炎症性疾患の処置のための還元アルキル−糖モノマー含有医薬
【課題】炎症性機序調節剤を含んでなる、化粧料用組成物の提供。
【解決手段】水酸基がＣ２−Ｃ４０のアルコキシ基によって置換されている少なくとも１つの還元アルキル−糖モノマーを含んでなる化合物を含む化粧料用組成物。還元糖は、好ましくはラムノース、フコースおよびグルコースを含む群から選択される。
【解決手段】水酸基がＣ２−Ｃ４０のアルコキシ基によって置換されている少なくとも１つの還元アルキル−糖モノマーを含んでなる化合物を含む化粧料用組成物。還元糖は、好ましくはラムノース、フコースおよびグルコースを含む群から選択される。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な還元アルキル−糖モノマー、ならびに医薬、特に抗炎症薬(agent)としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
背景技術
炎症反応は、ウイルスもしくは細菌などの病原体によるかまたは化学的もしくは物理的攻撃によるそれらの細胞または血管組織に対する攻撃に直面した生物の免疫系による応答である。痛みを伴うことの多い炎症は一般に治癒応答である。しかしながら、ある場合（関節リウマチ、クローン病、自己免疫疾患など）において、それが最初の刺激より深刻な結果をもたらすことがある。
【０００３】
接触過敏反応は、細胞病変または炎症反応の起始部の細胞上または組織中に存在する抗原に対して向けられる特異的免疫反応である。これらの過敏反応は、病原微生物に対する防御機構の枠組みの中でまたはアレルギー反応の場合において発現する可能性がある。それらの反応は、炎症反応において主たる役割を担う内皮細胞は言うまでもなく、種々のタイプの細胞、特に皮膚細胞および特定の白血球を利用する。
【０００４】
介在する細胞間相互作用には、一般にリガンドと受容体間の特異的認識現象が含まれる。過去２０年間に、フコースおよびラムノースのような特定の糖により特異的認識を確保することが可能なタンパク質などの多くの細胞表面受容体が同定された。
【０００５】
レクチンは、特に炎症プロセス時の細胞間の接着および認識現象において極めて重要な役割を果たす真核細胞の膜内に埋め込まれているタンパク質である。膜レクチンは、特にエンドサイトーシス、複合糖質の細胞内輸送および内皮透過性に関与している。さらに、これらのタンパク質、多くの場合、膜貫通型タンパク質は、特異的抗原認識（細胞外ドメイン）および細胞活性化（細胞内ドメイン）にも寄与している。レクチンは、特定の糖、特にラムノースを特異的に認識することができる。
【０００６】
多年にわたり、アルキル多糖（ＣｍＧｎ（式中、ｍはアルキル鎖の炭素数であり、ｎは親水性頭部を構成するグルコシド単位の数である））が関心を集めた非イオン性界面活性剤群であった。例えば、グルコースと脂肪アルコールから工業的に作製されたアルキルポリグルコシド（ＡＰＧ）は、それらの申し分のない皮膚耐性から洗浄力および美容ケアにおいて数多くの用途を提供する。
【０００７】
刊行物「"Cosmetic use formulation containing pentyl rhamnoside and cetyl rhamnoside," J. P. Houlmont et al., International Journal of Cosmetic Science, 2001, 23, 363-368」には、ペンチルおよびセチルラムノシドの、それぞれ、界面活性剤の共剤および界面活性剤としての合成および使用、ならびに化粧料用製剤へのそれらの適性について記載されている。これらのアルキルラムノシド（Ｃ５およびＣ１６のもの）は、酸触媒の存在下、好適なアルコール中でのＬ−ラムノースのアセチル化によって直接作製される。これらのアルキルラムノシドは、生体適合性があり、高い毒性がないことが記載されている。
【０００８】
欧州特許出願ＥＰ ０８０４９２３には、少なくとも２つの異なる糖単位とＣ１−Ｃ２４の飽和アルキル鎖によって置換された少なくとも１つのヒドロキシル基を含む多糖アルキルエーテルを含んでなる組成物について記載されている。この組成物によって、紫外線から皮膚を防御することができる。
【０００９】
欧州特許出願ＥＰ ０８０４９２４には、少なくとも２つの異なる糖単位とＣ１−Ｃ２４の飽和アルキル鎖によって置換された少なくとも１つのヒドロキシル基からなる少なくとも１つの多糖アルキルエーテルを含む、皮膚において香料を長持ちさせることを目的とする組成物について記載されている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ４０、好ましくはＣ２−Ｃ２４のアルキル基を表す）
のアルキル−ラムノースまたはアルキル−フコースのモノマー（下式
【化２】
および
【化３】
の生成物を除くそのあらゆる異性体型を含む）に関する。
【００１１】
Ｒ１は、有利にはＣ５−Ｃ１２、好ましくはＣ５−Ｃ８のアルキル基を表す。
本発明の有利な変形によれば、Ｒ１はペンチル、オクチル、デシルおよびウンデシルからなる群から選択される基を表す。
【００１２】
本発明の範囲内において、「アルキル−ラムノースモノマー」は「アルキル−ラムノシド」と同義的に使用され、「アルキル−フコースモノマー」は「アルキル−フコシド」と同義的に使用される。
【００１３】
ラムノースまたはフコースは左旋性または右旋性立体配置のものであり得る。本発明の有利な変形によれば、ラムノースまたはフコースは左旋性立体配置のものである。
ラムノースまたはフコースはα−またはβ−アノマー型であり得る。本発明のもう１つの有利な変形によれば、ラムノースまたはフコースはα−アノマー型である。
【００１４】
本発明はまた、水酸基、有利にはアノマー水酸基が、Ｃ２−Ｃ４０、好ましくはＣ２−Ｃ２４のアルコキシ基によって置換されている少なくとも１つの還元−糖モノマーからなる医薬にも関する。本発明の範囲内において、水酸基がアルコキシ基によって置換されているこれらの還元−糖モノマーを還元アルキル−糖と呼ぶ。還元アルキル−糖は、次の一般式：
【化４】
（式中、Ｒ２は基−ＣＨ３または基−ＣＨ２ＯＨを表し、Ｒ１はＣ２−Ｃ４０、好ましくはＣ２−Ｃ２４のアルキル基を表す）
のものである。
【００１５】
本発明において、「還元糖」とは、それが直鎖型である場合には、アノマー炭素によって媒介された遊離アルデヒド官能基を示す糖を意味すると解される。還元糖は、還元糖についてのフェーリング試験により溶液中で証明することができる。還元糖の例としては、特にグルコース、フルクトース、マルトース、ガラクトースおよびラクトースが挙げられる。
【００１６】
本発明の範囲内において、還元糖は、有利にはラムノース、フコースおよびグルコースからなる群から選択される。
ラムノース、フコースまたはグルコースは左旋性または右旋性立体配置のものであり得る。本発明の有利な変形によれば、ラムノース、フコースまたはグルコースは左旋性立体配置のものである。
【００１７】
ラムノース、フコースまたはグルコースはα−またはβ−アノマー型であり得る。本発明のもう１つの有利な変形によれば、ラムノース、フコースまたはグルコースはα−アノマー型である。
【００１８】
本発明の有利な変形によれば、アルコキシ基は、５〜１２個の炭素原子、好ましくは５〜８個の炭素原子を含む。従って、Ｒ１は、有利には、Ｃ５−Ｃ１２、好ましくはＣ５−Ｃ８のアルキル基を表す。本発明の有利な変形によれば、Ｒ１はペンチル、オクチル、デシルおよびウンデシルからなる群から選択される基を表す。
【００１９】
本発明は、アルキル基を有する還元糖がモノマー型のみであるという事実によって特徴付けられる。
【００２０】
前記還元アルキル−糖モノマー、特に本発明のアルキル−ラムノース、アルキル−フコースまたはアルキル−グルコースモノマーは、還元糖、特にラムノース、フコースまたはグルコースと、アルキル鎖長に対応する多数の原子を有するアルコールとの縮合反応により、還元糖の水酸基の保護または脱保護段階を行わない１段階反応で合成することができる。
【００２１】
用いる合成法は、酸触媒としてｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を使用する標準的なフィッシャー反応である。この反応は、「ワンポット」(one-pot)法で実施される。すなわち、この反応は、溶媒を用いず、試薬（還元糖、特にラムノース、フコースまたはグルコース、アルコールおよび酸触媒）を一緒に入れるため、媒質は不均質型である。
【００２２】
還元−糖混合物、特にラムノース、フコースまたはグルコース、アルコールおよび酸触媒は、有利には加熱下、場合によっては温度２０℃〜１２０℃、さらに有利には３５℃〜７５℃にて攪拌下で反応させる。糖が分解しないように温度が高すぎてはならず、特に１２０℃を超えてはならない。混合物は、有利には５分〜２４時間、さらに有利には３時間混合する。
【００２３】
アノマー官能基(anomenic function)は最も反応性が高く、共鳴によってカルボカチオンが安定化することから、アルコールは１位にのみ付加される。
【００２４】
合成生成物においては、溶媒として、還元糖、特にラムノース、フコースまたはグルコースに対し約２倍のモル比で過剰のアルコールが使用されるため、反応媒質は反応終了時に均質相になっている。酸触媒としては、有機溶媒に溶解するＰＴＳＡなどの比較的強いブレンステッド酸が選択される。従って、強すぎる硫酸や塩酸は水溶性であるために使用することができず、一方、カルボン酸ではそうできるほどの強さがない。水は付加反応よりもむしろ逆加水分解反応をさらに有利に進めるため、水の存在下での作業は避ける必要がある。
【００２５】
各水酸基は、理論的な見方をすれば、保護剤不在により別のものと反応してグリコシド結合を形成し、その結果として重合度を高める可能性があるが、還元−糖モノマー、特にアルキル−ラムノース、アルキル−フコースまたはアルキル−グルコースの自己縮合は制限されるか、排除される。この自己縮合の排除は、６−デオキシ糖（特にラムノース、フコース）には１位の水酸基がなく、その位置にメチル基を有していることによると考えられる。６−デオキシ糖のメチル基は、炭素６に存在する極めて反応性に富む水酸基を排除することによって、および炭素４付近に立体構造問題を与えることによってアルキル−単糖の形成を有利に進めるであろう。
【００２６】
この合成により、還元アルキル−糖の総てにおいて、立体構造問題を最小限にし、そうすることによって、最も熱力学的に安定なα−アノマー立体配置がもたらされる。特に、大部分のアルキル−ラムノシドでは、この合成によりα−アノマーがもたらされる。アルキル−フコシドのα／βアノマー比は約２である。
【００２７】
本発明の有利な変形によれば、縮合反応中に生成する水は物理的にまたは化学的に排除する。合成中に生成する水を排除するための物理技術の例としては、特に蒸留または吸着剤の使用が挙げられる。合成中に生成する水を排除するための化学技術の例としては、特に乾燥剤が挙げられる。
【００２８】
縮合反応中に生成する水は、有利には炭酸塩、硫酸塩、塩化カルシウム、五酸化リン、モレキュラーシーブスまたはこれらの種々の乾燥剤の組合せからなる群から選択される乾燥剤によって排除する。乾燥剤は、反応媒質に直接加えることができる。
【００２９】
本発明の変形によれば、縮合反応は不活性ガス（例えば、アルゴンまたは窒素）雰囲気下、大気圧にて実施する。
【００３０】
本発明のもう１つの変形によれば、縮合反応は減圧にて実施する。
【００３１】
本発明の有利な変形によれば、縮合反応終了時に混合物をより低い温度、反応温度より数℃低い温度〜０℃、好ましくは周囲温度にし、それを還元アルキル−糖モノマー、特にアルキル−ラムノース、アルキル−フコースまたはアルキル−グルコースモノマーを溶解可能な溶媒、有利にはジクロロメタンに溶かす。酸触媒は、弱塩基、好ましくは重炭酸塩で１分〜２４時間、有利には３０分間中和する。
【００３２】
生成物は、鎖長に応じ、最短鎖の場合にはカラムクロマトグラフィーにより、または他の化合物の場合にはソックスレー抽出により精製する。非常に高い純度が求められる場合には２つの方法を組み合わせてもよい。
【００３３】
ソックスレー抽出(Soxhlet extraction)による精製の原理は、未精製の反応生成物（還元アルキル−糖、特にアルキル−ラムノシド、アルキル−フコシドまたはアルキル−グルコシド、残留アルコール、ＰＴＳＡ、還元糖、特にラムノース、フコースまたはグルコース）とクロマトグラフィーシリカとの重量比約１：４での混合およびこの混合物の抽出カートリッジへの充填で構成されており、加熱固体−液体抽出法と連続クロマトグラフィー法とを結び付けている。
【００３４】
還元アルキル−糖モノマー、特にアルキル−ラムノース、アルキル−フコースまたはアルキル−グルコースモノマーのこの合成法での重量収率は、４０％を上回る。
【００３５】
本発明の医薬は、有利には炎症性機序を調節することを目的とする。
【００３６】
該医薬は、特に皮膚および／または粘膜のアレルギー、炎症もしくは免疫反応または病変の予防または処置を目的とする。本発明の医薬はまた、炎症ストレスに関連する免疫応答を抑制することも目的とする。
【００３７】
本発明の医薬は、特に白血球（例えば、ヒト顆粒球、特にヒト好中球および肥満細胞）の活性化を抑制することを目的とする、前もって生成された、免疫反応のメディエーターの放出を妨げる医薬である。該医薬はまた、循環リンパ球と内皮細胞の接着抑制も可能にし、そうすることによってこれらの白血球の炎症部位への移行を抑制する。該医薬はさらに、白血球の補充および経内皮通過に寄与する、ケラチノサイトからのサイトカイン、Ｔリンパ球およびランゲルハンス細胞のアクチベーター（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ−α）または接着分子（例えば、ＩＣＡＭ−１およびＶＣＡＭ）の分泌抑制も可能にする。本発明の医薬はまた、ケラチノサイト過形成現象の抑制薬でもある。
【００３８】
本発明の医薬はまた、皮膚の樹状細胞による抗原プロセシング、抗原提示細胞、すなわち、皮膚の樹状細胞およびランゲルハンス細胞の成熟、ならびにリンパ球と抗原提示細胞間の認識現象の抑制薬でもある。
【００３９】
従って、本発明の医薬は、アトピー性および／または接触湿疹、炎症性皮膚疾患、刺激性皮膚炎、座瘡、自己免疫疾患、例えば、乾癬、光免疫抑制、白斑、粃糠疹、強皮症、関節リウマチ、クローン病および移植片拒絶からなる群から選択される疾病の予防または処置を目的とする。
【００４０】
本発明の医薬はまた、老化に伴う慢性的な炎症問題およびそれらの影響の予防および処置も目的とする。該医薬は、特にアナフィラキシー過敏症、皮膚の色素異常症、皮膚の血管過剰増生および炎症性亀裂からなる群から選択される疾病の予防または処置を目的とする。
【００４１】
本発明の変形によれば、該医薬は組成物または香料のアレルゲン性および／または刺激性を低減することを目的とする。
【００４２】
本発明の医薬は、有利には０．００１重量％〜５０重量％の還元アルキル−糖を含有する。
【００４３】
本発明の医薬は、いずれの経路による投与に対しても製剤することができる。該医薬は、有利には、局所、経口、皮下、注射、直腸および膣経路により投与することを目的として製剤化される。
【００４４】
医薬が経口経路により投与することを目的として製剤される場合、前記医薬は水溶液、エマルション剤、錠剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、散剤、粒剤、液剤または経口懸濁剤の形態で与えられる。
【００４５】
医薬が皮下経路により投与することを目的として製剤される場合、前記医薬または前記組成物は注射用滅菌アンプル剤の形態で与えられる。
【００４６】
医薬が直腸の経路により投与することを目的として製剤される場合、前記医薬は坐剤の形態で与えられる。
【００４７】
医薬が膣経路により投与することを目的として製剤される場合、前記医薬は膣坐剤の形態で与えられる。
【００４８】
本発明の医薬は局所適用が好ましい。従って、該医薬は、例えば、水溶液、白もしくは有色のクリーム剤、ポマード、乳剤、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、漿液、ペースト剤、泡沫剤、エアゾール剤またはスティック剤の形態となるように製剤される。
【００４９】
本発明の医薬の投与量は、疾病の処置を受ける人の体重と年齢によって変動する。当然、各患者の用量は医師によっても調整される。
【００５０】
本発明はまた、敏感であるか、炎症を起こしているか、耐性がないか、アレルギー体質であるか、老化しているか、危険な徴候を示しているか、皮膚バリア障害を示しているか、皮膚の発赤を示しているかまたは内因性老化、外因性老化もしくはホルモン老化に関連する非病理学的免疫学的不均衡を示している、皮膚および／または粘膜の化粧処置のための方法であって、皮膚および／または粘膜に、水酸基、有利にはアノマー水酸基がＣ２−Ｃ４０、好ましくはＣ２−Ｃ２４のアルコキシ基によって置換されている少なくとも１つの還元−糖モノマーを含んでなる組成物を適用することからなる方法にも関する。
【００５１】
本発明はまた、皮膚の自然老化を遅延させ、かつ／または外的攻撃を受けた皮膚の促進老化を予防する、特に皮膚の光老化を予防するための化粧処置方法であって、皮膚に、水酸基、有利にはアノマー水酸基がＣ２−Ｃ４０、好ましくはＣ２−Ｃ２４のアルコキシ基によって置換されている少なくとも１つの還元−糖モノマーを含んでなる組成物を適用することからなる方法にも関する。
【００５２】
本発明の化粧処置方法において適用される化粧料用組成物は、有利には０．００１重量％〜５０重量％の還元アルキル−糖を含有する。還元糖は、有利にはラムノース、フコースおよびグルコースからなる群から選択される。
【００５３】
ラムノース、フコースまたはグルコースは左旋性または右旋性立体配置のものであり得る。本発明の有利な変形によれば、ラムノース、フコースまたはグルコースは左旋性立体配置のものである。
【００５４】
ラムノース、フコースまたはグルコースはα−またはβ−アノマー型であり得る。本発明のもう１つの有利な変形によれば、ラムノース、フコースまたはグルコースはα−アノマー型である。
【００５５】
本発明の有利な変形によれば、アルコキシ基は５〜１２個の炭素原子、好ましくは５〜８個の炭素原子を含む。本発明の有利な変形によれば、Ｒ１は、ペンチル、オクチル、デシルおよびウンデシルからなる群から選択される基を表す。
【００５６】
本発明の範囲内において、還元アルキル−糖は、前述の方法によるかまたは当業者に公知の任意の他の方法により調製することができる。
【００５７】
化粧料用組成物が局所経路により投与することを目的として製剤される場合、前記組成物は、例えば、水溶液、白もしくは有色のクリーム剤、ポマード、乳剤、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、漿液、ペースト剤、泡沫剤、エアゾール剤、シャンプー剤またはスティック剤の形態で与えられる。
【００５８】
本発明の他の特徴および利点は、以下に示す実施例での説明により明らかとなる。これらの実施例では、次の図面を参照する。これらの図面および実施例は、本発明を例示することを目的とするものであり、いかなる場合においてもその範囲を限定するものと解釈されてはならない。
【実施例】
【００５９】
実施例１： ドデシル−ラムノシドの合成法
乾燥剤（ＣａＣｌ２）トラップを備えた冷却器にセットされた１００ｍｌ二口丸底フラスコに、アルゴン下、２ｇのラムノース（１当量）および２モル当量（４．６ｇ）の脂肪アルコール（ドデシルアルコール）を入れる。
【００６０】
アルゴン下で維持した前記不均質混合物に０．１モル当量の酸触媒ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を加える。その媒質を７０℃にて３時間攪拌する（磁気攪拌装置）。
反応後、その均質媒質を周囲温度まで冷却する。アルゴン下で攪拌した混合物にジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）およびスパチュラ１さじのＮａＨＣＯ３を加える。このようにして、その媒質を３０分間放置する。
【００６１】
その溶液を、次いでペーパーで濾過する。アルキル−ラムノシドを含む濾液（Ｐ２）を蒸発させ、粘性油状物に濃縮する。
このようにして、濾過後、Ｐ２ １．９ｇを回収し、シリカバッチ精製段階後、収率４８％が達成されている。
【００６２】
アルキル−ラムノシドの性質は、ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析により決定する。
質量分析はエレクトロスプレーにより実施されている。これらの分析は極性頭部の最大重合度が２であることを示す。
【００６３】
２５０ＭＨｚ ＮＭＲ分析は、Brucker AC250 多核装置（１Ｈの場合には２５０．１３ＭＨｚで操作）においてＣＤＣｌ３またはＤ２Ｏ中で行う。
クロマトグラフ分析は、Ｃ１８グラフト化カラム（YMC-pack C18、平均孔径１２ｎｍ、粒径５μｍ）およびLiChrospher 100 RP-8カラム（内径１２５×４ｍｍ）により逆相で実施する。選択する溶出剤はアセトニトリル−水（４０−６０）混合物であり、流速１．５ｍｌ／分、４５℃にて使用する。検出器は、Sedex 45光散乱検出器である。
【００６４】
これらの分析より、Ｐ２中に存在するアルキルラムノシドがドデシル−ラムノシドであると同定することが可能であった。
ペンチル−ラムノシド、オクチル−ラムノシド、デシル−ラムノシドおよびウンデシル−ラムノシドは、ドデシルアルコールを、それぞれ、ペンチルアルコール、オクチルアルコール、デシルアルコールおよびウンデシルアルコールに置き換えることによって同じ方法により合成することができた。
【００６５】
実施例２： アルコールに対する糖の反応性
短鎖の直鎖アルコールの場合、アルコールに対する種々の糖の反応性は優れている。実際に、２つの化合物群、アルキル−ラムノシドおよびアルキル−グルコシドを考えるならば、ペンチル−糖で得られる結果は類似している。疎水性があまり高くないアルコールは、糖の優れた湿潤性によって良好な接触を確保するため、そうすることで反応性が高まる。より短鎖のアルコールで得られる収率は５０％を上回ることが多い。
【００６６】
鎖長が炭素数８より大きいアルコールの特定の場合、炭化水素鎖の長さが長くなるとアルキル−グルコシドの収率は非常に急速に低下する。実際に、アルコールの疎水性が高くなりすぎると、高度親水性グルコースとの接触が、確実に低下した。
【００６７】
反応性のこのような低下は、ラムノースの場合にはかなり小さい（表１参照）。Ｃ１２鎖の場合、アルキル−ラムノシドの収率はアルキル−グルコシドのものよりも約８倍高く、Ｃ１６鎖の場合でも、６倍近く高い。
【００６８】
【表１】
【００６９】
表１では、略語Ｒｈはラムノースを表し、略語Ｇｌｕはグルコースを表す。従って、例えば、Ｒｈ−Ｃ５はペンチル−ラムノシドを表す。
【００７０】
この反応性を説明する提示された理由の１つは、デオキシ−糖の疎水性がより高いことである。実際、６位のヒドロキシルを排除し、メチル基を存在させることによって、糖の疎水性を高めることが可能である。
【００７１】
５位の炭素にメチル基を存在させることで、正の誘起効果により酸素の電子密度を高めることが可能であり、そうすることによって、反応機構において作用する中間体を安定化させることも可能である。従って、ラムノースは、脂肪アルコールに対してヘキソースよりも反応性が高い。
【００７２】
実施例３： アルキル基鎖長の関数としてのアルキル−ラムノシドの物理的態様
Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１の直鎖とオレイルを有するアルキル−ラムノシドは粘稠液形態である。
Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８およびＣ２２の直鎖を有するアルキル−ラムノシドは固体形態である。
Ｃ１２の直鎖を有するアルキル−ラムノシドは高度に凝縮されたゲルである。
【００７３】
実施例４： アルキル−ラムノシドの薬理学的解析
これらの炎症プロセスにおいて作用する種々の免疫細胞を研究した。それらの免疫細胞は皮膚の樹状細胞、内皮細胞、特定の白血球およびケラチノサイトである。
【００７４】
１）細胞生存性の測定技術の原理
ＭＴＴ［臭化３−（４，５−ジメチルジアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム］還元技術（Sigmaより販売）
この技術は、生存している、代謝的に活性な細胞の定量化を非放射性手法により可能にする比色試験である。ＭＴＴは、電位依存的にミトコンドリアの膜に結合するカチオン性分子である。ミトコンドリアレベルでは、ＭＴＴはミトコンドリアデヒドロゲナーゼによってホルマザンブルーに還元される。従って、死細胞は透明なままであるが、これとは対照的に生細胞は青色に染まる。生存度の測定は、この後、自動読取装置を使用した光学濃度の測定によって実施する。
【００７５】
しかしながら、この解析方法は非接着細胞（単球および樹状細胞）よりも接着細胞（ケラチノサイトタイプ）に適しているように思われる。そのため、解析する分化細胞に対するオリゴラムノシドの細胞毒性について判断するために別の研究、すなわち、ヨウ化プロピジウムの存在下でのフローサイトメトリーが構想された。
【００７６】
ＸＴＴテトラゾリウム塩還元技術
これは細胞増殖および生（代謝的に活性な）細胞数の定量化を放射性同位元素の取込みを行わずに可能にする技術である。ＸＴＴ（黄色）は、ＭＴＴと同じく、電位依存的にミトコンドリアの膜に結合するカチオン性分子である。
【００７７】
ミトコンドリアレベルでは、ＸＴＴはミトコンドリアテトラゾリウムレダクターゼによってホルマザン（橙色）に還元される。この方法は、ＭＴＴ法よりもコストは高いが、そのプロトコールでは色素を放出するためのＳＤＳによる細胞の溶解を必要としない。実際、還元生成物は細胞内で溶解している。従って、この方法はより迅速である。死細胞は無色のままであるが、これとは対照的に生細胞は処理を行っていない場合も行った場合も有色となった。ホルマザン生成物のレベルは分光光度計を波長４５０ｎｍにて使用することによって検出され、そのレベルは代謝的に活性な細胞の数に正比例している。
【００７８】
２）毒性試験
形成外科処置後の匿名提供者由来のヒト皮膚生検材料からケラチノサイトを単離し、培養下においた。同じ生成物濃度で処理した４ウェルの光学濃度（吸光度）測定値の平均をとった。この平均を４つの対照ウェルで得た測定値の平均と比較した（スチューデントｔ検定−平均値の比較−有意差ｐ＜０．０５の場合９５％にて、ｐ＜０．０１の場合９９％にて）。
【００７９】
処理した細胞の生存度を１００％の対照（未処理の細胞）に対する割合として表す（ＯＤ 処置済／ＯＤ 対照×１００）。
ラムノースは最高濃度のものでさえ細胞毒性を示さなかった（表２参照）。
【００８０】
【表２】
【００８１】
ペンチル−ラムノシドは２ｍｇ／ｍｌより高い濃度で細胞毒性を示す（表３参照）。ホスファチジルコリン多層小胞体についての研究で、明らかに高い濃度、約７０ｇ／ｌでは、洗浄力の効果が証明されなかったことを考えれば、この毒性はアルキル−ラムノシドによる脂肪の分解に関する効果では説明がつかない。
【００８２】
【表３】
【００８３】
また、ウンデシル−ラムノースおよびオクタデシル−ラムノースに関しても毒性試験を実施した。それら結果を以下の表４に示す：
【００８４】
【表４】
【００８５】
内皮細胞を培養下におき、不死化し、それらの表現型を安定させた。研究した細胞系は虫垂内皮細胞、脳微小血管内皮細胞、腸間膜リンパ節内皮細胞、末梢リンパ節内皮細胞および皮膚微小血管内皮細胞であった。
【００８６】
細胞毒性試験は、テトラゾリウム塩、ＭＴＴの変換による生化学的検査を利用して実施した。得られた結果は極めて明確であり、ペンチル−ラムノシドについては毒性が認められない（図１および２参照）。生存度は、実際には常に８５％を超えており、このことは研究した総ての細胞系に当てはまる。
図１：ラムノースの存在下での末梢リンパ節に由来する内皮細胞の生存度。
図２：ペンチル−ラムノシドの存在下での末梢リンパ節に由来する内皮細胞の生存度。
【００８７】
図において、インキュベーションの４時間（タンパク質合成の開始に必要な時間である）に対応した刺激ピークが現れたことに特に注目してほしい。このピークの存在は、細胞にはオリゴラムノシドに対して耐性があり（毒性がないということ）、それらを同化するということを示していることから、興味深い。これらの生成物は培養培地を富化させるように思われる。
これらの結果は他の内皮細胞系の場合でも同様である。
【００８８】
３）前炎症性培地で培養したヒト細胞へのアルキル−ラムノシドの影響
ＰＭＡ刺激によりＮＨＫによって放出されるＰＧＥ２のアッセイ
アルキル−ラムノシドを、細胞上清へのＰＧＥ２放出の抑制剤として評価した。これらの生成物をＮＨＫと１ｎｇ／ｍｌのＰＭＡの同時存在下においた。４ウェルのＮＨＫへの刺激について各試験条件を評価した。
【００８９】
略語ＮＨＫは正常なヒトケラチノサイトを意味する。
略語ＰＭＡはホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテートを意味する。
以下の表５にまとめた結果は、各細胞上清（刺激したものまたは刺激していないもの）から得た処置２４時間後の平均ＰＧＥ２濃度値（ｐｇ／ｍｌ）であり、細胞量（μｇで表す）として報告された。
【００９０】
【表５】
【００９１】
ペンチル−ラムノシドは濃度１ｍｇ／ｍｌ〜０．０５ｍｇ／ｍｌでより強い抑制（８０％〜６０％）を示している。その活性は０．０２ｍｇ／ｍｌまで低下している：２９％抑制。
ペンチル−ラムノシドは濃度１ｍｇ／ｍｌ〜５０μｇ／ｍｌで６０％〜８０％の強い抑制を示している。
ウンデシル−ラムノシドは２０μｇ／ｍｌの範囲でペンチル−ラムノシドと同程度の活性を示し、同程度の炎症活性を与えることが示されている。
【００９２】
４）内皮細胞とリンパ球間の接着
リンパ球と非活性化内皮細胞、特に皮膚に由来する内皮細胞系（ＨＳｋＭＥＣ）間の接着へのアルキル−ラムノシドの影響を評価した。これらの細胞を強力なアクチベーター、ＴＮＦ−αの存在下においた。
【００９３】
in vitroにおいて静止条件下で接着を行う。単層を得るために内皮細胞をウェルで培養した。細胞をアルキル−ラムノシドの存在下または不在下で５時間前処理した。ドデシル−ラムノシドは０．１容量％量の培養培地への溶解を要件とし、同様に、０．１％グリセロールを含有する対照も解析した。実際に、０．１％グリセロールはＨＳｋＭＥＣへのリンパ球の接着を刺激する（３１％）一方で、他の内皮細胞系に対しては効果はなかった。
【００９４】
標識したリンパ球の懸濁液は、１内皮細胞に対し５リンパ球の比が得られる濃度とした。接着は周囲温度で３０分間行った。標識は、膜または細胞生存性についての生物学的特性に影響を与えずに細胞の原形質膜の脂質と不可逆的に結合する。
【００９５】
リンパ球の内皮細胞への接着をフローサイトメトリーにより定量した。
非活性化内皮細胞系への第１回接着試験では以下の結果が得られた。１．１ｍＭペンチルラムノシドは、ＨＰＬＮＥＣ．Ｂ３へのリンパ球の接着の増加（３７．９％）を促し、ＨＭＬＮＥＣへの接着においてはラムノースと比べて非常に高い増加を促す（９６．７％）が、ＨＳｋＭＥＣへのリンパ球の接着においてはラムノースに対して３７．３％の抑制効果を有し、ＨＡＰＥＣおよびＨＢｒＭＥＣに対しては全く効果がないかまたはごくわずかな効果しかない。
【００９６】
１．５ｍＭドデシル−ラムノシドは、ＨＳｋＭＥＣへのリンパ球の接着を３４．２％減少させ、ＨＡＰＥＣへの接着を４４．１％増加させるが、ＨＢｒＭＥＣ、ＨＰＬＮＥＣ．Ｂ３およびＨＭＬＮＥＣに対しては全く効果がない。
【００９７】
以下の表５にまとめたリンパ球と活性化内皮細胞間の接着の結果は、３つの接着試験群より得たものである。
【００９８】
【表６】
【００９９】
１．５μＭドデシル−ラムノシドの効果は、内皮細胞において６３％の接着抑制であることが確認された。
【０１００】
実施例５： 再生表皮におけるペンチル−ラムノシドの皮膚刺激性の評価
再生表皮における皮膚刺激性の評価は動物試験に代わる方法である。その原理は
- 乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の放出の定量化とＭＴＴのテトラゾリウム塩への還元による細胞毒性の研究、
- インターロイキンＩＬ１αおよびＩＬ８の放出の定量化による炎症マーカーの研究
によって試験した生成物の刺激性の評価に基づいている。
これらの結果を以下の表６にまとめた。
【０１０１】
【表７】
【０１０２】
これらの結果は、濃度３０％のペンチルラムノシドが弱刺激性物質であることを示している。
【０１０３】
実施例６： ＬＬＮＡ法によるペンチルラムノシドの感作性の研究
略語ＬＬＮＡは局所リンパ節試験を意味し、この試験はモルモットを使用する感作性試験に代わる方法である。
【０１０４】
この試験では、耳のリンパ節におけるリンパ球の増殖を評価することによって試験物質の感作性を判定する。リンパ球の増殖は、トリチウム化メチルチミジンの取込みを測定することによって評価する。
これらの結果を以下の表７にまとめた。
【０１０５】
【表８】
【０１０６】
表７において、略語ＤＰＭは「壊変毎分」を意味し、ブランクは参照であり、ＤＮＣＢはジニトロクロロベンゼン（感作対照）を意味する。
これらの結果は、濃度３０％までのペンチル−ラムノシドが非感作性物質であることを示している。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】ラムノースの存在下での末梢リンパ節に由来する内皮細胞の生存度。
【図２】ペンチル−ラムノシドの存在下での末梢リンパ節に由来する内皮細胞の生存度。
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な還元アルキル−糖モノマー、ならびに医薬、特に抗炎症薬(agent)としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
背景技術
炎症反応は、ウイルスもしくは細菌などの病原体によるかまたは化学的もしくは物理的攻撃によるそれらの細胞または血管組織に対する攻撃に直面した生物の免疫系による応答である。痛みを伴うことの多い炎症は一般に治癒応答である。しかしながら、ある場合（関節リウマチ、クローン病、自己免疫疾患など）において、それが最初の刺激より深刻な結果をもたらすことがある。
【０００３】
接触過敏反応は、細胞病変または炎症反応の起始部の細胞上または組織中に存在する抗原に対して向けられる特異的免疫反応である。これらの過敏反応は、病原微生物に対する防御機構の枠組みの中でまたはアレルギー反応の場合において発現する可能性がある。それらの反応は、炎症反応において主たる役割を担う内皮細胞は言うまでもなく、種々のタイプの細胞、特に皮膚細胞および特定の白血球を利用する。
【０００４】
介在する細胞間相互作用には、一般にリガンドと受容体間の特異的認識現象が含まれる。過去２０年間に、フコースおよびラムノースのような特定の糖により特異的認識を確保することが可能なタンパク質などの多くの細胞表面受容体が同定された。
【０００５】
レクチンは、特に炎症プロセス時の細胞間の接着および認識現象において極めて重要な役割を果たす真核細胞の膜内に埋め込まれているタンパク質である。膜レクチンは、特にエンドサイトーシス、複合糖質の細胞内輸送および内皮透過性に関与している。さらに、これらのタンパク質、多くの場合、膜貫通型タンパク質は、特異的抗原認識（細胞外ドメイン）および細胞活性化（細胞内ドメイン）にも寄与している。レクチンは、特定の糖、特にラムノースを特異的に認識することができる。
【０００６】
多年にわたり、アルキル多糖（ＣｍＧｎ（式中、ｍはアルキル鎖の炭素数であり、ｎは親水性頭部を構成するグルコシド単位の数である））が関心を集めた非イオン性界面活性剤群であった。例えば、グルコースと脂肪アルコールから工業的に作製されたアルキルポリグルコシド（ＡＰＧ）は、それらの申し分のない皮膚耐性から洗浄力および美容ケアにおいて数多くの用途を提供する。
【０００７】
刊行物「"Cosmetic use formulation containing pentyl rhamnoside and cetyl rhamnoside," J. P. Houlmont et al., International Journal of Cosmetic Science, 2001, 23, 363-368」には、ペンチルおよびセチルラムノシドの、それぞれ、界面活性剤の共剤および界面活性剤としての合成および使用、ならびに化粧料用製剤へのそれらの適性について記載されている。これらのアルキルラムノシド（Ｃ５およびＣ１６のもの）は、酸触媒の存在下、好適なアルコール中でのＬ−ラムノースのアセチル化によって直接作製される。これらのアルキルラムノシドは、生体適合性があり、高い毒性がないことが記載されている。
【０００８】
欧州特許出願ＥＰ ０８０４９２３には、少なくとも２つの異なる糖単位とＣ１−Ｃ２４の飽和アルキル鎖によって置換された少なくとも１つのヒドロキシル基を含む多糖アルキルエーテルを含んでなる組成物について記載されている。この組成物によって、紫外線から皮膚を防御することができる。
【０００９】
欧州特許出願ＥＰ ０８０４９２４には、少なくとも２つの異なる糖単位とＣ１−Ｃ２４の飽和アルキル鎖によって置換された少なくとも１つのヒドロキシル基からなる少なくとも１つの多糖アルキルエーテルを含む、皮膚において香料を長持ちさせることを目的とする組成物について記載されている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
（式中、Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ４０、好ましくはＣ２−Ｃ２４のアルキル基を表す）
のアルキル−ラムノースまたはアルキル−フコースのモノマー（下式
【化２】
および
【化３】
の生成物を除くそのあらゆる異性体型を含む）に関する。
【００１１】
Ｒ１は、有利にはＣ５−Ｃ１２、好ましくはＣ５−Ｃ８のアルキル基を表す。
本発明の有利な変形によれば、Ｒ１はペンチル、オクチル、デシルおよびウンデシルからなる群から選択される基を表す。
【００１２】
本発明の範囲内において、「アルキル−ラムノースモノマー」は「アルキル−ラムノシド」と同義的に使用され、「アルキル−フコースモノマー」は「アルキル−フコシド」と同義的に使用される。
【００１３】
ラムノースまたはフコースは左旋性または右旋性立体配置のものであり得る。本発明の有利な変形によれば、ラムノースまたはフコースは左旋性立体配置のものである。
ラムノースまたはフコースはα−またはβ−アノマー型であり得る。本発明のもう１つの有利な変形によれば、ラムノースまたはフコースはα−アノマー型である。
【００１４】
本発明はまた、水酸基、有利にはアノマー水酸基が、Ｃ２−Ｃ４０、好ましくはＣ２−Ｃ２４のアルコキシ基によって置換されている少なくとも１つの還元−糖モノマーからなる医薬にも関する。本発明の範囲内において、水酸基がアルコキシ基によって置換されているこれらの還元−糖モノマーを還元アルキル−糖と呼ぶ。還元アルキル−糖は、次の一般式：
【化４】
（式中、Ｒ２は基−ＣＨ３または基−ＣＨ２ＯＨを表し、Ｒ１はＣ２−Ｃ４０、好ましくはＣ２−Ｃ２４のアルキル基を表す）
のものである。
【００１５】
本発明において、「還元糖」とは、それが直鎖型である場合には、アノマー炭素によって媒介された遊離アルデヒド官能基を示す糖を意味すると解される。還元糖は、還元糖についてのフェーリング試験により溶液中で証明することができる。還元糖の例としては、特にグルコース、フルクトース、マルトース、ガラクトースおよびラクトースが挙げられる。
【００１６】
本発明の範囲内において、還元糖は、有利にはラムノース、フコースおよびグルコースからなる群から選択される。
ラムノース、フコースまたはグルコースは左旋性または右旋性立体配置のものであり得る。本発明の有利な変形によれば、ラムノース、フコースまたはグルコースは左旋性立体配置のものである。
【００１７】
ラムノース、フコースまたはグルコースはα−またはβ−アノマー型であり得る。本発明のもう１つの有利な変形によれば、ラムノース、フコースまたはグルコースはα−アノマー型である。
【００１８】
本発明の有利な変形によれば、アルコキシ基は、５〜１２個の炭素原子、好ましくは５〜８個の炭素原子を含む。従って、Ｒ１は、有利には、Ｃ５−Ｃ１２、好ましくはＣ５−Ｃ８のアルキル基を表す。本発明の有利な変形によれば、Ｒ１はペンチル、オクチル、デシルおよびウンデシルからなる群から選択される基を表す。
【００１９】
本発明は、アルキル基を有する還元糖がモノマー型のみであるという事実によって特徴付けられる。
【００２０】
前記還元アルキル−糖モノマー、特に本発明のアルキル−ラムノース、アルキル−フコースまたはアルキル−グルコースモノマーは、還元糖、特にラムノース、フコースまたはグルコースと、アルキル鎖長に対応する多数の原子を有するアルコールとの縮合反応により、還元糖の水酸基の保護または脱保護段階を行わない１段階反応で合成することができる。
【００２１】
用いる合成法は、酸触媒としてｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を使用する標準的なフィッシャー反応である。この反応は、「ワンポット」(one-pot)法で実施される。すなわち、この反応は、溶媒を用いず、試薬（還元糖、特にラムノース、フコースまたはグルコース、アルコールおよび酸触媒）を一緒に入れるため、媒質は不均質型である。
【００２２】
還元−糖混合物、特にラムノース、フコースまたはグルコース、アルコールおよび酸触媒は、有利には加熱下、場合によっては温度２０℃〜１２０℃、さらに有利には３５℃〜７５℃にて攪拌下で反応させる。糖が分解しないように温度が高すぎてはならず、特に１２０℃を超えてはならない。混合物は、有利には５分〜２４時間、さらに有利には３時間混合する。
【００２３】
アノマー官能基(anomenic function)は最も反応性が高く、共鳴によってカルボカチオンが安定化することから、アルコールは１位にのみ付加される。
【００２４】
合成生成物においては、溶媒として、還元糖、特にラムノース、フコースまたはグルコースに対し約２倍のモル比で過剰のアルコールが使用されるため、反応媒質は反応終了時に均質相になっている。酸触媒としては、有機溶媒に溶解するＰＴＳＡなどの比較的強いブレンステッド酸が選択される。従って、強すぎる硫酸や塩酸は水溶性であるために使用することができず、一方、カルボン酸ではそうできるほどの強さがない。水は付加反応よりもむしろ逆加水分解反応をさらに有利に進めるため、水の存在下での作業は避ける必要がある。
【００２５】
各水酸基は、理論的な見方をすれば、保護剤不在により別のものと反応してグリコシド結合を形成し、その結果として重合度を高める可能性があるが、還元−糖モノマー、特にアルキル−ラムノース、アルキル−フコースまたはアルキル−グルコースの自己縮合は制限されるか、排除される。この自己縮合の排除は、６−デオキシ糖（特にラムノース、フコース）には１位の水酸基がなく、その位置にメチル基を有していることによると考えられる。６−デオキシ糖のメチル基は、炭素６に存在する極めて反応性に富む水酸基を排除することによって、および炭素４付近に立体構造問題を与えることによってアルキル−単糖の形成を有利に進めるであろう。
【００２６】
この合成により、還元アルキル−糖の総てにおいて、立体構造問題を最小限にし、そうすることによって、最も熱力学的に安定なα−アノマー立体配置がもたらされる。特に、大部分のアルキル−ラムノシドでは、この合成によりα−アノマーがもたらされる。アルキル−フコシドのα／βアノマー比は約２である。
【００２７】
本発明の有利な変形によれば、縮合反応中に生成する水は物理的にまたは化学的に排除する。合成中に生成する水を排除するための物理技術の例としては、特に蒸留または吸着剤の使用が挙げられる。合成中に生成する水を排除するための化学技術の例としては、特に乾燥剤が挙げられる。
【００２８】
縮合反応中に生成する水は、有利には炭酸塩、硫酸塩、塩化カルシウム、五酸化リン、モレキュラーシーブスまたはこれらの種々の乾燥剤の組合せからなる群から選択される乾燥剤によって排除する。乾燥剤は、反応媒質に直接加えることができる。
【００２９】
本発明の変形によれば、縮合反応は不活性ガス（例えば、アルゴンまたは窒素）雰囲気下、大気圧にて実施する。
【００３０】
本発明のもう１つの変形によれば、縮合反応は減圧にて実施する。
【００３１】
本発明の有利な変形によれば、縮合反応終了時に混合物をより低い温度、反応温度より数℃低い温度〜０℃、好ましくは周囲温度にし、それを還元アルキル−糖モノマー、特にアルキル−ラムノース、アルキル−フコースまたはアルキル−グルコースモノマーを溶解可能な溶媒、有利にはジクロロメタンに溶かす。酸触媒は、弱塩基、好ましくは重炭酸塩で１分〜２４時間、有利には３０分間中和する。
【００３２】
生成物は、鎖長に応じ、最短鎖の場合にはカラムクロマトグラフィーにより、または他の化合物の場合にはソックスレー抽出により精製する。非常に高い純度が求められる場合には２つの方法を組み合わせてもよい。
【００３３】
ソックスレー抽出(Soxhlet extraction)による精製の原理は、未精製の反応生成物（還元アルキル−糖、特にアルキル−ラムノシド、アルキル−フコシドまたはアルキル−グルコシド、残留アルコール、ＰＴＳＡ、還元糖、特にラムノース、フコースまたはグルコース）とクロマトグラフィーシリカとの重量比約１：４での混合およびこの混合物の抽出カートリッジへの充填で構成されており、加熱固体−液体抽出法と連続クロマトグラフィー法とを結び付けている。
【００３４】
還元アルキル−糖モノマー、特にアルキル−ラムノース、アルキル−フコースまたはアルキル−グルコースモノマーのこの合成法での重量収率は、４０％を上回る。
【００３５】
本発明の医薬は、有利には炎症性機序を調節することを目的とする。
【００３６】
該医薬は、特に皮膚および／または粘膜のアレルギー、炎症もしくは免疫反応または病変の予防または処置を目的とする。本発明の医薬はまた、炎症ストレスに関連する免疫応答を抑制することも目的とする。
【００３７】
本発明の医薬は、特に白血球（例えば、ヒト顆粒球、特にヒト好中球および肥満細胞）の活性化を抑制することを目的とする、前もって生成された、免疫反応のメディエーターの放出を妨げる医薬である。該医薬はまた、循環リンパ球と内皮細胞の接着抑制も可能にし、そうすることによってこれらの白血球の炎症部位への移行を抑制する。該医薬はさらに、白血球の補充および経内皮通過に寄与する、ケラチノサイトからのサイトカイン、Ｔリンパ球およびランゲルハンス細胞のアクチベーター（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ−α）または接着分子（例えば、ＩＣＡＭ−１およびＶＣＡＭ）の分泌抑制も可能にする。本発明の医薬はまた、ケラチノサイト過形成現象の抑制薬でもある。
【００３８】
本発明の医薬はまた、皮膚の樹状細胞による抗原プロセシング、抗原提示細胞、すなわち、皮膚の樹状細胞およびランゲルハンス細胞の成熟、ならびにリンパ球と抗原提示細胞間の認識現象の抑制薬でもある。
【００３９】
従って、本発明の医薬は、アトピー性および／または接触湿疹、炎症性皮膚疾患、刺激性皮膚炎、座瘡、自己免疫疾患、例えば、乾癬、光免疫抑制、白斑、粃糠疹、強皮症、関節リウマチ、クローン病および移植片拒絶からなる群から選択される疾病の予防または処置を目的とする。
【００４０】
本発明の医薬はまた、老化に伴う慢性的な炎症問題およびそれらの影響の予防および処置も目的とする。該医薬は、特にアナフィラキシー過敏症、皮膚の色素異常症、皮膚の血管過剰増生および炎症性亀裂からなる群から選択される疾病の予防または処置を目的とする。
【００４１】
本発明の変形によれば、該医薬は組成物または香料のアレルゲン性および／または刺激性を低減することを目的とする。
【００４２】
本発明の医薬は、有利には０．００１重量％〜５０重量％の還元アルキル−糖を含有する。
【００４３】
本発明の医薬は、いずれの経路による投与に対しても製剤することができる。該医薬は、有利には、局所、経口、皮下、注射、直腸および膣経路により投与することを目的として製剤化される。
【００４４】
医薬が経口経路により投与することを目的として製剤される場合、前記医薬は水溶液、エマルション剤、錠剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、散剤、粒剤、液剤または経口懸濁剤の形態で与えられる。
【００４５】
医薬が皮下経路により投与することを目的として製剤される場合、前記医薬または前記組成物は注射用滅菌アンプル剤の形態で与えられる。
【００４６】
医薬が直腸の経路により投与することを目的として製剤される場合、前記医薬は坐剤の形態で与えられる。
【００４７】
医薬が膣経路により投与することを目的として製剤される場合、前記医薬は膣坐剤の形態で与えられる。
【００４８】
本発明の医薬は局所適用が好ましい。従って、該医薬は、例えば、水溶液、白もしくは有色のクリーム剤、ポマード、乳剤、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、漿液、ペースト剤、泡沫剤、エアゾール剤またはスティック剤の形態となるように製剤される。
【００４９】
本発明の医薬の投与量は、疾病の処置を受ける人の体重と年齢によって変動する。当然、各患者の用量は医師によっても調整される。
【００５０】
本発明はまた、敏感であるか、炎症を起こしているか、耐性がないか、アレルギー体質であるか、老化しているか、危険な徴候を示しているか、皮膚バリア障害を示しているか、皮膚の発赤を示しているかまたは内因性老化、外因性老化もしくはホルモン老化に関連する非病理学的免疫学的不均衡を示している、皮膚および／または粘膜の化粧処置のための方法であって、皮膚および／または粘膜に、水酸基、有利にはアノマー水酸基がＣ２−Ｃ４０、好ましくはＣ２−Ｃ２４のアルコキシ基によって置換されている少なくとも１つの還元−糖モノマーを含んでなる組成物を適用することからなる方法にも関する。
【００５１】
本発明はまた、皮膚の自然老化を遅延させ、かつ／または外的攻撃を受けた皮膚の促進老化を予防する、特に皮膚の光老化を予防するための化粧処置方法であって、皮膚に、水酸基、有利にはアノマー水酸基がＣ２−Ｃ４０、好ましくはＣ２−Ｃ２４のアルコキシ基によって置換されている少なくとも１つの還元−糖モノマーを含んでなる組成物を適用することからなる方法にも関する。
【００５２】
本発明の化粧処置方法において適用される化粧料用組成物は、有利には０．００１重量％〜５０重量％の還元アルキル−糖を含有する。還元糖は、有利にはラムノース、フコースおよびグルコースからなる群から選択される。
【００５３】
ラムノース、フコースまたはグルコースは左旋性または右旋性立体配置のものであり得る。本発明の有利な変形によれば、ラムノース、フコースまたはグルコースは左旋性立体配置のものである。
【００５４】
ラムノース、フコースまたはグルコースはα−またはβ−アノマー型であり得る。本発明のもう１つの有利な変形によれば、ラムノース、フコースまたはグルコースはα−アノマー型である。
【００５５】
本発明の有利な変形によれば、アルコキシ基は５〜１２個の炭素原子、好ましくは５〜８個の炭素原子を含む。本発明の有利な変形によれば、Ｒ１は、ペンチル、オクチル、デシルおよびウンデシルからなる群から選択される基を表す。
【００５６】
本発明の範囲内において、還元アルキル−糖は、前述の方法によるかまたは当業者に公知の任意の他の方法により調製することができる。
【００５７】
化粧料用組成物が局所経路により投与することを目的として製剤される場合、前記組成物は、例えば、水溶液、白もしくは有色のクリーム剤、ポマード、乳剤、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤、漿液、ペースト剤、泡沫剤、エアゾール剤、シャンプー剤またはスティック剤の形態で与えられる。
【００５８】
本発明の他の特徴および利点は、以下に示す実施例での説明により明らかとなる。これらの実施例では、次の図面を参照する。これらの図面および実施例は、本発明を例示することを目的とするものであり、いかなる場合においてもその範囲を限定するものと解釈されてはならない。
【実施例】
【００５９】
実施例１： ドデシル−ラムノシドの合成法
乾燥剤（ＣａＣｌ２）トラップを備えた冷却器にセットされた１００ｍｌ二口丸底フラスコに、アルゴン下、２ｇのラムノース（１当量）および２モル当量（４．６ｇ）の脂肪アルコール（ドデシルアルコール）を入れる。
【００６０】
アルゴン下で維持した前記不均質混合物に０．１モル当量の酸触媒ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を加える。その媒質を７０℃にて３時間攪拌する（磁気攪拌装置）。
反応後、その均質媒質を周囲温度まで冷却する。アルゴン下で攪拌した混合物にジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）およびスパチュラ１さじのＮａＨＣＯ３を加える。このようにして、その媒質を３０分間放置する。
【００６１】
その溶液を、次いでペーパーで濾過する。アルキル−ラムノシドを含む濾液（Ｐ２）を蒸発させ、粘性油状物に濃縮する。
このようにして、濾過後、Ｐ２ １．９ｇを回収し、シリカバッチ精製段階後、収率４８％が達成されている。
【００６２】
アルキル−ラムノシドの性質は、ＮＭＲ、ＨＰＬＣおよび質量分析により決定する。
質量分析はエレクトロスプレーにより実施されている。これらの分析は極性頭部の最大重合度が２であることを示す。
【００６３】
２５０ＭＨｚ ＮＭＲ分析は、Brucker AC250 多核装置（１Ｈの場合には２５０．１３ＭＨｚで操作）においてＣＤＣｌ３またはＤ２Ｏ中で行う。
クロマトグラフ分析は、Ｃ１８グラフト化カラム（YMC-pack C18、平均孔径１２ｎｍ、粒径５μｍ）およびLiChrospher 100 RP-8カラム（内径１２５×４ｍｍ）により逆相で実施する。選択する溶出剤はアセトニトリル−水（４０−６０）混合物であり、流速１．５ｍｌ／分、４５℃にて使用する。検出器は、Sedex 45光散乱検出器である。
【００６４】
これらの分析より、Ｐ２中に存在するアルキルラムノシドがドデシル−ラムノシドであると同定することが可能であった。
ペンチル−ラムノシド、オクチル−ラムノシド、デシル−ラムノシドおよびウンデシル−ラムノシドは、ドデシルアルコールを、それぞれ、ペンチルアルコール、オクチルアルコール、デシルアルコールおよびウンデシルアルコールに置き換えることによって同じ方法により合成することができた。
【００６５】
実施例２： アルコールに対する糖の反応性
短鎖の直鎖アルコールの場合、アルコールに対する種々の糖の反応性は優れている。実際に、２つの化合物群、アルキル−ラムノシドおよびアルキル−グルコシドを考えるならば、ペンチル−糖で得られる結果は類似している。疎水性があまり高くないアルコールは、糖の優れた湿潤性によって良好な接触を確保するため、そうすることで反応性が高まる。より短鎖のアルコールで得られる収率は５０％を上回ることが多い。
【００６６】
鎖長が炭素数８より大きいアルコールの特定の場合、炭化水素鎖の長さが長くなるとアルキル−グルコシドの収率は非常に急速に低下する。実際に、アルコールの疎水性が高くなりすぎると、高度親水性グルコースとの接触が、確実に低下した。
【００６７】
反応性のこのような低下は、ラムノースの場合にはかなり小さい（表１参照）。Ｃ１２鎖の場合、アルキル−ラムノシドの収率はアルキル−グルコシドのものよりも約８倍高く、Ｃ１６鎖の場合でも、６倍近く高い。
【００６８】
【表１】
【００６９】
表１では、略語Ｒｈはラムノースを表し、略語Ｇｌｕはグルコースを表す。従って、例えば、Ｒｈ−Ｃ５はペンチル−ラムノシドを表す。
【００７０】
この反応性を説明する提示された理由の１つは、デオキシ−糖の疎水性がより高いことである。実際、６位のヒドロキシルを排除し、メチル基を存在させることによって、糖の疎水性を高めることが可能である。
【００７１】
５位の炭素にメチル基を存在させることで、正の誘起効果により酸素の電子密度を高めることが可能であり、そうすることによって、反応機構において作用する中間体を安定化させることも可能である。従って、ラムノースは、脂肪アルコールに対してヘキソースよりも反応性が高い。
【００７２】
実施例３： アルキル基鎖長の関数としてのアルキル−ラムノシドの物理的態様
Ｃ５、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１１の直鎖とオレイルを有するアルキル−ラムノシドは粘稠液形態である。
Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８およびＣ２２の直鎖を有するアルキル−ラムノシドは固体形態である。
Ｃ１２の直鎖を有するアルキル−ラムノシドは高度に凝縮されたゲルである。
【００７３】
実施例４： アルキル−ラムノシドの薬理学的解析
これらの炎症プロセスにおいて作用する種々の免疫細胞を研究した。それらの免疫細胞は皮膚の樹状細胞、内皮細胞、特定の白血球およびケラチノサイトである。
【００７４】
１）細胞生存性の測定技術の原理
ＭＴＴ［臭化３−（４，５−ジメチルジアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム］還元技術（Sigmaより販売）
この技術は、生存している、代謝的に活性な細胞の定量化を非放射性手法により可能にする比色試験である。ＭＴＴは、電位依存的にミトコンドリアの膜に結合するカチオン性分子である。ミトコンドリアレベルでは、ＭＴＴはミトコンドリアデヒドロゲナーゼによってホルマザンブルーに還元される。従って、死細胞は透明なままであるが、これとは対照的に生細胞は青色に染まる。生存度の測定は、この後、自動読取装置を使用した光学濃度の測定によって実施する。
【００７５】
しかしながら、この解析方法は非接着細胞（単球および樹状細胞）よりも接着細胞（ケラチノサイトタイプ）に適しているように思われる。そのため、解析する分化細胞に対するオリゴラムノシドの細胞毒性について判断するために別の研究、すなわち、ヨウ化プロピジウムの存在下でのフローサイトメトリーが構想された。
【００７６】
ＸＴＴテトラゾリウム塩還元技術
これは細胞増殖および生（代謝的に活性な）細胞数の定量化を放射性同位元素の取込みを行わずに可能にする技術である。ＸＴＴ（黄色）は、ＭＴＴと同じく、電位依存的にミトコンドリアの膜に結合するカチオン性分子である。
【００７７】
ミトコンドリアレベルでは、ＸＴＴはミトコンドリアテトラゾリウムレダクターゼによってホルマザン（橙色）に還元される。この方法は、ＭＴＴ法よりもコストは高いが、そのプロトコールでは色素を放出するためのＳＤＳによる細胞の溶解を必要としない。実際、還元生成物は細胞内で溶解している。従って、この方法はより迅速である。死細胞は無色のままであるが、これとは対照的に生細胞は処理を行っていない場合も行った場合も有色となった。ホルマザン生成物のレベルは分光光度計を波長４５０ｎｍにて使用することによって検出され、そのレベルは代謝的に活性な細胞の数に正比例している。
【００７８】
２）毒性試験
形成外科処置後の匿名提供者由来のヒト皮膚生検材料からケラチノサイトを単離し、培養下においた。同じ生成物濃度で処理した４ウェルの光学濃度（吸光度）測定値の平均をとった。この平均を４つの対照ウェルで得た測定値の平均と比較した（スチューデントｔ検定−平均値の比較−有意差ｐ＜０．０５の場合９５％にて、ｐ＜０．０１の場合９９％にて）。
【００７９】
処理した細胞の生存度を１００％の対照（未処理の細胞）に対する割合として表す（ＯＤ 処置済／ＯＤ 対照×１００）。
ラムノースは最高濃度のものでさえ細胞毒性を示さなかった（表２参照）。
【００８０】
【表２】
【００８１】
ペンチル−ラムノシドは２ｍｇ／ｍｌより高い濃度で細胞毒性を示す（表３参照）。ホスファチジルコリン多層小胞体についての研究で、明らかに高い濃度、約７０ｇ／ｌでは、洗浄力の効果が証明されなかったことを考えれば、この毒性はアルキル−ラムノシドによる脂肪の分解に関する効果では説明がつかない。
【００８２】
【表３】
【００８３】
また、ウンデシル−ラムノースおよびオクタデシル−ラムノースに関しても毒性試験を実施した。それら結果を以下の表４に示す：
【００８４】
【表４】
【００８５】
内皮細胞を培養下におき、不死化し、それらの表現型を安定させた。研究した細胞系は虫垂内皮細胞、脳微小血管内皮細胞、腸間膜リンパ節内皮細胞、末梢リンパ節内皮細胞および皮膚微小血管内皮細胞であった。
【００８６】
細胞毒性試験は、テトラゾリウム塩、ＭＴＴの変換による生化学的検査を利用して実施した。得られた結果は極めて明確であり、ペンチル−ラムノシドについては毒性が認められない（図１および２参照）。生存度は、実際には常に８５％を超えており、このことは研究した総ての細胞系に当てはまる。
図１：ラムノースの存在下での末梢リンパ節に由来する内皮細胞の生存度。
図２：ペンチル−ラムノシドの存在下での末梢リンパ節に由来する内皮細胞の生存度。
【００８７】
図において、インキュベーションの４時間（タンパク質合成の開始に必要な時間である）に対応した刺激ピークが現れたことに特に注目してほしい。このピークの存在は、細胞にはオリゴラムノシドに対して耐性があり（毒性がないということ）、それらを同化するということを示していることから、興味深い。これらの生成物は培養培地を富化させるように思われる。
これらの結果は他の内皮細胞系の場合でも同様である。
【００８８】
３）前炎症性培地で培養したヒト細胞へのアルキル−ラムノシドの影響
ＰＭＡ刺激によりＮＨＫによって放出されるＰＧＥ２のアッセイ
アルキル−ラムノシドを、細胞上清へのＰＧＥ２放出の抑制剤として評価した。これらの生成物をＮＨＫと１ｎｇ／ｍｌのＰＭＡの同時存在下においた。４ウェルのＮＨＫへの刺激について各試験条件を評価した。
【００８９】
略語ＮＨＫは正常なヒトケラチノサイトを意味する。
略語ＰＭＡはホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテートを意味する。
以下の表５にまとめた結果は、各細胞上清（刺激したものまたは刺激していないもの）から得た処置２４時間後の平均ＰＧＥ２濃度値（ｐｇ／ｍｌ）であり、細胞量（μｇで表す）として報告された。
【００９０】
【表５】
【００９１】
ペンチル−ラムノシドは濃度１ｍｇ／ｍｌ〜０．０５ｍｇ／ｍｌでより強い抑制（８０％〜６０％）を示している。その活性は０．０２ｍｇ／ｍｌまで低下している：２９％抑制。
ペンチル−ラムノシドは濃度１ｍｇ／ｍｌ〜５０μｇ／ｍｌで６０％〜８０％の強い抑制を示している。
ウンデシル−ラムノシドは２０μｇ／ｍｌの範囲でペンチル−ラムノシドと同程度の活性を示し、同程度の炎症活性を与えることが示されている。
【００９２】
４）内皮細胞とリンパ球間の接着
リンパ球と非活性化内皮細胞、特に皮膚に由来する内皮細胞系（ＨＳｋＭＥＣ）間の接着へのアルキル−ラムノシドの影響を評価した。これらの細胞を強力なアクチベーター、ＴＮＦ−αの存在下においた。
【００９３】
in vitroにおいて静止条件下で接着を行う。単層を得るために内皮細胞をウェルで培養した。細胞をアルキル−ラムノシドの存在下または不在下で５時間前処理した。ドデシル−ラムノシドは０．１容量％量の培養培地への溶解を要件とし、同様に、０．１％グリセロールを含有する対照も解析した。実際に、０．１％グリセロールはＨＳｋＭＥＣへのリンパ球の接着を刺激する（３１％）一方で、他の内皮細胞系に対しては効果はなかった。
【００９４】
標識したリンパ球の懸濁液は、１内皮細胞に対し５リンパ球の比が得られる濃度とした。接着は周囲温度で３０分間行った。標識は、膜または細胞生存性についての生物学的特性に影響を与えずに細胞の原形質膜の脂質と不可逆的に結合する。
【００９５】
リンパ球の内皮細胞への接着をフローサイトメトリーにより定量した。
非活性化内皮細胞系への第１回接着試験では以下の結果が得られた。１．１ｍＭペンチルラムノシドは、ＨＰＬＮＥＣ．Ｂ３へのリンパ球の接着の増加（３７．９％）を促し、ＨＭＬＮＥＣへの接着においてはラムノースと比べて非常に高い増加を促す（９６．７％）が、ＨＳｋＭＥＣへのリンパ球の接着においてはラムノースに対して３７．３％の抑制効果を有し、ＨＡＰＥＣおよびＨＢｒＭＥＣに対しては全く効果がないかまたはごくわずかな効果しかない。
【００９６】
１．５ｍＭドデシル−ラムノシドは、ＨＳｋＭＥＣへのリンパ球の接着を３４．２％減少させ、ＨＡＰＥＣへの接着を４４．１％増加させるが、ＨＢｒＭＥＣ、ＨＰＬＮＥＣ．Ｂ３およびＨＭＬＮＥＣに対しては全く効果がない。
【００９７】
以下の表５にまとめたリンパ球と活性化内皮細胞間の接着の結果は、３つの接着試験群より得たものである。
【００９８】
【表６】
【００９９】
１．５μＭドデシル−ラムノシドの効果は、内皮細胞において６３％の接着抑制であることが確認された。
【０１００】
実施例５： 再生表皮におけるペンチル−ラムノシドの皮膚刺激性の評価
再生表皮における皮膚刺激性の評価は動物試験に代わる方法である。その原理は
- 乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の放出の定量化とＭＴＴのテトラゾリウム塩への還元による細胞毒性の研究、
- インターロイキンＩＬ１αおよびＩＬ８の放出の定量化による炎症マーカーの研究
によって試験した生成物の刺激性の評価に基づいている。
これらの結果を以下の表６にまとめた。
【０１０１】
【表７】
【０１０２】
これらの結果は、濃度３０％のペンチルラムノシドが弱刺激性物質であることを示している。
【０１０３】
実施例６： ＬＬＮＡ法によるペンチルラムノシドの感作性の研究
略語ＬＬＮＡは局所リンパ節試験を意味し、この試験はモルモットを使用する感作性試験に代わる方法である。
【０１０４】
この試験では、耳のリンパ節におけるリンパ球の増殖を評価することによって試験物質の感作性を判定する。リンパ球の増殖は、トリチウム化メチルチミジンの取込みを測定することによって評価する。
これらの結果を以下の表７にまとめた。
【０１０５】
【表８】
【０１０６】
表７において、略語ＤＰＭは「壊変毎分」を意味し、ブランクは参照であり、ＤＮＣＢはジニトロクロロベンゼン（感作対照）を意味する。
これらの結果は、濃度３０％までのペンチル−ラムノシドが非感作性物質であることを示している。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】ラムノースの存在下での末梢リンパ節に由来する内皮細胞の生存度。
【図２】ペンチル−ラムノシドの存在下での末梢リンパ節に由来する内皮細胞の生存度。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水酸基がＣ２−Ｃ４０のアルコキシ基によって置換されてなる、還元−糖モノマーの、医薬としての使用。
【請求項２】
還元−糖モノマー中の置換される水酸基がアノマー水酸基である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
アルコキシ基が５〜１２個の炭素原子を含んでなる、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
還元糖がラムノース、フコースおよびグルコースからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
医薬が、炎症性機序を調節することを目的とするものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
医薬が、皮膚および／または粘膜のアレルギー、炎症もしくは免疫反応または病変の予防または処置を目的とするものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
医薬が、炎症ストレスに関連する免疫応答を抑制することを目的とするものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
医薬が、白血球の活性化、ケラチノサイトからのサイトカインの分泌、ケラチノサイト過形成現象、皮膚の樹状細胞による抗原プロセシング、抗原提示細胞の成熟およびリンパ球と抗原提示細胞間の認識現象を抑制することを目的とするものである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
医薬が、アトピー性および／または接触湿疹、炎症性皮膚疾患、刺激性皮膚炎、座瘡、自己免疫疾患、例えば、乾癬、光免疫抑制、白斑、粃糠疹、強皮症、関節リウマチ、クローン病および移植片拒絶からなる群から選択される疾病の予防または処置を目的とするものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
医薬が、老化に伴う慢性的な炎症問題およびそれらの影響の予防および処置を目的とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
医薬が、アナフィラキシー過敏症(anaphylactic sensitivities)、皮膚の色素異常症、皮膚の血管過剰増生および炎症性亀裂からなる群から選択される疾病の予防または処置を目的とするものである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
医薬が、組成物または香料のアレルゲン性および／または刺激性を低減することを目的とするものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
医薬が、０．００１重量％〜５０重量％の前記還元−糖モノマーを含有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
敏感であるか、炎症を起こしているか、耐性がないか、アレルギー体質であるか、老化しているか、危険な徴候を示しているか、皮膚バリア障害を示しているか、皮膚の発赤を示しているかまたは内因性老化、外因性老化もしくはホルモン老化に関連する非病理学的免疫学的不均衡を示している、皮膚および／または粘膜の化粧処置方法であって、
皮膚および／または粘膜に、水酸基、有利にはアノマー水酸基が、Ｃ２−Ｃ４０のアルコキシ基によって置換されている少なくとも１つの還元−糖モノマーを含んでなる組成物を適用することからなる、方法。
【請求項１５】
皮膚の自然老化を遅延させ、かつ／または外的攻撃を受けた皮膚の促進老化を予防するための、特に皮膚の光誘導老化を予防するための化粧処置方法であって、
皮膚に、水酸基、有利にはアノマー水酸基が、Ｃ２−Ｃ４０のアルコキシ基によって置換されている少なくとも１つの還元−糖モノマーを含んでなる組成物を適用することからなる、方法。
【請求項１６】
還元糖がラムノース、フコースおよびグルコースからなる群から選択される、請求項１４または１５に記載の化粧処置方法。
【請求項１７】
アルコキシ基が５〜１２個の炭素原子を含んでなる、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化粧処置方法。
【請求項１】
水酸基がＣ２−Ｃ４０のアルコキシ基によって置換されてなる、還元−糖モノマーの、医薬としての使用。
【請求項２】
還元−糖モノマー中の置換される水酸基がアノマー水酸基である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
アルコキシ基が５〜１２個の炭素原子を含んでなる、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
還元糖がラムノース、フコースおよびグルコースからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
医薬が、炎症性機序を調節することを目的とするものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
医薬が、皮膚および／または粘膜のアレルギー、炎症もしくは免疫反応または病変の予防または処置を目的とするものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
医薬が、炎症ストレスに関連する免疫応答を抑制することを目的とするものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
医薬が、白血球の活性化、ケラチノサイトからのサイトカインの分泌、ケラチノサイト過形成現象、皮膚の樹状細胞による抗原プロセシング、抗原提示細胞の成熟およびリンパ球と抗原提示細胞間の認識現象を抑制することを目的とするものである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
医薬が、アトピー性および／または接触湿疹、炎症性皮膚疾患、刺激性皮膚炎、座瘡、自己免疫疾患、例えば、乾癬、光免疫抑制、白斑、粃糠疹、強皮症、関節リウマチ、クローン病および移植片拒絶からなる群から選択される疾病の予防または処置を目的とするものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
医薬が、老化に伴う慢性的な炎症問題およびそれらの影響の予防および処置を目的とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
医薬が、アナフィラキシー過敏症(anaphylactic sensitivities)、皮膚の色素異常症、皮膚の血管過剰増生および炎症性亀裂からなる群から選択される疾病の予防または処置を目的とするものである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
医薬が、組成物または香料のアレルゲン性および／または刺激性を低減することを目的とするものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
医薬が、０．００１重量％〜５０重量％の前記還元−糖モノマーを含有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
敏感であるか、炎症を起こしているか、耐性がないか、アレルギー体質であるか、老化しているか、危険な徴候を示しているか、皮膚バリア障害を示しているか、皮膚の発赤を示しているかまたは内因性老化、外因性老化もしくはホルモン老化に関連する非病理学的免疫学的不均衡を示している、皮膚および／または粘膜の化粧処置方法であって、
皮膚および／または粘膜に、水酸基、有利にはアノマー水酸基が、Ｃ２−Ｃ４０のアルコキシ基によって置換されている少なくとも１つの還元−糖モノマーを含んでなる組成物を適用することからなる、方法。
【請求項１５】
皮膚の自然老化を遅延させ、かつ／または外的攻撃を受けた皮膚の促進老化を予防するための、特に皮膚の光誘導老化を予防するための化粧処置方法であって、
皮膚に、水酸基、有利にはアノマー水酸基が、Ｃ２−Ｃ４０のアルコキシ基によって置換されている少なくとも１つの還元−糖モノマーを含んでなる組成物を適用することからなる、方法。
【請求項１６】
還元糖がラムノース、フコースおよびグルコースからなる群から選択される、請求項１４または１５に記載の化粧処置方法。
【請求項１７】
アルコキシ基が５〜１２個の炭素原子を含んでなる、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の化粧処置方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１２−２２９２２６（Ｐ２０１２−２２９２２６Ａ）
【公開日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−１３７１１９（Ｐ２０１２−１３７１１９）
【出願日】平成２４年６月１８日（２０１２．６．１８）
【分割の表示】特願２００６−５３７３６７（Ｐ２００６−５３７３６７）の分割
【原出願日】平成１６年１０月２９日（２００４．１０．２９）
【出願人】（５００１６６２３１）ピエール、ファブレ、デルモ‐コスメティーク (30)
【氏名又は名称原語表記】ＰＩＥＲＲＥ ＦＡＢＲＥ ＤＥＲＭＯ−ＣＯＳＭＥＴＩＱＵＥ
【出願人】（５９４０１６８７２）サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス） (83)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１３７１１９（Ｐ２０１２−１３７１１９）
【出願日】平成２４年６月１８日（２０１２．６．１８）
【分割の表示】特願２００６−５３７３６７（Ｐ２００６−５３７３６７）の分割
【原出願日】平成１６年１０月２９日（２００４．１０．２９）
【出願人】（５００１６６２３１）ピエール、ファブレ、デルモ‐コスメティーク (30)
【氏名又は名称原語表記】ＰＩＥＲＲＥ ＦＡＢＲＥ ＤＥＲＭＯ−ＣＯＳＭＥＴＩＱＵＥ
【出願人】（５９４０１６８７２）サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス） (83)
【Ｆターム（参考）】
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