新規含窒素ヘテロサイクリック化合物
【解決手段】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、各記号は明細書に記載の通り。］
で表される含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物、及びそれを有効成分とするムスカリンＭ３受容体拮抗剤。
【効果】
この化合物は選択的なムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有している。さらに、この化合物は代謝速度が速く、血漿中から速やかに消失し、ムスカリンＭ３拮抗活性の弱い代謝物へと変換される。従って、心臓に対する副作用や口渇の少ない、呼吸器疾患、泌尿器疾患、消化器疾患又は中枢性疾患に対する予防又は治療剤として有用である。
下記一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、各記号は明細書に記載の通り。］
で表される含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物、及びそれを有効成分とするムスカリンＭ３受容体拮抗剤。
【効果】
この化合物は選択的なムスカリンＭ３受容体拮抗作用を有している。さらに、この化合物は代謝速度が速く、血漿中から速やかに消失し、ムスカリンＭ３拮抗活性の弱い代謝物へと変換される。従って、心臓に対する副作用や口渇の少ない、呼吸器疾患、泌尿器疾患、消化器疾患又は中枢性疾患に対する予防又は治療剤として有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な新規含窒素ヘテロサイクリック化合物に関する。より詳しくは、選択的なムスカリン受容体拮抗薬である新規含窒素ヘテロサイクリック化合物又はその薬理学的に許容される塩、その製造方法並びにそれを含有する医薬組成物及びそれを有効成分とするムスカリンＭ3受容体拮抗剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン受容体には少なくとも３種のサブタイプがあり、Ｍ1受容体は脳に、Ｍ２受容体は心臓に、Ｍ3受容体は平滑筋及び腺組織に存在することが知られている。
【０００３】
ムスカリン受容体拮抗作用を有する医薬品は鎮痙作用、抗分泌作用を示すので、呼吸器、泌尿器又は消化器等の機能障害の治療薬として使用されており、アトロピン、ブチルスコポラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、オキシブチニン、プロパンテリン等の化合物が臨床で用いられている。しかしながら、これらはムスカリン受容体のＭ1、Ｍ2及びＭ3受容体に対してほぼ同様の親和性を有するため非選択的にアセチルコリンと拮抗することによる副作用を回避できないことが知られている。そのため、選択性の高いムスカリン受容体拮抗作用を有する医薬品、特にＭ2受容体が関与する心臓に対する副作用を示さない医薬品が望まれていた。また、ムスカリンＭ３受容体拮抗作用に基づく口渇が臨床上問題とされているため、口渇抑制作用が弱い薬剤が望まれていた。
【０００４】
本発明者らは選択的なムスカリンＭ3受容体拮抗作用を有するアミノシクロアルカン化合物（特許文献１；国際公開ＷＯ９９／０５０９５号公報）及びイミダゾール化合物（特許文献２；国際公開ＷＯ００／５６７１８号公報）について特許出願をしている。本発明化合物と構造的に近似する化合物としては、ＷＯ００／５６７１８記載の化合物
【０００５】
【化１】
【０００６】
［式中、Ｙは水素原子、シアノ基又はカルバモイル基であり、好ましくはカルバモイル基である。ＺはＣＨ基又は窒素原子であり、好ましくはＣＨ基である。−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ2−ＣＨ2−基又は−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、好ましくは−ＣＨ2−ＣＨ2−基である。ｍは１又は２であり、好ましくは１である。ｎは０又は１であり、好ましくは０である。］
が挙げられ、心臓のムスカリン受容体よりも平滑筋のムスカリン受容体に対する選択性が高く、強力な拮抗作用を有することが開示されているものの、吸入投与での作用については何ら具体的に開示も示唆もされていない。また、本発明化合物については何ら具体的に開示も示唆もされていない。
【特許文献１】国際公開ＷＯ９９／０５０９５号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ００／５６７１８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、含窒素ヘテロサイクリック化合物に着目し、鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化２】
【０００９】
［式中、Ｒ１は環上に置換基を有してもよいアリール基、Ｒ２は環上に置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ３はニトリル基又はＣＯＮＨＲ８（Ｒ８は水素原子又は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ４は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ６、Ｒ７は水素原子又は低級アルキル基を表し、−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−又は−Ｎ＝Ｃ−を表し、ｍ１とｍ２の和は１から６の整数であり、ｎは１から１０の整数であり、Ｚ−は陰イオンを表す］で表される含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物が、ムスカリンＭ３受容体に選択的な拮抗作用を有することから心臓での副作用が少なく安全であり、また、血漿中での代謝速度が速いことにより口渇作用が弱いことから、本化合物はムスカリンＭ３受容体が関与する各種の疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎及び鼻炎等の呼吸器疾患等、好ましくは、気流閉塞を伴う呼吸器疾患等の処置に極めて有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
【００１１】
本発明において、アリール基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アラルキル基が有していても良い「置換基」とはハロゲン原子、低級アルキル基、アリール基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、水酸基等が挙げられる。
【００１２】
「アリール基」とは炭素数６から１１のアリール基を意味し、具体的にはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００１３】
「低級アルキル基」とは直鎖又は分枝状の炭素数１から６のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t-ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００１４】
「シクロアルキル基」とは炭素数３から８の脂環式炭化水素を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基が挙げられる。
【００１５】
「低級アルケニル基」とは炭素数２から６の直鎖又は分枝状のアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。
【００１６】
「低級アルキニル基」とは２から６の炭素数のアルキニル基を意味し、具体的には、アセチレニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
【００１７】
「アラルキル基」とは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等で置換されていても良いフェニル基に直鎖又は分枝状の炭素数１から６のアルキレン基が結合したものを意味し、具体的には、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。
【００１８】
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００１９】
「低級アルコキシ基」とは直鎖又は分枝状の炭素数１から６のアルコキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、t-ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２０】
「陰イオン」とはハロゲン原子、無機酸、有機スルホン酸、カルボン酸等から形成される陰イオンを意味し、具体的には塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、トシル酸イオン、メシル酸イオン等が挙げられる。
【００２１】
本発明化合物は水和物や溶媒和物も包含される。これらは周知の方法で得ることができる。また、本発明化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明化合物はこれら全ての光学異性体、互変異性体及びそれら混合物も本発明に包含する。
【００２２】
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法１
一般式（II）
【００２３】
【化３】
【００２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ａ−Ｂ−、ｍ１又はｍ２は前述の意味を有する］で表される化合物又はその塩と、一般式（III）
【００２５】
【化４】
【００２６】
［式中、Ｘ１は脱離基を意味し、Ｒ４又はｎは前述の意味を有する］で表される化合物とを反応させることにより、一般式（Ｉ）
【００２７】
【化５】
【００２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ａ−Ｂ−、ｍ１、ｍ２、ｎ又はＺは前述の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。
【００２９】
一般式（II）で表される化合物の「塩」とは、塩基性窒素原子における酸付加塩を意味し、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００３０】
一般式（III）で表される脱離基Ｘ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられ、特に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基が好ましい。
【００３１】
一般式（II）で表される化合物又はその塩と一般式（III）で表される化合物との反応は、通常、反応に影響を与えない不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそれら混合溶媒等が挙げられ、特にテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルが好ましい。
【００３２】
一般式（III）で表される化合物は、通常、化合物（II）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１から１０モル使用する。
【００３３】
反応温度は、通常、室温から溶媒の沸点までの温度が用いられ、また反応時間は１０分から４８時間反応させるが、必要に応じてこれ以上又はこれ以下の条件を用いることもできる。
【００３４】
上記反応を円滑に進めるために、上記反応は塩基の存在下に行うこともできる。
【００３５】
当該塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７エン（ＤＢＵ）等の有機塩基等が挙げられる。
【００３６】
当該塩基は、通常、化合物（II）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１から１０モル使用する。
【００３７】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
製造法２
一般式（IV）
【００３８】
【化６】
【００３９】
［式中、Ｘ２は脱離基を意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ１又はｍ２は前述の意味を有する］で表される化合物と、一般式（Ｖ）
【００４０】
【化７】
【００４１】
［式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ａ−Ｂ−又はｎは前述の意味を有する］で表される化合物又はその塩とを反応させることにより、一般式（Ｉ）
【００４２】
【化８】
【００４３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ａ−Ｂ−、ｍ１、ｍ２、ｎ又はＺは前述の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。
【００４４】
一般式（Ｖ）で表される化合物の「塩」とは、塩基性窒素原子における酸付加塩を意味し、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００４５】
一般式（IV）で表される脱離基Ｘ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられ、特に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基が好ましい。
【００４６】
一般式（IV）で表される化合物と一般式（Ｖ）で表される化合物又はその塩との反応は、通常、反応に影響を与えない不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそれら混合溶媒等が挙げられ、特にテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルが好ましい。
【００４７】
一般式（Ｖ）で表される化合物は、通常、化合物（IV）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１モルから１０モル使用する。
【００４８】
反応温度は、通常、室温から溶媒の沸点までの温度が用いられ、また反応時間は１０分から４８時間反応させるが、必要に応じてこれ以上又はこれ以下の条件を用いることもできる。
【００４９】
上記反応を円滑に進めるために、上記反応は塩基の存在下に行うこともできる。
【００５０】
当該塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７エン（ＤＢＵ）等の有機塩基等が挙げられる。
【００５１】
当該塩基は、通常、化合物（II）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１から１０モル使用する。
【００５２】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
【００５３】
上記の方法で得られた一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の単離・精製は、例えば、シリカゲル、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈殿等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成される。
【００５４】
一般式（Ｉ）で表される化合物のＺ−で表される陰イオンは、常用の手段により、別種の陰イオンへの変換を行うことが可能である。
【００５５】
上記の陰イオンの変換法としては、例えば、ある種の陰イオンを有する一般式（Ｉ）で表される化合物を適当な担体で充填したカラムに吸着させ、これを過剰の所望の陰イオンを供給しうる酸の塩で処理した後、生成した所望の陰イオンを有する化合物を溶出する方法等が挙げられる。
【００５６】
一般式（II）、（III）、（IV）又は（Ｖ）で表される化合物は、例えば、市販品を用いるか、公知の方法、文献記載の方法（国際公開ＷＯ００／５６７１８号公報）又はこれらの方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は実施例・参考例に記載する方法等により製造することができる。
【００５７】
一般式（II）
【００５８】
【化９】
【００５９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ａ−Ｂ−、ｍ１又はｍ２は前述の意味を有する］で表される化合物は以下に述べる方法により製造することができる。
製造法Ａ
一般式（IV）
【００６０】
【化１０】
【００６１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ１、ｍ２又はＸ２は前述の意味を有する］で表される化合物と、一般式（VI）
【００６２】
【化１１】
【００６３】
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又は−Ａ−Ｂ−は前述の意味を有する］で表される化合物又はその塩とを反応させることにより一般式（II）で表される化合物を製造することができる。
【００６４】
一般式（VI）で表される化合物の「塩」とは、塩基性窒素原子における酸付加塩を意味し、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００６５】
一般式（IV）で表される化合物と一般式（VI）で表される化合物又はその塩との反応は、通常、反応に影響を与えない不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそれら混合溶媒等が挙げられ、特にテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００６６】
一般式（VI）で表される化合物は、通常、化合物（IV）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１モルから１０モル使用する。
【００６７】
反応温度は、通常、室温から溶媒の沸点までの温度が用いられ、また反応時間は１０分から４８時間反応させるが、必要に応じてこれ以上又はこれ以下の条件を用いることもできる。
【００６８】
上記反応を円滑に進めるために、上記反応は塩基の存在下に行うこともできる。
【００６９】
当該塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等が挙げられる。
【００７０】
当該塩基は、通常、化合物（VI）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１から１０モル使用する。
【００７１】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（II）で表される化合物を得ることができる。
製造法Ｂ
一般式（VII）
【００７２】
【化１２】
【００７３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３は前述の意味を有する］で表される化合物と、一般式（VIII）
【００７４】
【化１３】
【００７５】
［式中、Ｘ３は脱離基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ａ−Ｂ−、ｍ１又はｍ２前述に同じ］で表される化合物又はその塩とを塩基の存在下反応させることにより一般式（II）で表される化合物を製造することができる。
【００７６】
一般式（VIII）で表される脱離基Ｘ３は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられ、特に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基が好ましい。
【００７７】
一般式（VIII）で表される化合物の「塩」とは、塩基性窒素原子における酸付加塩を意味し、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００７８】
当該塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基等が挙げられる。
【００７９】
当該塩基は、通常、化合物（VII）１モルに対して、０．００１モルから過剰モル、好ましくは０．１モルから１０モル使用する。
【００８０】
一般式（VII）で表される化合物と一般式（VIII）で表される化合物又はその塩との反応は、通常、反応に影響を与えない不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそれら混合溶媒等が挙げられ、特にテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００８１】
一般式（VII）で表される化合物は、通常、化合物（VIII）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１モル使用する。
【００８２】
反応温度は、通常、室温から溶媒の沸点までの温度が用いられ、また反応時間は１０分から４８時間反応させるが、必要に応じてこれ以上又はこれ以下の条件を用いることもできる。
【００８３】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（II）で表される化合物を得ることができる。
製造法Ｃ
一般式（II）
【００８４】
【化１４】
【００８５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ａ−Ｂ−、ｍ１又はｍ２は前述の意味を有する］で表される化合物において、−Ａ−Ｂ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合、一般式（IX）
【００８６】
【化１５】
【００８７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ１又はｍ２は前述の意味を有する］で表される化合物をハロゲン化剤で処理することにより、一般式（II）［式中、−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ１又はｍ２は前述の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。
【００８８】
当該ハロゲン化剤としては例えば、オキシ塩化リン、三塩化リン、スルホニルクロライド、オギザリルクロライド、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン等のクロル化剤又はオキシ臭化リン、テトラブロモリン等のブロモ化剤が挙げられる。
【００８９】
一般式（IX）で表される化合物とハロゲン化剤との反応は、無溶媒又は反応に影響を与えない不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、又はそれら混合溶媒等が挙げられる。
【００９０】
ハロゲン化剤は、通常、化合物（IX）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１モルから１０モル使用する。
【００９１】
反応温度は、通常、室温から溶媒の沸点までの温度が用いられ、また反応時間は１０分から４８時間反応させるが、必要に応じてこれ以上又はこれ以下の条件を用いることもできる。
【００９２】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（II）で表される化合物を得ることができる。
【００９３】
上記の方法で得られた一般式（II）で表される化合物又はその塩の単離・精製は、例えば、シリカゲル、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈殿等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成される。
【００９４】
本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤等）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（例えば、錠剤、液剤等）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。
【００９５】
投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、経口的には０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、一日１〜数回に分けて投与され、また非経口的には約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を一日１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【発明の効果】
【００９６】
本化合物は呼吸器疾患、泌尿器疾患、消化器疾患又は中枢性疾患に対する予防又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９７】
実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００９８】
参考例１
（（３−オキソ）シクロペンチル）ジフェニルアセトニトリル
アルゴン気流下、ジフェニルアセトニトリル（９８．６ｇ）、２−シクロペンテン−１−オン（４１．９ｍｌ）のＴＨＦ（１ｌ）溶液に−１０℃でｔ−ブトキシカリウム（０．５６ｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に６規定塩酸（０．８３ｍｌ）を加え、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にイソプロピルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、析出物をろ取、乾燥して、表題化合物を白色結晶性粉末として１２２ｇ（収率８８％）得た。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δＰＰＭ）：２．００（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．１６（４Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．２９（１０Ｈ，ｍ）。
【０１００】
参考例２
（シス−（３−ヒドロキシ）シクロペンチル）ジフェニルアセトニトリル
参考例１より得られた（（３−オキソ）シクロペンチル）ジフェニルアセトニトリル（２２．０ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）懸濁液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３．０９ｇ）を加え、１．５時間攪拌後氷浴を取り去り、室温下一晩放置した。氷、続いて６規定塩酸（５ｍｌ）を加えた後、減圧下に溶媒を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄、無水炭酸カリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、無色結晶性粉末として表題化合物を２２．３ｇ（収率定量的）得た。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δＰＰＭ）：１．５４−１．８９（５Ｈ，ｍ），２．０７−２．１７（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１３（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．４３−７．４６（４Ｈ，ｍ）。
【０１０２】
参考例３
パラ−トルエンスルホン酸（トランス−３−（シアノ（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）エステル
アルゴン雰囲気下、参考例２より得られた（シス−（３−ヒドロキシ）シクロペンチル）ジフェニルアセトニトリル（１５．４ｇ：５５．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１．０ｇ：８０．１ｍｍｏｌ）、パラ−トルエンスルホン酸メチルエステル（１２．１ｍｌ：８０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）溶液中にアゾジカルボン酸ジエチルエステル（１４．５ｍｌ：９２．４ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下し、０℃以下で２時間攪拌後、室温下１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン）にて精製し、油状物を得た。この油状物にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、表題化合物を白色結晶性粉末として１６．７ｇ（収率７０％）得た。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δＰＰＭ）：１．５６−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．５２（１Ｈ，ｍ），４．８８−５．０６（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．５４（１２Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）。
【０１０４】
参考例４
（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトニトリル
参考例３より得られたパラ−トルエンスルホン酸（トランス−３−（シアノ（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）エステル（６６．０ｇ：０．１５ｍｏｌ）、２−メチルイミダゾール（２５．５ｇ：０．３１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３．２ｇ：０．１７ｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）懸濁液を加熱還流下、１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を２回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１−１０／１）にて精製し、表題化合物を淡褐色油状物として３６．３ｇ（収率６９％）得た。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δＰＰＭ）：１．６２−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．４７（５Ｈ，ｍ），３．３２−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．７３（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１４−７．５８（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ）＋。
【０１０６】
参考例５
（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド
参考例４より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトニトリル（３６．３ｇ：０．１１ｍｏｌ）に７０％硫酸水溶液（５７ｍｌ）を加え、１４０℃で４時間攪拌した。冷却後反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた濃縮物にアセトン（７５ｍｌ）を加え、加熱還流中攪拌した。室温まで放冷し、生じた析出物をろ過し、表題化合物を白色結晶性化合物として１８．５ｇ（４８％）得た。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δＰＰＭ）：１．５２−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８３−４．１０（１Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５−７．４９（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（ＭＨ）＋。
【０１０８】
参考例６
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−カルボキシメチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３６ｇ：１．００ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｐ−ニトロフェニル（２．６０ｇ：０．０１ｍｏｌ）を用い、実施例１０と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．０７ｇ（収率１３％）得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．３０−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．９９−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．８４（１Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８−７．５１（１０Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１３．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８［Ｍ］＋。
【０１１０】
実施例１
１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ベンジル（０．２０ｍｌ）のアセトン（３ｍｌ）溶液を加熱還流下、１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、析出物をろ取し、表題化合物を白色結晶性化合物として０．４８ｇ（収率９８％）得た。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．２１−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．９１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５−７．４５（１５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８［Ｍ］＋。
【０１１２】
実施例２
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−エトキシカルボニルメチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．２８ｇ（収率６４％）得た。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．９３−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．３９（１０Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６［Ｍ］＋。
【０１１４】
実施例３
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−１−プロポキシカルボニルメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸プロピル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．３１ｇ（収率６８％）得た。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：０．８３−０．９３（３Ｈ，ｍ），１．２３−１．５４（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７５−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．３９（１０Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０［Ｍ］＋。
【０１１６】
実施例４
１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．１８ｇ（収率４０％）得た。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．２３−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．９３−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．３８（１０Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ］＋。
【０１１８】
実施例５
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（５−エトキシカルボニルペンチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、６−ブロモヘキサン酸エチル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．３０ｇ（収率５２％）得た。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．１０−１．１９（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．５９（７Ｈ，ｍ），１．６１−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．７１−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．３８（１０Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２［Ｍ］＋。
【０１２０】
実施例６
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ吉草酸エチル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．１４ｇ（収率２９％）得た。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．１３−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．２４−１．５６（５Ｈ，ｍ），１．６４−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．１１（４Ｈ，ｍ），４．７０−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．３９（１０Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８［Ｍ］＋。
【０１２２】
実施例７
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−イソプロポキシカルボニルメチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸イソプロピル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．２６ｇ（収率５８％）得た。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２５−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．９２−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．９２−５．０４（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４−７．３８（１０Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０［Ｍ］＋。
【０１２４】
実施例８
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸エチル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．０４ｇ（収率８．５％）得た。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．１２−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．２４−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．８７−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．４６（３Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．６９−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．４２（１０Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ］＋。
【０１２６】
実施例９
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（１０−メトキシカルボニルデシル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、１０−ブロモデカン酸メチル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．１５ｇ（収率２８％）得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．１４−１．５５（１７Ｈ，ｍ），１．５６−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７０−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．４０（１０Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８［Ｍ］＋。
【０１２８】
実施例１０
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３６ｇ：１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１．５ｇ：１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を加熱還流下、１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、析出物をろ取し、表題化合物を白色結晶性化合物として０．１７ｇ（収率３４％）得た。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．３２−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．８１−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２７−７．３５（１０Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ］＋。
【０１３０】
実施例１１
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（４−メトキシカルボニルブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３６ｇ：１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ吉草酸メチル（１．９ｇ：１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．１０ｇ（収率１８％）得た。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．２９−１．５３（５Ｈ，ｍ），１．６５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４４（３Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．７８（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６−７．３５（１０Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ］＋。
【０１３２】
実施例１２
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−１−フェノキシカルボニルメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３６ｇ：１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸フェニル（２．２ｇ：１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．０７ｇ（収率１２％）得た。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．３０−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２０−７．３５（１４Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４［Ｍ］＋
以下に、参考例及び実施例で得た化合物を示す。
【０１３４】
【化１６】
【０１３５】
【化１７】
試験例１．摘出モルモット気管に対するムスカリンＭ3拮抗作用
ハートレイ系雄性モルモット（３５０〜６００ｇ）を脱血致死させた後に気管を摘出し、気管軟骨２個間隔で切断して標本とした。この標本を３７℃で保温し、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を通じたインドメタシン（１μＭ）を含むクレブス炭酸緩衝液で満たした５ｍＬマグヌス槽に静止張力１ｇで懸垂し、６０分間の安定期間をおいた。カルバコールによる収縮反応には累積法を用い、１濃度７分間隔で１０-8Ｍより公比３で等尺性に測定した。測定後は速やかに標本を洗浄し、次の収縮反応まで６０分間の安定期間をおき、カルバコールによる収縮反応のＥＣ50が安定した時点をコントロールとした。また被験化合物は、カルバコ−ル添加の１５分前に適用した。なお、被験化合物の親和性（ｐＡ2）は、シルド法（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ、 Ｏ. ａｎｄ ＳｃｈＩｌｄ、 Ｈ. Ｏ.： ＢｒＩｔ．Ｊ. ｐｈｒｍａｃｏｌ.、 １９５９、 １４、 ４８−５８）により求めた。結果を表１に示す。なお、表中のイプラトロピウム及びアトロピンはＳＩＧＭＡ社製の試薬であり、購入した試薬を用いて試験を行った。
【０１３６】
試験例２．摘出モルモット左心房に対するムスカリンＭ2拮抗作用
ハートレイ系モルモット（３５０〜６００ｇ）を脱血致死させた後に左心房を摘出し、標本とした。この標本を３７℃で保温し、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を通じたクレブス炭酸緩衝液で満たした１０ｍＬマグヌス槽に静止張力０．５ｇで懸垂した。その後、フィールド電気刺激（４Ｈｚ、２ｍｓｅｃ、１．５×閾値電圧）による収縮を測定した。６０分間の安定期間をおいた後、カルバコ−ルによる収縮抑制反応は累積法を用いて１濃度９０秒間隔で１０-8Ｍより公比３で等尺性に測定した。測定後は速やかに標本を洗浄し、次の抑制反応まで４５分間の安定期間をおいた。なお、カルバコールによる収縮抑制反応のＥＣ50が安定した時点をコントロールとし、被験化合物はカルバコ−ル添加の３０分前に適用した。被験化合物の親和性（ｐＡ2）は、気管の場合と同様にして求めた。
【０１３７】
結果を表１に示す。なお、表中のイプラトロピウム及びアトロピンはＳＩＧＭＡ社製の試薬であり、購入した試薬を用いて試験を行った。
【０１３８】
【表１】
【０１３９】
試験例３．モルモット肝ミクロソームを用いた代謝安定性試験
１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中にモルモット肝ミクロソーム（日本農産工業）、ＮＡＤＰＨ産生試薬（オリエンタル酵母）および被験化合物（２μＭ）を添加した後に３７℃で１０分間インキュベーションを行った。この試料中の未変化体残存量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定し，残存率（％）を算出した．
結果を表２に示す。
【０１４０】
【表２】
【０１４１】
試験例４．モルモットでの薬物動態学的解析
ハートレイ系雄性モルモット（３５０〜６００ｇ）の陰茎静脈より被験化合物（１００μｇ／ｋｇ）を静脈内投与し、ヘパリン処理をした注射器を用いて心臓穿刺法により経時的に血液を採取した。採取した血液は１５，０００回転、１０分間、４℃にて遠心分離し、血漿画分を採取した。この試料より蛋白成分を除去した後に、被験化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定し、Ｔ１／２（生物学的半減期）を算出した。
結果を表３に示す。
【０１４２】
【表３】
【０１４３】
試験例５．吸入投与によるモルモット気道収縮に対する試験
コンゼットらの方法（Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ Ｐｈａｒｍａｋ.、 １９４０、１９５、 ７１−７４）に準拠した。ハートレイ系雄性モルモット（３５０〜６００ｇ）をウレタン（１．８ｇ／ｋｇ、 i.p.）で麻酔した後に左側頸静脈に薬物投与用カニューレを挿入した。デカメトニウム（２ｍｇ／ｋｇ、i.v.）により不動化した後に気管カニューレを挿入し、人工呼吸器（Harvard社）により調節呼吸を行った。気道収縮は差圧トランスデューサー（日本光電社） を介して気道内圧の変化として測定した。被験化合物は切開した気管よりモルモット用液体気管内投与用器具（Ｐｅｎｎ Ｃｅｎｔｕｒｙ社）を用いて投与した。その後，アセチルコリン（4μｇ／ｋｇ、i.v.）を投与して気道収縮を誘発し、気道収縮の抑制率（％）を３時間後まで経時的に観察し、３時間後においても完全に気道収縮を抑制する被験化合物の用量を求めた。結果を表４に示す。
【０１４４】
試験例６．吸入投与によるモルモット唾液分泌に対する試験
ハートレイ系雄性モルモット（３５０〜６００ｇ）をウレタン（１．８ｇ／ｋｇ、 i.p.）で麻酔した後に左側頸静脈に薬物投与用カニューレを挿入した。被験化合物は切開した気管よりモルモット用液体気管内投与用器具を用いて投与した。その後メサコリン（4μｇ／ｋｇ、i.v.）を投与し、唾液分泌を誘発した。メサコリン投与直後より５分間、綿球を用いて唾液分泌量を測定した。対照群の分泌唾液量に対する抑制率を求め、対照群の分泌唾液量を５０％抑制する被験化合物の用量をＩＤ50値とした。結果を表４に示す。
【０１４５】
【表４】
【０１４６】
表２、３で示したように実施例２、３が素早く代謝される事、また、表４に示したように、気管内投与で評価した気道収縮で強い活性を保持しながら、唾液分泌への影響が少ない事から、実施例２、３が血中で加水分解され生じると推察された参考例６について、試験例１に方法に準じて「摘出モルモット気管に対するムスカリンＭ3拮抗作用」のＩＣ５０値を算出した結果、実施例２、３、参考例６が、それぞれ１６ｎＭ、１６ｎＭおよび７９４ｎＭであった。
【０１４７】
この事から実施例に示す化合物が代謝を受けて加水分解するとムスカリンＭ３拮抗活性が５０分の１程度に減弱することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１４８】
表１に示した実施例２、３に代表される化合物（Ｉ）は、参考例５と同等のムスカリンＭ３拮抗活性を有し、かつ、ムスカリンＭ2受容体とＭ3受容体に対するｐＡ2値の差が１以上という受容体選択性を保持している。また、表２に示したＩｎ ｖｉｔｒｏ試験の結果から化合物（Ｉ）は参考例に示す化合物群に比して代謝速度が速いことが示された。その活性が動物個体の血漿中の代謝速度に反映するか確認したところ、表３に示したようにＩｎ ｖｉｖｏでの薬物動態学的パラメーター解析において、血漿中からの消失が早いことが確認された。さらに、動物モデルを用いた試験例６から化合物（Ｉ）の口渇作用が弱いことが明らかとなった。すなわち、化合物（Ｉ）は全身血流において代謝を受け、ムスカリンＭ３拮抗活性が減弱しているものと考えられる。これは、化合物（Ｉ）は、（例えば実施例２が、血漿中などで加水分解され参考例６の構造になって、Ｍ３拮抗活性を５０分の１程度と大きく失ったように）血中で素早く加水分解を受けて未変化体が消失し、Ｍ３拮抗活性の弱い構造に変換される事でＭ３拮抗作用に基づく全身の副作用を減弱させる事ができる事を示している。
【０１４９】
従って、化合物（Ｉ）は心臓においてより副作用を発現しにくく安全で、かつ、口渇の少ないムスカリンＭ3受容体拮抗薬を提供できるものと考えられる。
【０１５０】
以上のように、本発明化合物はムスカリンＭ3受容体が関与する疾患、特に、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎及び鼻炎等の呼吸器疾患、好ましくは、気流閉塞を伴う呼吸器疾患に対する予防又は治療剤として有用である。さらには、本発明化合物が有する薬理活性から類推し、神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎、間質性膀胱炎における尿失禁及び／又は頻尿等の泌尿器疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、憩室炎、機能性下痢、食道無弛緩症、噴門痙攣、胆道の痙攣等の消化器疾患；薬剤投与に起因する悪心及び嘔吐、動揺病、メニュエール病等の中枢性疾患に対する予防又は治療剤として有用である可能性がある。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な新規含窒素ヘテロサイクリック化合物に関する。より詳しくは、選択的なムスカリン受容体拮抗薬である新規含窒素ヘテロサイクリック化合物又はその薬理学的に許容される塩、その製造方法並びにそれを含有する医薬組成物及びそれを有効成分とするムスカリンＭ3受容体拮抗剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン受容体には少なくとも３種のサブタイプがあり、Ｍ1受容体は脳に、Ｍ２受容体は心臓に、Ｍ3受容体は平滑筋及び腺組織に存在することが知られている。
【０００３】
ムスカリン受容体拮抗作用を有する医薬品は鎮痙作用、抗分泌作用を示すので、呼吸器、泌尿器又は消化器等の機能障害の治療薬として使用されており、アトロピン、ブチルスコポラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、オキシブチニン、プロパンテリン等の化合物が臨床で用いられている。しかしながら、これらはムスカリン受容体のＭ1、Ｍ2及びＭ3受容体に対してほぼ同様の親和性を有するため非選択的にアセチルコリンと拮抗することによる副作用を回避できないことが知られている。そのため、選択性の高いムスカリン受容体拮抗作用を有する医薬品、特にＭ2受容体が関与する心臓に対する副作用を示さない医薬品が望まれていた。また、ムスカリンＭ３受容体拮抗作用に基づく口渇が臨床上問題とされているため、口渇抑制作用が弱い薬剤が望まれていた。
【０００４】
本発明者らは選択的なムスカリンＭ3受容体拮抗作用を有するアミノシクロアルカン化合物（特許文献１；国際公開ＷＯ９９／０５０９５号公報）及びイミダゾール化合物（特許文献２；国際公開ＷＯ００／５６７１８号公報）について特許出願をしている。本発明化合物と構造的に近似する化合物としては、ＷＯ００／５６７１８記載の化合物
【０００５】
【化１】
【０００６】
［式中、Ｙは水素原子、シアノ基又はカルバモイル基であり、好ましくはカルバモイル基である。ＺはＣＨ基又は窒素原子であり、好ましくはＣＨ基である。−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ2−ＣＨ2−基又は−ＣＨ＝ＣＨ−基であり、好ましくは−ＣＨ2−ＣＨ2−基である。ｍは１又は２であり、好ましくは１である。ｎは０又は１であり、好ましくは０である。］
が挙げられ、心臓のムスカリン受容体よりも平滑筋のムスカリン受容体に対する選択性が高く、強力な拮抗作用を有することが開示されているものの、吸入投与での作用については何ら具体的に開示も示唆もされていない。また、本発明化合物については何ら具体的に開示も示唆もされていない。
【特許文献１】国際公開ＷＯ９９／０５０９５号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ００／５６７１８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、含窒素ヘテロサイクリック化合物に着目し、鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化２】
【０００９】
［式中、Ｒ１は環上に置換基を有してもよいアリール基、Ｒ２は環上に置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ３はニトリル基又はＣＯＮＨＲ８（Ｒ８は水素原子又は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ４は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ６、Ｒ７は水素原子又は低級アルキル基を表し、−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−又は−Ｎ＝Ｃ−を表し、ｍ１とｍ２の和は１から６の整数であり、ｎは１から１０の整数であり、Ｚ−は陰イオンを表す］で表される含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物が、ムスカリンＭ３受容体に選択的な拮抗作用を有することから心臓での副作用が少なく安全であり、また、血漿中での代謝速度が速いことにより口渇作用が弱いことから、本化合物はムスカリンＭ３受容体が関与する各種の疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎及び鼻炎等の呼吸器疾患等、好ましくは、気流閉塞を伴う呼吸器疾患等の処置に極めて有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
【００１１】
本発明において、アリール基、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アラルキル基が有していても良い「置換基」とはハロゲン原子、低級アルキル基、アリール基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、水酸基等が挙げられる。
【００１２】
「アリール基」とは炭素数６から１１のアリール基を意味し、具体的にはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００１３】
「低級アルキル基」とは直鎖又は分枝状の炭素数１から６のアルキル基を意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t-ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００１４】
「シクロアルキル基」とは炭素数３から８の脂環式炭化水素を意味し、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基が挙げられる。
【００１５】
「低級アルケニル基」とは炭素数２から６の直鎖又は分枝状のアルケニル基を意味し、具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。
【００１６】
「低級アルキニル基」とは２から６の炭素数のアルキニル基を意味し、具体的には、アセチレニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
【００１７】
「アラルキル基」とは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等で置換されていても良いフェニル基に直鎖又は分枝状の炭素数１から６のアルキレン基が結合したものを意味し、具体的には、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。
【００１８】
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００１９】
「低級アルコキシ基」とは直鎖又は分枝状の炭素数１から６のアルコキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、t-ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２０】
「陰イオン」とはハロゲン原子、無機酸、有機スルホン酸、カルボン酸等から形成される陰イオンを意味し、具体的には塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、トシル酸イオン、メシル酸イオン等が挙げられる。
【００２１】
本発明化合物は水和物や溶媒和物も包含される。これらは周知の方法で得ることができる。また、本発明化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明化合物はこれら全ての光学異性体、互変異性体及びそれら混合物も本発明に包含する。
【００２２】
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法１
一般式（II）
【００２３】
【化３】
【００２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ａ−Ｂ−、ｍ１又はｍ２は前述の意味を有する］で表される化合物又はその塩と、一般式（III）
【００２５】
【化４】
【００２６】
［式中、Ｘ１は脱離基を意味し、Ｒ４又はｎは前述の意味を有する］で表される化合物とを反応させることにより、一般式（Ｉ）
【００２７】
【化５】
【００２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ａ−Ｂ−、ｍ１、ｍ２、ｎ又はＺは前述の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。
【００２９】
一般式（II）で表される化合物の「塩」とは、塩基性窒素原子における酸付加塩を意味し、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００３０】
一般式（III）で表される脱離基Ｘ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられ、特に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基が好ましい。
【００３１】
一般式（II）で表される化合物又はその塩と一般式（III）で表される化合物との反応は、通常、反応に影響を与えない不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそれら混合溶媒等が挙げられ、特にテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルが好ましい。
【００３２】
一般式（III）で表される化合物は、通常、化合物（II）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１から１０モル使用する。
【００３３】
反応温度は、通常、室温から溶媒の沸点までの温度が用いられ、また反応時間は１０分から４８時間反応させるが、必要に応じてこれ以上又はこれ以下の条件を用いることもできる。
【００３４】
上記反応を円滑に進めるために、上記反応は塩基の存在下に行うこともできる。
【００３５】
当該塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７エン（ＤＢＵ）等の有機塩基等が挙げられる。
【００３６】
当該塩基は、通常、化合物（II）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１から１０モル使用する。
【００３７】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
製造法２
一般式（IV）
【００３８】
【化６】
【００３９】
［式中、Ｘ２は脱離基を意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ１又はｍ２は前述の意味を有する］で表される化合物と、一般式（Ｖ）
【００４０】
【化７】
【００４１】
［式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ａ−Ｂ−又はｎは前述の意味を有する］で表される化合物又はその塩とを反応させることにより、一般式（Ｉ）
【００４２】
【化８】
【００４３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ａ−Ｂ−、ｍ１、ｍ２、ｎ又はＺは前述の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。
【００４４】
一般式（Ｖ）で表される化合物の「塩」とは、塩基性窒素原子における酸付加塩を意味し、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００４５】
一般式（IV）で表される脱離基Ｘ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられ、特に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基が好ましい。
【００４６】
一般式（IV）で表される化合物と一般式（Ｖ）で表される化合物又はその塩との反応は、通常、反応に影響を与えない不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそれら混合溶媒等が挙げられ、特にテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルが好ましい。
【００４７】
一般式（Ｖ）で表される化合物は、通常、化合物（IV）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１モルから１０モル使用する。
【００４８】
反応温度は、通常、室温から溶媒の沸点までの温度が用いられ、また反応時間は１０分から４８時間反応させるが、必要に応じてこれ以上又はこれ以下の条件を用いることもできる。
【００４９】
上記反応を円滑に進めるために、上記反応は塩基の存在下に行うこともできる。
【００５０】
当該塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７エン（ＤＢＵ）等の有機塩基等が挙げられる。
【００５１】
当該塩基は、通常、化合物（II）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１から１０モル使用する。
【００５２】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
【００５３】
上記の方法で得られた一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩の単離・精製は、例えば、シリカゲル、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈殿等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成される。
【００５４】
一般式（Ｉ）で表される化合物のＺ−で表される陰イオンは、常用の手段により、別種の陰イオンへの変換を行うことが可能である。
【００５５】
上記の陰イオンの変換法としては、例えば、ある種の陰イオンを有する一般式（Ｉ）で表される化合物を適当な担体で充填したカラムに吸着させ、これを過剰の所望の陰イオンを供給しうる酸の塩で処理した後、生成した所望の陰イオンを有する化合物を溶出する方法等が挙げられる。
【００５６】
一般式（II）、（III）、（IV）又は（Ｖ）で表される化合物は、例えば、市販品を用いるか、公知の方法、文献記載の方法（国際公開ＷＯ００／５６７１８号公報）又はこれらの方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は実施例・参考例に記載する方法等により製造することができる。
【００５７】
一般式（II）
【００５８】
【化９】
【００５９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ａ−Ｂ−、ｍ１又はｍ２は前述の意味を有する］で表される化合物は以下に述べる方法により製造することができる。
製造法Ａ
一般式（IV）
【００６０】
【化１０】
【００６１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ１、ｍ２又はＸ２は前述の意味を有する］で表される化合物と、一般式（VI）
【００６２】
【化１１】
【００６３】
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７又は−Ａ−Ｂ−は前述の意味を有する］で表される化合物又はその塩とを反応させることにより一般式（II）で表される化合物を製造することができる。
【００６４】
一般式（VI）で表される化合物の「塩」とは、塩基性窒素原子における酸付加塩を意味し、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００６５】
一般式（IV）で表される化合物と一般式（VI）で表される化合物又はその塩との反応は、通常、反応に影響を与えない不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそれら混合溶媒等が挙げられ、特にテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００６６】
一般式（VI）で表される化合物は、通常、化合物（IV）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１モルから１０モル使用する。
【００６７】
反応温度は、通常、室温から溶媒の沸点までの温度が用いられ、また反応時間は１０分から４８時間反応させるが、必要に応じてこれ以上又はこれ以下の条件を用いることもできる。
【００６８】
上記反応を円滑に進めるために、上記反応は塩基の存在下に行うこともできる。
【００６９】
当該塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基等が挙げられる。
【００７０】
当該塩基は、通常、化合物（VI）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１から１０モル使用する。
【００７１】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（II）で表される化合物を得ることができる。
製造法Ｂ
一般式（VII）
【００７２】
【化１２】
【００７３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２又はＲ３は前述の意味を有する］で表される化合物と、一般式（VIII）
【００７４】
【化１３】
【００７５】
［式中、Ｘ３は脱離基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ａ−Ｂ−、ｍ１又はｍ２前述に同じ］で表される化合物又はその塩とを塩基の存在下反応させることにより一般式（II）で表される化合物を製造することができる。
【００７６】
一般式（VIII）で表される脱離基Ｘ３は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられ、特に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基が好ましい。
【００７７】
一般式（VIII）で表される化合物の「塩」とは、塩基性窒素原子における酸付加塩を意味し、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【００７８】
当該塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等の有機塩基等が挙げられる。
【００７９】
当該塩基は、通常、化合物（VII）１モルに対して、０．００１モルから過剰モル、好ましくは０．１モルから１０モル使用する。
【００８０】
一般式（VII）で表される化合物と一般式（VIII）で表される化合物又はその塩との反応は、通常、反応に影響を与えない不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、又はそれら混合溶媒等が挙げられ、特にテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００８１】
一般式（VII）で表される化合物は、通常、化合物（VIII）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１モル使用する。
【００８２】
反応温度は、通常、室温から溶媒の沸点までの温度が用いられ、また反応時間は１０分から４８時間反応させるが、必要に応じてこれ以上又はこれ以下の条件を用いることもできる。
【００８３】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（II）で表される化合物を得ることができる。
製造法Ｃ
一般式（II）
【００８４】
【化１４】
【００８５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、−Ａ−Ｂ−、ｍ１又はｍ２は前述の意味を有する］で表される化合物において、−Ａ−Ｂ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合、一般式（IX）
【００８６】
【化１５】
【００８７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ１又はｍ２は前述の意味を有する］で表される化合物をハロゲン化剤で処理することにより、一般式（II）［式中、−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ２−ＣＨ２−を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ１又はｍ２は前述の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。
【００８８】
当該ハロゲン化剤としては例えば、オキシ塩化リン、三塩化リン、スルホニルクロライド、オギザリルクロライド、四塩化炭素／トリフェニルホスフィン等のクロル化剤又はオキシ臭化リン、テトラブロモリン等のブロモ化剤が挙げられる。
【００８９】
一般式（IX）で表される化合物とハロゲン化剤との反応は、無溶媒又は反応に影響を与えない不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、アセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、又はそれら混合溶媒等が挙げられる。
【００９０】
ハロゲン化剤は、通常、化合物（IX）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは１モルから１０モル使用する。
【００９１】
反応温度は、通常、室温から溶媒の沸点までの温度が用いられ、また反応時間は１０分から４８時間反応させるが、必要に応じてこれ以上又はこれ以下の条件を用いることもできる。
【００９２】
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（II）で表される化合物を得ることができる。
【００９３】
上記の方法で得られた一般式（II）で表される化合物又はその塩の単離・精製は、例えば、シリカゲル、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈殿等の常用の分離手段を単独又は適宜組み合わせて行うことにより達成される。
【００９４】
本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤等）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（例えば、錠剤、液剤等）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。
【００９５】
投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、経口的には０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、一日１〜数回に分けて投与され、また非経口的には約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を一日１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【発明の効果】
【００９６】
本化合物は呼吸器疾患、泌尿器疾患、消化器疾患又は中枢性疾患に対する予防又は治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９７】
実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【００９８】
参考例１
（（３−オキソ）シクロペンチル）ジフェニルアセトニトリル
アルゴン気流下、ジフェニルアセトニトリル（９８．６ｇ）、２−シクロペンテン−１−オン（４１．９ｍｌ）のＴＨＦ（１ｌ）溶液に−１０℃でｔ−ブトキシカリウム（０．５６ｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に６規定塩酸（０．８３ｍｌ）を加え、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物にイソプロピルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、析出物をろ取、乾燥して、表題化合物を白色結晶性粉末として１２２ｇ（収率８８％）得た。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δＰＰＭ）：２．００（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．１６（４Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．２９（１０Ｈ，ｍ）。
【０１００】
参考例２
（シス−（３−ヒドロキシ）シクロペンチル）ジフェニルアセトニトリル
参考例１より得られた（（３−オキソ）シクロペンチル）ジフェニルアセトニトリル（２２．０ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）懸濁液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３．０９ｇ）を加え、１．５時間攪拌後氷浴を取り去り、室温下一晩放置した。氷、続いて６規定塩酸（５ｍｌ）を加えた後、減圧下に溶媒を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄、無水炭酸カリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、無色結晶性粉末として表題化合物を２２．３ｇ（収率定量的）得た。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δＰＰＭ）：１．５４−１．８９（５Ｈ，ｍ），２．０７−２．１７（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１３（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．４３−７．４６（４Ｈ，ｍ）。
【０１０２】
参考例３
パラ−トルエンスルホン酸（トランス−３−（シアノ（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）エステル
アルゴン雰囲気下、参考例２より得られた（シス−（３−ヒドロキシ）シクロペンチル）ジフェニルアセトニトリル（１５．４ｇ：５５．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１．０ｇ：８０．１ｍｍｏｌ）、パラ−トルエンスルホン酸メチルエステル（１２．１ｍｌ：８０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４０ｍｌ）溶液中にアゾジカルボン酸ジエチルエステル（１４．５ｍｌ：９２．４ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下し、０℃以下で２時間攪拌後、室温下１４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン）にて精製し、油状物を得た。この油状物にイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、表題化合物を白色結晶性粉末として１６．７ｇ（収率７０％）得た。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δＰＰＭ）：１．５６−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．５２（１Ｈ，ｍ），４．８８−５．０６（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．５４（１２Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）。
【０１０４】
参考例４
（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトニトリル
参考例３より得られたパラ−トルエンスルホン酸（トランス−３−（シアノ（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）エステル（６６．０ｇ：０．１５ｍｏｌ）、２−メチルイミダゾール（２５．５ｇ：０．３１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３．２ｇ：０．１７ｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）懸濁液を加熱還流下、１６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を２回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１−１０／１）にて精製し、表題化合物を淡褐色油状物として３６．３ｇ（収率６９％）得た。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δＰＰＭ）：１．６２−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．４７（５Ｈ，ｍ），３．３２−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．７３（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１４−７．５８（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２（ＭＨ）＋。
【０１０６】
参考例５
（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド
参考例４より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトニトリル（３６．３ｇ：０．１１ｍｏｌ）に７０％硫酸水溶液（５７ｍｌ）を加え、１４０℃で４時間攪拌した。冷却後反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた濃縮物にアセトン（７５ｍｌ）を加え、加熱還流中攪拌した。室温まで放冷し、生じた析出物をろ過し、表題化合物を白色結晶性化合物として１８．５ｇ（４８％）得た。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δＰＰＭ）：１．５２−２．１４（６Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８３−４．１０（１Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５−７．４９（１０Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６０（ＭＨ）＋。
【０１０８】
参考例６
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−カルボキシメチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３６ｇ：１．００ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｐ−ニトロフェニル（２．６０ｇ：０．０１ｍｏｌ）を用い、実施例１０と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．０７ｇ（収率１３％）得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．３０−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．９９−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．８４（１Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８−７．５１（１０Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１３．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８［Ｍ］＋。
【０１１０】
実施例１
１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ベンジル（０．２０ｍｌ）のアセトン（３ｍｌ）溶液を加熱還流下、１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、析出物をろ取し、表題化合物を白色結晶性化合物として０．４８ｇ（収率９８％）得た。
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．２１−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．９１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５−７．４５（１５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８［Ｍ］＋。
【０１１２】
実施例２
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−エトキシカルボニルメチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．２８ｇ（収率６４％）得た。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．９３−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．３９（１０Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６［Ｍ］＋。
【０１１４】
実施例３
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−１−プロポキシカルボニルメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸プロピル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．３１ｇ（収率６８％）得た。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：０．８３−０．９３（３Ｈ，ｍ），１．２３−１．５４（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７５−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．３９（１０Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０［Ｍ］＋。
【０１１６】
実施例４
１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．１８ｇ（収率４０％）得た。
【０１１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．２３−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．９３−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．３８（１０Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ］＋。
【０１１８】
実施例５
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（５−エトキシカルボニルペンチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、６−ブロモヘキサン酸エチル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．３０ｇ（収率５２％）得た。
【０１１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．１０−１．１９（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．５９（７Ｈ，ｍ），１．６１−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．７１−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．３８（１０Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２［Ｍ］＋。
【０１２０】
実施例６
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ吉草酸エチル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．１４ｇ（収率２９％）得た。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．１３−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．２４−１．５６（５Ｈ，ｍ），１．６４−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．１１（４Ｈ，ｍ），４．７０−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．３９（１０Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８［Ｍ］＋。
【０１２２】
実施例７
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−イソプロポキシカルボニルメチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸イソプロピル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．２６ｇ（収率５８％）得た。
【０１２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．２５−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．９２−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．９２−５．０４（１Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４−７．３８（１０Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０［Ｍ］＋。
【０１２４】
実施例８
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ酪酸エチル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．０４ｇ（収率８．５％）得た。
【０１２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．１２−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．２４−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．８７−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．４６（３Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．６９−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．４２（１０Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ］＋。
【０１２６】
実施例９
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（１０−メトキシカルボニルデシル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３０ｇ：０．８３ｍｍｏｌ）、１０−ブロモデカン酸メチル（０．２０ｍｌ）を用い、実施例１と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．１５ｇ（収率２８％）得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．１４−１．５５（１７Ｈ，ｍ），１．５６−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３４−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７０−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．４０（１０Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８［Ｍ］＋。
【０１２８】
実施例１０
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３６ｇ：１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１．５ｇ：１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を加熱還流下、１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、析出物をろ取し、表題化合物を白色結晶性化合物として０．１７ｇ（収率３４％）得た。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．３２−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．８１−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２７−７．３５（１０Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ］＋。
【０１３０】
実施例１１
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（４−メトキシカルボニルブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３６ｇ：１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ吉草酸メチル（１．９ｇ：１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．１０ｇ（収率１８％）得た。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．２９−１．５３（５Ｈ，ｍ），１．６５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４４（３Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．７８（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６−７．３５（１０Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ］＋。
【０１３２】
実施例１２
３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−１−フェノキシカルボニルメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド
参考例５より得られた（シス−３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）シクロペンチル）ジフェニルアセトアミド（０．３６ｇ：１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸フェニル（２．２ｇ：１０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１０と同様の方法にて表題化合物を白色結晶性化合物として０．０７ｇ（収率１２％）得た。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δＰＰＭ）：１．３０−１．４９（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．４５（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２０−７．３５（１４Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４［Ｍ］＋
以下に、参考例及び実施例で得た化合物を示す。
【０１３４】
【化１６】
【０１３５】
【化１７】
試験例１．摘出モルモット気管に対するムスカリンＭ3拮抗作用
ハートレイ系雄性モルモット（３５０〜６００ｇ）を脱血致死させた後に気管を摘出し、気管軟骨２個間隔で切断して標本とした。この標本を３７℃で保温し、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を通じたインドメタシン（１μＭ）を含むクレブス炭酸緩衝液で満たした５ｍＬマグヌス槽に静止張力１ｇで懸垂し、６０分間の安定期間をおいた。カルバコールによる収縮反応には累積法を用い、１濃度７分間隔で１０-8Ｍより公比３で等尺性に測定した。測定後は速やかに標本を洗浄し、次の収縮反応まで６０分間の安定期間をおき、カルバコールによる収縮反応のＥＣ50が安定した時点をコントロールとした。また被験化合物は、カルバコ−ル添加の１５分前に適用した。なお、被験化合物の親和性（ｐＡ2）は、シルド法（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ、 Ｏ. ａｎｄ ＳｃｈＩｌｄ、 Ｈ. Ｏ.： ＢｒＩｔ．Ｊ. ｐｈｒｍａｃｏｌ.、 １９５９、 １４、 ４８−５８）により求めた。結果を表１に示す。なお、表中のイプラトロピウム及びアトロピンはＳＩＧＭＡ社製の試薬であり、購入した試薬を用いて試験を行った。
【０１３６】
試験例２．摘出モルモット左心房に対するムスカリンＭ2拮抗作用
ハートレイ系モルモット（３５０〜６００ｇ）を脱血致死させた後に左心房を摘出し、標本とした。この標本を３７℃で保温し、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を通じたクレブス炭酸緩衝液で満たした１０ｍＬマグヌス槽に静止張力０．５ｇで懸垂した。その後、フィールド電気刺激（４Ｈｚ、２ｍｓｅｃ、１．５×閾値電圧）による収縮を測定した。６０分間の安定期間をおいた後、カルバコ−ルによる収縮抑制反応は累積法を用いて１濃度９０秒間隔で１０-8Ｍより公比３で等尺性に測定した。測定後は速やかに標本を洗浄し、次の抑制反応まで４５分間の安定期間をおいた。なお、カルバコールによる収縮抑制反応のＥＣ50が安定した時点をコントロールとし、被験化合物はカルバコ−ル添加の３０分前に適用した。被験化合物の親和性（ｐＡ2）は、気管の場合と同様にして求めた。
【０１３７】
結果を表１に示す。なお、表中のイプラトロピウム及びアトロピンはＳＩＧＭＡ社製の試薬であり、購入した試薬を用いて試験を行った。
【０１３８】
【表１】
【０１３９】
試験例３．モルモット肝ミクロソームを用いた代謝安定性試験
１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中にモルモット肝ミクロソーム（日本農産工業）、ＮＡＤＰＨ産生試薬（オリエンタル酵母）および被験化合物（２μＭ）を添加した後に３７℃で１０分間インキュベーションを行った。この試料中の未変化体残存量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定し，残存率（％）を算出した．
結果を表２に示す。
【０１４０】
【表２】
【０１４１】
試験例４．モルモットでの薬物動態学的解析
ハートレイ系雄性モルモット（３５０〜６００ｇ）の陰茎静脈より被験化合物（１００μｇ／ｋｇ）を静脈内投与し、ヘパリン処理をした注射器を用いて心臓穿刺法により経時的に血液を採取した。採取した血液は１５，０００回転、１０分間、４℃にて遠心分離し、血漿画分を採取した。この試料より蛋白成分を除去した後に、被験化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定し、Ｔ１／２（生物学的半減期）を算出した。
結果を表３に示す。
【０１４２】
【表３】
【０１４３】
試験例５．吸入投与によるモルモット気道収縮に対する試験
コンゼットらの方法（Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ Ｐｈａｒｍａｋ.、 １９４０、１９５、 ７１−７４）に準拠した。ハートレイ系雄性モルモット（３５０〜６００ｇ）をウレタン（１．８ｇ／ｋｇ、 i.p.）で麻酔した後に左側頸静脈に薬物投与用カニューレを挿入した。デカメトニウム（２ｍｇ／ｋｇ、i.v.）により不動化した後に気管カニューレを挿入し、人工呼吸器（Harvard社）により調節呼吸を行った。気道収縮は差圧トランスデューサー（日本光電社） を介して気道内圧の変化として測定した。被験化合物は切開した気管よりモルモット用液体気管内投与用器具（Ｐｅｎｎ Ｃｅｎｔｕｒｙ社）を用いて投与した。その後，アセチルコリン（4μｇ／ｋｇ、i.v.）を投与して気道収縮を誘発し、気道収縮の抑制率（％）を３時間後まで経時的に観察し、３時間後においても完全に気道収縮を抑制する被験化合物の用量を求めた。結果を表４に示す。
【０１４４】
試験例６．吸入投与によるモルモット唾液分泌に対する試験
ハートレイ系雄性モルモット（３５０〜６００ｇ）をウレタン（１．８ｇ／ｋｇ、 i.p.）で麻酔した後に左側頸静脈に薬物投与用カニューレを挿入した。被験化合物は切開した気管よりモルモット用液体気管内投与用器具を用いて投与した。その後メサコリン（4μｇ／ｋｇ、i.v.）を投与し、唾液分泌を誘発した。メサコリン投与直後より５分間、綿球を用いて唾液分泌量を測定した。対照群の分泌唾液量に対する抑制率を求め、対照群の分泌唾液量を５０％抑制する被験化合物の用量をＩＤ50値とした。結果を表４に示す。
【０１４５】
【表４】
【０１４６】
表２、３で示したように実施例２、３が素早く代謝される事、また、表４に示したように、気管内投与で評価した気道収縮で強い活性を保持しながら、唾液分泌への影響が少ない事から、実施例２、３が血中で加水分解され生じると推察された参考例６について、試験例１に方法に準じて「摘出モルモット気管に対するムスカリンＭ3拮抗作用」のＩＣ５０値を算出した結果、実施例２、３、参考例６が、それぞれ１６ｎＭ、１６ｎＭおよび７９４ｎＭであった。
【０１４７】
この事から実施例に示す化合物が代謝を受けて加水分解するとムスカリンＭ３拮抗活性が５０分の１程度に減弱することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１４８】
表１に示した実施例２、３に代表される化合物（Ｉ）は、参考例５と同等のムスカリンＭ３拮抗活性を有し、かつ、ムスカリンＭ2受容体とＭ3受容体に対するｐＡ2値の差が１以上という受容体選択性を保持している。また、表２に示したＩｎ ｖｉｔｒｏ試験の結果から化合物（Ｉ）は参考例に示す化合物群に比して代謝速度が速いことが示された。その活性が動物個体の血漿中の代謝速度に反映するか確認したところ、表３に示したようにＩｎ ｖｉｖｏでの薬物動態学的パラメーター解析において、血漿中からの消失が早いことが確認された。さらに、動物モデルを用いた試験例６から化合物（Ｉ）の口渇作用が弱いことが明らかとなった。すなわち、化合物（Ｉ）は全身血流において代謝を受け、ムスカリンＭ３拮抗活性が減弱しているものと考えられる。これは、化合物（Ｉ）は、（例えば実施例２が、血漿中などで加水分解され参考例６の構造になって、Ｍ３拮抗活性を５０分の１程度と大きく失ったように）血中で素早く加水分解を受けて未変化体が消失し、Ｍ３拮抗活性の弱い構造に変換される事でＭ３拮抗作用に基づく全身の副作用を減弱させる事ができる事を示している。
【０１４９】
従って、化合物（Ｉ）は心臓においてより副作用を発現しにくく安全で、かつ、口渇の少ないムスカリンＭ3受容体拮抗薬を提供できるものと考えられる。
【０１５０】
以上のように、本発明化合物はムスカリンＭ3受容体が関与する疾患、特に、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎及び鼻炎等の呼吸器疾患、好ましくは、気流閉塞を伴う呼吸器疾患に対する予防又は治療剤として有用である。さらには、本発明化合物が有する薬理活性から類推し、神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎、間質性膀胱炎における尿失禁及び／又は頻尿等の泌尿器疾患；過敏性腸症候群、痙性大腸炎、憩室炎、機能性下痢、食道無弛緩症、噴門痙攣、胆道の痙攣等の消化器疾患；薬剤投与に起因する悪心及び嘔吐、動揺病、メニュエール病等の中枢性疾患に対する予防又は治療剤として有用である可能性がある。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は環上に置換基を有してもよいアリール基、Ｒ２は環上に置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ３はニトリル基又はＣＯＮＨＲ８（Ｒ８は水素原子又は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ４は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ６、Ｒ７は水素原子又は低級アルキル基を表し、−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−又は−Ｎ＝Ｃ−を表し、ｍ１とｍ２の和は１から６の整数であり、ｎは１から１０の整数であり、Ｚ−は陰イオンを表す］で表される含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２がフェニル基であり、Ｒ３がニトリル基又はＣＯＮＨ２基であり、Ｒ５が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６、Ｒ７が水素原子又は低級アルキル基であり、ｍ１が１又は２、ｍ２が２又は３の整数である請求項１記載の含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２がフェニル基であり、Ｒ３がニトリル基又はＣＯＮＨ２基であり、Ｒ５が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６、Ｒ７が水素原子又は低級アルキル基であり、ｍ１が１、ｍ２が２の整数である請求項１記載の含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ４が置換基を有していても良い低級アルキル基、置換基を有していても良い低級アルコキシ基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良いアラルキル基である請求項２又は３記載の含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
一般式が、１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−エトキシカルボニルメチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−１−プロポキシカルボニルメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（５−エトキシカルボニルペンチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−イソプロポキシカルボニルメチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（１０−メトキシカルボニルデシル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（４−メトキシカルボニルブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−１−フェノキシカルボニルメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド又は３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（３−メトキシカルボニルプロピル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイドである請求項１乃至４記載の含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は環上に置換基を有してもよいアリール基、Ｒ２は環上に置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ３はニトリル基又はＣＯＮＨＲ８（Ｒ８は水素原子又は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ４は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ６、Ｒ７は水素原子又は低級アルキル基を表し、−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−又は−Ｎ＝Ｃ−を表し、ｍ１とｍ２の和は１から６の整数であり、ｎは１から１０の整数であり、Ｚ−は陰イオンを表す］で表される含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物及び薬剤上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２がフェニル基であり、Ｒ３がニトリル基又はＣＯＮＨ２基であり、Ｒ５が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６、Ｒ７が水素原子又は低級アルキル基であり、ｍ１が１又は２、ｍ２が２又は３の整数である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２がフェニル基であり、Ｒ３がニトリル基又はＣＯＮＨ２基であり、Ｒ５が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６、Ｒ７が水素原子又は低級アルキル基であり、ｍ１が１、ｍ２が２の整数である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ４が置換基を有していても良い低級アルキル基、置換基を有していても良い低級アルコキシ基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良いアラルキル基である請求項６乃至８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患に対する予防又は治療剤である請求項６乃至９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
呼吸器疾患、泌尿器疾患、消化器疾患又は中枢性疾患に対する予防又は治療剤である請求項６乃至９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎又は鼻炎である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
泌尿器疾患が神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎、間質性膀胱炎における尿失禁及び／又は頻尿である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
消化器疾患が過敏性腸症候群、痙性大腸炎、憩室炎、機能性下痢、食道無弛緩症、噴門痙攣又は胆道の痙攣である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
中枢性疾患が薬剤投与に起因する悪心若しくは嘔吐、動揺病又はメニュエール病である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は環上に置換基を有してもよいアリール基、Ｒ２は環上に置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ３はニトリル基又はＣＯＮＨＲ８（Ｒ８は水素原子又は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ４は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ６、Ｒ７は水素原子又は低級アルキル基を表し、−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−又は−Ｎ＝Ｃ−を表し、ｍ１とｍ２の和は１から６の整数であり、ｎは１から１０の整数であり、Ｚ−は陰イオンを表す］で表される含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分とするムスカリンＭ３受容体拮抗薬。
【請求項１】
一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は環上に置換基を有してもよいアリール基、Ｒ２は環上に置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ３はニトリル基又はＣＯＮＨＲ８（Ｒ８は水素原子又は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ４は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ６、Ｒ７は水素原子又は低級アルキル基を表し、−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−又は−Ｎ＝Ｃ−を表し、ｍ１とｍ２の和は１から６の整数であり、ｎは１から１０の整数であり、Ｚ−は陰イオンを表す］で表される含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２がフェニル基であり、Ｒ３がニトリル基又はＣＯＮＨ２基であり、Ｒ５が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６、Ｒ７が水素原子又は低級アルキル基であり、ｍ１が１又は２、ｍ２が２又は３の整数である請求項１記載の含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２がフェニル基であり、Ｒ３がニトリル基又はＣＯＮＨ２基であり、Ｒ５が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６、Ｒ７が水素原子又は低級アルキル基であり、ｍ１が１、ｍ２が２の整数である請求項１記載の含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ４が置換基を有していても良い低級アルキル基、置換基を有していても良い低級アルコキシ基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良いアラルキル基である請求項２又は３記載の含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
一般式が、１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−エトキシカルボニルメチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−１−プロポキシカルボニルメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（５−エトキシカルボニルペンチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（４−エトキシカルボニルブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−イソプロポキシカルボニルメチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（３−エトキシカルボニルプロピル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（１０−メトキシカルボニルデシル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−メトキシカルボニルメチル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（４−メトキシカルボニルブチル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド、３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−２−メチル−１−フェノキシカルボニルメチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイド又は３−（シス−３−（カルバモイル（ジフェニル）メチル）シクロペンチル）−１−（３−メトキシカルボニルプロピル）−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム ブロマイドである請求項１乃至４記載の含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は環上に置換基を有してもよいアリール基、Ｒ２は環上に置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ３はニトリル基又はＣＯＮＨＲ８（Ｒ８は水素原子又は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ４は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ６、Ｒ７は水素原子又は低級アルキル基を表し、−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−又は−Ｎ＝Ｃ−を表し、ｍ１とｍ２の和は１から６の整数であり、ｎは１から１０の整数であり、Ｚ−は陰イオンを表す］で表される含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物及び薬剤上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２がフェニル基であり、Ｒ３がニトリル基又はＣＯＮＨ２基であり、Ｒ５が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６、Ｒ７が水素原子又は低級アルキル基であり、ｍ１が１又は２、ｍ２が２又は３の整数である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２がフェニル基であり、Ｒ３がニトリル基又はＣＯＮＨ２基であり、Ｒ５が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ６、Ｒ７が水素原子又は低級アルキル基であり、ｍ１が１、ｍ２が２の整数である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ４が置換基を有していても良い低級アルキル基、置換基を有していても良い低級アルコキシ基、置換基を有していても良いアリール基又は置換基を有していても良いアラルキル基である請求項６乃至８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ムスカリンＭ３受容体が関与する疾患に対する予防又は治療剤である請求項６乃至９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
呼吸器疾患、泌尿器疾患、消化器疾患又は中枢性疾患に対する予防又は治療剤である請求項６乃至９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性気道閉塞、肺線維症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、気管支拡張症、特発性間質性肺炎又は鼻炎である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
泌尿器疾患が神経性頻尿、神経因性膀胱、夜尿症、不安定膀胱、膀胱痙縮、慢性膀胱炎、間質性膀胱炎における尿失禁及び／又は頻尿である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１４】
消化器疾患が過敏性腸症候群、痙性大腸炎、憩室炎、機能性下痢、食道無弛緩症、噴門痙攣又は胆道の痙攣である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
中枢性疾患が薬剤投与に起因する悪心若しくは嘔吐、動揺病又はメニュエール病である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）
［式中、Ｒ１は環上に置換基を有してもよいアリール基、Ｒ２は環上に置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい低級アルキル基又は置換基を有してもよいシクロアルキル基を表し、Ｒ３はニトリル基又はＣＯＮＨＲ８（Ｒ８は水素原子又は低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ４は置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基、置換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ６、Ｒ７は水素原子又は低級アルキル基を表し、−Ａ−Ｂ−は−ＣＨ−ＣＨ−、−Ｃ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−又は−Ｎ＝Ｃ−を表し、ｍ１とｍ２の和は１から６の整数であり、ｎは１から１０の整数であり、Ｚ−は陰イオンを表す］で表される含窒素ヘテロサイクリック誘導体又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分とするムスカリンＭ３受容体拮抗薬。
【公開番号】特開２００７−３１３２５（Ｐ２００７−３１３２５Ａ）
【公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２１５１４７（Ｐ２００５−２１５１４７）
【出願日】平成１７年７月２５日（２００５．７．２５）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月２５日（２００５．７．２５）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
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