活性剤を含む発泡可能な液体組成物およびその製造または開発方法
本発明は、泡として皮膚に適用される液体医薬組成物を開発するための方法と、それに対応する、少なくとも1種の溶媒、少なくとも1種の活性薬剤成分、および少なくとも1種の発泡剤を有する発泡可能な組成物とに関する。泡量および泡安定性は、標準化SITA測定法に従って決定される。SITA測定法によってこうして生成される泡が、少なくとも400mlの泡量と、10分までの休止時間の後に、泡の生成直後にもともと存在していた泡量の少なくとも50%の泡がまだ残っているような泡安定性とを有するまで、発泡剤、溶媒、および活性薬剤成分は化学的なタイプおよび/またはその濃度に関して変更される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、1つには、請求項1の前提部分(プリアンブル部分、所謂おいて部分)の構成を有する泡(フォーム)として皮膚に適用される液体医薬組成物の製造または開発方法と、それに対応する、請求項9の前提部分の構成を有する局所適用可能な組成物とに関する。
【背景技術】
【0002】
液体状態で存在し、適用時には泡として現れる、局所適用される医薬組成物はよく知られている。例えば、特許文献1には、このような泡として適用される医薬組成物の1つが記載されており、既知の医薬組成物において使用される塩基性液体が機械的作用によって単独で発泡される。機械的に発泡される塩基性液体組成物は、発泡剤としての界面活性剤、溶媒または溶媒混合物、ならびに薬学的活性成分を成分として含有し、この既知の液体組成物は、推進剤を使用することなく機械的作用によって簡単に発泡可能でなければならない。特許文献1の実施例5には、界面活性剤としてアルキルアミドベタイン水溶液を含有するこのような既知の組成物の1つが記載されている。さらに、この実施例に記載される組成物は、単にリポソームを形成するのに役立つレシチンと共に提供される。
【0003】
液体組成物の発泡挙動を測定可能にするために、種々の測定技法が知られており、例えばDIN標準53902などにより標準化もされている。調査される特定の液体組成物は、泡を生成するために、事実上再現可能な機械的作用に所与の時間さらされ、その量および安定性が測定される。
【0004】
しかしながら、特許文献2によると、既知の測定技法は、その原料に関して類似している組成物の泡量および泡安定性を適切に区別しない。
【0005】
そのために、特許文献2は、所与の回転速度で駆動される所与のプロファイルを有する撹拌機を用いることにより測定される液体組成物の発泡を提唱する。この方法で生成される泡は視覚的に測定される。
【0006】
この泡測定技法のさらなる実施形態は特許文献3に記載されており、開発は、測定電極による泡の高さの自動決定を提供することによって、特許文献2を参照して既に説明された測定技法とは異なる。本明細書では「SITA測定法」と呼ばれるこの測定法は、液体、特に染色および洗浄溶液、電気めっき剤、エマルジョン、すすぎ剤、ボディケア製品、さらにはビールについて、一方では泡量を、そして他方では泡安定性を決定できるようにし、上述の発泡可能な液体の品質評価が得られる。
【0007】
発泡可能であり、それにより薬学分野で泡として適用される液体を開発することが必要とされる場合、通常、薬学的に活性な液体を選択することにより始まり、次に機械的発泡技法を変更することによって、特に特定の泡アプリケータの泡ヘッドおよびバルブの空気圧、形状および配置を変更することによって、その液体を発泡する試みが成されることが提唱される。しかしながら、もともとは液体である発泡可能な医薬組成物のこのような開発方法は、非常に時間集約的(time intensive)であり、機械的な泡アプリケータの上述のパラメータの配置を変更することによって、組成が異なる本質的に不均質な泡が生じ得るという欠点があり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】欧州特許第0510561B1号明細書
【特許文献2】独国特許出願公開第19740095A号明細書
【特許文献3】欧州特許第1092970B1号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
従って、本発明の1つの根本的な問題は、泡として皮膚に適用される液体医薬組成物の開発方法を提供し、このような医薬組成物の開発時間が実質的に簡易化および短縮されることである。
【0010】
さらに、本発明のもう1つの根本的な問題は、泡として適用可能であり、全身的または局所的に作用する薬学的活性成分を含有する、局所適用可能な組成物を提供し、この局所適用可能な組成物が、好ましくは上述の開発方法によって開発されることである。
【課題を解決するための手段】
【0011】
最初に規定された問題は請求項1の特徴構成に従う方法によって解決され、続いて言及されるさらなる問題は、請求項9の特徴構成を有する局所適用可能な組成物によって解決される。
【0012】
最小限の成分として溶媒、薬学的活性成分および発泡剤を有する、泡として皮膚に適用される液体医薬組成物の本発明の開発方法において、本方法は、泡量および泡安定性が標準化SITA測定法によって決定されることを含み、この測定法では推進剤は使用されない。提供される液体医薬組成物では、少なくとも1種の発泡剤、少なくとも1種の溶媒および少なくとも1種の薬学的活性成分は、標準条件下でSITA測定法によって生成される泡が、少なくとも400mlの泡量、特に450〜1400mlの間の泡量、好ましくは600〜1200mlの間の泡量を有するまで、その化学的性質および/または濃度に関して変更される。さらに、本発明の方法に従う泡は、10分までの休止時間(ドェルタイム)の後、特に5分までの休止時間の後に、泡の生成直後にもともと存在していた泡量の少なくとも50%、特に55%〜100%の間、好ましくは85%〜99%の間の泡がまだ残っているような泡安定性を有さなければならない。従って言い換えれば、本発明に従う開発方法は、標準条件下でSITA測定法によって、その泡量が既に定量化された量を有し、その泡安定性が既に定量化された安定性を有する泡を生じさせるまで、適用時に泡を形成することが想定される液体医薬組成物中に含有される最小限の成分(溶媒、薬学的活性成分、および発泡剤)をその化学的性質および/またはその濃度に関して変更することを要求する。
【0013】
上記の本発明の方法は多数の利点を有する。従って、驚くことに、本発明の方法は多数の泡アプリケータを用いて再現可能に発泡され得るような液体医薬組成物の特に容易でかつ迅速な開発を可能にすることが確立されたので、最初に記載した従来技術とは違って、特にその泡粘稠度およびその泡組成に関して再現可能な医薬発泡体を開発することができる。例えば、このような開発の目標が、その泡が適切な機械的な泡アプリケータによって発泡された後に比較的短時間の安定性を有すべきであり、皮膚に適用された後に急速に壊れるような液体組成物を提供することであれば、本発明の方法では、SITA測定法において2〜4分以内にまだ泡量がもともとの泡量の50%〜70%の間の値を有するというその泡安定性が識別される泡が生じるまで、成分の化学的性質および/または濃度が変更されるであろう。対照的に、目的が特に安定した泡を生成することである場合、後で泡を形成する液体組成物の最小限の成分の化学的性質および/または濃度は、発泡プロセスの直後にもともと存在していた泡量の85%〜99%の間の泡が8〜10分後にまだ存在する程にその泡安定性が高い泡が生じるように変更されるであろう。他方で、特にかなりの泡量を有する発泡可能な液体組成物が所望される場合、液体組成物の最小限の成分の性質および/または濃度は、特に高い泡量、すなわち600ml〜1200mlの間、さらには1400mlまでの様々な泡量がSITA測定法において生じるように変更されるであろう。従って、本発明の方法は、成分の化学的性質および/またはその濃度の変更によって、泡量および泡安定性に関して上記の意味で定量化され、それに応じてヒトおよび動物の皮膚に適用することができる泡が開発され得る標準化方法を提唱することに注意すべきである。
【0014】
本明細書において使用される「および/または」という用語は、特定のリストの全てまたはいくつかの要素が付加的に解釈されるか、あるいはそれぞれのリストのいくつかまたは全ての要素が代替的に解釈されることを意味し、本発明において使用される標準化SITA測定法は、実施例の初めに詳細に記載される。さらに、本明細書において単数の事例で使用される全ての用語は、複数のこれらの用語も含むことが明言されるべきである。
【0015】
泡として皮膚に適用される液体医薬組成物の本発明の開発方法の第1の展開形態は、SITA測定法によって指定される泡と、所望の薬学的特性との間の相関関係を示すことを含むことを提唱する。所望の薬学的特性とは、特に泡の層を通って皮膚の中へおよび/または皮膚を通り抜ける活性成分の輸送、すなわち皮膚の浸透および/または貫入、および/または活性成分の微細分布、および/または得られる薬学的効果を意味する。例えば、活性成分が比較的高い濃度で急速に皮膚表面に付けられるべきであることが本発明の方法における開発の目標である場合、SITA測定法によって発泡される液体組成物中の成分の性質および/または濃度は、得られる泡が、比較的少ない泡量、特に450ml〜600mlの間の泡量と、比較的低い泡安定性、特に5分後に泡の生成直後にもともと存在していた泡量の55%〜70%の間である泡安定性とを有するように変更されるであろう。
【0016】
本発明の方法の上記の特定の展開形態の変形において、別の展開形態は、液体組成物の機械的な発泡のために泡アプリケータを選択することを要求し、選択された泡アプリケータによって液体組成物から泡が生成され、泡アプリケータにより生成された泡の特性、特に薬学的特性と、SITA測定法により決定される泡量および/または泡安定性との間に相関関係が示される。本発明のこの展開形態により、液体医薬組成物の成分の性質および/または濃度(これらは、次に、選択された泡アプリケータによって後で泡として皮膚に適用される泡と相関する)を変更することによって、特に容易にかつ迅速に、SITA測定法により測定される場合に定義される泡量および泡安定性を有する泡を開発することが可能になる。
【0017】
特に、本発明の開発方法を使用して、SITA測定法により0.05g/ml〜0.8g/mlの間、好ましくは0.15g/ml〜0.4g/mlの間の泡密度を有する泡を液体組成物から生成する場合、このような液体組成物は、異なって設計された多数の機械的なタイプの泡アプリケータを用いて適用され得る優れた泡を提供することが分かった。
【0018】
本発明の方法において、成分(溶媒、発泡剤、活性成分)の化学的性質および/または濃度が、本発明の開発方法において上記したような泡量および泡安定性を保証するように変更されることは、既に上記で何度か言及されている。
【0019】
特に、本発明の方法において液体組成物を製造するための溶媒は、水、少なくとも1種のアルコール、特に少なくとも1種の一価〜三価アルコール、少なくとも1種の多価アルコールおよび上記溶媒の混合物からなる群から選択することができる。もちろん、溶媒の選択において、これらの溶媒は皮膚耐容性であり、特にどんな皮膚刺激も起こさず、従ってこれらが適切に薬学的に適用可能であることが確認されるであろう。好ましい溶媒は、2−プロパノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびポリオールであり、水という用語は、全ての水溶液系、特に薬学的緩衝水溶液系も含む。
【0020】
本発明の方法の特に適切な展開形態では、薬学的活性成分自体が発泡剤として使用されるので、本発明の方法のこの展開形態は、溶媒に加えて薬学的活性成分だけを含有し、その濃度およびその化学的性質が、本発明の方法において示されると共にSITA法に従って測定される泡量および泡安定性が保証されるように変更されるという事実に基づいている。
【0021】
これの代わりに、またはこれに加えて、本発明の方法の変形は、液体組成物の製造のための発泡剤が、界面活性剤、特にアニオン性、カチオン性、非イオン性および両性界面活性剤、シリコーン、脂肪、脂肪酸、脂肪酸誘導体、リン脂質、糖誘導体、脂質、特にスフィンゴ脂質および糖脂質、ならびに上記物質の混合物および誘導体を有する群から選択されることを提唱する。
【0022】
原則として、発泡剤は、活性成分自体であっても上記の発泡剤であっても、推進剤を使用することなく純粋に機械的な方法で液体組成物が発泡されたらすぐに、上述の泡量および泡安定性を提供することができるであろう。好ましい界面活性剤は、脂肪族アルキルエーテルスルフェート、アルキルホスフェート、アルキルエーテルホスフェート、アルキルベンゼンスルホネート、石油スルホネート、オレフィンスルホネートおよび/またはスルホコハク酸のエステルを含む。シリコーンの中では、特に変性シロキサン、ポリジアルキルシロキサン、好ましくは線状または環状ポリジメチルシロキサンが言及されるべきである。スフィンゴ脂質、糖脂質および糖誘導体、好ましくは糖またはソルビトールエステルに加えて、脂肪酸、脂肪酸誘導体、脂肪酸エステルなどの脂肪および変性脂肪、ならびに合成、植物および動物リン脂質、特にホスファチジルコリンおよび/または水素化リン脂質、好ましくは水素化ホスファチジルコリンも好ましい発泡剤の中に含まれる。
【0023】
脂肪誘導体の中で、特に、脂肪酸の硫酸エステル、脂肪酸のスルホン酸エステル、脂肪酸の硫酸エステルの塩、脂肪酸のスルホン酸エステルの塩、セッケン、ならびに上記物質の混合物および誘導体は、本発明の方法において使用するための発泡剤として特に適している。これは、アルコキシ化脂肪酸およびアルコキシ化脂肪酸誘導体、アルコキシ化脂肪族アルコール、アルコキシ化フェノール、ならびに上記物質の混合物および誘導体にも同様に適用できる。
【0024】
さらに、好ましい界面活性剤の発泡剤は、アルキルカルボキシラート、アルキルスルフェート、アルキルスルホネート、アルキルエーテルカルボキシラート、脂肪酸の硫酸エステル、脂肪酸のリン酸エステル、脂肪酸のスルホン酸エステル、脂肪酸の硫酸エステルの塩、脂肪酸のスルホン酸エステルの塩、脂肪酸アミド、ポリアルキレン、フルオロ界面活性剤(fluorosurfactant)、セッケン、金属セッケン、特にアルカリセッケン、例えば脂肪族カルボン酸のナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩など、有機アミノセッケン、特に脂肪族カルボン酸の有機アミンセッケン、第4級アンモニウム化合物、特に塩化ベンザルコニウム、塩化オクタデシルアンモニウム、スルホオニウム塩、アミドアミン、脂肪酸エステル、好ましくはモノグリセリン、ジグリセリンおよびトリグリセリンエステル、脂肪酸エーテル、アルコキシ化、特にエトキシ化脂肪酸、アルコキシ化、特にエトキシ化脂肪酸誘導体、アルコキシ化、特にエトキシ化脂肪族アルコール、アルコキシ化、特にエトキシ化フェノール、アルコキシ化、特にエトキシ化脂肪酸アミド、モノおよびジアルキルアルカノールアミドまたはアルキルポリグルコシド、特にココ−モノ−エタノールアミド、ココ−ジ−エタノールアミド、ココ−モノ−イソプロパノールアミド、ココ−ジグルコシド、ベタイン、ベタイン誘導体、好ましくはN−アルキルベタイン、アルキル−アミドプロピルベタイン、スルホベタイン、アルキルスルホベタイン、アルキルグリシネートおよびアルキルカルボキシグリシネート(ここで、アルキル残基は、いずれも場合も、特に8〜18個の炭素原子を有する炭素骨格を含む)、アシルアミノ酸、アルキルイミダゾリン、N−置換アルキルアミン、アシルラクテート、N−アシルサルコシネート、アルカノールアミド、アミノキシド、ポリヒドロキシアルコールエステル、ならびに上記物質の混合物および誘導体からなる群から選択される。
【0025】
液体組成物を製造するための本発明の方法において発泡剤として同様に特に適しているカチオン性界面活性剤として、第4級アンモニウム化合物、スルホニウム塩、アミドアミド、ならびにこれらの混合物およびこれらの誘導体を含有する物質が選択されるであろう。
【0026】
液体組成物を製造するための好ましい両性界面活性剤は、ベタインおよびベタイン誘導体を有する群から選択されるであろう。
【0027】
本発明の方法において使用される活性成分に関して、これらは、好ましくは、本発明に従う局所適用可能な組成物に関連してさらに詳細に記載されるような活性成分であり得る。
【0028】
繰り返して上述した溶媒、薬学的活性成分および発泡剤に加えて、その適用のために純粋に機械的な方法で発泡される液体組成物を製造するための本発明の方法のさらなる展開形態では、特に、錯化剤、緩衝液、増粘剤、酸化防止剤および/または安定剤が提唱されている。しかしながら、これらの上記成分も泡量および泡安定性に影響を与え得ることに注意しなければならないが、これは、本発明の方法によって再現可能な形で、極めて容易に問題なく最短時間で決定することができる。
【0029】
既に上述したように、本発明は、さらに、請求項9の前提部分の構成を有する局所適用可能な組成物に関する。
【0030】
好ましくは(排他的ではないが)上記の本発明の方法に従って開発される本発明の局所適用可能な組成物は、薬学的活性成分、溶媒および発泡剤を有する。例えば、欧州特許第0510561号明細書の泡として適用可能である既知の液体組成物とは対照的に、本発明の局所適用可能な組成物は、発泡剤としてリン脂質発泡剤を提唱する。さらに、本発明の組成物中の少なくとも1種のリン脂質発泡剤、少なくとも1種の溶媒および少なくとも1種の活性成分は、付加的な推進剤を使用することなく組成物が単独で機械的に発泡され得るように、その化学的性質および/またはその濃度において互いに調和される。適用中に機械的な発泡によってそのように生成された泡は、少なくとも400mlの泡量、好ましくは450〜1400mlの間の泡量、特に600〜1200mlの間の泡量を有する。さらに、本発明に従う組成物は、10分までの休止時間、特に5分までの休止時間の後に、泡の生成直後にもともと存在していた泡量の少なくとも50%、特に55%〜100%の間、好ましくは85%〜99%の間の泡がまだ残っているような泡安定性を有し、ここで、上述の泡量および上述の泡安定性はいずれも、標準化SITA泡測定法によって決定することができる。言い換えると、本発明の局所適用可能な組成物は、その成分の性質および/またはその濃度だけでなく、それから生成された泡によっても特徴付けられ、ここで、泡は標準化SITA測定法によって泡量および泡安定性に関して指定および定量化される。
【0031】
本発明の組成物は、多数の利点を有する。本発明の組成物がヒトまたは動物の皮膚(ここで、既に上記で定義されたような皮膚という用語は、口、鼻、膣および包皮の粘膜、耳、特に内耳の皮膚領域、肛門および直腸の皮膚領域、爪および眼、特に結膜、角膜および涙嚢を包含する)に適用される場合、まず初めに、本発明の組成物から生成される泡は、これらの適用部位への優れた付着性を有するので、無意識に拭き取られることは容易にはあり得ない。さらに、本発明の液体組成物から単独で機械的な方法で生成される泡は当然のこととして均一な組成を有し、薬学的活性成分は、特に均一な超微細分布においてこの泡の中に存在するので、適用された後に泡が壊れたら、この超微細分布は皮膚表面に形成される液体層において保持され、その結果、薬学的活性成分は高い貫入および/または浸透率で皮膚の中へおよび/または皮膚を通り抜けて輸送される。そしてこれは、そのように適用された活性成分が高い薬学的効力を有することを意味するので、所望される場合には、本発明の組成物中の活性成分の濃度を伝統的な組成物と比較して低減することができる。あるいは、特に活性成分が皮膚内に貯蔵所(depot)を形成するので、連続的な適用の間の時間間隔を適切に長くすることができる。リン脂質発泡剤が発泡剤として本発明の組成物中に存在するという事実のために、このリン脂質発泡剤は、皮膚の中へまたは皮膚を通り抜けるより速い貫入または浸透を生じる効果を有し、これは、本発明の組成物の付加的な利点であることが分かる。
【0032】
特に、SITA測定法によって本発明の組成物から生成される泡が、0.05g/ml〜0.8g/mlの間、好ましくは0.15g/ml〜0.4g/mlの間の泡密度を有する場合、本発明に従う組成物のこのような展開形態は、増強された上述の有利な特性を有する。
【0033】
本発明の方法について既に上記で説明したように、本発明に従う組成物は、溶媒として、特に、水、少なくとも1種のアルコール、特に、少なくとも1種の多価〜三価アルコール、および/または少なくとも1種の多価アルコールを含み、このような溶媒は、特に、植物成分、特に大豆から単離されたリン脂質および/またはリン脂質混合物を含有するようなリン脂質発泡剤に対して選択される。
【0034】
明確にするために、上記の説明におけるリン脂質混合物またはリン脂質という用語は、植物起源、動物起源、合成起源の全てのリン脂質を包含することが指摘される。特に、これには、エステルリン脂質、特に、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセリン、ジホスファチジルグリセリンおよびホスファチジン酸、エーテルリン脂質、特に、コリンプラスマロゲンおよびエタノールアミノプラスマロゲン、ならびにスフィンゴシンリン脂質、特に、セラミドホスホリルコリンおよび植物糖脂質(phytoglycolipid)、そしてエステルリン脂質、エーテルリン脂質および/またはスフィンゴシンリン脂質の誘導体が含まれ、これらは、植物もしくは植物成分(特に、植物の種子)または動物成分(例えば、卵)などの天然物質から単離されたか、あるいは合成的に製造されたかに関係がない。本発明の組成物中に発泡剤として含有され得るこれらのリン脂質の典型的な誘導体は、好ましくは、水素化または部分水素化リン脂質、特に水素化または部分水素化ホスファチジルコリンである。
【0035】
活性成分に関して、本発明の組成物中に含有される少なくとも1種の活性成分は、ヒトまたは動物での使用、特に局所的および全身的な(特に、皮膚における)適用に適したものであることに注意すべきであり、特に好ましい活性成分は、局所麻酔薬、抗アレルギー薬、皮膚薬(dermatics)、インフルエンザ感染および感冒に対する活性成分、神経障害の処置のための活性成分、循環障害の処置のための活性成分、化学療法薬、キニーネ、抗真菌剤、抗生物質、サリドマイド、セロトニン、エイコサノイド、鎮痛剤、抗痙攣薬、非ステロイド性抗リウマチ薬、ロイコトリエン、ロイコトリエン阻害薬、アンドロゲン、抗アンドロゲン薬、コルチコイド、オピエート受容体拮抗薬、血液凝固阻害物質、血小板凝集阻害薬、ヒスタミン拮抗薬、調節および酵素作用ペプチドおよびタンパク質、核酸(一本鎖および二本鎖DNA、一本鎖および二本鎖RNA、snRNA、DNAオリゴヌクレオチド、RNAオリゴヌクレオチド)およびオリゴペプチド、鎮痒薬、抗糖尿病薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成阻害薬、抗ウイルス作用または静ウイルス(virostatic)作用物質、抗菌作用物質、プリオンに対する活性成分、免疫抑制薬、ホルモン、いぼまたは創傷、特に慢性的な創傷の処置のための活性成分、ビタミン、植物抽出物または植物抽出物のエッセンス、向精神薬、睡眠に影響する活性成分、興奮薬、全身麻酔薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、制吐薬、抗寄生虫薬、ガングリオン活性成分、交感神経活性成分、副交感神経活性成分、抗菌作用薬、カルシウム拮抗薬、心臓血管薬、抗喘息薬、鎮咳薬、去痰薬、肝臓薬(hepatics)、利尿薬、利胆薬、消毒薬、微量元素、抗感染薬、細胞分裂阻害薬、代謝拮抗薬、ホルモン拮抗薬、免疫賦活剤、ならびに上記活性成分の誘導体および塩を有する群から選択される。
【0036】
本発明の組成物の特定の使用に応じて、本発明の組成物は、以下に挙げられる特別な活性成分(その特定の主要グループにおいて示される)から選択される活性成分または特別な活性成分の混合物を含む。
【0037】
好ましくは、特別な活性成分または活性成分混合物として、
5α−レダクターゼ阻害薬の主要グループに対しては、アルファトラジオールおよび17α−エストラジオールを使用することができ、
体重減少薬、食欲抑制薬または抗肥満薬の主要グループに対しては、ノルエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、D−ノルシュードエフェドリン、オルリスタットおよびシブトラミン、
ACE阻害薬の主要グループに対しては、ベナゼプリル、シラザプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリルおよびトランドラプリル、
アシドーシス治療薬または抗低酸素血症薬の主要グループに対しては、カルシウム−ナトリウム−水素−クエン酸、
収斂薬の主要グループに対しては、塩化アルミニウム、二酢酸アルミニウム、ギ酸アルミニウム、塩化酸化ビスマス、没食子酸ビスマス、ポリクレスレン(polycresulene)、タンニンおよび酸化亜鉛、
ざ瘡薬の主要グループに対しては、アゼライン酸(azelainic acid)および過酸化ベンゾイル、
アルドステロン拮抗薬の主要グループに対しては、カンレノ酸(canrenionic acid)、カンレノ酸カリウム、ドラセトロンおよびエプレレノン、
アルコール離脱薬の主要グループに対しては、アカンプロセートおよびジスルフィラム、
α1−受容体遮断薬の主要グループに対しては、アルフゾシン、ブナゾシンおよびジヒドロエルゴタミン、
α2−受容体作動薬の主要グループに対しては、アプラクロニジン、ブリモニジン、ドキサゾシン(doxozosine)およびモクソニジン、
α−およびβ−交感神経作動薬の主要グループに対しては、アドレナリン、ドブタミン、ドペキサミンおよびエピネフリン、
アミノグリコシド抗生物質の主要グループに対しては、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシン、
アミノ酸の主要グループに対しては、アラニン、アミノ酢酸、グリシン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸(asparaginic acid)、システイン、シスチン、グリココール、オルニチン、プロリンおよびセリン、
アミノ酸置換の主要グループに対しては、アラニルグルタミン、アルギニングルタメート、デスメニノール(desmeninol)、グリシルグルタミンおよびグリシルチロシン、
興奮薬または抗低酸素血症薬の主要グループに対しては、カンファーおよびカフェイン、
鎮痛剤または抗リウマチ薬の主要グループに対しては、アバタセプト、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、アデメチオニン、アナキンラ、金チオリンゴ酸ナトリウム、ブプレノルフィン、サリチル酸ジエチルアミン、エタネルセプト、エトリコキシブ(etoricoxide)、フェンタニル、フルフェナム酸(flufenamine acid)、フルピルチン、グルコサミン、ヒドロモルホン、2−ヒドロキシ安息香酸、ジエチルアザン塩(diethylazane salt)、ヒドロキシクロロキン、サリチル酸ヒドロキシエチル、レフルノミド、レボメタドン(levomethadone)、メプタジノール、メタミゾール、サリチル酸メチル、ミソプロストール、モルヒネ、ナルブフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ニコボキシル、ノニバミド(nonivamide)、ノルアミドピリン(noramidopyrine)、ノバミンスルホン(novaminsulfone)、オキサセプロール、オキシコドン、パラセタモール、ペニシラミン、ペチジン、フェナゾン、ピリトラミド、プロピルニコチネート、プロピフェナゾン、サラゾスルファピリジン、スルファサラジン、チリジン、トラマドールおよびジコノチド、
酸性化剤の主要グループに対しては、リンゴ酸、
制酸薬の主要グループに対しては、アルマシラート、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム−炭酸マグネシウムゲル、リン酸アルミニウム、カルバルドレート(carbaldrate)、マガルドレート、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウムおよび三ケイ酸マグネシウム、
駆虫薬(antihelminthics)の主要グループに対しては、アルベンダゾール、メベンダゾール、ニクロサミド、プラジカンテル、ピランテルおよびエンボン酸ピルビニウム(pyrviniumembonate)、
抗アレルギー薬の主要グループに対しては、クロモグリシニン酸(chromoglycinic acid)、ロドキサミド、メキタジン、ミゾラスチンおよびオロパタジン、
抗貧血薬の主要グループに対しては、葉酸カルシウム、ダルベポエチンアルファ(darbepoeton alpha)、鉄、カルボキシマルトース鉄、塩化鉄(II)、フマル酸鉄(II)、グルコン酸鉄(II)、コハク酸鉄(II)、硫酸鉄(II)、硫酸グリシン鉄、水酸化鉄(III)−デキストラン複合体、水酸化鉄(III)−ポリマルトース複合体、水酸化鉄(III)−サッカロース複合体、鉄(III)−ナトリウム−グルコン酸複合体、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エリスロポエチン(erythropoetin)、葉酸およびメトキシ−ポリエチルグリコール−エポエチンベータ、
抗アンドロゲン薬の主要グループに対しては、ビカルタミド、クロルマジノン(chlormadione)およびシプロテロン、
抗不整脈薬の主要グループに対しては、アジマリン、アミオダロン、キニジン、酒石酸水素デタジミウム(detajmium bitartrate)、フレカイニド、リドカイン、メキシレチン、オルシプレナリン、酒石酸水素プラジャマリウム(prajamalium bitartrate)、プロパフェノンおよびソタロール、
抗生物質または抗感染症薬の主要グループに対しては、アミカシン、アミノサイジン(aminosidine)、パロモマイシン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチメテート−ナトリウム、コリスチン、エンフビルチド、エノキサシン、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フサファンギン、レボフロキサシン、リネゾリド、メフロキン、メトロニダゾール、メズロシリン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、フェノキシメチルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン−ベンザチン、ピペミジン酸(pipemidinic acid)、ピペラシリン、ピペラシリン+タゾバクタム、プログアニル、プロピシリン、ピリメタミン、レタパムリン、リファキシミン、ロキシスロマイシン、スルバクタム、スルバクタム+アンピシリン、スルファジアジン、スピラマイシン、スルタミシリン、タゾバクタム+ピペラシリン、テイコプラニン、テリスロマイシン、チゲサイクリンおよびバンコマイシン、
抗認知症薬(向知性薬)の主要グループに対しては、ガランタミン、ニセルゴリン、ニモジピン、ピラセタム(pyracetem)、ピリチノールおよびリバスチグミン、
抗うつ薬の主要グループに対しては、アゴメラチン、アミトリプチリン、酸化アミトリプチリン、ブプロピオン、シタロプラム(citapram)、クロミプラミン、デュロキセチン、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、オピプラモール、パロキセチン、レボキセチン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドンおよびトリミプラミン、
抗糖尿病薬の主要グループに対しては、アカルボース、エクセナチド、グリベンクラミド、グリクラジド(gliclacid)、グリメピリド、グリキドン、インスリンアスパルト、二相性インスリンアスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリングルリシン、ヒトインスリン、ヒトインスリン−二相性イソフェン、インスリン−イソフェン、インスリンリスプロ、イソフェン−インスリン、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、シタグリプチンおよびビルダグリプチン、
解毒薬の主要グループに対しては、ビス−スルファニルプロパンスルホン酸、デフェラシロクス、デフェロキサミン、デフェリプロン、ジメルカプト−プロパンスルホン酸、ジメチルアミノフェノール、葉酸二ナトリウム、ヘキサシアノ鉄酸鉄(iron hexacyanoferrate)、エゼリン、フルマゼニル、フォメピゾール、ナロキソン、葉酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化オビドキシム、ペンテト酸、フィゾスチグミン、シルビニン(silbinin)および塩化トロニウム、
制吐薬または抗めまい薬の主要グループに対しては、アプレピタント、ベタヒスチン、ドンペリドン、フルナリジン、フォサプレピタント、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロンおよびトロピセトロン、
抗てんかん薬の主要グループに対しては、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジフェニルヒダントイン、フェニトイン、ジプロピル酢酸、バルプロ酸、エトスクシミド、フェルバメート(felbamat)、ガバペンチン、臭化カリウム、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、メスクシミド、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、プロピルバレリアン酸、ルフィナマイド、スルチアム、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリンおよびゾニサミド、
抗エストロゲン薬の主要グループに対しては、クロミフェン(clomife)、
抗出血薬、抗線溶薬および他の止血薬の主要グループに対しては、アミノメチル安息香酸、ヒト血液凝固因子l、血液凝固因子Vlla、血液凝固因子Vll(CHO)、組換え血液凝固因子Vlll、ヒト血液凝固因子Vlll、組換え血液凝固因子lX、ヒト血液凝固因子lX、血液凝固因子Xlll、エプタコグアルファ(活性化)、フィブリノーゲン、ゼラチン、モロクトコグ(moroctocog)アルファ、ノナコグアルファ、オクトコグアルファ(BHK)、フィトメナジオン、ヒト血漿タンパク質、VIII因子阻害薬バイパス活性を有するヒト血漿タンパク質、プロコンバーチン(proconvertin)、プロタミン塩酸塩、トラネキサム酸およびトロキセルチン、
抗ヒスタミン薬の主要グループに対しては、アナゾリン(anazolin)、アゼラスチン、バミピン、セチリジン、クロルフェナミン、クロルフェノキサミン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリネート、ジオキソプロメタジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、ルパタジン、テルフェナジン、トリペレナミンおよびトリプロリジン、
抗過緊張薬(antihypertonics)の主要グループに対しては、アリスキレン、アンブリセンタン、アミロライド+ヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド+アミロライド、ボセンタン、カンデサルタン、カプトプリル、クロニジン、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、エプロサルタン、ヒドララジン、イミダプリル、インダパミド、インドラミン、レルカニジピン、マニジピン、メチルドパ、ミノキシジル、モエキシプリル、ニルバジピン、ニトレンジピン、ニトロプルシドナトリウム、オルメサルタン、プラゾシン、レセルピン、一酸化窒素、シタキセンタン(sitaxentan)、テルミサルタン、テラゾシン、トレプロスチニルおよびウラピジル、
抗血糖降下薬(antihypoglycemics)の主要グループに対しては、ジアゾキシドおよびグルカゴン、
抗低緊張薬(antihypotonics)の主要グループに対しては、メチル硫酸アメジニウム、カフェドリン、ドーパミン、エチレフリン、レバルテレノール(levarterenol)、ノルエピネフリン、ミドドリン、ノルアドレナリン、オキシロフリン(oxilofrin)およびテオドレナリン、
抗凝固薬の主要グループに対しては、ビバリルジン、セルトパリン(certoparin)ナトリウム、ダビガトラン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ドロトレコギンアルファ(活性化)、エノキサパリンナトリウム、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヘパリン(低分子)、ナドロパリンカルシウム、レビパリンナトリウム、チンザパリンナトリウム、レピルジン、ナドロパリンカルシウム、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、タンパク質C、レビパリンナトリウム、リバロキサバン、チンザパリンナトリウムおよびワルファリン、
抗真菌剤の主要グループに対しては、アモロルフィン、アムホテリシンB、アニデュラファンギン、ビホナゾール、カスポファンギン、シクロピロクス、クロトリマゾール(ciotrimazole)、エコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ヘキサミジン、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ニスタチン、オキシコナゾール、ポサコナゾール、セルタコナゾール、テルビナフィン、チオコナゾール、トルナフテート、ウンデシレン酸およびボリコナゾール、
抗悪性腫瘍薬の主要グループに対しては、アレムツズマブ、アリトレチノイン、ベバシズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ブセレリン、セレコキシブ、セツキシマブおよびコラスパーゼ(colaspase)、
抗寄生虫薬の主要グループに対しては、アレスリンl、酢酸、ペルメトリンおよびピペロニルブトキシド、
消炎薬の主要グループに対しては、エスチン(aescin)、アンモニウムビツミノスルホネート(ammonium bituminosulfonate)、アンモニウムビツミノスルホネートブライト(ammonium bituminosulfonate bright)、ベンジダミン、ブフェキサマク、クマリン(cumarin)、ジメチルスルホキシド、グアイアズレン、ナトリウムビツミノスルホネートおよびセラペプターゼ、
鎮痒薬(Antipruriginosika, antipruriginosics)の主要グループに対しては、クロタミトン、レボメントール(levomenthol)、メントールおよびコールタール、
抗乾癬薬(antipsoriatics)の主要グループに対しては、アシトレチン、フマル酸ジメチルおよびフマル酸水素エチル、
抗精神病薬の主要グループに対しては、アリピプラゾール、
防腐薬の主要グループに対しては、エタクリジン(ethacridin)、エタノール、変性エタノール、フェンコン(fenchon)、グリオキサール、ヘキセチジン、硫酸ヒドロキシキノリン、チオシアン酸カリウム、メテナミン−硝酸銀1:2、フェノキシエタノール、イオン化銀およびコロイド銀、
抗疥癬薬(antiscabies agent)の主要グループに対しては、安息香酸ベンジル、
鎮咳薬または去痰薬の主要グループに対しては、アネトール、ベンプロペリン、シネオール、コデイン、デキストロメトルファン、ジヒドロコデイン、ドロプロピジン、ユーカリプトール、グアイフェネシン、グアヤコールグリセリンエーテル、レボドロプロピジン、ナルコチン、ジブネートナトリウム(sodium dibunate)、ノスカピン、ペントキシベリン、チモールおよびチロキサポール、
抗凝固薬の主要グループに対しては、アルガトロバン、
抗不安薬の主要グループに対しては、ブスピロン、
食欲抑制薬の主要グループに対しては、アンフェプラモンおよびカシン、
アロマターゼ阻害薬の主要グループに対しては、アナストロゾール、エキセメスタンおよびレトロゾール、
動脈硬化薬の主要グループに対しては、ドデシルテトラデシルヒドロキシポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、
温泉療法薬(balneotherapeuticals)および温熱療法薬(thermotherapy agent)の主要グループに対しては、フミン酸、
β−ラクタム抗生物質の主要グループに対しては、アズトレオナム、イミペネム、シラスタチン、ドリペネム、エルタペネム、ロラカルベフ、メロペネム、
β受容体およびカルシウムチャネル遮断薬およびレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の阻害薬の主要グループに対しては、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、ブプラノロール、カルテオロール、セリプロロール、エスモロール、ホシノプリル、ガロパミル、イルベサルタン、レボブノロール、リシノプリル、ロサルタン、メチプラノロール、メトプロロール、ネビボロール、ニフェジピン、ニソルジピン、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペリンドプリル、ピンドロール、プロプラノロール、タリノロール、バルサルタンおよびベラパミル、
ビスホスホネートの主要グループに対しては、アレンドロネート、アレンドロン酸(alendronatic acid)、クロドロネート、クロドロン酸、エチドロネートおよびエチドロン酸、
広域ペニシリンの主要グループに対しては、アモキシシリンおよびアンピシリン、
広域ペニシリン+β−ラクタマーゼ阻害薬の主要グループに対しては、クラブラン酸およびスルバクタム、
気管支拡張薬の主要グループに対しては、アミノフィリンおよびバンブテロール、
気管支拡張剤(Broncholytika, broncholytics)または抗喘息薬の主要グループに対しては、カルボシステイン、シクレソニド、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、臭化イプラトロピウム、ケトチフェン、モンテルカスト、オマリズマブ、レプロテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、テオフィリンエチレンジアミン、臭化チオトロピウムおよびツロブテロール、
カルシウム拮抗薬の主要グループに対しては、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピンおよびイスラジピン、
カルシウム補充剤の主要グループに対しては、アミノエチルリン酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、ビス(アスパラギン酸水素)カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム、ラクトグルコン酸カルシウムおよびカルシウム塩、
カルボアンヒドラーゼ阻害薬の主要グループに対しては、アセタゾラミド、ベンゾラミド(binzolamide)およびドルゾラミド、
セファロスポリンの主要グループに対しては、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファゾリン、セフェピム、セフィキシム、セフォタキシム、セフォチアム、セフポドキシム(cefepodoxim)、セフタジジム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフロキシムおよびセフ(Ceph, ceph)、
化学療法薬の主要グループに対しては、コトリモキサゾール、ダプソン、ニフラテル、ニトロフラール、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトロキソリン、オクテニジン(octenidin)、ペンタミジン、スルファメトキサゾール(ulfamethoxazole)、タウロリジンおよびトリメトプリム、
利胆薬および胆管治療薬の主要グループに対しては、メントン(menthon)、αピネン、βピネンおよびウルソデオキシコール酸、
コリン作動薬の主要グループに対しては、塩化アセチルコリン、カルバコール、臭化ジスチグミン、ネオスチグミンおよび臭化ピリドスチグミン、
コルチコイドの主要グループに対しては、フルドロコルチゾン、
デポーペニシリンの主要グループに対しては、ベンジルペニシリン−ベンザチンおよびベンジルペニシリン−プロカイン、
皮膚薬(dermatic agent)の主要グループに対しては、ドデシル硫酸アンモニウム、ベータカロチン、DFMO、エフロールニチン、ジフルオロメチルオルニチン(difluormethylornithine)、ドデシルベンゼンスルホン酸、ニトリロトリエタノール塩、エクトイン(ectoin)、安息香酸エストラジオール、リノール酸エチル(ethyl linolate)、フラマイセチン、フシジン酸(fusidinic acid)、合成タンニン、フェノール−メタナール−尿素スルホン酸化重縮合物、尿素、ヘキサメチレンテトラアミン、ヒドロキノン、イソトレチノイン、水酸化カリウム、ケラチン、硝酸銅(II)、コハク酸リチウム、臭化メタンテリニウム(methane thelinium bromide)、メテナミン、メトキシソラレン、ムピロシン、ナジフロキサシン、ピメクロリムス、ポドフィロトキシン、サリチル酸、硝酸、二硫化セレン、スルファジアジン−銀、タカルシトール、トレチノインおよびチロスリシン、
消毒薬の主要グループに対しては、アミノプロピルドデシルプロパンジアミン、ココスプロピレンジアミン(cocospropylene diamine)、ドデシルプロパンジアミン、エチレンジオキシジメタノールおよびトリクロサン、
消毒薬または防腐薬の主要グループに対しては、エタクリジン(aethacridin)、酢酸酒石酸アルミニウム、アミルメタクレゾール、ビブロカトール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ビスヒドロキシメチル尿素、ビフェニル−2−オール、ブロムクロロフェン(bromchlorophen)、塩化セチルピリジニウム、硫酸8−キノリノール、クリオキノール、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、プロピオン酸ジデシルメチルオキシエチルアンモニウム、硫酸キノリノール硫酸カリウム(quinolinol sulfate potassium sulfate)、クロルヘキシジン、クロルヒドロキシ安息香酸(chlorhydroxybenzoic acid)、クロロフェン(clorofen)、ココスプロピレンジアミングアニジウムアセテート、塩化デカリニウム、ジブロムヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジクロルベンジルアルコール、ジトラノール、エチルヘキサノール、ホルムアルデヒド、グルコプロタミン、グルタラール、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、エチル硫酸メセトロニウム、オリゴジイミノイミドカルボニルイミノヘキサメチレン、オルト−フタルアルデヒド、過酢酸、ポリヘキサニド(polyhexanid)、ポビドンヨウ素、1−プロパノール、2−プロパノール、テトラヒドロテトラキスヒドロキシメチルイミダゾイミダゾルジオン(tetrahydrotetrakishydroxymethylimidazoimidazoldione)、トシルクロラミドナトリウムおよび過酸化水素、
デオドラントの主要グループに対しては、クロロフィリン、
食事療法または栄養サプリメントの主要グループに対しては、メチルオキソ酪酸、メチルオキソバレリアン酸(3)、メチルオキソバレリアン酸(4)およびオキソフェニルプロピオン酸、
診断薬(diagnostic agent)および診断用製剤(diagnosis preparation agent)の主要グループに対しては、アミノラブリン酸(aminolavulinic acid)、アミノレブリン酸(aminolevulinic acid)、5−アミノ−4オキソペンタン酸、セルレチド、ヒトコルチコレリン、酸化鉄、フェルモクシル、フルオレセイン、ガドベン酸、ガドブトロール、ガドジアミド、ガドホスベセット、ガドペンテト酸、ガドテリドール、ガドテル酸、ガドキセト酸、ガラクトース、13C−尿素、ヘキシルアミノオキソペンタノアート、インドシアニングリーン、マンガホジピール、パルミチン酸、パテントブルー(patent blue)V、ペルフルトレン、ポリ塩化ビニル、プロチレリン、セクレチン、デンプン加水分解物、ソマトレリン、TRH、およびヒトに使用するために生成されたツベルクリン、
直接副交感神経作動薬の主要グループに対しては、塩化ベタネコール、
利尿薬の主要グループに対しては、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、スピロノラクトン、トラセミド、トリアムテレン、トリアムテレン+ヒドロクロロチアジドおよびキシパミド、
ドーパミン作動薬の主要グループに対しては、α−ジヒドロエルゴクリプチン、
循環促進薬の主要グループに対しては、アルプロスタジル、シンナリジン、モキサベリン、ナフチドロフリル、ペントキシフィリン、プロスタグランジンE1およびニコチン酸キサンチノール、
鉄補充の主要グループに対しては、硫酸鉄アンモニウム、
催吐薬の主要グループに対しては、アポモルフィン、
離脱薬(withdrawal agent)/依存性疾患(addictive disease)の処置薬の主要グループに対しては、ナルトレキソン、ニコチンおよびバレニクリン、
ファブリー病のための酵素補充治療の主要グループに対しては、アガルシダーゼアルファおよびアガルシダーゼベータ、
酵素阻害薬、酵素欠損産物(enzyme deficiency product)および輸送タンパク質の主要グループに対しては、カルグルミン酸、L−カルニチン、レボカルニチン、C1−エステラーゼ阻害薬、ガルスルファーゼ、ヒアルロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、イミグルセラーゼ、ラロニダーゼおよびミグルスタット、
ポンペ病における酵素補充治療の主要グループに対しては、アルグルコシダーゼアルファ、
エストロゲンの主要グループに対しては、エストリオール、結合型エストロゲンおよびエチニルエストラジオール、
線維素溶解薬の主要グループに対しては、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼおよびウロキナーゼ、
塗膜形成薬の主要グループに対しては、カルボマーおよびカルメロース、
胆石溶解薬の主要グループに対しては、ケノデスオキシコール酸(chenodesoxycholic acid)、
ゲスターゲンの主要グループに対しては、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、ゲストデン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ノルエルゲストロミン、ノルエチステロン、ノルゲスチメートおよびD−ノルゲストレル、
緑内障処置の主要グループに対しては、ビマトプロストおよびラタノプロスト、
老年医学の主要グループに対しては、メタ重亜硫酸カリウム、
抗痛風薬(antipodagrics)の主要グループに対しては、プロベネシド、
グルココルチコイドの主要グループに対しては、アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、デフラザコート、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド(fluocinolonacetonide)、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−17−ブチラート、コハク酸水素ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン(mometasonfuroate)、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、リメキソロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン−16,21−ジアセテートおよびトリアムシノロンヘキサセトニド、
ゴナドレリン阻害薬の主要グループに対しては、セトロレリクス、
婦人科医学の主要グループに対しては、ゲメプロスト、銅、メテルゴリン、メチルエルゴメトリン、乳酸、ノノキシノール(nonoxinol)、プロゲステロン、プロスタグランジンE2、キナゴリドおよびスルプロストン、
造血成長因子の主要グループに対しては、ベカプレルミン、
止血薬(hemostyptics)の主要グループに対しては、酸化再生セルロース、デスモレシン(Desmoressin, desmoressin)およびコラーゲン、
肝臓薬の主要グループに対しては、アセチルメチオニン、クエン酸二水素ベタイン、酒石酸水素コリン、カリウム−鉄−リン酸−クエン酸複合体、アスパラギン酸オルニチンおよび酢酸亜鉛、
心臓グリコシド(cardioglycoside)(ジギタリス・ラナタ(Digitalis lanata))の主要グループに対しては、β−アセチルジゴキシン、ジギトキシンおよびジゴキシン、
充血薬(hyperemization agent)の主要グループに対しては、ニコチン酸ベンジルおよび酢酸イソボルニル、
睡眠薬または鎮静薬の主要グループに対しては、ブロチゾラム、抱水クロラール(chloralhydrate)、クロメチアゾール、ドキシラミン、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロルメタゼパム、メラトニン、ミダゾラム、ニトラゼパム、テマゼパム、ザレプロン、ゾルピデムおよびゾピクロン、
下垂体および視床下部ホルモン、他の調節ペプチドならびにこれらの阻害薬の主要グループに対しては、カルベトシン、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、絨毛性ゴナドトロピン(choriongonadotropin)、テトラコサクチド、β−1−24−コルチコトロピン、フォリトロピンアルファ、フォリトロピンベータ、ガニレリクス、ゴナドレリン、ゴナドトロフィナムコリオニカム(gonadotrophinum chrionicum)、ゴナドトロフィナムヒポフィシカム(gonadotrophinum hypophysicum)、メノトロピン、ランレオチド、LH−RH、ルトロピン、メカセリム(mecaserim)、ナファレリン、オクトレオチド、オキシトシン、ソマトスタチン、ソマトロピン、テルリプレシン、甲状腺刺激ホルモン、ウロフォリトロピン、ウロゴナトロピン(urogonatropin)およびヒト成長ホルモン、
免疫賦活剤の主要グループに対しては、エクリズマブ、グラチラマー、レナリドミド、レノグラスチム、パリビズマブおよびペグビソマント、
免疫刺激薬の主要グループに対しては、アルデスロイキン、ジメプラノールアセドベン(dimepranolacedoben)、フィルグラスチム、イノシン、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンベータ−1°、インターフェロンベータ−1b、インターフェロンガンマ−1b、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−2aおよびペグインターフェロンアルファ−2b、
免疫抑制薬の主要グループに対しては、アダリムマブ、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、クラドリビン、シクロスポリン、ダクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、免疫グロブリン(immunglobulin)Gウサギ抗ヒト−T細胞、インフリキシマブ、ムロモナブ−CD3、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムス、タクロリムスおよびトシリズマブ、
点滴および標準注射溶液または臓器灌流溶液の主要グループに対しては、N−アセチルチロシン、ポリコハク酸ゼラチン、グルコース、グルタミン、リン酸二水素グリセロール、ヒトアルブミン(human albumen)、グルタミン酸水素カリウム、マンニトール、ナトリウムアミノエチル水素ホスフェート(sodium aminoethylhydrogen phosphate)、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、オレイン酸、2−オキソグルタル酸、ポリヒドロキシエチルデンプン、塩酸、タウリン、トロメタモールおよびキシリトール、
吸入麻薬の主要グループに対しては、デスフルラン、一酸化二窒素およびイソフルラン、
腸管消炎薬の主要グループに対しては、5−アミノサリチル酸、メサラジン、(−)−α−ビサボロール、レボメノール(levomenol)、ブロメラインおよびステアリン酸コリン、
カリウム補充剤の主要グループに対しては、酢酸カリウム、塩化カリウム、アスパラギン酸水素カリウム、炭酸水素カリウム、乳酸カリウムおよびリンゴ酸カリウム、
カリウム保持性利尿薬の主要グループに対しては、アミロライド、
毛細血管シーリング剤の主要グループに対しては、ドベシル酸カルシウム、
強心剤(cardiacs)の主要グループに対しては、エノキシモン、イカチバント、β−メチルジゴキシン、メチルジゴキシン、ミルリノンおよびウアバイン(oubain)、
齲蝕および歯周病(parodontosis)薬およびその他の歯科用製剤の主要グループに対しては、デクタフルール(dectaflur)、フッ化ナトリウムおよびオラフルール、
駆風剤(carminative)の主要グループに対しては、ジメチルポリシロキサンおよびジメチコン、
冠状動脈薬(coronary drug)の主要グループに対しては、イバブラジンおよびモルシドミン、
緩下剤の主要グループに対しては、ビサコジル、グリセリン、グリセロール、ラクツロース、マクロゴール、過酸化マグネシウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、ピコ硫酸ナトリウム(sodium picosulfate)、硫酸ナトリウム、シロップ状パラフィン、ポリエチレングリコールおよびホワイトワセリン油パラフィン、
光防護剤の主要グループに対しては、アクチノキノール、
脂質低下薬の主要グループに対しては、アトルバスタチン、ベザフィブラート、コレスチラミン(colestyramine)、コレスチラミン(cholestyramine)、エトフィブラート、エトフィリンクロフィブラート、エゼチミブ、フェノフィブラート、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、ピリドキサールリン酸グルタミン酸マグネシウム、ニコチン酸、オメガ−3−酸エチルエステル、プラバスタチンおよびシンバスタチン、
局所麻酔薬または神経治療薬の主要グループに対しては、エトホルム(aethoform)、p−アミノ安息香酸エチルエステル、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、カルチカイン、クロルエタン(chlorethane)、シンコカイン、塩化エチル(ethyl choride)、フェリプレシン、マクロゴールラウリルエーテル、メピバカイン、プリロカイン、プロカイン、プロキシメタカイン、キニソカイン、ロピバカインおよびテトラカイン、
胃腸薬の主要グループに対しては、ヒドロタルサイト、ランソプラゾール、ロペラミド、臭化メチルナルトレキソン、メトクロプラミド、アルギン酸ナトリウム、オルサラジン、オメプラゾール、オキセタカイン、膵臓粉末、パンクレアチン、パントプラゾール、ペプシン、ピレンゼピン、ポリメチルシロキサン、ラベプラゾール、ラセカドトリル、ラニチジン、二酸化ケイ素、シメチコン、スクラルフェート、スメクタイト、タンニン−タンパク質およびチラクターゼ、
マグネシウム補充剤の主要グループに対しては、塩化マグネシウム、マグネシウム塩および硫酸マグネシウム、
マクロライド抗生物質の主要グループに対しては、アジスロマイシン、バシトラシン、クラリスロマイシン、ダプトマイシンおよびエリスロマイシン、
片頭痛薬の主要グループに対しては、アルモトリプタン、エレトリプタン、エルゴタミン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンおよびゾルミトリプタン、
ミネラル製剤の主要グループに対しては、乳酸カルシウム、カルシウムサッカラート、アスパラギン酸水素鉄、アミノエチルリン酸カリウム、クエン酸カリウム、アミノエチルリン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム、ビス(アスパラギン酸水素)マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、クエン酸水素マグネシウム、グルタミン酸水素マグネシウム、リン酸水素マグネシウム、オロト酸マグネシウムおよび酸化マグネシウム、
ホモシスチン尿症(homocysteinuria)の処置薬の主要グループに対しては、ベタイン、
強皮症および形成性陰茎硬化症の処置薬の主要グループに対しては、4−アミノ安息香酸、
粘液溶解薬の主要グループに対しては、アセチルシステイン、
粘液溶解薬の主要グループに対しては、デスオキシリボヌクレアーゼおよびドルナーゼアルファ、
筋弛緩薬および筋リバーサー(Muskelreversoren, muscle reverser)の主要グループに対しては、塩化アルクロニウム、ベシル酸アトラクリウム、キニーネ、ベシル酸シサトラクリウム、ダントロレン、塩化ミバクリウム、オルフェナドリン、臭化パンクロニウム、プリジノール、臭化ロクロニウム、塩化スクシニルコリン、塩化スキサメトニウム、スガマデクス、テトラゼパム、チザニジン、トルペリゾンおよび臭化ベクロニウム、
抗筋緊張薬(myotonolytics)の主要グループに対しては、バクロフェンおよびメトカルバモール、
ナルコーシス薬(narcosis agent)の主要グループに対しては、エスケタミン、エトミデート、ヒドロキシ酪酸(hydroxybutyiric acid)、ケタミン、プロポフォール、レミフェンタニル、セボフルラン、スフェンタニルおよびチオペンタール−ナトリウム、
神経遮断薬(neuroleptics)の主要グループに対しては、アミスルプリド、フェノチアジン(aaphenothiazine)、プロチペンジル(pothipendyl)、ベンペリドール、ブロムペリドール(bomperidol)、ブチロフェノン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジフェニルブチルピペリジン、ドロペリドール、フルスピリレン、ピモジド、フルペンチキソール、フルフェナジン、レボメプロマジンおよびメルペロン、
神経障害薬および他の向神経薬の主要グループに対しては、シチジンリン酸、A−リポ酸、チオクト酸、プレガバリン、リルゾールおよびウリジンリン酸、
非ステロイド性抗炎症薬の主要グループに対しては、フルルビプロフェン、ケトロラク−トロメタノール(tromethanol)、ロルノキシカムおよびパレコキシブ、
非ステロイド性抗リウマチ薬の主要グループに対しては、アセクロフェナク(acecolfenac)、アセメタシン(aemetacin)、アリザプリド、クロロキン、デクスイブプロフェン、ジクロフェナク、エトフェナメート、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プログルメタシン(proglumethacin)およびチアプロフェン酸、
点眼薬(ophthalmics)の主要グループに対しては、コンドロイチン硫酸、グラミシジン、ヒドロキシプロピル−グアー(guar)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、イノシンリン酸、ロメフロキサシン、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ナファゾリン、ネドクロミル(nedrocromil)、オキシブプロカイン、ペガプタニブ、ピロカルピン、ポリミキシンB、ポリ(ビニルアルコール)、ポビドン、ラニビズマブ、スコポラミン、スルファセタミド、タフルプロスト、テトリゾリン、チモロール、トラボプロスト、トロピカミド、ベルテポルフィンおよびウールワックスアルコール、
骨粗鬆症/カルシウム/骨代謝制御因子の主要グループに対しては、アルファカルシドール(alphacalcidol)、カルシトニン、フルオロリン酸二ナトリウム、エプトテルミンアルファ、ヒドロキシコレカルシフェロール、イバンドロネート、イバンドロン酸、パミドロネート、パミドロン酸、ヒト副甲状腺ホルモン、パリカルシトール、ラロキシフェン、ラネリック酸二ストロンチウム、リセドロネート、リセドロン酸、テリパラチド、チルドロネート、チルドロン酸、ゾレドロネートおよびゾレドロン酸、
耳科学薬(otologic agent)の主要グループに対しては、ドクサート−ナトリウム、
パーキンソン薬および錐体外路障害に対する他の薬剤の主要グループに対しては、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、カルビドパ、エンタカポン、レボドパ、リスリド、メチキセン、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロシクリジン、ラサギリン、ロピニロール、ロチゴチン、セレギリン、テトラベナジン、チアプリド、トルカポンおよびトリヘキシフェニジル(trihexypenidyl)、
ペニシリンの主要グループに対しては、ベンジルペニシリンおよびジクロキサシリン、
リン酸結合薬の主要グループに対しては、アルゲルドラート、水和酸化アルミニウム、酢酸カルシウムおよび炭酸カルシウム、
ホスフェート補充剤の主要グループに対しては、グリセロリン酸ナトリウム、
光増感剤の主要グループに対しては、アモイジン(Ammoidin, ammoidine)およびメトキサレン、
多環芳香族レチノイドの主要グループに対しては、アダパレン、
黄体ホルモン薬(progestagenics)の主要グループに対しては、デソゲストレルおよびエトノゲストレル、
プロテアーゼ阻害薬の主要グループに対しては、アタザナビルおよびロピナビル、
プロテイナーゼ阻害薬の主要グループに対しては、アンチトロンビンlll、
原生動物薬(protozoan agent)の主要グループに対しては、アーテメータおよびルメファントリン、
精神賦活薬(psychoanaleptics)の主要グループに対しては、アトモキセチン、メタンフェプラモン(metamfepramon)およびメチルフェニデート、
精神エネルギー薬(psychoenergetics)の主要グループに対しては、デアノール、
精神薬(psychopharmaceuticals)の主要グループに対しては、ドキセピン、ハロペリドール、イミプラミン、リチウム塩、ロラゼパム、メダゼパム、メマンチン、モクロベミド、モダフィニル、オランザピン、オキサゼパム、パリペリドン、ペラジン、ペルフェナジン、フェノチアジン、ピモジド、ピパンペロン、プラゼパム、プロメタジン、プロチペンジル、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、チオリダジン、チオキサンテン(thiocanthene)、ベンラファキシン、ジプラシドン、ゾテピンおよびズクロペンチキソール、
鼻科(rhinologics)または副鼻腔炎薬(sinusitis agent)の主要グループに対しては、エムサー塩(Emser salt)、合成エムサー塩、自然海塩、オキシメタゾリン、タンパク質アセチルタンニン酸銀、トラマゾリン、キサンタンガムおよびキシロメタゾリン、
強壮薬または気付け薬の主要グループに対しては、クエン酸鉄(III)およびグルタミン酸、
X線造影剤の主要グループに対しては、アミドトリゾ酸、硫酸バリウム、ジアトリゾ酸(diatrizoate)、イオビトリドール、イオジキサノール、イオヘキソール、イオメプロール、イオパミドール、イオプロミド(iopromide)イオサルコール(iosarcol)、イオトロラン、イオトロクス酸、イオキサグル酸およびイオキシタラム酸、
塩利尿薬の主要グループに対しては、ベメチジド(bemetizide)、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、クロパミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド+アミロライド、ヒドロクロロチアジド+トリアムテレンおよびメフルシド、
甲状腺治療薬の主要グループに対しては、シナカルセト、ヨウ化カリウム、レボチロキシン、リオチロニン、ヨウ化ナトリウム、過塩素酸ナトリウム、プロピルチオウラシル、チオウラシルおよびL−チロキシン、
必須アミノ酸の主要グループに対しては、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン、
分泌物溶解剤(secretolytics)の主要グループに対しては、アンブロキソールおよびブロムヘキシン、
血清、免疫グロブリン(immunglobulin)および接種材料の主要グループに対しては、免疫グロブリン(抗D)、免疫グロブリン(ボツリヌス中毒(botulismus))、免疫グロブリン(サイトメガリア(cytomegalia))、免疫グロブリン(B型肝炎)、免疫グロブリン(ヒト)、免疫グロブリン(破傷風)、免疫グロブリン(狂犬病)および免疫グロブリン(水痘−帯状疱疹)、
性ホルモンおよびその阻害薬の主要グループに対しては、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、メストラノール、ミフェプリストン、プラステロン、テストステロンおよびチボロン、
鎮痙薬または抗コリン薬の主要グループに対しては、アトロピン、硫酸アトロピン、ビペリデン、ボルナプリン、ボルネオール(borneol)、臭化ブチルスコポラミニウム(butylscopolaminium bromide)、カンフェン(camphen)、シクロペントラート、ダリフェナシン(darfenacin)、臭化グリコピロニウム、ヒメクロモン、ヒヨスチンブチル臭化物、メベベリンおよび臭化ピペンゾラート、
微量元素の主要グループに対しては、ビス(L−ヒスチジナト)亜鉛、塩化クロム、アスパラギン酸水素クロム、アスパラギン酸水素コバルト、塩化鉄(III)、塩化銅(II)、アスパラギン酸水素銅(II)、塩化マンガン(II)、アスパラギン酸水素マンガン(II)、モリブデン酸ナトリウム、亜セレン酸ナトリウム、アスパラギン酸亜鉛、アスパラギン酸ビス水素亜鉛(zinc bishydrogen aspartate)、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、亜鉛ヒスチジン、オロト酸亜鉛および硫酸亜鉛、
補充剤の主要グループに対しては、クエン酸水素二ナトリウム、酢酸マグネシウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび乳酸ナトリウム、
交感神経作動薬の主要グループに対しては、ジピベフリンおよびエフェドリン、
テトラサイクリンの主要グループに対しては、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびテトラサイクリン、
血小板凝固阻害薬の主要グループに対しては、アブシキシマブ、シロスタゾール、クロピドグレル、エプチフィバチド、イロプロスト、チクロピジンおよびチロフィバン、
甲状腺ホルモン抑制薬(thyreostatics)の主要グループに対しては、カルビマゾール、メチマゾールおよびチアマゾール、
子宮収縮抑制薬の主要グループに対しては、アトシバン、
トキソプラスマ症、ニューモシスティス・カリニ(pneumocystis carinii)および肺炎薬の主要グループに対しては、アトバコン、
精神安定薬(ベンゾジアゼピン)の主要グループに対しては、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、ジアゼパムおよびクロラゼプ酸二カリウム、
結核薬の主要グループに対しては、アミノサリチル酸、エタンブトール、イソニアジド、プロチオナミド、ピラジナミド、リファンピシンおよびテリジドン、
潰瘍治療薬の主要グループに対しては、硝酸ビスマス、テトラオキソジアルミン酸ビスマス、シメチジン、エソメプラゾールおよびファモチジン、
尿酸抑制薬(uricostatics)の主要グループに対しては、アロプリノールおよびベンズブロマロン、
泌尿器科学の主要グループに対しては、デュタステリド、フェソテロジン、フィナステリド、フラボキサート、アミノ安息香酸カリウム、クエン酸水素ナトリウムカリウム、炭酸ランタン(III)、メルカプタミン、メチオニン、オキシブチニン、フェノキシベンザミン、フィトステロール、ポリスチレンジビニルベンゼンスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸、プロピベリン、プロピル−4−ヒドロキシ安息香酸、セベラマー、ソリフェナシン、タムスロシン、チオプロニン、トルテロジン、塩化トロスピウムおよびヨヒンビン、
子宮薬の主要グループに対しては、ジノプロストン、
血管拡張薬の主要グループに対しては、アデノシン、ブフロメジル、カルベジロール、コデルゴクリン(codergocrin)、ジヒドララジン、ジヒドロエルゴトキシン、ジピリダモール、三硝酸グリセロール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリトリチル、シルデナフィル、タダラフィル、トラピジルおよびバルデナフィル、
静脈治療薬の主要グループに対しては、ヘパリノイド、ムコ多糖ポリ硫酸エステル、オリゴ(O−スルホ)ルトシド、ポリドカノール、ルチンおよびルトシド、
静脈強壮薬の主要グループに対しては、ジオスミン、
ウイルス抑制薬(virustatics)の主要グループに対しては、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、ブリブジン、シドホビル、ダルナビル、ジダノシン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンテカビル、エトラビリン、ファムシクロビル、ホスアンプレナビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、インターフェロンベータ、ラミブジン、マラビロク、ネルフィナビル、ネビラピン、オセルタミビル、ラルテグラビル、リバビリン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テルビブジン、テノホビル、チプラナビル、トリフルリジン、トロマンタジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザナミビルおよびジドブジン、
ビタミンの主要グループに対しては、アノイリン(aneurin)、アスコルビン酸、ベンフォチアミン、ビオチン、カルシフェジオール、エルゴカルシフェロール、カルシフェロール、カルシポトリオール、カルシトリオール、パントテン酸カルシウム、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、ジヒドロタキステロール、ヒドロキソコバラミン、精製二酸化ケイ素、アスコルビン酸ナトリウム、パントテン酸ナトリウム、ニコチンアミド、ニコチン酸アミド、ピリドキシン、レチノール、リボフラビン、チアミン、リン酸二水素チアミン−二水素リン酸(エステル塩)、二硫化チアミン、硝酸チアミン、α−トコフェロール、RRR−α−トコフェロール、酢酸α−トコフェロール、酢酸RRR−α−トコフェロール、コハク酸水素DL−α−トコフェロール、コハク酸水素RRR−α−トコフェロール、ビタミンA、ビタミン−A−酸、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD2、ビタミンD3、ビタミンEおよびビタミンK1、
創傷および瘢痕処置薬の主要グループに対しては、アラントイン、アルギン酸カルシウム、デクスパンテノール、エチルシアノアクリラート、ラクチド−カプロラクトンコポリマー、ポリ(ブチルメタクリラート−co−メチルメタクリラート)(x:y)、ポリウレタンおよび二酸化チタン、
尿酸性化薬の主要グループに対しては、塩化アンモニウム、
細胞減少薬(cytoreductive agent)の主要グループに対しては、アナグレリド、
細胞分裂阻害薬、他の抗悪性腫瘍薬および保護剤の主要グループに対しては、アドリアマイシン、アメトプテリン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、CCNU、ロムスチン、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、5−FU、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヒドロキシカルバミド、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、ラパチニブ、リュープロレリン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メチルアミノオキソペンタノアート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、ニムスチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ポルフィマー−ナトリウム、プロカルバジン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トレミフェン、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリプトレリン、トロホスファミド、ウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、
バイオマテリアルまたは医療用プラスチックまたは種々の材料の主要グループに対してはヒドロキシルアパタイト、メチルメタクリラート、ポリ(メチルアクリラート−co−メチルメタクリラート)(x:y)、ビスリン酸三カルシウムおよび酸化ジルコニウム(IV)
を使用することができる。
【0038】
本発明に従う組成物の特に適切な展開形態は、本発明の組成物のこの展開形態が活性成分として鎮痛剤、特に上記の特別な鎮痛剤から選択される鎮痛剤を有し、機械的に発泡される液体組成物中のこの鎮痛剤の濃度が、特に0.1重量%〜20重量%の間、好ましくは2重量%および10重量%の間の濃度で異なることを提唱する。
【0039】
本発明の組成物が真菌感染症の処置のために泡として使用される場合、薬学的活性成分として、少なくとも1種の抗真菌剤、特に上記の特別な抗真菌剤から選択される抗真菌剤が含まれる。好ましくは、この抗真菌剤は、クロトリマゾール、ビホナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、チオコナゾール、テルビナフィン、ミコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ならびに上記物質の誘導体を有する群から選択される。特に、抗真菌剤活性成分の濃度は、適用の間に単独で機械的に発泡される液体組成物に関して、0.01重量%〜10重量%の間、特に0.2重量%〜5重量%の間で異なる。このような液体組成物からその適用の間に単独で機械的に生成される泡は、次に、特に非常に高い薬学的効力で、爪および足の真菌感染症のため、そしてサッカロミセス(saccharomycete)感染のために使用することができ、高い薬学的効力は、これらの真菌感染症が数回の適用後に既に抑制されており、また、適用が繰り返された後に短時間で治癒されるという点で明らかにされる。
【0040】
本発明に従う組成物の別の展開形態は、活性成分として、少なくとも1種のコルチコイド活性成分、特に上記の特別なコルチコイド活性成分から選択されるコルチコイド活性成分を含み、コルチコイド活性成分は、好ましくは、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイドおよびこれらの誘導体からなる群から選択される。本発明の組成物中に含有される特定のコルチコイド活性成分に依存して、このコルチコイド活性成分の濃度は、0.001重量%〜3重量%の間、好ましくは0.1重量%〜0.8重量%の間で異なる。
【0041】
好ましいグルココルチコイドは、クロベタゾール−17−プロピオネート、ジフルコルトロン−21−バレラート、アムシノニド、ベータメタゾン−17,21−ジプロピオネート、ベータメタゾン−17−バレラート、デスオキシメタゾン(desocimethasone)、ジフルコルトロン−21−バレラート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデン−21−アセテート、フルチカゾン−17−プロピオネート、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン−21−アセテート−17−プロピオネート、ヒドロコルチゾン−17−ブチラート−21−プロピオネート、ヒドロコルチゾン−17−ブチラート、アセポン酸メチルプレドニゾロン(methylpredisolonaceponate)、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、プレドニカルベート、トリアムシノロンアセトニド、酪酸クロベタゾン、クロコルトロン−21−ピバラート、フルオコルチンブチル、フルメタゾン−21−ピバラート、ヒドロコルチゾンおよび上記物質の誘導体からなる群から選択される。
【0042】
本発明に従う組成物の別の展開形態は、本発明の組成物が活性成分として少なくとも1種の局所麻酔薬、特に上記の特別な局所麻酔薬から選択される局所麻酔薬を含有し、液体組成物中の活性成分の濃度に関して、特定の活性成分に依存してこの局所麻酔薬の濃度が特に3重量%〜15重量%の間、特に6重量%〜12重量%の間で異なることを提唱する。
【0043】
特に好ましい局所麻酔薬は、ベンゾカイン、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、エチドカイン、プリロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、S−ロピバカイン、アルチカインおよびこれらの誘導体からなる群から選択される。
【0044】
本発明に従う組成物の別の展開形態は、組成物が少なくとも1種の免疫賦活剤を0.03重量%〜0.1重量%の間の濃度で含有することを要求し、上記の特別な免疫賦活剤が特に好ましい。
【0045】
本発明の組成物の特に適切な変形は、活性成分または活性成分の混合物として、非オピオイド鎮痛剤/消炎薬、特に上記の特別な非オピオイド鎮痛剤/消炎薬から選択される非オピオイド鎮痛剤/消炎薬を含む。これらには、特に、サリチラート、好ましくはアセチルサリチル酸および/またはジフルニサル、酢酸誘導体、例えばインドメタシン、アセメタシン(acemethacin)、ジクロフェナクおよび/またはロナゾラクなど、プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、デクスイブプロフェン、タレンフルルビル(tarenflurbil)、ニメスリド、ナプロキセンおよび/またはチアプロフェン酸、ピロキシカムなどのオキシカム、テノキシカム、メロキシカムおよび/またはロルノキシカムなど、アントラニル酸誘導体、例えばメフェナミン酸(mefenaminic acid)および/またはフルフェナミン酸(flufenaminic acid)など、アニリン誘導体、例えばパラセタモールなど、ならびに1−フェニル−2,3−ジメチル−3−ピラゾリン−5−オン誘導体、例えばフェナゾン、プロピフェナゾンおよび/またはメタミゾールなど、そしてこれらの塩およびこれらの誘導体が含まれる。
【0046】
本発明の組成物の上記の展開形態の特定の適用に応じて、液体組成物中の鎮痛剤/消炎薬活性成分の濃度は、0.5重量%〜8重量%の間、特に1重量%〜5重量%の間で異なるであろう。
【0047】
当然ながら、本発明の組成物は、活性成分の混合物が互いに相溶性である限りは、活性成分としてこの活性成分の混合物を含むことも可能である。本発明の組成物のこのような展開形態は、本発明の組成物から生成される泡によって、より軽症型の湿疹、ざ瘡、苔癬、虫刺され、真菌症のなどの一般的により軽度の皮膚病を処置するため、そして/あるいは表面の創傷の処置のために使用されるであろう。この場合、活性成分または活性成分の混合物は、テルビナフィン、酪酸クロベタゾン、エリスロマイシン、ベンゾカイン、デキサメタゾン、カルシポトリオール、トレチノイン、ミノキシジル、ビホナゾール、デクスパンテノール、サリチル酸、プレドニカルベート、フロ酸モメタゾンを含有する群から選択される。
【0048】
本明細書において示される全ての濃度の数字が、他に特別に示されない限り、いずれの場合もその発泡前の液体組成物を指すことは明確にされるべきである。
【0049】
本発明の組成物の特に適切な展開形態はリン脂質発泡剤として大豆から単離されたホスファチジルコリンを含み、特に、リン脂質発泡剤中のこのホスファチジルコリンの濃度は、リン脂質発泡剤の乾燥物質に関して50重量%よりも高く、好ましくは50重量%〜95重量%の間である。
【0050】
特にこのリン脂質発泡剤が最大15重量%のリゾホスファチジルコリン、最大10重量%のホスファチジン酸、および最大10重量%のホスファチジルエタノールアミンを含有する場合、この特別な発泡剤を用いて、その濃度を変更することによって適用部位の特定の要求に様々に適合させることができる泡を生成することができる。
【0051】
さらに、いくつかの展開形態では、上述の特別な発泡剤にとって、リン脂質発泡剤中に含有されるホスファチジルコリンがこのリン脂質発泡剤の乾燥物質に関して最大10の酸価、最大10の過酸化物数、および最大6重量%の油濃度を有し、泡の基礎を形成する液体組成物が、特に上述のリン脂質発泡剤のためにより高い濃度の酸化防止剤または安定剤を必要とすることなく特に長い貯蔵期間を有することが重要かもしれない。
【0052】
主に、液体組成物中に含有されるリン脂質発泡剤の濃度は、本発明の方法および本発明の組成物について最初に言及され、泡量および泡安定性によって指定される泡が生成され得るように選択されるべきであると示される。好ましくは、純粋に機械的に発泡される液体組成物は、2重量%〜25重量%の間の濃度、特に4重量%〜15重量%の間の濃度のリン脂質発泡剤を有する。
【0053】
本発明の方法において上述した概論は本発明の組成物にも適用され、本発明の組成物は、水に加えて、好ましくはアルコール、特にプロピレングリコールを含有し、その濃度は、上記で指定された所望の泡に応じて2重量%〜25重量%の間、特に5重量%〜15重量%の間で異なる。
【0054】
pH値に関しては、特に、本発明の液体組成物は皮膚耐容性であるpH値を有し、特定の適用部位に応じて4.8〜8.8の間であることが指摘される。
【0055】
上記のpH値を保証するために、本発明の組成物に、少なくとも1種の緩衝液、特にリン酸二水素ナトリウム二水和物および/またはリン酸水素二ナトリウム十二水和物を添加することが特に有利である。
【0056】
上記で詳細に説明された本発明の組成物は、主に、任意の適切な泡アプリケータ、例えば、Rexam/Airspray(www.rexamairspray.com)によって製造され、M3 mini foamer(「M3 Minischaeumer」)という名称で製造および市販されているアプリケータ、またはCalmar/MeadWestvaco(Keltec)によって製造されたアプリケータを用いて発泡させることができる。この特別な泡アプリケータに従って、欧州特許第0565713号明細書および欧州特許第0613728号明細書が参照され、これらの泡アプリケータのさらなる技術的詳細が見出されるであろう。
【0057】
従って、特に、本発明は上記で詳細に説明した本発明の組成物を含む泡アプリケータを意図する。
【0058】
さらに、本発明は、以下の病気の処置方法に関する。
【0059】
第1の展開形態では、アトピー性湿疹または神経皮膚炎の処置を含む方法が意図されており、本発明の処置方法は、特に前述の本発明の組成物から生成されるような免疫賦活剤を含有する泡を、それを必要としている温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。特に、免疫賦活剤としてタクロリムスが選択される。選択される特定の免疫賦活剤に応じて、その濃度は好ましくは0.03重量%〜0.1重量%の間で異なるであろう。
【0060】
第2の展開形態では、それを必要としている患者において、炎症性または掻痒性の皮膚病、乾癬、皮膚炎、神経皮膚炎または乾癬を処置するための方法が意図されており、特に記載される組成物から生成されるようなグルココルチコイドを含有する泡を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。特に、この処置方法におけるグルココルチコイドは、ベータメタゾン、デキサメタゾン、プレドニカルベート、フロ酸モメタゾンおよび酪酸クロベタゾンからなる群から選択される。グルココルチコイドに応じて、その濃度は0.01重量%〜0.4重量%の間で異なる。
【0061】
第3の展開形態では、それを必要としている患者において、痛み、炎症、リウマチ病または急性外傷を処置するための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるような鎮痛剤を含有する泡を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。好ましくは、この処置方法における鎮痛剤は、ジクロフェナク、ケトプロフェンおよびイブプロフェンからなる群から選択される。鎮痛剤に応じて、その濃度は0.5重量%〜10重量%の間で異なる。
【0062】
第4の展開形態では、真菌感染症を処置するための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるような抗真菌剤を含有する泡を、それを必要としている温血哺乳類の皮膚または爪または蹄に適用することを含む。好ましくは、この処置方法において、抗真菌剤は、ビホナゾールおよびテルビナフィンを有する群から選択される。抗真菌剤に応じて、その濃度は0.1重量%〜20重量%の間、好ましくは2重量%〜10重量%の間で異なる。
【0063】
第5の展開形態では、それを必要としている患者において、グラム陽性微生物、嫌気性微生物およびマイコプラズマ(mycoplasms)による感染症を処置するため、特にざ瘡の処置のための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるような抗生物質を含有する泡を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。好ましくは、この処置方法において、選択される抗生物質は、特に2重量%〜4重量%の間の濃度のエリスロマイシンである。
【0064】
第6の展開形態では、皮膚の掻痒感の処置のための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるような局所麻酔薬を含有する泡を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。好ましくは、この処置方法において、選択される局所麻酔薬は、特に1重量%〜20重量%の間、好ましくは2重量%〜10重量%間の濃度のベンゾカインおよび/またはリドカインである。
【0065】
第7の展開形態では、乾癬の処置のための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるようなカルシポトリオールを含有する泡を、それを必要としている温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。好ましくは、この処置方法におけるカルシポトリオールは、0.005重量%〜0.05重量%の間の濃度で提供される。
【0066】
第8の展開形態では、ざ瘡、特に面皰性ざ瘡(acne comedonica)および丘疹膿疱性ざ瘡(acne papulopustulosa)の処置のための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるようなトレチノインを含有する泡を、それを必要としている温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。好ましくは、この処置方法において、トレチノインは、0.05重量%〜0.1重量%の間の濃度で提供される。
【0067】
第9の展開形態では、脱毛の処置のための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるようなミノキシジルを含有する泡を、それを必要としている温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。好ましくは、この処置方法において、ミノキシジルは、3重量%〜6重量%の間の濃度で提供される。
【0068】
第10の展開形態では、表面的な創傷の防腐処置のための方法が意図されており、抗真菌剤を含む泡を、それを必要としている温血哺乳類の創傷に適用することを含み、好ましくは、泡は前述の本発明の組成物から生成される。特に、この処理方法において、デクスパンテノールは、0.03重量%〜1重量%の間の濃度で提供される。
【0069】
第11の展開形態では、それを必要としている患者において、ヘルペスおよびヘルペスに付随する副作用を処置するための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるようなアシクロビルを含有する泡を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。好ましくは、この処置方法において、アシクロビルは、3重量%〜7重量%の間の濃度で提供される。
【0070】
第12の展開形態では、それを必要としている患者において、軽度〜中程度に重症の頭皮の乾癬を処置するための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるようなサリチル酸を含有する泡を温血哺乳類の頭皮に適用することを含む。好ましくは、この処置方法において、サリチル酸は、8重量%〜12重量%の間の濃度で提供される。
【0071】
本発明の処置方法の異なる展開形態についての上記の説明において、適用という用語は単数形で使用されている。しかしながら、これは、所与の時間内、特に24時間以内の時間間隔で繰り返される適用も指すべきである。
【0072】
同様に、本文を通して使用される皮膚という用語は、皮膚の特定の病気の領域だけでなく、本発明の組成物から生成される泡の適用を受けることができるヒトまたは動物の体の全ての表面も包含し、従って、特に、皮膚または頭皮自体に加えて、爪、毛髪、歯、蹄、または口、鼻、膣もしくは包皮の粘膜、耳、特に内耳の領域、肛門および結腸の領域、眼の領域、特に眼瞼の下の領域(結膜、角膜および涙嚢(lacrial sac)など)も包含し、哺乳類という用語は動物およびヒトを含む。
【0073】
明確にするために、そして繰り返しを回避するために、本発明の方法に関連して最初に記載された所見、詳細および利益は、それに応じて本発明の組成物および本発明の上記の処置手順にも当てはまり、本発明の組成物に関連して記載された所見、詳細および利益も本発明の方法および本発明の処置手順に当てはまることが指摘される。
【0074】
さらに、本発明は、少なくとも1種のリン脂質発泡剤、少なくとも1種の薬学的活性成分および少なくとも1種の溶媒を含む局所適用可能な液体組成物に関する。本発明の組成物は、250mlの液体組成物の機械的な発泡によって少なくとも400mlの泡量と、ほぼ5分の休止時間、好ましくは5分までの休止時間(25℃で測定)の後に、泡の生成直後にもともと存在していた泡量の少なくとも50%の泡がまだ残っているような泡安定性とを有する泡が生成されるような程度まで、推進剤を用いることなく機械的な発泡によって単独で発泡可能である。上述の泡量および上述の泡安定性はいずれも、以下に記載される標準化SITA泡測定法によって測定される。本明細書に関連して、泡量および泡安定性によって指定される液体組成物は、上記で繰り返し説明したように、推進剤を用いることなく使用の前に機械的に単独で発泡されるので、このようにして生成された泡は局所適用のために使用されることが注目される。本発明の組成物のこの展開形態は、上記のような全ての利益と同一または類似の利益を有する。これはまた、上述の展開形態についても同じである。
【0075】
好ましくは、上述の本発明の組成物は、450ml〜1400mlの間、特に600ml〜1200mlの間で異なる泡量を有する。
【0076】
特に、泡の生成の5分後に、泡の生成直後の泡量の55%〜85%に相当する泡量が得られるような泡安定性を本発明の組成物が有する場合、本発明の組成物のこの展開形態は、高い薬学的効力を有する。この利点は、泡の生成後10分以内に、泡量が、泡の生成直後にもともと存在していた泡量の少なくとも50%、好ましくは85%〜100%の間である場合にも存在する。
【0077】
特に、本発明の液体組成物から生成される泡は、0.05g/ml〜0.8g/mlの間、好ましくは0.15g/ml〜0.4g/mlの間の密度を有する。
【0078】
本発明の組成物中に含有される溶媒に関して、この溶媒は好ましくは無機および/または有機溶媒であり、無機溶媒は好ましくは水であり、有機溶媒はアルコールまたはアルコール混合物、より好ましくは多価アルコールであり、そして/あるいは請求項5において記載される溶媒であることが指摘される。
【0079】
さらに、本発明は、好ましくは、局所使用のための発泡可能な液体組成物の製造および/または開発方法に関し、本発明の方法は、以下の:
a. 少なくとも1種の薬学的活性成分、少なくとも1種の溶媒、および少なくとも1種の発泡剤、好ましくは少なくとも1種のリン脂質発泡剤を含む液体組成物を提供するステップと、
b. 液体組成物の泡を機械的に生成するステップと、
c. 泡表面をスキャンして、泡の安定性および量を決定するステップと、
d. 少なくとも1種の薬学的活性成分、少なくとも1種の溶媒、または少なくとも1種の発泡剤の濃度を変更するステップと、
e. 250mlの液体組成物が、泡を機械的に生成した後に、少なくとも400mlの泡量と、25℃で約5分後にもともとの泡量の少なくとも約50%がまだ存在するような泡安定性とを有するまで、ステップbおよびcを繰り返すステップと、
を含む。
【0080】
また、本発明の方法は、上述のものと同一または類似の利益および展開形態も有する。
【図面の簡単な説明】
【0081】
【図1】表1に示された成分を有する組成物1の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図2】表2に示された成分を有する組成物2の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図3】表3に示された成分を有する組成物3の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図4】表9に示された成分を有する組成物10の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図5】表4に示された成分を有する組成物5の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図6】表5に示された成分を有する組成物6の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図7】表6に示された成分を有する組成物7の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図8】表7に示された成分を有する組成物8の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図9】表8に示された成分を有する組成物9の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図10】表9に示された成分を有する組成物10の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図11】表10に示された成分を有する組成物11の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図12】表11に示された成分を有する組成物12の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図13】表12に示された成分を有する組成物13の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図14】表13に示された成分を有する組成物14の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図15】表14に示された成分を有する組成物15の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図16】表15に示された成分を有する組成物16の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図17】表16に示された成分を有する組成物17の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図18】表17に示された成分を有する組成物18の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図19】組成物19c(無ケトプロフェン組成物)の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0082】
本発明は、以下の実施例によってこの後さらに説明されるであろう。
【実施例】
【0083】
SITA測定法の説明
泡量および泡安定性を決定するために、欧州特許第1092970号明細書に詳細に記載されるように、「SITA泡試験機R−2000」(ドレスデンのSITA Messtechnik GmbHにより製造)を使用した。この測定装置には、独国特許第19740095号明細書の図2および3に示され、そこで説明もされるようなローターが備えられた。このローターは、攪拌シャフトと、これに垂直に配置された直径70mmの円形ディスクとで構成され、円形ディスクの上方および下方には、互いに直角に配置された4つの対称の攪拌ブレードが備えられる。各攪拌ブレードは、23mm×12mmの矩形ベース面を有する。断面において、各攪拌ブレードは、高さが5mmの三角形の形状を有するので、それに応じて各攪拌表面は90度のリッジ角度を有するルーフを形成する。攪拌ブレードはそれぞれ、Conidur微細多孔板(KrefeldのHeinLehmannにより製造)から構成され、0.5mmの板厚、0.5の穿孔および3.2の間隔を有する。
【0084】
全ての測定において、サンプル量は250mlであり、少なくとも300mlのサンプルで満たされた貯蔵タンクから測定装置によって自動的に抜き出された。サンプルは注意深く貯蔵タンクに入れ、可能であればどんな泡の形成も避けた。充満中に形成されたあらゆる気泡が表面に移動することによって量を偽ることがないように、10分の待機時間の後に250mlの調査サンプルを測定空間に抜き取って測定した。
【0085】
2000rpmのローター速度を用いて、測定空間内の測定サンプルに、それぞれが泡を生成する5回の20秒間のローターサイクルを受けさせた。ローターサイクルの合間に、およそ15秒間の休止時間があった。
【0086】
自動的および連続的に泡表面をスキャンする欧州特許第19949922号明細書に記載されるセンサーを用いて、5回のローターサイクルが完了した直後に泡量を測定した。泡安定性は、合計35分間(この間、泡量を針検出器によって50秒ごとに測定した)にわたって機器により自動的に検出した。こうして得られた泡量の値は、機器の専用ソフトウェアおよびハードウェアによって直接記録した。
【0087】
SITA泡試験機のコントロールシステムは、測定空間に250mlのサンプルが満たされた後、針検出器がサンプルの表面までしか移動せず、従って測定空間の床ではなく測定サンプルの表面に泡量のゼロ点を定めるようなものである。特定のサンプルを発泡させるための上述のローターサイクルが経過した後、調査中の特定のサンプルの組成に応じて、測定空間にサンプルの液相が残ることがあるので、特定の泡量の測定値に従って上記の測定においてこの液相の量も検出し、従って、本明細書の意味において泡量と定義し、この泡量の時間変化が泡安定性である。言い換えると、これは、測定される特定のサンプルに応じて、泡量が、実際の泡の量だけからではなく、測定空間中に残っている発泡していない液体サンプルの量からも構成されることを意味する。
【0088】
以下の図1〜19は、測定法の再現性がこの図から非常によく分かるように、特定の組成物に対する3回の測定値をすべてプロットする。
【0089】
ジクロフェナクが活性成分として示される以下の実施例は全て、この活性成分をジクロフェナクのナトリウム塩(ジクロフェナク−ナトリウムを意味する)の形態で含有する。
【0090】
実施例1〜5
通例の手順に従って、ケトプロフェンを含有する組成物、リドカイン塩酸塩を含有する組成物、プレドニカルベートを含有する組成物、ジクロフェナクを含有する組成物、およびクロトリマゾールを含有する組成物を、以下の成分を有するように調製した。
【0091】
【表1】
この組成物1の泡挙動は図1に示される。
【0092】
【表2】
この組成物2の泡挙動は図2に示される。
【0093】
【表3】
この組成物3の泡挙動は図3に示される。
【0094】
【表4】
この組成物5の泡挙動は図5に示される。
【0095】
足指の間、そして一部は足指爪に真菌疾患を患っている20の人の被験者(女性11、男性9)は、上記のSITA測定法で調製された泡により、左足の真菌に攻撃された領域を1日2回処置した。病的状態の領域をおよそ0.5〜1cmの厚さの泡層で被覆し、次にこの泡を手で擦り込む処置を行った。全体の治療時間は14日まで続いた。
【0096】
右足の病的状態の領域を組成物5(成分は同じ)で処置したが、この組成物5は、適用の直前に、Rexam/Airsprayからの「M3 mini foamer」を用いて発泡させた。
【0097】
病的状態の領域にどの泡が適用されたかに関係なく、16人の被験者は特定の泡の最初の適用後に既に掻痒感の直接的な減少を報告した。他の2人の被験者は、2回の適用の後にこの掻痒感の減少を報告し、残りの2人の被験者は、4回の適用の後に掻痒感の減少を報告した。
【0098】
10人の被験者では、真菌感染症は8日間の全処置時間の後に除去され、6人の被験者では治癒時間は11日間、そして4人の被験者では治癒時間は14日間であった。後者の4人の被験者は真菌感染症により最も重度に冒されていたことに注意すべきである。どの被験者も、SITA測定法により生成された泡と、「M3 mini foamer」により生成された泡との違いを見出すことができなかった。
【0099】
実施例6〜8
活性成分の濃度が泡の形成に与える影響を調査するために、以下の組成物6〜8を調製し、活性成分ジクロフェナクの濃度に関して調査した。
【0100】
【表5】
この組成物6の泡挙動は図6に示される。
【0101】
【表6】
この組成物7の泡挙動は図7に示される。
【0102】
【表7】
この組成物8の泡挙動は図8に示される。
【0103】
組成物6〜8の比較および対応する図6〜8に基づいて、活性成分の濃度が増大するにつれて泡量は増大し、事実上、泡安定性は変化しないと言うことができる。
【0104】
実施例9〜11
リン脂質発泡剤の濃度が泡の形成に与える影響を調査するために、以下の組成物9〜11を調製し、リン脂質発泡剤の濃度に関して調査した。
【0105】
【表8】
この組成物9の泡挙動は図9に示される。
【0106】
【表9】
この組成物10の泡挙動は図10に示される。
【0107】
【表10】
この組成物11の泡挙動は図11に示される。
【0108】
組成物9〜11の比較および対応する図9〜11に基づいて、リン脂質発泡剤の濃度が増大するにつれて泡量は減少し、事実上、泡安定性は変化しないと言うことができる。
【0109】
実施例12〜14
イソプロパノールの濃度が泡の形成に与える影響を調査するために、以下の組成物12〜14を調製し、イソプロパノールの濃度に関して調査した。
【0110】
【表11】
この組成物12の泡挙動は図12に示される。
【0111】
【表12】
この組成物13の泡挙動は図13に示される。
【0112】
【表13】
この組成物14の泡挙動は図14に示される。
【0113】
組成物12〜14の比較および対応する図12〜14に基づいて、イソプロパノールの濃度が5重量%から10重量%まで増大すると泡量はイソプロパノールの濃度の関数で増大し、次に10重量%〜20重量%の範囲ではさらに減少し、20重量%のイソプロパノールの濃度では安定した泡は形成されないと言うことができる。図14において最初に示されるわずかな泡量は無視されるべきである。
【0114】
実施例15〜17
プロピレングリコールの濃度が泡の形成に与える影響を調査するために、プロピレングリコールの濃度に関して異なる以下の組成物15〜17を調製した。
【0115】
【表14】
この組成物15の泡挙動は図15に示される。
【0116】
【表15】
この組成物16の泡挙動は図16に示される。
【0117】
【表16】
この組成物17の泡挙動は図17に示される。
【0118】
組成物15〜17の比較および対応する図15〜17に基づいて、プロピレングリコールの濃度は泡量および泡安定性に対して全く、または非常にわずかしか影響を与えないと言うことができる。
【0119】
実施例18
顔の領域に顕著なざ瘡を有する14人の被験者(女性8、男性6)に対する比較調査では、組成物18により以下の表においてその成分が定量化される組成物から作られた泡で被験者を1日2回(朝と夜)処置した。
【0120】
【表17】
この組成物18の発泡挙動は図18に示される。
【0121】
顔の半分に0.4mgの規定量の泡を適用することによる処置を行った。処置される領域に泡を直接適用し、2本の指で円を描くようにマッサージした。全治療時間は60日間になった。
【0122】
いずれの場合も、上記のSITA測定法を用いて作った泡で各被験者の顔の左半分を処置し、Rexam/Airsprayの「M3 minifoamer」で作った泡により各被験者の顔の右半分を処置し、いずれの泡も組成物18から調製した。
【0123】
最初の成功は30日の適用後に既に両方の泡について決定することができ、顔の左側の病変部は約19%減少し、右半分の病変部は約21%減少した。
【0124】
調査の60日目における最終的な評価では、顔の左半分については約36の病変部の減少が見出され、顔の右半分については約34%の減少が見出された。顔の2つの半分の間で著しい違いを決定することはできなかった。被験者は誰も処置が不快であるとは感じなかった。あるいは、処置領域の痛みのある刺激を報告しなかった。顔の2つの半分の間で処置の耐容性の違いを認めることはできなかった。
【0125】
実施例19
12人の被験者(女性5、男性7)の二重盲検の無作為化したプラセボ対照比較研究では、人工的に誘発したUV紅斑の処置における
a)4%のジクロフェナク−ナトリウムを含有する上記の組成物10の効力、
b)10%のケトプロフェンを含有する上記の組成物1の効力、および
c)無ケトプロフェン組成物(成分2〜9に関しては組成物1と同一であるが、この無ケトプロフェン組成物はケトプロフェンを有さず、代わりに組成物1よりも10重量%多い水を有する)の効力
を調査した。使用した全ての泡は、同じ出発組成物に基づいて上記のSITA測定法およびRexam/Airsprayの「M3 minifoamer」を用いて生成した。
【0126】
人工的なUV紅斑は、背中の16の試験領域(それぞれ、2×2cm)、脊柱の左側および右側にそれぞれ4つの試験領域、ならびに背中の上側および下側領域にそれぞれ4つの試験領域に形成した。8つの上側試験領域を1.5×MEDのUV線量に暴露し、下側の試験領域を2.5×MEDに暴露した。
【0127】
UV暴露の後、内径16mmのECGリングをUV暴露した試験領域の中央に接着させた。非処置領域も同様にECGリングで印を付けた。試験領域間の距離は約3cmであった。
【0128】
次に、UV暴露の終了から約10〜15分後に、ECGリング内にランダムリストに従って25μgの用量の泡を適用し、丸型のスパチュラを用いて均一に広げた。
【0129】
組成物19c)(無ケトプロフェン組成物)の泡挙動は図19に示される。
【0130】
違いの評価は、皮膚科医の光学的な検討によって行った。これは、非処置表面については0=目に見える紅斑なし〜4=激しい紅斑、照射および試験領域については評価−1=激しい紅斑〜3=紅斑の完全抑制という国際的に認められた目視評価法に基づいた。適用の当日の2、3、4、5、6および8時間後に検査を行った。
【0131】
活性成分ケトプロフェンについて、SITA測定法に従って生成した泡と、「M3 minifoamer」を用いた泡との間で、1つの測定時点(6時間)だけでわずかな差異が見出された。この差異は有意ではなかった。ここで、SITA測定法に従って作られた泡に対しては2の紅斑値、「M3 minifoamer」を用いて作られた泡に対しては1の値が見出された。異なる方法で生成され、活性成分を含有する泡の間でその他の差異は見出されなかった。
【0132】
無ケトプロフェン組成物(c)および非処置の試験領域との比較において、活性成分を含有する泡は、8時間後の最終測定で1.5MEDおよび2.5MEDにおいて明白な差異を示した。
【0133】
特に2.5MEDでは、ジクロフェナクを含有する泡に対しては1の値(紅斑のわずかな抑制、容易に識別可能)、ケトプロフェンを含有する泡に対しては2の値(紅斑の明白な抑制、しかしまだ目に見える)、そして無ケトプロフェンの泡に対しては−1の値(より顕著な紅斑)が見出された。ケトプロフェンを含有する組成物から作られた泡は、ジクロフェナクを含有する泡、無ケトプロフェンの泡、および非処置の試験領域よりも明らかな治療的優位性を示す。
【0134】
活性成分を含有する泡は全て良好な耐容性を示した。無ケトプロフェンの泡の場合にだけ3つの副作用が見出された。
【0135】
実施例1および2ならびに4〜17において上記で使用したリン脂質発泡剤Aは以下の組成を有し、以下の値は乾燥物質を指す。
ホスファチジルコリン 80重量%±10重量%
リゾホスファチジルコリン 3重量%±3重量%
ホスファチジン酸 8重量%以下
ホスファチジルエタノールアミン 4重量%以下
他の油性成分 最大6重量%
酸価 2
過酸化物数 6
【0136】
実施例3および18において上記で使用したリン脂質発泡剤Bは以下の組成を有し、以下の値は乾燥物質を指す。
ホスファチジルコリン 85重量%±10重量%
リゾホスファチジルコリン 3重量%±3重量%
トコフェロール 最大0.3重量%
酸価 1
過酸化物数 5
【0137】
上記の過酸化物数は、1000gのサンプル(乾燥物質)中に含有される酸素のミリ当量を示す。この値は、クロロホルムおよび酢酸の混合物中でサンプルをヨウ化カリウムと反応させた後、この方法で生成されたヨウ素のチオ硫酸ナトリウムによる滴定および電位差測定によって決定される。
【0138】
酸価は、1gのリン脂質発泡剤(乾燥物質)中に含有される遊離した非エステル化脂肪酸を中和するために必要とされる水酸化カリウムのmg数を示す。この値は、指示薬としてフェノールフタレインを用いて、対応する溶解サンプルを水酸化カリウム溶液で滴定することによって決定される。
【技術分野】
【0001】
本発明は、1つには、請求項1の前提部分(プリアンブル部分、所謂おいて部分)の構成を有する泡(フォーム)として皮膚に適用される液体医薬組成物の製造または開発方法と、それに対応する、請求項9の前提部分の構成を有する局所適用可能な組成物とに関する。
【背景技術】
【0002】
液体状態で存在し、適用時には泡として現れる、局所適用される医薬組成物はよく知られている。例えば、特許文献1には、このような泡として適用される医薬組成物の1つが記載されており、既知の医薬組成物において使用される塩基性液体が機械的作用によって単独で発泡される。機械的に発泡される塩基性液体組成物は、発泡剤としての界面活性剤、溶媒または溶媒混合物、ならびに薬学的活性成分を成分として含有し、この既知の液体組成物は、推進剤を使用することなく機械的作用によって簡単に発泡可能でなければならない。特許文献1の実施例5には、界面活性剤としてアルキルアミドベタイン水溶液を含有するこのような既知の組成物の1つが記載されている。さらに、この実施例に記載される組成物は、単にリポソームを形成するのに役立つレシチンと共に提供される。
【0003】
液体組成物の発泡挙動を測定可能にするために、種々の測定技法が知られており、例えばDIN標準53902などにより標準化もされている。調査される特定の液体組成物は、泡を生成するために、事実上再現可能な機械的作用に所与の時間さらされ、その量および安定性が測定される。
【0004】
しかしながら、特許文献2によると、既知の測定技法は、その原料に関して類似している組成物の泡量および泡安定性を適切に区別しない。
【0005】
そのために、特許文献2は、所与の回転速度で駆動される所与のプロファイルを有する撹拌機を用いることにより測定される液体組成物の発泡を提唱する。この方法で生成される泡は視覚的に測定される。
【0006】
この泡測定技法のさらなる実施形態は特許文献3に記載されており、開発は、測定電極による泡の高さの自動決定を提供することによって、特許文献2を参照して既に説明された測定技法とは異なる。本明細書では「SITA測定法」と呼ばれるこの測定法は、液体、特に染色および洗浄溶液、電気めっき剤、エマルジョン、すすぎ剤、ボディケア製品、さらにはビールについて、一方では泡量を、そして他方では泡安定性を決定できるようにし、上述の発泡可能な液体の品質評価が得られる。
【0007】
発泡可能であり、それにより薬学分野で泡として適用される液体を開発することが必要とされる場合、通常、薬学的に活性な液体を選択することにより始まり、次に機械的発泡技法を変更することによって、特に特定の泡アプリケータの泡ヘッドおよびバルブの空気圧、形状および配置を変更することによって、その液体を発泡する試みが成されることが提唱される。しかしながら、もともとは液体である発泡可能な医薬組成物のこのような開発方法は、非常に時間集約的(time intensive)であり、機械的な泡アプリケータの上述のパラメータの配置を変更することによって、組成が異なる本質的に不均質な泡が生じ得るという欠点があり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】欧州特許第0510561B1号明細書
【特許文献2】独国特許出願公開第19740095A号明細書
【特許文献3】欧州特許第1092970B1号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
従って、本発明の1つの根本的な問題は、泡として皮膚に適用される液体医薬組成物の開発方法を提供し、このような医薬組成物の開発時間が実質的に簡易化および短縮されることである。
【0010】
さらに、本発明のもう1つの根本的な問題は、泡として適用可能であり、全身的または局所的に作用する薬学的活性成分を含有する、局所適用可能な組成物を提供し、この局所適用可能な組成物が、好ましくは上述の開発方法によって開発されることである。
【課題を解決するための手段】
【0011】
最初に規定された問題は請求項1の特徴構成に従う方法によって解決され、続いて言及されるさらなる問題は、請求項9の特徴構成を有する局所適用可能な組成物によって解決される。
【0012】
最小限の成分として溶媒、薬学的活性成分および発泡剤を有する、泡として皮膚に適用される液体医薬組成物の本発明の開発方法において、本方法は、泡量および泡安定性が標準化SITA測定法によって決定されることを含み、この測定法では推進剤は使用されない。提供される液体医薬組成物では、少なくとも1種の発泡剤、少なくとも1種の溶媒および少なくとも1種の薬学的活性成分は、標準条件下でSITA測定法によって生成される泡が、少なくとも400mlの泡量、特に450〜1400mlの間の泡量、好ましくは600〜1200mlの間の泡量を有するまで、その化学的性質および/または濃度に関して変更される。さらに、本発明の方法に従う泡は、10分までの休止時間(ドェルタイム)の後、特に5分までの休止時間の後に、泡の生成直後にもともと存在していた泡量の少なくとも50%、特に55%〜100%の間、好ましくは85%〜99%の間の泡がまだ残っているような泡安定性を有さなければならない。従って言い換えれば、本発明に従う開発方法は、標準条件下でSITA測定法によって、その泡量が既に定量化された量を有し、その泡安定性が既に定量化された安定性を有する泡を生じさせるまで、適用時に泡を形成することが想定される液体医薬組成物中に含有される最小限の成分(溶媒、薬学的活性成分、および発泡剤)をその化学的性質および/またはその濃度に関して変更することを要求する。
【0013】
上記の本発明の方法は多数の利点を有する。従って、驚くことに、本発明の方法は多数の泡アプリケータを用いて再現可能に発泡され得るような液体医薬組成物の特に容易でかつ迅速な開発を可能にすることが確立されたので、最初に記載した従来技術とは違って、特にその泡粘稠度およびその泡組成に関して再現可能な医薬発泡体を開発することができる。例えば、このような開発の目標が、その泡が適切な機械的な泡アプリケータによって発泡された後に比較的短時間の安定性を有すべきであり、皮膚に適用された後に急速に壊れるような液体組成物を提供することであれば、本発明の方法では、SITA測定法において2〜4分以内にまだ泡量がもともとの泡量の50%〜70%の間の値を有するというその泡安定性が識別される泡が生じるまで、成分の化学的性質および/または濃度が変更されるであろう。対照的に、目的が特に安定した泡を生成することである場合、後で泡を形成する液体組成物の最小限の成分の化学的性質および/または濃度は、発泡プロセスの直後にもともと存在していた泡量の85%〜99%の間の泡が8〜10分後にまだ存在する程にその泡安定性が高い泡が生じるように変更されるであろう。他方で、特にかなりの泡量を有する発泡可能な液体組成物が所望される場合、液体組成物の最小限の成分の性質および/または濃度は、特に高い泡量、すなわち600ml〜1200mlの間、さらには1400mlまでの様々な泡量がSITA測定法において生じるように変更されるであろう。従って、本発明の方法は、成分の化学的性質および/またはその濃度の変更によって、泡量および泡安定性に関して上記の意味で定量化され、それに応じてヒトおよび動物の皮膚に適用することができる泡が開発され得る標準化方法を提唱することに注意すべきである。
【0014】
本明細書において使用される「および/または」という用語は、特定のリストの全てまたはいくつかの要素が付加的に解釈されるか、あるいはそれぞれのリストのいくつかまたは全ての要素が代替的に解釈されることを意味し、本発明において使用される標準化SITA測定法は、実施例の初めに詳細に記載される。さらに、本明細書において単数の事例で使用される全ての用語は、複数のこれらの用語も含むことが明言されるべきである。
【0015】
泡として皮膚に適用される液体医薬組成物の本発明の開発方法の第1の展開形態は、SITA測定法によって指定される泡と、所望の薬学的特性との間の相関関係を示すことを含むことを提唱する。所望の薬学的特性とは、特に泡の層を通って皮膚の中へおよび/または皮膚を通り抜ける活性成分の輸送、すなわち皮膚の浸透および/または貫入、および/または活性成分の微細分布、および/または得られる薬学的効果を意味する。例えば、活性成分が比較的高い濃度で急速に皮膚表面に付けられるべきであることが本発明の方法における開発の目標である場合、SITA測定法によって発泡される液体組成物中の成分の性質および/または濃度は、得られる泡が、比較的少ない泡量、特に450ml〜600mlの間の泡量と、比較的低い泡安定性、特に5分後に泡の生成直後にもともと存在していた泡量の55%〜70%の間である泡安定性とを有するように変更されるであろう。
【0016】
本発明の方法の上記の特定の展開形態の変形において、別の展開形態は、液体組成物の機械的な発泡のために泡アプリケータを選択することを要求し、選択された泡アプリケータによって液体組成物から泡が生成され、泡アプリケータにより生成された泡の特性、特に薬学的特性と、SITA測定法により決定される泡量および/または泡安定性との間に相関関係が示される。本発明のこの展開形態により、液体医薬組成物の成分の性質および/または濃度(これらは、次に、選択された泡アプリケータによって後で泡として皮膚に適用される泡と相関する)を変更することによって、特に容易にかつ迅速に、SITA測定法により測定される場合に定義される泡量および泡安定性を有する泡を開発することが可能になる。
【0017】
特に、本発明の開発方法を使用して、SITA測定法により0.05g/ml〜0.8g/mlの間、好ましくは0.15g/ml〜0.4g/mlの間の泡密度を有する泡を液体組成物から生成する場合、このような液体組成物は、異なって設計された多数の機械的なタイプの泡アプリケータを用いて適用され得る優れた泡を提供することが分かった。
【0018】
本発明の方法において、成分(溶媒、発泡剤、活性成分)の化学的性質および/または濃度が、本発明の開発方法において上記したような泡量および泡安定性を保証するように変更されることは、既に上記で何度か言及されている。
【0019】
特に、本発明の方法において液体組成物を製造するための溶媒は、水、少なくとも1種のアルコール、特に少なくとも1種の一価〜三価アルコール、少なくとも1種の多価アルコールおよび上記溶媒の混合物からなる群から選択することができる。もちろん、溶媒の選択において、これらの溶媒は皮膚耐容性であり、特にどんな皮膚刺激も起こさず、従ってこれらが適切に薬学的に適用可能であることが確認されるであろう。好ましい溶媒は、2−プロパノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびポリオールであり、水という用語は、全ての水溶液系、特に薬学的緩衝水溶液系も含む。
【0020】
本発明の方法の特に適切な展開形態では、薬学的活性成分自体が発泡剤として使用されるので、本発明の方法のこの展開形態は、溶媒に加えて薬学的活性成分だけを含有し、その濃度およびその化学的性質が、本発明の方法において示されると共にSITA法に従って測定される泡量および泡安定性が保証されるように変更されるという事実に基づいている。
【0021】
これの代わりに、またはこれに加えて、本発明の方法の変形は、液体組成物の製造のための発泡剤が、界面活性剤、特にアニオン性、カチオン性、非イオン性および両性界面活性剤、シリコーン、脂肪、脂肪酸、脂肪酸誘導体、リン脂質、糖誘導体、脂質、特にスフィンゴ脂質および糖脂質、ならびに上記物質の混合物および誘導体を有する群から選択されることを提唱する。
【0022】
原則として、発泡剤は、活性成分自体であっても上記の発泡剤であっても、推進剤を使用することなく純粋に機械的な方法で液体組成物が発泡されたらすぐに、上述の泡量および泡安定性を提供することができるであろう。好ましい界面活性剤は、脂肪族アルキルエーテルスルフェート、アルキルホスフェート、アルキルエーテルホスフェート、アルキルベンゼンスルホネート、石油スルホネート、オレフィンスルホネートおよび/またはスルホコハク酸のエステルを含む。シリコーンの中では、特に変性シロキサン、ポリジアルキルシロキサン、好ましくは線状または環状ポリジメチルシロキサンが言及されるべきである。スフィンゴ脂質、糖脂質および糖誘導体、好ましくは糖またはソルビトールエステルに加えて、脂肪酸、脂肪酸誘導体、脂肪酸エステルなどの脂肪および変性脂肪、ならびに合成、植物および動物リン脂質、特にホスファチジルコリンおよび/または水素化リン脂質、好ましくは水素化ホスファチジルコリンも好ましい発泡剤の中に含まれる。
【0023】
脂肪誘導体の中で、特に、脂肪酸の硫酸エステル、脂肪酸のスルホン酸エステル、脂肪酸の硫酸エステルの塩、脂肪酸のスルホン酸エステルの塩、セッケン、ならびに上記物質の混合物および誘導体は、本発明の方法において使用するための発泡剤として特に適している。これは、アルコキシ化脂肪酸およびアルコキシ化脂肪酸誘導体、アルコキシ化脂肪族アルコール、アルコキシ化フェノール、ならびに上記物質の混合物および誘導体にも同様に適用できる。
【0024】
さらに、好ましい界面活性剤の発泡剤は、アルキルカルボキシラート、アルキルスルフェート、アルキルスルホネート、アルキルエーテルカルボキシラート、脂肪酸の硫酸エステル、脂肪酸のリン酸エステル、脂肪酸のスルホン酸エステル、脂肪酸の硫酸エステルの塩、脂肪酸のスルホン酸エステルの塩、脂肪酸アミド、ポリアルキレン、フルオロ界面活性剤(fluorosurfactant)、セッケン、金属セッケン、特にアルカリセッケン、例えば脂肪族カルボン酸のナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩など、有機アミノセッケン、特に脂肪族カルボン酸の有機アミンセッケン、第4級アンモニウム化合物、特に塩化ベンザルコニウム、塩化オクタデシルアンモニウム、スルホオニウム塩、アミドアミン、脂肪酸エステル、好ましくはモノグリセリン、ジグリセリンおよびトリグリセリンエステル、脂肪酸エーテル、アルコキシ化、特にエトキシ化脂肪酸、アルコキシ化、特にエトキシ化脂肪酸誘導体、アルコキシ化、特にエトキシ化脂肪族アルコール、アルコキシ化、特にエトキシ化フェノール、アルコキシ化、特にエトキシ化脂肪酸アミド、モノおよびジアルキルアルカノールアミドまたはアルキルポリグルコシド、特にココ−モノ−エタノールアミド、ココ−ジ−エタノールアミド、ココ−モノ−イソプロパノールアミド、ココ−ジグルコシド、ベタイン、ベタイン誘導体、好ましくはN−アルキルベタイン、アルキル−アミドプロピルベタイン、スルホベタイン、アルキルスルホベタイン、アルキルグリシネートおよびアルキルカルボキシグリシネート(ここで、アルキル残基は、いずれも場合も、特に8〜18個の炭素原子を有する炭素骨格を含む)、アシルアミノ酸、アルキルイミダゾリン、N−置換アルキルアミン、アシルラクテート、N−アシルサルコシネート、アルカノールアミド、アミノキシド、ポリヒドロキシアルコールエステル、ならびに上記物質の混合物および誘導体からなる群から選択される。
【0025】
液体組成物を製造するための本発明の方法において発泡剤として同様に特に適しているカチオン性界面活性剤として、第4級アンモニウム化合物、スルホニウム塩、アミドアミド、ならびにこれらの混合物およびこれらの誘導体を含有する物質が選択されるであろう。
【0026】
液体組成物を製造するための好ましい両性界面活性剤は、ベタインおよびベタイン誘導体を有する群から選択されるであろう。
【0027】
本発明の方法において使用される活性成分に関して、これらは、好ましくは、本発明に従う局所適用可能な組成物に関連してさらに詳細に記載されるような活性成分であり得る。
【0028】
繰り返して上述した溶媒、薬学的活性成分および発泡剤に加えて、その適用のために純粋に機械的な方法で発泡される液体組成物を製造するための本発明の方法のさらなる展開形態では、特に、錯化剤、緩衝液、増粘剤、酸化防止剤および/または安定剤が提唱されている。しかしながら、これらの上記成分も泡量および泡安定性に影響を与え得ることに注意しなければならないが、これは、本発明の方法によって再現可能な形で、極めて容易に問題なく最短時間で決定することができる。
【0029】
既に上述したように、本発明は、さらに、請求項9の前提部分の構成を有する局所適用可能な組成物に関する。
【0030】
好ましくは(排他的ではないが)上記の本発明の方法に従って開発される本発明の局所適用可能な組成物は、薬学的活性成分、溶媒および発泡剤を有する。例えば、欧州特許第0510561号明細書の泡として適用可能である既知の液体組成物とは対照的に、本発明の局所適用可能な組成物は、発泡剤としてリン脂質発泡剤を提唱する。さらに、本発明の組成物中の少なくとも1種のリン脂質発泡剤、少なくとも1種の溶媒および少なくとも1種の活性成分は、付加的な推進剤を使用することなく組成物が単独で機械的に発泡され得るように、その化学的性質および/またはその濃度において互いに調和される。適用中に機械的な発泡によってそのように生成された泡は、少なくとも400mlの泡量、好ましくは450〜1400mlの間の泡量、特に600〜1200mlの間の泡量を有する。さらに、本発明に従う組成物は、10分までの休止時間、特に5分までの休止時間の後に、泡の生成直後にもともと存在していた泡量の少なくとも50%、特に55%〜100%の間、好ましくは85%〜99%の間の泡がまだ残っているような泡安定性を有し、ここで、上述の泡量および上述の泡安定性はいずれも、標準化SITA泡測定法によって決定することができる。言い換えると、本発明の局所適用可能な組成物は、その成分の性質および/またはその濃度だけでなく、それから生成された泡によっても特徴付けられ、ここで、泡は標準化SITA測定法によって泡量および泡安定性に関して指定および定量化される。
【0031】
本発明の組成物は、多数の利点を有する。本発明の組成物がヒトまたは動物の皮膚(ここで、既に上記で定義されたような皮膚という用語は、口、鼻、膣および包皮の粘膜、耳、特に内耳の皮膚領域、肛門および直腸の皮膚領域、爪および眼、特に結膜、角膜および涙嚢を包含する)に適用される場合、まず初めに、本発明の組成物から生成される泡は、これらの適用部位への優れた付着性を有するので、無意識に拭き取られることは容易にはあり得ない。さらに、本発明の液体組成物から単独で機械的な方法で生成される泡は当然のこととして均一な組成を有し、薬学的活性成分は、特に均一な超微細分布においてこの泡の中に存在するので、適用された後に泡が壊れたら、この超微細分布は皮膚表面に形成される液体層において保持され、その結果、薬学的活性成分は高い貫入および/または浸透率で皮膚の中へおよび/または皮膚を通り抜けて輸送される。そしてこれは、そのように適用された活性成分が高い薬学的効力を有することを意味するので、所望される場合には、本発明の組成物中の活性成分の濃度を伝統的な組成物と比較して低減することができる。あるいは、特に活性成分が皮膚内に貯蔵所(depot)を形成するので、連続的な適用の間の時間間隔を適切に長くすることができる。リン脂質発泡剤が発泡剤として本発明の組成物中に存在するという事実のために、このリン脂質発泡剤は、皮膚の中へまたは皮膚を通り抜けるより速い貫入または浸透を生じる効果を有し、これは、本発明の組成物の付加的な利点であることが分かる。
【0032】
特に、SITA測定法によって本発明の組成物から生成される泡が、0.05g/ml〜0.8g/mlの間、好ましくは0.15g/ml〜0.4g/mlの間の泡密度を有する場合、本発明に従う組成物のこのような展開形態は、増強された上述の有利な特性を有する。
【0033】
本発明の方法について既に上記で説明したように、本発明に従う組成物は、溶媒として、特に、水、少なくとも1種のアルコール、特に、少なくとも1種の多価〜三価アルコール、および/または少なくとも1種の多価アルコールを含み、このような溶媒は、特に、植物成分、特に大豆から単離されたリン脂質および/またはリン脂質混合物を含有するようなリン脂質発泡剤に対して選択される。
【0034】
明確にするために、上記の説明におけるリン脂質混合物またはリン脂質という用語は、植物起源、動物起源、合成起源の全てのリン脂質を包含することが指摘される。特に、これには、エステルリン脂質、特に、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセリン、ジホスファチジルグリセリンおよびホスファチジン酸、エーテルリン脂質、特に、コリンプラスマロゲンおよびエタノールアミノプラスマロゲン、ならびにスフィンゴシンリン脂質、特に、セラミドホスホリルコリンおよび植物糖脂質(phytoglycolipid)、そしてエステルリン脂質、エーテルリン脂質および/またはスフィンゴシンリン脂質の誘導体が含まれ、これらは、植物もしくは植物成分(特に、植物の種子)または動物成分(例えば、卵)などの天然物質から単離されたか、あるいは合成的に製造されたかに関係がない。本発明の組成物中に発泡剤として含有され得るこれらのリン脂質の典型的な誘導体は、好ましくは、水素化または部分水素化リン脂質、特に水素化または部分水素化ホスファチジルコリンである。
【0035】
活性成分に関して、本発明の組成物中に含有される少なくとも1種の活性成分は、ヒトまたは動物での使用、特に局所的および全身的な(特に、皮膚における)適用に適したものであることに注意すべきであり、特に好ましい活性成分は、局所麻酔薬、抗アレルギー薬、皮膚薬(dermatics)、インフルエンザ感染および感冒に対する活性成分、神経障害の処置のための活性成分、循環障害の処置のための活性成分、化学療法薬、キニーネ、抗真菌剤、抗生物質、サリドマイド、セロトニン、エイコサノイド、鎮痛剤、抗痙攣薬、非ステロイド性抗リウマチ薬、ロイコトリエン、ロイコトリエン阻害薬、アンドロゲン、抗アンドロゲン薬、コルチコイド、オピエート受容体拮抗薬、血液凝固阻害物質、血小板凝集阻害薬、ヒスタミン拮抗薬、調節および酵素作用ペプチドおよびタンパク質、核酸(一本鎖および二本鎖DNA、一本鎖および二本鎖RNA、snRNA、DNAオリゴヌクレオチド、RNAオリゴヌクレオチド)およびオリゴペプチド、鎮痒薬、抗糖尿病薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成阻害薬、抗ウイルス作用または静ウイルス(virostatic)作用物質、抗菌作用物質、プリオンに対する活性成分、免疫抑制薬、ホルモン、いぼまたは創傷、特に慢性的な創傷の処置のための活性成分、ビタミン、植物抽出物または植物抽出物のエッセンス、向精神薬、睡眠に影響する活性成分、興奮薬、全身麻酔薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、制吐薬、抗寄生虫薬、ガングリオン活性成分、交感神経活性成分、副交感神経活性成分、抗菌作用薬、カルシウム拮抗薬、心臓血管薬、抗喘息薬、鎮咳薬、去痰薬、肝臓薬(hepatics)、利尿薬、利胆薬、消毒薬、微量元素、抗感染薬、細胞分裂阻害薬、代謝拮抗薬、ホルモン拮抗薬、免疫賦活剤、ならびに上記活性成分の誘導体および塩を有する群から選択される。
【0036】
本発明の組成物の特定の使用に応じて、本発明の組成物は、以下に挙げられる特別な活性成分(その特定の主要グループにおいて示される)から選択される活性成分または特別な活性成分の混合物を含む。
【0037】
好ましくは、特別な活性成分または活性成分混合物として、
5α−レダクターゼ阻害薬の主要グループに対しては、アルファトラジオールおよび17α−エストラジオールを使用することができ、
体重減少薬、食欲抑制薬または抗肥満薬の主要グループに対しては、ノルエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、D−ノルシュードエフェドリン、オルリスタットおよびシブトラミン、
ACE阻害薬の主要グループに対しては、ベナゼプリル、シラザプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリルおよびトランドラプリル、
アシドーシス治療薬または抗低酸素血症薬の主要グループに対しては、カルシウム−ナトリウム−水素−クエン酸、
収斂薬の主要グループに対しては、塩化アルミニウム、二酢酸アルミニウム、ギ酸アルミニウム、塩化酸化ビスマス、没食子酸ビスマス、ポリクレスレン(polycresulene)、タンニンおよび酸化亜鉛、
ざ瘡薬の主要グループに対しては、アゼライン酸(azelainic acid)および過酸化ベンゾイル、
アルドステロン拮抗薬の主要グループに対しては、カンレノ酸(canrenionic acid)、カンレノ酸カリウム、ドラセトロンおよびエプレレノン、
アルコール離脱薬の主要グループに対しては、アカンプロセートおよびジスルフィラム、
α1−受容体遮断薬の主要グループに対しては、アルフゾシン、ブナゾシンおよびジヒドロエルゴタミン、
α2−受容体作動薬の主要グループに対しては、アプラクロニジン、ブリモニジン、ドキサゾシン(doxozosine)およびモクソニジン、
α−およびβ−交感神経作動薬の主要グループに対しては、アドレナリン、ドブタミン、ドペキサミンおよびエピネフリン、
アミノグリコシド抗生物質の主要グループに対しては、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシンおよびトブラマイシン、
アミノ酸の主要グループに対しては、アラニン、アミノ酢酸、グリシン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸(asparaginic acid)、システイン、シスチン、グリココール、オルニチン、プロリンおよびセリン、
アミノ酸置換の主要グループに対しては、アラニルグルタミン、アルギニングルタメート、デスメニノール(desmeninol)、グリシルグルタミンおよびグリシルチロシン、
興奮薬または抗低酸素血症薬の主要グループに対しては、カンファーおよびカフェイン、
鎮痛剤または抗リウマチ薬の主要グループに対しては、アバタセプト、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、アデメチオニン、アナキンラ、金チオリンゴ酸ナトリウム、ブプレノルフィン、サリチル酸ジエチルアミン、エタネルセプト、エトリコキシブ(etoricoxide)、フェンタニル、フルフェナム酸(flufenamine acid)、フルピルチン、グルコサミン、ヒドロモルホン、2−ヒドロキシ安息香酸、ジエチルアザン塩(diethylazane salt)、ヒドロキシクロロキン、サリチル酸ヒドロキシエチル、レフルノミド、レボメタドン(levomethadone)、メプタジノール、メタミゾール、サリチル酸メチル、ミソプロストール、モルヒネ、ナルブフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ニコボキシル、ノニバミド(nonivamide)、ノルアミドピリン(noramidopyrine)、ノバミンスルホン(novaminsulfone)、オキサセプロール、オキシコドン、パラセタモール、ペニシラミン、ペチジン、フェナゾン、ピリトラミド、プロピルニコチネート、プロピフェナゾン、サラゾスルファピリジン、スルファサラジン、チリジン、トラマドールおよびジコノチド、
酸性化剤の主要グループに対しては、リンゴ酸、
制酸薬の主要グループに対しては、アルマシラート、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム−炭酸マグネシウムゲル、リン酸アルミニウム、カルバルドレート(carbaldrate)、マガルドレート、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウムおよび三ケイ酸マグネシウム、
駆虫薬(antihelminthics)の主要グループに対しては、アルベンダゾール、メベンダゾール、ニクロサミド、プラジカンテル、ピランテルおよびエンボン酸ピルビニウム(pyrviniumembonate)、
抗アレルギー薬の主要グループに対しては、クロモグリシニン酸(chromoglycinic acid)、ロドキサミド、メキタジン、ミゾラスチンおよびオロパタジン、
抗貧血薬の主要グループに対しては、葉酸カルシウム、ダルベポエチンアルファ(darbepoeton alpha)、鉄、カルボキシマルトース鉄、塩化鉄(II)、フマル酸鉄(II)、グルコン酸鉄(II)、コハク酸鉄(II)、硫酸鉄(II)、硫酸グリシン鉄、水酸化鉄(III)−デキストラン複合体、水酸化鉄(III)−ポリマルトース複合体、水酸化鉄(III)−サッカロース複合体、鉄(III)−ナトリウム−グルコン酸複合体、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エリスロポエチン(erythropoetin)、葉酸およびメトキシ−ポリエチルグリコール−エポエチンベータ、
抗アンドロゲン薬の主要グループに対しては、ビカルタミド、クロルマジノン(chlormadione)およびシプロテロン、
抗不整脈薬の主要グループに対しては、アジマリン、アミオダロン、キニジン、酒石酸水素デタジミウム(detajmium bitartrate)、フレカイニド、リドカイン、メキシレチン、オルシプレナリン、酒石酸水素プラジャマリウム(prajamalium bitartrate)、プロパフェノンおよびソタロール、
抗生物質または抗感染症薬の主要グループに対しては、アミカシン、アミノサイジン(aminosidine)、パロモマイシン、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、コリスチメテート−ナトリウム、コリスチン、エンフビルチド、エノキサシン、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フサファンギン、レボフロキサシン、リネゾリド、メフロキン、メトロニダゾール、メズロシリン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、フェノキシメチルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン−ベンザチン、ピペミジン酸(pipemidinic acid)、ピペラシリン、ピペラシリン+タゾバクタム、プログアニル、プロピシリン、ピリメタミン、レタパムリン、リファキシミン、ロキシスロマイシン、スルバクタム、スルバクタム+アンピシリン、スルファジアジン、スピラマイシン、スルタミシリン、タゾバクタム+ピペラシリン、テイコプラニン、テリスロマイシン、チゲサイクリンおよびバンコマイシン、
抗認知症薬(向知性薬)の主要グループに対しては、ガランタミン、ニセルゴリン、ニモジピン、ピラセタム(pyracetem)、ピリチノールおよびリバスチグミン、
抗うつ薬の主要グループに対しては、アゴメラチン、アミトリプチリン、酸化アミトリプチリン、ブプロピオン、シタロプラム(citapram)、クロミプラミン、デュロキセチン、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、マプロチリン、ミアンセリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、オピプラモール、パロキセチン、レボキセチン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドンおよびトリミプラミン、
抗糖尿病薬の主要グループに対しては、アカルボース、エクセナチド、グリベンクラミド、グリクラジド(gliclacid)、グリメピリド、グリキドン、インスリンアスパルト、二相性インスリンアスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリングルリシン、ヒトインスリン、ヒトインスリン−二相性イソフェン、インスリン−イソフェン、インスリンリスプロ、イソフェン−インスリン、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、シタグリプチンおよびビルダグリプチン、
解毒薬の主要グループに対しては、ビス−スルファニルプロパンスルホン酸、デフェラシロクス、デフェロキサミン、デフェリプロン、ジメルカプト−プロパンスルホン酸、ジメチルアミノフェノール、葉酸二ナトリウム、ヘキサシアノ鉄酸鉄(iron hexacyanoferrate)、エゼリン、フルマゼニル、フォメピゾール、ナロキソン、葉酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化オビドキシム、ペンテト酸、フィゾスチグミン、シルビニン(silbinin)および塩化トロニウム、
制吐薬または抗めまい薬の主要グループに対しては、アプレピタント、ベタヒスチン、ドンペリドン、フルナリジン、フォサプレピタント、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロンおよびトロピセトロン、
抗てんかん薬の主要グループに対しては、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジフェニルヒダントイン、フェニトイン、ジプロピル酢酸、バルプロ酸、エトスクシミド、フェルバメート(felbamat)、ガバペンチン、臭化カリウム、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、メスクシミド、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、プロピルバレリアン酸、ルフィナマイド、スルチアム、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリンおよびゾニサミド、
抗エストロゲン薬の主要グループに対しては、クロミフェン(clomife)、
抗出血薬、抗線溶薬および他の止血薬の主要グループに対しては、アミノメチル安息香酸、ヒト血液凝固因子l、血液凝固因子Vlla、血液凝固因子Vll(CHO)、組換え血液凝固因子Vlll、ヒト血液凝固因子Vlll、組換え血液凝固因子lX、ヒト血液凝固因子lX、血液凝固因子Xlll、エプタコグアルファ(活性化)、フィブリノーゲン、ゼラチン、モロクトコグ(moroctocog)アルファ、ノナコグアルファ、オクトコグアルファ(BHK)、フィトメナジオン、ヒト血漿タンパク質、VIII因子阻害薬バイパス活性を有するヒト血漿タンパク質、プロコンバーチン(proconvertin)、プロタミン塩酸塩、トラネキサム酸およびトロキセルチン、
抗ヒスタミン薬の主要グループに対しては、アナゾリン(anazolin)、アゼラスチン、バミピン、セチリジン、クロルフェナミン、クロルフェノキサミン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスクロルフェニラミン、ジメンヒドリネート、ジオキソプロメタジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、ルパタジン、テルフェナジン、トリペレナミンおよびトリプロリジン、
抗過緊張薬(antihypertonics)の主要グループに対しては、アリスキレン、アンブリセンタン、アミロライド+ヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド+アミロライド、ボセンタン、カンデサルタン、カプトプリル、クロニジン、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、エプロサルタン、ヒドララジン、イミダプリル、インダパミド、インドラミン、レルカニジピン、マニジピン、メチルドパ、ミノキシジル、モエキシプリル、ニルバジピン、ニトレンジピン、ニトロプルシドナトリウム、オルメサルタン、プラゾシン、レセルピン、一酸化窒素、シタキセンタン(sitaxentan)、テルミサルタン、テラゾシン、トレプロスチニルおよびウラピジル、
抗血糖降下薬(antihypoglycemics)の主要グループに対しては、ジアゾキシドおよびグルカゴン、
抗低緊張薬(antihypotonics)の主要グループに対しては、メチル硫酸アメジニウム、カフェドリン、ドーパミン、エチレフリン、レバルテレノール(levarterenol)、ノルエピネフリン、ミドドリン、ノルアドレナリン、オキシロフリン(oxilofrin)およびテオドレナリン、
抗凝固薬の主要グループに対しては、ビバリルジン、セルトパリン(certoparin)ナトリウム、ダビガトラン、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ドロトレコギンアルファ(活性化)、エノキサパリンナトリウム、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヘパリン(低分子)、ナドロパリンカルシウム、レビパリンナトリウム、チンザパリンナトリウム、レピルジン、ナドロパリンカルシウム、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、タンパク質C、レビパリンナトリウム、リバロキサバン、チンザパリンナトリウムおよびワルファリン、
抗真菌剤の主要グループに対しては、アモロルフィン、アムホテリシンB、アニデュラファンギン、ビホナゾール、カスポファンギン、シクロピロクス、クロトリマゾール(ciotrimazole)、エコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ヘキサミジン、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ニスタチン、オキシコナゾール、ポサコナゾール、セルタコナゾール、テルビナフィン、チオコナゾール、トルナフテート、ウンデシレン酸およびボリコナゾール、
抗悪性腫瘍薬の主要グループに対しては、アレムツズマブ、アリトレチノイン、ベバシズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ブセレリン、セレコキシブ、セツキシマブおよびコラスパーゼ(colaspase)、
抗寄生虫薬の主要グループに対しては、アレスリンl、酢酸、ペルメトリンおよびピペロニルブトキシド、
消炎薬の主要グループに対しては、エスチン(aescin)、アンモニウムビツミノスルホネート(ammonium bituminosulfonate)、アンモニウムビツミノスルホネートブライト(ammonium bituminosulfonate bright)、ベンジダミン、ブフェキサマク、クマリン(cumarin)、ジメチルスルホキシド、グアイアズレン、ナトリウムビツミノスルホネートおよびセラペプターゼ、
鎮痒薬(Antipruriginosika, antipruriginosics)の主要グループに対しては、クロタミトン、レボメントール(levomenthol)、メントールおよびコールタール、
抗乾癬薬(antipsoriatics)の主要グループに対しては、アシトレチン、フマル酸ジメチルおよびフマル酸水素エチル、
抗精神病薬の主要グループに対しては、アリピプラゾール、
防腐薬の主要グループに対しては、エタクリジン(ethacridin)、エタノール、変性エタノール、フェンコン(fenchon)、グリオキサール、ヘキセチジン、硫酸ヒドロキシキノリン、チオシアン酸カリウム、メテナミン−硝酸銀1:2、フェノキシエタノール、イオン化銀およびコロイド銀、
抗疥癬薬(antiscabies agent)の主要グループに対しては、安息香酸ベンジル、
鎮咳薬または去痰薬の主要グループに対しては、アネトール、ベンプロペリン、シネオール、コデイン、デキストロメトルファン、ジヒドロコデイン、ドロプロピジン、ユーカリプトール、グアイフェネシン、グアヤコールグリセリンエーテル、レボドロプロピジン、ナルコチン、ジブネートナトリウム(sodium dibunate)、ノスカピン、ペントキシベリン、チモールおよびチロキサポール、
抗凝固薬の主要グループに対しては、アルガトロバン、
抗不安薬の主要グループに対しては、ブスピロン、
食欲抑制薬の主要グループに対しては、アンフェプラモンおよびカシン、
アロマターゼ阻害薬の主要グループに対しては、アナストロゾール、エキセメスタンおよびレトロゾール、
動脈硬化薬の主要グループに対しては、ドデシルテトラデシルヒドロキシポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、
温泉療法薬(balneotherapeuticals)および温熱療法薬(thermotherapy agent)の主要グループに対しては、フミン酸、
β−ラクタム抗生物質の主要グループに対しては、アズトレオナム、イミペネム、シラスタチン、ドリペネム、エルタペネム、ロラカルベフ、メロペネム、
β受容体およびカルシウムチャネル遮断薬およびレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の阻害薬の主要グループに対しては、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、ブプラノロール、カルテオロール、セリプロロール、エスモロール、ホシノプリル、ガロパミル、イルベサルタン、レボブノロール、リシノプリル、ロサルタン、メチプラノロール、メトプロロール、ネビボロール、ニフェジピン、ニソルジピン、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペリンドプリル、ピンドロール、プロプラノロール、タリノロール、バルサルタンおよびベラパミル、
ビスホスホネートの主要グループに対しては、アレンドロネート、アレンドロン酸(alendronatic acid)、クロドロネート、クロドロン酸、エチドロネートおよびエチドロン酸、
広域ペニシリンの主要グループに対しては、アモキシシリンおよびアンピシリン、
広域ペニシリン+β−ラクタマーゼ阻害薬の主要グループに対しては、クラブラン酸およびスルバクタム、
気管支拡張薬の主要グループに対しては、アミノフィリンおよびバンブテロール、
気管支拡張剤(Broncholytika, broncholytics)または抗喘息薬の主要グループに対しては、カルボシステイン、シクレソニド、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、臭化イプラトロピウム、ケトチフェン、モンテルカスト、オマリズマブ、レプロテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、テオフィリン、テオフィリンエチレンジアミン、臭化チオトロピウムおよびツロブテロール、
カルシウム拮抗薬の主要グループに対しては、アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピンおよびイスラジピン、
カルシウム補充剤の主要グループに対しては、アミノエチルリン酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、ビス(アスパラギン酸水素)カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム、ラクトグルコン酸カルシウムおよびカルシウム塩、
カルボアンヒドラーゼ阻害薬の主要グループに対しては、アセタゾラミド、ベンゾラミド(binzolamide)およびドルゾラミド、
セファロスポリンの主要グループに対しては、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファゾリン、セフェピム、セフィキシム、セフォタキシム、セフォチアム、セフポドキシム(cefepodoxim)、セフタジジム、セフチブテン、セフトリアキソン、セフロキシムおよびセフ(Ceph, ceph)、
化学療法薬の主要グループに対しては、コトリモキサゾール、ダプソン、ニフラテル、ニトロフラール、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニトロキソリン、オクテニジン(octenidin)、ペンタミジン、スルファメトキサゾール(ulfamethoxazole)、タウロリジンおよびトリメトプリム、
利胆薬および胆管治療薬の主要グループに対しては、メントン(menthon)、αピネン、βピネンおよびウルソデオキシコール酸、
コリン作動薬の主要グループに対しては、塩化アセチルコリン、カルバコール、臭化ジスチグミン、ネオスチグミンおよび臭化ピリドスチグミン、
コルチコイドの主要グループに対しては、フルドロコルチゾン、
デポーペニシリンの主要グループに対しては、ベンジルペニシリン−ベンザチンおよびベンジルペニシリン−プロカイン、
皮膚薬(dermatic agent)の主要グループに対しては、ドデシル硫酸アンモニウム、ベータカロチン、DFMO、エフロールニチン、ジフルオロメチルオルニチン(difluormethylornithine)、ドデシルベンゼンスルホン酸、ニトリロトリエタノール塩、エクトイン(ectoin)、安息香酸エストラジオール、リノール酸エチル(ethyl linolate)、フラマイセチン、フシジン酸(fusidinic acid)、合成タンニン、フェノール−メタナール−尿素スルホン酸化重縮合物、尿素、ヘキサメチレンテトラアミン、ヒドロキノン、イソトレチノイン、水酸化カリウム、ケラチン、硝酸銅(II)、コハク酸リチウム、臭化メタンテリニウム(methane thelinium bromide)、メテナミン、メトキシソラレン、ムピロシン、ナジフロキサシン、ピメクロリムス、ポドフィロトキシン、サリチル酸、硝酸、二硫化セレン、スルファジアジン−銀、タカルシトール、トレチノインおよびチロスリシン、
消毒薬の主要グループに対しては、アミノプロピルドデシルプロパンジアミン、ココスプロピレンジアミン(cocospropylene diamine)、ドデシルプロパンジアミン、エチレンジオキシジメタノールおよびトリクロサン、
消毒薬または防腐薬の主要グループに対しては、エタクリジン(aethacridin)、酢酸酒石酸アルミニウム、アミルメタクレゾール、ビブロカトール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ビスヒドロキシメチル尿素、ビフェニル−2−オール、ブロムクロロフェン(bromchlorophen)、塩化セチルピリジニウム、硫酸8−キノリノール、クリオキノール、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、プロピオン酸ジデシルメチルオキシエチルアンモニウム、硫酸キノリノール硫酸カリウム(quinolinol sulfate potassium sulfate)、クロルヘキシジン、クロルヒドロキシ安息香酸(chlorhydroxybenzoic acid)、クロロフェン(clorofen)、ココスプロピレンジアミングアニジウムアセテート、塩化デカリニウム、ジブロムヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジクロルベンジルアルコール、ジトラノール、エチルヘキサノール、ホルムアルデヒド、グルコプロタミン、グルタラール、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、エチル硫酸メセトロニウム、オリゴジイミノイミドカルボニルイミノヘキサメチレン、オルト−フタルアルデヒド、過酢酸、ポリヘキサニド(polyhexanid)、ポビドンヨウ素、1−プロパノール、2−プロパノール、テトラヒドロテトラキスヒドロキシメチルイミダゾイミダゾルジオン(tetrahydrotetrakishydroxymethylimidazoimidazoldione)、トシルクロラミドナトリウムおよび過酸化水素、
デオドラントの主要グループに対しては、クロロフィリン、
食事療法または栄養サプリメントの主要グループに対しては、メチルオキソ酪酸、メチルオキソバレリアン酸(3)、メチルオキソバレリアン酸(4)およびオキソフェニルプロピオン酸、
診断薬(diagnostic agent)および診断用製剤(diagnosis preparation agent)の主要グループに対しては、アミノラブリン酸(aminolavulinic acid)、アミノレブリン酸(aminolevulinic acid)、5−アミノ−4オキソペンタン酸、セルレチド、ヒトコルチコレリン、酸化鉄、フェルモクシル、フルオレセイン、ガドベン酸、ガドブトロール、ガドジアミド、ガドホスベセット、ガドペンテト酸、ガドテリドール、ガドテル酸、ガドキセト酸、ガラクトース、13C−尿素、ヘキシルアミノオキソペンタノアート、インドシアニングリーン、マンガホジピール、パルミチン酸、パテントブルー(patent blue)V、ペルフルトレン、ポリ塩化ビニル、プロチレリン、セクレチン、デンプン加水分解物、ソマトレリン、TRH、およびヒトに使用するために生成されたツベルクリン、
直接副交感神経作動薬の主要グループに対しては、塩化ベタネコール、
利尿薬の主要グループに対しては、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、スピロノラクトン、トラセミド、トリアムテレン、トリアムテレン+ヒドロクロロチアジドおよびキシパミド、
ドーパミン作動薬の主要グループに対しては、α−ジヒドロエルゴクリプチン、
循環促進薬の主要グループに対しては、アルプロスタジル、シンナリジン、モキサベリン、ナフチドロフリル、ペントキシフィリン、プロスタグランジンE1およびニコチン酸キサンチノール、
鉄補充の主要グループに対しては、硫酸鉄アンモニウム、
催吐薬の主要グループに対しては、アポモルフィン、
離脱薬(withdrawal agent)/依存性疾患(addictive disease)の処置薬の主要グループに対しては、ナルトレキソン、ニコチンおよびバレニクリン、
ファブリー病のための酵素補充治療の主要グループに対しては、アガルシダーゼアルファおよびアガルシダーゼベータ、
酵素阻害薬、酵素欠損産物(enzyme deficiency product)および輸送タンパク質の主要グループに対しては、カルグルミン酸、L−カルニチン、レボカルニチン、C1−エステラーゼ阻害薬、ガルスルファーゼ、ヒアルロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、イミグルセラーゼ、ラロニダーゼおよびミグルスタット、
ポンペ病における酵素補充治療の主要グループに対しては、アルグルコシダーゼアルファ、
エストロゲンの主要グループに対しては、エストリオール、結合型エストロゲンおよびエチニルエストラジオール、
線維素溶解薬の主要グループに対しては、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼおよびウロキナーゼ、
塗膜形成薬の主要グループに対しては、カルボマーおよびカルメロース、
胆石溶解薬の主要グループに対しては、ケノデスオキシコール酸(chenodesoxycholic acid)、
ゲスターゲンの主要グループに対しては、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、ゲストデン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ノルエルゲストロミン、ノルエチステロン、ノルゲスチメートおよびD−ノルゲストレル、
緑内障処置の主要グループに対しては、ビマトプロストおよびラタノプロスト、
老年医学の主要グループに対しては、メタ重亜硫酸カリウム、
抗痛風薬(antipodagrics)の主要グループに対しては、プロベネシド、
グルココルチコイドの主要グループに対しては、アルクロメタゾン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベータメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、デフラザコート、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド(fluocinolonacetonide)、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−17−ブチラート、コハク酸水素ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン(mometasonfuroate)、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、リメキソロン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン−16,21−ジアセテートおよびトリアムシノロンヘキサセトニド、
ゴナドレリン阻害薬の主要グループに対しては、セトロレリクス、
婦人科医学の主要グループに対しては、ゲメプロスト、銅、メテルゴリン、メチルエルゴメトリン、乳酸、ノノキシノール(nonoxinol)、プロゲステロン、プロスタグランジンE2、キナゴリドおよびスルプロストン、
造血成長因子の主要グループに対しては、ベカプレルミン、
止血薬(hemostyptics)の主要グループに対しては、酸化再生セルロース、デスモレシン(Desmoressin, desmoressin)およびコラーゲン、
肝臓薬の主要グループに対しては、アセチルメチオニン、クエン酸二水素ベタイン、酒石酸水素コリン、カリウム−鉄−リン酸−クエン酸複合体、アスパラギン酸オルニチンおよび酢酸亜鉛、
心臓グリコシド(cardioglycoside)(ジギタリス・ラナタ(Digitalis lanata))の主要グループに対しては、β−アセチルジゴキシン、ジギトキシンおよびジゴキシン、
充血薬(hyperemization agent)の主要グループに対しては、ニコチン酸ベンジルおよび酢酸イソボルニル、
睡眠薬または鎮静薬の主要グループに対しては、ブロチゾラム、抱水クロラール(chloralhydrate)、クロメチアゾール、ドキシラミン、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロルメタゼパム、メラトニン、ミダゾラム、ニトラゼパム、テマゼパム、ザレプロン、ゾルピデムおよびゾピクロン、
下垂体および視床下部ホルモン、他の調節ペプチドならびにこれらの阻害薬の主要グループに対しては、カルベトシン、絨毛性ゴナドトロピンアルファ、絨毛性ゴナドトロピン(choriongonadotropin)、テトラコサクチド、β−1−24−コルチコトロピン、フォリトロピンアルファ、フォリトロピンベータ、ガニレリクス、ゴナドレリン、ゴナドトロフィナムコリオニカム(gonadotrophinum chrionicum)、ゴナドトロフィナムヒポフィシカム(gonadotrophinum hypophysicum)、メノトロピン、ランレオチド、LH−RH、ルトロピン、メカセリム(mecaserim)、ナファレリン、オクトレオチド、オキシトシン、ソマトスタチン、ソマトロピン、テルリプレシン、甲状腺刺激ホルモン、ウロフォリトロピン、ウロゴナトロピン(urogonatropin)およびヒト成長ホルモン、
免疫賦活剤の主要グループに対しては、エクリズマブ、グラチラマー、レナリドミド、レノグラスチム、パリビズマブおよびペグビソマント、
免疫刺激薬の主要グループに対しては、アルデスロイキン、ジメプラノールアセドベン(dimepranolacedoben)、フィルグラスチム、イノシン、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、インターフェロンベータ−1°、インターフェロンベータ−1b、インターフェロンガンマ−1b、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−2aおよびペグインターフェロンアルファ−2b、
免疫抑制薬の主要グループに対しては、アダリムマブ、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、クラドリビン、シクロスポリン、ダクリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、免疫グロブリン(immunglobulin)Gウサギ抗ヒト−T細胞、インフリキシマブ、ムロモナブ−CD3、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、ナタリズマブ、シロリムス、タクロリムスおよびトシリズマブ、
点滴および標準注射溶液または臓器灌流溶液の主要グループに対しては、N−アセチルチロシン、ポリコハク酸ゼラチン、グルコース、グルタミン、リン酸二水素グリセロール、ヒトアルブミン(human albumen)、グルタミン酸水素カリウム、マンニトール、ナトリウムアミノエチル水素ホスフェート(sodium aminoethylhydrogen phosphate)、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、オレイン酸、2−オキソグルタル酸、ポリヒドロキシエチルデンプン、塩酸、タウリン、トロメタモールおよびキシリトール、
吸入麻薬の主要グループに対しては、デスフルラン、一酸化二窒素およびイソフルラン、
腸管消炎薬の主要グループに対しては、5−アミノサリチル酸、メサラジン、(−)−α−ビサボロール、レボメノール(levomenol)、ブロメラインおよびステアリン酸コリン、
カリウム補充剤の主要グループに対しては、酢酸カリウム、塩化カリウム、アスパラギン酸水素カリウム、炭酸水素カリウム、乳酸カリウムおよびリンゴ酸カリウム、
カリウム保持性利尿薬の主要グループに対しては、アミロライド、
毛細血管シーリング剤の主要グループに対しては、ドベシル酸カルシウム、
強心剤(cardiacs)の主要グループに対しては、エノキシモン、イカチバント、β−メチルジゴキシン、メチルジゴキシン、ミルリノンおよびウアバイン(oubain)、
齲蝕および歯周病(parodontosis)薬およびその他の歯科用製剤の主要グループに対しては、デクタフルール(dectaflur)、フッ化ナトリウムおよびオラフルール、
駆風剤(carminative)の主要グループに対しては、ジメチルポリシロキサンおよびジメチコン、
冠状動脈薬(coronary drug)の主要グループに対しては、イバブラジンおよびモルシドミン、
緩下剤の主要グループに対しては、ビサコジル、グリセリン、グリセロール、ラクツロース、マクロゴール、過酸化マグネシウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、ピコ硫酸ナトリウム(sodium picosulfate)、硫酸ナトリウム、シロップ状パラフィン、ポリエチレングリコールおよびホワイトワセリン油パラフィン、
光防護剤の主要グループに対しては、アクチノキノール、
脂質低下薬の主要グループに対しては、アトルバスタチン、ベザフィブラート、コレスチラミン(colestyramine)、コレスチラミン(cholestyramine)、エトフィブラート、エトフィリンクロフィブラート、エゼチミブ、フェノフィブラート、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、ピリドキサールリン酸グルタミン酸マグネシウム、ニコチン酸、オメガ−3−酸エチルエステル、プラバスタチンおよびシンバスタチン、
局所麻酔薬または神経治療薬の主要グループに対しては、エトホルム(aethoform)、p−アミノ安息香酸エチルエステル、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、カルチカイン、クロルエタン(chlorethane)、シンコカイン、塩化エチル(ethyl choride)、フェリプレシン、マクロゴールラウリルエーテル、メピバカイン、プリロカイン、プロカイン、プロキシメタカイン、キニソカイン、ロピバカインおよびテトラカイン、
胃腸薬の主要グループに対しては、ヒドロタルサイト、ランソプラゾール、ロペラミド、臭化メチルナルトレキソン、メトクロプラミド、アルギン酸ナトリウム、オルサラジン、オメプラゾール、オキセタカイン、膵臓粉末、パンクレアチン、パントプラゾール、ペプシン、ピレンゼピン、ポリメチルシロキサン、ラベプラゾール、ラセカドトリル、ラニチジン、二酸化ケイ素、シメチコン、スクラルフェート、スメクタイト、タンニン−タンパク質およびチラクターゼ、
マグネシウム補充剤の主要グループに対しては、塩化マグネシウム、マグネシウム塩および硫酸マグネシウム、
マクロライド抗生物質の主要グループに対しては、アジスロマイシン、バシトラシン、クラリスロマイシン、ダプトマイシンおよびエリスロマイシン、
片頭痛薬の主要グループに対しては、アルモトリプタン、エレトリプタン、エルゴタミン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンおよびゾルミトリプタン、
ミネラル製剤の主要グループに対しては、乳酸カルシウム、カルシウムサッカラート、アスパラギン酸水素鉄、アミノエチルリン酸カリウム、クエン酸カリウム、アミノエチルリン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム、ビス(アスパラギン酸水素)マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、クエン酸水素マグネシウム、グルタミン酸水素マグネシウム、リン酸水素マグネシウム、オロト酸マグネシウムおよび酸化マグネシウム、
ホモシスチン尿症(homocysteinuria)の処置薬の主要グループに対しては、ベタイン、
強皮症および形成性陰茎硬化症の処置薬の主要グループに対しては、4−アミノ安息香酸、
粘液溶解薬の主要グループに対しては、アセチルシステイン、
粘液溶解薬の主要グループに対しては、デスオキシリボヌクレアーゼおよびドルナーゼアルファ、
筋弛緩薬および筋リバーサー(Muskelreversoren, muscle reverser)の主要グループに対しては、塩化アルクロニウム、ベシル酸アトラクリウム、キニーネ、ベシル酸シサトラクリウム、ダントロレン、塩化ミバクリウム、オルフェナドリン、臭化パンクロニウム、プリジノール、臭化ロクロニウム、塩化スクシニルコリン、塩化スキサメトニウム、スガマデクス、テトラゼパム、チザニジン、トルペリゾンおよび臭化ベクロニウム、
抗筋緊張薬(myotonolytics)の主要グループに対しては、バクロフェンおよびメトカルバモール、
ナルコーシス薬(narcosis agent)の主要グループに対しては、エスケタミン、エトミデート、ヒドロキシ酪酸(hydroxybutyiric acid)、ケタミン、プロポフォール、レミフェンタニル、セボフルラン、スフェンタニルおよびチオペンタール−ナトリウム、
神経遮断薬(neuroleptics)の主要グループに対しては、アミスルプリド、フェノチアジン(aaphenothiazine)、プロチペンジル(pothipendyl)、ベンペリドール、ブロムペリドール(bomperidol)、ブチロフェノン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジフェニルブチルピペリジン、ドロペリドール、フルスピリレン、ピモジド、フルペンチキソール、フルフェナジン、レボメプロマジンおよびメルペロン、
神経障害薬および他の向神経薬の主要グループに対しては、シチジンリン酸、A−リポ酸、チオクト酸、プレガバリン、リルゾールおよびウリジンリン酸、
非ステロイド性抗炎症薬の主要グループに対しては、フルルビプロフェン、ケトロラク−トロメタノール(tromethanol)、ロルノキシカムおよびパレコキシブ、
非ステロイド性抗リウマチ薬の主要グループに対しては、アセクロフェナク(acecolfenac)、アセメタシン(aemetacin)、アリザプリド、クロロキン、デクスイブプロフェン、ジクロフェナク、エトフェナメート、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プログルメタシン(proglumethacin)およびチアプロフェン酸、
点眼薬(ophthalmics)の主要グループに対しては、コンドロイチン硫酸、グラミシジン、ヒドロキシプロピル−グアー(guar)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、イノシンリン酸、ロメフロキサシン、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ナファゾリン、ネドクロミル(nedrocromil)、オキシブプロカイン、ペガプタニブ、ピロカルピン、ポリミキシンB、ポリ(ビニルアルコール)、ポビドン、ラニビズマブ、スコポラミン、スルファセタミド、タフルプロスト、テトリゾリン、チモロール、トラボプロスト、トロピカミド、ベルテポルフィンおよびウールワックスアルコール、
骨粗鬆症/カルシウム/骨代謝制御因子の主要グループに対しては、アルファカルシドール(alphacalcidol)、カルシトニン、フルオロリン酸二ナトリウム、エプトテルミンアルファ、ヒドロキシコレカルシフェロール、イバンドロネート、イバンドロン酸、パミドロネート、パミドロン酸、ヒト副甲状腺ホルモン、パリカルシトール、ラロキシフェン、ラネリック酸二ストロンチウム、リセドロネート、リセドロン酸、テリパラチド、チルドロネート、チルドロン酸、ゾレドロネートおよびゾレドロン酸、
耳科学薬(otologic agent)の主要グループに対しては、ドクサート−ナトリウム、
パーキンソン薬および錐体外路障害に対する他の薬剤の主要グループに対しては、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、カルビドパ、エンタカポン、レボドパ、リスリド、メチキセン、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロシクリジン、ラサギリン、ロピニロール、ロチゴチン、セレギリン、テトラベナジン、チアプリド、トルカポンおよびトリヘキシフェニジル(trihexypenidyl)、
ペニシリンの主要グループに対しては、ベンジルペニシリンおよびジクロキサシリン、
リン酸結合薬の主要グループに対しては、アルゲルドラート、水和酸化アルミニウム、酢酸カルシウムおよび炭酸カルシウム、
ホスフェート補充剤の主要グループに対しては、グリセロリン酸ナトリウム、
光増感剤の主要グループに対しては、アモイジン(Ammoidin, ammoidine)およびメトキサレン、
多環芳香族レチノイドの主要グループに対しては、アダパレン、
黄体ホルモン薬(progestagenics)の主要グループに対しては、デソゲストレルおよびエトノゲストレル、
プロテアーゼ阻害薬の主要グループに対しては、アタザナビルおよびロピナビル、
プロテイナーゼ阻害薬の主要グループに対しては、アンチトロンビンlll、
原生動物薬(protozoan agent)の主要グループに対しては、アーテメータおよびルメファントリン、
精神賦活薬(psychoanaleptics)の主要グループに対しては、アトモキセチン、メタンフェプラモン(metamfepramon)およびメチルフェニデート、
精神エネルギー薬(psychoenergetics)の主要グループに対しては、デアノール、
精神薬(psychopharmaceuticals)の主要グループに対しては、ドキセピン、ハロペリドール、イミプラミン、リチウム塩、ロラゼパム、メダゼパム、メマンチン、モクロベミド、モダフィニル、オランザピン、オキサゼパム、パリペリドン、ペラジン、ペルフェナジン、フェノチアジン、ピモジド、ピパンペロン、プラゼパム、プロメタジン、プロチペンジル、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、チオリダジン、チオキサンテン(thiocanthene)、ベンラファキシン、ジプラシドン、ゾテピンおよびズクロペンチキソール、
鼻科(rhinologics)または副鼻腔炎薬(sinusitis agent)の主要グループに対しては、エムサー塩(Emser salt)、合成エムサー塩、自然海塩、オキシメタゾリン、タンパク質アセチルタンニン酸銀、トラマゾリン、キサンタンガムおよびキシロメタゾリン、
強壮薬または気付け薬の主要グループに対しては、クエン酸鉄(III)およびグルタミン酸、
X線造影剤の主要グループに対しては、アミドトリゾ酸、硫酸バリウム、ジアトリゾ酸(diatrizoate)、イオビトリドール、イオジキサノール、イオヘキソール、イオメプロール、イオパミドール、イオプロミド(iopromide)イオサルコール(iosarcol)、イオトロラン、イオトロクス酸、イオキサグル酸およびイオキシタラム酸、
塩利尿薬の主要グループに対しては、ベメチジド(bemetizide)、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、クロパミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド+アミロライド、ヒドロクロロチアジド+トリアムテレンおよびメフルシド、
甲状腺治療薬の主要グループに対しては、シナカルセト、ヨウ化カリウム、レボチロキシン、リオチロニン、ヨウ化ナトリウム、過塩素酸ナトリウム、プロピルチオウラシル、チオウラシルおよびL−チロキシン、
必須アミノ酸の主要グループに対しては、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン、
分泌物溶解剤(secretolytics)の主要グループに対しては、アンブロキソールおよびブロムヘキシン、
血清、免疫グロブリン(immunglobulin)および接種材料の主要グループに対しては、免疫グロブリン(抗D)、免疫グロブリン(ボツリヌス中毒(botulismus))、免疫グロブリン(サイトメガリア(cytomegalia))、免疫グロブリン(B型肝炎)、免疫グロブリン(ヒト)、免疫グロブリン(破傷風)、免疫グロブリン(狂犬病)および免疫グロブリン(水痘−帯状疱疹)、
性ホルモンおよびその阻害薬の主要グループに対しては、エストラジオール、吉草酸エストラジオール、メストラノール、ミフェプリストン、プラステロン、テストステロンおよびチボロン、
鎮痙薬または抗コリン薬の主要グループに対しては、アトロピン、硫酸アトロピン、ビペリデン、ボルナプリン、ボルネオール(borneol)、臭化ブチルスコポラミニウム(butylscopolaminium bromide)、カンフェン(camphen)、シクロペントラート、ダリフェナシン(darfenacin)、臭化グリコピロニウム、ヒメクロモン、ヒヨスチンブチル臭化物、メベベリンおよび臭化ピペンゾラート、
微量元素の主要グループに対しては、ビス(L−ヒスチジナト)亜鉛、塩化クロム、アスパラギン酸水素クロム、アスパラギン酸水素コバルト、塩化鉄(III)、塩化銅(II)、アスパラギン酸水素銅(II)、塩化マンガン(II)、アスパラギン酸水素マンガン(II)、モリブデン酸ナトリウム、亜セレン酸ナトリウム、アスパラギン酸亜鉛、アスパラギン酸ビス水素亜鉛(zinc bishydrogen aspartate)、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、亜鉛ヒスチジン、オロト酸亜鉛および硫酸亜鉛、
補充剤の主要グループに対しては、クエン酸水素二ナトリウム、酢酸マグネシウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび乳酸ナトリウム、
交感神経作動薬の主要グループに対しては、ジピベフリンおよびエフェドリン、
テトラサイクリンの主要グループに対しては、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびテトラサイクリン、
血小板凝固阻害薬の主要グループに対しては、アブシキシマブ、シロスタゾール、クロピドグレル、エプチフィバチド、イロプロスト、チクロピジンおよびチロフィバン、
甲状腺ホルモン抑制薬(thyreostatics)の主要グループに対しては、カルビマゾール、メチマゾールおよびチアマゾール、
子宮収縮抑制薬の主要グループに対しては、アトシバン、
トキソプラスマ症、ニューモシスティス・カリニ(pneumocystis carinii)および肺炎薬の主要グループに対しては、アトバコン、
精神安定薬(ベンゾジアゼピン)の主要グループに対しては、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、ジアゼパムおよびクロラゼプ酸二カリウム、
結核薬の主要グループに対しては、アミノサリチル酸、エタンブトール、イソニアジド、プロチオナミド、ピラジナミド、リファンピシンおよびテリジドン、
潰瘍治療薬の主要グループに対しては、硝酸ビスマス、テトラオキソジアルミン酸ビスマス、シメチジン、エソメプラゾールおよびファモチジン、
尿酸抑制薬(uricostatics)の主要グループに対しては、アロプリノールおよびベンズブロマロン、
泌尿器科学の主要グループに対しては、デュタステリド、フェソテロジン、フィナステリド、フラボキサート、アミノ安息香酸カリウム、クエン酸水素ナトリウムカリウム、炭酸ランタン(III)、メルカプタミン、メチオニン、オキシブチニン、フェノキシベンザミン、フィトステロール、ポリスチレンジビニルベンゼンスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸、プロピベリン、プロピル−4−ヒドロキシ安息香酸、セベラマー、ソリフェナシン、タムスロシン、チオプロニン、トルテロジン、塩化トロスピウムおよびヨヒンビン、
子宮薬の主要グループに対しては、ジノプロストン、
血管拡張薬の主要グループに対しては、アデノシン、ブフロメジル、カルベジロール、コデルゴクリン(codergocrin)、ジヒドララジン、ジヒドロエルゴトキシン、ジピリダモール、三硝酸グリセロール、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリトリチル、シルデナフィル、タダラフィル、トラピジルおよびバルデナフィル、
静脈治療薬の主要グループに対しては、ヘパリノイド、ムコ多糖ポリ硫酸エステル、オリゴ(O−スルホ)ルトシド、ポリドカノール、ルチンおよびルトシド、
静脈強壮薬の主要グループに対しては、ジオスミン、
ウイルス抑制薬(virustatics)の主要グループに対しては、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、ブリブジン、シドホビル、ダルナビル、ジダノシン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンテカビル、エトラビリン、ファムシクロビル、ホスアンプレナビル、ガンシクロビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、インターフェロンベータ、ラミブジン、マラビロク、ネルフィナビル、ネビラピン、オセルタミビル、ラルテグラビル、リバビリン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テルビブジン、テノホビル、チプラナビル、トリフルリジン、トロマンタジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ザナミビルおよびジドブジン、
ビタミンの主要グループに対しては、アノイリン(aneurin)、アスコルビン酸、ベンフォチアミン、ビオチン、カルシフェジオール、エルゴカルシフェロール、カルシフェロール、カルシポトリオール、カルシトリオール、パントテン酸カルシウム、コレカルシフェロール、シアノコバラミン、ジヒドロタキステロール、ヒドロキソコバラミン、精製二酸化ケイ素、アスコルビン酸ナトリウム、パントテン酸ナトリウム、ニコチンアミド、ニコチン酸アミド、ピリドキシン、レチノール、リボフラビン、チアミン、リン酸二水素チアミン−二水素リン酸(エステル塩)、二硫化チアミン、硝酸チアミン、α−トコフェロール、RRR−α−トコフェロール、酢酸α−トコフェロール、酢酸RRR−α−トコフェロール、コハク酸水素DL−α−トコフェロール、コハク酸水素RRR−α−トコフェロール、ビタミンA、ビタミン−A−酸、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD2、ビタミンD3、ビタミンEおよびビタミンK1、
創傷および瘢痕処置薬の主要グループに対しては、アラントイン、アルギン酸カルシウム、デクスパンテノール、エチルシアノアクリラート、ラクチド−カプロラクトンコポリマー、ポリ(ブチルメタクリラート−co−メチルメタクリラート)(x:y)、ポリウレタンおよび二酸化チタン、
尿酸性化薬の主要グループに対しては、塩化アンモニウム、
細胞減少薬(cytoreductive agent)の主要グループに対しては、アナグレリド、
細胞分裂阻害薬、他の抗悪性腫瘍薬および保護剤の主要グループに対しては、アドリアマイシン、アメトプテリン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、CCNU、ロムスチン、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、5−FU、フルベストラント、ゲムシタビン、ゴセレリン、ヒドロキシカルバミド、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イリノテカン、ラパチニブ、リュープロレリン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メチルアミノオキソペンタノアート、ミルテホシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネララビン、ニロチニブ、ニムスチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パニツムマブ、ペグアスパルガーゼ、ペメトレキセド、ポルフィマー−ナトリウム、プロカルバジン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タモキシフェン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トレミフェン、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリプトレリン、トロホスファミド、ウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン、
バイオマテリアルまたは医療用プラスチックまたは種々の材料の主要グループに対してはヒドロキシルアパタイト、メチルメタクリラート、ポリ(メチルアクリラート−co−メチルメタクリラート)(x:y)、ビスリン酸三カルシウムおよび酸化ジルコニウム(IV)
を使用することができる。
【0038】
本発明に従う組成物の特に適切な展開形態は、本発明の組成物のこの展開形態が活性成分として鎮痛剤、特に上記の特別な鎮痛剤から選択される鎮痛剤を有し、機械的に発泡される液体組成物中のこの鎮痛剤の濃度が、特に0.1重量%〜20重量%の間、好ましくは2重量%および10重量%の間の濃度で異なることを提唱する。
【0039】
本発明の組成物が真菌感染症の処置のために泡として使用される場合、薬学的活性成分として、少なくとも1種の抗真菌剤、特に上記の特別な抗真菌剤から選択される抗真菌剤が含まれる。好ましくは、この抗真菌剤は、クロトリマゾール、ビホナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、チオコナゾール、テルビナフィン、ミコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、ならびに上記物質の誘導体を有する群から選択される。特に、抗真菌剤活性成分の濃度は、適用の間に単独で機械的に発泡される液体組成物に関して、0.01重量%〜10重量%の間、特に0.2重量%〜5重量%の間で異なる。このような液体組成物からその適用の間に単独で機械的に生成される泡は、次に、特に非常に高い薬学的効力で、爪および足の真菌感染症のため、そしてサッカロミセス(saccharomycete)感染のために使用することができ、高い薬学的効力は、これらの真菌感染症が数回の適用後に既に抑制されており、また、適用が繰り返された後に短時間で治癒されるという点で明らかにされる。
【0040】
本発明に従う組成物の別の展開形態は、活性成分として、少なくとも1種のコルチコイド活性成分、特に上記の特別なコルチコイド活性成分から選択されるコルチコイド活性成分を含み、コルチコイド活性成分は、好ましくは、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイドおよびこれらの誘導体からなる群から選択される。本発明の組成物中に含有される特定のコルチコイド活性成分に依存して、このコルチコイド活性成分の濃度は、0.001重量%〜3重量%の間、好ましくは0.1重量%〜0.8重量%の間で異なる。
【0041】
好ましいグルココルチコイドは、クロベタゾール−17−プロピオネート、ジフルコルトロン−21−バレラート、アムシノニド、ベータメタゾン−17,21−ジプロピオネート、ベータメタゾン−17−バレラート、デスオキシメタゾン(desocimethasone)、ジフルコルトロン−21−バレラート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルプレドニデン−21−アセテート、フルチカゾン−17−プロピオネート、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン−21−アセテート−17−プロピオネート、ヒドロコルチゾン−17−ブチラート−21−プロピオネート、ヒドロコルチゾン−17−ブチラート、アセポン酸メチルプレドニゾロン(methylpredisolonaceponate)、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、プレドニカルベート、トリアムシノロンアセトニド、酪酸クロベタゾン、クロコルトロン−21−ピバラート、フルオコルチンブチル、フルメタゾン−21−ピバラート、ヒドロコルチゾンおよび上記物質の誘導体からなる群から選択される。
【0042】
本発明に従う組成物の別の展開形態は、本発明の組成物が活性成分として少なくとも1種の局所麻酔薬、特に上記の特別な局所麻酔薬から選択される局所麻酔薬を含有し、液体組成物中の活性成分の濃度に関して、特定の活性成分に依存してこの局所麻酔薬の濃度が特に3重量%〜15重量%の間、特に6重量%〜12重量%の間で異なることを提唱する。
【0043】
特に好ましい局所麻酔薬は、ベンゾカイン、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、エチドカイン、プリロカイン、メピバカイン、ブピバカイン、S−ロピバカイン、アルチカインおよびこれらの誘導体からなる群から選択される。
【0044】
本発明に従う組成物の別の展開形態は、組成物が少なくとも1種の免疫賦活剤を0.03重量%〜0.1重量%の間の濃度で含有することを要求し、上記の特別な免疫賦活剤が特に好ましい。
【0045】
本発明の組成物の特に適切な変形は、活性成分または活性成分の混合物として、非オピオイド鎮痛剤/消炎薬、特に上記の特別な非オピオイド鎮痛剤/消炎薬から選択される非オピオイド鎮痛剤/消炎薬を含む。これらには、特に、サリチラート、好ましくはアセチルサリチル酸および/またはジフルニサル、酢酸誘導体、例えばインドメタシン、アセメタシン(acemethacin)、ジクロフェナクおよび/またはロナゾラクなど、プロピオン酸誘導体、例えばイブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、デクスイブプロフェン、タレンフルルビル(tarenflurbil)、ニメスリド、ナプロキセンおよび/またはチアプロフェン酸、ピロキシカムなどのオキシカム、テノキシカム、メロキシカムおよび/またはロルノキシカムなど、アントラニル酸誘導体、例えばメフェナミン酸(mefenaminic acid)および/またはフルフェナミン酸(flufenaminic acid)など、アニリン誘導体、例えばパラセタモールなど、ならびに1−フェニル−2,3−ジメチル−3−ピラゾリン−5−オン誘導体、例えばフェナゾン、プロピフェナゾンおよび/またはメタミゾールなど、そしてこれらの塩およびこれらの誘導体が含まれる。
【0046】
本発明の組成物の上記の展開形態の特定の適用に応じて、液体組成物中の鎮痛剤/消炎薬活性成分の濃度は、0.5重量%〜8重量%の間、特に1重量%〜5重量%の間で異なるであろう。
【0047】
当然ながら、本発明の組成物は、活性成分の混合物が互いに相溶性である限りは、活性成分としてこの活性成分の混合物を含むことも可能である。本発明の組成物のこのような展開形態は、本発明の組成物から生成される泡によって、より軽症型の湿疹、ざ瘡、苔癬、虫刺され、真菌症のなどの一般的により軽度の皮膚病を処置するため、そして/あるいは表面の創傷の処置のために使用されるであろう。この場合、活性成分または活性成分の混合物は、テルビナフィン、酪酸クロベタゾン、エリスロマイシン、ベンゾカイン、デキサメタゾン、カルシポトリオール、トレチノイン、ミノキシジル、ビホナゾール、デクスパンテノール、サリチル酸、プレドニカルベート、フロ酸モメタゾンを含有する群から選択される。
【0048】
本明細書において示される全ての濃度の数字が、他に特別に示されない限り、いずれの場合もその発泡前の液体組成物を指すことは明確にされるべきである。
【0049】
本発明の組成物の特に適切な展開形態はリン脂質発泡剤として大豆から単離されたホスファチジルコリンを含み、特に、リン脂質発泡剤中のこのホスファチジルコリンの濃度は、リン脂質発泡剤の乾燥物質に関して50重量%よりも高く、好ましくは50重量%〜95重量%の間である。
【0050】
特にこのリン脂質発泡剤が最大15重量%のリゾホスファチジルコリン、最大10重量%のホスファチジン酸、および最大10重量%のホスファチジルエタノールアミンを含有する場合、この特別な発泡剤を用いて、その濃度を変更することによって適用部位の特定の要求に様々に適合させることができる泡を生成することができる。
【0051】
さらに、いくつかの展開形態では、上述の特別な発泡剤にとって、リン脂質発泡剤中に含有されるホスファチジルコリンがこのリン脂質発泡剤の乾燥物質に関して最大10の酸価、最大10の過酸化物数、および最大6重量%の油濃度を有し、泡の基礎を形成する液体組成物が、特に上述のリン脂質発泡剤のためにより高い濃度の酸化防止剤または安定剤を必要とすることなく特に長い貯蔵期間を有することが重要かもしれない。
【0052】
主に、液体組成物中に含有されるリン脂質発泡剤の濃度は、本発明の方法および本発明の組成物について最初に言及され、泡量および泡安定性によって指定される泡が生成され得るように選択されるべきであると示される。好ましくは、純粋に機械的に発泡される液体組成物は、2重量%〜25重量%の間の濃度、特に4重量%〜15重量%の間の濃度のリン脂質発泡剤を有する。
【0053】
本発明の方法において上述した概論は本発明の組成物にも適用され、本発明の組成物は、水に加えて、好ましくはアルコール、特にプロピレングリコールを含有し、その濃度は、上記で指定された所望の泡に応じて2重量%〜25重量%の間、特に5重量%〜15重量%の間で異なる。
【0054】
pH値に関しては、特に、本発明の液体組成物は皮膚耐容性であるpH値を有し、特定の適用部位に応じて4.8〜8.8の間であることが指摘される。
【0055】
上記のpH値を保証するために、本発明の組成物に、少なくとも1種の緩衝液、特にリン酸二水素ナトリウム二水和物および/またはリン酸水素二ナトリウム十二水和物を添加することが特に有利である。
【0056】
上記で詳細に説明された本発明の組成物は、主に、任意の適切な泡アプリケータ、例えば、Rexam/Airspray(www.rexamairspray.com)によって製造され、M3 mini foamer(「M3 Minischaeumer」)という名称で製造および市販されているアプリケータ、またはCalmar/MeadWestvaco(Keltec)によって製造されたアプリケータを用いて発泡させることができる。この特別な泡アプリケータに従って、欧州特許第0565713号明細書および欧州特許第0613728号明細書が参照され、これらの泡アプリケータのさらなる技術的詳細が見出されるであろう。
【0057】
従って、特に、本発明は上記で詳細に説明した本発明の組成物を含む泡アプリケータを意図する。
【0058】
さらに、本発明は、以下の病気の処置方法に関する。
【0059】
第1の展開形態では、アトピー性湿疹または神経皮膚炎の処置を含む方法が意図されており、本発明の処置方法は、特に前述の本発明の組成物から生成されるような免疫賦活剤を含有する泡を、それを必要としている温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。特に、免疫賦活剤としてタクロリムスが選択される。選択される特定の免疫賦活剤に応じて、その濃度は好ましくは0.03重量%〜0.1重量%の間で異なるであろう。
【0060】
第2の展開形態では、それを必要としている患者において、炎症性または掻痒性の皮膚病、乾癬、皮膚炎、神経皮膚炎または乾癬を処置するための方法が意図されており、特に記載される組成物から生成されるようなグルココルチコイドを含有する泡を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。特に、この処置方法におけるグルココルチコイドは、ベータメタゾン、デキサメタゾン、プレドニカルベート、フロ酸モメタゾンおよび酪酸クロベタゾンからなる群から選択される。グルココルチコイドに応じて、その濃度は0.01重量%〜0.4重量%の間で異なる。
【0061】
第3の展開形態では、それを必要としている患者において、痛み、炎症、リウマチ病または急性外傷を処置するための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるような鎮痛剤を含有する泡を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。好ましくは、この処置方法における鎮痛剤は、ジクロフェナク、ケトプロフェンおよびイブプロフェンからなる群から選択される。鎮痛剤に応じて、その濃度は0.5重量%〜10重量%の間で異なる。
【0062】
第4の展開形態では、真菌感染症を処置するための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるような抗真菌剤を含有する泡を、それを必要としている温血哺乳類の皮膚または爪または蹄に適用することを含む。好ましくは、この処置方法において、抗真菌剤は、ビホナゾールおよびテルビナフィンを有する群から選択される。抗真菌剤に応じて、その濃度は0.1重量%〜20重量%の間、好ましくは2重量%〜10重量%の間で異なる。
【0063】
第5の展開形態では、それを必要としている患者において、グラム陽性微生物、嫌気性微生物およびマイコプラズマ(mycoplasms)による感染症を処置するため、特にざ瘡の処置のための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるような抗生物質を含有する泡を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。好ましくは、この処置方法において、選択される抗生物質は、特に2重量%〜4重量%の間の濃度のエリスロマイシンである。
【0064】
第6の展開形態では、皮膚の掻痒感の処置のための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるような局所麻酔薬を含有する泡を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。好ましくは、この処置方法において、選択される局所麻酔薬は、特に1重量%〜20重量%の間、好ましくは2重量%〜10重量%間の濃度のベンゾカインおよび/またはリドカインである。
【0065】
第7の展開形態では、乾癬の処置のための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるようなカルシポトリオールを含有する泡を、それを必要としている温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。好ましくは、この処置方法におけるカルシポトリオールは、0.005重量%〜0.05重量%の間の濃度で提供される。
【0066】
第8の展開形態では、ざ瘡、特に面皰性ざ瘡(acne comedonica)および丘疹膿疱性ざ瘡(acne papulopustulosa)の処置のための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるようなトレチノインを含有する泡を、それを必要としている温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。好ましくは、この処置方法において、トレチノインは、0.05重量%〜0.1重量%の間の濃度で提供される。
【0067】
第9の展開形態では、脱毛の処置のための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるようなミノキシジルを含有する泡を、それを必要としている温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。好ましくは、この処置方法において、ミノキシジルは、3重量%〜6重量%の間の濃度で提供される。
【0068】
第10の展開形態では、表面的な創傷の防腐処置のための方法が意図されており、抗真菌剤を含む泡を、それを必要としている温血哺乳類の創傷に適用することを含み、好ましくは、泡は前述の本発明の組成物から生成される。特に、この処理方法において、デクスパンテノールは、0.03重量%〜1重量%の間の濃度で提供される。
【0069】
第11の展開形態では、それを必要としている患者において、ヘルペスおよびヘルペスに付随する副作用を処置するための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるようなアシクロビルを含有する泡を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む。好ましくは、この処置方法において、アシクロビルは、3重量%〜7重量%の間の濃度で提供される。
【0070】
第12の展開形態では、それを必要としている患者において、軽度〜中程度に重症の頭皮の乾癬を処置するための方法が意図されており、特に前述の本発明の組成物から生成されるようなサリチル酸を含有する泡を温血哺乳類の頭皮に適用することを含む。好ましくは、この処置方法において、サリチル酸は、8重量%〜12重量%の間の濃度で提供される。
【0071】
本発明の処置方法の異なる展開形態についての上記の説明において、適用という用語は単数形で使用されている。しかしながら、これは、所与の時間内、特に24時間以内の時間間隔で繰り返される適用も指すべきである。
【0072】
同様に、本文を通して使用される皮膚という用語は、皮膚の特定の病気の領域だけでなく、本発明の組成物から生成される泡の適用を受けることができるヒトまたは動物の体の全ての表面も包含し、従って、特に、皮膚または頭皮自体に加えて、爪、毛髪、歯、蹄、または口、鼻、膣もしくは包皮の粘膜、耳、特に内耳の領域、肛門および結腸の領域、眼の領域、特に眼瞼の下の領域(結膜、角膜および涙嚢(lacrial sac)など)も包含し、哺乳類という用語は動物およびヒトを含む。
【0073】
明確にするために、そして繰り返しを回避するために、本発明の方法に関連して最初に記載された所見、詳細および利益は、それに応じて本発明の組成物および本発明の上記の処置手順にも当てはまり、本発明の組成物に関連して記載された所見、詳細および利益も本発明の方法および本発明の処置手順に当てはまることが指摘される。
【0074】
さらに、本発明は、少なくとも1種のリン脂質発泡剤、少なくとも1種の薬学的活性成分および少なくとも1種の溶媒を含む局所適用可能な液体組成物に関する。本発明の組成物は、250mlの液体組成物の機械的な発泡によって少なくとも400mlの泡量と、ほぼ5分の休止時間、好ましくは5分までの休止時間(25℃で測定)の後に、泡の生成直後にもともと存在していた泡量の少なくとも50%の泡がまだ残っているような泡安定性とを有する泡が生成されるような程度まで、推進剤を用いることなく機械的な発泡によって単独で発泡可能である。上述の泡量および上述の泡安定性はいずれも、以下に記載される標準化SITA泡測定法によって測定される。本明細書に関連して、泡量および泡安定性によって指定される液体組成物は、上記で繰り返し説明したように、推進剤を用いることなく使用の前に機械的に単独で発泡されるので、このようにして生成された泡は局所適用のために使用されることが注目される。本発明の組成物のこの展開形態は、上記のような全ての利益と同一または類似の利益を有する。これはまた、上述の展開形態についても同じである。
【0075】
好ましくは、上述の本発明の組成物は、450ml〜1400mlの間、特に600ml〜1200mlの間で異なる泡量を有する。
【0076】
特に、泡の生成の5分後に、泡の生成直後の泡量の55%〜85%に相当する泡量が得られるような泡安定性を本発明の組成物が有する場合、本発明の組成物のこの展開形態は、高い薬学的効力を有する。この利点は、泡の生成後10分以内に、泡量が、泡の生成直後にもともと存在していた泡量の少なくとも50%、好ましくは85%〜100%の間である場合にも存在する。
【0077】
特に、本発明の液体組成物から生成される泡は、0.05g/ml〜0.8g/mlの間、好ましくは0.15g/ml〜0.4g/mlの間の密度を有する。
【0078】
本発明の組成物中に含有される溶媒に関して、この溶媒は好ましくは無機および/または有機溶媒であり、無機溶媒は好ましくは水であり、有機溶媒はアルコールまたはアルコール混合物、より好ましくは多価アルコールであり、そして/あるいは請求項5において記載される溶媒であることが指摘される。
【0079】
さらに、本発明は、好ましくは、局所使用のための発泡可能な液体組成物の製造および/または開発方法に関し、本発明の方法は、以下の:
a. 少なくとも1種の薬学的活性成分、少なくとも1種の溶媒、および少なくとも1種の発泡剤、好ましくは少なくとも1種のリン脂質発泡剤を含む液体組成物を提供するステップと、
b. 液体組成物の泡を機械的に生成するステップと、
c. 泡表面をスキャンして、泡の安定性および量を決定するステップと、
d. 少なくとも1種の薬学的活性成分、少なくとも1種の溶媒、または少なくとも1種の発泡剤の濃度を変更するステップと、
e. 250mlの液体組成物が、泡を機械的に生成した後に、少なくとも400mlの泡量と、25℃で約5分後にもともとの泡量の少なくとも約50%がまだ存在するような泡安定性とを有するまで、ステップbおよびcを繰り返すステップと、
を含む。
【0080】
また、本発明の方法は、上述のものと同一または類似の利益および展開形態も有する。
【図面の簡単な説明】
【0081】
【図1】表1に示された成分を有する組成物1の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図2】表2に示された成分を有する組成物2の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図3】表3に示された成分を有する組成物3の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図4】表9に示された成分を有する組成物10の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図5】表4に示された成分を有する組成物5の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図6】表5に示された成分を有する組成物6の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図7】表6に示された成分を有する組成物7の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図8】表7に示された成分を有する組成物8の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図9】表8に示された成分を有する組成物9の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図10】表9に示された成分を有する組成物10の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図11】表10に示された成分を有する組成物11の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図12】表11に示された成分を有する組成物12の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図13】表12に示された成分を有する組成物13の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図14】表13に示された成分を有する組成物14の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図15】表14に示された成分を有する組成物15の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図16】表15に示された成分を有する組成物16の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図17】表16に示された成分を有する組成物17の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図18】表17に示された成分を有する組成物18の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【図19】組成物19c(無ケトプロフェン組成物)の泡挙動に関する3回の測定値をすべてプロットしたグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0082】
本発明は、以下の実施例によってこの後さらに説明されるであろう。
【実施例】
【0083】
SITA測定法の説明
泡量および泡安定性を決定するために、欧州特許第1092970号明細書に詳細に記載されるように、「SITA泡試験機R−2000」(ドレスデンのSITA Messtechnik GmbHにより製造)を使用した。この測定装置には、独国特許第19740095号明細書の図2および3に示され、そこで説明もされるようなローターが備えられた。このローターは、攪拌シャフトと、これに垂直に配置された直径70mmの円形ディスクとで構成され、円形ディスクの上方および下方には、互いに直角に配置された4つの対称の攪拌ブレードが備えられる。各攪拌ブレードは、23mm×12mmの矩形ベース面を有する。断面において、各攪拌ブレードは、高さが5mmの三角形の形状を有するので、それに応じて各攪拌表面は90度のリッジ角度を有するルーフを形成する。攪拌ブレードはそれぞれ、Conidur微細多孔板(KrefeldのHeinLehmannにより製造)から構成され、0.5mmの板厚、0.5の穿孔および3.2の間隔を有する。
【0084】
全ての測定において、サンプル量は250mlであり、少なくとも300mlのサンプルで満たされた貯蔵タンクから測定装置によって自動的に抜き出された。サンプルは注意深く貯蔵タンクに入れ、可能であればどんな泡の形成も避けた。充満中に形成されたあらゆる気泡が表面に移動することによって量を偽ることがないように、10分の待機時間の後に250mlの調査サンプルを測定空間に抜き取って測定した。
【0085】
2000rpmのローター速度を用いて、測定空間内の測定サンプルに、それぞれが泡を生成する5回の20秒間のローターサイクルを受けさせた。ローターサイクルの合間に、およそ15秒間の休止時間があった。
【0086】
自動的および連続的に泡表面をスキャンする欧州特許第19949922号明細書に記載されるセンサーを用いて、5回のローターサイクルが完了した直後に泡量を測定した。泡安定性は、合計35分間(この間、泡量を針検出器によって50秒ごとに測定した)にわたって機器により自動的に検出した。こうして得られた泡量の値は、機器の専用ソフトウェアおよびハードウェアによって直接記録した。
【0087】
SITA泡試験機のコントロールシステムは、測定空間に250mlのサンプルが満たされた後、針検出器がサンプルの表面までしか移動せず、従って測定空間の床ではなく測定サンプルの表面に泡量のゼロ点を定めるようなものである。特定のサンプルを発泡させるための上述のローターサイクルが経過した後、調査中の特定のサンプルの組成に応じて、測定空間にサンプルの液相が残ることがあるので、特定の泡量の測定値に従って上記の測定においてこの液相の量も検出し、従って、本明細書の意味において泡量と定義し、この泡量の時間変化が泡安定性である。言い換えると、これは、測定される特定のサンプルに応じて、泡量が、実際の泡の量だけからではなく、測定空間中に残っている発泡していない液体サンプルの量からも構成されることを意味する。
【0088】
以下の図1〜19は、測定法の再現性がこの図から非常によく分かるように、特定の組成物に対する3回の測定値をすべてプロットする。
【0089】
ジクロフェナクが活性成分として示される以下の実施例は全て、この活性成分をジクロフェナクのナトリウム塩(ジクロフェナク−ナトリウムを意味する)の形態で含有する。
【0090】
実施例1〜5
通例の手順に従って、ケトプロフェンを含有する組成物、リドカイン塩酸塩を含有する組成物、プレドニカルベートを含有する組成物、ジクロフェナクを含有する組成物、およびクロトリマゾールを含有する組成物を、以下の成分を有するように調製した。
【0091】
【表1】
この組成物1の泡挙動は図1に示される。
【0092】
【表2】
この組成物2の泡挙動は図2に示される。
【0093】
【表3】
この組成物3の泡挙動は図3に示される。
【0094】
【表4】
この組成物5の泡挙動は図5に示される。
【0095】
足指の間、そして一部は足指爪に真菌疾患を患っている20の人の被験者(女性11、男性9)は、上記のSITA測定法で調製された泡により、左足の真菌に攻撃された領域を1日2回処置した。病的状態の領域をおよそ0.5〜1cmの厚さの泡層で被覆し、次にこの泡を手で擦り込む処置を行った。全体の治療時間は14日まで続いた。
【0096】
右足の病的状態の領域を組成物5(成分は同じ)で処置したが、この組成物5は、適用の直前に、Rexam/Airsprayからの「M3 mini foamer」を用いて発泡させた。
【0097】
病的状態の領域にどの泡が適用されたかに関係なく、16人の被験者は特定の泡の最初の適用後に既に掻痒感の直接的な減少を報告した。他の2人の被験者は、2回の適用の後にこの掻痒感の減少を報告し、残りの2人の被験者は、4回の適用の後に掻痒感の減少を報告した。
【0098】
10人の被験者では、真菌感染症は8日間の全処置時間の後に除去され、6人の被験者では治癒時間は11日間、そして4人の被験者では治癒時間は14日間であった。後者の4人の被験者は真菌感染症により最も重度に冒されていたことに注意すべきである。どの被験者も、SITA測定法により生成された泡と、「M3 mini foamer」により生成された泡との違いを見出すことができなかった。
【0099】
実施例6〜8
活性成分の濃度が泡の形成に与える影響を調査するために、以下の組成物6〜8を調製し、活性成分ジクロフェナクの濃度に関して調査した。
【0100】
【表5】
この組成物6の泡挙動は図6に示される。
【0101】
【表6】
この組成物7の泡挙動は図7に示される。
【0102】
【表7】
この組成物8の泡挙動は図8に示される。
【0103】
組成物6〜8の比較および対応する図6〜8に基づいて、活性成分の濃度が増大するにつれて泡量は増大し、事実上、泡安定性は変化しないと言うことができる。
【0104】
実施例9〜11
リン脂質発泡剤の濃度が泡の形成に与える影響を調査するために、以下の組成物9〜11を調製し、リン脂質発泡剤の濃度に関して調査した。
【0105】
【表8】
この組成物9の泡挙動は図9に示される。
【0106】
【表9】
この組成物10の泡挙動は図10に示される。
【0107】
【表10】
この組成物11の泡挙動は図11に示される。
【0108】
組成物9〜11の比較および対応する図9〜11に基づいて、リン脂質発泡剤の濃度が増大するにつれて泡量は減少し、事実上、泡安定性は変化しないと言うことができる。
【0109】
実施例12〜14
イソプロパノールの濃度が泡の形成に与える影響を調査するために、以下の組成物12〜14を調製し、イソプロパノールの濃度に関して調査した。
【0110】
【表11】
この組成物12の泡挙動は図12に示される。
【0111】
【表12】
この組成物13の泡挙動は図13に示される。
【0112】
【表13】
この組成物14の泡挙動は図14に示される。
【0113】
組成物12〜14の比較および対応する図12〜14に基づいて、イソプロパノールの濃度が5重量%から10重量%まで増大すると泡量はイソプロパノールの濃度の関数で増大し、次に10重量%〜20重量%の範囲ではさらに減少し、20重量%のイソプロパノールの濃度では安定した泡は形成されないと言うことができる。図14において最初に示されるわずかな泡量は無視されるべきである。
【0114】
実施例15〜17
プロピレングリコールの濃度が泡の形成に与える影響を調査するために、プロピレングリコールの濃度に関して異なる以下の組成物15〜17を調製した。
【0115】
【表14】
この組成物15の泡挙動は図15に示される。
【0116】
【表15】
この組成物16の泡挙動は図16に示される。
【0117】
【表16】
この組成物17の泡挙動は図17に示される。
【0118】
組成物15〜17の比較および対応する図15〜17に基づいて、プロピレングリコールの濃度は泡量および泡安定性に対して全く、または非常にわずかしか影響を与えないと言うことができる。
【0119】
実施例18
顔の領域に顕著なざ瘡を有する14人の被験者(女性8、男性6)に対する比較調査では、組成物18により以下の表においてその成分が定量化される組成物から作られた泡で被験者を1日2回(朝と夜)処置した。
【0120】
【表17】
この組成物18の発泡挙動は図18に示される。
【0121】
顔の半分に0.4mgの規定量の泡を適用することによる処置を行った。処置される領域に泡を直接適用し、2本の指で円を描くようにマッサージした。全治療時間は60日間になった。
【0122】
いずれの場合も、上記のSITA測定法を用いて作った泡で各被験者の顔の左半分を処置し、Rexam/Airsprayの「M3 minifoamer」で作った泡により各被験者の顔の右半分を処置し、いずれの泡も組成物18から調製した。
【0123】
最初の成功は30日の適用後に既に両方の泡について決定することができ、顔の左側の病変部は約19%減少し、右半分の病変部は約21%減少した。
【0124】
調査の60日目における最終的な評価では、顔の左半分については約36の病変部の減少が見出され、顔の右半分については約34%の減少が見出された。顔の2つの半分の間で著しい違いを決定することはできなかった。被験者は誰も処置が不快であるとは感じなかった。あるいは、処置領域の痛みのある刺激を報告しなかった。顔の2つの半分の間で処置の耐容性の違いを認めることはできなかった。
【0125】
実施例19
12人の被験者(女性5、男性7)の二重盲検の無作為化したプラセボ対照比較研究では、人工的に誘発したUV紅斑の処置における
a)4%のジクロフェナク−ナトリウムを含有する上記の組成物10の効力、
b)10%のケトプロフェンを含有する上記の組成物1の効力、および
c)無ケトプロフェン組成物(成分2〜9に関しては組成物1と同一であるが、この無ケトプロフェン組成物はケトプロフェンを有さず、代わりに組成物1よりも10重量%多い水を有する)の効力
を調査した。使用した全ての泡は、同じ出発組成物に基づいて上記のSITA測定法およびRexam/Airsprayの「M3 minifoamer」を用いて生成した。
【0126】
人工的なUV紅斑は、背中の16の試験領域(それぞれ、2×2cm)、脊柱の左側および右側にそれぞれ4つの試験領域、ならびに背中の上側および下側領域にそれぞれ4つの試験領域に形成した。8つの上側試験領域を1.5×MEDのUV線量に暴露し、下側の試験領域を2.5×MEDに暴露した。
【0127】
UV暴露の後、内径16mmのECGリングをUV暴露した試験領域の中央に接着させた。非処置領域も同様にECGリングで印を付けた。試験領域間の距離は約3cmであった。
【0128】
次に、UV暴露の終了から約10〜15分後に、ECGリング内にランダムリストに従って25μgの用量の泡を適用し、丸型のスパチュラを用いて均一に広げた。
【0129】
組成物19c)(無ケトプロフェン組成物)の泡挙動は図19に示される。
【0130】
違いの評価は、皮膚科医の光学的な検討によって行った。これは、非処置表面については0=目に見える紅斑なし〜4=激しい紅斑、照射および試験領域については評価−1=激しい紅斑〜3=紅斑の完全抑制という国際的に認められた目視評価法に基づいた。適用の当日の2、3、4、5、6および8時間後に検査を行った。
【0131】
活性成分ケトプロフェンについて、SITA測定法に従って生成した泡と、「M3 minifoamer」を用いた泡との間で、1つの測定時点(6時間)だけでわずかな差異が見出された。この差異は有意ではなかった。ここで、SITA測定法に従って作られた泡に対しては2の紅斑値、「M3 minifoamer」を用いて作られた泡に対しては1の値が見出された。異なる方法で生成され、活性成分を含有する泡の間でその他の差異は見出されなかった。
【0132】
無ケトプロフェン組成物(c)および非処置の試験領域との比較において、活性成分を含有する泡は、8時間後の最終測定で1.5MEDおよび2.5MEDにおいて明白な差異を示した。
【0133】
特に2.5MEDでは、ジクロフェナクを含有する泡に対しては1の値(紅斑のわずかな抑制、容易に識別可能)、ケトプロフェンを含有する泡に対しては2の値(紅斑の明白な抑制、しかしまだ目に見える)、そして無ケトプロフェンの泡に対しては−1の値(より顕著な紅斑)が見出された。ケトプロフェンを含有する組成物から作られた泡は、ジクロフェナクを含有する泡、無ケトプロフェンの泡、および非処置の試験領域よりも明らかな治療的優位性を示す。
【0134】
活性成分を含有する泡は全て良好な耐容性を示した。無ケトプロフェンの泡の場合にだけ3つの副作用が見出された。
【0135】
実施例1および2ならびに4〜17において上記で使用したリン脂質発泡剤Aは以下の組成を有し、以下の値は乾燥物質を指す。
ホスファチジルコリン 80重量%±10重量%
リゾホスファチジルコリン 3重量%±3重量%
ホスファチジン酸 8重量%以下
ホスファチジルエタノールアミン 4重量%以下
他の油性成分 最大6重量%
酸価 2
過酸化物数 6
【0136】
実施例3および18において上記で使用したリン脂質発泡剤Bは以下の組成を有し、以下の値は乾燥物質を指す。
ホスファチジルコリン 85重量%±10重量%
リゾホスファチジルコリン 3重量%±3重量%
トコフェロール 最大0.3重量%
酸価 1
過酸化物数 5
【0137】
上記の過酸化物数は、1000gのサンプル(乾燥物質)中に含有される酸素のミリ当量を示す。この値は、クロロホルムおよび酢酸の混合物中でサンプルをヨウ化カリウムと反応させた後、この方法で生成されたヨウ素のチオ硫酸ナトリウムによる滴定および電位差測定によって決定される。
【0138】
酸価は、1gのリン脂質発泡剤(乾燥物質)中に含有される遊離した非エステル化脂肪酸を中和するために必要とされる水酸化カリウムのmg数を示す。この値は、指示薬としてフェノールフタレインを用いて、対応する溶解サンプルを水酸化カリウム溶液で滴定することによって決定される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
泡として皮膚に適用されるべき液体医薬組成物を開発するための方法であって、発泡可能な液体組成物が、少なくとも1種の溶媒、少なくとも1種の薬学的活性成分、および少なくとも1種の発泡剤を有する、方法において、
泡量および泡安定性が、推進剤を使用することなく標準化されたSITA測定法によって決定されること、および
前記液体組成物にて、前記SITA測定法によって生成される前記泡が、少なくとも400mlの泡量、特に450〜1400mlの間の泡量、好ましくは600〜1200mlの間の泡量と、10分までの休止時間の後、特に5分までの休止時間の後に、前記泡の生成直後にもともと存在していた前記泡量の少なくとも50%、特に前記泡量の55%〜100%の間、好ましくは前記泡量の85%〜99%の間の前記泡がまだ残っているような泡安定性とを有するまで、前記少なくとも1種の発泡剤、前記少なくとも1種の溶媒および前記少なくとも1種の薬学的活性成分が、その化学的性質および/または濃度に関して変更されること、
を特徴とする方法。
【請求項2】
前記SITA測定法によって指定される前記泡と、薬学的特性との間に相関関係が示されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記液体組成物の機械的な発泡のために泡アプリケータが選択され、選択された前記泡アプリケータによって前記液体組成物から泡が生成され、前記泡アプリケータによって生成される前記泡の特性、特に薬学的特性と、前記SITA測定法により決定される前記泡量および/または前記泡安定性との間に相関関係が示されることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
【請求項4】
前記SITA泡測定法によって、前記液体組成物から、0.05g/ml〜0.8g/mlの間、好ましくは0.15g/ml〜0.4g/mlの間の泡密度を有する泡が生成されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記液体組成物を製造するための前記溶媒が、水、少なくとも1種のアルコール、特に少なくとも1種の一価〜三価アルコール、少なくとも1種の多価アルコールおよび上記溶媒の混合物を有する群から選択されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記薬学的活性成分が前記発泡剤として使用されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記液体組成物を製造するための前記発泡剤が、界面活性剤、特にアニオン性、カチオン性、非イオン性および両性の界面活性剤、シリコーン、脂肪、脂肪酸、脂肪酸誘導体、リン脂質、糖誘導体、脂質、特にスフィンゴ脂質および/または糖脂質、ならびに上記物質の混合物および誘導体を有する群から選択されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
さらに、錯化剤、緩衝液、増粘剤、酸化防止剤および/または安定剤が前記液体組成物の製造のために備えられることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
少なくとも1種の全身的および/または局所的に作用する薬学的活性成分を含む、局所使用に適した液体組成物であって、前記組成物が薬学的活性成分に加えて少なくとも1種の溶媒および少なくとも1種の発泡剤も含有し、そして適用されたときに泡を形成するような流体粘稠度を有する、組成物において、
液体組成物中に含有される前記少なくとも1種の発泡剤がリン脂質発泡剤であること、および
前記少なくとも1種のリン脂質発泡剤、前記少なくとも1種の溶媒および前記少なくとも1種の活性成分が、その化学的性質および/またはその濃度にて互いに合わせられて、前記組成物が付加的な推進剤を使用することなく機械的に発泡可能となり、そのようにして生成される前記泡が、少なくとも400mlの泡量、好ましくは450〜1400mlの間の泡量、特に600〜1200mlの間の泡量と、10分までの休止時間、特に5分までの休止時間の後に、前記泡の生成直後にもともと存在していた前記泡量の少なくとも50%、特に前記泡量の55%〜100%の間、好ましくは前記泡量の85%〜99%の間の泡がまだ残っているような泡安定性とを有すること、その際、前記泡量と前記泡安定性がいずれも標準化されたSITA泡測定法によって決定されること、
を特徴とする組成物。
【請求項10】
前記泡が、0.05g/ml〜0.8g/mlの間、好ましくは0.15g/ml〜0.4g/mlの間の密度を有することを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
【請求項11】
前記組成物が、前記溶媒として、水、少なくとも1種のアルコール、特に少なくとも1種の一価〜三価アルコール、および/または少なくとも1種の多価アルコールを有すること、および前記組成物が、前記リン脂質発泡剤として、植物成分から単離されたリン脂質および/またはリン脂質混合物を有することとを特徴とする、請求項9または10に記載の組成物。
【請求項12】
前記少なくとも1種の活性成分がヒトまたは動物に使用するための活性成分であり、局所麻酔薬、抗アレルギー薬、皮膚薬、インフルエンザ感染や感冒に対する活性成分、神経障害の処置のための活性成分、循環障害の処置のための活性成分、化学療法薬、キニーネ、抗真菌剤、抗生物質、サリドマイド、セロトニン、エイコサノイド、鎮痛剤、抗痙攣薬、非ステロイド性抗リウマチ薬、ロイコトリエン、ロイコトリエン阻害薬、アンドロゲン、抗アンドロゲン薬、コルチコイド、オピエート受容体拮抗薬、血液凝固阻害物質、血小板凝集阻害薬、ヒスタミン拮抗薬、調節および酵素作用ペプチドおよびタンパク質、核酸(一本鎖および二本鎖DNA、一本鎖および二本鎖RNA、snRNA、DNAオリゴヌクレオチド、RNAオリゴヌクレオチド)およびオリゴペプチド、鎮痒薬、抗糖尿病薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成阻害薬、抗ウイルス作用または静ウイルス作用物質、抗菌作用物質、プリオンに対する活性成分、免疫抑制薬、ホルモン、いぼまたは創傷、特に慢性的な創傷の処置のための活性成分、ビタミン、植物抽出物または植物抽出物のエッセンス、向精神薬、睡眠に影響する活性成分、興奮薬、全身麻酔薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、制吐薬、抗寄生虫薬、ガングリオン活性成分、交感神経活性成分、副交感神経活性成分、抗菌作用薬、カルシウム拮抗薬、心臓血管薬、抗喘息薬、鎮咳薬、去痰薬、肝臓薬、利尿薬、利胆薬、消毒薬、微量元素、抗感染薬、細胞分裂阻害薬、代謝拮抗薬、ホルモン拮抗薬、免疫賦活剤、ならびに上記活性成分の誘導体および塩を有する群から選択されることを特徴とする、請求項9〜11のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
前記少なくとも1種の鎮痛剤が、0.1重量%〜20重量%の間の濃度、好ましくは2重量%〜10重量%の間の濃度で前記組成物中に含有されることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
【請求項14】
前記少なくとも1種の抗真菌剤が、0.01重量%〜10重量%の間の濃度、好ましくは0.2重量%〜5重量%の間の濃度で前記組成物中に含有されることを特徴とする、請求項12または13に記載の組成物。
【請求項15】
前記組成物が前記少なくとも1種のコルチコイド活性成分を0.001重量%〜3重量%の間の濃度、好ましくは0.1重量%〜0.8重量%の間の濃度で有することを特徴とする、請求項12〜14のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項16】
前記組成物が前記少なくとも1種の局所麻酔薬を3重量%〜15重量%の間の濃度、特に6重量%〜12重量%の間の濃度で有することを特徴とする、請求項12〜15のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項17】
前記組成物が前記少なくとも1種の免疫賦活剤を0.03重量%〜0.1重量%の間の濃度で含有することを特徴とする、請求項9〜16のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項18】
前記組成物が、前記リン脂質発泡剤として、大豆から単離されたホスファチジルコリンを含有すること、および前記リン脂質発泡剤中の前記ホスファチジルコリンの濃度が乾燥物質に関して50重量%よりも多く、特に50重量%〜95重量%の間であることを特徴とする、請求項9〜17のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項19】
最大15重量%のリゾホスファチジルコリン、最大10重量%のホスファチジン酸および最大10重量%のホスファチジルエタノールアミンが、前記リン脂質発泡剤中に含有されることを特徴とする、請求項18に記載の組成物。
【請求項20】
前記リン脂質発泡剤中に含有されるホスファチジルコリンが、最大10の酸価、最大10の過酸化物数、および最大6重量%の油濃度を有することを特徴とする、請求項18または19に記載の組成物。
【請求項21】
前記組成物が前記リン脂質発泡剤を2重量%〜25重量%の間の濃度、好ましくは4重量%〜15重量%の間の濃度で有することを特徴とする、請求項9〜20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項22】
前記組成物が、前記アルコールとして、2重量%〜25重量%の間の濃度、好ましくは5重量%〜15重量%の間の濃度のプロピレングリコールを含有することを特徴とする、請求項11に記載の組成物。
【請求項23】
免疫賦活剤を含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、アトピー性湿疹または神経皮膚炎の処置方法。
【請求項24】
前記免疫賦活剤がタクロリムスである、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
前記組成物が前記免疫賦活剤を0.03重量%〜0.1重量%の間の濃度で含有する、請求項23または24に記載の方法。
【請求項26】
グルココルチコイドを含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、炎症性または掻痒性の皮膚疾患、乾癬、皮膚炎、神経皮膚炎または乾癬の処置方法。
【請求項27】
前記グルココルチコイドが、ベータメタゾン、デキサメタゾン、プレドニカルベート、フロ酸モメタゾンおよび酪酸クロベタゾンを有する群から選択される、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
前記組成物が前記グルココルチコイドを0.01重量%〜0.4重量%の間の濃度で含有する、請求項26または27に記載の方法。
【請求項29】
鎮痛剤を含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、痛み、炎症、リウマチ性疾患または急性外傷の処置方法。
【請求項30】
前記鎮痛剤が、ジクロフェナク、ケトプロフェンおよびイブプロフェンを有する群から選択される、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記組成物が前記鎮痛剤を0.1重量%〜20重量%の間の濃度、好ましくは2重量%〜10重量%の間の濃度で含有する、請求項29または30に記載の方法。
【請求項32】
抗真菌剤を含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚または爪に適用することを含む、真菌感染症の処置方法。
【請求項33】
前記抗真菌剤が、ビホナゾールおよびテルビナフィンを含有する群から選択される、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記組成物が前記抗真菌剤を0.5重量%〜10重量%の間の濃度で含有する、請求項32または33に記載の方法。
【請求項35】
抗生物質を含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、グラム陽性微生物、嫌気性微生物およびマイコプラズマによる感染症、特にざ瘡の処置方法。
【請求項36】
前記抗生物質がエリスロマイシンである、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
前記組成物が前記抗生物質を2重量%〜4重量%の間の濃度で含有する、請求項35または36に記載の方法。
【請求項38】
局所麻酔薬を含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、皮膚の掻痒感の処置方法。
【請求項39】
前記局所麻酔薬がベンゾカインおよび/またはリドカインである、請求項38に記載の方法。
【請求項40】
前記組成物が前記局所麻酔薬を1重量%〜20重量%の間、好ましくは2重量%〜10重量%の間の濃度で含有する、請求項38または39に記載の方法。
【請求項41】
カルシポトリオールを含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、乾癬の処置方法。
【請求項42】
前記組成物が前記カルシポトリオールを0.005重量%〜0.05重量%の間の濃度で含有する、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
トレチノインを含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、ざ瘡、特に面皰性ざ瘡および丘疹膿疱性ざ瘡の処置方法。
【請求項44】
前記組成物が前記トレチノインを0.05重量%〜0.1重量%の間の濃度で含有する、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
ミノキシジルを含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、脱毛の処置方法。
【請求項46】
前記組成物が前記ミノキシジルを3重量%〜6重量%の間の濃度で含有する、請求項45に記載の方法。
【請求項47】
デクスパンテノールを含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の創傷に適用することを含む、表面的な創傷の処置方法。
【請求項48】
前記組成物が前記デクスパンテノールを0.03重量%〜1重量%の間の濃度で含有する、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
アシクロビルを含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、ヘルペスおよびヘルペスに付随する副作用の処置方法。
【請求項50】
前記組成物が前記アシクロビルを3重量%〜7重量%の間の濃度で含有する、請求項49に記載の方法。
【請求項51】
サリチル酸を含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、軽度から中程度の重症レベルの頭皮の乾癬の処置方法。
【請求項52】
前記組成物が前記サリチル酸を8重量%〜12重量%の間の濃度で含有する、請求項51に記載の方法。
【請求項1】
泡として皮膚に適用されるべき液体医薬組成物を開発するための方法であって、発泡可能な液体組成物が、少なくとも1種の溶媒、少なくとも1種の薬学的活性成分、および少なくとも1種の発泡剤を有する、方法において、
泡量および泡安定性が、推進剤を使用することなく標準化されたSITA測定法によって決定されること、および
前記液体組成物にて、前記SITA測定法によって生成される前記泡が、少なくとも400mlの泡量、特に450〜1400mlの間の泡量、好ましくは600〜1200mlの間の泡量と、10分までの休止時間の後、特に5分までの休止時間の後に、前記泡の生成直後にもともと存在していた前記泡量の少なくとも50%、特に前記泡量の55%〜100%の間、好ましくは前記泡量の85%〜99%の間の前記泡がまだ残っているような泡安定性とを有するまで、前記少なくとも1種の発泡剤、前記少なくとも1種の溶媒および前記少なくとも1種の薬学的活性成分が、その化学的性質および/または濃度に関して変更されること、
を特徴とする方法。
【請求項2】
前記SITA測定法によって指定される前記泡と、薬学的特性との間に相関関係が示されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記液体組成物の機械的な発泡のために泡アプリケータが選択され、選択された前記泡アプリケータによって前記液体組成物から泡が生成され、前記泡アプリケータによって生成される前記泡の特性、特に薬学的特性と、前記SITA測定法により決定される前記泡量および/または前記泡安定性との間に相関関係が示されることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
【請求項4】
前記SITA泡測定法によって、前記液体組成物から、0.05g/ml〜0.8g/mlの間、好ましくは0.15g/ml〜0.4g/mlの間の泡密度を有する泡が生成されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記液体組成物を製造するための前記溶媒が、水、少なくとも1種のアルコール、特に少なくとも1種の一価〜三価アルコール、少なくとも1種の多価アルコールおよび上記溶媒の混合物を有する群から選択されることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記薬学的活性成分が前記発泡剤として使用されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記液体組成物を製造するための前記発泡剤が、界面活性剤、特にアニオン性、カチオン性、非イオン性および両性の界面活性剤、シリコーン、脂肪、脂肪酸、脂肪酸誘導体、リン脂質、糖誘導体、脂質、特にスフィンゴ脂質および/または糖脂質、ならびに上記物質の混合物および誘導体を有する群から選択されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
さらに、錯化剤、緩衝液、増粘剤、酸化防止剤および/または安定剤が前記液体組成物の製造のために備えられることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
少なくとも1種の全身的および/または局所的に作用する薬学的活性成分を含む、局所使用に適した液体組成物であって、前記組成物が薬学的活性成分に加えて少なくとも1種の溶媒および少なくとも1種の発泡剤も含有し、そして適用されたときに泡を形成するような流体粘稠度を有する、組成物において、
液体組成物中に含有される前記少なくとも1種の発泡剤がリン脂質発泡剤であること、および
前記少なくとも1種のリン脂質発泡剤、前記少なくとも1種の溶媒および前記少なくとも1種の活性成分が、その化学的性質および/またはその濃度にて互いに合わせられて、前記組成物が付加的な推進剤を使用することなく機械的に発泡可能となり、そのようにして生成される前記泡が、少なくとも400mlの泡量、好ましくは450〜1400mlの間の泡量、特に600〜1200mlの間の泡量と、10分までの休止時間、特に5分までの休止時間の後に、前記泡の生成直後にもともと存在していた前記泡量の少なくとも50%、特に前記泡量の55%〜100%の間、好ましくは前記泡量の85%〜99%の間の泡がまだ残っているような泡安定性とを有すること、その際、前記泡量と前記泡安定性がいずれも標準化されたSITA泡測定法によって決定されること、
を特徴とする組成物。
【請求項10】
前記泡が、0.05g/ml〜0.8g/mlの間、好ましくは0.15g/ml〜0.4g/mlの間の密度を有することを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
【請求項11】
前記組成物が、前記溶媒として、水、少なくとも1種のアルコール、特に少なくとも1種の一価〜三価アルコール、および/または少なくとも1種の多価アルコールを有すること、および前記組成物が、前記リン脂質発泡剤として、植物成分から単離されたリン脂質および/またはリン脂質混合物を有することとを特徴とする、請求項9または10に記載の組成物。
【請求項12】
前記少なくとも1種の活性成分がヒトまたは動物に使用するための活性成分であり、局所麻酔薬、抗アレルギー薬、皮膚薬、インフルエンザ感染や感冒に対する活性成分、神経障害の処置のための活性成分、循環障害の処置のための活性成分、化学療法薬、キニーネ、抗真菌剤、抗生物質、サリドマイド、セロトニン、エイコサノイド、鎮痛剤、抗痙攣薬、非ステロイド性抗リウマチ薬、ロイコトリエン、ロイコトリエン阻害薬、アンドロゲン、抗アンドロゲン薬、コルチコイド、オピエート受容体拮抗薬、血液凝固阻害物質、血小板凝集阻害薬、ヒスタミン拮抗薬、調節および酵素作用ペプチドおよびタンパク質、核酸(一本鎖および二本鎖DNA、一本鎖および二本鎖RNA、snRNA、DNAオリゴヌクレオチド、RNAオリゴヌクレオチド)およびオリゴペプチド、鎮痒薬、抗糖尿病薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成阻害薬、抗ウイルス作用または静ウイルス作用物質、抗菌作用物質、プリオンに対する活性成分、免疫抑制薬、ホルモン、いぼまたは創傷、特に慢性的な創傷の処置のための活性成分、ビタミン、植物抽出物または植物抽出物のエッセンス、向精神薬、睡眠に影響する活性成分、興奮薬、全身麻酔薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗パーキンソン病薬、制吐薬、抗寄生虫薬、ガングリオン活性成分、交感神経活性成分、副交感神経活性成分、抗菌作用薬、カルシウム拮抗薬、心臓血管薬、抗喘息薬、鎮咳薬、去痰薬、肝臓薬、利尿薬、利胆薬、消毒薬、微量元素、抗感染薬、細胞分裂阻害薬、代謝拮抗薬、ホルモン拮抗薬、免疫賦活剤、ならびに上記活性成分の誘導体および塩を有する群から選択されることを特徴とする、請求項9〜11のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
前記少なくとも1種の鎮痛剤が、0.1重量%〜20重量%の間の濃度、好ましくは2重量%〜10重量%の間の濃度で前記組成物中に含有されることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
【請求項14】
前記少なくとも1種の抗真菌剤が、0.01重量%〜10重量%の間の濃度、好ましくは0.2重量%〜5重量%の間の濃度で前記組成物中に含有されることを特徴とする、請求項12または13に記載の組成物。
【請求項15】
前記組成物が前記少なくとも1種のコルチコイド活性成分を0.001重量%〜3重量%の間の濃度、好ましくは0.1重量%〜0.8重量%の間の濃度で有することを特徴とする、請求項12〜14のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項16】
前記組成物が前記少なくとも1種の局所麻酔薬を3重量%〜15重量%の間の濃度、特に6重量%〜12重量%の間の濃度で有することを特徴とする、請求項12〜15のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項17】
前記組成物が前記少なくとも1種の免疫賦活剤を0.03重量%〜0.1重量%の間の濃度で含有することを特徴とする、請求項9〜16のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項18】
前記組成物が、前記リン脂質発泡剤として、大豆から単離されたホスファチジルコリンを含有すること、および前記リン脂質発泡剤中の前記ホスファチジルコリンの濃度が乾燥物質に関して50重量%よりも多く、特に50重量%〜95重量%の間であることを特徴とする、請求項9〜17のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項19】
最大15重量%のリゾホスファチジルコリン、最大10重量%のホスファチジン酸および最大10重量%のホスファチジルエタノールアミンが、前記リン脂質発泡剤中に含有されることを特徴とする、請求項18に記載の組成物。
【請求項20】
前記リン脂質発泡剤中に含有されるホスファチジルコリンが、最大10の酸価、最大10の過酸化物数、および最大6重量%の油濃度を有することを特徴とする、請求項18または19に記載の組成物。
【請求項21】
前記組成物が前記リン脂質発泡剤を2重量%〜25重量%の間の濃度、好ましくは4重量%〜15重量%の間の濃度で有することを特徴とする、請求項9〜20のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項22】
前記組成物が、前記アルコールとして、2重量%〜25重量%の間の濃度、好ましくは5重量%〜15重量%の間の濃度のプロピレングリコールを含有することを特徴とする、請求項11に記載の組成物。
【請求項23】
免疫賦活剤を含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、アトピー性湿疹または神経皮膚炎の処置方法。
【請求項24】
前記免疫賦活剤がタクロリムスである、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
前記組成物が前記免疫賦活剤を0.03重量%〜0.1重量%の間の濃度で含有する、請求項23または24に記載の方法。
【請求項26】
グルココルチコイドを含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、炎症性または掻痒性の皮膚疾患、乾癬、皮膚炎、神経皮膚炎または乾癬の処置方法。
【請求項27】
前記グルココルチコイドが、ベータメタゾン、デキサメタゾン、プレドニカルベート、フロ酸モメタゾンおよび酪酸クロベタゾンを有する群から選択される、請求項26に記載の方法。
【請求項28】
前記組成物が前記グルココルチコイドを0.01重量%〜0.4重量%の間の濃度で含有する、請求項26または27に記載の方法。
【請求項29】
鎮痛剤を含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、痛み、炎症、リウマチ性疾患または急性外傷の処置方法。
【請求項30】
前記鎮痛剤が、ジクロフェナク、ケトプロフェンおよびイブプロフェンを有する群から選択される、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記組成物が前記鎮痛剤を0.1重量%〜20重量%の間の濃度、好ましくは2重量%〜10重量%の間の濃度で含有する、請求項29または30に記載の方法。
【請求項32】
抗真菌剤を含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚または爪に適用することを含む、真菌感染症の処置方法。
【請求項33】
前記抗真菌剤が、ビホナゾールおよびテルビナフィンを含有する群から選択される、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
前記組成物が前記抗真菌剤を0.5重量%〜10重量%の間の濃度で含有する、請求項32または33に記載の方法。
【請求項35】
抗生物質を含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、グラム陽性微生物、嫌気性微生物およびマイコプラズマによる感染症、特にざ瘡の処置方法。
【請求項36】
前記抗生物質がエリスロマイシンである、請求項35に記載の方法。
【請求項37】
前記組成物が前記抗生物質を2重量%〜4重量%の間の濃度で含有する、請求項35または36に記載の方法。
【請求項38】
局所麻酔薬を含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、皮膚の掻痒感の処置方法。
【請求項39】
前記局所麻酔薬がベンゾカインおよび/またはリドカインである、請求項38に記載の方法。
【請求項40】
前記組成物が前記局所麻酔薬を1重量%〜20重量%の間、好ましくは2重量%〜10重量%の間の濃度で含有する、請求項38または39に記載の方法。
【請求項41】
カルシポトリオールを含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、乾癬の処置方法。
【請求項42】
前記組成物が前記カルシポトリオールを0.005重量%〜0.05重量%の間の濃度で含有する、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
トレチノインを含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、ざ瘡、特に面皰性ざ瘡および丘疹膿疱性ざ瘡の処置方法。
【請求項44】
前記組成物が前記トレチノインを0.05重量%〜0.1重量%の間の濃度で含有する、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
ミノキシジルを含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、脱毛の処置方法。
【請求項46】
前記組成物が前記ミノキシジルを3重量%〜6重量%の間の濃度で含有する、請求項45に記載の方法。
【請求項47】
デクスパンテノールを含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の創傷に適用することを含む、表面的な創傷の処置方法。
【請求項48】
前記組成物が前記デクスパンテノールを0.03重量%〜1重量%の間の濃度で含有する、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
アシクロビルを含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、ヘルペスおよびヘルペスに付随する副作用の処置方法。
【請求項50】
前記組成物が前記アシクロビルを3重量%〜7重量%の間の濃度で含有する、請求項49に記載の方法。
【請求項51】
サリチル酸を含有する請求項9に記載の組成物を温血哺乳類の皮膚に適用することを含む、軽度から中程度の重症レベルの頭皮の乾癬の処置方法。
【請求項52】
前記組成物が前記サリチル酸を8重量%〜12重量%の間の濃度で含有する、請求項51に記載の方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図2】
【図3】
【図4】
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【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【公表番号】特表2013−500239(P2013−500239A)
【公表日】平成25年1月7日(2013.1.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−520903(P2012−520903)
【出願日】平成22年7月16日(2010.7.16)
【国際出願番号】PCT/DE2010/000818
【国際公開番号】WO2011/009436
【国際公開日】平成23年1月27日(2011.1.27)
【出願人】(502418789)ミーカ ファルマ ゲゼルシャフト フュア ディー エントヴィックルング ウント フェアマルクトゥング ファルマツォイティッシャー プロドゥクテ ミット ベシュレンクテル ハフツング (1)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成25年1月7日(2013.1.7)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年7月16日(2010.7.16)
【国際出願番号】PCT/DE2010/000818
【国際公開番号】WO2011/009436
【国際公開日】平成23年1月27日(2011.1.27)
【出願人】(502418789)ミーカ ファルマ ゲゼルシャフト フュア ディー エントヴィックルング ウント フェアマルクトゥング ファルマツォイティッシャー プロドゥクテ ミット ベシュレンクテル ハフツング (1)
【Fターム(参考)】
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