新規（オキソジオキソレニル）メチル化剤およびその製造方法
【課題】
遺伝毒性が疑われる化合物を副生することなく（オキソジオキソレニル）メチル基を第１級、第２級アミンおよびカルボン酸に導入することができる製造方法の提供。
【解決手段】
下記式（１）で表される化合物と下記式（２）で表される化合物を反応する、下記式（３）で表される化合物の製造方法（式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ２は、ハロゲン原子、トリクロロメチルエーテル基、１−クロロエチルエーテル基等であり、Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｍは、０等であり、ｎは、０等であり、ｐおよびｑは、０等である。）。
遺伝毒性が疑われる化合物を副生することなく（オキソジオキソレニル）メチル基を第１級、第２級アミンおよびカルボン酸に導入することができる製造方法の提供。
【解決手段】
下記式（１）で表される化合物と下記式（２）で表される化合物を反応する、下記式（３）で表される化合物の製造方法（式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ２は、ハロゲン原子、トリクロロメチルエーテル基、１−クロロエチルエーテル基等であり、Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｍは、０等であり、ｎは、０等であり、ｐおよびｑは、０等である。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化合物として有用な置換基である（オキソジオキソレニル）メチル基を、遺伝毒性が疑われる副生成物を伴うことなく導入することが可能となる新規（オキソジオキソレニル）メチル化剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、抗菌剤や血圧降下剤など第1級、第２級アミンおよびカルボン酸に（オキソジオキソレニル）メチル基が導入された化合物が有用な医薬品として数多く知られている。
一般的に（オキソジオキソレニル）メチル基を導入する前駆体として（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ-4-イル）メチル4-ニトロフェニルカーボネートが用いられる（非特許文献１）。しかし、本化合物は副生成物として等モル量のp-ニトロフェノールを生じる。p-ニトロフェノールは遺伝毒性が疑われる物質であり、特に医薬品においては安全性の観点から、その含有量に厳格な管理が求められるため、その除去方法が大きな課題に挙げられる。
【０００３】
その除去方法としては、主に再結晶あるいはカラムクロマトグラフィーが挙げられる。医薬品の精製方法としては一般的に再結晶が用いられるが、遺伝毒性物質に対する厳格な管理値を達成するためには複数回の再結晶が必要となる場合がある。したがって、いずれの精製方法を用いても多大な時間と資材を必要とし、また収率の低下を招く可能性がある。加えて、その管理値を達成していることを証明するためには極微量成分を分析する方法を開発する必要もある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry (1996), 39(2), 480-486頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは新規な（オキソジオキソレニル）メチル化剤を創製するために鋭意検討した結果、遺伝毒性が疑われる副生成物を生じることなく、且つその副生成物の除去が容易な新規な（オキソジオキソレニル）メチル化剤を見出した。すなわち、本発明が解決しようとする課題は、遺伝毒性が疑われる副生成物を生じることなく、且つその副生成物は除去が容易である新規な（オキソジオキソレニル）メチル化剤及びその製造方法の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
項１：下記式（１）
【０００７】
【化１】
で表わされる化合物（式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である。）と、下記式（２）
【０００８】
【化２】
で表わされる化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、トリクロロメチルエーテル基、１−クロロエチルエーテル基、または下記式（ａ）〜（ｅ）からなる群
【０００９】
【化３】
から選択されるいずれか一つの基である（ここにおいて、Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２または３であり、ｐおよびｑは、０、１または２である。）。）を反応する、下記式（３）で表わされる化合物
【００１０】
【化４】
（式中の記号は、前記と同じである。）の製造方法。
【００１１】
項２：Ｒ１が、水素原子である、項１に記載の製造方法。
【００１２】
項３：Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基である、項１に記載の製造方法。
【００１３】
項４：Ｒ１が、メチル基である、項２に記載の製造方法。
【００１４】
項５：Ｒ２が、下記式（ａ）
【００１５】
【化５】
で表わされる化合物である、項１〜項４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００１６】
項６：Ｒ２が、下記式（ａ´）
【００１７】
【化６】
で表わされる化合物である、項５に記載の製造方法。
【００１８】
項７：Ｒ３ａが、水素原子である、項５または項６に記載の製造方法。
【００１９】
項８：Ｒ２が、下記式（ｂ）
【００２０】
【化７】
で表わされる化合物である、項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２１】
項９：Ｒ３ｂが、水素原子である、項８に記載の製造方法。
【００２２】
項１０：Ｒ２が、下記式（ｂ）
【００２３】
【化８】
で表わされる化合物である、項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２４】
項１１：Ｒ３ｄが、水素原子である、項１０に記載の製造方法。
【００２５】
項１２：Ｒ２が、下記式（ｂ）
【００２６】
【化９】
で表わされる化合物である、項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２７】
項１３：下記式（３ａ）
【００２８】
【化１０】
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｍは、０、１、２、３または４である。）、またはその塩。
【００２９】
項１４：下記式（３ｂ）
【００３０】
【化１１】
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ａは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｎは、０、１、２、または３である。）、またはその塩。
【００３１】
項１５：下記式（３ｅ）
【００３２】
【化１２】
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ｃは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｐは、０、１、または２である。）、またはその塩。
【００３３】
項１６：下記式（３ｄ）
【００３４】
【化１３】
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ｄは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｑは、０、１、または２である。）、またはその塩。
【００３５】
項１７：下記式（３ｅ）
【００３６】
【化１４】
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である。）、またはその塩。
【００３７】
項１８：項１３〜項１７のいずれか一項に記載の化合物を含む（オキソジオキソレニル）メチル化剤。
【００３８】
項１９：下記式（３）
【００３９】
【化１５】
で表される化合物（式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ２は、ハロゲン原子、トリクロロメチルエーテル基、１−クロロエチルエーテル基、または下記式（ａ）〜（ｅ）からなる群
【００４０】
【化１６】
から選択されるいずれか一つの基である（ここにおいて、Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２または３であり、ｐおよびｑは、０、１または２である。）。）と、下記式（４）
【００４１】
【化１７】
で表される化合物（式中、Ｒ４Ｒ５ＮＨは、第１級アミンまたは第２級アミンの医薬である。）を反応する、下記式（５）で表わされる化合物
【００４２】
【化１８】
（式中の記号は、前記と同じである。）の製造方法。
【００４３】
項２０：下記式（３）
【００４４】
【化１９】
で表される化合物で表される化合物が、項１〜項１２のいずれか一項に記載の製造方法で製造される、項１９に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００４５】
本発明の化合物を用いることにより、遺伝毒性が疑われる化合物を副生することなく（オキソジオキソレニル）メチル基を第１級、第２級アミンおよびカルボン酸に導入することができる。したがって、従来技術と比較し、遺伝毒性物質の残存による精製工程の増加を回避でき、且つその極微量成分の分析法を新たに開発する必要がないという面で優れている。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換されてもよい」なる用語を特に明示していない基については、「非置換」の基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは、「非置換」であることを意味する。
【００４７】
本明細書において「基」なる用語は、特に断らない限り、１価の基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における各基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分である場合も包含する。
【００４８】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を意味する。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００５０】
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味する。具体的には、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００５１】
「Ｃ3-10シクロアルキル基」は、炭素数３〜１０個を有し、環状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、好ましくは、「Ｃ3-6シクロアルキル基」等が挙げられる。「Ｃ3-10シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。
【００５２】
「Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル基」とは、「Ｃ3-6シクロアルキル」が「Ｃ1-4アルキル」に結合した基を意味する。具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【００５３】
「Ｃ7-14アラルキル基」とは、「Ｃ6-10アリールＣ1-4アルキル基」を意味し、前記「アルキル基」に前記「アリール基」が置換した基を意味する。好ましくは、「Ｃ7-10アラルキル基」（Ｃ6アリールＣ1-４アルキル基）が挙げられる。「Ｃ7-14アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
【００５４】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同種または異なって１個以上（例えば１〜４個）を含む。好ましくは、例えば、５員もしくは６員の単環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。
【００５５】
「ヘテロアリールＣ1-4アルキル基」とは、前記「アルキル基」に前記「ヘテロアリール基」が置換した基を意味する。該ヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示した具体例と同じものが挙げられる。例えば、「ヘテロアリールＣ1-4アルキル」が挙げられる。具体的には、例えば、２−ピリジルメチルなどが挙
【００５６】
「Ｃ1-6アルコキシ基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ1-4アルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ1-6アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる
【００５７】
「Ｃ1-６アルキルチオ基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ1-4アルキルチオ基」等が挙げられる。「Ｃ1-６アルキルチオ基」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ等が挙げられる。
【００５８】
「Ｃ1-6アルキルスルフィニル基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ1-4アルキルスルフィニル基」が挙げられる。「Ｃ1-6アルキルスルフィニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルまたはヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
【００５９】
「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ1-4アルキルスルホニル基」等が挙げられる。「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【００６０】
「Ｃ6-10アリールチオ基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール」と同義である。「Ｃ6-10アリールチオ基」の具体的としては、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ等が挙げられる。
【００６１】
「Ｃ6-10アリールスルフィニル基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール」と同意義である。「Ｃ6-10アリールスルフィニル基」の具体例としては、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニルまたは２−ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
【００６２】
「Ｃ6-10アリールスルホニル基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール」と同義である。「Ｃ6-10アリールスルホニル基」の具体的としては、フェニルスルホニル、トシル、１−ナフチルスルホニルまたは２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００６３】
「Ｃ3-10シクロアルコキシ基」の「Ｃ3-10シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ3-10シクロアルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ3-6シクロアルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ3-10シクロアルコキシ基」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、アダマンチルオキシまたはノルボルニルオキシ等が挙げられる
【００６４】
「Ｃ6-10アリールオキシ基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール」と同義である。「Ｃ６アリールオキシ」（フェニルオキシ）が好ましい。「Ｃ6-10アリールオキシ基」の具体的としては、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
【００６５】
「Ｃ7-14アラルキルオキシ基」（Ｃ6-10アリールＣ1-4アルキルオキシ基）の「Ｃ7-14アラルキル」部分は、前記「Ｃ7-14アラルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ7-10アラルキルオキシ基」（「フェニルＣ1-4アルキル基」）などが挙げられる。「Ｃ7-14アラルキルオキシ基」の具体例としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００６６】
「Ｃ1-4アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ1-4アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００６７】
「Ｃ3-6シクロアルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ3-6シクロアルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、Ｃ3-6シクロアルコキシ部分としては、前記のシクロアルコキシ基として例示したものが挙げられる。
【００６８】
「Ｃ1-4アルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ1-4アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。
【００６９】
「Ｃ3-10シクロアルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ3-10シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。好ましくは、「Ｃ3-6シクロアルキルカルボニル基」等が挙げられ、「Ｃ3-10シクロアルキルカルボニル基」の具体例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニルまたはノルボルニルカルボニル等が挙げられる。
【００７０】
「Ｃ6-10アリールカルボニル基」とは、前記「Ｃ6-10アリール基」がカルボニル基に結合した基を意味する。「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール基」と同義である。好ましくは、「Ｃ6アリールカルボニル基」（フェニルカルボニル基）が挙げられる。「Ｃ6-10アリールカルボニル基」の具体例としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイルまたは２−ナフトイル等が挙げられる。
【００７１】
「ヘテロアリールカルボニル基」は、前記「ヘテロアリール」がカルボニル基に結合した基を意味する。「へテロアリール」部分が前記のへテロアリール基として例示したものが挙げられる。具体例としては、例えば、２−ピリジルカルボニル等が挙げられる。
【００７２】
「Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ1-4アルキル」部分は、前記「Ｃ1-4アルキル基」と同義である。具体例としては、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシなどが挙げられる。
【００７３】
「Ｃ3-6シクロアルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ3-6シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ3-6シクロアルキル基」と同義である。具体例としては、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシなどが挙げられる。
【００７４】
「モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）で置換されたアミノ基」（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）
【００７５】
「Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ基」とは、前記「Ｃ1-4アルキルカルボニル基」がアミノ基に１個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メチルカルボニルアミノなどが挙げられる。
【００７６】
「Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ基」とは、前記「Ｃ1-4アルコキシカルボニル基」がアミノ基に１個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。
【００７７】
「Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記「Ｃ1-4アルキルスルホニル基」がアミノ基に１個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどが挙げられる。
【００７８】
「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、ピロリジノ基などの概念は包含されない。
【００７９】
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」の置換基としては、 シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ７−１４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールチオ、Ｃ６−１０アリールスルフィニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１４アラルキルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルオキシ、モノもしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、及び飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の置換基が挙げられる。
【００８０】
「その塩」としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【００８１】
以下、本発明における製造方法について、更に説明する。
反応式１：式（３）で表わされる化合物の製造方法
【００８２】
【化２０】
（式中の記号は、前記項1と同じである。）
【００８３】
式（１）で表わされる化合物（以下、化合物（１）と称することもある。）および式（２）で表わされる化合物（以下、化合物（２）と称することもある。）は、市販もしくは公知の方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。
【００８４】
化合物（１）と化合物（２）を必要に応じ塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で反応させることにより、式（３）で表わされる化合物（以下、化合物（３）と称することもある。）を得ることができる。反応温度は約−78℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、反応時間は１０分間〜５日間である。
【００８５】
塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等があげられる。不活性溶媒の具体例としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００８６】
本発明における製造方法により得られる化合物（３）は、更に、第一級アミンまたは第２級アミンである式（４）で表わされる化合物、またはその塩（以下、化合物（４）と称することもある。）と反応することにより、所望の化合物（４）の式（５）で表わされる化合物、またはその塩（以下、化合物（５）と称することもある。）を製造することができる。以下、本発明における製造方法について、更に説明する。
【００８７】
反応式２：化合物（５）の製造方法
【００８８】
【化２１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記項１と同じで有り、Ｒ４Ｒ５ＮＨは、後記で説明する第１級アミンまたは第２級アミンの医薬である。）
【００８９】
「第１級アミンまたは第２級アミンの医薬」としては、例えば、アセブタロール、アルブテロール、アルプレノロール、アテノロール、ブノロール、ブプロピオン、ブトパミン、ブトキサミン、カルブテロール、カルテロロール、コルテロール、デテロノール、デキシプロパノロール、ジアセトロール、ドブタミン、エキサプロロール、エキシプレノロール、フェノテロール、フェニリポール、ラボトロール、レボブノロール、メトロール、メタプロテレノール、メトプロロール、ナドロール、パマトロール、ペンブタロール、ピンドロール、ピルブテロール、プラクトロール、プレナルテロール、プリミドロール、 プリジジロール、プロカテロール、プロパノロール、キンテレノール、リミテロール、リトドリン、ソロトール、ソテレノール、スルフィニオロール、スルフィンテロール、スリクチジル、タザオロール、テルブタリン、チモロール、チプレノロール、チプリジル、トラモロール、チアベンダゾール、アルベンダゾール、アルブトイン、アレンドロネート、アリニジン、アリザプリド、アミロリド、アミノレックス、アプリノシド、カンベンダゾール、シメチジン、シサプリド、クロンジン、シクロベンザドール、デラビルジン、エフェガトリン、エチンチジン、フェンベンダゾール、フェンメタゾール、フルベンダゾール、フルドレックス、ガバペンチン、イカドロネート、ロベンダゾール、メベンダゾール、メタゾリン、メトクロプラミド、メチルフェニデート、メキシレチン、ネリドロネート、ノコダゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール、オキシメチジン、パミドロネート、パルベンダゾール、プラミペキソール、プラゾジン、プレガバリン、プロカインアミド、ラニチジン、テトラヒドラゾリン、チアメニジン、チオチジン、トカイニド、トラゾリン、トラマゾリン、キシロメタゾリン、ジイトキシフェネチルアミン、ｎ−[３(Ｒ)−[２−ピペリジン−４−イル)エチル]−２−ピペリドン−１−イル]アセチル−３(Ｒ)−メチル−β−アラニン、アドレノロン、アレタミン、アミデフィリン、アムフェダミン、アスパルタム、バメタン、ベタヒスチン、カルビドーパ、クロレプレナリン、クロルタミン、ドーパミン、L−ドーパ、エフェリネフィリン、エトリプタミン、フェンフルラミン、メチルドーパミン、ノルピネフィリン、エンビロキシム、ネフェジピン、ニモジピン、トリアムテレン、ピペデン酸及び類似する化合物、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸及び１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、テプルビシン、デオキシスペルグアリン、セグリチド、ネブラセタム、ペナノミシンＢ、エレモマイシン、トラザリン、トスフレキサシン、バオゴンゲテングＡ、アンギオペプチン、ボホルマイシン、ラビドマイシン、タゲフラル、オリエンチシン、アンホテリシンＢ、チアムジピン、ドキソルビシン、リソバクチン、モフェギリン、オクトレオチド、オキソリド、アミカシン、ホスホリン、ヌバニル、シスペンタシン、クロロテタイン、ネマセミド、ラモプラニン、ジャンチノマイシン、メルサシジン、ドロキシドーパ、ヘルベカルジンＡ、ヘルベカルジンＢ、リルマザフォン、ブガバトリン、アムロジピン、（Ｒ）−（＋）−アムロジピン、ミデプラニン、ミルナシプラン、プラネジピン、オルラジピン、デオキシメチルスペルグアリン、フドステイン、トロバフロキサシン、セラナプリル、レストリクチシン、イダルビシン、アルベカシン、ギラコダゾール、ホストスタチン、パズフロキサシン、Ｄ−シクロセリン、オボチオールＡ、セフチゾキシム、イカチバント、ｐ−ヨードルビダゾン、アラダプシン、ダラルギン、セプロキセチン、プラジミシンＥ、プラジミシン、ＦＡ−２、タフェノキンサムパトリラット、ルボキシル、デクチミシン、アラトリフロキサシン、ガラルビシン、メタラミノール、エキサデカン、スクアラミン、パロモマイシン、ロイストロダクシンＡ、ロイストロダクシンＢ、ロイストロダクシンＣ、ラニセミン、アゾキシバシリン、テトラフィブリシン、ピキサントロン、ジコノチド、ガロメフリン、スピノルフィン、ドリペネム、アレストラムスチン、セラスペニド、サフィンゴール、アミノレプリン酸、ペラギオマイシンＣ、スチログアニジン、Ｌ-４-オキサリシン、エグルメガド、ロードペプチン、マイセステリシンＥ、ミダキシフィリン、アニスペリマス、 ラガチド、イブタモレン、オリタバシン、エセノフロキサシン、メチロシン、メチルドーパ、バクロフェン、トラニルシプロミン、ミクロノマイシン、ゾルビシン、エピルビシン、ギラチド、エピタロン、シスタミン、プルラフラビンＡ、プルラフラビンＢ、パシレオチド、カプラザマイシン、バルシバン、スピスロイン、２１-アミノエポチロンＢ、カプサバニル、オルセガパント、スルホスチン、ロボホリンＡ、パプアミドＡ、パプアミド Ｂ、 シストシン、デオキシネガマイシン、ガルノン、ピロリシジンＢ、ブラシリカルジンＡ、ネラメキサン、カイトセファリン、イコフンギペン、アリスキレン、カプロモレリン、ヒスタプロジフェン、ドニトリプタン、カンブレスシジン、チピファルニブ、タビモレリン、ベラクトシン、Ａ、ベラクトシン Ｃ、シルシンアミド、タルギニン、スルファゾシン、ネピカスタット、オセルタミビル、ヒドロスタチンＡ、 ブタビンジド、ネタミフチド、メマンチン、フルボキサミン、鉄キレート剤、トラネキサム酸、ホーチマイシンＡ、セファクロル、リジノプリル、ウベスタチン、セフミノックス、アスポキシリン、セフカネル、カフカネル、ダロキセート、オラムフロキセシン、Ｒ−（＋）−アミノインダン、ゲミフロキサシン、カハラリドＦ、パラウアミン、エキサモルクリン、ロイストロダクシンＨ、サバルビシン、アミホスチン、Ｌ−ホモチオシトルリン、Ｌ−チオシトルリン、インペンタミン、ネボグラミン、アムスクラミン、セテフロキサシン、シクロチアリジン、フルビルシンＢ２、ロラカルベフ、セフプロジル、スペラビリン、ミラカイミド、アビザオン、α−メチルトリプトファン、シタラミシン、ラノマイシン、デカプラミン、エフロルニチン、Ｌ−ヒスチジノール、ツフツシン、カナマイシン、アムタミン、シタフロキサシン、ロイルビシン、アマンタジン、イソドキソルビシン、グルドーパ、バクトボリン、エサフロキサシン、タビラウチド、ラザベミド、エナルキレン、アムルビシン、ダウモルビシン、ムレイドマイシン、ピリダゾマイシン、シマテロール、（＋）−イサモルタン、N−デスメチルミラメリン、ノベラスチン、フォソパミン、アダプロロール、プラジミシンＢ、アモスラロール、キサモテロール、ボホルマイシン、リソチリド、インデロキサジン、デノパミン、パロジロール、ウチバプリル、ナルデテロール、ビエムニジン、スパルフロキサシン、シバノミシン、チアネプチン、オベラジロール、メトクトラミン、セゾラミド、アナバシン、ジルパテロール、ザビシアリラット、エンカスチン、ウリフロキサシン、（＋）−ソタロール、ドオキシノジリマイシン、アルトロマイシンＡ、アルトロマイシンＣ、ドルゾラミド、フェプラジノール、デラプリル、シプロフロキサシン、バロフロキサシン、メピンドロール、バルラフェノン、ラミプリル、ドペキサミン、ジレバロール、ヒノ−ネビボロール、ダウラミシン、エナラプリル、メルアドリン、ゼランドパムボグリボース、セルトラリン、カルベジロール、パフェノロール、パロキセチン、フルオキセチン、フェンジオキサン、サルメチロール、ソルアカイノール、レプノタン、バムプテロール、サフィナミド、チリゾロール、７−オキソスタウロスポリン、カルダレット、セルトラリン、シラザプリル、ベナゼプリル、プリソチノール、ガチフロキサシン、オボチオールＢ、アダプロロール、チエノキソロール、フルパロキサン、アルプレノキシム、エフェガトラン、プラジミシン、サルボスタチン、エルセンチリド、（Ｓ）−ノレモパルミル、エスペラミシンＡ１、バトプラジン、エルセンチリド、オスチジン、キナプリル、ジヒドレキシジン、アルギオピン、プラジミシンＤ、フロバトリプタン、ヒスピドスペルミジン、シロドシン、ミケラミンＢ、シベナテット、テトリンドール、タリベグロン、トピキサントロン、ノルトピキサントロン、テカルセット、ブテラノール、α−メチルエピネフリン、ノルニコチン、チオフェドリン、レナペネム、イミダプリル、エピバチジン、プレマフロキサシン、ソコロマイシン、タンドラプリル、タムスロシン、ジリトロマイシン、イノガトラン、ビセニスタチン、イメピル、イメピプ、バラノール、オルビフロキサシン、マロピタント、デベロチン、レリセトン、エルタペネム、ノロミロール、モキシフロキサシン、ボフォピタント、ハロフギノン、メラガトラン、キシメラガトン、ファスジル、イソファゴミン、シュドエフェドリン、プロパフェノン、セリプロロール、カルテオロール、ペンブトロール、ラベタロール、アセブトロール、レプロテロール、リモテロール、アモキサピン、マプロチリン、ビロキサジン、プロトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、オキシプレノロール、プロプラノロール、ケタミン、ブトフィロロール、フレカイニド、ツロブテロール、ベフノロール、イムシリン−Ｈ、ベスチピタント、シナカルセット、パラチニブ、デスロラタジン、ラドスチギル、ビルダグリプチン、ツラトロマイシンＢ、バカムパネル、サルブタモール、デルセミン、ソラベグロン、アルニジタン、チゲシクリン、ルバゾドン、メロパネム、テモカプリル、ナプサマイシン、（−）−シクロプロロール、エクテイナスシジン、アルプラフェノン、ランジオロール、チロフィバン、ノベラスチン、ラサギリン、セタジンドール、ピクメテロール、アルブタミン、メカミルアミン、デルファプラジン、イミダプリル、ミダフォテル、マンザミン、ビノスピロン、ダロキセチン、リトキセチンなどが挙げられる。
【００９０】
また、「第１級アミンまたは第２級アミンの医薬」としては、下記化合物番号１〜２６９の化合物も含まれる。
【００９１】
【表１】
【００９２】
【表２】
【００９３】
【００９４】
【表３】
【００９５】
【表４】
【００９６】
【表５】
【００９７】
【表６】
【００９８】
化合物（３）と化合物（４）を必要に応じ塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で反応さ
せることにより、式（５）で表わされる化合物（以下、化合物（５）と称することもある。）を得ることができる。反応温度は約−78℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、反応時間は１０分間〜５日間である。
【００９９】
塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等があげられる。不活性溶媒の具体例としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１００】
反応式３：化合物（７）の製造方法
【０１０１】
【化２２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記項１と同じで有り、Ｒ6ＣＯ２Ｈは、後記で説明するカルボン酸の医薬である。）
【０１０２】
「カルボン酸の医薬」としては、例えば、アモキシリン、セファドロキシル、セトラキサート、ソファルコン、チェノデオキシチョリック アシド、セフォキシチン、ナリディキシック アシド、フルクロキサシリン、スルファサラジン、アスポキシシリン、モエキシプリル、デラプリル、セフミノックス、ガバペンチン、エパルレスタット、セフィキシム、アラセプリル、エナラプリラット、ラミプリル、セフォデジム、ベナゼプリル、セフピミゾール、キナプリル、リシノプリル、アズトレオナム、セフォチアム、セフメノキシム、セフジニル、ペリンドプリル、フルノキサプロフェン、シラザプリル、フォスノプリラット、セファクロール、セフプロジル、セファェキシン、プラノプロフェン、パニペネム、トランドラプリル、セプトプリル、インドブフェン、フェルビナック、スピラプリル、セフチブテン、テモカプリル、エナラプリル、イブプロフェン、フルルビプロフェン、メロペネム、セフポドキシム、ラルチトレキシド、ピドチモド、デキシブプロフェン、ゾフェノプリラート、エプロサルタン、セフォセリス、バルサルタン、フェブキソスタット、セフプロジル、オルメサルタン、プレガバリン、テルミサルタン、フェキソフェナジン、デックケトプロフェン、エルタペネム、レボセチリジン、セフロキシム、セファマンドール、アミネプチン、クロランブシル、ペラミビル、ルミラコキシブ、フェノキシメチルペニシリン、セフタジディム、フェンブフェン、フォリック アシド、レトステイン、Ｎ−アセチルカルノシン、ルビプロストン、セフロキサジン、イブプロフェン、ヂクロロフェナック、レボメフォラート、カンデサルタンが挙げられる。
【０１０３】
化合物（３）と化合物（６）を必要に応じ塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で反応させることにより、式（７）で表わされる化合物（以下、化合物（７）と称することもある。）を得ることができる。反応温度は約−78℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、反応時間は１０分間〜５日間である。
【０１０４】
塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等があげられる。不活性溶媒の具体例としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【実施例】
【０１０５】
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
化合物の同定には水素核磁気共鳴吸収スペクトル（1H−NMRスペクトル）等を用いた。いくつかの化合物については1H−NMRスペクトルスペクトルデータを示した。また液体クロマトグラフィー分析により純度等の確認も行った。カラムにはＳＵＭＩＰＡＸ ＯＤＳ Ｃ−２１２（５μｍ，６ｍｍφ×２５ｃｍ）を用い、測定波長を２５４ ｎｍ、移動層流速を１．０ ｍｌ／ｍｉｎに設定し、分析した。移動層としては0.05%トリフルオロ酢酸−水（Ａ液）と0.05%トリフルオロ酢酸−アセトニトリル（Ｂ液）との混合溶媒を用いた。条件１ではＡ液とＢ液の混合比（Ａ液：Ｂ液）を、測定開始時（０分）は７０：３０とし、測定開始１５分後で１０：９０となるようにＢ液の比率を１分間に４．０％ずつ上昇させ、測定時間２０分とした。Ａ液とＢ液の混合比が本条件である場合に化合物が検出された保持時間（条件１）もいくつかの化合物について示した。
【０１０６】
実施例１：（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチルピリジル-2-イル カーボネート
【０１０７】
【化２３】
ジピリジン-2-イル カーボネート（50.4mg）のTHF（1.1mL）溶液に、4-（ヒドロキシメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン（39.5mg）のTHF（1mL）溶液、トリエチルアミン（98μl）を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。水でクエンチした後に酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後に減圧濃縮することにより、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチルピリジル-2-イル カーボネートおよびビス（（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル）カーボネート（52.9mg）を得た。
(400 MHz, CDCl3) δ8.40 (ddd, J = 5.0, 2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.0, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.0, 5.0, 0.5 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 8.0, 0.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
MS (ESI+) 252（M+1, 100%）.
【０１０８】
実施例２：（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル 1H-イミダゾール-カルボキシレート
【０１０９】
【化２４】
【０１１０】
ジ（1H-イミダゾール-1-イル）メタノン（990mg）のTHF（7 mL）溶液に、4-（ヒドロキシメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン（530mg）のTHF（7mL）溶液を-20℃で加え、1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後に酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後に減圧濃縮して濃縮残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル 1H-イミダゾール-カルボキシレート(362mg)を得た。
(400 MHz, CDCl3) δ8.14 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
【０１１１】
実施例３：ビス（（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル）カーボネート
【０１１２】
【化２５】
【０１１３】
ジピリジン-2-イル カーボネート（147mg）のアセトニトリル（4.4 mL）溶液に、4-（ヒドロキシメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン（228mg）のアセトニトリル（4.4 mL）溶液を-20℃で加え、1時間30分撹拌した。続いて室温で24時間撹拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後に減圧濃縮して濃縮残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル 1H-イミダゾール-カルボキシレート(362mg)を得た。
(400 MHz, CDCl3) δ4.91 (s, 4H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI+) 287（M+1, 100%）.
【０１１４】
実施例４：（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチルピリジル-2-イル カーボネートを用いた(R)-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 3-(N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
【０１１５】
【化２６】
【０１１６】
(R)-N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-N-(ピペラジン-3-イル)-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)塩酸塩をTHF(1.2mL)に溶解させた後にトリエチルアミン(40μl) 、N,N-ジメチルアミノピリジン(5.8mg)を加えた。実施例１で得た（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチルピリジル-2-イル カーボネートおよびビス（（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル）カーボネート（126mg）のTHF(1.2mL)溶液を加えて終夜撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後に減圧濃縮して濃縮残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで（(R)-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 3-(N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)ピペラジン-1-カルボキシレート(44mg)を得た。ＨＰＬＣ分析し、目的物であることを確認した。
保持時間（条件１）：11.75分、MS (ESI+) 669（M+1, 100%）.
【０１１７】
実施例５：（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル 1H-イミダゾール-カルボキシレートを用いた(R)-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 3-(N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
【０１１８】
【化２７】
【０１１９】
(R)-N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-N-(ピペラジン-3-イル)-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)塩酸塩(199mg)をTHF(1.8mL)に溶解させ、氷浴にて冷却した。実施例２で得た（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル 1H-イミダゾール-カルボキシレート(89mg)、トリエチルアミン(61μl) 、N,N-ジメチルアミノピリジン(8.9mg)を加えた後に氷浴にて3時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析し、目的物が15%生成していることを確認した。
保持時間（条件１）：11.75分. MS (ESI+) 669（M+1, 100%）.
【０１２０】
実施例６：ビス（（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル）カーボネートを用いた(R)-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 3-(N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
【０１２１】
【化２８】
【０１２２】
(R)-N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-N-(ピペラジン-3-イル)-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)塩酸塩(215mg)をTHF(1mL)に溶解させた。実施例３で得たビス（（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル）カーボネート(124mg)のTHF(1mL)溶液を室温で加えた後にトリエチルアミン(65μl)、N,N-ジメチルアミノピリジン(9.6mg)を加え３時間撹拌した。
反応液をＨＰＬＣ分析し、目的物が12%生成していることを確認した。
保持時間（条件１）：11.75分. MS (ESI+) 669（M+1, 100%）.
【０１２３】
参考例１：（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ-4-イル）メチル4-ニトロフェニルカーボネートを用いた(R)-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 3-(N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
【０１２４】
【化２９】
トリエチルアミン(3.0mL)、N,N-ジメチルアミノピリジン(444mg)のTHF(80 ml)溶液に、(R)-N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-N-(ピペラジン-3-イル)-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)塩酸塩(10.0g)、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ-4-イル）メチル4-ニトロフェニルカーボネート(5.90g)を加え、25 ℃で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチル（400ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣中にはp-ニトロフェノールが167,000ppm（管理値：15ppm）含まれているため、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(R)-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 3-(N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)ピペラジン-1-カルボキシレート (11.2g)を得た。
ＨＰＬＣ分析し、目的物であることを確認した。
保持時間（条件１）：11.75分. MS (ESI+) 669（M+1, 100%）.
【０１２５】
本化合物の精製法として、多大な時間と資材を必要とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーではなく、晶析（メチルイソブチルケトン-0.1N塩酸水）を適応した場合、得られた結晶中にはp-ニトロフェノールが44,000ppm認められた。従って、残存したp-ニトロフェノールを管理値まで削減するためには更に複数回の再結晶が必要である。
【産業上の利用可能性】
【０１２６】
本発明の化合物を用いることにより、遺伝毒性が疑われる化合物を副生することなく（オキソジオキソレニル）メチル基を第１級、第２級アミンおよびカルボン酸に導入することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化合物として有用な置換基である（オキソジオキソレニル）メチル基を、遺伝毒性が疑われる副生成物を伴うことなく導入することが可能となる新規（オキソジオキソレニル）メチル化剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、抗菌剤や血圧降下剤など第1級、第２級アミンおよびカルボン酸に（オキソジオキソレニル）メチル基が導入された化合物が有用な医薬品として数多く知られている。
一般的に（オキソジオキソレニル）メチル基を導入する前駆体として（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ-4-イル）メチル4-ニトロフェニルカーボネートが用いられる（非特許文献１）。しかし、本化合物は副生成物として等モル量のp-ニトロフェノールを生じる。p-ニトロフェノールは遺伝毒性が疑われる物質であり、特に医薬品においては安全性の観点から、その含有量に厳格な管理が求められるため、その除去方法が大きな課題に挙げられる。
【０００３】
その除去方法としては、主に再結晶あるいはカラムクロマトグラフィーが挙げられる。医薬品の精製方法としては一般的に再結晶が用いられるが、遺伝毒性物質に対する厳格な管理値を達成するためには複数回の再結晶が必要となる場合がある。したがって、いずれの精製方法を用いても多大な時間と資材を必要とし、また収率の低下を招く可能性がある。加えて、その管理値を達成していることを証明するためには極微量成分を分析する方法を開発する必要もある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Journal of Medicinal Chemistry (1996), 39(2), 480-486頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは新規な（オキソジオキソレニル）メチル化剤を創製するために鋭意検討した結果、遺伝毒性が疑われる副生成物を生じることなく、且つその副生成物の除去が容易な新規な（オキソジオキソレニル）メチル化剤を見出した。すなわち、本発明が解決しようとする課題は、遺伝毒性が疑われる副生成物を生じることなく、且つその副生成物は除去が容易である新規な（オキソジオキソレニル）メチル化剤及びその製造方法の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
項１：下記式（１）
【０００７】
【化１】
で表わされる化合物（式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である。）と、下記式（２）
【０００８】
【化２】
で表わされる化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、トリクロロメチルエーテル基、１−クロロエチルエーテル基、または下記式（ａ）〜（ｅ）からなる群
【０００９】
【化３】
から選択されるいずれか一つの基である（ここにおいて、Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２または３であり、ｐおよびｑは、０、１または２である。）。）を反応する、下記式（３）で表わされる化合物
【００１０】
【化４】
（式中の記号は、前記と同じである。）の製造方法。
【００１１】
項２：Ｒ１が、水素原子である、項１に記載の製造方法。
【００１２】
項３：Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基である、項１に記載の製造方法。
【００１３】
項４：Ｒ１が、メチル基である、項２に記載の製造方法。
【００１４】
項５：Ｒ２が、下記式（ａ）
【００１５】
【化５】
で表わされる化合物である、項１〜項４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００１６】
項６：Ｒ２が、下記式（ａ´）
【００１７】
【化６】
で表わされる化合物である、項５に記載の製造方法。
【００１８】
項７：Ｒ３ａが、水素原子である、項５または項６に記載の製造方法。
【００１９】
項８：Ｒ２が、下記式（ｂ）
【００２０】
【化７】
で表わされる化合物である、項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２１】
項９：Ｒ３ｂが、水素原子である、項８に記載の製造方法。
【００２２】
項１０：Ｒ２が、下記式（ｂ）
【００２３】
【化８】
で表わされる化合物である、項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２４】
項１１：Ｒ３ｄが、水素原子である、項１０に記載の製造方法。
【００２５】
項１２：Ｒ２が、下記式（ｂ）
【００２６】
【化９】
で表わされる化合物である、項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２７】
項１３：下記式（３ａ）
【００２８】
【化１０】
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｍは、０、１、２、３または４である。）、またはその塩。
【００２９】
項１４：下記式（３ｂ）
【００３０】
【化１１】
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ａは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｎは、０、１、２、または３である。）、またはその塩。
【００３１】
項１５：下記式（３ｅ）
【００３２】
【化１２】
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ｃは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｐは、０、１、または２である。）、またはその塩。
【００３３】
項１６：下記式（３ｄ）
【００３４】
【化１３】
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ｄは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｑは、０、１、または２である。）、またはその塩。
【００３５】
項１７：下記式（３ｅ）
【００３６】
【化１４】
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である。）、またはその塩。
【００３７】
項１８：項１３〜項１７のいずれか一項に記載の化合物を含む（オキソジオキソレニル）メチル化剤。
【００３８】
項１９：下記式（３）
【００３９】
【化１５】
で表される化合物（式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ２は、ハロゲン原子、トリクロロメチルエーテル基、１−クロロエチルエーテル基、または下記式（ａ）〜（ｅ）からなる群
【００４０】
【化１６】
から選択されるいずれか一つの基である（ここにおいて、Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２または３であり、ｐおよびｑは、０、１または２である。）。）と、下記式（４）
【００４１】
【化１７】
で表される化合物（式中、Ｒ４Ｒ５ＮＨは、第１級アミンまたは第２級アミンの医薬である。）を反応する、下記式（５）で表わされる化合物
【００４２】
【化１８】
（式中の記号は、前記と同じである。）の製造方法。
【００４３】
項２０：下記式（３）
【００４４】
【化１９】
で表される化合物で表される化合物が、項１〜項１２のいずれか一項に記載の製造方法で製造される、項１９に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００４５】
本発明の化合物を用いることにより、遺伝毒性が疑われる化合物を副生することなく（オキソジオキソレニル）メチル基を第１級、第２級アミンおよびカルボン酸に導入することができる。したがって、従来技術と比較し、遺伝毒性物質の残存による精製工程の増加を回避でき、且つその極微量成分の分析法を新たに開発する必要がないという面で優れている。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換されてもよい」なる用語を特に明示していない基については、「非置換」の基を意味する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは、「非置換」であることを意味する。
【００４７】
本明細書において「基」なる用語は、特に断らない限り、１価の基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における各基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分である場合も包含する。
【００４８】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を意味する。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００５０】
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基を意味する。具体的には、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００５１】
「Ｃ3-10シクロアルキル基」は、炭素数３〜１０個を有し、環状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、好ましくは、「Ｃ3-6シクロアルキル基」等が挙げられる。「Ｃ3-10シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。
【００５２】
「Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル基」とは、「Ｃ3-6シクロアルキル」が「Ｃ1-4アルキル」に結合した基を意味する。具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
【００５３】
「Ｃ7-14アラルキル基」とは、「Ｃ6-10アリールＣ1-4アルキル基」を意味し、前記「アルキル基」に前記「アリール基」が置換した基を意味する。好ましくは、「Ｃ7-10アラルキル基」（Ｃ6アリールＣ1-４アルキル基）が挙げられる。「Ｃ7-14アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
【００５４】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同種または異なって１個以上（例えば１〜４個）を含む。好ましくは、例えば、５員もしくは６員の単環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。
【００５５】
「ヘテロアリールＣ1-4アルキル基」とは、前記「アルキル基」に前記「ヘテロアリール基」が置換した基を意味する。該ヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示した具体例と同じものが挙げられる。例えば、「ヘテロアリールＣ1-4アルキル」が挙げられる。具体的には、例えば、２−ピリジルメチルなどが挙
【００５６】
「Ｃ1-6アルコキシ基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ1-4アルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ1-6アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる
【００５７】
「Ｃ1-６アルキルチオ基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ1-4アルキルチオ基」等が挙げられる。「Ｃ1-６アルキルチオ基」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ等が挙げられる。
【００５８】
「Ｃ1-6アルキルスルフィニル基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ1-4アルキルスルフィニル基」が挙げられる。「Ｃ1-6アルキルスルフィニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルまたはヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
【００５９】
「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」の「Ｃ1-6アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ1-4アルキルスルホニル基」等が挙げられる。「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【００６０】
「Ｃ6-10アリールチオ基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール」と同義である。「Ｃ6-10アリールチオ基」の具体的としては、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ等が挙げられる。
【００６１】
「Ｃ6-10アリールスルフィニル基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール」と同意義である。「Ｃ6-10アリールスルフィニル基」の具体例としては、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニルまたは２−ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
【００６２】
「Ｃ6-10アリールスルホニル基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール」と同義である。「Ｃ6-10アリールスルホニル基」の具体的としては、フェニルスルホニル、トシル、１−ナフチルスルホニルまたは２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００６３】
「Ｃ3-10シクロアルコキシ基」の「Ｃ3-10シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ3-10シクロアルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ3-6シクロアルコキシ基」等が挙げられる。「Ｃ3-10シクロアルコキシ基」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、アダマンチルオキシまたはノルボルニルオキシ等が挙げられる
【００６４】
「Ｃ6-10アリールオキシ基」の「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール」と同義である。「Ｃ６アリールオキシ」（フェニルオキシ）が好ましい。「Ｃ6-10アリールオキシ基」の具体的としては、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
【００６５】
「Ｃ7-14アラルキルオキシ基」（Ｃ6-10アリールＣ1-4アルキルオキシ基）の「Ｃ7-14アラルキル」部分は、前記「Ｃ7-14アラルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ7-10アラルキルオキシ基」（「フェニルＣ1-4アルキル基」）などが挙げられる。「Ｃ7-14アラルキルオキシ基」の具体例としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００６６】
「Ｃ1-4アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ1-4アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
【００６７】
「Ｃ3-6シクロアルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ3-6シクロアルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、Ｃ3-6シクロアルコキシ部分としては、前記のシクロアルコキシ基として例示したものが挙げられる。
【００６８】
「Ｃ1-4アルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ1-4アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。
【００６９】
「Ｃ3-10シクロアルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ3-10シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。好ましくは、「Ｃ3-6シクロアルキルカルボニル基」等が挙げられ、「Ｃ3-10シクロアルキルカルボニル基」の具体例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニルまたはノルボルニルカルボニル等が挙げられる。
【００７０】
「Ｃ6-10アリールカルボニル基」とは、前記「Ｃ6-10アリール基」がカルボニル基に結合した基を意味する。「Ｃ6-10アリール」部分は、前記「Ｃ6-10アリール基」と同義である。好ましくは、「Ｃ6アリールカルボニル基」（フェニルカルボニル基）が挙げられる。「Ｃ6-10アリールカルボニル基」の具体例としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイルまたは２−ナフトイル等が挙げられる。
【００７１】
「ヘテロアリールカルボニル基」は、前記「ヘテロアリール」がカルボニル基に結合した基を意味する。「へテロアリール」部分が前記のへテロアリール基として例示したものが挙げられる。具体例としては、例えば、２−ピリジルカルボニル等が挙げられる。
【００７２】
「Ｃ1-4アルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ1-4アルキル」部分は、前記「Ｃ1-4アルキル基」と同義である。具体例としては、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシなどが挙げられる。
【００７３】
「Ｃ3-6シクロアルキルカルボニルオキシ基」の「Ｃ3-6シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ3-6シクロアルキル基」と同義である。具体例としては、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシなどが挙げられる。
【００７４】
「モノ−もしくはジ−（Ｃ1-4アルキル）で置換されたアミノ基」（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）
【００７５】
「Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ基」とは、前記「Ｃ1-4アルキルカルボニル基」がアミノ基に１個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メチルカルボニルアミノなどが挙げられる。
【００７６】
「Ｃ1-4アルコキシカルボニルアミノ基」とは、前記「Ｃ1-4アルコキシカルボニル基」がアミノ基に１個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。
【００７７】
「Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記「Ｃ1-4アルキルスルホニル基」がアミノ基に１個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどが挙げられる。
【００７８】
「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、ピロリジノ基などの概念は包含されない。
【００７９】
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」の置換基としては、 シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ７−１４アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールチオ、Ｃ６−１０アリールスルフィニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ３−１０シクロアルコキシ、Ｃ６−１０アリールオキシ、Ｃ７−１４アラルキルオキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ３−６シクロアルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルカルボニルオキシ、モノもしくはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、及び飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１〜５個の置換基が挙げられる。
【００８０】
「その塩」としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【００８１】
以下、本発明における製造方法について、更に説明する。
反応式１：式（３）で表わされる化合物の製造方法
【００８２】
【化２０】
（式中の記号は、前記項1と同じである。）
【００８３】
式（１）で表わされる化合物（以下、化合物（１）と称することもある。）および式（２）で表わされる化合物（以下、化合物（２）と称することもある。）は、市販もしくは公知の方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。
【００８４】
化合物（１）と化合物（２）を必要に応じ塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で反応させることにより、式（３）で表わされる化合物（以下、化合物（３）と称することもある。）を得ることができる。反応温度は約−78℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、反応時間は１０分間〜５日間である。
【００８５】
塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等があげられる。不活性溶媒の具体例としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００８６】
本発明における製造方法により得られる化合物（３）は、更に、第一級アミンまたは第２級アミンである式（４）で表わされる化合物、またはその塩（以下、化合物（４）と称することもある。）と反応することにより、所望の化合物（４）の式（５）で表わされる化合物、またはその塩（以下、化合物（５）と称することもある。）を製造することができる。以下、本発明における製造方法について、更に説明する。
【００８７】
反応式２：化合物（５）の製造方法
【００８８】
【化２１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記項１と同じで有り、Ｒ４Ｒ５ＮＨは、後記で説明する第１級アミンまたは第２級アミンの医薬である。）
【００８９】
「第１級アミンまたは第２級アミンの医薬」としては、例えば、アセブタロール、アルブテロール、アルプレノロール、アテノロール、ブノロール、ブプロピオン、ブトパミン、ブトキサミン、カルブテロール、カルテロロール、コルテロール、デテロノール、デキシプロパノロール、ジアセトロール、ドブタミン、エキサプロロール、エキシプレノロール、フェノテロール、フェニリポール、ラボトロール、レボブノロール、メトロール、メタプロテレノール、メトプロロール、ナドロール、パマトロール、ペンブタロール、ピンドロール、ピルブテロール、プラクトロール、プレナルテロール、プリミドロール、 プリジジロール、プロカテロール、プロパノロール、キンテレノール、リミテロール、リトドリン、ソロトール、ソテレノール、スルフィニオロール、スルフィンテロール、スリクチジル、タザオロール、テルブタリン、チモロール、チプレノロール、チプリジル、トラモロール、チアベンダゾール、アルベンダゾール、アルブトイン、アレンドロネート、アリニジン、アリザプリド、アミロリド、アミノレックス、アプリノシド、カンベンダゾール、シメチジン、シサプリド、クロンジン、シクロベンザドール、デラビルジン、エフェガトリン、エチンチジン、フェンベンダゾール、フェンメタゾール、フルベンダゾール、フルドレックス、ガバペンチン、イカドロネート、ロベンダゾール、メベンダゾール、メタゾリン、メトクロプラミド、メチルフェニデート、メキシレチン、ネリドロネート、ノコダゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール、オキシメチジン、パミドロネート、パルベンダゾール、プラミペキソール、プラゾジン、プレガバリン、プロカインアミド、ラニチジン、テトラヒドラゾリン、チアメニジン、チオチジン、トカイニド、トラゾリン、トラマゾリン、キシロメタゾリン、ジイトキシフェネチルアミン、ｎ−[３(Ｒ)−[２−ピペリジン−４−イル)エチル]−２−ピペリドン−１−イル]アセチル−３(Ｒ)−メチル−β−アラニン、アドレノロン、アレタミン、アミデフィリン、アムフェダミン、アスパルタム、バメタン、ベタヒスチン、カルビドーパ、クロレプレナリン、クロルタミン、ドーパミン、L−ドーパ、エフェリネフィリン、エトリプタミン、フェンフルラミン、メチルドーパミン、ノルピネフィリン、エンビロキシム、ネフェジピン、ニモジピン、トリアムテレン、ピペデン酸及び類似する化合物、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸及び１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、テプルビシン、デオキシスペルグアリン、セグリチド、ネブラセタム、ペナノミシンＢ、エレモマイシン、トラザリン、トスフレキサシン、バオゴンゲテングＡ、アンギオペプチン、ボホルマイシン、ラビドマイシン、タゲフラル、オリエンチシン、アンホテリシンＢ、チアムジピン、ドキソルビシン、リソバクチン、モフェギリン、オクトレオチド、オキソリド、アミカシン、ホスホリン、ヌバニル、シスペンタシン、クロロテタイン、ネマセミド、ラモプラニン、ジャンチノマイシン、メルサシジン、ドロキシドーパ、ヘルベカルジンＡ、ヘルベカルジンＢ、リルマザフォン、ブガバトリン、アムロジピン、（Ｒ）−（＋）−アムロジピン、ミデプラニン、ミルナシプラン、プラネジピン、オルラジピン、デオキシメチルスペルグアリン、フドステイン、トロバフロキサシン、セラナプリル、レストリクチシン、イダルビシン、アルベカシン、ギラコダゾール、ホストスタチン、パズフロキサシン、Ｄ−シクロセリン、オボチオールＡ、セフチゾキシム、イカチバント、ｐ−ヨードルビダゾン、アラダプシン、ダラルギン、セプロキセチン、プラジミシンＥ、プラジミシン、ＦＡ−２、タフェノキンサムパトリラット、ルボキシル、デクチミシン、アラトリフロキサシン、ガラルビシン、メタラミノール、エキサデカン、スクアラミン、パロモマイシン、ロイストロダクシンＡ、ロイストロダクシンＢ、ロイストロダクシンＣ、ラニセミン、アゾキシバシリン、テトラフィブリシン、ピキサントロン、ジコノチド、ガロメフリン、スピノルフィン、ドリペネム、アレストラムスチン、セラスペニド、サフィンゴール、アミノレプリン酸、ペラギオマイシンＣ、スチログアニジン、Ｌ-４-オキサリシン、エグルメガド、ロードペプチン、マイセステリシンＥ、ミダキシフィリン、アニスペリマス、 ラガチド、イブタモレン、オリタバシン、エセノフロキサシン、メチロシン、メチルドーパ、バクロフェン、トラニルシプロミン、ミクロノマイシン、ゾルビシン、エピルビシン、ギラチド、エピタロン、シスタミン、プルラフラビンＡ、プルラフラビンＢ、パシレオチド、カプラザマイシン、バルシバン、スピスロイン、２１-アミノエポチロンＢ、カプサバニル、オルセガパント、スルホスチン、ロボホリンＡ、パプアミドＡ、パプアミド Ｂ、 シストシン、デオキシネガマイシン、ガルノン、ピロリシジンＢ、ブラシリカルジンＡ、ネラメキサン、カイトセファリン、イコフンギペン、アリスキレン、カプロモレリン、ヒスタプロジフェン、ドニトリプタン、カンブレスシジン、チピファルニブ、タビモレリン、ベラクトシン、Ａ、ベラクトシン Ｃ、シルシンアミド、タルギニン、スルファゾシン、ネピカスタット、オセルタミビル、ヒドロスタチンＡ、 ブタビンジド、ネタミフチド、メマンチン、フルボキサミン、鉄キレート剤、トラネキサム酸、ホーチマイシンＡ、セファクロル、リジノプリル、ウベスタチン、セフミノックス、アスポキシリン、セフカネル、カフカネル、ダロキセート、オラムフロキセシン、Ｒ−（＋）−アミノインダン、ゲミフロキサシン、カハラリドＦ、パラウアミン、エキサモルクリン、ロイストロダクシンＨ、サバルビシン、アミホスチン、Ｌ−ホモチオシトルリン、Ｌ−チオシトルリン、インペンタミン、ネボグラミン、アムスクラミン、セテフロキサシン、シクロチアリジン、フルビルシンＢ２、ロラカルベフ、セフプロジル、スペラビリン、ミラカイミド、アビザオン、α−メチルトリプトファン、シタラミシン、ラノマイシン、デカプラミン、エフロルニチン、Ｌ−ヒスチジノール、ツフツシン、カナマイシン、アムタミン、シタフロキサシン、ロイルビシン、アマンタジン、イソドキソルビシン、グルドーパ、バクトボリン、エサフロキサシン、タビラウチド、ラザベミド、エナルキレン、アムルビシン、ダウモルビシン、ムレイドマイシン、ピリダゾマイシン、シマテロール、（＋）−イサモルタン、N−デスメチルミラメリン、ノベラスチン、フォソパミン、アダプロロール、プラジミシンＢ、アモスラロール、キサモテロール、ボホルマイシン、リソチリド、インデロキサジン、デノパミン、パロジロール、ウチバプリル、ナルデテロール、ビエムニジン、スパルフロキサシン、シバノミシン、チアネプチン、オベラジロール、メトクトラミン、セゾラミド、アナバシン、ジルパテロール、ザビシアリラット、エンカスチン、ウリフロキサシン、（＋）−ソタロール、ドオキシノジリマイシン、アルトロマイシンＡ、アルトロマイシンＣ、ドルゾラミド、フェプラジノール、デラプリル、シプロフロキサシン、バロフロキサシン、メピンドロール、バルラフェノン、ラミプリル、ドペキサミン、ジレバロール、ヒノ−ネビボロール、ダウラミシン、エナラプリル、メルアドリン、ゼランドパムボグリボース、セルトラリン、カルベジロール、パフェノロール、パロキセチン、フルオキセチン、フェンジオキサン、サルメチロール、ソルアカイノール、レプノタン、バムプテロール、サフィナミド、チリゾロール、７−オキソスタウロスポリン、カルダレット、セルトラリン、シラザプリル、ベナゼプリル、プリソチノール、ガチフロキサシン、オボチオールＢ、アダプロロール、チエノキソロール、フルパロキサン、アルプレノキシム、エフェガトラン、プラジミシン、サルボスタチン、エルセンチリド、（Ｓ）−ノレモパルミル、エスペラミシンＡ１、バトプラジン、エルセンチリド、オスチジン、キナプリル、ジヒドレキシジン、アルギオピン、プラジミシンＤ、フロバトリプタン、ヒスピドスペルミジン、シロドシン、ミケラミンＢ、シベナテット、テトリンドール、タリベグロン、トピキサントロン、ノルトピキサントロン、テカルセット、ブテラノール、α−メチルエピネフリン、ノルニコチン、チオフェドリン、レナペネム、イミダプリル、エピバチジン、プレマフロキサシン、ソコロマイシン、タンドラプリル、タムスロシン、ジリトロマイシン、イノガトラン、ビセニスタチン、イメピル、イメピプ、バラノール、オルビフロキサシン、マロピタント、デベロチン、レリセトン、エルタペネム、ノロミロール、モキシフロキサシン、ボフォピタント、ハロフギノン、メラガトラン、キシメラガトン、ファスジル、イソファゴミン、シュドエフェドリン、プロパフェノン、セリプロロール、カルテオロール、ペンブトロール、ラベタロール、アセブトロール、レプロテロール、リモテロール、アモキサピン、マプロチリン、ビロキサジン、プロトリプチリン、ノルトリプチリン、デシプラミン、オキシプレノロール、プロプラノロール、ケタミン、ブトフィロロール、フレカイニド、ツロブテロール、ベフノロール、イムシリン−Ｈ、ベスチピタント、シナカルセット、パラチニブ、デスロラタジン、ラドスチギル、ビルダグリプチン、ツラトロマイシンＢ、バカムパネル、サルブタモール、デルセミン、ソラベグロン、アルニジタン、チゲシクリン、ルバゾドン、メロパネム、テモカプリル、ナプサマイシン、（−）−シクロプロロール、エクテイナスシジン、アルプラフェノン、ランジオロール、チロフィバン、ノベラスチン、ラサギリン、セタジンドール、ピクメテロール、アルブタミン、メカミルアミン、デルファプラジン、イミダプリル、ミダフォテル、マンザミン、ビノスピロン、ダロキセチン、リトキセチンなどが挙げられる。
【００９０】
また、「第１級アミンまたは第２級アミンの医薬」としては、下記化合物番号１〜２６９の化合物も含まれる。
【００９１】
【表１】
【００９２】
【表２】
【００９３】
【００９４】
【表３】
【００９５】
【表４】
【００９６】
【表５】
【００９７】
【表６】
【００９８】
化合物（３）と化合物（４）を必要に応じ塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で反応さ
せることにより、式（５）で表わされる化合物（以下、化合物（５）と称することもある。）を得ることができる。反応温度は約−78℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、反応時間は１０分間〜５日間である。
【００９９】
塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等があげられる。不活性溶媒の具体例としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１００】
反応式３：化合物（７）の製造方法
【０１０１】
【化２２】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記項１と同じで有り、Ｒ6ＣＯ２Ｈは、後記で説明するカルボン酸の医薬である。）
【０１０２】
「カルボン酸の医薬」としては、例えば、アモキシリン、セファドロキシル、セトラキサート、ソファルコン、チェノデオキシチョリック アシド、セフォキシチン、ナリディキシック アシド、フルクロキサシリン、スルファサラジン、アスポキシシリン、モエキシプリル、デラプリル、セフミノックス、ガバペンチン、エパルレスタット、セフィキシム、アラセプリル、エナラプリラット、ラミプリル、セフォデジム、ベナゼプリル、セフピミゾール、キナプリル、リシノプリル、アズトレオナム、セフォチアム、セフメノキシム、セフジニル、ペリンドプリル、フルノキサプロフェン、シラザプリル、フォスノプリラット、セファクロール、セフプロジル、セファェキシン、プラノプロフェン、パニペネム、トランドラプリル、セプトプリル、インドブフェン、フェルビナック、スピラプリル、セフチブテン、テモカプリル、エナラプリル、イブプロフェン、フルルビプロフェン、メロペネム、セフポドキシム、ラルチトレキシド、ピドチモド、デキシブプロフェン、ゾフェノプリラート、エプロサルタン、セフォセリス、バルサルタン、フェブキソスタット、セフプロジル、オルメサルタン、プレガバリン、テルミサルタン、フェキソフェナジン、デックケトプロフェン、エルタペネム、レボセチリジン、セフロキシム、セファマンドール、アミネプチン、クロランブシル、ペラミビル、ルミラコキシブ、フェノキシメチルペニシリン、セフタジディム、フェンブフェン、フォリック アシド、レトステイン、Ｎ−アセチルカルノシン、ルビプロストン、セフロキサジン、イブプロフェン、ヂクロロフェナック、レボメフォラート、カンデサルタンが挙げられる。
【０１０３】
化合物（３）と化合物（６）を必要に応じ塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で反応させることにより、式（７）で表わされる化合物（以下、化合物（７）と称することもある。）を得ることができる。反応温度は約−78℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、反応時間は１０分間〜５日間である。
【０１０４】
塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等があげられる。不活性溶媒の具体例としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【実施例】
【０１０５】
以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例によりさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
化合物の同定には水素核磁気共鳴吸収スペクトル（1H−NMRスペクトル）等を用いた。いくつかの化合物については1H−NMRスペクトルスペクトルデータを示した。また液体クロマトグラフィー分析により純度等の確認も行った。カラムにはＳＵＭＩＰＡＸ ＯＤＳ Ｃ−２１２（５μｍ，６ｍｍφ×２５ｃｍ）を用い、測定波長を２５４ ｎｍ、移動層流速を１．０ ｍｌ／ｍｉｎに設定し、分析した。移動層としては0.05%トリフルオロ酢酸−水（Ａ液）と0.05%トリフルオロ酢酸−アセトニトリル（Ｂ液）との混合溶媒を用いた。条件１ではＡ液とＢ液の混合比（Ａ液：Ｂ液）を、測定開始時（０分）は７０：３０とし、測定開始１５分後で１０：９０となるようにＢ液の比率を１分間に４．０％ずつ上昇させ、測定時間２０分とした。Ａ液とＢ液の混合比が本条件である場合に化合物が検出された保持時間（条件１）もいくつかの化合物について示した。
【０１０６】
実施例１：（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチルピリジル-2-イル カーボネート
【０１０７】
【化２３】
ジピリジン-2-イル カーボネート（50.4mg）のTHF（1.1mL）溶液に、4-（ヒドロキシメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン（39.5mg）のTHF（1mL）溶液、トリエチルアミン（98μl）を0℃で加え、室温で16時間撹拌した。水でクエンチした後に酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後に減圧濃縮することにより、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチルピリジル-2-イル カーボネートおよびビス（（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル）カーボネート（52.9mg）を得た。
(400 MHz, CDCl3) δ8.40 (ddd, J = 5.0, 2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.0, 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 7.0, 5.0, 0.5 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 8.0, 0.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
MS (ESI+) 252（M+1, 100%）.
【０１０８】
実施例２：（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル 1H-イミダゾール-カルボキシレート
【０１０９】
【化２４】
【０１１０】
ジ（1H-イミダゾール-1-イル）メタノン（990mg）のTHF（7 mL）溶液に、4-（ヒドロキシメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン（530mg）のTHF（7mL）溶液を-20℃で加え、1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした後に酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後に減圧濃縮して濃縮残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル 1H-イミダゾール-カルボキシレート(362mg)を得た。
(400 MHz, CDCl3) δ8.14 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
【０１１１】
実施例３：ビス（（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル）カーボネート
【０１１２】
【化２５】
【０１１３】
ジピリジン-2-イル カーボネート（147mg）のアセトニトリル（4.4 mL）溶液に、4-（ヒドロキシメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン（228mg）のアセトニトリル（4.4 mL）溶液を-20℃で加え、1時間30分撹拌した。続いて室温で24時間撹拌した後に飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後に減圧濃縮して濃縮残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル 1H-イミダゾール-カルボキシレート(362mg)を得た。
(400 MHz, CDCl3) δ4.91 (s, 4H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI+) 287（M+1, 100%）.
【０１１４】
実施例４：（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチルピリジル-2-イル カーボネートを用いた(R)-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 3-(N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
【０１１５】
【化２６】
【０１１６】
(R)-N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-N-(ピペラジン-3-イル)-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)塩酸塩をTHF(1.2mL)に溶解させた後にトリエチルアミン(40μl) 、N,N-ジメチルアミノピリジン(5.8mg)を加えた。実施例１で得た（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチルピリジル-2-イル カーボネートおよびビス（（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル）カーボネート（126mg）のTHF(1.2mL)溶液を加えて終夜撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層は無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後に減圧濃縮して濃縮残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで（(R)-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 3-(N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)ピペラジン-1-カルボキシレート(44mg)を得た。ＨＰＬＣ分析し、目的物であることを確認した。
保持時間（条件１）：11.75分、MS (ESI+) 669（M+1, 100%）.
【０１１７】
実施例５：（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル 1H-イミダゾール-カルボキシレートを用いた(R)-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 3-(N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
【０１１８】
【化２７】
【０１１９】
(R)-N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-N-(ピペラジン-3-イル)-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)塩酸塩(199mg)をTHF(1.8mL)に溶解させ、氷浴にて冷却した。実施例２で得た（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル 1H-イミダゾール-カルボキシレート(89mg)、トリエチルアミン(61μl) 、N,N-ジメチルアミノピリジン(8.9mg)を加えた後に氷浴にて3時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析し、目的物が15%生成していることを確認した。
保持時間（条件１）：11.75分. MS (ESI+) 669（M+1, 100%）.
【０１２０】
実施例６：ビス（（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル）カーボネートを用いた(R)-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 3-(N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
【０１２１】
【化２８】
【０１２２】
(R)-N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-N-(ピペラジン-3-イル)-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)塩酸塩(215mg)をTHF(1mL)に溶解させた。実施例３で得たビス（（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル）カーボネート(124mg)のTHF(1mL)溶液を室温で加えた後にトリエチルアミン(65μl)、N,N-ジメチルアミノピリジン(9.6mg)を加え３時間撹拌した。
反応液をＨＰＬＣ分析し、目的物が12%生成していることを確認した。
保持時間（条件１）：11.75分. MS (ESI+) 669（M+1, 100%）.
【０１２３】
参考例１：（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ-4-イル）メチル4-ニトロフェニルカーボネートを用いた(R)-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 3-(N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
【０１２４】
【化２９】
トリエチルアミン(3.0mL)、N,N-ジメチルアミノピリジン(444mg)のTHF(80 ml)溶液に、(R)-N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-N-(ピペラジン-3-イル)-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)塩酸塩(10.0g)、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソ-4-イル）メチル4-ニトロフェニルカーボネート(5.90g)を加え、25 ℃で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチル（400ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣中にはp-ニトロフェノールが167,000ppm（管理値：15ppm）含まれているため、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで(R)-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 3-(N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-(2-プロピオンアミドエチル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキサミド)ピペラジン-1-カルボキシレート (11.2g)を得た。
ＨＰＬＣ分析し、目的物であることを確認した。
保持時間（条件１）：11.75分. MS (ESI+) 669（M+1, 100%）.
【０１２５】
本化合物の精製法として、多大な時間と資材を必要とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーではなく、晶析（メチルイソブチルケトン-0.1N塩酸水）を適応した場合、得られた結晶中にはp-ニトロフェノールが44,000ppm認められた。従って、残存したp-ニトロフェノールを管理値まで削減するためには更に複数回の再結晶が必要である。
【産業上の利用可能性】
【０１２６】
本発明の化合物を用いることにより、遺伝毒性が疑われる化合物を副生することなく（オキソジオキソレニル）メチル基を第１級、第２級アミンおよびカルボン酸に導入することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
で表わされる化合物（式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である。）と、下記式（２）
で表わされる化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、トリクロロメチルエーテル基、１−クロロエチルエーテル基、または下記式（ａ）〜（ｅ）からなる群
から選択されるいずれか一つの基である（ここにおいて、Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２または３であり、ｐおよびｑは、０、１または２である。）。）を反応する、下記式（３）で表わされる化合物
（式中の記号は、前記と同じである。）の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル基である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ２が、下記式（ａ）
で表わされる化合物である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ２が、下記式（ａ´）
で表わされる化合物である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ３ａが、水素原子である、請求項５または請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ２が、下記式（ｂ）
で表わされる化合物である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ３ｂが、水素原子である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ２が、下記式（ｂ）
で表わされる化合物である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ３ｄが、水素原子である、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ２が、下記式（ｂ）
で表わされる化合物である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
下記式（３ａ）
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｍは、０、１、２、３または４である。）、またはその塩。
【請求項１４】
下記式（３ｂ）
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ａは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｎは、０、１、２、または３である。）、またはその塩。
【請求項１５】
下記式（３ｅ）
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ｃは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｐは、０、１、または２である。）、またはその塩。
【請求項１６】
下記式（３ｄ）
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ｄは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｑは、０、１、または２である。）、またはその塩。
【請求項１７】
下記式（３ｅ）
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である。）、またはその塩。
【請求項１】
下記式（１）
で表わされる化合物（式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である。）と、下記式（２）
で表わされる化合物（式中、Ｒ２は、ハロゲン原子、トリクロロメチルエーテル基、１−クロロエチルエーテル基、または下記式（ａ）〜（ｅ）からなる群
から選択されるいずれか一つの基である（ここにおいて、Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、各々独立して、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｍは、０、１、２、３または４であり、ｎは、０、１、２または３であり、ｐおよびｑは、０、１または２である。）。）を反応する、下記式（３）で表わされる化合物
（式中の記号は、前記と同じである。）の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル基である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ２が、下記式（ａ）
で表わされる化合物である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ２が、下記式（ａ´）
で表わされる化合物である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ３ａが、水素原子である、請求項５または請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ２が、下記式（ｂ）
で表わされる化合物である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ３ｂが、水素原子である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ２が、下記式（ｂ）
で表わされる化合物である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ３ｄが、水素原子である、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ２が、下記式（ｂ）
で表わされる化合物である、請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
下記式（３ａ）
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｍは、０、１、２、３または４である。）、またはその塩。
【請求項１４】
下記式（３ｂ）
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｂは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ａは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｎは、０、１、２、または３である。）、またはその塩。
【請求項１５】
下記式（３ｅ）
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ｃは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｐは、０、１、または２である。）、またはその塩。
【請求項１６】
下記式（３ｄ）
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基であり、Ｒ３ｄは、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり、ｑは、０、１、または２である。）、またはその塩。
【請求項１７】
下記式（３ｅ）
で表わされる化合物（式中、Ｒ１ｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ６−１０アリール基である。）、またはその塩。
【公開番号】特開２０１２−５１８０９（Ｐ２０１２−５１８０９Ａ）
【公開日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１９３２０２（Ｐ２０１０−１９３２０２）
【出願日】平成２２年８月３１日（２０１０．８．３１）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年３月１５日（２０１２．３．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月３１日（２０１０．８．３１）
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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