「ＭＩＢ−ＰＶＢ」という）である。
【０１１１】
別の好ましい態様では、本発明の注射可能な塞栓組成物に含まれる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡは、各ベンジル基が２位、３位および５位に３つのヨウ素原子を含有するヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（以下、「２,３,５−トリ−ヨード−ベンジルエーテル−ＰＶＡ」または「ＴＩＢ−ＰＶＢ」という）である。
【０１１２】
本発明の別の態様によれば、本発明の注射可能な塞栓組成物は、本発明の注射可能な塞栓組成物に含まれる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの合計濃度が５〜６５重量％の範囲内であれば、異なる数または異なる位置のヨウ素原子を有する２以上の異なる本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを含有してもよい。
【０１１３】
好ましい態様では、本発明の注射可能な塞栓組成物は、様々な比率で、４−モノ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ−ＰＶＡ）および２,３,５−トリ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＴＩＢ−ＰＶＡ）を含有する。
【０１１４】
例えば、４−モノ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ−ＰＶＡ）または２,３,５−トリ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＴＩＢ−ＰＶＡ）に基づいて、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの粘度と機械的特性は全く異なる。
【０１１５】
４−モノ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ−ＰＶＡ）は、２,３,５−トリ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＴＩＢ−ＰＶＡ）より軟らかい材料であり、より低いガラス転移温度を有するため（ＭＩＢ−ＰＶＡのＴｇ：５５℃、ＴＩＢ−ＰＶＡのＴｇ：１１１℃）、より脆くない。
【０１１６】
更に、ＮＭＰ中の２,３,５−トリ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＴＩＢ−ＰＶＡ）の溶液は、水性環境中で、４−モノ−ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ−ＰＶＡ）より速く沈降する傾向がある。
【０１１７】
従って、様々な比率でのＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡの混合物は、最終的に堆積したインプラントの機械的特性を調整するのに使用することができる。
【０１１８】
例えば、ＮＭＰ中に溶解した等比のＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡは、ＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡの間の中間の製剤粘度、沈降時間および機械的特性を示す。
【０１１９】
従って、実施例１４ に示すように、ＭＩＢ−ＰＶＡ：ＴＩＢ−ＰＶＡのブレンドは、一群の液状塞栓組成物を生成することができる。
【０１２０】
２種以上のヨウ素化繰り返し単位をベースとしたＰＶＡポリマーを用いることによって、インプラントの特性を調整することも可能である。
【０１２１】
例えば、実施例１３に示すように、反応バイアル中に等モル量のモノ−ヨードベンジル誘導体およびトリ−ヨードベンジル誘導体を混合することによって、ＭＩＢとＴＩＢでグラフト化したＰＶＡポリマーを得ることができる。得られるコポリマーＭＴＩＢ−ＰＶＡは、ＭＩＢ：ＴＩＢ質量比３８：６２に相当する、ほぼ５０：５０モル比の４−モノ−ヨード‐ベンジルエーテルおよび２,３,５−トリ−ヨードベンジルエーテルのグラフト化基を示す。
【０１２２】
そのようなコポリマーＭＴＩＢ−ＰＶＡは、ＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡの間の中間のガラス転移温度（Ｔｇ＝６８℃）を有し、実施例１５には、沈殿物もＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡの間の中間の特性が得られることが示されている。
【０１２３】
同様に、コポリマーをベースとして、コポリマーのモル質量、濃度およびＭＩＢ／ＴＩＢ比によって液体塞栓特性を調整する全ての群の製剤を得ることができる。
【０１２４】
当業者には、組成物の水中での沈降試験を行うことによって、選択された濃度の本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡおよび選択された水混和性で生体適合性の溶媒を含有する組成物が塞栓組成物として用いるのに好適かどうか容易に決定することができる。
【０１２５】
本発明の注射可能な塞栓組成物は、ヒトまたは他の哺乳動物対象の治療のために、生体内で血管中または腫瘍内に固体または半固体の凝集塊を形成するのに用いる場合、特に有用である。
【０１２６】
血管を塞栓するのに、特に傷害、例えば動脈瘤、動静脈奇形、動静脈瘻および腫瘍を治療するのに本発明の塞栓組成物を用いる場合、蛍光透視下でカテーテルによるデリバリー手段によって血管内に導入され、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡが沈降した後、沈殿したヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡによって形成された塞栓塊によって血管を塞栓する。
【０１２７】
本発明の塞栓組成物を直接穿刺による腫瘍の治療に用いる場合、針技術によって、直接、腫瘍組織に注入され、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡが沈降した後、沈殿したヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡによって形成された塞栓塊を用いて腫瘍を充填する。
【０１２８】
用いた特定量の塞栓組成物を、塞栓すべき脈管構造または組織の合計体積、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの沈降速度などによって規定し、そのようなファクタの決定は当業者の能力の範囲内である。
【０１２９】
本発明の１つの態様では、本発明の注射可能な塞栓組成物には、薬剤または生物製剤を含む。
【０１３０】
薬剤または生物製剤を含む注射可能な塞栓組成物は、上記薬剤または生物製剤で充填された固体または半固体の凝集塊を生体内で形成するのに特に有用であり、次いで上記薬剤または生物製剤を放出することによって生体内に送達することができる。
【０１３１】
実施例１７には、抗癌剤を含む本発明の注射可能な塞栓組成物を用いる場合に、得られる沈殿した凝集塊からの抗癌剤の塩酸ドキソルビシンの放出が記載されている。
【０１３２】
本発明の別の態様では、上記注射可能な塞栓組成物は、超常磁性酸化鉄ナノ粒子（ＳＰＩＯＮ）を含有する。
【０１３３】
ＳＰＩＯＮを含む上記注射可能な塞栓組成物は、温熱療法によって腫瘍を治療するために、ＳＰＩＯＮで充填した固体または半固体のインプラントを生体内で腫瘍内に形成するのに特に有用である。
【０１３４】
本発明の注射可能な塞栓組成物に用いられるＳＰＩＯＮは、適切に被覆またはカプセル化されても、またはシリカビーズ中に固定化されてもよい。
【０１３５】
本発明の注射可能な塞栓組成物に用いられるＳＰＩＯＮは、市販のＳＰＩＯＮ、例えばマグシリカ（ＭａｇＳｉｌｉｃａ）５０−８５［ドイツ、エボニック（Ｅｖｏｎｉｋ）］などのシリカビーズ中に固定されたＳＰＩＯＮであっても、或いは、例えば国際公開ＷＯ−Ａ−２００６／１２５４５２パンフレットに開示された、またはＭａｔｔｈｉｅｕ Ｃｈａｓｔｅｌｌａｉｎらによって、"Ｓｕｐｅｒｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｉｌｉｃａ−Ｉｒｏｎ Ｏｘｉｄｅ Ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ ｆｏｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ"、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ, ６：２３５−２４１頁、２００４年に開示されたＳＰＩＯＮであってもよい。
【０１３６】
実施例１６には、本発明の注射可能な塞栓組成物を用いることによって、制御された局所的温熱療法のために、シリカビーズ中に固定されたＳＰＩＯＮで充填した温熱療法インプラントを生体内で形成することが記載されている。
【０１３７】
図１２には、実施例１６で得られた温熱療法インプラントを交流磁場に暴露すると、温度が上昇し、従って、ＳＰＩＯＮで充填した本発明の注射可能な塞栓組成物は、温熱療法によって、治療、例えば腫瘍の治療に用いることができることを示すグラフ図を示している。
【０１３８】
本発明の別の態様では、本発明の注射可能な塞栓組成物は、局所的組織増大による尿失禁を治療するための半固体インプラントを生体内で形成するために用いることができる。
【０１３９】
例えば、女性の間に広まった病気である尿失禁の治療に関して、尿道充填は標準的治療として認識されている。
【０１４０】
上記治療は、組織内に膨らみを形成する生体適合物質を膀胱粘膜下に注入し、こうして尿道の閉鎖を増加することから成る。今日ではコラーゲンが使用されるが、その効果は数ヶ月間持続するのみである。
【０１４１】
従って、長期のフォローアップのための画像形成能を提供すべき、長期的に持続する非分解性のインプラントが要求される。
【０１４２】
従って、本発明の注射可能な塞栓組成物は、有効な代替物を提供する。
【０１４３】
本発明はまた、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡおよび上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを可溶化する溶媒を含む医療用具上にコーティングを形成するためのコーティング組成物であって、上記組成物中の上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度が５〜６５重量％の範囲内から選択され、医療用具上への被覆および溶媒蒸発の後、上記組成物が放射線不透過性コーティングを形成することができる、コーティング組成物に関する。
【０１４４】
本発明のコーティング組成物は、放射線不透過性コーティングを医療用具上に被覆して、Ｘ線画像形成によって可視化する。
【０１４５】
本発明のコーティング組成物の被覆、次いで乾燥によって、上記コーティングを製造することができる。
【０１４６】
上記コーティングの厚さは、いくつかの要因、その中でも上記コーティング組成物の粘度に依存する。
【０１４７】
本発明のコーティング組成物において、上記ヨード−ベンジルエーテル−ＰＶＡを可溶化するために使用することができる溶媒には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドを含む。
【０１４８】
ジクロロメタンなどの不十分な生体適合性を有する溶媒の場合、使用前に溶媒を完全に除去しなければならず、低沸点を有する有機溶媒に対しては乾燥することによって行うことができる。
【０１４９】
例えば、上記コーティング組成物は、実施例１７に記載され、図１４に示されているように、カテーテルの先端をコーティングするのに有用であるかもしれない。
【０１５０】
本発明は、更に、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡから形成されたナノ粒子およびミクロ粒子などの粒子に関する。
【０１５１】
医療分野でのＸ線画像形成技術の使用を助けるまたは改善するために、ナノ粒子またはミクロ粒子を製造することができる。
【０１５２】
例えば、特定の組織にマーク付けしたり、注射により生理液の流れを追跡したりするために、造影剤として用いることができる。
【０１５３】
好ましい態様では、本発明の放射線不透過性粒子は、更に薬剤または製剤を含む。
【０１５４】
薬剤または生物製剤を充填した放射線不透過性粒子は、投与後、例えば腫瘍内投与後に、体内で追跡することができる。
【０１５５】
本発明の放射線不透過性粒子は、粒子製造の当業者に公知の任意の技術を使用して、本発明のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡから製造することができる。
【０１５６】
例えば、実施例１９では、ナノ沈殿技術によって、４７ｋＤａのＭＩＢ−ＰＶＡ（ＤＳ＝４９％）および１３ｋＤａのＴＩＢ−ＰＶＡ（ＤＳ＝５３％）から、異なるサイズのナノ粒子を作製するための手段が提供される。
【０１５７】
以下の実施例は、本発明を説明することを目的とするものであるが、いずれの場合にも、本発明の範囲を制限するものとして見なすことはできないものである。
【実施例】
【０１５８】
移動相として酢酸エチル／ヘキサンの１／３混合物および波長２５４ｎｍのＵＶ照明下での観察を用いるシリカ上の薄層クロマトグラフィーによって、反応をモニターすることができる。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、それぞれブルカー（Ｂｒｕｃｋｅｒ）３００ＭＨｚおよびブルカー（Ｂｒｕｃｋｅｒ）４００ＭＨｚスペクトロメータにより測定した。化学シフトをｐｐｍ単位で示した［１Ｈ−ＮＭＲ用のリファレンスδ＝７．２７（ＣＤＣｌ３）、２．５０（ＤＭＳＯ−ｄ６）および１３Ｃ−ＮＭＲ用のリファレンスδ＝７７．１（ＣＤＣｌ３）、３９．５（ＤＭＳＯ−ｄ６）］。
【０１６０】
置換度（ＤＳ）を、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのＮＭＲ線の積分から算出した。
【０１６１】
ヨウ素含有量を、明細書中に記載したように置換度をベースとして算出し、元素分析によって確認した。
【０１６２】
ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの放射線不透過性を、粉末試料および溶液のＸ線可視化の下で評価した。
【０１６３】
ＩＲ透過スペクトルを、ニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）４６０スペクトロメータＥＳＰによって記録した。
【０１６４】
１ｍｇの化合物と１００ｍｇのＫＢｒ粉末をプレスすることによって、ペレットを調製した。
【０１６５】
融点を、ティー・エイ・インスツルメント社（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）の熱分析装置Ｑ２００による示差走査熱量法（ＤＳＣ）によって決定した。
【０１６６】
ＰＶＡ １３ｋＤａは、シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ-ＡｌｄｒｉｃｈＲ Ｃｏ．）から市販されている、重量平均モル質量（Ｍｗ）１３，０００〜２３，０００ダルトンおよび加水分解度８７〜８９％を有するポリビニルアルコールである。
【０１６７】
ＰＶＡ ４７ｋＤａは、モウィオール（ＭｏｗｉｏｌＲ）６−９８、シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ-ＡｌｄｒｉｃｈＲ Ｃｏ．）から市販されている、重量平均モル質量（Ｍｗ）４７，０００ダルトン、加水分解度９８．０〜９８．８％およびＨ２０中４％、２０℃での粘度６ｍＰａ・ｓを有するポリビニルアルコールである。
【０１６８】
ＰＶＡ ６１ｋＤａは、モウィオール（ＭｏｗｉｏｌＲ）１０−９８、シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ-ＡｌｄｒｉｃｈＲ Ｃｏ．）から市販されている、重量平均モル質量（Ｍｗ）６１，０００ダルトン、加水分解度９８．０〜９８．８％およびＨ２０中４％、２０℃での粘度１０ｍＰａ・ｓを有するポリビニルアルコールである。
【０１６９】
ＰＶＡ １２５ｋＤａは、モウィオール（ＭｏｗｉｏｌＲ）２０−９８、シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ-ＡｌｄｒｉｃｈＲ Ｃｏ．）から市販されている、重量平均モル質量（Ｍｗ）１２，５００ダルトン、加水分解度９８．０〜９８．８％およびＨ２０中４％、２０℃での粘度２０ｍＰａ・ｓを有するポリビニルアルコールである。
【０１７０】
２,３,５−トリヨード安息香酸は、Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｈｕａ Ｉｍｐ．Ａｎｄ Ｅｘｐ．Ｃｏｒｐ． Ｌｔｄ．（中国）から市販されている。
【０１７１】
４−ヨードベンジルブロミドは、シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ-ＡｌｄｒｉｃｈＲ Ｃｏ．）から市販されている。
【０１７２】
他の試薬は、市販品を使用し、特に記述のない限り、受け入れ状態で使用した。
【０１７３】
ＴＨＦとＣＨ２Ｃｌ２は、塩基性活性アルミナＡｌ２Ｏ３を通過させることによって乾燥した。
【０１７４】
Ｈ２Ｏは、イオン交換水を意味する。
【０１７５】
（製造例１）２,３,５−トリヨードベンジルアルコール１の合成
【化３】
ＢＨ３−テトラヒドロフラン（７５ｍＬ、７５ミリモル）の溶液（１Ｍ）を、乾燥窒素ガス流の下で反応器内の温度を２℃以下に維持しながら、乾燥テトラヒドロ フラン（１０ｍＬ）中の２,３,５−トリヨード安息香酸 (５ｇ、１０ミリモル）の溶液に滴下して追加した。上記反応混合物を、０℃で１時間１５分間撹拌し、次いで室温（１８℃）で１時間撹拌し、白色沈殿物を得た。過剰のボランを加水分解するため、１３：２のテトラヒドロフラン／Ｈ２０冷溶液（２６ｍＬ）を（反応器を冷却することで温度を監視した）そのままの上記混合物に徐々に加え、上記混合物をＮａＨＣＯ３の冷溶液（〜１００ｍＬ）による希釈により中和した。白色沈殿物は、撹拌１時間後に現れた。固体を濾過によって回収し、Ｈ２Ｏと無水の冷エタノールで洗浄した。蒸発後のエタノールの痕跡を排除するためには、上記白色固体をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、次いで蒸発し、次いで真空下で乾燥した。白色透明固体の形の２,３,５−トリヨードベンジルアルコールを、収量（４．８ｇ）で得た。
融点（Ｍｐ）:１５６〜１５９℃
ＩＲ：３１８６、２９０４、１５２４、１４００、１３６８、１２３５、１１４４、１０４７、９９７、８５９、７１９、６７５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．６９(ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、４．３４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：６９．８３（ＣＨ２）、９５．７７（Ｃｑ）、１０９．８４（Ｃｑ）、１１２．９９（Ｃｑ）、１３４．５６（ＣＨ）、１４４．１３（Ｃｑ）、１４９．２７（ＣＨ）
【０１７６】
（製造例２）２,３,５−トリヨードベンジルメシレート２の合成
【化４】
塩化メシル（０．６ｍＬ、８ミリモル）を、０℃、乾燥窒素ガス流下で、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、８ミリモル）を含む乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２,３,５−トリヨードベンジルアルコール１（１．９４ｇ、４ミリモル）の懸濁液に滴下して加えた。上記反応混合物を０℃で１時間１５分間撹拌し、次いで冷Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。得られた水性相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（８ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過し、濃縮した。上記淡黄色の固体を更に、冷メタノール（３５ｍＬ）で洗浄した。白色透明固体の形の１．８９４ｇの２,３,５−トリヨードベンジルメシレートを、収率８４％で得た。
融点（Ｍｐ）：１３０〜１３３℃
ＩＲ：３０２６、１５２５、１３４２、１３３０、１１７６、１１６８、１００８、９７５、８６２、８３６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、５．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．１１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３８．２９（Ｍｅ）、７６．３２（ＣＨ２）、９４．７２（Ｃｑ）、１１０．９８（Ｃｑ）、１１２．２９（Ｃｑ）、１３６．９６（ＣＨ）、１４０．６９（Ｃｑ）、１４７．４８（ＣＨ）
【０１７７】
（製造例３）２,３,５‐トリヨードベンジルブロミド３の合成
【化５】
三臭化リンの溶液（３．８ｍＬ、４０ミリモル）を、０℃、乾燥窒素ガス流下で、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２,３,５−トリヨードベンジルアルコール１（９．７２ｇ、２０ミリモル）の溶液に滴下して加えた。上記反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで室温（１８℃）で２０分間撹拌し、次いで冷Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ（６０／６０ｍＬ）を加えた。得られた水性相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過し、濃縮した。上記白色固体を更に、冷メタノール（４５ｍＬ）で洗浄した。白色透明固体の形の９．３５ｇの２,３,５‐トリヨードベンジルブロミドを、収率８５％で得た。
融点（Ｍｐ）：１２０〜１２１℃
ＩＲ：７１０、８６６、９８０、１１５７、１２１２、１３９８、１５１５、３０２６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．８１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：４２．３３（ＣＨ２）、９５．７７（Ｃｑ）、１１３．９５（Ｃｑ）、１１４．９７（Ｃｑ）、１３７．６９（ＣＨ）、１４４．８７（Ｃｑ）、１４５．９２（ＣＨ）
【０１７８】
（製造例４）２,３,５‐トリヨードベンジルクロリド４の合成
【化６】
塩化メシル（４．２４ｍＬ、５６ミリモル）を、０℃、乾燥窒素ガス流下で、ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、６４ミリモル）および塩化リチウム（４．２４ｇ、１００ミリモル）を含む乾燥ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の２,３,５−トリヨードベンジルアルコール１（９．７２ｇ、２０ミリモル）の懸濁液に滴下して加えた。上記反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで冷Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。得られた水性相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過し、濃縮した。上記淡黄色の固体を更に、無水の冷エタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。白色透明固体の形の９．０５ｇの２,３,５−トリヨードベンジルクロリドを、収率９０％で得た。
融点（Ｍｐ）：９７〜９８℃
ＩＲ：６８０、７３１、８５９、８６７、１００７、１１３３、１２６７、１３７１、１４３９、１５２０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．８７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：５３．５８（ＣＨ２）、９５．７８（Ｃｑ）、１１３．８９（Ｃｑ）、１１４．６５（Ｃｑ）、１３７．７４（ＣＨ）、１４４．４８（Ｃｑ）、１４６．０８（ＣＨ）
【０１７９】
（製造例５）２,３,５-トリ-ヨードベンゾエート-ＰＶＡ １３ｋＤａ（ＴＩＢ/Ｅｓｔｅｒ-ＰＶＡ １３ｋＤａ）の合成
【化７】
グラフト化反応は、Ｄ. Ｍａｗａｄ、Ｈ. Ｍｏｕａｚｉｚ、 Ａ. Ｐｅｎｃｉｕ、 Ｈ． Ｍｅ'ｈｉｅｒ、Ｂ. Ｆｅｎｅｔ、 Ｈ. Ｆｅｓｓｉ, Ｙ．Ｃｈｅｖａｌｉｅｒの「局所的薬剤送達の生体内での制御用の放射線不透過性ヨウ素化ナノ粒子の作製（Ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ ｉｏｄｉｎａｔｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｉｎ ｓｉｔｕ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｌｏｃａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、バイオマテリアルズ（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）２００９年、３０、５６６７-５６７４頁に報告された研究を採用した。
【０１８０】
ＰＶＡ １３ｋＤａを窒素ガス流下で乾燥ＮＭＰ中に溶解し、塩化トリヨードベンゾイルのＮＭＰ溶液を加えた。次いで、乾燥ピリジンＤＭＡＰを加えた。１２時間後、冷水を加え、沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄した。精製工程用に、上記未処理のペースト材料をＮＭＰ中に溶解し（濃度：２２重量％）、冷エタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、ＮＭＲスペクトルによって分析した。 １Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって、残余試液には上記グラフト化ＰＶＡは含有せず、極微量の溶媒を示した。上記極微量の溶媒を排除するため、上記グラフト化ＰＶＡをＴＨＦ中に溶解し（濃度：３０重量％）、冷水を加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥した。上記グラフト化ＰＶＡを茶色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５〜１．９５ｐｐｍ (ｍ、５．８１ａｕ、ＣＨ２ＰＶＡ鎖、２（ｘ＋ｙ）)、３．８１ｐｐｍ （ｓ、２．０９ａｕ、ＣＨｂＰＶＡ鎖、、ｙ）、４．２１〜４．６７ｐｐｍ （ｍ、２．６９ａｕ、ＯＨ）、５．３７（ｓ、０．７８ａｕ、ＣＨａＰＶＡ鎖、ｘ)、７．７１ｐｐｍ（ｓ、１．０ａｕ、Ｈ芳香族、ｘ）、８．３４ｐｐｍ（ｓ、１．０ａｕ、Ｈ芳香族、ｘ）
ＮＭＲスペクトルをベースとして、ＤＳ３４％を有するＴＩＢ/Ｅｓｔｅｒ-ＰＶＡ １３ｋＤａを得た。
【０１８１】
（製造例６）４―モノ―ヨードベンゾエート−ＰＶＡ ４７ｋＤａ（ＭＩＢ/Ｅｓｔｅｒ-ＰＶＡ ４７ｋＤａ）の合成
【化８】
反応条件は、製造例５における２,３,５-トリ-ヨードベンゾエート-ＰＶＡ １３ｋＤａに用いたのと同様であった。上記ＰＶＡをＮＭＰに溶解し、４―モノ―ヨードベンゾエートクロリドの溶液を加えた。次いで、乾燥ピリジンとＤＭＡＰを加えた。６時間後、冷水を加え、沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄した。精製工程用に、上記未処理のペースト材料をＮＭＰ中に溶解し（濃度：１４重量％；上記混合物は黄色であったが不透明であり、上記粒子のすべてを溶解した）、ＮａＨＣＯ３の溶液１００ｍＬを加えた。沈殿した固形分を濾過し、メタノールで洗浄した。上記４―モノ―ヨードベンゾエートクロリドが除去されるまで、この工程を繰り返した。次いで、上記固形分をＮＭＰ中に溶解し（濃度：１９重量％）、冷水を加えた。沈殿した固形分を濾過し、メタノールで洗浄した。上記固形分をＮＭＲスペクトルによって分析した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０５−２．４ｐｐｍ（ｍ、５．４９ａｕ、ＣＨ２ＰＶＡ鎖、２（ｘ＋ｙ））、３．８１ｐｐｍ（ｓ、１．２８ａｕ、ＣＨｂＰＶＡ鎖、ｙ）、４．２１−４．６７ｐｐｍ（ｍ、０．７７ａｕ、ＯＨ）、５．３７ｐｐｍ（ｓ、１．０ａｕ、ＣＨａＰＶＡ鎖、ｘ)、７．１０−７．９０ｐｐｍ（ｍ、４．３５ａｕ、Ｈ芳香族、４ｘ）
ＮＭＲスペクトルをベースとして、ＭＩＢ/Ｅｓｔｅｒ-ＰＶＡ ４７ｋＤａがＤＳ４０％で得られた。
【０１８２】
（実施例１）本発明のポリ（ビニルアルコール）の２,３,５−トリヨードベンジルエーテル（ＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａ）を調製するための２,３,５‐トリヨードベンジルブロミドのＰＶＡへのグラフト化
【化９】
２９４ｍｇのＰＶＡ １３ｋＤａ（６ミリモル）を、窒素ガス流下で２０ｍＬの乾燥ＮＭＰ（ＰＶＡ濃度：０．３Ｍ）中に溶解した。上記反応混合物を１３０℃で５分間撹拌し、次いで上記温度を５０℃に下げた。４．９４ｇの２,３,５‐トリヨードベンジルブロミド３（９ミリモル）を加え、上記反応混合物を１０分間撹拌した。４８０ｍｇの粉末にした乾燥ＮａＯＨ（１２ミリモル）を１０分間かけて加えた。５時間後、上記混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら冷水２０ｍＬを加えた。析出した固形沈殿物を濾過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。３．１５ｇの未処理の固形分を得、１Ｈ−ＮＭＲによって分析して、５６％の非グラフト化トリヨードベンジルブロミドおよび３０％のグラフト化ＰＶＡを含有する未処理生成物を同定した。上記グラフト化ＰＶＡを単離するため、上記未処理固形分をＮＭＰ中に溶解し（濃度：７重量％) 、同体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、１Ｈ−ＮＭＲによって分析した。グラフト化ＰＶＡの純度は８６％であった。このペースト材料をＮＭＰ中に溶解し（濃度：１７重量％) 、同体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、１Ｈ−ＮＭＲによって分析した。グラフト化ＰＶＡの純度は９７％であった。１００％の純度を得るために、上記ペースト材料をＮＭＰ中に溶解し（濃度：１７重量％) 、同体積の冷水を加えた。上記固形沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して、純度１００％のベージュ色の固体の形で、ＮＭＲ分析による全収率１９％のグラフト化ＰＶＡを得た。
【０１８３】
上記グラフト化ＰＶＡ中に残留した極微量のＮＭＰを排除するため、上記グラフト化ＰＶＡをＴＨＦ中に溶解し（濃度：１３重量％）、冷水を加えた。上記グラフト化ＰＶＡ（ＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａ）が沈殿し、１Ｈ−ＮＭＲによって分析した。上記ＮＭＲスペクトルを図１に示し、上記ＮＭＲスペクトルは上記グラフト化ＰＶＡ中の極微量のＴＨＦを示した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５１−１．８５（ｍ、３．８ａｕ、ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ））、３．４−４．０５（ｍ、１．５ａｕ、ＣＨＰＶＡ鎖（ｘ＋ｙ））、４．１６−４．５２（ｍ、２．４ａｕ、ＣＨ２ベンジルおよび残留ＯＨ、（２ｘ＋ｙ））、７．６０（ｓ、１．０ａｕ、Ｈ芳香族（ｘ））、８．０４（ｓ、１．０、Ｈ芳香族、（ｘ））
【０１８４】
置換度（ＤＳ）を、ＮＭＲ線の積分から計算したＮＭＲスペクトルのピークの下の領域から測定した。芳香族線の領域のＰＶＡ鎖のＣＨ２の領域に対する比が、ｘ/２（ｘ＋ｙ）＝ＤＳ/２である。従って、ＤＳは０．５４（即ち、ＤＳ＝５４％）であった。
【０１８５】
上記ＤＳから計算した予想されるヨウ素含有量は６９％であり、元素分析によって確認されたヨウ素含有量は６４％であった。
【０１８６】
（実施例２）本発明のポリ（ビニルアルコール）の４−モノヨードベンジルエーテル（ＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａ）を調製するための４−モノヨードベンジルブロミドのＰＶＡへのグラフト化
【化１０】
５８９ｍｇのＰＶＡ １３ｋＤａ（１２ミリモル）を、窒素ガス流下で４０ｍＬの乾燥ＮＭＰ中に溶解した。上記反応混合物を１３０℃で５分間撹拌し、次いで上記温度を５０℃に下げた。５．３ｇの４−ヨードベンジルブロミド（１８ミリモル）を加え、上記反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、９６０ｍｇの粉末にした乾燥ＮａＯＨ（２４ミリモル）を１０分間かけて加えた。４時間後、上記混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら冷水４０ｍＬを加えた。析出したペースト材料を濾過し、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄した。３．９ｇの未処理のペースト材料を得、１Ｈ−ＮＭＲによって分析して、４４％の非グラフト化４−ヨードベンジルブロミドおよび５６％のグラフト化ＰＶＡを含有するペースト材料を同定した。上記グラフト化ＰＶＡを単離するため、上記ペースト材料をＤＭＦ中に溶解し（濃度：５０重量％) 、２倍体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、１Ｈ−ＮＭＲによって分析した。グラフト化ＰＶＡの純度は８０％であった。このペースト材料をＴＨＦ中に溶解し（濃度：５０重量％) 、３倍体積の冷メタノールを加えた。沈殿したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄し、１Ｈ−ＮＭＲによって分析した。グラフト化ＰＶＡの純度は９５％であった。上記ペースト材料をＴＨＦ中に溶解し（濃度：２８重量％) 、２倍体積の冷メタノールを加えた。析出したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄した。純度は９８％であった。１００％の純度を得るために、上記グラフト化ＰＶＡをＴＨＦ中に溶解し（濃度：２９重量％) 、３倍体積の冷水を加えた。析出したペースト材料を濾過し、メタノールで洗浄した。乾燥後、上記グラフト化ＰＶＡ（ＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａ）を、オレンジ色の固体の形で、全収率２４％で得た。によって分析した。上記ＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図２に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４−１．９０（ｍ、３．８ａｕ、ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ））、３．５８−３．７８（ｍ、１．５ ａｕ、ＣＨ ＰＶＡ鎖 （ｘ＋ｙ））、４．２３−４．４８（ｍ、２．４ ａｕ、ＣＨ２ベンジル、残留ＯＨ、（２ｘ＋ｙ））、７．００（ｓ、２．０ ａｕ、Ｈ芳香族 （２ｘ））、７．５４（ｓ、２．０、Ｈ芳香族 （２ｘ））
【０１８７】
置換度（ＤＳ）を、ＮＭＲ線の積分から計算したＮＭＲスペクトルのピークの下の領域から測定した。芳香族線の領域のＰＶＡ鎖のＣＨ２の領域に対する比が、２ｘ／２（ｘ＋ｙ）＝ＤＳである。従って、ＤＳは０．５６（即ち、ＤＳ＝５６％）であった。
【０１８８】
上記ＤＳから計算した予想されるヨウ素含有量は４３％であり、元素分析によって確認されたヨウ素含有量は４３％であった。
【０１８９】
（実施例３）沈殿テスト
実施例１で得られたＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａをＮＭＰ中に濃度１０重量％および３３重量％で溶解し、これら２つの注射可能な組成物を、直径０．８ｍｍの針を有する注射器を使用して水中に沈殿させた。得られた結果を、図３ａおよび図３ｂに示す。
【０１９０】
図３ａに示すように、ＮＭＰ中に溶解した１０重量％のＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する注射可能な組成物は、凝集塊として沈殿しなかったので、本発明の注射可能な塞栓組成物としては適切でなかった。
【０１９１】
しかしながら、図３ｂに示すように、ＮＭＰ中に溶解した３３重量％のＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する注射可能な組成物は凝集塊として沈殿したので、本発明の注射可能な塞栓組成物として適切である。
【０１９２】
更に、実施例２で得られたＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを濃度３３重量％でＤＭＳＯ中に溶解し、この注射可能な組成物を直径０．９ｍｍの針を有する１ｍＬ注射器を使用して水中に沈殿させた。
【０１９３】
図４に示すように、ＤＭＳＯ中に溶解した３３重量％のＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する注射可能な塞栓組成物は凝集塊として沈殿したので、本発明の注射可能な塞栓組成物として適切である。
【０１９４】
ＮＭＰ中に溶解したＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａまたはＤＭＳＯ中に溶解したＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する全組成物は、２０重量％を超える濃度に対して、凝集塊として沈殿することを、更に別の実験で示した。
【０１９５】
（実施例４）塞栓組成物および粘度
粘度は、塞栓術用の注射可能な組成物中の上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ濃度を選択するための重要なパラメータであるため、以下の実験を行った。
【０１９６】
実施例２で得られたＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを濃度２０〜５０重量％でＤＭＳＯ中に溶解し、溶液の粘度を測定した。
【０１９７】
粘度は、コーンプレートレオメータ［マルバーン・インスツルメンツ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）社のボーリン（Ｂｏｈｌｉｎ）ＣＶＯ１２０］を用いて２５℃で測定した。
【０１９８】
図５には、特定溶媒中のＰＶＡ １３ｋＤａから得られた上記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ濃度を増加した時の粘度の増加を示す。
【０１９９】
従って、図５には、上記塞栓組成物の粘度は、動脈瘤の塞栓術に必要な高い粘度（約５００ｍＰａ・ｓ）、そして小さな毛細血管の塞栓に適切な低粘度（約５０ｍＰａ・ｓ）を得るために、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度、ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの種類および溶媒の性質によって調整することが可能であることが示されている。
【０２００】
比較として、市販の塞栓組成物であるオニキス（ＯｎｙｘＴＭ）３４は、粘度５５ｍＰａ・ｓを有する。
【０２０１】
（実施例５）塞栓組成物の放射線不透過性
実施例２で得られたＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａおよび実施例１で得られたＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａの、ＮＭＰ中濃度３３重量％の溶液を、放射線透過性の１ｍＬのエッペンドルフ（マイクロチューブ；Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）に注入した。０．５ｍｍアルミニウムウィンドウを用いるコンピュータ断層撮影走査［ＣＴスキャン；ベルギーのスカイスキャン（Ｓｋｙｓｃａｎ）のスカイスキャン（Ｓｋｙｓｃａｎ）１０７６］により、５０ｋＶおよび２００μＡでＸ線吸収を測定した。１８０度の断層撮影を行い、再現し（ベルギーのスカイスキャン（Ｓｋｙｓｃａｎ）のＮｒｅｃｏｎ １．５．１．４）、画素濃度レベルを塞栓画像の全体にわたって平均化した［（イメージＪ（Ｉｍａｇｅ−Ｊ）プログラム、ＮＩＨ（米国国立衛生研究所）］。ハウンズフィールド単位（ＨＵ）における校正は、水（ＨＵ＝０）および空気（ＨＵ＝１０００）を用いた。
【０２０２】
図６に示すように、ＴＭＰ中の３３重量％の実施例１のＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する組成物の放射線不透過性は、２０％の放射線不透過性タンタルを含有する市販の液状塞栓組成物（「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）３４」および「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）１８」）の放射線不透過性に匹敵する。
【０２０３】
しかしながら、ＴＭＰ中の３３重量％の実施例２のＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する塞栓組成物は、それ自体のより低いヨウ素含有量から予想されるように、より低い放射線不透過性を示した。
【０２０４】
注目すべきは、数分以上静置しておくと、オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）中のタンタルが沈降し、かなり不均一な放射線不透過性となった。
【０２０５】
これらのデータから、ＴＭＰ中の５５重量％のポリ（ビニルアルコール）の４−モノヨードベンジルエーテルを含有する上記組成物は、上記オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）組成物に匹敵する放射線不透過性を有するものと予想される。
【０２０６】
（実施例６）モデル動脈瘤塞栓術
本発明の２種の注射可能な塞栓組成物と市販の「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）３４」組成物を、ガラス管に動脈瘤モデルを充填する能力に関して試験した。
商業組成動脈瘤モデルを記入する能力でテストされました。ガラス管に貼り付けた直径１０ｍｍの球体をモデルとして使用した。上記モデルを、ロータリーポンプを用いて血流を模擬する流速３０ｃｍ／秒下での生理食塩水で洗い流した。上記注射可能な塞栓組成物を、２２Ｇ針を用いて、上記動脈瘤モデルに注入した。
【０２０７】
図７ａは、実施例１で得られたＴＭＰ中の３３重量％のＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する本発明の注射可能な塞栓組成物（Ａ）を用いた動脈瘤モデルの塞栓を示す。
【０２０８】
図７ｂは、実施例２で得られたＴＭＰ中の３３重量％のＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを含有する本発明の注射可能な塞栓組成物（Ｂ）を用いた動脈瘤モデルの塞栓を示す。
【０２０９】
図７ｃは、市販の「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）３４」塞栓組成物（Ｃ）を用いた動脈瘤モデルの塞栓を示す。
【０２１０】
これらの図７ａ、７ｂおよび７ｃは、市販の「オニキス（ＯｎｙｘＴＭ）３４」注射可能な塞栓組成物（Ｃ）に匹敵する方法で、本質的に放射線不透過性の注射可能な塞栓組成物（Ａ、Ｂ）の、緻密な塊で上記球体を完全に充填する能力を明確に示している。
【０２１１】
すべての注射可能な塞栓組成物Ａ、ＢおよびＣに対して、凝集塊がの流動下で３分以内に形成された。
【０２１２】
（実施例７）ＰＶＡ １３ｋＤａからの２,３,５-トリ-ヨードベンジルエーテル-ＰＶＡ（ＴＩＢ−ＰＶＡ １３ｋＤａ）の合成
４４７ｍｇのＰＶＡ １３ｋＤａ（９ミリモル）を、窒素ガス流下で３０ｍＬの乾燥ＮＭＰ（ＰＶＡ濃度：０．３Ｍ）中に溶解した。上記反応混合物を１３０℃で５分間撹拌し、次いで上記温度を５０℃に下げた。７２７ｍｇの粉末にした乾燥ＮａＯＨ（１８ミリモル、２当量）を加え、上記混合物を１０分間撹拌した。次いで、５ｇの２,３,５‐トリヨードベンジルブロミド（９ミリモル、１当量）を加えた。３０分後、上記混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら冷水３０ｍＬを加えた。析出した固形沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄した。従来の精製工程を行った後、２６％の残留ＮＭＰを含む８００ｍｇのＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを得た（２０８ｍｇのＮＭＰおよび５９２ｍｇのＴＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａで表される）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．７６ｐｐｍ（ｍ，３．７４ａｕ，ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ）），１．９ｐｐｍ（ｑ，４．６５ａｕ，ＣＨ２)＊，２．１ｐｐｍ（ｔ，３．８２ａｕ，ＣＨ２)＊，２．６ｐｐｍ（ｓ, ５．６３ａｕ，ＣＨ３）＊、３．６−４．０ｐｐｍ（ｍ，１．７９ａｕ，ＣＨ ＰＶＡ鎖（ｘ＋ｙ））、４．１−４．６ｐｐｍ（ｍ，２．７１ａｕ，ＣＨ２ ベンジルおよび残留ＯＨ （２ｘ＋ｙ））,７．６ｐｐｍ（ｓ，１．０４ ａｕ，Ｈ 芳香族（ｘ））、８．０６ｐｐｍ（ｓ，１．０ ａｕ，Ｈ芳香族（ｘ））
＊残留ＮＭＰ
実施例１の方法に従ってＮＭＲ線から計算したＤＳは５３％であった。
【０２１３】
（実施例８）ＰＶＡ ４７ｋＤａからの２,３,５‐トリ‐ヨードベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＴＩＢ‐ＰＶＡ ４７ｋＤａ）の合成
ＰＶＡ ４７ｋＤａで２,３,５‐トリヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例７と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留ＮＭＰを含むＴＩＢ-ＰＶＡ ４７ｋＤａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．７６ｐｐｍ（ｍ，３．４２ ａｕ，ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ）），２．１ｐｐｍ（ｔ，３．０７ ａｕ，ＣＨ２）＊，３．６−４．０ｐｐｍ（ｍ，１．８１ ａｕ，ＣＨ ＰＶＡ鎖（ｘ＋ｙ）），４．１−４．６ｐｐｍ（ｍ，２．７２ ａｕ，ＣＨ２ ベンジルおよび残留ＯＨ （２ｘ＋ｙ）），７．５９ｐｐｍ（ｓ，１．０ ａｕ，Ｈ芳香族（ｘ）），８．０４ｐｐｍ（ｓ，１．０ ａｕ，Ｈ芳香族（ｘ））
＊残留ＮＭＰ
実施例１の方法に従ってＮＭＲ線から計算したＤＳは５８％であった。
【０２１４】
（実施例９）ＰＶＡ ６１ｋＤａからの２,３,５‐トリ‐ヨードベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＴＩＢ‐ＰＶＡ ６１ｋＤａ）の合成
ＰＶＡ ６１ｋＤａで２,３,５‐トリヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例７と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留ＮＭＰを含むＴＩＢ-ＰＶＡ ６１ｋＤａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．７６ｐｐｍ（ｍ，４．３３ ａｕ，ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ）），２．１ｐｐｍ（ｔ，６．３６ ａｕ，ＣＨ２）＊，３．６−４．０ｐｐｍ（ｍ，２．２３ ａｕ， ＣＨ ＰＶＡ鎖 （ｘ＋ｙ）），４．１−４．６ｐｐｍ（ｍ，２．９７ ａｕ，ＣＨ２ ベンジルおよび残留ＯＨ （２ｘ＋ｙ）），７．５９ｐｐｍ（ｓ，１．０ ａｕ，Ｈ 芳香族（ｘ）），８．０５ｐｐｍ（ｓ，１．０ ａｕ，Ｈ 芳香族（ｘ））
＊残留ＮＭＰ
実施例１の方法に従ってＮＭＲ線から計算したＤＳは４６％であった。
【０２１５】
（実施例１０）ＰＶＡ １３ｋＤａからの４‐モノ‐ヨードベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ‐ＰＶＡ １３ｋＤａ）の合成
８２５ｍｇのＰＶＡ １３ｋＤａを、窒素ガス流下１３０℃で５５ｍＬの乾燥ＮＭＰ中に溶解した。次いで上記温度を５０℃に下げ、５ｇの４−ヨードベンジルブロミド（１８ミリモル）を加えた。１０分後、１．３５ｇの乾燥水酸化ナトリウムＮａＯＨを加えた。反応５時間後、冷水を加え、ペースト材料が析出した。上記ペーストは粘着性が高くて濾過できなかった。上記材料はフラスコ壁に付着していたので、水を容易に除去した。水を流出させた後、ペースト残留物をメタノールで洗浄し、乾燥した。従来の精製工程を行った後、残留ＮＭＰを含むＭＩＢ-ＰＶＡ １３ｋＤａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．７６ｐｐｍ（ｍ，２．９ ａｕ， ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ）），１．９ｐｐｍ（ｑ，１．０２ ａｕ，ＣＨ２）＊，２．１ｐｐｍ（ｔ，１ ａｕ，ＣＨ２）＊，２．７ｐｐｍ（ｓ，１．５ ａｕ， ＣＨ３）＊，３．６−３．７９ｐｐｍ（ｍ，１．６ ａｕ，ＣＨ ＰＶＡ鎖（ｘ＋ｙ）），４．３８−４．４８ｐｐｍ（ｍ，２．６ ａｕ，ＣＨ２ ベンジルおよび残留ＯＨ（２ｘ＋ｙ）），７．０３ｐｐｍ（ｓ，２．０ ａｕ，Ｈ 芳香族（２ｘ）），７．５５ｐｐｍ（ｓ，２．０ ａｕ，Ｈ 芳香族（２ｘ））
＊残留ＮＭＰ
実施例２の方法に従ってＮＭＲ線から計算したＤＳは６９％であった。
【０２１６】
（実施例１１）ＰＶＡ ４７ｋＤａからの４‐モノ‐ヨードベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ‐ＰＶＡ ４７ｋＤａ）の合成
ＰＶＡ ４７ｋＤａで４‐モノヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例１０と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留ＮＭＰを含むＭＩＢ-ＰＶＡ ４７ｋＤａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．７６ｐｐｍ（ｍ，４．１ ａｕ，ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ）），１．９ｐｐｍ（ｑ，０．９ ａｕ，ＣＨ２）＊，２．１ｐｐｍ（ｔ，０．９ ａｕ，ＣＨ２）＊，２．７ｐｐｍ（ｓ，１．３ ａｕ，ＣＨ３）＊，３．３ｐｐｍ（ｔ，０．９８ ａｕ，ＣＨ２）＊，３．６−３．７９ｐｐｍ（ｍ，１．９ ａｕ，ＣＨ ＰＶＡ鎖（ｘ＋ｙ）），４．３８−４．４８ｐｐｍ（ｍ，２．９ ａｕ，ＣＨ２ ベンジルおよび残留ＯＨ（２ｘ＋ｙ）），７．０３ｐｐｍ（ｓ，２．０ ａｕ，Ｈ 芳香族（２ｘ）），７．５５ｐｐｍ（ｓ，２．０ ａｕ，Ｈ 芳香族（２ｘ））
＊残留ＮＭＰ
実施例２の方法に従ってＮＭＲ線から計算したＤＳは４９％であった。
【０２１７】
（実施例１２）ＰＶＡ ６１ｋＤａからの４‐モノ‐ヨードベンジルエーテル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ‐ＰＶＡ ６１ｋＤａ）の合成
ＰＶＡ ６１ｋＤａで４‐モノヨードベンジルブロミドをグラフト化するために、実施例１０と同様の合成方法を用いた。従来の精製工程を行った後、残留ＮＭＰを含むＭＩＢ-ＰＶＡ ６１ｋＤａを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．７６ｐｐｍ（ｍ，３．９ ａｕ，ＣＨ２ ＰＶＡ鎖（２（ｘ＋ｙ）），１．９ｐｐｍ（ｑ，２．４ ａｕ，ＣＨ２）＊，２．１ｐｐｍ（ｔ，２．２ ａｕ，ＣＨ２）＊，２．７ｐｐｍ（ｓ，３．３ ａｕ，ＣＨ３）＊，３．６−３．７９ｐｐｍ（ｍ，１．４ ａｕ，ＣＨ ＰＶＡ鎖（ｘ＋ｙ）），４．３８−４．４８ｐｐｍ（ｍ，２．７ ａｕ，ＣＨ２ ベンジルおよび残留ＯＨ（２ｘ＋ｙ）），７．００ｐｐｍ（ｓ，１．９ ａｕ，Ｈ 芳香族（２ｘ）），７．５４ｐｐｍ（ｓ，２．０ ａｕ，Ｈ 芳香族（２ｘ））
＊残留ＮＭＰ
実施例２の方法に従ってＮＭＲ線から計算したＤＳは５１％であった。
【０２１８】
（実施例１３）混合グラフト化単位（４‐モノヨードベンジルエーテル）（２,３,５‐トリ‐ヨードベンジルエーテル）‐ＰＶＡ ４７ｋＤａを有するポリマー（ＭＴＩＢ‐ＰＶＡ ４７ｋＤａ）を調製するための４‐モノヨードベンジルブロミドおよび２,３,５‐トリヨードベンジルブロミドのＰＶＡ ４７ｋＤａへのグラフト化
火炎乾燥した３口フラスコ中でＮ２雰囲気下で合成を行った。ポリ（ビニルアルコール）（ＭＷ＝４７０００、８０ミリモルのモノマー単位、３．５２g）を、上記反応フラスコ中に入れ、次いで、Ｎ２真空パージを行った。無水ＮＭＰ（２８０ｍＬ）を、密封されたボトルから、カニューレを使用して反応フラスコに移動させた。上記ポリマーのすべてを溶解するために、上記混合物を１３０℃で３０分間撹拌した。続いて、上記混合物を冷却し、５０℃で撹拌した。ペレット微粉末に粉砕したばかりのＮａＯＨ（２当量、１６０ミリモル、６．４ｇ）を、一気に加えた。上記混合物を５０℃で３０分間撹拌し、その結果として、黄色から褐色への色の変化が生じた。ビーカー中でスパチュラを用いて２つの固形物を混合することによって得られた、４‐モノヨードベンジルブロミド（０．５当量、４０ミリモル、１１．９ｇ）および２,３,５‐トリヨードベンジルブロミド（０．５当量、４０ミリモル、２２．０ｇ）の混合物を粉末として一気に加えた。この結果として、褐色から黄色に戻る急速な色の変化が生じた。上記混合物を１時間撹拌した。室温まで冷却後、十分撹拌した脱イオン水（２．８Ｌ）に上記溶液を滴下して加えることによって、上記ポリマーを沈殿させ、結果として、白色の固形フレークが分離した。上記混合物を、次いで、Ｐ１ガラスフィルターによって濾過し、上記白色の未処理材料を、別の脱イオン水５００ｍＬ、次いで５００ｍＬのアセトンで２回洗浄した。上記未処理の生成物を真空下で一晩乾燥し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に再溶解した。上記ポリマーを、次いで、非溶媒としてのトルエンを用いる沈殿によって精製した。上記ＴＨＦ溶液を滴下して十分撹拌したトルエン（２Ｌ）に移動して、Ｐ４ガラスフィルターで濾過した乳白色混合物を得た。上記白色固形材料を、次いで、５００ｍＬのアセトンで洗浄し、１００℃で真空下（〜１０−２ミリバール）で一晩乾燥し、淡褐色固形材料としての生成物１１．５ｇを得た。
【０２１９】
上記ＤＳは、図８に示す少量の水を含むＤＭＳＯ−ｄ６により測定された１Ｈ−ＮＭＲスペクトルから計算されます。シグナルの最大値の化学シフトを有する以下の広範なシグナルが同定される。
【０２２０】
ＭＩＢとＴＩＢの置換度（ＤＳ）はそれぞれ、以下のＤＳＭＩＢとＤＳＴＩＢとして計算される。
ＤＳＭＩＢ＝Ｓ３／Ｓ８
ＤＳＴＩＢ＝２Ｓ１／Ｓ８
全体的な置換度（ＤＳ）は、ＤＳ＝ＤＳＭＩＢ＋ＤＳＴＩＢである。
ＮＭＲデータから計算されるＤＳは、ＤＳＭＩＢ＝０．３（３０％）およびＤＳＴＩＢ＝０．３（３０％）である。％Ｉ（ヨウ素含有量）は、以下の式：
【数２】
（式中、
ｎ１：ヨードベンジル単位＃１の芳香環のヨウ素原子数
ｎ２：ヨードベンジル単位＃２の芳香環のヨウ素原子数
Ｍｇｒａｆｔｅｄ−１：ヨードベンジル単位＃１のモル質量
Ｍｇｒａｆｔｅｄ−２：ヨードベンジル単位＃２のモル質量
ｐ：ヨードベンジル単位＃１のモルフラクション；ｐ＝ＤＳ１／（ＤＳ１＋ＤＳ２）
である）
によって決定される。
【０２２１】
ＭＴＩＢ‐ＰＶＡ ４７ｋＤａのＮＭＲ線から計算したＤＳは６０％であった。ＭＴＩＢ‐ＰＶＡ ４７ｋＤａのＤＳから計算したヨウ素含有量（％Ｉ）は６２％であった。
【０２２２】
（実施例１４）ハイドロゲルのモデルを使用する本発明の種々の放射線不透過性ポリマーまたはポリマー配合物のブレンドの塞栓能力
４‐モノ‐ヨードベンジル‐ＰＶＡ（ＭＩＢ）および２,３,５‐トリ‐ヨードベンジル‐ＰＶＡ（ＴＩＢ）の溶液をベースとする本発明の塞栓配合物を、種々のモル質量のＰＶＡ（１３ｋＤａ ＰＶＡ、４７ｋＤａ ＰＶＡ、６１ｋＤａ ＰＶＡおよび１２５ｋＤａ ＰＶＡと略記される１３，０００〜２３，０００、４７，０００、６１，０００および１２５，０００ｇ／モル）から合成した。
【０２２３】
上記溶液は、（他に表示しない限り）各ポリマーをＮＭＰ中に最終濃度３３重量％で溶解することによって調製した。
【０２２４】
更に、種々の比（重量％単位のＭＩＢ−ＰＶＡ：ＴＩＢ−ＰＶＡで、２５：７５、４０：６０、５０：５０、６０：４０、７５：２５）のＭＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａおよびＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａの混合物も評価した。
【０２２５】
この実施例に用いた本発明の上記ヨードベンジルエーテル‐ＰＶＡの置換度（ＤＳ）は、ＭＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａに対して５３％、ＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａに対して５８％、ＭＩＢ−ＰＶＡ ６１ｋＤａに対して６７％、ＴＩＢ−ＰＶＡ ６１ｋＤａに対して５８％およびＴＩＢ−ＰＶＡ １２５ｋＤａに対して６１％であった。
【０２２６】
溶解を促進するために９０℃での加熱を用いた。液状塞栓配合物をポリビニルアルコール製ハイドロゲルのモデルにおいて試験した（図９ａおよび９ｂ参照）。ヒドロゲルの直径３ｍｍの穴に、ポンプを使用して、毛細血管の血流を模擬する生理食塩水流れ（１０ｍＬ／分）を供給した。カテーテルを挿入し、分流器によって塞栓による圧力上昇を制御した。
【０２２７】
各塞栓配合物の約１ｍＬの注入によって、結果として毛細血管の閉塞となる円柱状ポリマープラグを形成することができた。
【０２２８】
図９ａおよび９ｂには、ＮＭＰでの濃度３０％および３５％でのＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａを含有する本発明の配合物を用いて得られる典型的なプラグを示す。
【０２２９】
このような特定の調節において、最も高いポリマー濃度によって、わずかに良好な塞栓能力、そして改善された放射線不透過性を示した。
【０２３０】
逆流した場合、一般的に１〜３分間、注入を停止することによって、遠位の塞栓を続けることができる。
【０２３１】
カテーテルは一般的に容易に引き出すことができ、本発明の上記ＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡはカテーテルに対してほとんど粘着性を示さない。
【０２３２】
より低い溶液粘度を示す低モル質量ポリマーが微小血管構造の塞栓のためには好ましいが、同様にして、ＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａ、ＴＩＢ−ＰＶＡ ６１ｋＤａおよびＴＩＢ−ＰＶＡ １２５ｋＤａによって、ハイドロゲル毛細血管を塞栓することができた。上記ＴＩＢ−ＰＶＡより遅い沈殿を示すが、ＭＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａおよびＭＩＢ−ＰＶＡ ６１ｋＤａによって、同様にハイドロゲル毛細血管モデルを塞栓することができた。
【０２３３】
種々の比のＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡの混合物はまた、それらの沈殿に続いて、上記毛細血管を完全に閉塞することもできた。
【０２３４】
ＴＩＢ−ＰＶＡの含有量の増加と共に、そしてより硬いがより脆い沈殿成形物において、ますます、より速い沈殿が観察された。
【０２３５】
これらの結果によって、ポリマーのモル質量、濃度およびＭＩＢ−ＰＶＡ／ＴＩＢ−ＰＶＡの比を適合させることによって特性を調整する、ＭＩＢ−ＰＶＡおよびＴＩＢ−ＰＶＡを用いることによって、同系の配合物を得ることができることを示す。
【０２３６】
（実施例１５）
混合モノ‐ヨードベンジル基およびトリ‐ヨードベンジル基でグラフト化したＰＶＡポリマーの塞栓能力
ＭＩＢ：ＴＩＢの比が３８：６２重量％に相当する、合成用の等モル比の４‐モノ‐ヨードベンジルブロミドおよび２,３,５‐トリヨードベンジルブロミドを用いて、実施例１３からＭＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａを得た。ＰＶＡ ４７ｋＤａ出発物質は、ＤＳ＝６０％に置換することができた。上記ＭＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａをＮＭＰ中に最終濃度３３重量％で溶解することによって、液状塞栓配合物を作製した。溶解を促進するために、９０℃での加熱を用いた。上記液状配合物を、実施例１４に示したように、ポリビニルアルコール製ハイドロゲルのモデルにおいて試験した。約０．１ｍＬの注入によって、上記ＮＭＰ中のポリマー溶液は、ハイドロゲル毛細血管の管腔を塞栓することができた。閉塞および流れの阻止を引き起こす、ポリマープラグを形成することができた。上記カテーテルは容易に引き出すことができた。これらの結果により、ポリマーのモル質量、濃度並びに４‐モノ‐ヨードベンジルブロミドおよび２,３,５‐トリヨードベンジルブロミドのモル比を適合させることによって特性を調整する、ＭＴＩＢ−ＰＶＡポリマーを用いることによって、同系の配合物を得ることができることが指摘されている。
【０２３７】
（実施例１６）局所的ハイパーサーミアを制御するためのＳＰＩＯＮ含有シリカビーズを加えた塞栓組成物の生体内での形成
ＤＳ５６％を有するＭＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａの溶液を、３３重量％でＮＭＰ中に溶解した。超常磁性酸化鉄ナノ粒子［デグサマグシリカ（Ｄｅｇｕｓｓａ ＭａｇＳｉｌｉｃａ）５０−８０］を充填したシリカビーズをこの溶液に濃度２０ｗ／ｖ％で加えた。得られた粘性液体を２１Ｇ針によって注入し、半固体の平滑な褐色ポリマーボールを３分以内に形成した（図１１ａおよび１１ｂ参照）。直径３ｍｍの真っ直ぐな管のハイドロゲルモデル（実施例１４と同様）中への注入により、この配合物の、本来の血管の塞栓を模擬する１０ｍＬ／分の流れを止める能力を説明した。
【０２３８】
上記ペーストを直径６ｍｍの小さな筒内に沈殿させた。このインプラントを室温で断熱熱量計に挿入し、９ｍＴ、１４１ｋＨｚ（Ｈｕｔｔｉｎｇｅｒ ＴＩＧ−２．５／３００）の交流磁場を５分間与えた。光学プローブによって記録された温度は、図１２に示すように、ＤＴ＝＋１６．６℃の温度上昇の平坦部に達するまでの迅速な上昇を示した。傾き１６℃／分を有する上記迅速な温度上昇は、酸化鉄の５．１Ｗ／ｇの電力消費に相当する。このような温度上昇は、生体内で周囲組織の高温度療法へと導くものと予想される。
【０２３９】
（実施例１７）沈殿した放射線不透過性ポリマー塊からの抗癌剤の充填および放出
塩酸ドキソルビシンをＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、２５ｍｇ／ｍＬ）中に溶解した。ＤＳ５８％を有するＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａを最終濃度３３重量％で加えた。上記溶液を円筒形アルジネート成形型に注入して、直径６ｍｍのプラグ（それぞれ約０．３ｇ）を作製した。上記ドキソルビシン充填試料を、撹拌下で３７℃で１００ｍＬの生理食塩水中で静置した。上記上澄液の波長４７９ｎｍでの光吸収の測定によってドキソルビシンの量を測定した。図１３には、３日間にわたる抗癌剤の徐放を示している。
【０２４０】
（実施例１８）放射線不透過性ポリマー溶液を用いる医療用具の被覆
放射線不透過性コーティングを、浸漬および溶媒の蒸発によって、カテーテル先端上に被覆した。簡単に言えば、ＤＳ５８％を有するＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａを最終濃度３３重量％で４０℃でＮＭＰ中に溶解した。均一なコーティングを得るためにカテーテルを軸回転させながら、カテーテル［コーディス・エンボイ(Ｃｏｒｄｉｓ Ｅｎｖｏｙ ＧＣ)］の先端を上記放射線不透過性ポリマー溶液中に５秒間浸漬し、引き上げ、室温で乾燥した。ＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａで被覆した先端を、図１４ａおよび図１４ｂに示した。放射線不透過性ポリマーとカテーテルは、溶媒の蒸発によって、共に結合された。同様の放射線不透過性コーティングを得るため、ＤＭＳＯなどの他の溶媒を評価した。
【０２４１】
（実施例１９）
ナノ沈殿法による本発明の放射線不透過性ヨード‐ベンジルエーテルからのナノ粒子の作製
以下のように、放射線不透過性ナノ粒子をナノ沈殿法によって作製した。１００ｍｇのＤＳ４９％を有するＭＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａを室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解して、拡散相を形成した。次いで、注射器によって上記拡散相を、０．２５％の界面活性剤「プルロニック（ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ）Ｆ６８」を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、４０ｍＬ）から成る分散相に撹拌しながら加えた。最終的に均一な乳白色分散液とするために、有機相としての乳白色に変化した上記水性相を注入した。減圧下でＴＨＦを蒸発させた。マルバーン・ナノ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ）ＺＳ装置を用いて測定した、ナノ粒子の平均直径は、単一モード分散で１７０ｎｍであった。
【０２４２】
同様の方法を用いて、ＤＳ５３％を有するＴＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａを有する粒子を作製した。
【０２４３】
以下の表には、上記拡散相中のＴＩＢ−ＰＶＡ １３ｋＤａの濃度またはＰＢＳ中のプルロニック（ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ）Ｆ６８の濃度の関数としての、上記ＴＩＢ−ＰＶＡ １３ｋＤａナノ粒子直径を示されており、更に、ナノ粒子直径は、上記拡散相中のＴＩＢ−ＰＶＡ １３ｋＤａの濃度またはＰＢＳ中のプルロニック（ＰｌｕｒｏｎｉｃＴＭ）Ｆ６８の濃度を変化させることによって調整することができることも説明されている。直径範囲５０〜９０ｎｍのより小さな粒子は、ＰＢＳの代わりに純水を使用することによって得ることができた。
【表１】
【０２４４】
（実施例２０）
放射線不透過性ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ（エーテル）ナノ粒子と放射線不透過性ヨード‐ベンゾエート‐ＰＶＡ（エステル）ナノ粒子との分解の比較
１．ＭＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａ系ナノ粒子の分解
予想される分解生成物、４−モノ−ヨード安息香酸の吸光度によって、ポリマーの分解をモニターした。ポリマーナノ粒子は、その高い表面積のために使用された。エーテルとの比較のため、放射線不透過性ポリマーのエステルを、製造例５および６において調製した（Ｄ. Ｍａｗａｄ、Ｈ. Ｍｏｕａｚｉｚ、 Ａ. Ｐｅｎｃｉｕ、 Ｈ． Ｍｅ'ｈｉｅｒ、Ｂ. Ｆｅｎｅｔ、 Ｈ. Ｆｅｓｓｉ, Ｙ．Ｃｈｅｖａｌｉｅｒの「局所的薬剤送達の生体内での制御用の放射線不透過性ヨウ素化ナノ粒子の作製（Ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｄｉｏｐａｑｕｅ ｉｏｄｉｎａｔｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｉｎ ｓｉｔｕ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｌｏｃａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」、バイオマテリアルズ（Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ）２００９年、３０、５６６７-５６７４頁)。実施例１１で作製されたＭＩＢ−ＰＶＡ ４７ｋＤａおよび製造例６で作製されたＭＩＢ／エステル‐ＰＶＡ １３ｋＤａ（それぞれＤＳ＝４９％および４０％）のナノ粒子を、実施例１９に記載されているように、ＰＢＳ中のナノ沈殿法によって製造し、両者ともに平均直径約１７０ｎｍを有した。
【０２４５】
放出された分解生成物を研究する、ナノ粒子の懸濁液を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に３７℃で保存した。所定時間において、上記ナノ粒子を遠心分離によって回収し、遠心分離した懸濁液の上澄液を、４−モノ−ヨード安息香酸の波長２５０ｎｍでの紫外線吸光度−吸光度最大値によって分析した。図１５には、上記吸光度の時間発展を示しており、分解生成物の放出を反映している。２ヶ月後、上記エーテル系ナノ粒子に関して、測定可能な放出は観察されなかったのに対し、エステル系ナノ粒子に関して、エステル系ポリマーの急な分解を示す、明確な増加が急に観察された。これらの結果は、上記エステル系ナノ粒子はそうでないのに対して、上記エーテル系ナノ粒子は１ヶ月後であってもＰＢＳ中で安定であることを示している。
【０２４６】
２．ＴＩＢ−ＰＶＡ １３ｋＤａ系ナノ粒子の分解
実施例７で得られたＴＩＢ−ＰＶＡ １３ｋＤａおよび製造例５で得られたＴＩＢ／エステル−ＰＶＡ １３ｋＤａ（それぞれＤＳ＝５３％および３４％）を用いて、同様の方法によってナノ粒子分解試験を繰り返した。両方のポリマーに対して、直径約１７０ｎｍのナノ粒子をＰＢＳ中で作製した。上記吸光度波長を、予想される分解生成物、２,３,５‐トリ‐ヨード安息香酸のピーク吸収に対応する、２２９ｎｍに固定した。図１６に記載されているように、上記エステル上澄液の吸光度は、１ヶ月後、上記ヨウ素化基の８％の放出に相当する、０．１６まで徐々に増加した。上記エーテルポリマーに関しては、測定可能な放出は観察されなかった。これらの結果は、上記エステル系ナノ粒子はそうでないのに対して、上記エーテル系ナノ粒子は１ヶ月後であってもＰＢＳ中で安定であることを示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有する共有結合グラフト化したヨウ素化ベンジル基を有するポリ（ビニルアルコール）から成ることを特徴とする放射線不透過性、非生分解性、水不溶性である、ポリ（ビニルアルコール）のヨウ素化ベンジルエーテル（ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ）。
【請求項２】
置換度（ＤＳ）少なくとも０．２を有する請求項１記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ。
【請求項３】
ヨウ素含有量少なくとも４０重量％を有する請求項１または２記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ。
【請求項４】
前記グラフト化したヨウ素化ベンジル基のすべてが、同一のヨウ素化ベンジル基である、請求項１〜３のいずれか１項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ。
【請求項５】
各ベンジル基が、４位に１つのヨウ素原子を含有する、請求項４記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ。
【請求項６】
各ベンジル基が、２位、３位および５位に３つのヨウ素原子を含有する、請求項４記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ。
【請求項７】
前記グラフト化したヨウ素化ベンジル基が、異なるヨウ素原子数を有する２以上の異なるヨウ素化ベンジル基である、請求項１〜３のいずれか１項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ。
【請求項８】
出発材料のＰＶＡとしての０〜１００％加水分解のポリ（ビニルアルコール）を、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有するヨウ素化ベンジル誘導体と、無水条件で塩基存在下、極性非プロトン溶媒中で反応させる工程を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの製造方法。
【請求項９】
出発材料のＰＶＡとしての７５〜１００％加水分解のポリ（ビニルアルコール）を、前記ヨウ素化ベンジル誘導体と、反応させる工程を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記出発材料のＰＶＡが、平均モル質量（Ｍ）５，０００〜２００，０００ダルトンを有する、請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】
前記ヨウ素化ベンジル誘導体が、異なるヨウ素原子数を有する２以上の異なるヨウ素化ベンジル誘導体の混合物である、請求項８〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記ヨウ素化ベンジル誘導体が、４‐ヨードベンジルブロミドおよび２,３,５‐トリヨードベンジルブロミド、またはそれらの混合物から成る群から選択される、請求項８〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記極性非プロトン溶媒がＮ‐メチルピロリドン（ＮＭＰ）であり、前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項８〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
注射可能な塞栓組成物中の塞栓剤としての、請求項１〜７のいずれか１項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの使用方法。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか１項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡおよび該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを可溶化する水混和性の、生体適合性溶媒を含む注射可能な塞栓組成物であって、該組成物中の該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度が５〜６５重量％の範囲内から選択され、該組成物が、該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの沈降によって体液と接触することによって凝集塊を形成することができる、注射可能な塞栓組成物。
【請求項１６】
前記組成物中の前記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度が２０〜５０重量％の範囲内から選択される、請求項１５記載の注射可能な塞栓組成物。
【請求項１７】
前記溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ‐メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびグリコフロールから成る群から選択される、請求項１５または１６記載の注射可能な塞栓組成物。
【請求項１８】
請求項４〜６のいずれか１項記載の２以上の異なるヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを含有する、請求項１５〜１７のいずれか１項記載の注射可能な塞栓組成物。
【請求項１９】
更に薬剤または生物製剤を含有する、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の注射可能な塞栓組成物。
【請求項２０】
更に超常磁性酸化鉄ナノ粒子（ＳＰＩＯＮ）を含有する、請求項１５〜１９のいずれか１項記載の注射可能な塞栓組成物。
【請求項２１】
生体内で血管中に凝集塊を形成するための、請求項１５〜１９のいずれか１項記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。
【請求項２２】
生体内で腫瘍中に凝集塊を形成するための、請求項１５〜２０のいずれか１項記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。
【請求項２３】
ハイパーサーミアによって前記腫瘍を治療するために、生体内で温熱療法用の固体または半固体のインプラントを腫瘍内に形成するための、請求項２０記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。
【請求項２４】
尿失禁を治療するため、生体内で温熱療法用の半固体インプラントを形成するための、請求項２０記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。
【請求項２５】
請求項１〜７のいずれか１項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡおよび該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを可溶化する溶媒を含む医療用具上にコーティングを形成するためのコーティング組成物であって、該組成物中の該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度が５〜６５重量％の範囲内から選択され、医療用具上への被覆および溶媒蒸発の後、該組成物が放射線不透過性コーティングを形成することができる、コーティング組成物。
【請求項２６】
請求項１〜７のいずれか１項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡから形成されたナノ粒子およびミクロ粒子から成る群から選択される放射線不透過性粒子。
【請求項２７】
更に薬剤または生物製剤を含有する、請求項２６記載の放射線不透過性粒子。
【請求項１】
ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有する共有結合グラフト化したヨウ素化ベンジル基を有するポリ（ビニルアルコール）から成ることを特徴とする放射線不透過性、非生分解性、水不溶性である、ポリ（ビニルアルコール）のヨウ素化ベンジルエーテル（ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ）。
【請求項２】
置換度（ＤＳ）少なくとも０．２を有する請求項１記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ。
【請求項３】
ヨウ素含有量少なくとも４０重量％を有する請求項１または２記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ。
【請求項４】
前記グラフト化したヨウ素化ベンジル基のすべてが、同一のヨウ素化ベンジル基である、請求項１〜３のいずれか１項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ。
【請求項５】
各ベンジル基が、４位に１つのヨウ素原子を含有する、請求項４記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ。
【請求項６】
各ベンジル基が、２位、３位および５位に３つのヨウ素原子を含有する、請求項４記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ。
【請求項７】
前記グラフト化したヨウ素化ベンジル基が、異なるヨウ素原子数を有する２以上の異なるヨウ素化ベンジル基である、請求項１〜３のいずれか１項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡ。
【請求項８】
出発材料のＰＶＡとしての０〜１００％加水分解のポリ（ビニルアルコール）を、ベンジル基１つ当たりヨウ素原子１〜４個を含有するヨウ素化ベンジル誘導体と、無水条件で塩基存在下、極性非プロトン溶媒中で反応させる工程を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの製造方法。
【請求項９】
出発材料のＰＶＡとしての７５〜１００％加水分解のポリ（ビニルアルコール）を、前記ヨウ素化ベンジル誘導体と、反応させる工程を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記出発材料のＰＶＡが、平均モル質量（Ｍ）５，０００〜２００，０００ダルトンを有する、請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】
前記ヨウ素化ベンジル誘導体が、異なるヨウ素原子数を有する２以上の異なるヨウ素化ベンジル誘導体の混合物である、請求項８〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記ヨウ素化ベンジル誘導体が、４‐ヨードベンジルブロミドおよび２,３,５‐トリヨードベンジルブロミド、またはそれらの混合物から成る群から選択される、請求項８〜１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記極性非プロトン溶媒がＮ‐メチルピロリドン（ＮＭＰ）であり、前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項８〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
注射可能な塞栓組成物中の塞栓剤としての、請求項１〜７のいずれか１項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの使用方法。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか１項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡおよび該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを可溶化する水混和性の、生体適合性溶媒を含む注射可能な塞栓組成物であって、該組成物中の該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度が５〜６５重量％の範囲内から選択され、該組成物が、該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの沈降によって体液と接触することによって凝集塊を形成することができる、注射可能な塞栓組成物。
【請求項１６】
前記組成物中の前記ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度が２０〜５０重量％の範囲内から選択される、請求項１５記載の注射可能な塞栓組成物。
【請求項１７】
前記溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ‐メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびグリコフロールから成る群から選択される、請求項１５または１６記載の注射可能な塞栓組成物。
【請求項１８】
請求項４〜６のいずれか１項記載の２以上の異なるヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを含有する、請求項１５〜１７のいずれか１項記載の注射可能な塞栓組成物。
【請求項１９】
更に薬剤または生物製剤を含有する、請求項１５〜１８のいずれか１項記載の注射可能な塞栓組成物。
【請求項２０】
更に超常磁性酸化鉄ナノ粒子（ＳＰＩＯＮ）を含有する、請求項１５〜１９のいずれか１項記載の注射可能な塞栓組成物。
【請求項２１】
生体内で血管中に凝集塊を形成するための、請求項１５〜１９のいずれか１項記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。
【請求項２２】
生体内で腫瘍中に凝集塊を形成するための、請求項１５〜２０のいずれか１項記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。
【請求項２３】
ハイパーサーミアによって前記腫瘍を治療するために、生体内で温熱療法用の固体または半固体のインプラントを腫瘍内に形成するための、請求項２０記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。
【請求項２４】
尿失禁を治療するため、生体内で温熱療法用の半固体インプラントを形成するための、請求項２０記載の注射可能な塞栓組成物の使用方法。
【請求項２５】
請求項１〜７のいずれか１項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡおよび該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡを可溶化する溶媒を含む医療用具上にコーティングを形成するためのコーティング組成物であって、該組成物中の該ヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡの濃度が５〜６５重量％の範囲内から選択され、医療用具上への被覆および溶媒蒸発の後、該組成物が放射線不透過性コーティングを形成することができる、コーティング組成物。
【請求項２６】
請求項１〜７のいずれか１項記載のヨード‐ベンジルエーテル‐ＰＶＡから形成されたナノ粒子およびミクロ粒子から成る群から選択される放射線不透過性粒子。
【請求項２７】
更に薬剤または生物製剤を含有する、請求項２６記載の放射線不透過性粒子。
【図１】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図７ｃ】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図１０】
【図１１ａ】
【図１１ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図２】
【図３ａ】
【図３ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図７ｃ】
【図８】
【図９ａ】
【図９ｂ】
【図１０】
【図１１ａ】
【図１１ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【公表番号】特表２０１３−５２１０８７（Ｐ２０１３−５２１０８７Ａ）
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５６５０４（Ｐ２０１２−５５６５０４）
【出願日】平成２３年３月９日（２０１１．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５３５３６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１１０５８９
【国際公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【出願人】（５０００３４０３３）ユニヴェルシテ・クロード・ベルナール・リヨン・プルミエ (2)
【出願人】（５９２２３６２４５）サントル・ナシオナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シアンティフィク (8)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ
【出願人】（５１２２０８４０８）アンティア・セラピューティクス・ソシエテ・アノニム (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＮＴＩＡ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年６月１０日（２０１３．６．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年３月９日（２０１１．３．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５３５３６
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／１１０５８９
【国際公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【出願人】（５０００３４０３３）ユニヴェルシテ・クロード・ベルナール・リヨン・プルミエ (2)
【出願人】（５９２２３６２４５）サントル・ナシオナル・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・シアンティフィク (8)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＮＡＴＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＡＲＥＣＨＥＲＣＨＥ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ
【出願人】（５１２２０８４０８）アンティア・セラピューティクス・ソシエテ・アノニム (1)
【氏名又は名称原語表記】ＡＮＴＩＡ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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