晶析方法および晶析装置
【課題】種晶なしの冷却晶析において粒径分布の幅が狭い単分散粒子を生成することができる晶析方法および晶析装置を提供する。
【解決手段】本発明の晶析方法は、種晶なしの冷却晶析において、化合物を溶解した溶液を冷却して飽和溶液から化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、溶液を冷却温度プロファイルに従って冷却しながら、飽和溶液から析出した結晶の粒子数および飽和溶液の濃度を実測して、粒子数の実測値と濃度の実測値とから、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出し、その絶対粒子数が閾値を超えた時、飽和溶液を加熱し、絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し溶液に結晶の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値に戻すように制御した後、再び予め設定した冷却温度プロファイルに従って飽和溶液を冷却することを特徴とする。
【解決手段】本発明の晶析方法は、種晶なしの冷却晶析において、化合物を溶解した溶液を冷却して飽和溶液から化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、溶液を冷却温度プロファイルに従って冷却しながら、飽和溶液から析出した結晶の粒子数および飽和溶液の濃度を実測して、粒子数の実測値と濃度の実測値とから、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出し、その絶対粒子数が閾値を超えた時、飽和溶液を加熱し、絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し溶液に結晶の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値に戻すように制御した後、再び予め設定した冷却温度プロファイルに従って飽和溶液を冷却することを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野やファインケミカル分野に好適であり、種晶なしの冷却晶析においてインターナルシーディングと呼ばれる手法を用いて、粒径分布の幅が狭く、所定の粒径の結晶粒子群を生成する晶析方法および晶析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、化合物（結晶として取り出す物質）を溶解した溶液の温度を低下させ、これによって生じる溶液の過飽和状態と、化合物の飽和濃度との差を駆動力として、化合物を析出させて結晶を生成する冷却晶析が行われている。
なお、晶析とは、液相より結晶を析出させることにより、液相から特定の化合物を分離することを言う。
【０００３】
冷却晶析では、溶液を冷却する際の冷却温度プロファイルが重要であるとされており、異なる冷却温度プロファイルをそれぞれ有する冷却法として、制御冷却法、直線冷却法または自然冷却法が考案されている（例えば、非特許文献１参照）。これらの冷却法の中でも、制御冷却法は、結晶量が少ない初期には温度変化を小さく（冷却速度を遅く）し、結晶量が多くなる終期には温度変化を大きく（冷却速度を速く）することにより、飽和溶液の過飽和度が終始低く一定に保たれるので、二次核の発生が抑制されて、単分散粒子のみが得られるため、有効な方法とされている。
【０００４】
また、晶析を行うための一般的な晶析装置としては、攪拌器を有する晶析槽を備えたものが用いられる。このような晶析装置としては、例えば、種晶と化合物を含む溶液を晶析槽に供給し、晶析槽内に設けられた攪拌器を８の字形のパドル運動させることによって、晶析槽内の溶液をゆっくりとした大きな渦流とする装置が開示されている（例えば、特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−３１３４８４号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「新版・工業晶析操作」の第５頁、平成１８年１月３１日発行、編者：分離技術会、発行所：分離技術会
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ところが、上記の制御冷却法は、種晶（シーディング）を用いない冷却晶析においても有効であるとされているが、この制御冷却法を実施しても、他の冷却温度プロファイルを有する冷却法（直線冷却法、自然冷却法）を実施した場合と比べて晶析終了後のプロダクトの重量基準粒径分布に関して大差なく、晶析終了後に単分散粒子が安定して得られることはなかった。
【０００８】
また、特許文献１に開示さている晶析装置は、攪拌器による晶析槽内の溶液の攪拌によって、生成した結晶粒子が互いに衝突を繰り返すため、結晶粒子が崩壊するなどして、粒径が揃わなくなることがあった。
【０００９】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、種晶なしの冷却晶析において粒径分布の幅が狭い単分散粒子を生成することができる晶析方法および晶析装置を提供することを目的とする。また、バッチ毎に結晶粒子の核化のタイミングが異なっても、粒径分布の幅が狭い単分散粒子を生成することができる晶析方法および晶析装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の晶析方法は、種晶なしの冷却晶析において、化合物を溶解した溶液を冷却して、前記溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、前記溶液を、冷却温度プロファイルに従って冷却しながら、飽和溶液から析出した前記結晶の粒子数および前記飽和溶液の濃度を実測して、前記粒子数の実測値と、前記濃度の実測値とから、前記飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出し、該絶対粒子数が閾値を超えた時、前記飽和溶液を加熱して、前記絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、前記飽和溶液に前記結晶の過剰分を溶解させ、前記絶対粒子数を前記目標値に戻すように制御した後、再び予め設定した冷却温度プロファイルに従って前記飽和溶液を冷却することを特徴とする。
【００１１】
前記絶対粒子数の目標値を、晶析開始温度から晶析終了温度の温度差によって前記飽和溶液から析出する理論晶析量と、前記結晶の所望とするプロダクト粒径の目標値とから算出することが好ましい。
【００１２】
本発明の晶析装置は、種晶なしの冷却晶析に用いられ、化合物を溶解した溶液を冷却して、前記溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析を行う晶析装置であって、前記溶液を収容する容器、および、前記溶液を冷却および／または加熱する手段を有する晶析槽と、前記晶析槽内にて飽和溶液から析出した結晶の粒子数を実測し、該粒子数の実測値をオンラインで出力する粒子数測定装置と、前記晶析槽内の前記飽和溶液の濃度を実測し、該濃度の実測値をオンラインで出力する濃度測定装置と、前記飽和溶液を、冷却温度プロファイルに従って冷却する温度制御を行うとともに、前記粒子数測定装置から出力された前記粒子数の実測値と、前記濃度測定装置から出力された前記濃度の実測値とから、前記飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出し、該絶対粒子数が閾値を超えた時、前記絶対粒子数が目標値となるように前記飽和溶液の加熱制御を実施し、前記飽和溶液に前記結晶の過剰分を溶解させ、前記絶対粒子数を前記目標値に戻した後、再び予め設定した冷却温度プロファイルに従って前記飽和溶液を冷却するという温度制御を行う温度制御装置と、を備えたことを特徴とする。
【００１３】
前記晶析槽は、前記容器に収容された前記溶液を攪拌する攪拌器を備えたことが好ましい。
【００１４】
前記温度制御装置は、予め設定した冷却温度プロファイルを実現する温度制御と、前記絶対粒子数を管理するための加熱制御とを組み合わせた制御を行うことが好ましい。
【００１５】
前記温度制御装置は、前記絶対粒子数が前記目標値に達した後、直線パターン、自然冷却パターンもしくは制御冷却パターンを含む任意の冷却温度プロファイルに従って、前記溶液を冷却する制御を行うことが好ましい。
【００１６】
前記温度制御装置は、前記絶対粒子数が閾値を超えた時、前記飽和溶液の加熱制御を少なくとも１回行うことが好ましい。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の晶析方法によれば、晶析の開始から終了までの間、析出した結晶の絶対粒子数を算出し、その絶対粒子数が予め設定した閾値を超えた時、飽和溶液を加熱して、絶対粒子数が目標値になるように加熱制御を実施し、溶液に結晶の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値に戻すので、従来のように、冷却のみを実施する晶析方法に比べて、飽和溶液を１回以上加熱することにより、後から生じた結晶を溶解する作用を利用し、あたかも結晶の核化の時期を一度揃える（インターナルシーディング効果）ことができるから、全粒子の成長時間を概ね等しくすることができる。すなわち、加熱操作を加えた後、前記の絶対粒子数が目標値に到達した後は、予め設定した冷却温度プロファイルに従い晶析を進行させることで、粒径分布の幅が狭く、粒径が揃った単分散の結晶粒子を生成することが実現可能となる。また、インターナルシーディング効果により、その後の冷却を、予め設定した冷却温度プロファイルに従わずに変更させてもよく、晶析時間を短縮してもよい。
また、バッチ毎に核化温度が異なる化合物についても、常時、結晶の粒子数および溶液の濃度を実測し、検出するので、結晶の総粒子数をマスバランスにより正確に補正できるので、所望の粒径に対応する理論粒子数となるような加熱制御を実行することによって、バッチ毎の粒径分布のばらつきを抑えることが可能となる。
また、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
さらに、結晶の核化を検出し、絶対粒子数が閾値を超えた後、前記の絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、絶対粒子数が目標値に到達した後、その後の晶析は一度揃えた結晶が優先的に成長するために二次核化を抑制でき、その後の任意の冷却温度プロファイルに従う温度制御を実現可能することができる。すなわち、絶対粒子数が目標値に到達した後は、冷却温度プロファイルを変化させて、晶析の時間を短縮することもできる。
【００１８】
本発明の晶析装置によれば、晶析槽内にて飽和溶液から析出した結晶の粒子数を実測し、その粒子数の実測値をオンラインで出力する粒子数測定装置と、晶析槽内の飽和溶液の濃度を実測し、その濃度の実測値をオンラインで出力する濃度測定装置と、飽和溶液を、直線パターン、自然冷却パターンもしくはプログラム（制御）冷却パターンのいずれかの冷却温度プロファイルに従って冷却する温度制御を行うとともに、粒子数測定装置から出力された粒子数の実測値と、濃度測定装置から出力された濃度の実測値とから、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出し、その絶対粒子数が予め設定した閾値を超えた時、飽和溶液を加熱して、前記の絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、溶液に結晶の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値に戻した後、再び冷却温度プロファイルに従って飽和溶液を冷却するという温度制御を行う温度制御装置とを備えているので、従来のように、冷却のみを実施する晶析装置に比べて、飽和溶液を加熱し、後から生じた結晶を溶解する作用により、あたかも結晶の核化の時期を一度揃えるインターナルシーディング効果を期待でき、全粒子の成長時間を概ね等しくすることができる。すなわち、加熱制御開始後、前記の絶対粒子数が目標値に到達した後は、予め設定した冷却温度プロファイルに従い晶析を進行させることで、粒径分布の幅が狭く、粒径が揃った単分散の結晶粒子を生成することが実現可能となる。また、前記の絶対粒子数が目標値に到達した後、インターナルシーディング効果により、その後の冷却は、二次核化を抑制することができるので、予め設定した冷却温度プロファイルに従わなくてもよい。
また、バッチ毎に核化温度が異なる化合物についても、常時、粒子数測定装置により結晶の粒子数を実測し、検出するとともに、濃度測定装置により飽和溶液の濃度を実測し、検出するので、本温度制御装置により、結晶の総粒子数を正確にマスバランス補正できることから、バッチ毎の粒径分布のばらつきを抑えることが可能となる。
また、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御を行う晶析装置によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
さらに、温度制御装置による、結晶の核化を検出した後の加熱操作により、絶対粒子数が閾値を超えた後は、予め設定した冷却温度プロファイルに従わずに、前記の絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、インターナルシーディング効果による結晶の二次核化を抑制できるので、任意の温度制御を実現可能することができる。すなわち、絶対粒子数が目標値に到達した後は、予め設定した冷却温度プロファイルを変化させて、晶析の時間を短縮することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の晶析装置の一実施形態を示す概略構成図である。
【図２】本発明の晶析装置を構成する温度調整器を示す概略構成図である。
【図３】本発明の実施例における冷却の温度プロファイル、溶液温度の実測値、および、ＦＢＲＭによる結晶の総粒子数の測定結果を示すグラフである。
【図４】本発明の実施例および比較例で得られた結晶の粒径分布のＦＢＲＭによる測定結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の晶析方法および晶析装置の実施の形態について説明する。
なお、この形態は、発明の趣旨をより良く理解させるために具体的に説明するものであり、特に指定のない限り、本発明を限定するものではない。
【００２１】
「晶析方法」
本発明の晶析方法は、化合物を溶解した溶液を冷却して、その飽和溶液から化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、その溶液を、直線パターン、自然冷却パターンもしくはプログラム（制御）冷却パターンのいずれかの冷却温度プロファイルに従って冷却しながら、飽和溶液から析出した結晶の粒子数および飽和溶液の濃度を実測して、その粒子数の実測値と、その濃度の実測値とから、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出し、その絶対粒子数が閾値を超えた時、前記の絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、飽和溶液を加熱して、溶液に結晶の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値に戻した後、再び前記の冷却温度プロファイルに従って飽和溶液を冷却する方法である。
【００２２】
本発明の晶析方法では、まず、目的の化合物を、所定の溶媒に溶解して、その化合物の溶液を調製する。
【００２３】
本発明を適用可能な化合物は、溶媒に溶解可能であり、溶液中に分散した状態であっても、温度を加えることにより、再び溶液に溶解することができる物質であれば特に限定されないが、例えば、硫酸銅、チオ硫酸ソーダ、硫酸ニッケル、クエン酸、グルタミン酸ソーダなど、溶液温度の変化に対して溶解度が大きく変化する化合物が挙げられる。
【００２４】
上記の化合物を溶解する溶媒としては、特に限定されないが、化合物の種類に応じて適宜選択され、例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ジアセトンアルコール、フルフリルアルコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコールなどのアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸−ｎ−ブチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル（メチルセロソルブ）、エチレングリコールモノエチルエーテル（エチルセロソルブ）、エチレングリコールモノブチルエーテル（ブチルセロソルブ）、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エステルなどのケトン類；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素などから選択される１種または２種以上が用いられる。
【００２５】
また、本発明では、所定の晶析開始温度にて飽和溶液となるように、目的とする化合物を所定の溶媒に溶解して、その化合物の溶液を調製する。すなわち、溶液を調製する際（化合物を溶媒に溶解する際）の温度は、その溶液が飽和溶液となる温度でなくてよく、溶液の温度が所定の晶析開始温度になった時に飽和溶液となるように、溶液を調製する。
【００２６】
また、本発明では、溶液の体積は特に限定されないが、攪拌器により、晶析槽内の溶液に結晶を均一に分散できる大きさであればよい。
【００２７】
次いで、上記の溶液を、図３に示すような傾きが一定の直線パターンの冷却温度プロファイル（図３中（ａ）で示す線）に従って冷却する。
本発明の晶析方法では、晶析を開始してから初期段階で、後述する結晶の絶対粒子数の目標値（目標数）の結晶核が急激に生成し、その後、予め設定した絶対粒子数の閾値を超えた時点から、前記の絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、絶対粒子数が目標値に到達した後は、それらの結晶をインターナルシーディングとして、それらが所望のプロダクト粒径となるように、残る晶析終了までの時間内で結晶を成長させる。すなわち、本発明では、核化検出後、総結晶数を目標値以上の絶対粒子数、つまり閾値まで増加させておき、その後、加熱制御により、絶対粒子数を目標値に到達させる。結晶の絶対粒子数の目標値は、晶析の開始から終了までの間、不変（一定）の値である。そして、絶対粒子数が閾値を超えてから終了までの間、結晶の絶対粒子数が、その目標値を超えないように飽和溶液の温度を制御する。そのため、１回目の加熱制御操作終了後、すなわち絶対粒子数が目標値に到達した後、晶析過程において何らかの外乱により、予期せぬ二次核が生成しても、晶析時間内であれば、再度、加熱制御が実施され、絶対粒子数は目標値に収束する。
【００２８】
また、溶液の冷却の開始から終了までの間（晶析の開始から終了までの間）、溶液を冷却するとともに、飽和溶液から析出した結晶の粒子数および飽和溶液の濃度を実測して、析出した結晶の粒子数の実測値と、飽和溶液の濃度の実測値とから、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出する。すなわち、本発明では、溶液の冷却の開始から終了までの間、常に、飽和溶液から析出した結晶の粒子数および飽和溶液の濃度を測定するとともに、その測定値（結晶の粒子数と飽和溶液の濃度）から晶析槽に存在する結晶の絶対粒子数を算出する。
なお、飽和溶液から析出した結晶の粒子数の測定には、後述する粒子数測定装置が用いられる。
本発明では、粒子数測定装置により、飽和溶液から析出した結晶の粒子数を測定するとともに、下記の式（１）に基づいて、粒子数測定装置から求められる結晶の析出量（晶析量）Ｗｐａｒｔ［ｋｇ］が算出される。
【００２９】
【数１】
【００３０】
ただし、上記の式（１）において、Ｗｐａｒｔは粒子数測定装置から求められる結晶の晶析量［ｋｇ］、ρｃは析出した結晶の結晶密度［ｋｇ／ｍ３］、ανは析出した結晶の粒子形状係数［−］、Ａは絶対粒子数変換係数［−］、ｆｐ（ｉ，ｔ）は析出した結晶の粒子数［♯］、ＬＲｉは析出した結晶のＦＢＲＭ分画の代表粒径［ｍ］をそれぞれ表している。なお、式（１）において、粒子数測定装置から求められる結晶の晶析量Ｗｐａｒｔは、核化検出時点からの経過時間（ｔ）に伴って変化する関数として表される。
【００３１】
また、溶液の濃度の測定には、後述する濃度測定装置が用いられるが、その測定は、オンラインで濃度測定する必要があるために、晶析対象物質に合わせた濃度測定装置を適用する必要がある。例えば、晶析対象が無機物である場合、溶液に溶解した状態が電解質であれば、電気伝導度と溶液濃度の相関により、予め検出物理量と濃度との検量線を作成し、その検量線を温度制御装置に実装する。また、晶析対象が有機物である場合、赤外分光分析法（分散型ＩＲ、ＦＴ−ＩＲ）によって、その物質特有のスペクトルと溶液濃度の相関を求めることにより、予め検出物理量と濃度との検量線を作成し、その検量線を温度制御装置に実装する。
この溶液の濃度測定によって得られた結果を用い、下記の式（２）に基づいて、濃度測定装置から求められる結晶の晶析量Ｗｃｏｎｃ［ｋｇ］が算出される。
【００３２】
【数２】
【００３３】
ただし、上記の式（２）において、Ｖｂは晶析を行う溶液の体積［ｍ３］、Ｃ０は晶析開始前の溶液の飽和濃度［ｋｇ／ｍ３］、Ｃ（ｔ）は晶析中の溶液の濃度［ｋｇ／ｍ３］をそれぞれ表している。なお、式（２）において、粒子数測定装置から求められる結晶の晶析量Ｗｃｏｎｃは、核化検出時点からの経過時間（ｔ）に伴って変化する関数として表される。
【００３４】
溶液の撹拌が適切であり、完全混合槽条件および粒子数測定装置の検査体積に含まれる粒径分布と晶析槽全体の粒径分布が等しい場合には、１サンプリング毎の粒子数測定装置から求めた晶析量と濃度測定装置からの晶析量は等しいことから、つまりマスバランスが等しいので、上記の式（１）、（２）によって算出されるＷｐａｒｔとＷｃｏｎｃを用いて、下記の式（３）に示すように、絶対粒子数変換係数Ａが算出される。ＷｐａｒｔとＷｃｏｎｃが時間の関数であることから、絶対粒子数変換係数Ａも時間の関数として表される。
【００３５】
【数３】
【００３６】
すなわち、Ａ＝Ｗｃｏｎｃ／Ｗｐａｒｔであり、溶液の体積と粒子数測定装置の検査体積の比を表すものとなる。そして、算出された絶対粒子数変換係数Ａを用いて、下記の式（４）に基づいて、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数Ｎａｂ［♯］が算出される。ただし、下記の式（４）において、Ｎｆｂｒｍは粒子数測定装置によって測定された結晶の粒子数［♯／ｓ］を表しているが、Ｎｆｂｒｍの単位は、厳密には単位体積、単位時間あたりの個数として表現される。しかし、１サンプリング時間毎に式（３）を算出するため、Ｎｆｂｒｍの単位は［♯］と考えてよい。
【００３７】
【数４】
【００３８】
本発明では、粒子数測定装置として、レーザー後方散乱光計測による粒径測定法（Ｆｏｃｕｓｅｄ Ｂｅａｍ Ｒｅｆｌｅｃｔａｃｅ Ｍｅｔｈｏｄ、ＦＢＲＭ）を適用した装置が用いられる。
ＦＢＲＭでは、レーザー光の焦点面を結晶の粒子が通過したとき、粒子の一方の端がレーザー光を通過する際にレーザー光の後方散乱が生じ、その後方散乱は粒子の反対側の端がレーザー光を通過するまで続く。このレーザー光の後方散乱の反射時間とレーザーの回転速度から粒子の大きさ（粒径）として算出される。
このＦＢＲＭを適用した粒子数測定装置によれば、析出した結晶の粒径分布と粒子数をインライン測定で数値化し視覚的にリアルタイムで測定することができ、任意の分画の大きさの粒子数をリアルタイムでモニタリングすることによって、飽和溶液中の粒子数の時間変化を高精度、高感度に数値化することができる。
【００３９】
上記のＦＢＲＭを適用した粒子数測定装置は、レーザー光の届く範囲における粒径分布とその粒子数を測定する。したがって、この粒子数測定装置は、ＦＢＲＭの検査体積となる溶液内に存在する結晶の粒径分布を測定する装置である。
しかしながら、晶析の進行に伴って結晶の濃度が増加すると、ＦＢＲＭの検査体積が減少する。これは、ＦＢＲＭを適用した粒子数測定装置は、粒子に反射するレーザー光の反射時間とレーザー光の線速度から粒径を求めるために、結晶の濃度が増加するに伴って、レーザー光の届く範囲が狭くなるからである。このように、レーザー後方散乱光計測による粒径測定法では、粒子数の検出状況が晶析量の関数となり、晶析過程の全領域において粒子数の絶対値として取り扱うことができなかった。そのため、従来、ＦＢＲＭを適用した粒子数測定装置を用いた粒子数の測定では、粒子数の絶対値を必要とせず、晶析の傾向を検出したい場合にのみ適用されていた。例えば、微小粒子の粒子数の増加速度から核化の検出、粒子数の減少から晶析対象物質の溶解の確認、晶析によって析出した結晶の粒径分布形状の相対的な変化の測定に留まっており、粒子数を絶対的に測定することができなかった。
【００４０】
本発明では、上述のように、粒子数測定装置により、上記の式（１）に基づいて結晶の晶析量Ｗｐａｒｔ［ｋｇ］を算出するとともに、濃度測定装置によって測定した飽和溶液の濃度を上記の式（２）に適用して結晶の晶析量Ｗｃｏｎｃ［ｋｇ］を算出し、これらの算出結果を用いて、絶対粒子数変換係数Ａを算出する。ここで算出された結晶の晶析量Ｗｐａｒｔと結晶の晶析量Ｗｃｏｎｃは、晶析開始からの一時点における晶析量、すなわち、晶析開始からの任意の時間における晶析量である。ゆえに、上記の式（３）から算出された絶対粒子数変換係数Ａも、晶析開始からの任意の時間における値である。
【００４１】
また、ＦＢＲＭを適用した粒子数測定装置は、上述のようにレーザー光の届く範囲における粒径分布と粒子数を測定するため、溶液全体（晶析槽全体）にわたって粒径分布と粒子数を測定することができない。
そこで、上記の式（４）に基づいて、上記の式（３）から算出された絶対粒子数変換係数Ａを適用して、晶析開始からの任意の時間において、ＦＢＲＭを適用した粒子数測定装置によって測定された結晶の粒子数Ｎｆｂｒｍ［♯／ｓ］に絶対粒子数変換係数Ａを乗ずることにより、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数Ｎａｂ［♯］に換算する。
【００４２】
さらに、本発明では、晶析開始後に予め設定した結晶の絶対粒子数の閾値を超えた時点から、絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、飽和溶液を加熱して、溶液に結晶の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値となるような加熱制御を実施する。絶対粒子数が目標値に到達した後は、予め決められた冷却温度プロファイルに戻り、晶析時間終了まで冷却晶析を継続する。
【００４３】
結晶の絶対粒子数の目標値は、晶析によって飽和溶液から析出する結晶の晶析量の理論値と、結晶の粒径の目標値とから算出され、より詳細には、結晶の絶対粒子数の目標値Ｎｓは、理論晶析量Ｗｔｈと目標とするプロダクトの粒径Ｌｐから下記の式（５）により算出される。
【００４４】
【数５】
【００４５】
晶析開始後、この結晶の絶対粒子数の目標値Ｎｓとなるように、オンラインで測定したＦＢＲＭからの粒子数と濃度測定装置からの濃度とのマスバランスにより絶対粒子数Ｎａｂを計算し、下記の式（６）を制御則とする温度制御を実施する。
本実施形態では、加熱制御則にＰ制御（比例制御）を適用したが、化合物によっては微分動作、積分動作を加味したＰＩＤ制御を用いてもよい。
【００４６】
【数６】
【００４７】
ただし、ΔＴは予め設定した冷却温度プロファイルからの上乗せ温度[℃]、ｋは上乗せ温度比例定数[℃/♯]である。
この加熱制御は、晶析開始から終了までの冷却温度プロファイル、言い換えれば晶析槽内の温度制御、さらに言い換えれば内温（溶液温度）制御の目標温度にΔＴの上乗せ温度を加えるだけであり、下記の式（７）とすればよい。
【００４８】
【数７】
【００４９】
ただし、Ｔｐ（ｔ）は予め設定した冷却温度プロファイルである。
また、加熱制御の開始タイミングは、加熱終了後、溶液内にある程度の粒子数を確保するために、下記の式（８）で表される絶対粒子数の閾値Ｎｔｈに従って決定される。
【００５０】
【数８】
【００５１】
ここで、Ｎｔｈは絶対粒子数の閾値［♯］、ｋｔｈは２〜１０の閾値係数［−］である。
このように、絶対粒子数の目標値Ｎｓの２〜１０倍の値の絶対粒子数を閾値Ｎｔｈと設定することで、加熱制御開始後の予期せぬ過大な加熱操作の影響を除くために、微小粒子が溶解しすぎても、プロダクトとなる微小粒子、すなわち、インターナルシーディング量が晶析槽内に残存するように閾値を設定する。
このように、加熱制御開始後、Ｎｓ＜Ｎａｂであれば、加熱制御を常時機能させることになり、晶析開始後、最初に現れる急激な核化以外に、何らかの外乱で予期せぬ核化が発生しても、晶析時間内であれば何度でも加熱・冷却を実施し、運転上のロバスト性を確保する。一方、Ｎｓ＞Ｎａｂであれば加熱制御は実施されず、予め設定した冷却温度プロファイルに従い温度制御を実施する。
【００５２】
ここで、核化後、設定した閾値Ｎｔｈを超えてから開始される加熱制御による飽和溶液を加熱する温度ΔＴは、溶液に結晶の過剰分を溶解させることができる程度の上乗せ温度比例定数ｋであり、詳細には、結晶の絶対粒子数が目標値を超えた時点における飽和溶液の温度に対して、溶液の温度が２℃〜３℃高くなるように加熱するような上乗せ温度比例定数ｋとすることが好ましい。
【００５３】
なお、加熱制御開始後、絶対粒子数の算出値が、目標値Ｎｓ以下となったとき、結晶の過剰分が溶液に溶解したことを示し、その場合、上記の式（６）からΔＴ＝０となり、予め設定した冷却温度プロファイルに戻るように温度制御が実施される。
【００５４】
次いで、結晶の絶対粒子数が目標値以下に戻った後、再び、上記の冷却温度プロファイルに従って飽和溶液を冷却し、晶析を継続する。
そして、飽和溶液の温度が予め設定した晶析終了温度に達した時点で、飽和溶液の冷却を終了して、冷却晶析を完了する。
上述ように、加熱制御機能の切換えは、内温の温度制御の目標値である冷却温度プロファイルにΔＴを加えるだけでよく、ΔＴ＞０では加熱制御が実現し、加熱制御を実施しない場合にはΔＴを常時０としておけばよい。ただし、本発明の実施においては核化後、インターナルシーディング量としての粒子を晶析槽内に確保する必要があるために、絶対粒子数の閾値を導入し、その閾値を超えた時点を加熱制御開始のタイミングとする。
【００５５】
本発明の晶析方法によれば、晶析の開始から晶析の終了までの間、析出した結晶の絶対粒子数を常時算出し、核化後、絶対粒子数の閾値を超えた時点から、その絶対粒子数が予め設定した目標値とする加熱制御を実施する。絶対粒子数が閾値を超えた時より、加熱制御により飽和溶液は加熱されるので、飽和溶液に存在する結晶の絶対粒子数の目標値以上の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値以下に戻すので、従来のように、冷却のみを実施する晶析方法に比べて、あたかも結晶の核化の時期を一度揃える（インターナルシーディング効果）ことができるから、一度揃えた後の全粒子の成長時間をほぼ等しくすることができる。すなわち、インターナルシーディング効果は、二次核化の発生を抑制し、加熱制御後に残存する結晶のみ成長することができるため、粒径分布の幅が狭く、粒径が揃った単分散の結晶粒子を生成することが実現可能となる。さらに、インターナルシーディング効果により、その後の冷却は、予め設定した冷却温度プロファイルに従わなくてもよく、晶析時間を短縮してもよい。なお、冷却晶析における結晶の核化のタイミングは、結晶の絶対粒子数が溶解時の絶対粒子数（つまり、溶液には操作の過程で粒子状の不純物が混入されてしまい、その粒子状のゴミが測定されてしまうため、絶対粒子数は０とはならず、ある最小値をもつため）を明らかに超えた時点である。
【００５６】
また、バッチ毎に核化温度が異なる化合物についても、すなわち不純物などの影響を受けやすい化合物であっても、常時、結晶の粒子数および飽和溶液の濃度を実測し、結晶の絶対粒子数をマスバランスにより正確に検出できるから、所望のプロダクトの粒径に対応する粒子数を加熱制御の目標値とすることにより、バッチ毎の粒径分布のばらつきを抑えることが可能となる。
【００５７】
また、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
さらに、結晶の核化を検出した後、結晶の絶対粒子数が閾値を超えてからの加熱制御により、絶対粒子数が目標値に到達した後は、インターナルシーディング効果により、その後の晶析は結晶の二次核化を抑制できるので、任意の温度制御を実現可能することができる。すなわち、加熱制御により絶対粒子数が目標値に到達した後は、冷却温度プロファイルを変化させて、晶析の時間を短縮させる操作も可能である。
【００５８】
「晶析装置」
図１は、本発明の晶析装置の一実施形態を示す概略構成図である。図２は、本発明の晶析装置を構成する温度調節器を示す概略構成図である。
この実施形態の晶析装置１０は、晶析槽１１と、粒子数測定装置１２と、濃度測定装置１３と、温度制御装置１４とから概略構成されている。
【００５９】
晶析槽１１は、晶析の対象となる化合物を含む溶液を収容する容器１５と、この容器１５の外周を覆うように設けられたジャケット１６と、容器１５内に収容された溶液を冷却および／または加熱する装置（冷却加熱装置）１７と、容器１５内に収容された溶液を攪拌する攪拌器１８とから概略構成されている。
【００６０】
容器１５の容積は、流れの状態として完全混合が満たされていれば特に限定されず、ここに収容する溶液の量に応じて適宜攪拌器のサイズ、形状、回転数を調整するが、後述する冷却加熱装置１７による溶液の温度制御が容易であり、各計測器の検出部が晶析槽１１の上部から挿入できる大きさが望ましく、具体的には、５００ｍＬ以上であることが好ましい。
容器１５の容積が、例えば、５０００Ｌを超えると、攪拌器１８による撹拌が不均一となるため、溶液内の粒径分布に場所的にばらつきを生じるから、大きい粒子は容器１５の底部に沈む傾向となり、結果として、目的とする粒径分布の結晶を生成し難くなることがある。
【００６１】
ジャケット１６は、容器１５との間に熱冷媒流体を保持するための空間を有し、ジャケット１６内の熱冷媒流体と容器１５内の温度差を利用して、容器１５内の加熱・除熱を行い、容器１５内の温度を調整している。
【００６２】
冷却加熱装置１７は、ジャケット１６内の空間に、冷媒としての冷却水または熱媒としての水蒸気を供給するためのものであり、冷却水を供給する冷却水供給源１９と、水蒸気を供給する水蒸気供給源２０とを備えている。冷却水供給源１９に用いられる冷媒は水以外の媒体でもよく、また、水蒸気供給源２０に用いられる熱媒は気体である必要はなく、冷媒と同じ物質の熱媒であればよい。
冷却水供給源１９は、途中にバルブ２１を備えた冷却水供給管２３と、冷却水供給管２３に連接された供給管２４を介して、ジャケット１６に接続されている。
水蒸気供給源２０は、途中にバルブ２２を備えた水蒸気供給管２５と、水蒸気供給管２５に連接された供給管２４を介して、ジャケット１６に接続されている。
なお、供給管２４の途中には、ジャケット１６に供給する媒体の温度を測定する温度測定部２６が設けられている。
【００６３】
また、冷却水供給源１９からジャケット１６内への冷却水の供給、および、水蒸気供給源２０からジャケット１６内への水蒸気の供給は、温度制御装置１４の温度調節器３２によって選択される。すなわち、温度調節器３２によってバルブ２１の開度が制御され、これにより、ジャケット１６内への冷却水の供給量が調整される。また、温度調節器３２によってバルブ２３の開度が制御されて、ジャケット１６内への水蒸気の供給量が調節される。なお、水蒸気は、水と混合されると一瞬にして凝縮し、液体となる。また、温度調節器３２は、晶析槽１１の熱移動プロセスを定式化したプロセスモデルを内包するモデル予測制御のカスケード制御で構成され、ジャケット１６から容器１５への一次遅れ時定数、無駄時間と、さらに、熱冷媒の混合プロセスも一次遅れ時定数と無駄時間を考慮し、モデル予測制御の内部モデルを構成し、予め設定した冷却温度プロファイルに遅れ無しに容器１５内の温度を制御する。また、冷却晶析中の加熱制御を実現するために、上記の式（６）の加熱制御則により演算されたΔＴを、予め設定した冷却温度プロファイルに上乗せする上記の式（７）を用いて内温を制御する。
【００６４】
そして、ジャケット１６内に供給された媒体と、容器１５内の溶液との間で熱移動が生じ、容器１５内の溶液の温度は、所定の温度Ｔｓに制御される。
【００６５】
なお、容器１５内の溶液の温度を、所定の温度に制御するためには、ジャケット１６内に、冷却水と水蒸気を個別に、すなわち、排他的に温度調節器３２によって、バルブ２１とバルブ２２を開閉し、媒体を供給する。
【００６６】
攪拌器１８は、容器１５内の溶液およびその温度分布を均一にするために設けられている。
攪拌器１８による溶液の攪拌速度は、特に限定されないが、析出した結晶を崩壊させることなく、結晶が容器１５内に均一に分散し、かつ、結晶の成長を阻害しない程度であることが好ましい。
【００６７】
粒子数測定装置１２は、上述のようにＦＢＲＭを適用した装置であり、晶析の進行度合を観測するために、晶析槽１１の容器１５内にて飽和溶液から析出した結晶の粒子数を実測し、その粒子数の実測値を温度制御装置１４の粒子数変換器３１へオンラインで出力するようになっている。また、粒子数測定装置１２は、溶液中の結晶の粒径分布と粒子数を測定するために、その溶液にレーザー光を照射する光照射部と、結晶からの反射光を受光する光受光部とから構成され、容器１５内に配置された光照射／受光部２７を有する変換器２８を備えている。
【００６８】
濃度測定装置１３は、上述のような溶液の濃度の測定方法を適用した装置であり、晶析の進行度合を検出するために、晶析槽１１の容器１５内の溶液の濃度を実測し、その濃度の実測値を温度制御装置１４の粒子数変換器３１へオンラインで出力するようになっている。また、濃度測定装置１３は、溶液の濃度を測定するために、容器１５内に配置された検出部２９を有する変換器３０を備えている。
【００６９】
温度制御装置１４は、粒子数変換器３１と、モデル予測制御により構成される温度調節器３２と、冷却温度プロファイル設定器３３と、表示／操作器３４とから概略構成されている。
【００７０】
粒子数変換器３１は、粒子数測定装置１２と濃度測定装置１３に接続されており、粒子数測定装置１２から出力された容器１５内の飽和溶液に析出した結晶の粒子数の実測値と、濃度測定装置１３から出力された容器１５内の飽和溶液の濃度の実測値とから、上記の式（３）により、晶析過程の変換係数Ａを逐次算出し、上記の式（４）により、容器１５内の飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数を逐次算出し、この絶対粒子数を温度調節器３２に出力するようになっている。
【００７１】
温度調節器３２は、容器１５内の内温制御とジャケット１６内のジャケット入口温度制御とのカスケードに接続されたモデル予測制御による主調節器３５および従調節器３６から構成されている。
主調節器３５は、温度制御装置１４内に実装され、容器１５内の溶液の温度を測定する温度測定検出器（測温抵抗体）３７とその変換器３８が接続されている。また、主調節器３５には、冷却温度プロファイル設定器３３が接続されている。設定器３３は、冷却温度プロファイルを、制御冷却法、直線冷却法もしくは自然冷却法のいずれか、または一定温度を選択できる。
従調節器３６には、容器１５内の内温の変換器３８が接続されている。また、従調節器３６には、ジャケット１６内から排出された媒体の温度（ジャケット１６の出口温度）を測定する温度測定部３９を有する変換器４０が接続されている。さらに、従調節器３６には、ジャケット１６内の空間に供給する冷却水または水蒸気の温度（ジャケット１６の入口温度）を測定する温度測定部２６を有する変換器４１が接続されている。変換器３８、変換器４０、変換器４１から出力される温度は、モデル予測制御の内部モデルの入力となり、モデル予測制御はそれらの値に基づいて冷却水供給バルブ２１、水蒸気供給バルブ２２のバルブ開度を算出する。より厳密な温度制御を実現するためには、冷却水供給源１９、水蒸気供給源２０から供給される各々の温度を測定し、モデル予測制御の内部モデルの入力に加える。
【００７２】
主調節器３５は、容器１５内の溶液の温度が、表示／操作器３４により入力された冷却温度プロファイル（上述の冷却温度プロファイル）を目標値とし、変換器３７から入力された容器１５内の溶液の温度との偏差に基づいて、ジャケット１６内から容器１５内への一次遅れ時定数と無駄時間を考慮したジャケット１６の入口温度の設定値を、従調節器３６に出力するようになっている。また、モデル予測制御を構成する主調節器３５は、粒子数変換器３１から入力された絶対粒子数が閾値を超えると、加熱制御則により算出された冷却温度プロファイルからの上乗せ温度ΔＴを加算した冷却温度プロファイルを上記の式（７）に示す新たな目標値とし、容器１５内の飽和溶液を加熱するように、ジャケット１６の入口温度の設定値を従調節器３６に出力するようになっている。
【００７３】
従調節器３６は、主調節器３５とカスケード制御を構成し、主調節器３５から入力されたジャケットの入口温度の設定値、変換器３８から入力された容器１５内の溶液の温度、変換器４１から入力されたジャケット１６の入口温度、および、変換器４０から入力されたジャケットの出口温度から、容器１５内の溶液の温度が、表示／操作器３４により入力された冷却温度プロファイルに従って低下するように、冷却水供給源１９からジャケット１６内へ冷却水を供給するためのバルブ２１の開度、および／または、水蒸気供給源２０からジャケット１６内へ水蒸気を供給するためのバルブ２２の開度を制御し、ジャケットの入口温度を調節するようになっている。
【００７４】
表示／操作器３４は、冷却温度プロファイル設定器３３に、所定の冷却温度プロファイル、理論析出量Ｗｔｈ、結晶の絶対粒子数の目標値Ｎｓ、加熱制御開始条件となる閾値Ｎｔｈ、閾値係数ｋｔｈ、加熱制御側の上乗せ温度比例定数ｋを入力する操作などを行うとともに、その冷却温度プロファイル、晶析中の容器１５内の溶液の温度変化、析出した結晶の総粒子数、内温設定値、上乗せ温度などを表示することができるようになっている。このような表示／操作器３４としては、制御専用のコントローラや一般的なパーソナルコンピュータなどが用いられる。
【００７５】
この晶析装置１０を用いた晶析方法を説明することにより、この晶析装置１０の作用を説明する。
まず、任意の温度の飽和溶液を調製するために、所定量の溶媒と、その温度において溶媒に溶解する所定量の化合物とを、容器１５に入れる。
次いで、攪拌器１８により容器１５内の溶媒と化合物を攪拌、混合するとともに、主調節器３５から、容器１５内の溶液の内温が目標値となるようなジャケット１６の入口温度の設定値を従調節器３６に出力する。さらに、そのジャケット１６の入口温度の設定値、検出器３８から入力された容器１５内の溶液の温度、検出器４１から入力されたジャケット１６の入口温度、および、検出器４０から入力されたジャケットの出口温度に従って、従調節器３６により、容器１５内の溶液を加熱するように、冷却水供給源１９からジャケット１６内へ冷却水を供給するためのバルブ２１の開度、および／または、水蒸気供給源２０からジャケット１６内へ水蒸気を供給するためのバルブ２２の開度を制御する。
これにより、溶媒と化合物を加熱して、溶媒に化合物を溶解し、この化合物を含む溶液を調製する。
【００７６】
この溶液の調製時において、溶媒および化合物を加熱するための内温の目標温度は、特に限定されないが、得られる溶液に化合物の結晶が残存しないように飽和溶液温度よりも５℃程度高く設定し、溶解時間を短縮するためには飽和溶液温度よりも１０℃以上の目標温度としてもよい。
なお、調製直後の溶液は、必ずしも飽和溶液である必要はなく、晶析を開始する際には飽和溶液となるように、冷却水供給源１９からジャケット１６内へ冷却水を供給して、その溶液を所定の温度まで冷却する。
【００７７】
次いで、溶液の温度が晶析を開始する温度に達した後、しばらくの間、溶液の温度を、その温度に保持するか、あるいは、直ちに、晶析を開始する。温度調節器３２は、予め表示／操作器３４により入力された冷却温度プロファイル（上述の直線状の温度プロファイル）に従って、溶液を冷却するように、冷却水供給源１９からジャケット１６内へ冷却水を供給するためのバルブ２１の開度、および／または、水蒸気供給源２０からジャケット１６内へ水蒸気を供給するためのバルブ２２の開度を制御し、晶析が進行する。
なお、晶析開始前には、表示／操作器３４から冷却温度プロファイルの設定、所定の冷却温度プロファイル、理論晶析量、結晶の絶対粒子数の目標値、加熱制御開始のための閾値係数、加熱制御での上乗せ温度比例定数を入力する。
【００７８】
晶析を行っている間、粒子数測定装置１２による容器１５内にて析出した結晶の粒子数の測定、濃度測定装置１３による容器１５内の飽和溶液の濃度の測定を行い、その測定結果から、粒子数変換器３１により、析出した結晶の絶対粒子数を算出する。
そして、粒子数変換器３１による結晶の絶対粒子数の算出値が上記の閾値を超えた時、絶対粒子数の加熱制御が開始され、すなわち、冷却温度プロファイルへの上乗せ温度が加えられ、その温度を目標値とし、主調節器３５から、容器１５内の飽和溶液を加熱するように、ジャケット１６の入口温度の設定値を従調節器３６に出力する。さらに、そのジャケット１６の入口温度の設定値、変換器３８から入力された容器１５内の飽和溶液の温度、変換器４１から入力されたジャケット１６の入口温度、および、変換器４０から入力されたジャケットの出口温度に従って、従調節器３６により、容器１５内の飽和溶液を加熱するように、冷却水供給源１９からジャケット１６内へ冷却水を供給するためのバルブ２１の開度、および／または、水蒸気供給源２０からジャケット１６内へ水蒸気を供給するためのバルブ２２の開度を制御する。詳細には、従調節器３６により、結晶の絶対粒子数が目標値を超えた時点から加熱制御が開始され、結晶の絶対粒子数の目標値となるように、冷却水供給源１９からジャケット１６内へ冷却水を供給するためのバルブ２１の開度、および／または、水蒸気供給源２０からジャケット１６内へ水蒸気を供給するためのバルブ２２の開度を制御する。これにより、容器１５内の溶液に、結晶の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値に戻す。
【００７９】
次いで、粒子数変換器３１による結晶の絶対粒子数の算出値が上記の目標値に戻った後、再び、主調節器３５が、容器１５内の溶液を冷却するように、ジャケット１６の入口温度の設定値を従調節器３６に出力する。さらに、そのジャケット１６の入口温度の設定値、変換器３８から入力された容器１５内の溶液の温度、変換器４１から入力されたジャケット１６の入口温度、および、変換器４０から入力されたジャケットの出口温度に従って、従調節器３６により、容器１５内の溶液を冷却するように、冷却水供給源１９からジャケット１６内へ冷却水を供給するためのバルブ２１の開度、および／または、水蒸気供給源２０からジャケット１６内へ水蒸気を供給するためのバルブ２２の開度を制御し、上記の冷却温度プロファイルに従って溶液を冷却し、晶析を継続する。
【００８０】
そして、飽和溶液の温度が予め設定した晶析終了温度に達した時点で、飽和溶液の冷却を終了して、温度制御装置１４により、冷却温度プロファイルに従う温度制御を終了し、冷却温度プロファイルの最終温度を保持し、晶析を完了する。
【００８１】
本実施形態の晶析装置１０によれば、晶析槽１１内にて飽和溶液から析出した結晶の粒子数を実測し、その粒子数の実測値をオンラインで出力する粒子数測定装置１２と、晶析槽１１内の飽和溶液の濃度を実測し、その濃度の実測値をオンラインで出力する濃度測定装置１３と、溶液を、冷却温度プロファイルに従って冷却する温度制御を行うとともに、粒子数測定装置１２から出力された粒子数の実測値と、濃度測定装置１３から出力された濃度の実測値とから、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数を算出し、その絶対粒子数が予め設定した目標値を超えた時、飽和溶液を加熱して、溶液に前記結晶の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値に戻した後、再び冷却温度プロファイルに従って溶液を冷却するという温度制御を行う温度制御装置１４とを備えているので、従来のように、冷却のみを実施する晶析装置に比べて、結晶の核化の時期を一度揃える（インターナルシーディング効果）ことができるから、全粒子の成長時間をほぼ等しくすることができる。すなわち、インターナルシーディング効果と同等な加熱操作を適用したことにより、粒径分布の幅が狭く、粒径が揃った単分散の結晶粒子を生成することが実現可能となる。
【００８２】
また、バッチ毎に核化温度が異なる化合物、すなわち、不純物やゴミなどの影響を受けやすい化合物についても、常時、粒子数測定装置１２により結晶の粒子数を実測し、検出するとともに、濃度測定装置１３により飽和溶液の濃度を実測し、検出するので、温度制御装置１４により、結晶の総粒子数を正確に検出できるから、その後の加熱制御によって結晶の絶対粒子数を目標値となるような温度制御を実行することによって、バッチ毎の粒径分布のばらつきを抑えることが可能となる。
【００８３】
また、このような絶対粒子数を管理するフィードバック制御を冷却晶析工程に導入したことにより、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御を行う晶析装置によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
さらに、温度制御装置１４による、結晶の核化を検出した後、結晶の絶対粒子数が閾値を超えた後の加熱操作により、絶対粒子数を目標値とした後は、予め設定した冷却温度プロファイルに従わずに、結晶の二次核化を抑制できるので、任意の温度制御を実現可能とすることができる。すなわち、絶対粒子数が目標値に到達した後は、冷却温度プロファイルを変化させて、晶析の時間を短縮することもできる。
【実施例】
【００８４】
以下、実施例および比較例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００８５】
「実施例」
図１に示したような晶析装置を用いて、カリミョウバン（硫酸カリウムアルミニウム１２水和物、ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ）の晶析を行った。
晶析槽の容器としては、容積が５００ｍＬのものを用いた。
溶媒として水（Ｈ２Ｏ）を用いた。
晶析槽の容器内にて、この溶媒に５０℃の飽和溶液となるようなカリミョウバンを秤量し、溶解しながら、容器の内温を５５℃に調節し、カリミョウバンが全て溶解するのを待ち、５０℃におけるカリミョウバン飽和溶液を調製した。
次いで、このカリミョウバン飽和溶液を、５０℃から３０℃まで８０分かけて、直線状の線形冷却温度プロファイルに従って冷却し、核化検出後、加熱冷却を実施し、カリミョウバンの結晶を生成した。
晶析の開始から終了まで、粒子数測定装置により、晶析槽内にて飽和溶液から析出した結晶の粒子数を実測し、その粒子数の実測値をオンラインで温度制御装置に出力し、濃度測定装置により、晶析槽内の飽和溶液の濃度を実測し、その濃度の実測値をオンラインで温度制御装置に出力するとともに、温度制御装置により、粒子数の実測値と、飽和溶液の濃度の実測値とから、絶対粒子数変換係数を求め、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をオンラインにて算出した。
晶析開始から、核化を検出後、結晶の絶対粒子数が、予め設定した目標値の３倍となる閾値まで、上記の線形冷却温度プロファイルに従って、飽和溶液を冷却し、結晶の絶対粒子数が閾値を超えた時点から、加熱制御を開始した。ここで、結晶の絶対粒子数が閾値を超えた時点における飽和溶液の温度に対して、溶液の温度が３℃高くなるような上乗せ温度比例定数に設定した。
なお、結晶の所望プロダクトサイズは２００μｍ、理論晶析量は８８．５ｇ、絶対粒子数の目標値は６．３×１０９個、結晶の絶対粒子数の閾値を１．８９×１０１０個とし、粒子数測定装置からの総粒子数基準で１００［♯／ｓ］とした。また、絶対粒子数変換係数Ａは、粒子数変換器にて総粒子数と濃度より逐次算出され、結晶の絶対粒子数として使用されている。
そして、総粒子数が、上記の総粒子数に達したら、冷却温度プロファイルに上乗せ温度を加算した温度を内温の目標とする加熱制御を開始し、晶析終了まで温度制御を実施した。
以上により、カリミョウバンの結晶を生成した。
この実施例１における冷却温度プロファイル、溶液温度の実測値、および、ＦＢＲＭによる結晶の総粒子数の測定結果を図３に示す。図中、核化直後の発熱反応の時点まで内温と予め設定した冷却温度プロファイルが一致し、ＦＢＲＭの総カウント数が１００［♯／ｓ］とを超えた時点、すなわち、閾値を超えた時点から上記の式（６）、（７）で示す加熱制御を実施した。このように、内温が冷却温度プロファイルに一致する温度制御は、ＰＩＤ制御では熱移動プロセスの一次遅れ時定数や無駄時間の影響を受けるために実現不可能であり、内温の温度制御にモデル予測制御を適用した効果が表れた。
また、この実施例により、得られた結晶のＦＢＲＭによる粒径分布と通常の線形冷却による比較例を図４に示す。
【００８６】
「比較例」
図１に示したような晶析装置を用いて、カリミョウバン（硫酸カリウムアルミニウム１２水和物、ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ）の晶析を行った。
晶析槽の容器としては、容積が５００ｍＬのものを用いた。
溶媒として水（Ｈ２Ｏ）を用いた。
晶析槽の容器内にて、この溶媒に５０℃の飽和溶液となるようなカリミョウバンを秤量し、溶解しながら、容器の内温を５５℃に調節し、カリミョウバンが全て溶解するのを待ち、５０℃におけるカリミョウバン飽和溶液を調製した。
次いで、このカリミョウバン飽和溶液を、５０℃から３０℃まで８０分かけて、晶析の開始から終了まで、直線状の線形冷却温度プロファイルに従って冷却し、核化検出後の加熱冷却を実施せずに、カリミョウバンの結晶を生成した。
また、通常の線形冷却により、得られた結晶の粒径分布を測定した。結果を図４に示す。
【００８７】
「結果」
図４において、縦軸は、単位時間当たりのＦＢＲＭの総粒子数測定値、横軸は対数粒径分布を示す。
図４の結果から、実施例では、カリミョウバン飽和溶液を直線状の温度プロファイルに従って冷却し、結晶の絶対粒子数が閾値を超えてから、飽和溶液を加熱したので、粒径２３４μｍに鋭いピーク値を有し、そのときのＦＢＲＭの総粒子数測定値は５４［♯／ｓ］となり、本発明による効果として、単分散粒子が得られたことが確認された。
一方、比較例では、単にカリミョウバン飽和溶液を線形冷却温度プロファイルに従って冷却したので、粒径１９５μｍに弱いピーク値を有し、そのときの粒子の総粒子数測定値は僅か１．５［♯／ｓ］であり、さらに、粒径分布はブロードとなった。
以上の結果から明らかなように、所望のプロダクトサイズから算出した絶対粒子数の目標値を満たすような加熱制御を加え、結晶の絶対粒子数が閾値を超えてから、飽和溶液を加熱するという温度制御を実施することにより、単分散粒子が得られ、平均プロダクト粒径も増大することが確認された。
【符号の説明】
【００８８】
１０・・・晶析装置、１１・・・晶析槽、１２・・・粒子数測定装置、１３・・・濃度測定装置、１４・・・温度制御装置、１５・・・容器、１６・・・ジャケット、１７・・・冷却加熱装置、１８・・・攪拌器、１９・・・冷却水供給源、２０・・・水蒸気供給源、２１・・・バルブ、２２・・・バルブ、２３・・・冷却水供給管、２４・・・供給管、２５・・・水蒸気供給管、２６・・・温度測定部、２７・・・光照射／受光部、２８・・・変換器、２９・・・検出部、３０・・・変換器、３１・・・粒子数変換器、３２・・・温度調節器、３３・・・冷却温度プロファイル設定器、３４・・・表示／操作器、３５・・・主調節器、３６・・・従調節器、３７・・・温度測定部、３８・・・変換器、３９・・・温度測定部、４０・・・変換器、４１・・・変換器。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野やファインケミカル分野に好適であり、種晶なしの冷却晶析においてインターナルシーディングと呼ばれる手法を用いて、粒径分布の幅が狭く、所定の粒径の結晶粒子群を生成する晶析方法および晶析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、化合物（結晶として取り出す物質）を溶解した溶液の温度を低下させ、これによって生じる溶液の過飽和状態と、化合物の飽和濃度との差を駆動力として、化合物を析出させて結晶を生成する冷却晶析が行われている。
なお、晶析とは、液相より結晶を析出させることにより、液相から特定の化合物を分離することを言う。
【０００３】
冷却晶析では、溶液を冷却する際の冷却温度プロファイルが重要であるとされており、異なる冷却温度プロファイルをそれぞれ有する冷却法として、制御冷却法、直線冷却法または自然冷却法が考案されている（例えば、非特許文献１参照）。これらの冷却法の中でも、制御冷却法は、結晶量が少ない初期には温度変化を小さく（冷却速度を遅く）し、結晶量が多くなる終期には温度変化を大きく（冷却速度を速く）することにより、飽和溶液の過飽和度が終始低く一定に保たれるので、二次核の発生が抑制されて、単分散粒子のみが得られるため、有効な方法とされている。
【０００４】
また、晶析を行うための一般的な晶析装置としては、攪拌器を有する晶析槽を備えたものが用いられる。このような晶析装置としては、例えば、種晶と化合物を含む溶液を晶析槽に供給し、晶析槽内に設けられた攪拌器を８の字形のパドル運動させることによって、晶析槽内の溶液をゆっくりとした大きな渦流とする装置が開示されている（例えば、特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−３１３４８４号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「新版・工業晶析操作」の第５頁、平成１８年１月３１日発行、編者：分離技術会、発行所：分離技術会
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ところが、上記の制御冷却法は、種晶（シーディング）を用いない冷却晶析においても有効であるとされているが、この制御冷却法を実施しても、他の冷却温度プロファイルを有する冷却法（直線冷却法、自然冷却法）を実施した場合と比べて晶析終了後のプロダクトの重量基準粒径分布に関して大差なく、晶析終了後に単分散粒子が安定して得られることはなかった。
【０００８】
また、特許文献１に開示さている晶析装置は、攪拌器による晶析槽内の溶液の攪拌によって、生成した結晶粒子が互いに衝突を繰り返すため、結晶粒子が崩壊するなどして、粒径が揃わなくなることがあった。
【０００９】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、種晶なしの冷却晶析において粒径分布の幅が狭い単分散粒子を生成することができる晶析方法および晶析装置を提供することを目的とする。また、バッチ毎に結晶粒子の核化のタイミングが異なっても、粒径分布の幅が狭い単分散粒子を生成することができる晶析方法および晶析装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の晶析方法は、種晶なしの冷却晶析において、化合物を溶解した溶液を冷却して、前記溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、前記溶液を、冷却温度プロファイルに従って冷却しながら、飽和溶液から析出した前記結晶の粒子数および前記飽和溶液の濃度を実測して、前記粒子数の実測値と、前記濃度の実測値とから、前記飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出し、該絶対粒子数が閾値を超えた時、前記飽和溶液を加熱して、前記絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、前記飽和溶液に前記結晶の過剰分を溶解させ、前記絶対粒子数を前記目標値に戻すように制御した後、再び予め設定した冷却温度プロファイルに従って前記飽和溶液を冷却することを特徴とする。
【００１１】
前記絶対粒子数の目標値を、晶析開始温度から晶析終了温度の温度差によって前記飽和溶液から析出する理論晶析量と、前記結晶の所望とするプロダクト粒径の目標値とから算出することが好ましい。
【００１２】
本発明の晶析装置は、種晶なしの冷却晶析に用いられ、化合物を溶解した溶液を冷却して、前記溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析を行う晶析装置であって、前記溶液を収容する容器、および、前記溶液を冷却および／または加熱する手段を有する晶析槽と、前記晶析槽内にて飽和溶液から析出した結晶の粒子数を実測し、該粒子数の実測値をオンラインで出力する粒子数測定装置と、前記晶析槽内の前記飽和溶液の濃度を実測し、該濃度の実測値をオンラインで出力する濃度測定装置と、前記飽和溶液を、冷却温度プロファイルに従って冷却する温度制御を行うとともに、前記粒子数測定装置から出力された前記粒子数の実測値と、前記濃度測定装置から出力された前記濃度の実測値とから、前記飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出し、該絶対粒子数が閾値を超えた時、前記絶対粒子数が目標値となるように前記飽和溶液の加熱制御を実施し、前記飽和溶液に前記結晶の過剰分を溶解させ、前記絶対粒子数を前記目標値に戻した後、再び予め設定した冷却温度プロファイルに従って前記飽和溶液を冷却するという温度制御を行う温度制御装置と、を備えたことを特徴とする。
【００１３】
前記晶析槽は、前記容器に収容された前記溶液を攪拌する攪拌器を備えたことが好ましい。
【００１４】
前記温度制御装置は、予め設定した冷却温度プロファイルを実現する温度制御と、前記絶対粒子数を管理するための加熱制御とを組み合わせた制御を行うことが好ましい。
【００１５】
前記温度制御装置は、前記絶対粒子数が前記目標値に達した後、直線パターン、自然冷却パターンもしくは制御冷却パターンを含む任意の冷却温度プロファイルに従って、前記溶液を冷却する制御を行うことが好ましい。
【００１６】
前記温度制御装置は、前記絶対粒子数が閾値を超えた時、前記飽和溶液の加熱制御を少なくとも１回行うことが好ましい。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の晶析方法によれば、晶析の開始から終了までの間、析出した結晶の絶対粒子数を算出し、その絶対粒子数が予め設定した閾値を超えた時、飽和溶液を加熱して、絶対粒子数が目標値になるように加熱制御を実施し、溶液に結晶の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値に戻すので、従来のように、冷却のみを実施する晶析方法に比べて、飽和溶液を１回以上加熱することにより、後から生じた結晶を溶解する作用を利用し、あたかも結晶の核化の時期を一度揃える（インターナルシーディング効果）ことができるから、全粒子の成長時間を概ね等しくすることができる。すなわち、加熱操作を加えた後、前記の絶対粒子数が目標値に到達した後は、予め設定した冷却温度プロファイルに従い晶析を進行させることで、粒径分布の幅が狭く、粒径が揃った単分散の結晶粒子を生成することが実現可能となる。また、インターナルシーディング効果により、その後の冷却を、予め設定した冷却温度プロファイルに従わずに変更させてもよく、晶析時間を短縮してもよい。
また、バッチ毎に核化温度が異なる化合物についても、常時、結晶の粒子数および溶液の濃度を実測し、検出するので、結晶の総粒子数をマスバランスにより正確に補正できるので、所望の粒径に対応する理論粒子数となるような加熱制御を実行することによって、バッチ毎の粒径分布のばらつきを抑えることが可能となる。
また、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
さらに、結晶の核化を検出し、絶対粒子数が閾値を超えた後、前記の絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、絶対粒子数が目標値に到達した後、その後の晶析は一度揃えた結晶が優先的に成長するために二次核化を抑制でき、その後の任意の冷却温度プロファイルに従う温度制御を実現可能することができる。すなわち、絶対粒子数が目標値に到達した後は、冷却温度プロファイルを変化させて、晶析の時間を短縮することもできる。
【００１８】
本発明の晶析装置によれば、晶析槽内にて飽和溶液から析出した結晶の粒子数を実測し、その粒子数の実測値をオンラインで出力する粒子数測定装置と、晶析槽内の飽和溶液の濃度を実測し、その濃度の実測値をオンラインで出力する濃度測定装置と、飽和溶液を、直線パターン、自然冷却パターンもしくはプログラム（制御）冷却パターンのいずれかの冷却温度プロファイルに従って冷却する温度制御を行うとともに、粒子数測定装置から出力された粒子数の実測値と、濃度測定装置から出力された濃度の実測値とから、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出し、その絶対粒子数が予め設定した閾値を超えた時、飽和溶液を加熱して、前記の絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、溶液に結晶の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値に戻した後、再び冷却温度プロファイルに従って飽和溶液を冷却するという温度制御を行う温度制御装置とを備えているので、従来のように、冷却のみを実施する晶析装置に比べて、飽和溶液を加熱し、後から生じた結晶を溶解する作用により、あたかも結晶の核化の時期を一度揃えるインターナルシーディング効果を期待でき、全粒子の成長時間を概ね等しくすることができる。すなわち、加熱制御開始後、前記の絶対粒子数が目標値に到達した後は、予め設定した冷却温度プロファイルに従い晶析を進行させることで、粒径分布の幅が狭く、粒径が揃った単分散の結晶粒子を生成することが実現可能となる。また、前記の絶対粒子数が目標値に到達した後、インターナルシーディング効果により、その後の冷却は、二次核化を抑制することができるので、予め設定した冷却温度プロファイルに従わなくてもよい。
また、バッチ毎に核化温度が異なる化合物についても、常時、粒子数測定装置により結晶の粒子数を実測し、検出するとともに、濃度測定装置により飽和溶液の濃度を実測し、検出するので、本温度制御装置により、結晶の総粒子数を正確にマスバランス補正できることから、バッチ毎の粒径分布のばらつきを抑えることが可能となる。
また、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御を行う晶析装置によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
さらに、温度制御装置による、結晶の核化を検出した後の加熱操作により、絶対粒子数が閾値を超えた後は、予め設定した冷却温度プロファイルに従わずに、前記の絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、インターナルシーディング効果による結晶の二次核化を抑制できるので、任意の温度制御を実現可能することができる。すなわち、絶対粒子数が目標値に到達した後は、予め設定した冷却温度プロファイルを変化させて、晶析の時間を短縮することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の晶析装置の一実施形態を示す概略構成図である。
【図２】本発明の晶析装置を構成する温度調整器を示す概略構成図である。
【図３】本発明の実施例における冷却の温度プロファイル、溶液温度の実測値、および、ＦＢＲＭによる結晶の総粒子数の測定結果を示すグラフである。
【図４】本発明の実施例および比較例で得られた結晶の粒径分布のＦＢＲＭによる測定結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の晶析方法および晶析装置の実施の形態について説明する。
なお、この形態は、発明の趣旨をより良く理解させるために具体的に説明するものであり、特に指定のない限り、本発明を限定するものではない。
【００２１】
「晶析方法」
本発明の晶析方法は、化合物を溶解した溶液を冷却して、その飽和溶液から化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、その溶液を、直線パターン、自然冷却パターンもしくはプログラム（制御）冷却パターンのいずれかの冷却温度プロファイルに従って冷却しながら、飽和溶液から析出した結晶の粒子数および飽和溶液の濃度を実測して、その粒子数の実測値と、その濃度の実測値とから、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出し、その絶対粒子数が閾値を超えた時、前記の絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、飽和溶液を加熱して、溶液に結晶の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値に戻した後、再び前記の冷却温度プロファイルに従って飽和溶液を冷却する方法である。
【００２２】
本発明の晶析方法では、まず、目的の化合物を、所定の溶媒に溶解して、その化合物の溶液を調製する。
【００２３】
本発明を適用可能な化合物は、溶媒に溶解可能であり、溶液中に分散した状態であっても、温度を加えることにより、再び溶液に溶解することができる物質であれば特に限定されないが、例えば、硫酸銅、チオ硫酸ソーダ、硫酸ニッケル、クエン酸、グルタミン酸ソーダなど、溶液温度の変化に対して溶解度が大きく変化する化合物が挙げられる。
【００２４】
上記の化合物を溶解する溶媒としては、特に限定されないが、化合物の種類に応じて適宜選択され、例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ジアセトンアルコール、フルフリルアルコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコールなどのアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸−ｎ−ブチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル（メチルセロソルブ）、エチレングリコールモノエチルエーテル（エチルセロソルブ）、エチレングリコールモノブチルエーテル（ブチルセロソルブ）、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エステルなどのケトン類；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素などから選択される１種または２種以上が用いられる。
【００２５】
また、本発明では、所定の晶析開始温度にて飽和溶液となるように、目的とする化合物を所定の溶媒に溶解して、その化合物の溶液を調製する。すなわち、溶液を調製する際（化合物を溶媒に溶解する際）の温度は、その溶液が飽和溶液となる温度でなくてよく、溶液の温度が所定の晶析開始温度になった時に飽和溶液となるように、溶液を調製する。
【００２６】
また、本発明では、溶液の体積は特に限定されないが、攪拌器により、晶析槽内の溶液に結晶を均一に分散できる大きさであればよい。
【００２７】
次いで、上記の溶液を、図３に示すような傾きが一定の直線パターンの冷却温度プロファイル（図３中（ａ）で示す線）に従って冷却する。
本発明の晶析方法では、晶析を開始してから初期段階で、後述する結晶の絶対粒子数の目標値（目標数）の結晶核が急激に生成し、その後、予め設定した絶対粒子数の閾値を超えた時点から、前記の絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、絶対粒子数が目標値に到達した後は、それらの結晶をインターナルシーディングとして、それらが所望のプロダクト粒径となるように、残る晶析終了までの時間内で結晶を成長させる。すなわち、本発明では、核化検出後、総結晶数を目標値以上の絶対粒子数、つまり閾値まで増加させておき、その後、加熱制御により、絶対粒子数を目標値に到達させる。結晶の絶対粒子数の目標値は、晶析の開始から終了までの間、不変（一定）の値である。そして、絶対粒子数が閾値を超えてから終了までの間、結晶の絶対粒子数が、その目標値を超えないように飽和溶液の温度を制御する。そのため、１回目の加熱制御操作終了後、すなわち絶対粒子数が目標値に到達した後、晶析過程において何らかの外乱により、予期せぬ二次核が生成しても、晶析時間内であれば、再度、加熱制御が実施され、絶対粒子数は目標値に収束する。
【００２８】
また、溶液の冷却の開始から終了までの間（晶析の開始から終了までの間）、溶液を冷却するとともに、飽和溶液から析出した結晶の粒子数および飽和溶液の濃度を実測して、析出した結晶の粒子数の実測値と、飽和溶液の濃度の実測値とから、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出する。すなわち、本発明では、溶液の冷却の開始から終了までの間、常に、飽和溶液から析出した結晶の粒子数および飽和溶液の濃度を測定するとともに、その測定値（結晶の粒子数と飽和溶液の濃度）から晶析槽に存在する結晶の絶対粒子数を算出する。
なお、飽和溶液から析出した結晶の粒子数の測定には、後述する粒子数測定装置が用いられる。
本発明では、粒子数測定装置により、飽和溶液から析出した結晶の粒子数を測定するとともに、下記の式（１）に基づいて、粒子数測定装置から求められる結晶の析出量（晶析量）Ｗｐａｒｔ［ｋｇ］が算出される。
【００２９】
【数１】
【００３０】
ただし、上記の式（１）において、Ｗｐａｒｔは粒子数測定装置から求められる結晶の晶析量［ｋｇ］、ρｃは析出した結晶の結晶密度［ｋｇ／ｍ３］、ανは析出した結晶の粒子形状係数［−］、Ａは絶対粒子数変換係数［−］、ｆｐ（ｉ，ｔ）は析出した結晶の粒子数［♯］、ＬＲｉは析出した結晶のＦＢＲＭ分画の代表粒径［ｍ］をそれぞれ表している。なお、式（１）において、粒子数測定装置から求められる結晶の晶析量Ｗｐａｒｔは、核化検出時点からの経過時間（ｔ）に伴って変化する関数として表される。
【００３１】
また、溶液の濃度の測定には、後述する濃度測定装置が用いられるが、その測定は、オンラインで濃度測定する必要があるために、晶析対象物質に合わせた濃度測定装置を適用する必要がある。例えば、晶析対象が無機物である場合、溶液に溶解した状態が電解質であれば、電気伝導度と溶液濃度の相関により、予め検出物理量と濃度との検量線を作成し、その検量線を温度制御装置に実装する。また、晶析対象が有機物である場合、赤外分光分析法（分散型ＩＲ、ＦＴ−ＩＲ）によって、その物質特有のスペクトルと溶液濃度の相関を求めることにより、予め検出物理量と濃度との検量線を作成し、その検量線を温度制御装置に実装する。
この溶液の濃度測定によって得られた結果を用い、下記の式（２）に基づいて、濃度測定装置から求められる結晶の晶析量Ｗｃｏｎｃ［ｋｇ］が算出される。
【００３２】
【数２】
【００３３】
ただし、上記の式（２）において、Ｖｂは晶析を行う溶液の体積［ｍ３］、Ｃ０は晶析開始前の溶液の飽和濃度［ｋｇ／ｍ３］、Ｃ（ｔ）は晶析中の溶液の濃度［ｋｇ／ｍ３］をそれぞれ表している。なお、式（２）において、粒子数測定装置から求められる結晶の晶析量Ｗｃｏｎｃは、核化検出時点からの経過時間（ｔ）に伴って変化する関数として表される。
【００３４】
溶液の撹拌が適切であり、完全混合槽条件および粒子数測定装置の検査体積に含まれる粒径分布と晶析槽全体の粒径分布が等しい場合には、１サンプリング毎の粒子数測定装置から求めた晶析量と濃度測定装置からの晶析量は等しいことから、つまりマスバランスが等しいので、上記の式（１）、（２）によって算出されるＷｐａｒｔとＷｃｏｎｃを用いて、下記の式（３）に示すように、絶対粒子数変換係数Ａが算出される。ＷｐａｒｔとＷｃｏｎｃが時間の関数であることから、絶対粒子数変換係数Ａも時間の関数として表される。
【００３５】
【数３】
【００３６】
すなわち、Ａ＝Ｗｃｏｎｃ／Ｗｐａｒｔであり、溶液の体積と粒子数測定装置の検査体積の比を表すものとなる。そして、算出された絶対粒子数変換係数Ａを用いて、下記の式（４）に基づいて、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数Ｎａｂ［♯］が算出される。ただし、下記の式（４）において、Ｎｆｂｒｍは粒子数測定装置によって測定された結晶の粒子数［♯／ｓ］を表しているが、Ｎｆｂｒｍの単位は、厳密には単位体積、単位時間あたりの個数として表現される。しかし、１サンプリング時間毎に式（３）を算出するため、Ｎｆｂｒｍの単位は［♯］と考えてよい。
【００３７】
【数４】
【００３８】
本発明では、粒子数測定装置として、レーザー後方散乱光計測による粒径測定法（Ｆｏｃｕｓｅｄ Ｂｅａｍ Ｒｅｆｌｅｃｔａｃｅ Ｍｅｔｈｏｄ、ＦＢＲＭ）を適用した装置が用いられる。
ＦＢＲＭでは、レーザー光の焦点面を結晶の粒子が通過したとき、粒子の一方の端がレーザー光を通過する際にレーザー光の後方散乱が生じ、その後方散乱は粒子の反対側の端がレーザー光を通過するまで続く。このレーザー光の後方散乱の反射時間とレーザーの回転速度から粒子の大きさ（粒径）として算出される。
このＦＢＲＭを適用した粒子数測定装置によれば、析出した結晶の粒径分布と粒子数をインライン測定で数値化し視覚的にリアルタイムで測定することができ、任意の分画の大きさの粒子数をリアルタイムでモニタリングすることによって、飽和溶液中の粒子数の時間変化を高精度、高感度に数値化することができる。
【００３９】
上記のＦＢＲＭを適用した粒子数測定装置は、レーザー光の届く範囲における粒径分布とその粒子数を測定する。したがって、この粒子数測定装置は、ＦＢＲＭの検査体積となる溶液内に存在する結晶の粒径分布を測定する装置である。
しかしながら、晶析の進行に伴って結晶の濃度が増加すると、ＦＢＲＭの検査体積が減少する。これは、ＦＢＲＭを適用した粒子数測定装置は、粒子に反射するレーザー光の反射時間とレーザー光の線速度から粒径を求めるために、結晶の濃度が増加するに伴って、レーザー光の届く範囲が狭くなるからである。このように、レーザー後方散乱光計測による粒径測定法では、粒子数の検出状況が晶析量の関数となり、晶析過程の全領域において粒子数の絶対値として取り扱うことができなかった。そのため、従来、ＦＢＲＭを適用した粒子数測定装置を用いた粒子数の測定では、粒子数の絶対値を必要とせず、晶析の傾向を検出したい場合にのみ適用されていた。例えば、微小粒子の粒子数の増加速度から核化の検出、粒子数の減少から晶析対象物質の溶解の確認、晶析によって析出した結晶の粒径分布形状の相対的な変化の測定に留まっており、粒子数を絶対的に測定することができなかった。
【００４０】
本発明では、上述のように、粒子数測定装置により、上記の式（１）に基づいて結晶の晶析量Ｗｐａｒｔ［ｋｇ］を算出するとともに、濃度測定装置によって測定した飽和溶液の濃度を上記の式（２）に適用して結晶の晶析量Ｗｃｏｎｃ［ｋｇ］を算出し、これらの算出結果を用いて、絶対粒子数変換係数Ａを算出する。ここで算出された結晶の晶析量Ｗｐａｒｔと結晶の晶析量Ｗｃｏｎｃは、晶析開始からの一時点における晶析量、すなわち、晶析開始からの任意の時間における晶析量である。ゆえに、上記の式（３）から算出された絶対粒子数変換係数Ａも、晶析開始からの任意の時間における値である。
【００４１】
また、ＦＢＲＭを適用した粒子数測定装置は、上述のようにレーザー光の届く範囲における粒径分布と粒子数を測定するため、溶液全体（晶析槽全体）にわたって粒径分布と粒子数を測定することができない。
そこで、上記の式（４）に基づいて、上記の式（３）から算出された絶対粒子数変換係数Ａを適用して、晶析開始からの任意の時間において、ＦＢＲＭを適用した粒子数測定装置によって測定された結晶の粒子数Ｎｆｂｒｍ［♯／ｓ］に絶対粒子数変換係数Ａを乗ずることにより、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数Ｎａｂ［♯］に換算する。
【００４２】
さらに、本発明では、晶析開始後に予め設定した結晶の絶対粒子数の閾値を超えた時点から、絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、飽和溶液を加熱して、溶液に結晶の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値となるような加熱制御を実施する。絶対粒子数が目標値に到達した後は、予め決められた冷却温度プロファイルに戻り、晶析時間終了まで冷却晶析を継続する。
【００４３】
結晶の絶対粒子数の目標値は、晶析によって飽和溶液から析出する結晶の晶析量の理論値と、結晶の粒径の目標値とから算出され、より詳細には、結晶の絶対粒子数の目標値Ｎｓは、理論晶析量Ｗｔｈと目標とするプロダクトの粒径Ｌｐから下記の式（５）により算出される。
【００４４】
【数５】
【００４５】
晶析開始後、この結晶の絶対粒子数の目標値Ｎｓとなるように、オンラインで測定したＦＢＲＭからの粒子数と濃度測定装置からの濃度とのマスバランスにより絶対粒子数Ｎａｂを計算し、下記の式（６）を制御則とする温度制御を実施する。
本実施形態では、加熱制御則にＰ制御（比例制御）を適用したが、化合物によっては微分動作、積分動作を加味したＰＩＤ制御を用いてもよい。
【００４６】
【数６】
【００４７】
ただし、ΔＴは予め設定した冷却温度プロファイルからの上乗せ温度[℃]、ｋは上乗せ温度比例定数[℃/♯]である。
この加熱制御は、晶析開始から終了までの冷却温度プロファイル、言い換えれば晶析槽内の温度制御、さらに言い換えれば内温（溶液温度）制御の目標温度にΔＴの上乗せ温度を加えるだけであり、下記の式（７）とすればよい。
【００４８】
【数７】
【００４９】
ただし、Ｔｐ（ｔ）は予め設定した冷却温度プロファイルである。
また、加熱制御の開始タイミングは、加熱終了後、溶液内にある程度の粒子数を確保するために、下記の式（８）で表される絶対粒子数の閾値Ｎｔｈに従って決定される。
【００５０】
【数８】
【００５１】
ここで、Ｎｔｈは絶対粒子数の閾値［♯］、ｋｔｈは２〜１０の閾値係数［−］である。
このように、絶対粒子数の目標値Ｎｓの２〜１０倍の値の絶対粒子数を閾値Ｎｔｈと設定することで、加熱制御開始後の予期せぬ過大な加熱操作の影響を除くために、微小粒子が溶解しすぎても、プロダクトとなる微小粒子、すなわち、インターナルシーディング量が晶析槽内に残存するように閾値を設定する。
このように、加熱制御開始後、Ｎｓ＜Ｎａｂであれば、加熱制御を常時機能させることになり、晶析開始後、最初に現れる急激な核化以外に、何らかの外乱で予期せぬ核化が発生しても、晶析時間内であれば何度でも加熱・冷却を実施し、運転上のロバスト性を確保する。一方、Ｎｓ＞Ｎａｂであれば加熱制御は実施されず、予め設定した冷却温度プロファイルに従い温度制御を実施する。
【００５２】
ここで、核化後、設定した閾値Ｎｔｈを超えてから開始される加熱制御による飽和溶液を加熱する温度ΔＴは、溶液に結晶の過剰分を溶解させることができる程度の上乗せ温度比例定数ｋであり、詳細には、結晶の絶対粒子数が目標値を超えた時点における飽和溶液の温度に対して、溶液の温度が２℃〜３℃高くなるように加熱するような上乗せ温度比例定数ｋとすることが好ましい。
【００５３】
なお、加熱制御開始後、絶対粒子数の算出値が、目標値Ｎｓ以下となったとき、結晶の過剰分が溶液に溶解したことを示し、その場合、上記の式（６）からΔＴ＝０となり、予め設定した冷却温度プロファイルに戻るように温度制御が実施される。
【００５４】
次いで、結晶の絶対粒子数が目標値以下に戻った後、再び、上記の冷却温度プロファイルに従って飽和溶液を冷却し、晶析を継続する。
そして、飽和溶液の温度が予め設定した晶析終了温度に達した時点で、飽和溶液の冷却を終了して、冷却晶析を完了する。
上述ように、加熱制御機能の切換えは、内温の温度制御の目標値である冷却温度プロファイルにΔＴを加えるだけでよく、ΔＴ＞０では加熱制御が実現し、加熱制御を実施しない場合にはΔＴを常時０としておけばよい。ただし、本発明の実施においては核化後、インターナルシーディング量としての粒子を晶析槽内に確保する必要があるために、絶対粒子数の閾値を導入し、その閾値を超えた時点を加熱制御開始のタイミングとする。
【００５５】
本発明の晶析方法によれば、晶析の開始から晶析の終了までの間、析出した結晶の絶対粒子数を常時算出し、核化後、絶対粒子数の閾値を超えた時点から、その絶対粒子数が予め設定した目標値とする加熱制御を実施する。絶対粒子数が閾値を超えた時より、加熱制御により飽和溶液は加熱されるので、飽和溶液に存在する結晶の絶対粒子数の目標値以上の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値以下に戻すので、従来のように、冷却のみを実施する晶析方法に比べて、あたかも結晶の核化の時期を一度揃える（インターナルシーディング効果）ことができるから、一度揃えた後の全粒子の成長時間をほぼ等しくすることができる。すなわち、インターナルシーディング効果は、二次核化の発生を抑制し、加熱制御後に残存する結晶のみ成長することができるため、粒径分布の幅が狭く、粒径が揃った単分散の結晶粒子を生成することが実現可能となる。さらに、インターナルシーディング効果により、その後の冷却は、予め設定した冷却温度プロファイルに従わなくてもよく、晶析時間を短縮してもよい。なお、冷却晶析における結晶の核化のタイミングは、結晶の絶対粒子数が溶解時の絶対粒子数（つまり、溶液には操作の過程で粒子状の不純物が混入されてしまい、その粒子状のゴミが測定されてしまうため、絶対粒子数は０とはならず、ある最小値をもつため）を明らかに超えた時点である。
【００５６】
また、バッチ毎に核化温度が異なる化合物についても、すなわち不純物などの影響を受けやすい化合物であっても、常時、結晶の粒子数および飽和溶液の濃度を実測し、結晶の絶対粒子数をマスバランスにより正確に検出できるから、所望のプロダクトの粒径に対応する粒子数を加熱制御の目標値とすることにより、バッチ毎の粒径分布のばらつきを抑えることが可能となる。
【００５７】
また、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
さらに、結晶の核化を検出した後、結晶の絶対粒子数が閾値を超えてからの加熱制御により、絶対粒子数が目標値に到達した後は、インターナルシーディング効果により、その後の晶析は結晶の二次核化を抑制できるので、任意の温度制御を実現可能することができる。すなわち、加熱制御により絶対粒子数が目標値に到達した後は、冷却温度プロファイルを変化させて、晶析の時間を短縮させる操作も可能である。
【００５８】
「晶析装置」
図１は、本発明の晶析装置の一実施形態を示す概略構成図である。図２は、本発明の晶析装置を構成する温度調節器を示す概略構成図である。
この実施形態の晶析装置１０は、晶析槽１１と、粒子数測定装置１２と、濃度測定装置１３と、温度制御装置１４とから概略構成されている。
【００５９】
晶析槽１１は、晶析の対象となる化合物を含む溶液を収容する容器１５と、この容器１５の外周を覆うように設けられたジャケット１６と、容器１５内に収容された溶液を冷却および／または加熱する装置（冷却加熱装置）１７と、容器１５内に収容された溶液を攪拌する攪拌器１８とから概略構成されている。
【００６０】
容器１５の容積は、流れの状態として完全混合が満たされていれば特に限定されず、ここに収容する溶液の量に応じて適宜攪拌器のサイズ、形状、回転数を調整するが、後述する冷却加熱装置１７による溶液の温度制御が容易であり、各計測器の検出部が晶析槽１１の上部から挿入できる大きさが望ましく、具体的には、５００ｍＬ以上であることが好ましい。
容器１５の容積が、例えば、５０００Ｌを超えると、攪拌器１８による撹拌が不均一となるため、溶液内の粒径分布に場所的にばらつきを生じるから、大きい粒子は容器１５の底部に沈む傾向となり、結果として、目的とする粒径分布の結晶を生成し難くなることがある。
【００６１】
ジャケット１６は、容器１５との間に熱冷媒流体を保持するための空間を有し、ジャケット１６内の熱冷媒流体と容器１５内の温度差を利用して、容器１５内の加熱・除熱を行い、容器１５内の温度を調整している。
【００６２】
冷却加熱装置１７は、ジャケット１６内の空間に、冷媒としての冷却水または熱媒としての水蒸気を供給するためのものであり、冷却水を供給する冷却水供給源１９と、水蒸気を供給する水蒸気供給源２０とを備えている。冷却水供給源１９に用いられる冷媒は水以外の媒体でもよく、また、水蒸気供給源２０に用いられる熱媒は気体である必要はなく、冷媒と同じ物質の熱媒であればよい。
冷却水供給源１９は、途中にバルブ２１を備えた冷却水供給管２３と、冷却水供給管２３に連接された供給管２４を介して、ジャケット１６に接続されている。
水蒸気供給源２０は、途中にバルブ２２を備えた水蒸気供給管２５と、水蒸気供給管２５に連接された供給管２４を介して、ジャケット１６に接続されている。
なお、供給管２４の途中には、ジャケット１６に供給する媒体の温度を測定する温度測定部２６が設けられている。
【００６３】
また、冷却水供給源１９からジャケット１６内への冷却水の供給、および、水蒸気供給源２０からジャケット１６内への水蒸気の供給は、温度制御装置１４の温度調節器３２によって選択される。すなわち、温度調節器３２によってバルブ２１の開度が制御され、これにより、ジャケット１６内への冷却水の供給量が調整される。また、温度調節器３２によってバルブ２３の開度が制御されて、ジャケット１６内への水蒸気の供給量が調節される。なお、水蒸気は、水と混合されると一瞬にして凝縮し、液体となる。また、温度調節器３２は、晶析槽１１の熱移動プロセスを定式化したプロセスモデルを内包するモデル予測制御のカスケード制御で構成され、ジャケット１６から容器１５への一次遅れ時定数、無駄時間と、さらに、熱冷媒の混合プロセスも一次遅れ時定数と無駄時間を考慮し、モデル予測制御の内部モデルを構成し、予め設定した冷却温度プロファイルに遅れ無しに容器１５内の温度を制御する。また、冷却晶析中の加熱制御を実現するために、上記の式（６）の加熱制御則により演算されたΔＴを、予め設定した冷却温度プロファイルに上乗せする上記の式（７）を用いて内温を制御する。
【００６４】
そして、ジャケット１６内に供給された媒体と、容器１５内の溶液との間で熱移動が生じ、容器１５内の溶液の温度は、所定の温度Ｔｓに制御される。
【００６５】
なお、容器１５内の溶液の温度を、所定の温度に制御するためには、ジャケット１６内に、冷却水と水蒸気を個別に、すなわち、排他的に温度調節器３２によって、バルブ２１とバルブ２２を開閉し、媒体を供給する。
【００６６】
攪拌器１８は、容器１５内の溶液およびその温度分布を均一にするために設けられている。
攪拌器１８による溶液の攪拌速度は、特に限定されないが、析出した結晶を崩壊させることなく、結晶が容器１５内に均一に分散し、かつ、結晶の成長を阻害しない程度であることが好ましい。
【００６７】
粒子数測定装置１２は、上述のようにＦＢＲＭを適用した装置であり、晶析の進行度合を観測するために、晶析槽１１の容器１５内にて飽和溶液から析出した結晶の粒子数を実測し、その粒子数の実測値を温度制御装置１４の粒子数変換器３１へオンラインで出力するようになっている。また、粒子数測定装置１２は、溶液中の結晶の粒径分布と粒子数を測定するために、その溶液にレーザー光を照射する光照射部と、結晶からの反射光を受光する光受光部とから構成され、容器１５内に配置された光照射／受光部２７を有する変換器２８を備えている。
【００６８】
濃度測定装置１３は、上述のような溶液の濃度の測定方法を適用した装置であり、晶析の進行度合を検出するために、晶析槽１１の容器１５内の溶液の濃度を実測し、その濃度の実測値を温度制御装置１４の粒子数変換器３１へオンラインで出力するようになっている。また、濃度測定装置１３は、溶液の濃度を測定するために、容器１５内に配置された検出部２９を有する変換器３０を備えている。
【００６９】
温度制御装置１４は、粒子数変換器３１と、モデル予測制御により構成される温度調節器３２と、冷却温度プロファイル設定器３３と、表示／操作器３４とから概略構成されている。
【００７０】
粒子数変換器３１は、粒子数測定装置１２と濃度測定装置１３に接続されており、粒子数測定装置１２から出力された容器１５内の飽和溶液に析出した結晶の粒子数の実測値と、濃度測定装置１３から出力された容器１５内の飽和溶液の濃度の実測値とから、上記の式（３）により、晶析過程の変換係数Ａを逐次算出し、上記の式（４）により、容器１５内の飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数を逐次算出し、この絶対粒子数を温度調節器３２に出力するようになっている。
【００７１】
温度調節器３２は、容器１５内の内温制御とジャケット１６内のジャケット入口温度制御とのカスケードに接続されたモデル予測制御による主調節器３５および従調節器３６から構成されている。
主調節器３５は、温度制御装置１４内に実装され、容器１５内の溶液の温度を測定する温度測定検出器（測温抵抗体）３７とその変換器３８が接続されている。また、主調節器３５には、冷却温度プロファイル設定器３３が接続されている。設定器３３は、冷却温度プロファイルを、制御冷却法、直線冷却法もしくは自然冷却法のいずれか、または一定温度を選択できる。
従調節器３６には、容器１５内の内温の変換器３８が接続されている。また、従調節器３６には、ジャケット１６内から排出された媒体の温度（ジャケット１６の出口温度）を測定する温度測定部３９を有する変換器４０が接続されている。さらに、従調節器３６には、ジャケット１６内の空間に供給する冷却水または水蒸気の温度（ジャケット１６の入口温度）を測定する温度測定部２６を有する変換器４１が接続されている。変換器３８、変換器４０、変換器４１から出力される温度は、モデル予測制御の内部モデルの入力となり、モデル予測制御はそれらの値に基づいて冷却水供給バルブ２１、水蒸気供給バルブ２２のバルブ開度を算出する。より厳密な温度制御を実現するためには、冷却水供給源１９、水蒸気供給源２０から供給される各々の温度を測定し、モデル予測制御の内部モデルの入力に加える。
【００７２】
主調節器３５は、容器１５内の溶液の温度が、表示／操作器３４により入力された冷却温度プロファイル（上述の冷却温度プロファイル）を目標値とし、変換器３７から入力された容器１５内の溶液の温度との偏差に基づいて、ジャケット１６内から容器１５内への一次遅れ時定数と無駄時間を考慮したジャケット１６の入口温度の設定値を、従調節器３６に出力するようになっている。また、モデル予測制御を構成する主調節器３５は、粒子数変換器３１から入力された絶対粒子数が閾値を超えると、加熱制御則により算出された冷却温度プロファイルからの上乗せ温度ΔＴを加算した冷却温度プロファイルを上記の式（７）に示す新たな目標値とし、容器１５内の飽和溶液を加熱するように、ジャケット１６の入口温度の設定値を従調節器３６に出力するようになっている。
【００７３】
従調節器３６は、主調節器３５とカスケード制御を構成し、主調節器３５から入力されたジャケットの入口温度の設定値、変換器３８から入力された容器１５内の溶液の温度、変換器４１から入力されたジャケット１６の入口温度、および、変換器４０から入力されたジャケットの出口温度から、容器１５内の溶液の温度が、表示／操作器３４により入力された冷却温度プロファイルに従って低下するように、冷却水供給源１９からジャケット１６内へ冷却水を供給するためのバルブ２１の開度、および／または、水蒸気供給源２０からジャケット１６内へ水蒸気を供給するためのバルブ２２の開度を制御し、ジャケットの入口温度を調節するようになっている。
【００７４】
表示／操作器３４は、冷却温度プロファイル設定器３３に、所定の冷却温度プロファイル、理論析出量Ｗｔｈ、結晶の絶対粒子数の目標値Ｎｓ、加熱制御開始条件となる閾値Ｎｔｈ、閾値係数ｋｔｈ、加熱制御側の上乗せ温度比例定数ｋを入力する操作などを行うとともに、その冷却温度プロファイル、晶析中の容器１５内の溶液の温度変化、析出した結晶の総粒子数、内温設定値、上乗せ温度などを表示することができるようになっている。このような表示／操作器３４としては、制御専用のコントローラや一般的なパーソナルコンピュータなどが用いられる。
【００７５】
この晶析装置１０を用いた晶析方法を説明することにより、この晶析装置１０の作用を説明する。
まず、任意の温度の飽和溶液を調製するために、所定量の溶媒と、その温度において溶媒に溶解する所定量の化合物とを、容器１５に入れる。
次いで、攪拌器１８により容器１５内の溶媒と化合物を攪拌、混合するとともに、主調節器３５から、容器１５内の溶液の内温が目標値となるようなジャケット１６の入口温度の設定値を従調節器３６に出力する。さらに、そのジャケット１６の入口温度の設定値、検出器３８から入力された容器１５内の溶液の温度、検出器４１から入力されたジャケット１６の入口温度、および、検出器４０から入力されたジャケットの出口温度に従って、従調節器３６により、容器１５内の溶液を加熱するように、冷却水供給源１９からジャケット１６内へ冷却水を供給するためのバルブ２１の開度、および／または、水蒸気供給源２０からジャケット１６内へ水蒸気を供給するためのバルブ２２の開度を制御する。
これにより、溶媒と化合物を加熱して、溶媒に化合物を溶解し、この化合物を含む溶液を調製する。
【００７６】
この溶液の調製時において、溶媒および化合物を加熱するための内温の目標温度は、特に限定されないが、得られる溶液に化合物の結晶が残存しないように飽和溶液温度よりも５℃程度高く設定し、溶解時間を短縮するためには飽和溶液温度よりも１０℃以上の目標温度としてもよい。
なお、調製直後の溶液は、必ずしも飽和溶液である必要はなく、晶析を開始する際には飽和溶液となるように、冷却水供給源１９からジャケット１６内へ冷却水を供給して、その溶液を所定の温度まで冷却する。
【００７７】
次いで、溶液の温度が晶析を開始する温度に達した後、しばらくの間、溶液の温度を、その温度に保持するか、あるいは、直ちに、晶析を開始する。温度調節器３２は、予め表示／操作器３４により入力された冷却温度プロファイル（上述の直線状の温度プロファイル）に従って、溶液を冷却するように、冷却水供給源１９からジャケット１６内へ冷却水を供給するためのバルブ２１の開度、および／または、水蒸気供給源２０からジャケット１６内へ水蒸気を供給するためのバルブ２２の開度を制御し、晶析が進行する。
なお、晶析開始前には、表示／操作器３４から冷却温度プロファイルの設定、所定の冷却温度プロファイル、理論晶析量、結晶の絶対粒子数の目標値、加熱制御開始のための閾値係数、加熱制御での上乗せ温度比例定数を入力する。
【００７８】
晶析を行っている間、粒子数測定装置１２による容器１５内にて析出した結晶の粒子数の測定、濃度測定装置１３による容器１５内の飽和溶液の濃度の測定を行い、その測定結果から、粒子数変換器３１により、析出した結晶の絶対粒子数を算出する。
そして、粒子数変換器３１による結晶の絶対粒子数の算出値が上記の閾値を超えた時、絶対粒子数の加熱制御が開始され、すなわち、冷却温度プロファイルへの上乗せ温度が加えられ、その温度を目標値とし、主調節器３５から、容器１５内の飽和溶液を加熱するように、ジャケット１６の入口温度の設定値を従調節器３６に出力する。さらに、そのジャケット１６の入口温度の設定値、変換器３８から入力された容器１５内の飽和溶液の温度、変換器４１から入力されたジャケット１６の入口温度、および、変換器４０から入力されたジャケットの出口温度に従って、従調節器３６により、容器１５内の飽和溶液を加熱するように、冷却水供給源１９からジャケット１６内へ冷却水を供給するためのバルブ２１の開度、および／または、水蒸気供給源２０からジャケット１６内へ水蒸気を供給するためのバルブ２２の開度を制御する。詳細には、従調節器３６により、結晶の絶対粒子数が目標値を超えた時点から加熱制御が開始され、結晶の絶対粒子数の目標値となるように、冷却水供給源１９からジャケット１６内へ冷却水を供給するためのバルブ２１の開度、および／または、水蒸気供給源２０からジャケット１６内へ水蒸気を供給するためのバルブ２２の開度を制御する。これにより、容器１５内の溶液に、結晶の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値に戻す。
【００７９】
次いで、粒子数変換器３１による結晶の絶対粒子数の算出値が上記の目標値に戻った後、再び、主調節器３５が、容器１５内の溶液を冷却するように、ジャケット１６の入口温度の設定値を従調節器３６に出力する。さらに、そのジャケット１６の入口温度の設定値、変換器３８から入力された容器１５内の溶液の温度、変換器４１から入力されたジャケット１６の入口温度、および、変換器４０から入力されたジャケットの出口温度に従って、従調節器３６により、容器１５内の溶液を冷却するように、冷却水供給源１９からジャケット１６内へ冷却水を供給するためのバルブ２１の開度、および／または、水蒸気供給源２０からジャケット１６内へ水蒸気を供給するためのバルブ２２の開度を制御し、上記の冷却温度プロファイルに従って溶液を冷却し、晶析を継続する。
【００８０】
そして、飽和溶液の温度が予め設定した晶析終了温度に達した時点で、飽和溶液の冷却を終了して、温度制御装置１４により、冷却温度プロファイルに従う温度制御を終了し、冷却温度プロファイルの最終温度を保持し、晶析を完了する。
【００８１】
本実施形態の晶析装置１０によれば、晶析槽１１内にて飽和溶液から析出した結晶の粒子数を実測し、その粒子数の実測値をオンラインで出力する粒子数測定装置１２と、晶析槽１１内の飽和溶液の濃度を実測し、その濃度の実測値をオンラインで出力する濃度測定装置１３と、溶液を、冷却温度プロファイルに従って冷却する温度制御を行うとともに、粒子数測定装置１２から出力された粒子数の実測値と、濃度測定装置１３から出力された濃度の実測値とから、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数を算出し、その絶対粒子数が予め設定した目標値を超えた時、飽和溶液を加熱して、溶液に前記結晶の過剰分を溶解させ、絶対粒子数を目標値に戻した後、再び冷却温度プロファイルに従って溶液を冷却するという温度制御を行う温度制御装置１４とを備えているので、従来のように、冷却のみを実施する晶析装置に比べて、結晶の核化の時期を一度揃える（インターナルシーディング効果）ことができるから、全粒子の成長時間をほぼ等しくすることができる。すなわち、インターナルシーディング効果と同等な加熱操作を適用したことにより、粒径分布の幅が狭く、粒径が揃った単分散の結晶粒子を生成することが実現可能となる。
【００８２】
また、バッチ毎に核化温度が異なる化合物、すなわち、不純物やゴミなどの影響を受けやすい化合物についても、常時、粒子数測定装置１２により結晶の粒子数を実測し、検出するとともに、濃度測定装置１３により飽和溶液の濃度を実測し、検出するので、温度制御装置１４により、結晶の総粒子数を正確に検出できるから、その後の加熱制御によって結晶の絶対粒子数を目標値となるような温度制御を実行することによって、バッチ毎の粒径分布のばらつきを抑えることが可能となる。
【００８３】
また、このような絶対粒子数を管理するフィードバック制御を冷却晶析工程に導入したことにより、単に冷却温度プロファイルに従う温度制御を行う晶析装置によって得られる粒径分布や、運転員の手動操作により経験と勘に頼った温度制御によって得られる粒径分布とは異なり、安定的に所望の粒径の単分散粒子を得ることができる。
さらに、温度制御装置１４による、結晶の核化を検出した後、結晶の絶対粒子数が閾値を超えた後の加熱操作により、絶対粒子数を目標値とした後は、予め設定した冷却温度プロファイルに従わずに、結晶の二次核化を抑制できるので、任意の温度制御を実現可能とすることができる。すなわち、絶対粒子数が目標値に到達した後は、冷却温度プロファイルを変化させて、晶析の時間を短縮することもできる。
【実施例】
【００８４】
以下、実施例および比較例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００８５】
「実施例」
図１に示したような晶析装置を用いて、カリミョウバン（硫酸カリウムアルミニウム１２水和物、ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ）の晶析を行った。
晶析槽の容器としては、容積が５００ｍＬのものを用いた。
溶媒として水（Ｈ２Ｏ）を用いた。
晶析槽の容器内にて、この溶媒に５０℃の飽和溶液となるようなカリミョウバンを秤量し、溶解しながら、容器の内温を５５℃に調節し、カリミョウバンが全て溶解するのを待ち、５０℃におけるカリミョウバン飽和溶液を調製した。
次いで、このカリミョウバン飽和溶液を、５０℃から３０℃まで８０分かけて、直線状の線形冷却温度プロファイルに従って冷却し、核化検出後、加熱冷却を実施し、カリミョウバンの結晶を生成した。
晶析の開始から終了まで、粒子数測定装置により、晶析槽内にて飽和溶液から析出した結晶の粒子数を実測し、その粒子数の実測値をオンラインで温度制御装置に出力し、濃度測定装置により、晶析槽内の飽和溶液の濃度を実測し、その濃度の実測値をオンラインで温度制御装置に出力するとともに、温度制御装置により、粒子数の実測値と、飽和溶液の濃度の実測値とから、絶対粒子数変換係数を求め、飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をオンラインにて算出した。
晶析開始から、核化を検出後、結晶の絶対粒子数が、予め設定した目標値の３倍となる閾値まで、上記の線形冷却温度プロファイルに従って、飽和溶液を冷却し、結晶の絶対粒子数が閾値を超えた時点から、加熱制御を開始した。ここで、結晶の絶対粒子数が閾値を超えた時点における飽和溶液の温度に対して、溶液の温度が３℃高くなるような上乗せ温度比例定数に設定した。
なお、結晶の所望プロダクトサイズは２００μｍ、理論晶析量は８８．５ｇ、絶対粒子数の目標値は６．３×１０９個、結晶の絶対粒子数の閾値を１．８９×１０１０個とし、粒子数測定装置からの総粒子数基準で１００［♯／ｓ］とした。また、絶対粒子数変換係数Ａは、粒子数変換器にて総粒子数と濃度より逐次算出され、結晶の絶対粒子数として使用されている。
そして、総粒子数が、上記の総粒子数に達したら、冷却温度プロファイルに上乗せ温度を加算した温度を内温の目標とする加熱制御を開始し、晶析終了まで温度制御を実施した。
以上により、カリミョウバンの結晶を生成した。
この実施例１における冷却温度プロファイル、溶液温度の実測値、および、ＦＢＲＭによる結晶の総粒子数の測定結果を図３に示す。図中、核化直後の発熱反応の時点まで内温と予め設定した冷却温度プロファイルが一致し、ＦＢＲＭの総カウント数が１００［♯／ｓ］とを超えた時点、すなわち、閾値を超えた時点から上記の式（６）、（７）で示す加熱制御を実施した。このように、内温が冷却温度プロファイルに一致する温度制御は、ＰＩＤ制御では熱移動プロセスの一次遅れ時定数や無駄時間の影響を受けるために実現不可能であり、内温の温度制御にモデル予測制御を適用した効果が表れた。
また、この実施例により、得られた結晶のＦＢＲＭによる粒径分布と通常の線形冷却による比較例を図４に示す。
【００８６】
「比較例」
図１に示したような晶析装置を用いて、カリミョウバン（硫酸カリウムアルミニウム１２水和物、ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ）の晶析を行った。
晶析槽の容器としては、容積が５００ｍＬのものを用いた。
溶媒として水（Ｈ２Ｏ）を用いた。
晶析槽の容器内にて、この溶媒に５０℃の飽和溶液となるようなカリミョウバンを秤量し、溶解しながら、容器の内温を５５℃に調節し、カリミョウバンが全て溶解するのを待ち、５０℃におけるカリミョウバン飽和溶液を調製した。
次いで、このカリミョウバン飽和溶液を、５０℃から３０℃まで８０分かけて、晶析の開始から終了まで、直線状の線形冷却温度プロファイルに従って冷却し、核化検出後の加熱冷却を実施せずに、カリミョウバンの結晶を生成した。
また、通常の線形冷却により、得られた結晶の粒径分布を測定した。結果を図４に示す。
【００８７】
「結果」
図４において、縦軸は、単位時間当たりのＦＢＲＭの総粒子数測定値、横軸は対数粒径分布を示す。
図４の結果から、実施例では、カリミョウバン飽和溶液を直線状の温度プロファイルに従って冷却し、結晶の絶対粒子数が閾値を超えてから、飽和溶液を加熱したので、粒径２３４μｍに鋭いピーク値を有し、そのときのＦＢＲＭの総粒子数測定値は５４［♯／ｓ］となり、本発明による効果として、単分散粒子が得られたことが確認された。
一方、比較例では、単にカリミョウバン飽和溶液を線形冷却温度プロファイルに従って冷却したので、粒径１９５μｍに弱いピーク値を有し、そのときの粒子の総粒子数測定値は僅か１．５［♯／ｓ］であり、さらに、粒径分布はブロードとなった。
以上の結果から明らかなように、所望のプロダクトサイズから算出した絶対粒子数の目標値を満たすような加熱制御を加え、結晶の絶対粒子数が閾値を超えてから、飽和溶液を加熱するという温度制御を実施することにより、単分散粒子が得られ、平均プロダクト粒径も増大することが確認された。
【符号の説明】
【００８８】
１０・・・晶析装置、１１・・・晶析槽、１２・・・粒子数測定装置、１３・・・濃度測定装置、１４・・・温度制御装置、１５・・・容器、１６・・・ジャケット、１７・・・冷却加熱装置、１８・・・攪拌器、１９・・・冷却水供給源、２０・・・水蒸気供給源、２１・・・バルブ、２２・・・バルブ、２３・・・冷却水供給管、２４・・・供給管、２５・・・水蒸気供給管、２６・・・温度測定部、２７・・・光照射／受光部、２８・・・変換器、２９・・・検出部、３０・・・変換器、３１・・・粒子数変換器、３２・・・温度調節器、３３・・・冷却温度プロファイル設定器、３４・・・表示／操作器、３５・・・主調節器、３６・・・従調節器、３７・・・温度測定部、３８・・・変換器、３９・・・温度測定部、４０・・・変換器、４１・・・変換器。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
種晶なしの冷却晶析において、化合物を溶解した溶液を冷却して、前記溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、
前記溶液を、冷却温度プロファイルに従って冷却しながら、飽和溶液から析出した前記結晶の粒子数および前記飽和溶液の濃度を実測して、前記粒子数の実測値と、前記濃度の実測値とから、前記飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出し、該絶対粒子数が閾値を超えた時、前記飽和溶液を加熱して、前記絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、前記溶液に前記結晶の過剰分を溶解させ、前記絶対粒子数を前記目標値に戻すように制御した後、再び予め設定した冷却温度プロファイルに従って前記飽和溶液を冷却することを特徴とする晶析方法。
【請求項２】
前記絶対粒子数の目標値を、晶析開始温度から晶析終了温度の温度差によって前記飽和溶液から析出する理論晶析量と、前記結晶の所望とするプロダクト粒径の目標値とから算出することを特徴とする請求項１に記載の晶析方法。
【請求項３】
種晶なしの冷却晶析に用いられ、化合物を溶解した溶液を冷却して、前記溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析を行う晶析装置であって、
前記溶液を収容する容器、および、前記溶液を冷却および／または加熱する手段を有する晶析槽と、
前記晶析槽内にて飽和溶液から析出した結晶の粒子数を実測し、該粒子数の実測値をオンラインで出力する粒子数測定装置と、
前記晶析槽内の前記飽和溶液の濃度を実測し、該濃度の実測値をオンラインで出力する濃度測定装置と、
前記溶液を、冷却温度プロファイルに従って冷却する温度制御を行うとともに、前記粒子数測定装置から出力された前記粒子数の実測値と、前記濃度測定装置から出力された前記濃度の実測値とから、前記飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出し、該絶対粒子数が閾値を超えた時、前記絶対粒子数が目標値となるように前記飽和溶液の加熱制御を実施し、前記溶液に前記結晶の過剰分を溶解させ、前記絶対粒子数を前記目標値戻した後、再び予め設定した冷却温度プロファイルに従って前記飽和溶液を冷却するという温度制御を行う温度制御装置と、を備えたことを特徴とする晶析装置。
【請求項４】
前記晶析槽は、前記容器に収容された前記溶液を攪拌する攪拌器を備えたことを特徴とする請求項３に記載の晶析装置。
【請求項５】
前記温度制御装置は、予め設定した冷却温度プロファイルを実現する温度制御と、前記絶対粒子数を管理するための加熱制御とを組み合わせた制御を行うことを特徴とする請求項３または４に記載の晶析装置。
【請求項６】
前記温度制御装置は、前記絶対粒子数が前記目標値に達した後、直線パターン、自然冷却パターンもしくは制御冷却パターンのいずれかの冷却温度プロファイルに従って、前記飽和溶液を冷却する制御を行うことを特徴とする請求項３ないし５のいずれか１項に記載の晶析装置。
【請求項７】
前記温度制御装置は、前記絶対粒子数が閾値を超えた時、前記飽和溶液の加熱制御を少なくとも１回行うことを特徴とする請求項３ないし６のいずれか１項に記載の晶析装置。
【請求項１】
種晶なしの冷却晶析において、化合物を溶解した溶液を冷却して、前記溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析方法であって、
前記溶液を、冷却温度プロファイルに従って冷却しながら、飽和溶液から析出した前記結晶の粒子数および前記飽和溶液の濃度を実測して、前記粒子数の実測値と、前記濃度の実測値とから、前記飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出し、該絶対粒子数が閾値を超えた時、前記飽和溶液を加熱して、前記絶対粒子数が目標値となるように加熱制御を実施し、前記溶液に前記結晶の過剰分を溶解させ、前記絶対粒子数を前記目標値に戻すように制御した後、再び予め設定した冷却温度プロファイルに従って前記飽和溶液を冷却することを特徴とする晶析方法。
【請求項２】
前記絶対粒子数の目標値を、晶析開始温度から晶析終了温度の温度差によって前記飽和溶液から析出する理論晶析量と、前記結晶の所望とするプロダクト粒径の目標値とから算出することを特徴とする請求項１に記載の晶析方法。
【請求項３】
種晶なしの冷却晶析に用いられ、化合物を溶解した溶液を冷却して、前記溶液から前記化合物の結晶を析出させる晶析を行う晶析装置であって、
前記溶液を収容する容器、および、前記溶液を冷却および／または加熱する手段を有する晶析槽と、
前記晶析槽内にて飽和溶液から析出した結晶の粒子数を実測し、該粒子数の実測値をオンラインで出力する粒子数測定装置と、
前記晶析槽内の前記飽和溶液の濃度を実測し、該濃度の実測値をオンラインで出力する濃度測定装置と、
前記溶液を、冷却温度プロファイルに従って冷却する温度制御を行うとともに、前記粒子数測定装置から出力された前記粒子数の実測値と、前記濃度測定装置から出力された前記濃度の実測値とから、前記飽和溶液から析出した結晶の絶対粒子数をマスバランスにより算出し、該絶対粒子数が閾値を超えた時、前記絶対粒子数が目標値となるように前記飽和溶液の加熱制御を実施し、前記溶液に前記結晶の過剰分を溶解させ、前記絶対粒子数を前記目標値戻した後、再び予め設定した冷却温度プロファイルに従って前記飽和溶液を冷却するという温度制御を行う温度制御装置と、を備えたことを特徴とする晶析装置。
【請求項４】
前記晶析槽は、前記容器に収容された前記溶液を攪拌する攪拌器を備えたことを特徴とする請求項３に記載の晶析装置。
【請求項５】
前記温度制御装置は、予め設定した冷却温度プロファイルを実現する温度制御と、前記絶対粒子数を管理するための加熱制御とを組み合わせた制御を行うことを特徴とする請求項３または４に記載の晶析装置。
【請求項６】
前記温度制御装置は、前記絶対粒子数が前記目標値に達した後、直線パターン、自然冷却パターンもしくは制御冷却パターンのいずれかの冷却温度プロファイルに従って、前記飽和溶液を冷却する制御を行うことを特徴とする請求項３ないし５のいずれか１項に記載の晶析装置。
【請求項７】
前記温度制御装置は、前記絶対粒子数が閾値を超えた時、前記飽和溶液の加熱制御を少なくとも１回行うことを特徴とする請求項３ないし６のいずれか１項に記載の晶析装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１１−１２１０１２（Ｐ２０１１−１２１０１２Ａ）
【公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２８１６５４（Ｐ２００９−２８１６５４）
【出願日】平成２１年１２月１１日（２００９．１２．１１）
【出願人】（０００００４４１１）日揮株式会社 (94)
【公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１１日（２００９．１２．１１）
【出願人】（０００００４４１１）日揮株式会社 (94)
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