相互作用エネルギー算出システム、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラム
【課題】ＦＭＯ法を用いて算出されるフラグメント間の相互作用エネルギーの計算の精度を高めることのできる相互作用エネルギー算出システム、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムを提供する。
【解決手段】ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、三体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分を二体相互作用エネルギーに加えることによって該二体相互作用エネルギーを補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとして出力する。
【解決手段】ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、三体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分を二体相互作用エネルギーに加えることによって該二体相互作用エネルギーを補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとして出力する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラグメント分子軌道法を用いてフラグメント間の相互作用エネルギーを算出する相互作用エネルギー算出システム、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、高分子の電子状態を計算する方法としてフラグメント分子軌道法（Fragment Molecular Orbital method ：ＦＭＯ法）が広く用いられている。例えば、非特許文献１及び２に記載のＦＭＯ法では、まず、高分子が複数のフラグメントに分割され、次いで、フラグメントのモノマーにおける電子状態とフラグメントのダイマーにおける電子状態とが計算され、これらに基づき分子全体の電子状態が計算される。こうしたＦＭＯ法によれば、非経験的分子軌道法のように、分子全体の構造から該分子全体の電子状態が計算される方法と比べ、計算コストが大幅に削減される。そのうえ、上記ＦＭＯ法によれば、フラグメント間の相互作用エネルギー（Inter-Fragment Interaction Energy : ＩＦＩＥ）を計算することが可能であるため、フラグメント間の相互作用の種別やその度合いをＩＦＩＥに基づいて解析することも可能である。なお、ＦＭＯ法で用いられるＰＩＥ（Pair Interaction Energy ）とは、上述したＩＦＩＥと同義である。
【０００３】
近年、上述したＦＭＯ法は、疾病との関わりを有する生体高分子であるレセプターと、該レセプターに結合するリガンドの候補化合物との相互作用の解析にも応用されている。この際、まず、レセプターがアミノ酸残基単位からなるフラグメントに分割され、次いで、レセプターを構成する各フラグメントと他のフラグメントであるリガンドとのＩＦＩＥが計算される。こうしたＩＦＩＥの比較によれば、レセプターとリガンドとの結合メカニズムを推定することが可能になるため、該ＩＦＩＥに基づく相互作用の解析は、新薬としてのリガンドの候補化合物を分子設計する上で、非常に有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】中野他 J. Comput. Chem. Jpn., Vol. 6, No. 3, pp. 173-184 (2007)
【非特許文献２】福澤他 J. Comput. Chem. Jpn., Vol. 6, No. 3, pp. 185-198 (2007)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ところで、レセプターとリガンドとの間には、複数の相互作用が生じていることも少なくない。この点、複数の相互作用の各々に対してリガンドの各部位がどの程度寄与しているかを知るべく、レセプターとリガンドとの双方が複数のフラグメントに分割され、リガンドのフラグメントとレセプターとの相互作用エネルギーを計算することが検討されている。これによれば、リガンドの各フラグメントにおける寄与を解析することが可能になるため、レセプターとリガンドとの結合メカニズムに基づいて新薬の候補化合物を選別することがより容易になる。
【０００６】
ところが、ダイマーの集合体として分子複合体を取り扱うＦＭＯ法では、上述のようにしてフラグメントが増えると、フラグメント間の相互作用の及ぶ範囲が広がるにつれて、ＩＦＩＥの精度が得られ難くなる場合がある。その結果、リガンドがフラグメントに分割される態様でＩＦＩＥが計算されるとしても、相互作用の解析の結果に対して信頼性が十分に得られず、ひいては候補化合物の選別に関する正否の信頼性が十分に得られないという問題が生じてしまう。
【０００７】
なお、リガンドがフラグメントに分割される場合はもとより、リガンドがフラグメントに分割されない場合であっても、上述のようにして相互作用の詳細を解析するうえでは、ＩＦＩＥの計算精度を高めることが求められてもいる。また、上述の問題は、レセプターとリガンドとの相互作用エネルギーが計算される場合に限らず、例えば、炭素結晶とタンパク質との相互作用エネルギー等、計算対象物質におけるフラグメント間の相互作用エネルギーがＦＭＯ法によって計算される場合に、概ね共通する。
【０００８】
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、ＦＭＯ法を用いて算出されるフラグメント間の相互作用エネルギーの計算の精度を高めることのできる相互作用エネルギー算出システム、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記問題点を解決するために、請求項１に記載の発明は、計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御部を備えた相互作用エネルギー算出システムであって、前記制御部は、前記フラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算手段と、任意の２つのフラグメントをダイマーとし、特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを計算する第２計算手段と、任意の３つのフラグメントをトリマーとし、前記特定のダイマーを含むトリマーにおける三体相互作用エネルギーを計算する第３計算手段と、前記二体相互作用エネルギーを補正する補正手段とを備え、前記補正手段は、前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記二体相互作用エネルギーに加えることによって該二体相互作用エネルギーを補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとすることを要旨とする。
【００１０】
請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記補正手段が、前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記三体相互作用エネルギーの１／３とすることを要旨とする。
【００１１】
請求項３に記載の発明は、請求項１又は２に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記制御部が、任意の４つのフラグメントをテトラマーとし、前記特定のダイマーを含むテトラマーにおける四体相互作用エネルギーを計算する第４計算手段を更に備え、前記補正手段が、前記四体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記補正された二体相互作用エネルギーに加えることによって該二体相互作用エネルギーを更に補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとすることを要旨とする。
【００１２】
請求項４に記載の発明は、請求項３に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記補正手段が、前記四体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記四体相互作用エネルギーの１／６とすることを要旨とする。
【００１３】
請求項５に記載の発明は、請求項１〜４のいずれか一項に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記計算対象物質が、タンパク質からなるレセプターと、該レセプターのリガンド若しくはリガンドの候補化合物とを有する分子複合体であり、前記制御部が、前記計算対象物質をフラグメントに分割する分割手段を更に備え、前記分割手段が、前記レセプターをアミノ酸残基の少なくとも部分構造を有する複数のフラグメントに分割し、且つ前記リガンド若しくはリガンドの候補化合物を複数のフラグメントに分割することを要旨とする。
【００１４】
請求項６に記載の発明は、請求項５に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記分割手段が、前記レセプターを、前記アミノ酸残基の主鎖を構成するフラグメントと前記アミノ酸残基の側鎖を構成するフラグメントとに分割することを要旨とする。
【００１５】
請求項７に記載の発明は、請求項５又は６に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記分割手段が、前記アミノ酸残基の側鎖を１以上のフラグメントに分割することを要旨とする。
【００１６】
請求項８に記載の発明は、請求項５〜７のいずれか一項に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記分割手段が、前記レセプターを、アミノ酸残基のカルボニル基を構成する炭素原子と、該炭素原子に結合した炭素原子との間でフラグメントに分割することを要旨とする。
【００１７】
請求項９に記載の発明は、請求項５〜７のいずれか一項に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記分割手段が、前記レセプターを、アミノ酸残基間のペプチド結合を構成する窒素原子と、該ペプチド結合を構成し、且つ前記窒素原子に結合した炭素原子との間で分割することを要旨とする。
【００１８】
請求項１０に記載の発明は、計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御部を備えた算出システムを用いてフラグメント間の相互作用エネルギーを算出する相互作用エネルギー算出方法であって、前記制御部が、前記フラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算段階と、任意の２つのフラグメントをダイマーとし、特定のダイマーにおけるフラグメント間の二体相互作用エネルギーを計算する第２計算段階と、任意の３つのフラグメントをトリマーとし、前記特定のダイマーを含むトリマーにおけるフラグメント間の三体相互作用エネルギーを計算する第３計算段階と、前記二体相互作用エネルギーを補正する補正段階とを備え、前記補正段階では、前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分が前記二体相互作用エネルギーに加えられることによって該二体相互作用エネルギーが補正され、当該補正された二体相互作用エネルギーが前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとされることを要旨とする。
【００１９】
請求項１１に記載の発明は、計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御部を備えた算出装置を用いてフラグメント間の相互作用エネルギーを算出する相互作用エネルギー算出プログラムであって、前記制御部を、前記フラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算手段と、任意の２つのフラグメントをダイマーとし、特定のダイマーにおけるフラグメント間の二体相互作用エネルギーを計算する第２計算手段と、任意の３つのフラグメントをトリマーとし、前記特定のダイマーを含むトリマーにおけるフラグメント間の三体相互作用エネルギーを計算する第３計算手段と、前記二体相互作用エネルギーを補正する補正手段として機能させ、前記補正手段に、前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記二体相互作用エネルギーに加えることによって該二体相互作用エネルギーを補正させ、当該補正された二体相互作用エネルギーを前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとして出力させることを要旨とする。
【００２０】
（作用）
請求項１、１０又は１１に記載の発明によれば、特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーが、特定のダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーのうち、特定のダイマーの寄与する分で補正される。特定のダイマーの電子状態が他のモノマーから影響を受けることも少なくない。しかしながら、ダイマーの電子状態が二つのモノマー間のものとして取り扱われると、上述した他のモノマーからの影響が二体間の相互作用エネルギーに反映されにくくなる。この点、上記発明では、二体相互作用エネルギーを三体相互作用エネルギーによって補正していることから、計算対象物におけるフラグメントの数量が多くなる場合であれ、フラグメント間の相互作用の種別や方向が多様化する場合であれ、補正が加えられない場合に比べて、相互作用エネルギーの計算の精度を高めることができる。
【００２１】
請求項２に記載の発明によれば、三体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分を１／３としている。１つのトリマー内には、互いに異なる３つのダイマーが存在する。１つのトリマーにおける三体相互作用エネルギーに対して３つのダイマーが互いに等しく寄与する場合、１つのダイマーの寄与する分は三体相互作用エネルギーの１／３になる。この点、上記発明では、特定のダイマーの寄与する分が１／３に定められることから、補正による計算の精度がより高められる。
【００２２】
請求項３に記載の発明によれば、特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーが、特定のダイマーを含むテトラマーの四体相互作用エネルギーのうち、特定のダイマーの寄与する分で補正される。そのため、計算対象物におけるフラグメントの数量が多くなる場合であれ、フラグメント間の相互作用の種別や方向が多様化する場合であれ、三体相互作用エネルギーのみを用いて補正する場合に比べて、相互作用エネルギーの計算の精度をより高めることができる。
【００２３】
請求項４に記載の発明によれば、四体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分を四体相互作用エネルギーの１／６としている。１つのテトラマー内には、互いに異なる６つのダイマーが存在する。１つのテトラマーにおける四体相互作用エネルギーに対して６つのダイマーが互いに等しく寄与する場合、１つのダイマーの寄与する分は四体相互作用エネルギーの１／６になる。この点、上記発明では、１つのダイマーの寄与する分が１／６に定められていることから、補正による計算の精度がより高められる。
【００２４】
請求項５に記載の発明によれば、リガンド若しくはリガンド候補化合物が複数のフラグメントとされるため、リガンド若しくはリガンド候補化合物の一部分と、レセプターを構成するフラグメントの各々との相互作用エネルギーを算出することができる。これにより、リガンド若しくはリガンド候補化合物における部分構造の各々について、レセプターとの相互作用の度合いを示す情報を得ることができる。
【００２５】
請求項６に記載の発明によれば、レセプターを構成するフラグメントの各々が、アミノ酸残基の主鎖からなるフラグメントと、各アミノ酸残基の側鎖からなるフラグメントとに分割される。そのため、レセプターを構成するフラグメントにおける主鎖と側鎖との各々について、リガンド若しくはリガンド候補化合物との相互作用の度合いを示す情報を得ることができる。
【００２６】
請求項７に記載の発明によれば、側鎖が１以上のフラグメントに分割されるため、レセプターを構成するフラグメントとして側鎖以下の大きさを有したフラグメントが形成される。これにより、側鎖での分割を行わない場合と比較して、側鎖の一部分とリガンドとの相互作用が、レセプターを構成するその他の構造による影響をより少なくした状態で算出できる。
【００２７】
請求項８に記載の発明によれば、レセプターが、アミノ酸残基のカルボニル基を構成する炭素原子と、該炭素原子に結合した炭素原子との間でフラグメントに分割される。つまり、レセプターは、電子の局在化したｓｐ３炭素の位置をＢＤＡ（Bond detached atom ）として分割されることになる。それゆえに、他の位置にてレセプターをフラグメントに分割した場合よりも、フラグメントの分割が、ＦＭＯ法によって算出された結果に対して与える影響を小さくできる。
【００２８】
請求項９に記載の発明によれば、レセプターが、ペプチド結合を構成する窒素原子と炭素原子（ＢＤＡ）との間でフラグメントに分割される。そのため、レセプターの分割位置が、タンパク質を生化学的にアミノ酸残基に分割する際の分割位置に一致する。それゆえに、ＦＭＯ法によって得られた算出結果そのものと、生化学的な実験等によって得られた結果との比較を簡単に行うことができる。
【発明の効果】
【００２９】
本発明によれば、ＦＭＯ法を用いて算出されるフラグメント間の相互作用エネルギーの計算の精度を高めることのできる相互作用エネルギー算出システム、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明を具体化した第１実施形態における相互作用エネルギー算出装置の構成を示す機能ブロック図。
【図２】同実施形態にて相互作用エネルギーを計算するときの処理手順を示すフローチャート。
【図３】同実施形態における電子状態計算処理の手順を示すフローチャート。
【図４】同実施形態におけるＩＦＩＥ計算処理の手順を示すフローチャート。
【図５】本発明を具体化した第２実施形態における相互作用エネルギー算出装置の構成を示す機能ブロック図。
【図６】同実施形態におけるＩＦＩＥ計算処理の手順を示すフローチャート。
【図７】本発明を具体化した第３実施形態における相互作用エネルギー算出装置の構成を示す機能ブロック図。
【図８】同実施形態におけるフラグメント分割処理の手順を示すフローチャート。
【図９】エストロゲンレセプターと１７β−エストラジオールとの結合様式を示す模式図。
【図１０】変形例におけるフラグメント分割処理の手順を示すフローチャート。
【図１１】変形例におけるフラグメント分割処理の手順を示すフローチャート。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
（第１実施形態）
本発明の相互作用エネルギー算出システム、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムを具体化した第１実施形態について、図１〜図４を参照して説明する。なお、本実施形態では、二体項が考慮されたＦＭＯ法をＦＭＯ２法とし、二体項及び三体項が考慮されたＦＭＯ法をＦＭＯ３法とする。
【００３２】
また、以下では、タンパク質からなるレセプターと、このレセプターに結合するリガンドの候補化合物（候補化合物）とからなる分子複合体を計算対象物とし、レセプターのフラグメントと候補化合物のフラグメントとの相互作用エネルギーを計算する場合について説明する。
【００３３】
図１に示されるように、本実施形態の相互作用エネルギー算出システムは、入力部１１、制御部１２、記憶部１３、及び出力部１４から構成されている。
【００３４】
入力部１１は、例えばキーボードやマウス等から構成され、相互作用エネルギーの計算条件を示す計算条件データを制御部１２に入力する。そして、制御部１２に入力された計算条件データは、制御部１２により記憶部１３に記憶される。
【００３５】
制御部１２は、ＣＰＵ、ＲＡＭ及びＲＯＭ等から構成され、上記計算条件データに基づき、レセプターを構成するフラグメントと候補化合物を構成するフラグメントとの相互作用エネルギーであるＩＦＩＥを計算する。この際、制御部１２は、ＩＦＩＥを計算するための相互作用エネルギー計算プログラムを実行することにより、第１計算手段としてのモノマー計算手段１２Ａ、第２計算手段としての二体項計算手段１２Ｂ、第３計算手段としての三体項計算手段１２Ｃ、及び補正手段としてのＩＦＩＥ計算手段１２Ｄとして機能する。なお、制御部１２のＣＰＵは、複数の演算コアを有し、各演算コアが、相互作用エネルギー計算プログラムの実行によってモノマー計算手段１２Ａ、二体項計算手段１２Ｂ、三体項計算手段１２Ｃ、及びＩＦＩＥ計算手段１２Ｄとして機能する構成であってもよい。こうした構成によれば、複数のフラグメントに対する計算を並列に処理することができ、ＩＦＩＥの計算にかかる時間を短くすることができる。
【００３６】
このうち、モノマー計算手段１２Ａは、レセプターを構成するフラグメントと候補化合物を構成するフラグメントとに関し、これらフラグメントモノマー（以下、モノマー）の各々のエネルギーと電子密度とを計算する。この際、モノマー計算手段１２Ａは、各モノマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算し、更に環境静電ポテンシャル下のモノマーについて、モノマーのエネルギーと電子密度とを計算する。そして、モノマー計算手段１２Ａは、計算したモノマーのエネルギーとモノマーの電子密度とを記憶部１３に記憶させる。
【００３７】
二体項計算手段１２Ｂは、任意の２つのフラグメントからなるダイマーとして取り扱う。また、二体項計算手段１２Ｂは、モノマー計算手段１２Ａの計算結果を用い、ダイマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算し、更に環境静電ポテンシャル下のダイマーについて、該ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算する。そして、二体項計算手段１２Ｂは、計算したダイマーのエネルギーとダイマーの電子密度とを記憶部１３に記憶させる。
【００３８】
三体項計算手段１２Ｃは、任意の３つのフラグメントからなるトリマーとして取り扱う。また、三体項計算手段１２Ｃは、モノマー計算手段１２Ａの計算結果を用い、トリマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算し、更に環境静電ポテンシャル下のトリマーについて、該トリマーのエネルギーと電子密度とを計算する。そして、三体項計算手段１２Ｃは、計算したトリマーのエネルギーとトリマーの電子密度とを記憶部１３に記憶させる。
【００３９】
この場合、二体項計算手段１２Ｂは、ダイマーのエネルギーの計算とダイマーの電子密度の計算とにＦＭＯ２法を用いる。また、三体項計算手段１２Ｃは、トリマーのエネルギーの計算とトリマーの電子密度の計算とにＦＭＯ３法を用いる。そして、これら二体項計算手段１２Ｂの計算結果と三体項計算手段１２Ｃの計算結果とが、記憶部１３に記憶される。
【００４０】
ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、二体項計算手段１２Ｂにて計算されたダイマーのエネルギーと、三体項計算手段１２Ｃにて計算されたトリマーのエネルギーとを用いて、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを計算する。そして、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、計算したＩＦＩＥを出力部１４に出力する。
【００４１】
記憶部１３は、ＲＡＭやハードディスク等のストレージから構成され、ＩＦＩＥの計算に用いられる計算条件データ１３Ａと、該計算条件データ１３Ａを用いて計算された電子状態データ１３Ｂとを記憶する。
【００４２】
計算条件データ１３Ａには、電子状態の計算方法、基底関数、レセプター及び候補化合物を含む複合体の分子構造、及び分子複合体におけるフラグメントの個数に関するデータが含まれている。また、計算条件データ１３Ａには、各フラグメントを構成する原子数、複数のフラグメント間の各々における結合の本数、各フラグメントを構成する原子の番号、各フラグメントにおける他のフラグメントと結合する原子の番号、及び各フラグメントの形式電荷に関するデータが含まれている。さらに、計算条件データ１３Ａには、相互作用エネルギーの計算対象となる特定のダイマーを示すデータが含まれている。
【００４３】
電子状態の計算方法には、例えば、ＨＦ法（Hartree-Fock ）、ＭＰ２（Moeller-Plesset 二次摂動）法や、より高次の電子相関手法等が用いられる。また、基底関数には、例えば、６−３１Ｇ、及び６−３１Ｇ＊等が用いられる。
【００４４】
分子構造データには、レセプターと候補化合物とを含む複合体の構造を示す三次元の座標データが含まれる。こうした座標データは、例えば、タンパク質データベース（Protein Data Base ）等に登録された座標データが、分子力場計算、古典分子動力学計算、及び量子化学的計算等により最適化されたデータである。
【００４５】
フラグメントの個数データには、レセプターを構成するフラグメントの個数と、候補化合物を構成するフラグメントの個数とが含まれる。なお、例えば、レセプターがアミノ酸残基毎に分割される場合、レセプターを構成するフラグメントの個数は、アミノ酸残基数に一致する。
【００４６】
各フラグメントを構成する原子数データには、レセプターを構成するフラグメントの各々に含まれる原子数と、候補化合物を構成するフラグメントの各々に含まれる原子数とが含まれる。
【００４７】
フラグメント間における結合の本数データには、各フラグメントと他のフラグメントとの間に形成される共有結合の数、つまり、レセプター及び候補化合物をフラグメントに分割する際に切断される共有結合の数が含まれる。
【００４８】
フラグメントを構成する原子の番号データは、複数のフラグメントの各々に定められる原子の番号であって、各フラグメントを構成する原子の各々に関連付けられた通し番号である。
【００４９】
各フラグメントにおける他のフラグメントと結合する原子の番号データには、複数のフラグメントの各々に定められる原子の番号であって、該フラグメントを構成する原子のうちで他のフラグメントと結合する原子の番号と、他のフラグメントを構成する原子のうちで該フラグメントと結合する原子の番号とが含まれる。
【００５０】
フラグメントの形式電荷に関するデータとは、各フラグメントに割り当てられる形式電荷のデータである。
【００５１】
なお、上記フラグメントの個数、各フラグメントを構成する原子数、フラグメント間における結合の本数、各フラグメントを構成する原子の番号、各フラグメントにおける他のフラグメントと結合する原子の番号、及び各フラグメントの形式電荷が、フラグメント分割情報を構成している。そして、制御部１２を構成する各手段によってこのフラグメント分割情報が参照され、該フラグメント分割情報に基づいて定められる複数のフラグメントの各々に対して各種の計算が行われる。
【００５２】
他方、電子状態データ１３Ｂには、各モノマーの分子軌道、各モノマーのエネルギー、各モノマーの電子密度、各ダイマーのエネルギー、各ダイマーの電子密度、各トリマーのエネルギー、及び各トリマーの電子密度に関するデータが含まれている。
【００５３】
モノマーの分子軌道、モノマーのエネルギー、及びモノマーの電子密度データには、モノマー計算手段１２Ａにて計算された各モノマーのエネルギーと各モノマーの電子密度とが含まれる。ダイマーのエネルギーとダイマーの電子密度データには、上記二体項計算手段１２Ｂにて計算された各ダイマーのエネルギーと各ダイマーの電子密度とが含まれる。トリマーのエネルギー及びトリマーの電子密度データには、上記三体項計算手段１２Ｃにて計算された各トリマーのエネルギーと電子密度とが含まれる。
【００５４】
出力部１４は、例えばディスプレイ等から構成され、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄにて計算されたＩＦＩＥを出力する。
【００５５】
次いで、上述のように構成された相互作用エネルギー算出システムにおいて、フラグメント間の相互作用エネルギーを算出するときの処理手順について、図２〜図４を参照して説明する。
【００５６】
図２に示されるように、制御部１２は、電子状態計算処理（ステップＳ１０）と、ＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）とをこの順に実行する。
【００５７】
このうち、電子状態計算処理（ステップＳ１０）では、図３に示すように、まず、制御部１２は、分子構造ファイルとフラグメント分割情報とを読み込む（ステップＳ１−１）。ここでは、モノマー計算手段１２Ａが、計算条件データ１３Ａに含まれる分子構造データとフラグメント分割情報とを読み込む。
【００５８】
次に、制御部１２は、複合体構造をフラグメントに分割する処理を行う（ステップＳ１−２）。ここでは、モノマー計算手段１２Ａが、先のステップＳ１−１にて読み込んだ分子構造データと上記フラグメント分割情報とに基づいて、レセプター及び候補化合物の各々を複数のフラグメントに分割する。このとき、モノマー計算手段１２Ａは、各フラグメントがラジカルにならないように、フラグメント分割の際に切断された共有結合の電子を各フラグメントに割り当てる。なお、フラグメント分割情報に候補化合物を１つの分子として扱うことを定義する情報が含まれているときには、候補化合物はフラグメントに分割されない。
【００５９】
分子構造データとフラグメント分割情報とにより、上記レセプターは、例えば以下の化１に示すように、複数のフラグメントに分割される。なお、化１には、１１個のアミノ酸からなるペプチドが、フラグメント分割のモデルとして例示され、また、同化１には、フラグメントの境界が破線で示されている。このペプチドは、Ｎ末端のアミノ酸から数えて３番目にグリシン（Ｇｌｙ３）、４番目にシステイン（Ｃｙｓ４）、６番目にプロリン（Ｐｒｏ６）、１０番目にシステイン（Ｃｙｓ１０）を有している。
【００６０】
【化１】
【００６１】
化１に示すように、レセプターは、例えば、カルボニル基を構成する炭素に結合している炭素であるα炭素をＢＤＡ（Bond detached atom ）としてアミノ酸残基単位に分割される。なお、ＢＤＡはＮ末端側のフラグメントに属し、ＢＤＡの有する６つの核電荷のうち５つの核電荷がＢＤＡの属するフラグメントに割り当てられ、１つの核電荷がＢＤＡに結合しているフラグメントに割り当てられる。そして、レセプターにおいては、こうして分割された各アミノ酸残基が、１つのフラグメントとして扱われる。なお、化１に示されるように、システイン同士によるジスルフィド結合がレセプター内に存在する場合には、ジスルフィド結合によって結合された２つのシステインが１つのフラグメントとして取り扱われる。
【００６２】
フラグメント分割処理が終了すると、制御部１２は、各フラグメントのモノマーの初期電子密度を計算する（ステップＳ１−３）。ここでは、モノマー計算手段１２Ａが、計算条件データ１３Ａに含まれる基底関数、電子状態の計算方法、及びフラグメント分割情報を読み込む。そして、モノマー計算手段１２Ａは、各モノマーを孤立分子と見なしたときのモノマーの電子密度を、読み込んだデータに基づいて計算する。モノマー計算手段１２Ａは、計算した各モノマーの初期電子密度を、電子状態データ１３Ｂの一部として記憶部１３に記憶させる。
【００６３】
次に、制御部１２は、各モノマーの初期電子密度、すなわち与えられた電子密度を用いて、環境静電ポテンシャル下でのモノマーのエネルギーと電子密度とを計算する（ステップＳ１−４）。ここでは、モノマー計算手段１２Ａが、各モノマーの初期電子密度を記憶部１３から読み込み、複数のモノマーの各々に対し、各モノマーの周囲に存在する他のモノマーの電子密度から、各モノマーに対する環境静電ポテンシャルを計算する。そして、モノマー計算手段１２Ａは、複数のモノマーの各々に対し、各モノマーに対する環境静電ポテンシャル下にて、各モノマーのエネルギーと電子密度とを計算する。
【００６４】
次に、制御部１２は、与えられた電子密度と得られた電子密度との差が閾値よりも小さいか否かを判断する（ステップＳ１−５）。ここでは、モノマー計算手段１２Ａが、各モノマーについて、ステップＳ１−４にて計算された各モノマーの初期電子密度と、ステップＳ１−５にて計算された環境静電ポテンシャル下での各モノマーの電子密度とを比較する。そして、各モノマーにおける電子密度の差が閾値よりも小さい場合、つまり、各モノマーの電子密度が自己無撞着であると見なせる場合（ステップＳ１−５において「ＹＥＳ」の場合）には、制御部１２は、ステップＳ１−４にて得られた各モノマーのエネルギー、及び各モノマーの電子密度を記憶部１３に記憶させて、電子状態計算処理（ステップＳ１０）を終了する（第１計算段階）。
【００６５】
一方、電子密度の差が閾値よりも大きい場合（ステップＳ１−５において「ＮＯ」の場合）、制御部１２は、ステップＳ１−４に戻り、この処理を再実行する。ここでは、モノマー計算手段１２Ａが、前回のステップＳ１−４にて得られた各モノマーの電子密度を用いて各モノマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを再計算し、環境静電ポテンシャル下での各モノマーのエネルギーと電子密度とを再計算する。そして、制御部１２は、ステップＳ１−５に戻り、この処理を再実行する。ここでは、モノマー計算手段１２Ａが、前回のステップＳ１−４にて計算された各モノマーの電子密度と、今回のステップＳ１−４にて計算された各モノマーの電子密度との差と上記閾値とを比較する。この比較の結果、電子密度の差が閾値よりも小さい場合（ステップＳ１−５において「ＹＥＳ」の場合、制御部１２は、今回のステップＳ１−４にて得られた各モノマーのエネルギー、及び各モノマーの電子密度を記憶部１３に記憶させて、電子状態計算処理を終了する。一方、電子密度の差が閾値よりも大きい場合（ステップＳ１−５において「ＮＯ」の場合）、制御部１２は、前回のステップＳ１−４にて計算された各モノマーの電子密度と、今回のステップＳ１−４にて計算された各モノマーの電子密度との差が閾値よりも小さくなる（ステップＳ１−５において「ＹＥＳ」）まで、ステップＳ１−４の処理とステップＳ１−５の処理とを繰り返す。
【００６６】
次いで、ＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）では、図４に示すように、まず、制御部１２が、環境静電ポテンシャル下でのダイマーに関し、ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算する（ステップＳ２−１）。ここでは、二体項計算手段１２Ｂが、全てのモノマーのエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂから読み込む。そして、二体項計算手段１２Ｂが、任意の２つのフラグメントをダイマーとして取り扱い、ダイマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算する。続いて、二体項計算手段１２Ｂが、ダイマーの環境静電ポテンシャル下にて、ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算する。そして、二体項計算手段１２Ｂは、互いに異なる全てのダイマーにおけるエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂの一部として記憶部１３に記憶させる。
【００６７】
このうち、ダイマーのエネルギーを計算するときには、二体項計算手段１２Ｂは、以下の数１に示される各項を計算することで、ＦＭＯ２法による全電子エネルギーＥＦＭＯ２を計算する。
【００６８】
【数１】
【００６９】
なお、数１における左側の等式にて、右辺の第１項は、環境静電ポテンシャル下の各ダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーの総和であり、互いに異なる複数のダイマーについての総和を示す。また、右辺の第２項は、環境静電ポテンシャル下の各モノマーのエネルギーの総和を示す。また、数１における右側の等式にて、右辺の第１項は、環境静電ポテンシャルの寄与が除かれた各ダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーの総和、すなわち各ダイマーにおける二体相互作用エネルギーの総和であり、互いに異なる複数のダイマーについての総和を示す。また、同右辺の第２項は、環境静電ポテンシャルの寄与を除いた各モノマーのエネルギーの総和を示す。
【００７０】
また、数１に基づいてＥＦＭＯ２を計算する場合には、二体項計算手段１２Ｂは、上述した特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーについても計算する（第２計算段階）。
【００７１】
次に、制御部１２は、全てのモノマーのエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂから読み込む。そして、三体項計算手段１２Ｃが、任意の３つのフラグメントをトリマーとして取り扱い、トリマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算する。次に、三体項計算手段１２Ｃが、トリマーの環境静電ポテンシャル下にて、トリマーのエネルギーと電子密度とを計算する（ステップＳ２−２）。三体項計算手段１２Ｃは、互いに異なる全てのトリマーのエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂの一部として記憶部１３に記憶させる。
【００７２】
ここで、トリマーのエネルギーを計算するときには、三体項計算手段１２Ｃは、以下の数２に示される各項を計算することで、ＦＭＯ３法による全電子エネルギーＥＦＭＯ３を計算する。
【００７３】
【数２】
【００７４】
なお、数２における右辺の第１項は、環境静電ポテンシャルの寄与が除かれた各トリマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーの総和、すなわち各トリマーにおける三体相互作用エネルギーの総和であり、互いに異なる複数のトリマーについての総和を示す。また、同右辺の第２項は、数１における右側の等式にて示された右辺の第１項と同様であり、第３項は、数１における右側の等辺にて示された右辺の第２項と同様である。
【００７５】
また、数２に基づいてＥＦＭＯ３を計算するときには、三体項計算手段１２Ｃは、上述した特定のダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーについても計算する。
【００７６】
次に、制御部１２は、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを計算する（ステップＳ２−３）。ここでは、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、相互作用エネルギーの計算対象となる特定のダイマーを計算条件データ１３Ａから読み込む。さらに、計算対象の特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを読み込み、この二体相互作用エネルギーを特定のダイマーにおけるＩＦＩＥとする。また、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、特定のダイマーを含む全てのトリマーの三体相互作用エネルギーを読み込み、これら三体相互作用エネルギーの総和を、特定のダイマーを含むトリマーのＩＦＩＥとする（第３計算段階）。
【００７７】
次に、制御部１２は、トリマーのＩＦＩＥである三体項の１／３を用いてダイマーのＩＦＩＥを補正する（ステップＳ２−４）。ここでは、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、以下の数３に基づいて特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを補正する。すなわち、下記数３に示されるように、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥに、特定のダイマーを含むトリマーのＩＦＩＥの１／３を加算することで、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを補正する（補正段階）。そして、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、特定のダイマーにおける補正されたＩＦＩＥを出力部１４に出力してＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）を終了する。
【００７８】
【数３】
【００７９】
以上、第１実施形態によれば以下に列挙する効果が得られる。
（１）ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを、特定のダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーのうち、特定のダイマーの寄与する分で補正する。そのため、レセプター及び候補化合物におけるフラグメントの数量が多くなる場合であれ、フラグメント間の相互作用の種別や方向が多様化する場合であれ、補正が加えられない場合に比べて、相互作用エネルギーの計算の精度を高めることができる。
【００８０】
（２）ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、三体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分を１／３としているため、補正による計算の精度がより高められる。
【００８１】
（３）候補化合物が複数のフラグメントとされる。そのため、候補化合物の一部分と、レセプターを構成するフラグメントの各々との相互作用エネルギーを算出することができる。これにより、候補化合物における部分構造の各々について、レセプターとの相互作用の度合いを示す情報を得ることができる。
【００８２】
（４）レセプターが、カルボニル基に結合した炭素原子であるα炭素をＢＤＡとしてフラグメントに分割される。つまり、レセプターは、電子の局在化したｓｐ３炭素の位置にて分割されることになる。それゆえに、他の位置にてレセプターをフラグメントに分割した場合よりも、フラグメントの分割が、ＦＭＯ法によって算出された結果に対して与える影響を小さくできる。
【００８３】
（第２実施形態）
本発明の相互作用エネルギー算出装置、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムを具体化した第２実施形態について、図５及び図６を参照して説明する。なお、本実施形態は、上記第１実施形態と比べて、ＩＦＩＥ計算処理の手順が異なっている。つまり、本実施形態では、ＦＭＯ２法を用いて計算したフラグメントのエネルギー及びＦＭＯ３法を用いて計算したフラグメントのエネルギーに加えて、四体項が考慮されたＦＭＯ４法を用いて計算したフラグメントのエネルギーから２つのフラグメント間のＩＦＩＥを算出する。そのため、以下では、ＩＦＩＥ計算処理にかかわる制御部１２の構成、並びに制御部１２が行うＩＦＩＥ計算処理について詳しく説明する。
【００８４】
図５に示されるように、制御部１２は、相互作用エネルギーを算出するための相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、モノマー計算手段１２Ａ、二体項計算手段１２Ｂ、三体項計算手段１２Ｃ、及びＩＦＩＥ計算手段１２Ｄとして機能する。さらに、制御部１２は、相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、第４計算手段としての四体項計算手段１２Ｅとして機能する。
【００８５】
このうち、モノマー計算手段１２Ａは、第１実施形態と同様、環境静電ポテンシャル下での各モノマーのエネルギーと電子密度とを計算する。また、二体項計算手段１２Ｂも、第１実施形態と同様、環境静電ポテンシャル下での各ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算し、三体項計算手段１２Ｃも、第１実施形態と同様、環境静電ポテンシャル下での各トリマーのエネルギーと電子密度とを計算する。
【００８６】
四体項計算手段１２Ｅは、任意の４つのフラグメントからなるテトラマーとして取り扱う。また、四体項計算手段１２Ｅは、モノマー計算手段１２Ａの計算結果を用い、テトラマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算し、更に環境静電ポテンシャル下のテトラマーについて、該テトラマーのエネルギーとテトラマーの電子密度とを計算する。そして、四体項計算手段１２Ｅは、計算したテトラマーのエネルギーとテトラマーの電子密度とを記憶部１３に記憶させる。この場合、四体項計算手段１２Ｅは、テトラマーのエネルギーの計算とテトラマーの電子密度の計算とにＦＭＯ４法を用いる。そして、これら四体項計算手段１２Ｅの計算結果が、記憶部１３に記憶される。
【００８７】
ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、二体項計算手段１２Ｂによって計算されたダイマーのエネルギー、三体項計算手段１２Ｃによって計算されたトリマーのエネルギー、及び四体項計算手段１２Ｅによって計算されたテトラマーのエネルギーを用いて、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを計算する。
【００８８】
こうした相互作用エネルギー算出装置において、フラグメント間の相互作用エネルギーを算出するときの処理手順について、図６を参照して説明する。なお、制御部１２は、第１実施形態と同様、電子状態計算処理（ステップＳ１０）とＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）とをこの順に実行し、このうち電子状態計算処理は、第１実施形態と同様の手順で行われる。そのため、以下では、電子状態計算処理についての説明を割愛し、ＩＦＩＥ計算処理についてのみ説明する。
【００８９】
ＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）では、図６に示すように、まず、制御部１２が、環境静電ポテンシャル下でのダイマーのエネルギーと電子密度とを計算し（ステップＳ２−１）、次に、環境静電ポテンシャル下でのトリマーのエネルギーと電子密度とを計算する（ステップＳ２−２）。ここでは、第１実施形態と同様、二体項計算手段１２Ｂが、環境静電ポテンシャル下での各ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算し、三体項計算手段１２Ｃが、環境静電ポテンシャル下での各トリマーのエネルギーと電子密度とを計算する。
【００９０】
次に、制御部１２は、環境静電ポテンシャル下でのテトラマーのエネルギーと電子密度とを計算する（ステップＳ２−２Ａ）。ここでは、四体項計算手段１２Ｅが、全てのモノマーのエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂから読み込む。そして、四体項計算手段１２Ｅが、任意の４つのフラグメントをテトラマーとして取り扱い、テトラマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算する。続いて、四体項計算手段１２Ｅが、テトラマーの環境静電ポテンシャル下にて、テトラマーのエネルギーと電子密度とを計算する。そして、四体項計算手段１２Ｅは、互いに異なる全てのテトラマーのエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂの一部として記憶部１３に記憶させる。
【００９１】
このうち、テトラマーのエネルギーを計算するときには、四体項計算手段１２Ｅは、以下の数４に示される各項を計算することで、ＦＭＯ４法による全電子エネルギーＥＦＭＯ４を計算する。
【００９２】
【数４】
【００９３】
なお、数４における右辺の第１項は、環境静電ポテンシャルの寄与が除かれた各テトラマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーの総和、すなわち各テトラマーにおける四体相互作用エネルギーの総和であり、互いに異なる複数のテトラマーについての総和を示す。また、第２項から第４項までは、数２における第１項から第３項までと同様である。また、数４に基づいてＥＦＭＯ４を計算する場合には、四体項計算手段１２Ｅは、上述した特定のダイマーを含むテトラマーの四体相互作用エネルギーについても計算する。
【００９４】
次に、制御部１２は、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを計算する（ステップＳ２−３）。ここでは、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、相互作用エネルギーの計算対象となる特定のダイマーを計算条件データ１３Ａから読み込み、さらに、計算対象の特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを読み込み、この二体相互作用エネルギーを特定のダイマーにおけるＩＦＩＥとする。また、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、特定のダイマーを含む全てのトリマーの三体相互作用エネルギーを読み込み、これら三体相互作用エネルギーの総和を、特定のダイマーを含むトリマーのＩＦＩＥとする。さらに、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、特定のダイマーを含む全てのテトラマーの四体相互作用エネルギーを読み込み、これら四体相互作用エネルギーの総和を、特定のダイマーを含むテトラマーのＩＦＩＥとする。
【００９５】
次に、制御部１２は、トリマーのＩＦＩＥである三体項の１／３とテトラマーのＩＦＩＥである四体項の１／６とを用いてダイマーのＩＦＩＥを補正する（ステップＳ２−４Ａ）。ここでは、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、以下の数５に基づいて特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを補正する。すなわち、上記数５に示されるように、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥに、特定のダイマーを含むトリマーのＩＦＩＥの１／３と、特定のダイマーを含むテトラマーのＩＦＩＥの１／６とを加算することで、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを補正する。そして、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、特定のダイマーにおける補正されたＩＦＩＥを出力部１４に出力してＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）を終了する。
【００９６】
【数５】
【００９７】
以上、第２実施形態によれば以下の効果が得られる。
（５）ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを、特定のダイマーを含むテトラマーの四体相互作用エネルギーのうち、特定のダイマーの寄与する分で補正する。そのため、計算対象物におけるフラグメントの数量が多くなる場合であれ、フラグメント間の相互作用の種別や方向が多様化する場合であれ、三体相互作用エネルギーのみを用いて補正する場合に比べて、相互作用エネルギーの計算の精度をより高めることができる。
【００９８】
（６）ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、四体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分を四体相互作用エネルギーの１／６としているため、補正による計算の精度がより高められる。
【００９９】
（第３実施形態）
本発明の相互作用エネルギー算出装置、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムを具体化した第３実施形態について、図７及び図８を参照して説明する。なお、本実施形態は、第１実施形態と比較して、レセプターをフラグメントに分割する方法が異なっている。そのため、以下では、フラグメント分割処理にかかわる制御部１２の構成、並びに制御部１２が行うフラグメント分割処理について詳しく説明する。
【０１００】
図７に示されるように、制御部１２は、相互作用エネルギーを算出するための相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、モノマー計算手段１２Ａ、二体項計算手段１２Ｂ、三体項計算手段１２Ｃ、及びＩＦＩＥ計算手段１２Ｄとして機能する。さらに、制御部１２は、上記相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、分割手段としてのフラグメント分割手段１２Ｆとしても機能する。
【０１０１】
このうち、フラグメント分割手段１２Ｆは、レセプターを複数のフラグメントに分割し、また、候補化合物を複数のフラグメントに分割する。ここで、フラグメント分割手段１２Ｆは、レセプターのフラグメント分割に際して、アミノ酸残基の主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとにレセプターを分割する。
【０１０２】
モノマー計算手段１２Ａは、フラグメント分割手段１２Ｆにて生成されたフラグメントのモノマーに関し、各モノマーの周囲に存在するモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算し、更に環境静電ポテンシャル下のモノマーについて、モノマーのエネルギーと電子密度とを計算する。そして、モノマー計算手段１２Ａは、計算したモノマーのエネルギーとモノマーの電子密度とを記憶部１３に記憶させる。
【０１０３】
二体項計算手段１２Ｂは、第１実施形態と同様、環境静電ポテンシャル下での各ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算し、三体項計算手段１２Ｃも、第１実施形態と同様、環境静電ポテンシャル下での各トリマーのエネルギーと電子密度とを計算する。また、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄも、第１実施形態と同様、二体項計算手段１２Ｂによって計算されたダイマーのエネルギーと、三体項計算手段１２Ｃによって計算されたトリマーのエネルギーとを用いて、計算対象の特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを計算する。
【０１０４】
記憶部１３に記憶された計算条件データ１３Ａには、第１実施形態と同様のデータに加えて、レセプターを構成するアミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割することを示す主鎖側鎖分割コマンドが含まれている。計算条件データ１３Ａに主鎖側鎖分割コマンドが含まれる場合、フラグメント分割手段１２Ｆは、主鎖側鎖分割コマンドを解釈してアミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割する。一方、計算条件データ１３Ａに主鎖側鎖分割コマンドが含まれない場合、フラグメント分割手段１２Ｆは、アミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割しない。
【０１０５】
次いで、上述のように構成された相互作用エネルギー算出装置において、フラグメント間の相互作用エネルギーを算出するときの処理手順について、図８を参照して説明する。なお、制御部１２は、第１実施形態と同様、電子状態計算処理（ステップＳ１０）とＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）とをこの順に実行する。しかも、電子状態計算処理は、フラグメント分割処理（ステップＳ１−２）での処理手順、及びステップＳ１−１にて読み込まれる情報に主鎖側鎖分割コマンドが含まれること以外は、第１実施形態と同様の手順にて行われる。また、ＩＦＩＥ計算処理は、第１実施形態と同様の手順にて行われる。そのため、以下では、電子状態計算処理におけるフラグメント分割処理についてのみ説明し、その他の処理についての説明は割愛する。
【０１０６】
フラグメント分割処理では、図８に示すように、制御部１２は、まず、レセプターをアミノ酸残基単位に分割する（ステップＳ３−１）。ここでは、第１実施形態と同様、フラグメント分割手段１２Ｆが、レセプターの分子構造データとフラグメント分割情報とを参照し、レセプターをアミノ酸残基単位からなる複数のフラグメントに分割する。
【０１０７】
次に、制御部１２は、各フラグメントを構成するアミノ酸残基を、主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割するか否かを判断する（ステップＳ３−２）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、フラグメント分割情報に主鎖側鎖分割コマンドが含まれるか否かを判断する。そして、主鎖側鎖分割コマンドがフラグメント分割情報に含まれる場合（ステップＳ３−２において「ＹＥＳ」の場合）、制御部１２は、レセプターにおけるアミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割する（ステップＳ３−３）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、以下の化２に示されるように、アミノ酸残基を主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割する。なお、化２には、化１と同様のペプチドが例示されている。
【０１０８】
【化２】
【０１０９】
化２に示されるように、アミノ酸残基は、α炭素に結合しているβ炭素をＢＤＡとして主鎖と側鎖とに分割される。なお、ＢＤＡは側鎖からなるフラグメントに属し、ＢＤＡの有する６つの核電荷のうち５つの核電荷がＢＤＡの属するフラグメントに割り当てられ、１つの核電荷がＢＤＡに結合しているフラグメントに割り当てられる。また、化２に示されるように、α炭素に結合する炭素を有しないグリシンとプロリンとにおいては、主鎖側鎖分割コマンドが実行される場合であっても、アミノ酸残基の分割が行われない。また、システイン同士によるジスルフィド結合がアミノ酸残基内に存在する場合には、α炭素に結合したβ炭素の各々をＢＤＡとして、２つのシステインが、主鎖からなる２つのフラグメントと側鎖からなる１つのフラグメントとに分割される。
【０１１０】
次に、制御部１２は、候補化合物をフラグメントに分割する（ステップＳ３−４）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、候補化合物の分子構造とフラグメント分割情報とを参照し、候補化合物を複数のフラグメントに分割してフラグメント分割処理を終了する。なお、フラグメント分割情報に候補化合物を１つの分子として扱うことを定義する情報が含まれているときには、フラグメント分割手段１２Ｆは、候補化合物の分割を行わない。
【０１１１】
一方、主鎖側鎖分割コマンドが計算条件データに含まれない場合（ステップＳ３−２において「ＮＯ」の場合）には、制御部１２は、ステップＳ３−３を行うことなく、ステップＳ３−４にて候補化合物をフラグメントに分割してフラグメント分割処理を終了する。
【０１１２】
以上、第３実施形態によれば以下の効果が得られる。
【０１１３】
（７）フラグメント分割手段１２Ｆは、レセプターを構成するフラグメントの各々を、アミノ酸残基の主鎖からなるフラグメントと、各アミノ酸残基の側鎖からなるフラグメントとに分割する。そのため、レセプターを構成するフラグメントにおける主鎖と側鎖との各々について、候補化合物との相互作用の度合いを示す情報を得ることができる。
【０１１４】
（実施例）
核内レセプターの１つであるエストロゲンレセプター（Estrogen Receptor : ＥＲ）と、エストロゲンレセプターのリガンドである１７β−エストラジオール（ＥＳＴ）との分子複合体に対して、ＦＭＯ法を用いたエネルギーの計算と、計算したエネルギーに基づくＩＦＩＥの算出とを行った。
【０１１５】
なお、エストロゲンレセプターと１７β−エストラジオールとの結合は、分子複合体のＸ線結晶解析や各種生化学的な実験により、図９に示すような態様であることが知られている。つまり、図９に示すように、エストロゲンレセプターにおける３５３番目のグルタミン酸及び３９４番目のアルギニンが、１７β−エストラジオールにおける３位の炭素に結合したヒドロキシル基と水素結合し、５２４番目のヒスチジンが、１７β−エストラジオールにおける１７位の炭素に結合したヒドロキシル基と水素結合している。また、エストロゲンレセプターにおける３８７番目のロイシンが、３５３番目のグルタミン及び３９４番目のアルギニンと水素結合している水分子と水素結合している。加えて、エストロゲンレセプターにおける３８８番目のメチオニン及び４０４番目のフェニルアラニンが、１７β−エストラジオールと疎水的な相互作用をしている。
【０１１６】
エストロゲンレセプターの分子構造データとして、リガンド結合ドメインに含まれる５０アミノ酸残基からなるペプチドを用いた。また、ＦＭＯ法による計算及びＩＦＩＥの算出時には、化２に示されるように、α炭素をＢＤＡとしてペプチドをアミノ酸残基単位に分割し、且つ、各アミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割することで、アミノ酸残基ごとの主鎖及び側鎖の各々を１つのフラグメントとして取り扱った。
【０１１７】
１７β−エストラジオールの分子構造データとして、以下の化３に示す構造を用いた。また、計算対象となる分子複合体には、１７β−エストラジオールと水素結合した１つの水分子も含まれており、ＦＭＯ法による計算及びＩＦＩＥの算出時には、水分子を１つのフラグメントとして取り扱った。
【０１１８】
そして、１７β−エストラジオールを１つのフラグメントとし、レセプターにおける各アミノ酸残基と１７β−エストラジオールとのＩＦＩＥを算出することによって、「分割無し」のＩＦＩＥを得た。なお、ＩＦＩＥの算出には、電子状態の計算方法としてＭＰ２法を用い、基底関数として６−３１Ｇを用いた。
【０１１９】
【化３】
【０１２０】
また、以下の化４に示すように、８位の炭素原子と１４位の炭素原子とにおける共有結合、及び、９位の炭素原子と１１位の炭素原子とにおける共有結合を切断することによって、１７β−エストラジオールを２つのフラグメントとした。そして、レセプターの各残基と１７β−エストラジオールとのＩＦＩＥを算出することによって、「分割モデル１」のＩＦＩＥを得た。
【０１２１】
【化４】
【０１２２】
また、以下の化５に示すように、７位の炭素原子と８位の炭素原子とにおける共有結合、及び、９位の炭素原子と１０位の炭素原子とにおける共有結合を切断することによって、１７β−エストラジオールを２つのフラグメントとした。そして、レセプターの各残基と１７β−エストラジオールとのＩＦＩＥを算出することによって、「分割モデル２」のＩＦＩＥを得た。
【０１２３】
そして、分割無し、分割モデル１、分割モデル２の各々のＩＦＩＥを算出するに際し、二体項のみによるＩＦＩＥ、第１実施形態のように三体項による補正が加えられたＩＦＩＥ、及び第２実施形態のように、三体項による補正に加え、さらに四体項による補正が加えられたＩＦＩＥ、これら３種類のＩＦＩＥを算出した。補正されていないＩＦＩＥを表１、三体項による補正が加えられたＩＦＩＥを表２、三体項及び四体項による補正が加えられたＩＦＩＥを表３に示す。
【０１２４】
なお、表１〜表３には、レセプター全体と、化３〜化５に示される１７β−エストラジオールの各々とのＩＦＩＥがＩＦＩＥ総和として示されている。また、表１〜表３には、レセプターにおけるリガンドとの結合に重要とされるアミノ酸残基と、化３〜化５に示される１７β−エストラジオールの各々とのＩＦＩＥも示されている。さらに、表１〜表３には、分割モデル１及び分割モデル２を用いて算出したＩＦＩＥと、分割されていない１７β−エストラジオールを用いて算出したＩＦＩＥとの差がΔＩＦＩＥとして示されている。
【０１２５】
【化５】
【０１２６】
【表１】
【０１２７】
【表２】
【０１２８】
【表３】
【０１２９】
表１に示すように、補正されていないＩＦＩＥでは、ＩＦＩＥの総和におけるΔＩＦＩＥが、分割モデル１では２．９８８ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、分割モデル２では４．５３１ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。また、分割モデル１と分割モデル２とのΔＩＦＩＥの差は１．５４ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。
【０１３０】
これに対し、表２に示すように、三体項で補正されたＩＦＩＥでは、ＩＦＩＥ総和におけるΔＩＦＩＥが、分割モデル１では２．３４０ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、分割モデル２では２．９９８ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。このように、リガンドを複数のフラグメントに分割した場合であっても、ＩＦＩＥが三体項で補正されることによって、補正されていないＩＦＩＥよりもＩＦＩＥの計算の精度を高めることが可能となる。さらに、分割モデル１と分割モデル２とのΔＩＦＩＥの差は０．６６ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、二体項のみの場合と比べてモデル間での差が小さくなっている。つまり、三体項を用いた補正によれば、分割方法に依存しない計算結果が得られている。
【０１３１】
なお、補正されていないＩＦＩＥのうち分割モデル１では、４０４番目のフェニルアラニンの側鎖において、ΔＩＦＩＥが−０．０７２ｋｃａｌ／ｍｏｌである。一方、三体項で補正されたＩＦＩＥのうち分割モデル１では、同じく４０４番目のフェニルアラニンの側鎖において、ΔＩＦＩＥが−０．１１３ｋｃａｌ／ｍｏｌである。このように、三体項で補正されたＩＦＩＥであっても、アミノ酸残基によっては、補正されていないＩＦＩＥと比べて、ΔＩＦＩＥが若干大きくなることも認められた。ただし、ＩＦＩＥが三体項で補正されることによって、多くのアミノ酸残基においてΔＩＦＩＥが少なからず改善されている。それゆえに、ＩＦＩＥ総和にも認められたように、ＩＦＩＥの計算の精度を高めることが可能となっている。
【０１３２】
また、表３に示すように、三体項及び四体項によって補正されたＩＦＩＥでは、ＩＦＩＥ総和におけるΔＩＦＩＥが、分割モデル１では２．２９８ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、分割モデル２では２．８９４ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。さらに、分割モデル１と分割モデル２とのΔＩＦＩＥの差は０．６０ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。このように、リガンドを複数のフラグメントに分割した場合であっても、ＩＦＩＥが四体項で補正されることによって、補正されていないＩＦＩＥよりもＩＦＩＥの計算の精度を高めることが可能となる。さらには、三体項のみで補正されたＩＦＩＥよりも、ＩＦＩＥの計算の精度を高めることが可能となる。
【０１３３】
（他の実施形態）
本発明の相互作用エネルギー算出装置、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムを具体化した他の実施形態について、図１０を参照して説明する。なお、本実施形態は、第３実施形態と比較して、レセプターをフラグメントに分割する方法が異なっている。そのため、以下では、フラグメント分割処理にかかわる制御部１２の構成、並びに制御部１２が行うフラグメント分割処理について詳しく説明する。
【０１３４】
相互作用エネルギー算出システムの備える制御部１２は、相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、第３実施形態と同様、モノマー計算手段１２Ａ、二体項計算手段１２Ｂ、三体項計算手段１２Ｃ、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄ、及びフラグメント分割手段１２Ｆとして機能する。このうち、フラグメント分割手段１２Ｆは、第３実施形態とは異なり、アミノ酸残基間のペプチド結合を構成する窒素原子と炭素原子との間で、レセプターをフラグメントに分割する。
【０１３５】
記憶部１３に記憶された計算条件データには、第１実施形態と同様のデータに加えて、ペプチド結合を構成する窒素原子と炭素原子との間でレセプターを分割することを示すペプチド結合分割コマンドが含まれている。フラグメント分割手段１２Ｆは、計算条件データにペプチド結合分割コマンドが含まれている場合には、ペプチド結合分割コマンドを解釈してアミノ酸残基をペプチド結合内にて分割する。また、フラグメント分割手段は、計算条件データにペプチド結合分割コマンドが含まれていない場合には、α炭素の位置にてレセプターをアミノ酸残基単位に分割する。
【０１３６】
次いで、上述のように構成された相互作用エネルギー計算システムにて、フラグメント間の相互作用エネルギーを算出するときの処理手順について、図１０を参照して説明する。なお、この処理手順は、電子状態計算処理（ステップＳ１０）におけるフラグメント分割処理（ステップＳ１−２）での処理手順、及びステップＳ１−１にて読み込まれる情報にペプチド結合分割コマンドが含まれること以外は、第３実施形態での処理手順と同様である。そのため、以下では、フラグメント分割処理についてのみ説明し、その他の処理についての説明は割愛する。
【０１３７】
フラグメント分割処理では、図１０に示すように、制御部１２は、まず、レセプターをアミノ酸残基単位に分割する際に、ペプチド結合において分割するか否かを判断する（ステップＳ３−１Ａ）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、計算条件データ１３Ａにペプチド結合分割コマンドが含まれているか否かを判断する。そして、ペプチド結合分割コマンドが含まれている場合（ステップＳ３−１Ａにおいて「ＹＥＳ」の場合）には、制御部１２が、レセプターにおけるアミノ酸残基をペプチド結合で分割する（ステップＳ３−１Ｂ）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、以下の化６に示されるように、ペプチド結合を構成する窒素原子に結合している炭素原子をＢＤＡとしてレセプターをアミノ酸残基単位に分割する。ＢＤＡはＮ末端側のフラグメントに属し、ＢＤＡの有する６つの核電荷のうち５つの核電荷がＢＤＡの属するフラグメントに割り当てられ、１つの核電荷がＢＤＡに結合しているフラグメントに割り当てられる。なお、化６には、１４個のアミノ酸からなるペプチドが、フラグメント分割のモデルとして例示され、また、同化６には、フラグメントの境界が破線で示されている。このペプチドは、Ｎ末端のアミノ酸から数えて３番目にグリシン（Ｇｌｙ３）、４番目にシステイン（Ｃｙｓ４）、６番目にプロリン（Ｐｒｏ６）、１２番目にシステイン（Ｃｙｓ１２）を有している。
【０１３８】
【化６】
【０１３９】
なお、化６に示されるように、システイン同士によるジスルフィド結合がレセプター内に存在する場合には、第１実施形態と同様、ジスルフィド結合によって結合された２つのシステインを１つのフラグメントとして取り扱う。
【０１４０】
次に、制御部１２は、候補化合物をフラグメントに分割する（ステップＳ３−４）。ここでは、第３実施形態と同様、フラグメント分割手段１２Ｆが、候補化合物の分子構造データとフラグメント分割情報とを参照して候補化合物を複数のフラグメントとして取り扱う。
【０１４１】
他方、ペプチド結合分割コマンドが計算条件データ１３Ａに含まれていない場合（ステップＳ３−１Ａにおいて「ＮＯ」の場合）には、制御部１２が、第３実施形態と同様、α炭素をＢＤＡとしてレセプターにおけるアミノ酸残基を分割し（ステップＳ３−１Ｃ）、候補化合物をフラグメントに分割してフラグメント分割処理を終了する（ステップＳ３−４）。
【０１４２】
以上、上述した他の実施形態によれば以下の効果が得られる。
【０１４３】
（８）フラグメント分割手段１２Ｆは、ペプチド結合を構成する窒素原子と炭素原子との間でレセプターをフラグメントに分割する。そのため、レセプターの分割位置が、タンパク質からなるレセプターを生化学的にアミノ酸残基に分割する際の分割位置に一致する。それゆえに、ＦＭＯ法によって得られた算出結果そのものと、生化学的な実験等によって得られた結果との比較を簡単に行うことができる。
【０１４４】
（他の実施形態）
本発明の相互作用エネルギー算出装置、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムを具体化した他の実施形態について、図１１を参照して説明する。なお、本実施形態は、第３実施形態と比較して、レセプターをフラグメントに分割する方法が異なっている。そのため、以下では、フラグメント分割処理にかかわる制御部１２の構成、並びに制御部１２が行うフラグメント分割処理について詳しく説明する。
【０１４５】
相互作用エネルギー算出システムの備える制御部１２は、相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、第３実施形態と同様、モノマー計算手段１２Ａ、二体項計算手段１２Ｂ、三体項計算手段１２Ｃ、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄ、及びフラグメント分割手段１２Ｆとして機能する。このうち、フラグメント分割手段１２Ｆは、第３実施形態とは異なり、アミノ酸残基を構成する側鎖内にてレセプターをフラグメントに分割する。
【０１４６】
記憶部１３に記憶された計算条件データには、第３実施形態と同様のデータに加えて、側鎖内にてレセプターをフラグメントに分割する側鎖内分割コマンドが含まれている。フラグメント分割手段１２Ｆは、計算条件データ１３Ａに側鎖内分割コマンドが含まれている場合には、側鎖内分割コマンドを解釈して側鎖内にてフラグメント分割する。また、フラグメント分割手段１２Ｆは、計算条件データ１３Ａに側鎖内分割コマンドが含まれていない場合には、側鎖内でのフラグメント分割を行わない。
【０１４７】
次いで、上述のように構成された相互作用エネルギー計算システムにて、フラグメント間の相互作用エネルギーを算出するときの処理手順について、図１１を参照して説明する。なお、この処理手順は、電子状態計算処理（ステップＳ１０）におけるフラグメント分割処理（ステップＳ１−２）での処理手順、及びステップＳ１−１にて読み込まれる情報に側鎖内分割コマンドが含まれること以外は、第３実施形態での処理手順と同様である。そのため、以下では、フラグメント分割処理についてのみ説明し、その他の処理についての説明は割愛する。
【０１４８】
フラグメント分割処理では、図１１に示すように、制御部１２は、まず、レセプターをアミノ酸残基単位に分割する（ステップＳ３−１）。ここでは、第３実施形態と同様、フラグメント分割手段１２Ｆが、レセプターの分子構造データとフラグメント分割情報とを参照し、レセプターをアミノ酸残基単位からなる複数のフラグメントとして取り扱う。
【０１４９】
次に、制御部１２は、各フラグメントを構成するアミノ酸残基を、主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割するか否かを判断する（ステップＳ３−２）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、計算条件データ１３Ａに主鎖側鎖分割コマンドが含まれるか否かを判断する。
【０１５０】
そして、主鎖側鎖分割コマンドが計算条件データ１３Ａに含まれる場合（ステップＳ３−２において「ＹＥＳ」の場合）には、制御部１２は、レセプターにおけるアミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割する（ステップＳ３−３）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、アミノ酸残基を主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割する。これにより、各フラグメントには、アミノ酸残基の部分構造である主鎖あるいは側鎖が含まれていることになる。一方、主鎖側鎖コマンドが計算条件データ１３Ａに含まれない場合（ステップＳ３−２において「ＮＯ」の場合）には、制御部１２は、ステップＳ３−３を行わない。
【０１５１】
次に、制御部１２は、アミノ酸残基の有する側鎖内での分割を行うか否かを判断する（ステップＳ３−２Ａ）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、計算条件データ１３Ａに側鎖内分割コマンドが含まれているか否かを判断する。
【０１５２】
そして、側鎖内分割コマンドが計算条件データ１３Ａに含まれる場合（ステップＳ３−２Ａにおいて「ＹＥＳ」の場合）には、制御部１２は、レセプターにおけるアミノ酸残基の側鎖を分割する（ステップＳ３−３Ａ）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、以下の化７あるいは化８に示されるように、アミノ酸残基の有する側鎖内においてレセプターをフラグメントに分割する。なお、化７及び化８には、アミノ酸残基としてアルギニンが例示されている。
【０１５３】
【化７】
【０１５４】
例えば、各アミノ酸残基が主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割され、且つ、側鎖内での分割が行われると、化７に示されるように、アルギニンは、α炭素、β炭素、及び、側鎖内にて窒素原子に結合した炭素原子をＢＤＡとして分割される。なお、側鎖内の窒素原子に結合したＢＤＡはβ炭素を含むフラグメントに属し、ＢＤＡの有する６つの核電荷のうち５つの核電荷がＢＤＡの属するフラグメントに割り当てられ、１つの核電荷がＢＤＡに結合しているフラグメントに割り当てられる。これにより、アルギニンの側鎖が、アミノ酸残基の部分構造としてのπ軌道を有したグアニジル基からなるフラグメントと、その他の部分構造からなるフラグメントとに分割される。
【０１５５】
【化８】
【０１５６】
また、各アミノ酸残基において側鎖内での分割のみが行われると、化８に示されるように、アルギニンは、α炭素、及び側鎖内にて窒素原子に結合した炭素原子をＢＤＡとして分割される。これにより、アルギニンの有するグアニジル基が、１つのフラグメントとして分割される。
【０１５７】
次に、制御部１２は、候補化合物をフラグメントに分割する（ステップＳ３−４）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、候補化合物の分子構造データとフラグメント分割情報とを参照し、候補化合物を複数のフラグメントに分割してフラグメント分割処理を終了する。なお、フラグメント分割情報に候補化合物を１つの分子として扱うことを定義する情報が含まれているときには、フラグメント分割手段１２Ｆは、候補化合物の分割を行わない。
【０１５８】
一方、側鎖内分割コマンドが計算条件データ１３Ａに含まれない場合（ステップＳ３−２Ａにおいて「ＮＯ」の場合）には、制御部１２は、ステップＳ３−３Ａを行うことなく、ステップＳ３−４にて候補化合物をフラグメントに分割してフラグメント分割処理を終了する。
【０１５９】
以上、上述した他の実施形態によれば以下の効果が得られる。
【０１６０】
（９）フラグメント分割手段１２Ｆが、側鎖を１以上のフラグメントに分割するため、レセプターを構成するフラグメントとして側鎖以下の大きさを有したフラグメントが形成される。これにより、側鎖での分割を行わない場合と比較して、側鎖の一部分と候補化合物との相互作用が、レセプターを構成するその他の構造による影響をより少なくした状態で算出できる。
【０１６１】
なお、上述した実施形態は、以下のように変更して実施することができる。
・計算対象物質は、レセプターとリガンドの候補化合物とを有する分子複合体に限られず、周期的な構造を有する結晶と、結晶と相互作用を有する化合物とから構成される物質であってもよく、さらには単一の結晶であってもよい。要は、計算対象物質は、複数の原子からなるフラグメントに分割することの可能な物質であればよい。
【０１６２】
・三体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分は、特定のダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーの１／３未満、あるいは１／３以上であってもよい。例えば、三体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分は、特定のダイマーを含むトリマーにおける各モノマーの原子数に応じて変わる態様であってもよい。
【０１６３】
・四体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分は、特定のダイマーを含むテトラマーの四体相互作用エネルギーの１／６未満、あるいは１／６以上であってもよい。例えば、四体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分は、特定のダイマーを含むテトラマーにおける各モノマーの原子数に応じて変わる態様であってもよい。
【０１６４】
・レセプターの分割は、以下の化９に示されるように、ペプチド結合を構成する窒素原子に結合している炭素原子と、β炭素とをＢＤＡとして行う態様でもよい。
【０１６５】
【化９】
これにより、レセプターは、各アミノ酸残基の主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割される。
【０１６６】
・他の実施形態では、α炭素をＢＤＡとした分割と、側鎖内での分割とによってレセプターを分割する態様についてアルギニンを例に説明したが、α炭素をＢＤＡとした分割に代えて、ペプチド結合を構成する窒素原子に結合している炭素原子をＢＤＡとした分割を行う態様としてもよい。そして、これらの分割に加えて、β炭素をＢＤＡとした分割を行う場合には、化１０に示されるように、アルギニンは、主鎖からなるフラグメント、側鎖の有するグアニジル基からなるフラグメント、及び側鎖の有するグアニジル基以外の部分構造からなるフラグメントに分割される。
【０１６７】
【化１０】
【０１６８】
また、ペプチド結合を構成する窒素原子に結合している炭素原子をＢＤＡとした分割と、側鎖内での分割とのみによれば、化１１に示されるように、アルギニンは、側鎖の有するグアニジル基からなるフラグメント、及び側鎖の有するグアニジル基以外の部分構造と主鎖とからなるフラグメントに分割される。
【０１６９】
【化１１】
【０１７０】
・他の実施形態に例示されたアルギニンに限らず、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、及びヒスチジン等のアミノ酸においても、π軌道を有する部分構造の分割が考えられる。また、アミノ酸残基の側鎖内での分割は、各種アミノ酸の側鎖を対象とし、各側鎖が有する部分構造の特性に応じて行うことができる。
【０１７１】
・計算対象物質に含まれるタンパク質は、エストロゲンレセプターのような核内レセプターに限らず、膜貫通レセプターであってもよい。また、計算対象物質となるタンパク質は、酵素や輸送タンパク質であってもよい。要は、計算対象物質に含まれるタンパク質は、創薬の標的となり得るタンパク質であればよい。また、これら以外のタンパク質であってもよい。
【０１７２】
・計算対象物質に含まれるタンパク質がレセプターである場合には、計算対象物質には、リガンドの候補化合物に代えて、既知のリガンドが含まれていてもよい。
【０１７３】
・計算対象物質に含まれるタンパク質が酵素である場合には、計算対象物質には、酵素反応を受ける基質や酵素反応の阻害剤、若しくはこれらの候補化合物が、リガンドあるいはリガンドの候補化合物の代わりに含まれる。要は、計算対象物質は、タンパク質とこのタンパク質と相互作用する化学物質とからなる複合体が含まれる構成であればよい。
【０１７４】
・計算対象物質は、核酸、つまりＤＮＡあるいはＲＮＡと化学物質とからなるものであってもよい。核酸の分割は、各ヌクレオチドを構成する五炭糖の５´位の炭素をＢＤＡとして行われ、これにより、核酸は、ヌクレオチドからなる複数のフラグメントに分割される。
【０１７５】
また、核酸の分割は、五炭糖の１´位の炭素と５´位の炭素とをＢＤＡとして行われ、これにより、核酸は、五炭糖及びリン酸からなるフラグメントと、塩基からなるフラグメントとに分割される。更に、五炭糖とリン酸とからなるフラグメントは、五炭糖の３´位の炭素をＢＤＡとして、五炭糖からなるフラグメントとリン酸からなるフラグメントとに分割されてもよい。
【０１７６】
上述のように、三体相互作用エネルギー、あるいは三体相互作用エネルギー及び四体相互作用エネルギーを用いてＩＦＩＥの補正を行う構成であれば、五炭糖及びリン酸からなるフラグメントと塩基からなるフラグメントとに分割した場合や、五炭糖及びリン酸からなるフラグメントをさらに五炭糖とリン酸とに分割した場合であっても、ＩＦＩＥの算出精度を高めることができる。なお、いずれの分割態様であっても、フラグメントに含まれるヌクレオチドあるいはヌクレオシドは、１つであっても２以上の複数であってもよい。
【０１７７】
また、核酸と化合物とのＩＦＩＥは、核酸のリン酸を中和するためのカウンターイオン、核酸と水素結合している水分子、あるいは水和シェルを構成し、核酸とは水素結合していない水分子を含んだ状態で算出されることも多い。上述のように、核酸と化学物質とのＩＦＩＥを算出する際に、三体相互作用エネルギー、あるいは四体相互作用エネルギーを用いてＩＦＩＥの補正を行う構成であれば、カウンターイオン及び水分子の各々を１つのフラグメントとして取り扱ったとしても、精度が高められた状態でＩＦＩを算出することが可能になる。なお、カウンターイオン及び水分子は、１以上のカウンターイオン及び１以上の水分子の全体が、１フラグメントとして取り扱われるようにしてもよい。なお、計算対象物質がタンパク質の場合にも、核酸の場合と同様、電荷を中和するためのカウンターイオンと水分子とを含んだ状態で算出されることも多い。
【０１７８】
・ＢＤＡの属するフラグメントに５つの核電荷を割り当て、ＢＤＡに結合するフラグメントに１つの核電荷を割り当てるようにしているが、これ以外の態様にて核電荷の割り当てを行うようにしてもよい。
【０１７９】
・炭素原子以外の原子をＢＤＡとしてもよい。
・各実施形態では、α炭素、β炭素等をＢＤＡとして原子間の単結合を切断することにより計算対象物質をフラグメントに分割している。これに限らず、隣接する原子と二重結合している原子をＢＤＡとし、二重結合を切断することによって計算対象物質をフラグメントに分割してもよい。
【０１８０】
・ＦＭＯ２法、ＦＭＯ３法、及びＦＭＯ４法を用いて全電子エネルギーを計算するようにしたが、注目するダイマーを含むフラグメントの組み合わせについてのみエネルギーを計算するようにしてもよい。こうした構成であっても、注目するダイマーにおけるＩＦＩＥについては、三体相互作用エネルギーや四体相互作用エネルギーにて補正した態様にて算出することが可能である。
【０１８１】
・各実施形態では、ＩＦＩＥを算出する際に、ＥＦＭＯ３から得られる三体相互作用エネルギーを用いることによって、あるいは、三体相互作用エネルギーと、ＥＦＭＯ４から得られる四体相互作用エネルギーとを用いることによって、二体相互作用エネルギーを補正している。これに限らず、五体以上の多体項を用いた補正を行うようにしてもよい。
【符号の説明】
【０１８２】
１１…入力部、１２…制御部、１２Ａ…モノマー計算手段、１２Ｂ…二体項計算手段、１２Ｃ…三体項計算手段、１２Ｄ…ＩＦＩＥ計算手段、１２Ｅ…四体項計算手段、１２Ｆ…フラグメント分割手段、１３…記憶部、１３Ａ…計算条件データ、１３Ｂ…電子状態データ、１４…出力部。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラグメント分子軌道法を用いてフラグメント間の相互作用エネルギーを算出する相互作用エネルギー算出システム、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、高分子の電子状態を計算する方法としてフラグメント分子軌道法（Fragment Molecular Orbital method ：ＦＭＯ法）が広く用いられている。例えば、非特許文献１及び２に記載のＦＭＯ法では、まず、高分子が複数のフラグメントに分割され、次いで、フラグメントのモノマーにおける電子状態とフラグメントのダイマーにおける電子状態とが計算され、これらに基づき分子全体の電子状態が計算される。こうしたＦＭＯ法によれば、非経験的分子軌道法のように、分子全体の構造から該分子全体の電子状態が計算される方法と比べ、計算コストが大幅に削減される。そのうえ、上記ＦＭＯ法によれば、フラグメント間の相互作用エネルギー（Inter-Fragment Interaction Energy : ＩＦＩＥ）を計算することが可能であるため、フラグメント間の相互作用の種別やその度合いをＩＦＩＥに基づいて解析することも可能である。なお、ＦＭＯ法で用いられるＰＩＥ（Pair Interaction Energy ）とは、上述したＩＦＩＥと同義である。
【０００３】
近年、上述したＦＭＯ法は、疾病との関わりを有する生体高分子であるレセプターと、該レセプターに結合するリガンドの候補化合物との相互作用の解析にも応用されている。この際、まず、レセプターがアミノ酸残基単位からなるフラグメントに分割され、次いで、レセプターを構成する各フラグメントと他のフラグメントであるリガンドとのＩＦＩＥが計算される。こうしたＩＦＩＥの比較によれば、レセプターとリガンドとの結合メカニズムを推定することが可能になるため、該ＩＦＩＥに基づく相互作用の解析は、新薬としてのリガンドの候補化合物を分子設計する上で、非常に有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】中野他 J. Comput. Chem. Jpn., Vol. 6, No. 3, pp. 173-184 (2007)
【非特許文献２】福澤他 J. Comput. Chem. Jpn., Vol. 6, No. 3, pp. 185-198 (2007)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ところで、レセプターとリガンドとの間には、複数の相互作用が生じていることも少なくない。この点、複数の相互作用の各々に対してリガンドの各部位がどの程度寄与しているかを知るべく、レセプターとリガンドとの双方が複数のフラグメントに分割され、リガンドのフラグメントとレセプターとの相互作用エネルギーを計算することが検討されている。これによれば、リガンドの各フラグメントにおける寄与を解析することが可能になるため、レセプターとリガンドとの結合メカニズムに基づいて新薬の候補化合物を選別することがより容易になる。
【０００６】
ところが、ダイマーの集合体として分子複合体を取り扱うＦＭＯ法では、上述のようにしてフラグメントが増えると、フラグメント間の相互作用の及ぶ範囲が広がるにつれて、ＩＦＩＥの精度が得られ難くなる場合がある。その結果、リガンドがフラグメントに分割される態様でＩＦＩＥが計算されるとしても、相互作用の解析の結果に対して信頼性が十分に得られず、ひいては候補化合物の選別に関する正否の信頼性が十分に得られないという問題が生じてしまう。
【０００７】
なお、リガンドがフラグメントに分割される場合はもとより、リガンドがフラグメントに分割されない場合であっても、上述のようにして相互作用の詳細を解析するうえでは、ＩＦＩＥの計算精度を高めることが求められてもいる。また、上述の問題は、レセプターとリガンドとの相互作用エネルギーが計算される場合に限らず、例えば、炭素結晶とタンパク質との相互作用エネルギー等、計算対象物質におけるフラグメント間の相互作用エネルギーがＦＭＯ法によって計算される場合に、概ね共通する。
【０００８】
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、ＦＭＯ法を用いて算出されるフラグメント間の相互作用エネルギーの計算の精度を高めることのできる相互作用エネルギー算出システム、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記問題点を解決するために、請求項１に記載の発明は、計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御部を備えた相互作用エネルギー算出システムであって、前記制御部は、前記フラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算手段と、任意の２つのフラグメントをダイマーとし、特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを計算する第２計算手段と、任意の３つのフラグメントをトリマーとし、前記特定のダイマーを含むトリマーにおける三体相互作用エネルギーを計算する第３計算手段と、前記二体相互作用エネルギーを補正する補正手段とを備え、前記補正手段は、前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記二体相互作用エネルギーに加えることによって該二体相互作用エネルギーを補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとすることを要旨とする。
【００１０】
請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記補正手段が、前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記三体相互作用エネルギーの１／３とすることを要旨とする。
【００１１】
請求項３に記載の発明は、請求項１又は２に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記制御部が、任意の４つのフラグメントをテトラマーとし、前記特定のダイマーを含むテトラマーにおける四体相互作用エネルギーを計算する第４計算手段を更に備え、前記補正手段が、前記四体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記補正された二体相互作用エネルギーに加えることによって該二体相互作用エネルギーを更に補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとすることを要旨とする。
【００１２】
請求項４に記載の発明は、請求項３に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記補正手段が、前記四体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記四体相互作用エネルギーの１／６とすることを要旨とする。
【００１３】
請求項５に記載の発明は、請求項１〜４のいずれか一項に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記計算対象物質が、タンパク質からなるレセプターと、該レセプターのリガンド若しくはリガンドの候補化合物とを有する分子複合体であり、前記制御部が、前記計算対象物質をフラグメントに分割する分割手段を更に備え、前記分割手段が、前記レセプターをアミノ酸残基の少なくとも部分構造を有する複数のフラグメントに分割し、且つ前記リガンド若しくはリガンドの候補化合物を複数のフラグメントに分割することを要旨とする。
【００１４】
請求項６に記載の発明は、請求項５に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記分割手段が、前記レセプターを、前記アミノ酸残基の主鎖を構成するフラグメントと前記アミノ酸残基の側鎖を構成するフラグメントとに分割することを要旨とする。
【００１５】
請求項７に記載の発明は、請求項５又は６に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記分割手段が、前記アミノ酸残基の側鎖を１以上のフラグメントに分割することを要旨とする。
【００１６】
請求項８に記載の発明は、請求項５〜７のいずれか一項に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記分割手段が、前記レセプターを、アミノ酸残基のカルボニル基を構成する炭素原子と、該炭素原子に結合した炭素原子との間でフラグメントに分割することを要旨とする。
【００１７】
請求項９に記載の発明は、請求項５〜７のいずれか一項に記載の相互作用エネルギー算出システムにおいて、前記分割手段が、前記レセプターを、アミノ酸残基間のペプチド結合を構成する窒素原子と、該ペプチド結合を構成し、且つ前記窒素原子に結合した炭素原子との間で分割することを要旨とする。
【００１８】
請求項１０に記載の発明は、計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御部を備えた算出システムを用いてフラグメント間の相互作用エネルギーを算出する相互作用エネルギー算出方法であって、前記制御部が、前記フラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算段階と、任意の２つのフラグメントをダイマーとし、特定のダイマーにおけるフラグメント間の二体相互作用エネルギーを計算する第２計算段階と、任意の３つのフラグメントをトリマーとし、前記特定のダイマーを含むトリマーにおけるフラグメント間の三体相互作用エネルギーを計算する第３計算段階と、前記二体相互作用エネルギーを補正する補正段階とを備え、前記補正段階では、前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分が前記二体相互作用エネルギーに加えられることによって該二体相互作用エネルギーが補正され、当該補正された二体相互作用エネルギーが前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとされることを要旨とする。
【００１９】
請求項１１に記載の発明は、計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御部を備えた算出装置を用いてフラグメント間の相互作用エネルギーを算出する相互作用エネルギー算出プログラムであって、前記制御部を、前記フラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算手段と、任意の２つのフラグメントをダイマーとし、特定のダイマーにおけるフラグメント間の二体相互作用エネルギーを計算する第２計算手段と、任意の３つのフラグメントをトリマーとし、前記特定のダイマーを含むトリマーにおけるフラグメント間の三体相互作用エネルギーを計算する第３計算手段と、前記二体相互作用エネルギーを補正する補正手段として機能させ、前記補正手段に、前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記二体相互作用エネルギーに加えることによって該二体相互作用エネルギーを補正させ、当該補正された二体相互作用エネルギーを前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとして出力させることを要旨とする。
【００２０】
（作用）
請求項１、１０又は１１に記載の発明によれば、特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーが、特定のダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーのうち、特定のダイマーの寄与する分で補正される。特定のダイマーの電子状態が他のモノマーから影響を受けることも少なくない。しかしながら、ダイマーの電子状態が二つのモノマー間のものとして取り扱われると、上述した他のモノマーからの影響が二体間の相互作用エネルギーに反映されにくくなる。この点、上記発明では、二体相互作用エネルギーを三体相互作用エネルギーによって補正していることから、計算対象物におけるフラグメントの数量が多くなる場合であれ、フラグメント間の相互作用の種別や方向が多様化する場合であれ、補正が加えられない場合に比べて、相互作用エネルギーの計算の精度を高めることができる。
【００２１】
請求項２に記載の発明によれば、三体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分を１／３としている。１つのトリマー内には、互いに異なる３つのダイマーが存在する。１つのトリマーにおける三体相互作用エネルギーに対して３つのダイマーが互いに等しく寄与する場合、１つのダイマーの寄与する分は三体相互作用エネルギーの１／３になる。この点、上記発明では、特定のダイマーの寄与する分が１／３に定められることから、補正による計算の精度がより高められる。
【００２２】
請求項３に記載の発明によれば、特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーが、特定のダイマーを含むテトラマーの四体相互作用エネルギーのうち、特定のダイマーの寄与する分で補正される。そのため、計算対象物におけるフラグメントの数量が多くなる場合であれ、フラグメント間の相互作用の種別や方向が多様化する場合であれ、三体相互作用エネルギーのみを用いて補正する場合に比べて、相互作用エネルギーの計算の精度をより高めることができる。
【００２３】
請求項４に記載の発明によれば、四体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分を四体相互作用エネルギーの１／６としている。１つのテトラマー内には、互いに異なる６つのダイマーが存在する。１つのテトラマーにおける四体相互作用エネルギーに対して６つのダイマーが互いに等しく寄与する場合、１つのダイマーの寄与する分は四体相互作用エネルギーの１／６になる。この点、上記発明では、１つのダイマーの寄与する分が１／６に定められていることから、補正による計算の精度がより高められる。
【００２４】
請求項５に記載の発明によれば、リガンド若しくはリガンド候補化合物が複数のフラグメントとされるため、リガンド若しくはリガンド候補化合物の一部分と、レセプターを構成するフラグメントの各々との相互作用エネルギーを算出することができる。これにより、リガンド若しくはリガンド候補化合物における部分構造の各々について、レセプターとの相互作用の度合いを示す情報を得ることができる。
【００２５】
請求項６に記載の発明によれば、レセプターを構成するフラグメントの各々が、アミノ酸残基の主鎖からなるフラグメントと、各アミノ酸残基の側鎖からなるフラグメントとに分割される。そのため、レセプターを構成するフラグメントにおける主鎖と側鎖との各々について、リガンド若しくはリガンド候補化合物との相互作用の度合いを示す情報を得ることができる。
【００２６】
請求項７に記載の発明によれば、側鎖が１以上のフラグメントに分割されるため、レセプターを構成するフラグメントとして側鎖以下の大きさを有したフラグメントが形成される。これにより、側鎖での分割を行わない場合と比較して、側鎖の一部分とリガンドとの相互作用が、レセプターを構成するその他の構造による影響をより少なくした状態で算出できる。
【００２７】
請求項８に記載の発明によれば、レセプターが、アミノ酸残基のカルボニル基を構成する炭素原子と、該炭素原子に結合した炭素原子との間でフラグメントに分割される。つまり、レセプターは、電子の局在化したｓｐ３炭素の位置をＢＤＡ（Bond detached atom ）として分割されることになる。それゆえに、他の位置にてレセプターをフラグメントに分割した場合よりも、フラグメントの分割が、ＦＭＯ法によって算出された結果に対して与える影響を小さくできる。
【００２８】
請求項９に記載の発明によれば、レセプターが、ペプチド結合を構成する窒素原子と炭素原子（ＢＤＡ）との間でフラグメントに分割される。そのため、レセプターの分割位置が、タンパク質を生化学的にアミノ酸残基に分割する際の分割位置に一致する。それゆえに、ＦＭＯ法によって得られた算出結果そのものと、生化学的な実験等によって得られた結果との比較を簡単に行うことができる。
【発明の効果】
【００２９】
本発明によれば、ＦＭＯ法を用いて算出されるフラグメント間の相互作用エネルギーの計算の精度を高めることのできる相互作用エネルギー算出システム、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明を具体化した第１実施形態における相互作用エネルギー算出装置の構成を示す機能ブロック図。
【図２】同実施形態にて相互作用エネルギーを計算するときの処理手順を示すフローチャート。
【図３】同実施形態における電子状態計算処理の手順を示すフローチャート。
【図４】同実施形態におけるＩＦＩＥ計算処理の手順を示すフローチャート。
【図５】本発明を具体化した第２実施形態における相互作用エネルギー算出装置の構成を示す機能ブロック図。
【図６】同実施形態におけるＩＦＩＥ計算処理の手順を示すフローチャート。
【図７】本発明を具体化した第３実施形態における相互作用エネルギー算出装置の構成を示す機能ブロック図。
【図８】同実施形態におけるフラグメント分割処理の手順を示すフローチャート。
【図９】エストロゲンレセプターと１７β−エストラジオールとの結合様式を示す模式図。
【図１０】変形例におけるフラグメント分割処理の手順を示すフローチャート。
【図１１】変形例におけるフラグメント分割処理の手順を示すフローチャート。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
（第１実施形態）
本発明の相互作用エネルギー算出システム、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムを具体化した第１実施形態について、図１〜図４を参照して説明する。なお、本実施形態では、二体項が考慮されたＦＭＯ法をＦＭＯ２法とし、二体項及び三体項が考慮されたＦＭＯ法をＦＭＯ３法とする。
【００３２】
また、以下では、タンパク質からなるレセプターと、このレセプターに結合するリガンドの候補化合物（候補化合物）とからなる分子複合体を計算対象物とし、レセプターのフラグメントと候補化合物のフラグメントとの相互作用エネルギーを計算する場合について説明する。
【００３３】
図１に示されるように、本実施形態の相互作用エネルギー算出システムは、入力部１１、制御部１２、記憶部１３、及び出力部１４から構成されている。
【００３４】
入力部１１は、例えばキーボードやマウス等から構成され、相互作用エネルギーの計算条件を示す計算条件データを制御部１２に入力する。そして、制御部１２に入力された計算条件データは、制御部１２により記憶部１３に記憶される。
【００３５】
制御部１２は、ＣＰＵ、ＲＡＭ及びＲＯＭ等から構成され、上記計算条件データに基づき、レセプターを構成するフラグメントと候補化合物を構成するフラグメントとの相互作用エネルギーであるＩＦＩＥを計算する。この際、制御部１２は、ＩＦＩＥを計算するための相互作用エネルギー計算プログラムを実行することにより、第１計算手段としてのモノマー計算手段１２Ａ、第２計算手段としての二体項計算手段１２Ｂ、第３計算手段としての三体項計算手段１２Ｃ、及び補正手段としてのＩＦＩＥ計算手段１２Ｄとして機能する。なお、制御部１２のＣＰＵは、複数の演算コアを有し、各演算コアが、相互作用エネルギー計算プログラムの実行によってモノマー計算手段１２Ａ、二体項計算手段１２Ｂ、三体項計算手段１２Ｃ、及びＩＦＩＥ計算手段１２Ｄとして機能する構成であってもよい。こうした構成によれば、複数のフラグメントに対する計算を並列に処理することができ、ＩＦＩＥの計算にかかる時間を短くすることができる。
【００３６】
このうち、モノマー計算手段１２Ａは、レセプターを構成するフラグメントと候補化合物を構成するフラグメントとに関し、これらフラグメントモノマー（以下、モノマー）の各々のエネルギーと電子密度とを計算する。この際、モノマー計算手段１２Ａは、各モノマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算し、更に環境静電ポテンシャル下のモノマーについて、モノマーのエネルギーと電子密度とを計算する。そして、モノマー計算手段１２Ａは、計算したモノマーのエネルギーとモノマーの電子密度とを記憶部１３に記憶させる。
【００３７】
二体項計算手段１２Ｂは、任意の２つのフラグメントからなるダイマーとして取り扱う。また、二体項計算手段１２Ｂは、モノマー計算手段１２Ａの計算結果を用い、ダイマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算し、更に環境静電ポテンシャル下のダイマーについて、該ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算する。そして、二体項計算手段１２Ｂは、計算したダイマーのエネルギーとダイマーの電子密度とを記憶部１３に記憶させる。
【００３８】
三体項計算手段１２Ｃは、任意の３つのフラグメントからなるトリマーとして取り扱う。また、三体項計算手段１２Ｃは、モノマー計算手段１２Ａの計算結果を用い、トリマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算し、更に環境静電ポテンシャル下のトリマーについて、該トリマーのエネルギーと電子密度とを計算する。そして、三体項計算手段１２Ｃは、計算したトリマーのエネルギーとトリマーの電子密度とを記憶部１３に記憶させる。
【００３９】
この場合、二体項計算手段１２Ｂは、ダイマーのエネルギーの計算とダイマーの電子密度の計算とにＦＭＯ２法を用いる。また、三体項計算手段１２Ｃは、トリマーのエネルギーの計算とトリマーの電子密度の計算とにＦＭＯ３法を用いる。そして、これら二体項計算手段１２Ｂの計算結果と三体項計算手段１２Ｃの計算結果とが、記憶部１３に記憶される。
【００４０】
ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、二体項計算手段１２Ｂにて計算されたダイマーのエネルギーと、三体項計算手段１２Ｃにて計算されたトリマーのエネルギーとを用いて、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを計算する。そして、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、計算したＩＦＩＥを出力部１４に出力する。
【００４１】
記憶部１３は、ＲＡＭやハードディスク等のストレージから構成され、ＩＦＩＥの計算に用いられる計算条件データ１３Ａと、該計算条件データ１３Ａを用いて計算された電子状態データ１３Ｂとを記憶する。
【００４２】
計算条件データ１３Ａには、電子状態の計算方法、基底関数、レセプター及び候補化合物を含む複合体の分子構造、及び分子複合体におけるフラグメントの個数に関するデータが含まれている。また、計算条件データ１３Ａには、各フラグメントを構成する原子数、複数のフラグメント間の各々における結合の本数、各フラグメントを構成する原子の番号、各フラグメントにおける他のフラグメントと結合する原子の番号、及び各フラグメントの形式電荷に関するデータが含まれている。さらに、計算条件データ１３Ａには、相互作用エネルギーの計算対象となる特定のダイマーを示すデータが含まれている。
【００４３】
電子状態の計算方法には、例えば、ＨＦ法（Hartree-Fock ）、ＭＰ２（Moeller-Plesset 二次摂動）法や、より高次の電子相関手法等が用いられる。また、基底関数には、例えば、６−３１Ｇ、及び６−３１Ｇ＊等が用いられる。
【００４４】
分子構造データには、レセプターと候補化合物とを含む複合体の構造を示す三次元の座標データが含まれる。こうした座標データは、例えば、タンパク質データベース（Protein Data Base ）等に登録された座標データが、分子力場計算、古典分子動力学計算、及び量子化学的計算等により最適化されたデータである。
【００４５】
フラグメントの個数データには、レセプターを構成するフラグメントの個数と、候補化合物を構成するフラグメントの個数とが含まれる。なお、例えば、レセプターがアミノ酸残基毎に分割される場合、レセプターを構成するフラグメントの個数は、アミノ酸残基数に一致する。
【００４６】
各フラグメントを構成する原子数データには、レセプターを構成するフラグメントの各々に含まれる原子数と、候補化合物を構成するフラグメントの各々に含まれる原子数とが含まれる。
【００４７】
フラグメント間における結合の本数データには、各フラグメントと他のフラグメントとの間に形成される共有結合の数、つまり、レセプター及び候補化合物をフラグメントに分割する際に切断される共有結合の数が含まれる。
【００４８】
フラグメントを構成する原子の番号データは、複数のフラグメントの各々に定められる原子の番号であって、各フラグメントを構成する原子の各々に関連付けられた通し番号である。
【００４９】
各フラグメントにおける他のフラグメントと結合する原子の番号データには、複数のフラグメントの各々に定められる原子の番号であって、該フラグメントを構成する原子のうちで他のフラグメントと結合する原子の番号と、他のフラグメントを構成する原子のうちで該フラグメントと結合する原子の番号とが含まれる。
【００５０】
フラグメントの形式電荷に関するデータとは、各フラグメントに割り当てられる形式電荷のデータである。
【００５１】
なお、上記フラグメントの個数、各フラグメントを構成する原子数、フラグメント間における結合の本数、各フラグメントを構成する原子の番号、各フラグメントにおける他のフラグメントと結合する原子の番号、及び各フラグメントの形式電荷が、フラグメント分割情報を構成している。そして、制御部１２を構成する各手段によってこのフラグメント分割情報が参照され、該フラグメント分割情報に基づいて定められる複数のフラグメントの各々に対して各種の計算が行われる。
【００５２】
他方、電子状態データ１３Ｂには、各モノマーの分子軌道、各モノマーのエネルギー、各モノマーの電子密度、各ダイマーのエネルギー、各ダイマーの電子密度、各トリマーのエネルギー、及び各トリマーの電子密度に関するデータが含まれている。
【００５３】
モノマーの分子軌道、モノマーのエネルギー、及びモノマーの電子密度データには、モノマー計算手段１２Ａにて計算された各モノマーのエネルギーと各モノマーの電子密度とが含まれる。ダイマーのエネルギーとダイマーの電子密度データには、上記二体項計算手段１２Ｂにて計算された各ダイマーのエネルギーと各ダイマーの電子密度とが含まれる。トリマーのエネルギー及びトリマーの電子密度データには、上記三体項計算手段１２Ｃにて計算された各トリマーのエネルギーと電子密度とが含まれる。
【００５４】
出力部１４は、例えばディスプレイ等から構成され、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄにて計算されたＩＦＩＥを出力する。
【００５５】
次いで、上述のように構成された相互作用エネルギー算出システムにおいて、フラグメント間の相互作用エネルギーを算出するときの処理手順について、図２〜図４を参照して説明する。
【００５６】
図２に示されるように、制御部１２は、電子状態計算処理（ステップＳ１０）と、ＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）とをこの順に実行する。
【００５７】
このうち、電子状態計算処理（ステップＳ１０）では、図３に示すように、まず、制御部１２は、分子構造ファイルとフラグメント分割情報とを読み込む（ステップＳ１−１）。ここでは、モノマー計算手段１２Ａが、計算条件データ１３Ａに含まれる分子構造データとフラグメント分割情報とを読み込む。
【００５８】
次に、制御部１２は、複合体構造をフラグメントに分割する処理を行う（ステップＳ１−２）。ここでは、モノマー計算手段１２Ａが、先のステップＳ１−１にて読み込んだ分子構造データと上記フラグメント分割情報とに基づいて、レセプター及び候補化合物の各々を複数のフラグメントに分割する。このとき、モノマー計算手段１２Ａは、各フラグメントがラジカルにならないように、フラグメント分割の際に切断された共有結合の電子を各フラグメントに割り当てる。なお、フラグメント分割情報に候補化合物を１つの分子として扱うことを定義する情報が含まれているときには、候補化合物はフラグメントに分割されない。
【００５９】
分子構造データとフラグメント分割情報とにより、上記レセプターは、例えば以下の化１に示すように、複数のフラグメントに分割される。なお、化１には、１１個のアミノ酸からなるペプチドが、フラグメント分割のモデルとして例示され、また、同化１には、フラグメントの境界が破線で示されている。このペプチドは、Ｎ末端のアミノ酸から数えて３番目にグリシン（Ｇｌｙ３）、４番目にシステイン（Ｃｙｓ４）、６番目にプロリン（Ｐｒｏ６）、１０番目にシステイン（Ｃｙｓ１０）を有している。
【００６０】
【化１】
【００６１】
化１に示すように、レセプターは、例えば、カルボニル基を構成する炭素に結合している炭素であるα炭素をＢＤＡ（Bond detached atom ）としてアミノ酸残基単位に分割される。なお、ＢＤＡはＮ末端側のフラグメントに属し、ＢＤＡの有する６つの核電荷のうち５つの核電荷がＢＤＡの属するフラグメントに割り当てられ、１つの核電荷がＢＤＡに結合しているフラグメントに割り当てられる。そして、レセプターにおいては、こうして分割された各アミノ酸残基が、１つのフラグメントとして扱われる。なお、化１に示されるように、システイン同士によるジスルフィド結合がレセプター内に存在する場合には、ジスルフィド結合によって結合された２つのシステインが１つのフラグメントとして取り扱われる。
【００６２】
フラグメント分割処理が終了すると、制御部１２は、各フラグメントのモノマーの初期電子密度を計算する（ステップＳ１−３）。ここでは、モノマー計算手段１２Ａが、計算条件データ１３Ａに含まれる基底関数、電子状態の計算方法、及びフラグメント分割情報を読み込む。そして、モノマー計算手段１２Ａは、各モノマーを孤立分子と見なしたときのモノマーの電子密度を、読み込んだデータに基づいて計算する。モノマー計算手段１２Ａは、計算した各モノマーの初期電子密度を、電子状態データ１３Ｂの一部として記憶部１３に記憶させる。
【００６３】
次に、制御部１２は、各モノマーの初期電子密度、すなわち与えられた電子密度を用いて、環境静電ポテンシャル下でのモノマーのエネルギーと電子密度とを計算する（ステップＳ１−４）。ここでは、モノマー計算手段１２Ａが、各モノマーの初期電子密度を記憶部１３から読み込み、複数のモノマーの各々に対し、各モノマーの周囲に存在する他のモノマーの電子密度から、各モノマーに対する環境静電ポテンシャルを計算する。そして、モノマー計算手段１２Ａは、複数のモノマーの各々に対し、各モノマーに対する環境静電ポテンシャル下にて、各モノマーのエネルギーと電子密度とを計算する。
【００６４】
次に、制御部１２は、与えられた電子密度と得られた電子密度との差が閾値よりも小さいか否かを判断する（ステップＳ１−５）。ここでは、モノマー計算手段１２Ａが、各モノマーについて、ステップＳ１−４にて計算された各モノマーの初期電子密度と、ステップＳ１−５にて計算された環境静電ポテンシャル下での各モノマーの電子密度とを比較する。そして、各モノマーにおける電子密度の差が閾値よりも小さい場合、つまり、各モノマーの電子密度が自己無撞着であると見なせる場合（ステップＳ１−５において「ＹＥＳ」の場合）には、制御部１２は、ステップＳ１−４にて得られた各モノマーのエネルギー、及び各モノマーの電子密度を記憶部１３に記憶させて、電子状態計算処理（ステップＳ１０）を終了する（第１計算段階）。
【００６５】
一方、電子密度の差が閾値よりも大きい場合（ステップＳ１−５において「ＮＯ」の場合）、制御部１２は、ステップＳ１−４に戻り、この処理を再実行する。ここでは、モノマー計算手段１２Ａが、前回のステップＳ１−４にて得られた各モノマーの電子密度を用いて各モノマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを再計算し、環境静電ポテンシャル下での各モノマーのエネルギーと電子密度とを再計算する。そして、制御部１２は、ステップＳ１−５に戻り、この処理を再実行する。ここでは、モノマー計算手段１２Ａが、前回のステップＳ１−４にて計算された各モノマーの電子密度と、今回のステップＳ１−４にて計算された各モノマーの電子密度との差と上記閾値とを比較する。この比較の結果、電子密度の差が閾値よりも小さい場合（ステップＳ１−５において「ＹＥＳ」の場合、制御部１２は、今回のステップＳ１−４にて得られた各モノマーのエネルギー、及び各モノマーの電子密度を記憶部１３に記憶させて、電子状態計算処理を終了する。一方、電子密度の差が閾値よりも大きい場合（ステップＳ１−５において「ＮＯ」の場合）、制御部１２は、前回のステップＳ１−４にて計算された各モノマーの電子密度と、今回のステップＳ１−４にて計算された各モノマーの電子密度との差が閾値よりも小さくなる（ステップＳ１−５において「ＹＥＳ」）まで、ステップＳ１−４の処理とステップＳ１−５の処理とを繰り返す。
【００６６】
次いで、ＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）では、図４に示すように、まず、制御部１２が、環境静電ポテンシャル下でのダイマーに関し、ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算する（ステップＳ２−１）。ここでは、二体項計算手段１２Ｂが、全てのモノマーのエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂから読み込む。そして、二体項計算手段１２Ｂが、任意の２つのフラグメントをダイマーとして取り扱い、ダイマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算する。続いて、二体項計算手段１２Ｂが、ダイマーの環境静電ポテンシャル下にて、ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算する。そして、二体項計算手段１２Ｂは、互いに異なる全てのダイマーにおけるエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂの一部として記憶部１３に記憶させる。
【００６７】
このうち、ダイマーのエネルギーを計算するときには、二体項計算手段１２Ｂは、以下の数１に示される各項を計算することで、ＦＭＯ２法による全電子エネルギーＥＦＭＯ２を計算する。
【００６８】
【数１】
【００６９】
なお、数１における左側の等式にて、右辺の第１項は、環境静電ポテンシャル下の各ダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーの総和であり、互いに異なる複数のダイマーについての総和を示す。また、右辺の第２項は、環境静電ポテンシャル下の各モノマーのエネルギーの総和を示す。また、数１における右側の等式にて、右辺の第１項は、環境静電ポテンシャルの寄与が除かれた各ダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーの総和、すなわち各ダイマーにおける二体相互作用エネルギーの総和であり、互いに異なる複数のダイマーについての総和を示す。また、同右辺の第２項は、環境静電ポテンシャルの寄与を除いた各モノマーのエネルギーの総和を示す。
【００７０】
また、数１に基づいてＥＦＭＯ２を計算する場合には、二体項計算手段１２Ｂは、上述した特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーについても計算する（第２計算段階）。
【００７１】
次に、制御部１２は、全てのモノマーのエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂから読み込む。そして、三体項計算手段１２Ｃが、任意の３つのフラグメントをトリマーとして取り扱い、トリマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算する。次に、三体項計算手段１２Ｃが、トリマーの環境静電ポテンシャル下にて、トリマーのエネルギーと電子密度とを計算する（ステップＳ２−２）。三体項計算手段１２Ｃは、互いに異なる全てのトリマーのエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂの一部として記憶部１３に記憶させる。
【００７２】
ここで、トリマーのエネルギーを計算するときには、三体項計算手段１２Ｃは、以下の数２に示される各項を計算することで、ＦＭＯ３法による全電子エネルギーＥＦＭＯ３を計算する。
【００７３】
【数２】
【００７４】
なお、数２における右辺の第１項は、環境静電ポテンシャルの寄与が除かれた各トリマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーの総和、すなわち各トリマーにおける三体相互作用エネルギーの総和であり、互いに異なる複数のトリマーについての総和を示す。また、同右辺の第２項は、数１における右側の等式にて示された右辺の第１項と同様であり、第３項は、数１における右側の等辺にて示された右辺の第２項と同様である。
【００７５】
また、数２に基づいてＥＦＭＯ３を計算するときには、三体項計算手段１２Ｃは、上述した特定のダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーについても計算する。
【００７６】
次に、制御部１２は、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを計算する（ステップＳ２−３）。ここでは、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、相互作用エネルギーの計算対象となる特定のダイマーを計算条件データ１３Ａから読み込む。さらに、計算対象の特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを読み込み、この二体相互作用エネルギーを特定のダイマーにおけるＩＦＩＥとする。また、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、特定のダイマーを含む全てのトリマーの三体相互作用エネルギーを読み込み、これら三体相互作用エネルギーの総和を、特定のダイマーを含むトリマーのＩＦＩＥとする（第３計算段階）。
【００７７】
次に、制御部１２は、トリマーのＩＦＩＥである三体項の１／３を用いてダイマーのＩＦＩＥを補正する（ステップＳ２−４）。ここでは、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、以下の数３に基づいて特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを補正する。すなわち、下記数３に示されるように、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥに、特定のダイマーを含むトリマーのＩＦＩＥの１／３を加算することで、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを補正する（補正段階）。そして、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、特定のダイマーにおける補正されたＩＦＩＥを出力部１４に出力してＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）を終了する。
【００７８】
【数３】
【００７９】
以上、第１実施形態によれば以下に列挙する効果が得られる。
（１）ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを、特定のダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーのうち、特定のダイマーの寄与する分で補正する。そのため、レセプター及び候補化合物におけるフラグメントの数量が多くなる場合であれ、フラグメント間の相互作用の種別や方向が多様化する場合であれ、補正が加えられない場合に比べて、相互作用エネルギーの計算の精度を高めることができる。
【００８０】
（２）ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、三体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分を１／３としているため、補正による計算の精度がより高められる。
【００８１】
（３）候補化合物が複数のフラグメントとされる。そのため、候補化合物の一部分と、レセプターを構成するフラグメントの各々との相互作用エネルギーを算出することができる。これにより、候補化合物における部分構造の各々について、レセプターとの相互作用の度合いを示す情報を得ることができる。
【００８２】
（４）レセプターが、カルボニル基に結合した炭素原子であるα炭素をＢＤＡとしてフラグメントに分割される。つまり、レセプターは、電子の局在化したｓｐ３炭素の位置にて分割されることになる。それゆえに、他の位置にてレセプターをフラグメントに分割した場合よりも、フラグメントの分割が、ＦＭＯ法によって算出された結果に対して与える影響を小さくできる。
【００８３】
（第２実施形態）
本発明の相互作用エネルギー算出装置、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムを具体化した第２実施形態について、図５及び図６を参照して説明する。なお、本実施形態は、上記第１実施形態と比べて、ＩＦＩＥ計算処理の手順が異なっている。つまり、本実施形態では、ＦＭＯ２法を用いて計算したフラグメントのエネルギー及びＦＭＯ３法を用いて計算したフラグメントのエネルギーに加えて、四体項が考慮されたＦＭＯ４法を用いて計算したフラグメントのエネルギーから２つのフラグメント間のＩＦＩＥを算出する。そのため、以下では、ＩＦＩＥ計算処理にかかわる制御部１２の構成、並びに制御部１２が行うＩＦＩＥ計算処理について詳しく説明する。
【００８４】
図５に示されるように、制御部１２は、相互作用エネルギーを算出するための相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、モノマー計算手段１２Ａ、二体項計算手段１２Ｂ、三体項計算手段１２Ｃ、及びＩＦＩＥ計算手段１２Ｄとして機能する。さらに、制御部１２は、相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、第４計算手段としての四体項計算手段１２Ｅとして機能する。
【００８５】
このうち、モノマー計算手段１２Ａは、第１実施形態と同様、環境静電ポテンシャル下での各モノマーのエネルギーと電子密度とを計算する。また、二体項計算手段１２Ｂも、第１実施形態と同様、環境静電ポテンシャル下での各ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算し、三体項計算手段１２Ｃも、第１実施形態と同様、環境静電ポテンシャル下での各トリマーのエネルギーと電子密度とを計算する。
【００８６】
四体項計算手段１２Ｅは、任意の４つのフラグメントからなるテトラマーとして取り扱う。また、四体項計算手段１２Ｅは、モノマー計算手段１２Ａの計算結果を用い、テトラマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算し、更に環境静電ポテンシャル下のテトラマーについて、該テトラマーのエネルギーとテトラマーの電子密度とを計算する。そして、四体項計算手段１２Ｅは、計算したテトラマーのエネルギーとテトラマーの電子密度とを記憶部１３に記憶させる。この場合、四体項計算手段１２Ｅは、テトラマーのエネルギーの計算とテトラマーの電子密度の計算とにＦＭＯ４法を用いる。そして、これら四体項計算手段１２Ｅの計算結果が、記憶部１３に記憶される。
【００８７】
ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、二体項計算手段１２Ｂによって計算されたダイマーのエネルギー、三体項計算手段１２Ｃによって計算されたトリマーのエネルギー、及び四体項計算手段１２Ｅによって計算されたテトラマーのエネルギーを用いて、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを計算する。
【００８８】
こうした相互作用エネルギー算出装置において、フラグメント間の相互作用エネルギーを算出するときの処理手順について、図６を参照して説明する。なお、制御部１２は、第１実施形態と同様、電子状態計算処理（ステップＳ１０）とＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）とをこの順に実行し、このうち電子状態計算処理は、第１実施形態と同様の手順で行われる。そのため、以下では、電子状態計算処理についての説明を割愛し、ＩＦＩＥ計算処理についてのみ説明する。
【００８９】
ＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）では、図６に示すように、まず、制御部１２が、環境静電ポテンシャル下でのダイマーのエネルギーと電子密度とを計算し（ステップＳ２−１）、次に、環境静電ポテンシャル下でのトリマーのエネルギーと電子密度とを計算する（ステップＳ２−２）。ここでは、第１実施形態と同様、二体項計算手段１２Ｂが、環境静電ポテンシャル下での各ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算し、三体項計算手段１２Ｃが、環境静電ポテンシャル下での各トリマーのエネルギーと電子密度とを計算する。
【００９０】
次に、制御部１２は、環境静電ポテンシャル下でのテトラマーのエネルギーと電子密度とを計算する（ステップＳ２−２Ａ）。ここでは、四体項計算手段１２Ｅが、全てのモノマーのエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂから読み込む。そして、四体項計算手段１２Ｅが、任意の４つのフラグメントをテトラマーとして取り扱い、テトラマーの周囲のモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算する。続いて、四体項計算手段１２Ｅが、テトラマーの環境静電ポテンシャル下にて、テトラマーのエネルギーと電子密度とを計算する。そして、四体項計算手段１２Ｅは、互いに異なる全てのテトラマーのエネルギーと電子密度とを電子状態データ１３Ｂの一部として記憶部１３に記憶させる。
【００９１】
このうち、テトラマーのエネルギーを計算するときには、四体項計算手段１２Ｅは、以下の数４に示される各項を計算することで、ＦＭＯ４法による全電子エネルギーＥＦＭＯ４を計算する。
【００９２】
【数４】
【００９３】
なお、数４における右辺の第１項は、環境静電ポテンシャルの寄与が除かれた各テトラマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーの総和、すなわち各テトラマーにおける四体相互作用エネルギーの総和であり、互いに異なる複数のテトラマーについての総和を示す。また、第２項から第４項までは、数２における第１項から第３項までと同様である。また、数４に基づいてＥＦＭＯ４を計算する場合には、四体項計算手段１２Ｅは、上述した特定のダイマーを含むテトラマーの四体相互作用エネルギーについても計算する。
【００９４】
次に、制御部１２は、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを計算する（ステップＳ２−３）。ここでは、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、相互作用エネルギーの計算対象となる特定のダイマーを計算条件データ１３Ａから読み込み、さらに、計算対象の特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを読み込み、この二体相互作用エネルギーを特定のダイマーにおけるＩＦＩＥとする。また、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、特定のダイマーを含む全てのトリマーの三体相互作用エネルギーを読み込み、これら三体相互作用エネルギーの総和を、特定のダイマーを含むトリマーのＩＦＩＥとする。さらに、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、特定のダイマーを含む全てのテトラマーの四体相互作用エネルギーを読み込み、これら四体相互作用エネルギーの総和を、特定のダイマーを含むテトラマーのＩＦＩＥとする。
【００９５】
次に、制御部１２は、トリマーのＩＦＩＥである三体項の１／３とテトラマーのＩＦＩＥである四体項の１／６とを用いてダイマーのＩＦＩＥを補正する（ステップＳ２−４Ａ）。ここでは、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、以下の数５に基づいて特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを補正する。すなわち、上記数５に示されるように、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥに、特定のダイマーを含むトリマーのＩＦＩＥの１／３と、特定のダイマーを含むテトラマーのＩＦＩＥの１／６とを加算することで、特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを補正する。そして、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄが、特定のダイマーにおける補正されたＩＦＩＥを出力部１４に出力してＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）を終了する。
【００９６】
【数５】
【００９７】
以上、第２実施形態によれば以下の効果が得られる。
（５）ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを、特定のダイマーを含むテトラマーの四体相互作用エネルギーのうち、特定のダイマーの寄与する分で補正する。そのため、計算対象物におけるフラグメントの数量が多くなる場合であれ、フラグメント間の相互作用の種別や方向が多様化する場合であれ、三体相互作用エネルギーのみを用いて補正する場合に比べて、相互作用エネルギーの計算の精度をより高めることができる。
【００９８】
（６）ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄは、四体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分を四体相互作用エネルギーの１／６としているため、補正による計算の精度がより高められる。
【００９９】
（第３実施形態）
本発明の相互作用エネルギー算出装置、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムを具体化した第３実施形態について、図７及び図８を参照して説明する。なお、本実施形態は、第１実施形態と比較して、レセプターをフラグメントに分割する方法が異なっている。そのため、以下では、フラグメント分割処理にかかわる制御部１２の構成、並びに制御部１２が行うフラグメント分割処理について詳しく説明する。
【０１００】
図７に示されるように、制御部１２は、相互作用エネルギーを算出するための相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、モノマー計算手段１２Ａ、二体項計算手段１２Ｂ、三体項計算手段１２Ｃ、及びＩＦＩＥ計算手段１２Ｄとして機能する。さらに、制御部１２は、上記相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、分割手段としてのフラグメント分割手段１２Ｆとしても機能する。
【０１０１】
このうち、フラグメント分割手段１２Ｆは、レセプターを複数のフラグメントに分割し、また、候補化合物を複数のフラグメントに分割する。ここで、フラグメント分割手段１２Ｆは、レセプターのフラグメント分割に際して、アミノ酸残基の主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとにレセプターを分割する。
【０１０２】
モノマー計算手段１２Ａは、フラグメント分割手段１２Ｆにて生成されたフラグメントのモノマーに関し、各モノマーの周囲に存在するモノマーによる環境静電ポテンシャルを計算し、更に環境静電ポテンシャル下のモノマーについて、モノマーのエネルギーと電子密度とを計算する。そして、モノマー計算手段１２Ａは、計算したモノマーのエネルギーとモノマーの電子密度とを記憶部１３に記憶させる。
【０１０３】
二体項計算手段１２Ｂは、第１実施形態と同様、環境静電ポテンシャル下での各ダイマーのエネルギーと電子密度とを計算し、三体項計算手段１２Ｃも、第１実施形態と同様、環境静電ポテンシャル下での各トリマーのエネルギーと電子密度とを計算する。また、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄも、第１実施形態と同様、二体項計算手段１２Ｂによって計算されたダイマーのエネルギーと、三体項計算手段１２Ｃによって計算されたトリマーのエネルギーとを用いて、計算対象の特定のダイマーにおけるＩＦＩＥを計算する。
【０１０４】
記憶部１３に記憶された計算条件データ１３Ａには、第１実施形態と同様のデータに加えて、レセプターを構成するアミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割することを示す主鎖側鎖分割コマンドが含まれている。計算条件データ１３Ａに主鎖側鎖分割コマンドが含まれる場合、フラグメント分割手段１２Ｆは、主鎖側鎖分割コマンドを解釈してアミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割する。一方、計算条件データ１３Ａに主鎖側鎖分割コマンドが含まれない場合、フラグメント分割手段１２Ｆは、アミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割しない。
【０１０５】
次いで、上述のように構成された相互作用エネルギー算出装置において、フラグメント間の相互作用エネルギーを算出するときの処理手順について、図８を参照して説明する。なお、制御部１２は、第１実施形態と同様、電子状態計算処理（ステップＳ１０）とＩＦＩＥ計算処理（ステップＳ２０）とをこの順に実行する。しかも、電子状態計算処理は、フラグメント分割処理（ステップＳ１−２）での処理手順、及びステップＳ１−１にて読み込まれる情報に主鎖側鎖分割コマンドが含まれること以外は、第１実施形態と同様の手順にて行われる。また、ＩＦＩＥ計算処理は、第１実施形態と同様の手順にて行われる。そのため、以下では、電子状態計算処理におけるフラグメント分割処理についてのみ説明し、その他の処理についての説明は割愛する。
【０１０６】
フラグメント分割処理では、図８に示すように、制御部１２は、まず、レセプターをアミノ酸残基単位に分割する（ステップＳ３−１）。ここでは、第１実施形態と同様、フラグメント分割手段１２Ｆが、レセプターの分子構造データとフラグメント分割情報とを参照し、レセプターをアミノ酸残基単位からなる複数のフラグメントに分割する。
【０１０７】
次に、制御部１２は、各フラグメントを構成するアミノ酸残基を、主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割するか否かを判断する（ステップＳ３−２）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、フラグメント分割情報に主鎖側鎖分割コマンドが含まれるか否かを判断する。そして、主鎖側鎖分割コマンドがフラグメント分割情報に含まれる場合（ステップＳ３−２において「ＹＥＳ」の場合）、制御部１２は、レセプターにおけるアミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割する（ステップＳ３−３）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、以下の化２に示されるように、アミノ酸残基を主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割する。なお、化２には、化１と同様のペプチドが例示されている。
【０１０８】
【化２】
【０１０９】
化２に示されるように、アミノ酸残基は、α炭素に結合しているβ炭素をＢＤＡとして主鎖と側鎖とに分割される。なお、ＢＤＡは側鎖からなるフラグメントに属し、ＢＤＡの有する６つの核電荷のうち５つの核電荷がＢＤＡの属するフラグメントに割り当てられ、１つの核電荷がＢＤＡに結合しているフラグメントに割り当てられる。また、化２に示されるように、α炭素に結合する炭素を有しないグリシンとプロリンとにおいては、主鎖側鎖分割コマンドが実行される場合であっても、アミノ酸残基の分割が行われない。また、システイン同士によるジスルフィド結合がアミノ酸残基内に存在する場合には、α炭素に結合したβ炭素の各々をＢＤＡとして、２つのシステインが、主鎖からなる２つのフラグメントと側鎖からなる１つのフラグメントとに分割される。
【０１１０】
次に、制御部１２は、候補化合物をフラグメントに分割する（ステップＳ３−４）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、候補化合物の分子構造とフラグメント分割情報とを参照し、候補化合物を複数のフラグメントに分割してフラグメント分割処理を終了する。なお、フラグメント分割情報に候補化合物を１つの分子として扱うことを定義する情報が含まれているときには、フラグメント分割手段１２Ｆは、候補化合物の分割を行わない。
【０１１１】
一方、主鎖側鎖分割コマンドが計算条件データに含まれない場合（ステップＳ３−２において「ＮＯ」の場合）には、制御部１２は、ステップＳ３−３を行うことなく、ステップＳ３−４にて候補化合物をフラグメントに分割してフラグメント分割処理を終了する。
【０１１２】
以上、第３実施形態によれば以下の効果が得られる。
【０１１３】
（７）フラグメント分割手段１２Ｆは、レセプターを構成するフラグメントの各々を、アミノ酸残基の主鎖からなるフラグメントと、各アミノ酸残基の側鎖からなるフラグメントとに分割する。そのため、レセプターを構成するフラグメントにおける主鎖と側鎖との各々について、候補化合物との相互作用の度合いを示す情報を得ることができる。
【０１１４】
（実施例）
核内レセプターの１つであるエストロゲンレセプター（Estrogen Receptor : ＥＲ）と、エストロゲンレセプターのリガンドである１７β−エストラジオール（ＥＳＴ）との分子複合体に対して、ＦＭＯ法を用いたエネルギーの計算と、計算したエネルギーに基づくＩＦＩＥの算出とを行った。
【０１１５】
なお、エストロゲンレセプターと１７β−エストラジオールとの結合は、分子複合体のＸ線結晶解析や各種生化学的な実験により、図９に示すような態様であることが知られている。つまり、図９に示すように、エストロゲンレセプターにおける３５３番目のグルタミン酸及び３９４番目のアルギニンが、１７β−エストラジオールにおける３位の炭素に結合したヒドロキシル基と水素結合し、５２４番目のヒスチジンが、１７β−エストラジオールにおける１７位の炭素に結合したヒドロキシル基と水素結合している。また、エストロゲンレセプターにおける３８７番目のロイシンが、３５３番目のグルタミン及び３９４番目のアルギニンと水素結合している水分子と水素結合している。加えて、エストロゲンレセプターにおける３８８番目のメチオニン及び４０４番目のフェニルアラニンが、１７β−エストラジオールと疎水的な相互作用をしている。
【０１１６】
エストロゲンレセプターの分子構造データとして、リガンド結合ドメインに含まれる５０アミノ酸残基からなるペプチドを用いた。また、ＦＭＯ法による計算及びＩＦＩＥの算出時には、化２に示されるように、α炭素をＢＤＡとしてペプチドをアミノ酸残基単位に分割し、且つ、各アミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割することで、アミノ酸残基ごとの主鎖及び側鎖の各々を１つのフラグメントとして取り扱った。
【０１１７】
１７β−エストラジオールの分子構造データとして、以下の化３に示す構造を用いた。また、計算対象となる分子複合体には、１７β−エストラジオールと水素結合した１つの水分子も含まれており、ＦＭＯ法による計算及びＩＦＩＥの算出時には、水分子を１つのフラグメントとして取り扱った。
【０１１８】
そして、１７β−エストラジオールを１つのフラグメントとし、レセプターにおける各アミノ酸残基と１７β−エストラジオールとのＩＦＩＥを算出することによって、「分割無し」のＩＦＩＥを得た。なお、ＩＦＩＥの算出には、電子状態の計算方法としてＭＰ２法を用い、基底関数として６−３１Ｇを用いた。
【０１１９】
【化３】
【０１２０】
また、以下の化４に示すように、８位の炭素原子と１４位の炭素原子とにおける共有結合、及び、９位の炭素原子と１１位の炭素原子とにおける共有結合を切断することによって、１７β−エストラジオールを２つのフラグメントとした。そして、レセプターの各残基と１７β−エストラジオールとのＩＦＩＥを算出することによって、「分割モデル１」のＩＦＩＥを得た。
【０１２１】
【化４】
【０１２２】
また、以下の化５に示すように、７位の炭素原子と８位の炭素原子とにおける共有結合、及び、９位の炭素原子と１０位の炭素原子とにおける共有結合を切断することによって、１７β−エストラジオールを２つのフラグメントとした。そして、レセプターの各残基と１７β−エストラジオールとのＩＦＩＥを算出することによって、「分割モデル２」のＩＦＩＥを得た。
【０１２３】
そして、分割無し、分割モデル１、分割モデル２の各々のＩＦＩＥを算出するに際し、二体項のみによるＩＦＩＥ、第１実施形態のように三体項による補正が加えられたＩＦＩＥ、及び第２実施形態のように、三体項による補正に加え、さらに四体項による補正が加えられたＩＦＩＥ、これら３種類のＩＦＩＥを算出した。補正されていないＩＦＩＥを表１、三体項による補正が加えられたＩＦＩＥを表２、三体項及び四体項による補正が加えられたＩＦＩＥを表３に示す。
【０１２４】
なお、表１〜表３には、レセプター全体と、化３〜化５に示される１７β−エストラジオールの各々とのＩＦＩＥがＩＦＩＥ総和として示されている。また、表１〜表３には、レセプターにおけるリガンドとの結合に重要とされるアミノ酸残基と、化３〜化５に示される１７β−エストラジオールの各々とのＩＦＩＥも示されている。さらに、表１〜表３には、分割モデル１及び分割モデル２を用いて算出したＩＦＩＥと、分割されていない１７β−エストラジオールを用いて算出したＩＦＩＥとの差がΔＩＦＩＥとして示されている。
【０１２５】
【化５】
【０１２６】
【表１】
【０１２７】
【表２】
【０１２８】
【表３】
【０１２９】
表１に示すように、補正されていないＩＦＩＥでは、ＩＦＩＥの総和におけるΔＩＦＩＥが、分割モデル１では２．９８８ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、分割モデル２では４．５３１ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。また、分割モデル１と分割モデル２とのΔＩＦＩＥの差は１．５４ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。
【０１３０】
これに対し、表２に示すように、三体項で補正されたＩＦＩＥでは、ＩＦＩＥ総和におけるΔＩＦＩＥが、分割モデル１では２．３４０ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、分割モデル２では２．９９８ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。このように、リガンドを複数のフラグメントに分割した場合であっても、ＩＦＩＥが三体項で補正されることによって、補正されていないＩＦＩＥよりもＩＦＩＥの計算の精度を高めることが可能となる。さらに、分割モデル１と分割モデル２とのΔＩＦＩＥの差は０．６６ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、二体項のみの場合と比べてモデル間での差が小さくなっている。つまり、三体項を用いた補正によれば、分割方法に依存しない計算結果が得られている。
【０１３１】
なお、補正されていないＩＦＩＥのうち分割モデル１では、４０４番目のフェニルアラニンの側鎖において、ΔＩＦＩＥが−０．０７２ｋｃａｌ／ｍｏｌである。一方、三体項で補正されたＩＦＩＥのうち分割モデル１では、同じく４０４番目のフェニルアラニンの側鎖において、ΔＩＦＩＥが−０．１１３ｋｃａｌ／ｍｏｌである。このように、三体項で補正されたＩＦＩＥであっても、アミノ酸残基によっては、補正されていないＩＦＩＥと比べて、ΔＩＦＩＥが若干大きくなることも認められた。ただし、ＩＦＩＥが三体項で補正されることによって、多くのアミノ酸残基においてΔＩＦＩＥが少なからず改善されている。それゆえに、ＩＦＩＥ総和にも認められたように、ＩＦＩＥの計算の精度を高めることが可能となっている。
【０１３２】
また、表３に示すように、三体項及び四体項によって補正されたＩＦＩＥでは、ＩＦＩＥ総和におけるΔＩＦＩＥが、分割モデル１では２．２９８ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、分割モデル２では２．８９４ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。さらに、分割モデル１と分割モデル２とのΔＩＦＩＥの差は０．６０ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。このように、リガンドを複数のフラグメントに分割した場合であっても、ＩＦＩＥが四体項で補正されることによって、補正されていないＩＦＩＥよりもＩＦＩＥの計算の精度を高めることが可能となる。さらには、三体項のみで補正されたＩＦＩＥよりも、ＩＦＩＥの計算の精度を高めることが可能となる。
【０１３３】
（他の実施形態）
本発明の相互作用エネルギー算出装置、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムを具体化した他の実施形態について、図１０を参照して説明する。なお、本実施形態は、第３実施形態と比較して、レセプターをフラグメントに分割する方法が異なっている。そのため、以下では、フラグメント分割処理にかかわる制御部１２の構成、並びに制御部１２が行うフラグメント分割処理について詳しく説明する。
【０１３４】
相互作用エネルギー算出システムの備える制御部１２は、相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、第３実施形態と同様、モノマー計算手段１２Ａ、二体項計算手段１２Ｂ、三体項計算手段１２Ｃ、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄ、及びフラグメント分割手段１２Ｆとして機能する。このうち、フラグメント分割手段１２Ｆは、第３実施形態とは異なり、アミノ酸残基間のペプチド結合を構成する窒素原子と炭素原子との間で、レセプターをフラグメントに分割する。
【０１３５】
記憶部１３に記憶された計算条件データには、第１実施形態と同様のデータに加えて、ペプチド結合を構成する窒素原子と炭素原子との間でレセプターを分割することを示すペプチド結合分割コマンドが含まれている。フラグメント分割手段１２Ｆは、計算条件データにペプチド結合分割コマンドが含まれている場合には、ペプチド結合分割コマンドを解釈してアミノ酸残基をペプチド結合内にて分割する。また、フラグメント分割手段は、計算条件データにペプチド結合分割コマンドが含まれていない場合には、α炭素の位置にてレセプターをアミノ酸残基単位に分割する。
【０１３６】
次いで、上述のように構成された相互作用エネルギー計算システムにて、フラグメント間の相互作用エネルギーを算出するときの処理手順について、図１０を参照して説明する。なお、この処理手順は、電子状態計算処理（ステップＳ１０）におけるフラグメント分割処理（ステップＳ１−２）での処理手順、及びステップＳ１−１にて読み込まれる情報にペプチド結合分割コマンドが含まれること以外は、第３実施形態での処理手順と同様である。そのため、以下では、フラグメント分割処理についてのみ説明し、その他の処理についての説明は割愛する。
【０１３７】
フラグメント分割処理では、図１０に示すように、制御部１２は、まず、レセプターをアミノ酸残基単位に分割する際に、ペプチド結合において分割するか否かを判断する（ステップＳ３−１Ａ）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、計算条件データ１３Ａにペプチド結合分割コマンドが含まれているか否かを判断する。そして、ペプチド結合分割コマンドが含まれている場合（ステップＳ３−１Ａにおいて「ＹＥＳ」の場合）には、制御部１２が、レセプターにおけるアミノ酸残基をペプチド結合で分割する（ステップＳ３−１Ｂ）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、以下の化６に示されるように、ペプチド結合を構成する窒素原子に結合している炭素原子をＢＤＡとしてレセプターをアミノ酸残基単位に分割する。ＢＤＡはＮ末端側のフラグメントに属し、ＢＤＡの有する６つの核電荷のうち５つの核電荷がＢＤＡの属するフラグメントに割り当てられ、１つの核電荷がＢＤＡに結合しているフラグメントに割り当てられる。なお、化６には、１４個のアミノ酸からなるペプチドが、フラグメント分割のモデルとして例示され、また、同化６には、フラグメントの境界が破線で示されている。このペプチドは、Ｎ末端のアミノ酸から数えて３番目にグリシン（Ｇｌｙ３）、４番目にシステイン（Ｃｙｓ４）、６番目にプロリン（Ｐｒｏ６）、１２番目にシステイン（Ｃｙｓ１２）を有している。
【０１３８】
【化６】
【０１３９】
なお、化６に示されるように、システイン同士によるジスルフィド結合がレセプター内に存在する場合には、第１実施形態と同様、ジスルフィド結合によって結合された２つのシステインを１つのフラグメントとして取り扱う。
【０１４０】
次に、制御部１２は、候補化合物をフラグメントに分割する（ステップＳ３−４）。ここでは、第３実施形態と同様、フラグメント分割手段１２Ｆが、候補化合物の分子構造データとフラグメント分割情報とを参照して候補化合物を複数のフラグメントとして取り扱う。
【０１４１】
他方、ペプチド結合分割コマンドが計算条件データ１３Ａに含まれていない場合（ステップＳ３−１Ａにおいて「ＮＯ」の場合）には、制御部１２が、第３実施形態と同様、α炭素をＢＤＡとしてレセプターにおけるアミノ酸残基を分割し（ステップＳ３−１Ｃ）、候補化合物をフラグメントに分割してフラグメント分割処理を終了する（ステップＳ３−４）。
【０１４２】
以上、上述した他の実施形態によれば以下の効果が得られる。
【０１４３】
（８）フラグメント分割手段１２Ｆは、ペプチド結合を構成する窒素原子と炭素原子との間でレセプターをフラグメントに分割する。そのため、レセプターの分割位置が、タンパク質からなるレセプターを生化学的にアミノ酸残基に分割する際の分割位置に一致する。それゆえに、ＦＭＯ法によって得られた算出結果そのものと、生化学的な実験等によって得られた結果との比較を簡単に行うことができる。
【０１４４】
（他の実施形態）
本発明の相互作用エネルギー算出装置、相互作用エネルギー算出方法、及び相互作用エネルギー算出プログラムを具体化した他の実施形態について、図１１を参照して説明する。なお、本実施形態は、第３実施形態と比較して、レセプターをフラグメントに分割する方法が異なっている。そのため、以下では、フラグメント分割処理にかかわる制御部１２の構成、並びに制御部１２が行うフラグメント分割処理について詳しく説明する。
【０１４５】
相互作用エネルギー算出システムの備える制御部１２は、相互作用エネルギー算出プログラムを実行することにより、第３実施形態と同様、モノマー計算手段１２Ａ、二体項計算手段１２Ｂ、三体項計算手段１２Ｃ、ＩＦＩＥ計算手段１２Ｄ、及びフラグメント分割手段１２Ｆとして機能する。このうち、フラグメント分割手段１２Ｆは、第３実施形態とは異なり、アミノ酸残基を構成する側鎖内にてレセプターをフラグメントに分割する。
【０１４６】
記憶部１３に記憶された計算条件データには、第３実施形態と同様のデータに加えて、側鎖内にてレセプターをフラグメントに分割する側鎖内分割コマンドが含まれている。フラグメント分割手段１２Ｆは、計算条件データ１３Ａに側鎖内分割コマンドが含まれている場合には、側鎖内分割コマンドを解釈して側鎖内にてフラグメント分割する。また、フラグメント分割手段１２Ｆは、計算条件データ１３Ａに側鎖内分割コマンドが含まれていない場合には、側鎖内でのフラグメント分割を行わない。
【０１４７】
次いで、上述のように構成された相互作用エネルギー計算システムにて、フラグメント間の相互作用エネルギーを算出するときの処理手順について、図１１を参照して説明する。なお、この処理手順は、電子状態計算処理（ステップＳ１０）におけるフラグメント分割処理（ステップＳ１−２）での処理手順、及びステップＳ１−１にて読み込まれる情報に側鎖内分割コマンドが含まれること以外は、第３実施形態での処理手順と同様である。そのため、以下では、フラグメント分割処理についてのみ説明し、その他の処理についての説明は割愛する。
【０１４８】
フラグメント分割処理では、図１１に示すように、制御部１２は、まず、レセプターをアミノ酸残基単位に分割する（ステップＳ３−１）。ここでは、第３実施形態と同様、フラグメント分割手段１２Ｆが、レセプターの分子構造データとフラグメント分割情報とを参照し、レセプターをアミノ酸残基単位からなる複数のフラグメントとして取り扱う。
【０１４９】
次に、制御部１２は、各フラグメントを構成するアミノ酸残基を、主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割するか否かを判断する（ステップＳ３−２）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、計算条件データ１３Ａに主鎖側鎖分割コマンドが含まれるか否かを判断する。
【０１５０】
そして、主鎖側鎖分割コマンドが計算条件データ１３Ａに含まれる場合（ステップＳ３−２において「ＹＥＳ」の場合）には、制御部１２は、レセプターにおけるアミノ酸残基を主鎖と側鎖とに分割する（ステップＳ３−３）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、アミノ酸残基を主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割する。これにより、各フラグメントには、アミノ酸残基の部分構造である主鎖あるいは側鎖が含まれていることになる。一方、主鎖側鎖コマンドが計算条件データ１３Ａに含まれない場合（ステップＳ３−２において「ＮＯ」の場合）には、制御部１２は、ステップＳ３−３を行わない。
【０１５１】
次に、制御部１２は、アミノ酸残基の有する側鎖内での分割を行うか否かを判断する（ステップＳ３−２Ａ）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、計算条件データ１３Ａに側鎖内分割コマンドが含まれているか否かを判断する。
【０１５２】
そして、側鎖内分割コマンドが計算条件データ１３Ａに含まれる場合（ステップＳ３−２Ａにおいて「ＹＥＳ」の場合）には、制御部１２は、レセプターにおけるアミノ酸残基の側鎖を分割する（ステップＳ３−３Ａ）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、以下の化７あるいは化８に示されるように、アミノ酸残基の有する側鎖内においてレセプターをフラグメントに分割する。なお、化７及び化８には、アミノ酸残基としてアルギニンが例示されている。
【０１５３】
【化７】
【０１５４】
例えば、各アミノ酸残基が主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割され、且つ、側鎖内での分割が行われると、化７に示されるように、アルギニンは、α炭素、β炭素、及び、側鎖内にて窒素原子に結合した炭素原子をＢＤＡとして分割される。なお、側鎖内の窒素原子に結合したＢＤＡはβ炭素を含むフラグメントに属し、ＢＤＡの有する６つの核電荷のうち５つの核電荷がＢＤＡの属するフラグメントに割り当てられ、１つの核電荷がＢＤＡに結合しているフラグメントに割り当てられる。これにより、アルギニンの側鎖が、アミノ酸残基の部分構造としてのπ軌道を有したグアニジル基からなるフラグメントと、その他の部分構造からなるフラグメントとに分割される。
【０１５５】
【化８】
【０１５６】
また、各アミノ酸残基において側鎖内での分割のみが行われると、化８に示されるように、アルギニンは、α炭素、及び側鎖内にて窒素原子に結合した炭素原子をＢＤＡとして分割される。これにより、アルギニンの有するグアニジル基が、１つのフラグメントとして分割される。
【０１５７】
次に、制御部１２は、候補化合物をフラグメントに分割する（ステップＳ３−４）。ここでは、フラグメント分割手段１２Ｆが、候補化合物の分子構造データとフラグメント分割情報とを参照し、候補化合物を複数のフラグメントに分割してフラグメント分割処理を終了する。なお、フラグメント分割情報に候補化合物を１つの分子として扱うことを定義する情報が含まれているときには、フラグメント分割手段１２Ｆは、候補化合物の分割を行わない。
【０１５８】
一方、側鎖内分割コマンドが計算条件データ１３Ａに含まれない場合（ステップＳ３−２Ａにおいて「ＮＯ」の場合）には、制御部１２は、ステップＳ３−３Ａを行うことなく、ステップＳ３−４にて候補化合物をフラグメントに分割してフラグメント分割処理を終了する。
【０１５９】
以上、上述した他の実施形態によれば以下の効果が得られる。
【０１６０】
（９）フラグメント分割手段１２Ｆが、側鎖を１以上のフラグメントに分割するため、レセプターを構成するフラグメントとして側鎖以下の大きさを有したフラグメントが形成される。これにより、側鎖での分割を行わない場合と比較して、側鎖の一部分と候補化合物との相互作用が、レセプターを構成するその他の構造による影響をより少なくした状態で算出できる。
【０１６１】
なお、上述した実施形態は、以下のように変更して実施することができる。
・計算対象物質は、レセプターとリガンドの候補化合物とを有する分子複合体に限られず、周期的な構造を有する結晶と、結晶と相互作用を有する化合物とから構成される物質であってもよく、さらには単一の結晶であってもよい。要は、計算対象物質は、複数の原子からなるフラグメントに分割することの可能な物質であればよい。
【０１６２】
・三体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分は、特定のダイマーを含むトリマーの三体相互作用エネルギーの１／３未満、あるいは１／３以上であってもよい。例えば、三体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分は、特定のダイマーを含むトリマーにおける各モノマーの原子数に応じて変わる態様であってもよい。
【０１６３】
・四体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分は、特定のダイマーを含むテトラマーの四体相互作用エネルギーの１／６未満、あるいは１／６以上であってもよい。例えば、四体相互作用エネルギーのうちで特定のダイマーの寄与する分は、特定のダイマーを含むテトラマーにおける各モノマーの原子数に応じて変わる態様であってもよい。
【０１６４】
・レセプターの分割は、以下の化９に示されるように、ペプチド結合を構成する窒素原子に結合している炭素原子と、β炭素とをＢＤＡとして行う態様でもよい。
【０１６５】
【化９】
これにより、レセプターは、各アミノ酸残基の主鎖からなるフラグメントと側鎖からなるフラグメントとに分割される。
【０１６６】
・他の実施形態では、α炭素をＢＤＡとした分割と、側鎖内での分割とによってレセプターを分割する態様についてアルギニンを例に説明したが、α炭素をＢＤＡとした分割に代えて、ペプチド結合を構成する窒素原子に結合している炭素原子をＢＤＡとした分割を行う態様としてもよい。そして、これらの分割に加えて、β炭素をＢＤＡとした分割を行う場合には、化１０に示されるように、アルギニンは、主鎖からなるフラグメント、側鎖の有するグアニジル基からなるフラグメント、及び側鎖の有するグアニジル基以外の部分構造からなるフラグメントに分割される。
【０１６７】
【化１０】
【０１６８】
また、ペプチド結合を構成する窒素原子に結合している炭素原子をＢＤＡとした分割と、側鎖内での分割とのみによれば、化１１に示されるように、アルギニンは、側鎖の有するグアニジル基からなるフラグメント、及び側鎖の有するグアニジル基以外の部分構造と主鎖とからなるフラグメントに分割される。
【０１６９】
【化１１】
【０１７０】
・他の実施形態に例示されたアルギニンに限らず、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、及びヒスチジン等のアミノ酸においても、π軌道を有する部分構造の分割が考えられる。また、アミノ酸残基の側鎖内での分割は、各種アミノ酸の側鎖を対象とし、各側鎖が有する部分構造の特性に応じて行うことができる。
【０１７１】
・計算対象物質に含まれるタンパク質は、エストロゲンレセプターのような核内レセプターに限らず、膜貫通レセプターであってもよい。また、計算対象物質となるタンパク質は、酵素や輸送タンパク質であってもよい。要は、計算対象物質に含まれるタンパク質は、創薬の標的となり得るタンパク質であればよい。また、これら以外のタンパク質であってもよい。
【０１７２】
・計算対象物質に含まれるタンパク質がレセプターである場合には、計算対象物質には、リガンドの候補化合物に代えて、既知のリガンドが含まれていてもよい。
【０１７３】
・計算対象物質に含まれるタンパク質が酵素である場合には、計算対象物質には、酵素反応を受ける基質や酵素反応の阻害剤、若しくはこれらの候補化合物が、リガンドあるいはリガンドの候補化合物の代わりに含まれる。要は、計算対象物質は、タンパク質とこのタンパク質と相互作用する化学物質とからなる複合体が含まれる構成であればよい。
【０１７４】
・計算対象物質は、核酸、つまりＤＮＡあるいはＲＮＡと化学物質とからなるものであってもよい。核酸の分割は、各ヌクレオチドを構成する五炭糖の５´位の炭素をＢＤＡとして行われ、これにより、核酸は、ヌクレオチドからなる複数のフラグメントに分割される。
【０１７５】
また、核酸の分割は、五炭糖の１´位の炭素と５´位の炭素とをＢＤＡとして行われ、これにより、核酸は、五炭糖及びリン酸からなるフラグメントと、塩基からなるフラグメントとに分割される。更に、五炭糖とリン酸とからなるフラグメントは、五炭糖の３´位の炭素をＢＤＡとして、五炭糖からなるフラグメントとリン酸からなるフラグメントとに分割されてもよい。
【０１７６】
上述のように、三体相互作用エネルギー、あるいは三体相互作用エネルギー及び四体相互作用エネルギーを用いてＩＦＩＥの補正を行う構成であれば、五炭糖及びリン酸からなるフラグメントと塩基からなるフラグメントとに分割した場合や、五炭糖及びリン酸からなるフラグメントをさらに五炭糖とリン酸とに分割した場合であっても、ＩＦＩＥの算出精度を高めることができる。なお、いずれの分割態様であっても、フラグメントに含まれるヌクレオチドあるいはヌクレオシドは、１つであっても２以上の複数であってもよい。
【０１７７】
また、核酸と化合物とのＩＦＩＥは、核酸のリン酸を中和するためのカウンターイオン、核酸と水素結合している水分子、あるいは水和シェルを構成し、核酸とは水素結合していない水分子を含んだ状態で算出されることも多い。上述のように、核酸と化学物質とのＩＦＩＥを算出する際に、三体相互作用エネルギー、あるいは四体相互作用エネルギーを用いてＩＦＩＥの補正を行う構成であれば、カウンターイオン及び水分子の各々を１つのフラグメントとして取り扱ったとしても、精度が高められた状態でＩＦＩを算出することが可能になる。なお、カウンターイオン及び水分子は、１以上のカウンターイオン及び１以上の水分子の全体が、１フラグメントとして取り扱われるようにしてもよい。なお、計算対象物質がタンパク質の場合にも、核酸の場合と同様、電荷を中和するためのカウンターイオンと水分子とを含んだ状態で算出されることも多い。
【０１７８】
・ＢＤＡの属するフラグメントに５つの核電荷を割り当て、ＢＤＡに結合するフラグメントに１つの核電荷を割り当てるようにしているが、これ以外の態様にて核電荷の割り当てを行うようにしてもよい。
【０１７９】
・炭素原子以外の原子をＢＤＡとしてもよい。
・各実施形態では、α炭素、β炭素等をＢＤＡとして原子間の単結合を切断することにより計算対象物質をフラグメントに分割している。これに限らず、隣接する原子と二重結合している原子をＢＤＡとし、二重結合を切断することによって計算対象物質をフラグメントに分割してもよい。
【０１８０】
・ＦＭＯ２法、ＦＭＯ３法、及びＦＭＯ４法を用いて全電子エネルギーを計算するようにしたが、注目するダイマーを含むフラグメントの組み合わせについてのみエネルギーを計算するようにしてもよい。こうした構成であっても、注目するダイマーにおけるＩＦＩＥについては、三体相互作用エネルギーや四体相互作用エネルギーにて補正した態様にて算出することが可能である。
【０１８１】
・各実施形態では、ＩＦＩＥを算出する際に、ＥＦＭＯ３から得られる三体相互作用エネルギーを用いることによって、あるいは、三体相互作用エネルギーと、ＥＦＭＯ４から得られる四体相互作用エネルギーとを用いることによって、二体相互作用エネルギーを補正している。これに限らず、五体以上の多体項を用いた補正を行うようにしてもよい。
【符号の説明】
【０１８２】
１１…入力部、１２…制御部、１２Ａ…モノマー計算手段、１２Ｂ…二体項計算手段、１２Ｃ…三体項計算手段、１２Ｄ…ＩＦＩＥ計算手段、１２Ｅ…四体項計算手段、１２Ｆ…フラグメント分割手段、１３…記憶部、１３Ａ…計算条件データ、１３Ｂ…電子状態データ、１４…出力部。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御部を備えた相互作用エネルギー算出システムであって、
前記制御部は、
前記フラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算手段と、
任意の２つのフラグメントをダイマーとし、特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを計算する第２計算手段と、
任意の３つのフラグメントをトリマーとし、前記特定のダイマーを含むトリマーにおける三体相互作用エネルギーを計算する第３計算手段と、
前記二体相互作用エネルギーを補正する補正手段とを備え、
前記補正手段は、
前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記二体相互作用エネルギーに加えることによって該二体相互作用エネルギーを補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとする
ことを特徴とする相互作用エネルギー算出システム。
【請求項２】
前記補正手段は、
前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記三体相互作用エネルギーの１／３とする
ことを特徴とする請求項１に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項３】
前記制御部は、
任意の４つのフラグメントをテトラマーとし、前記特定のダイマーを含むテトラマーにおける四体相互作用エネルギーを計算する第４計算手段を更に備え、
前記補正手段は、
前記四体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記補正された二体相互作用エネルギーに加えることによって該二体相互作用エネルギーを更に補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとする
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項４】
前記補正手段は、
前記四体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記四体相互作用エネルギーの１／６とする
ことを特徴とする請求項３に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項５】
前記計算対象物質は、
タンパク質からなるレセプターと、該レセプターのリガンド若しくはリガンドの候補化合物とを有する分子複合体であり、
前記制御部は、
前記計算対象物質をフラグメントに分割する分割手段を更に備え、
前記分割手段は、
前記レセプターをアミノ酸残基の少なくとも部分構造を有する複数のフラグメントに分割し、且つ前記リガンド若しくはリガンドの候補化合物を複数のフラグメントに分割する
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項６】
前記分割手段は、
前記レセプターを、前記アミノ酸残基の主鎖を構成するフラグメントと前記アミノ酸残基の側鎖を構成するフラグメントとに分割する
ことを特徴とする請求項５に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項７】
前記分割手段は、
前記アミノ酸残基の側鎖を１以上のフラグメントに分割する
ことを特徴とする請求項５又は６に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項８】
前記分割手段は、
前記レセプターを、アミノ酸残基のカルボニル基を構成する炭素原子と、該炭素原子に結合した炭素原子との間でフラグメントに分割する
ことを特徴とする請求項５〜７のいずれか一項に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項９】
前記分割手段は、
前記レセプターを、アミノ酸残基間のペプチド結合を構成する窒素原子と、該ペプチド結合を構成し、且つ前記窒素原子に結合した炭素原子との間で分割する
ことを特徴とする請求項５〜７のいずれか一項に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項１０】
計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御部を備えた算出システムを用いてフラグメント間の相互作用エネルギーを算出する相互作用エネルギー算出方法であって、
前記制御部が、
前記フラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算段階と、
任意の２つのフラグメントをダイマーとし、特定のダイマーにおけるフラグメント間の二体相互作用エネルギーを計算する第２計算段階と、
任意の３つのフラグメントをトリマーとし、前記特定のダイマーを含むトリマーにおけるフラグメント間の三体相互作用エネルギーを計算する第３計算段階と、
前記二体相互作用エネルギーを補正する補正段階とを備え、
前記補正段階では、
前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分が前記二体相互作用エネルギーに加えられることによって該二体相互作用エネルギーが補正され、当該補正された二体相互作用エネルギーが前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとされる
ことを特徴とする相互作用エネルギー算出方法。
【請求項１１】
計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御部を備えた算出装置を用いてフラグメント間の相互作用エネルギーを算出する相互作用エネルギー算出プログラムであって、
前記制御部を、
前記フラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算手段と、
任意の２つのフラグメントをダイマーとし、特定のダイマーにおけるフラグメント間の二体相互作用エネルギーを計算する第２計算手段と、
任意の３つのフラグメントをトリマーとし、前記特定のダイマーを含むトリマーにおけるフラグメント間の三体相互作用エネルギーを計算する第３計算手段と、
前記二体相互作用エネルギーを補正する補正手段として機能させ、
前記補正手段に、
前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記二体相互作用エネルギーに加えることによって該二体相互作用エネルギーを補正させ、当該補正された二体相互作用エネルギーを前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとして出力させる
ことを特徴とする相互作用エネルギー算出プログラム。
【請求項１】
計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御部を備えた相互作用エネルギー算出システムであって、
前記制御部は、
前記フラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算手段と、
任意の２つのフラグメントをダイマーとし、特定のダイマーにおける二体相互作用エネルギーを計算する第２計算手段と、
任意の３つのフラグメントをトリマーとし、前記特定のダイマーを含むトリマーにおける三体相互作用エネルギーを計算する第３計算手段と、
前記二体相互作用エネルギーを補正する補正手段とを備え、
前記補正手段は、
前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記二体相互作用エネルギーに加えることによって該二体相互作用エネルギーを補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとする
ことを特徴とする相互作用エネルギー算出システム。
【請求項２】
前記補正手段は、
前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記三体相互作用エネルギーの１／３とする
ことを特徴とする請求項１に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項３】
前記制御部は、
任意の４つのフラグメントをテトラマーとし、前記特定のダイマーを含むテトラマーにおける四体相互作用エネルギーを計算する第４計算手段を更に備え、
前記補正手段は、
前記四体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記補正された二体相互作用エネルギーに加えることによって該二体相互作用エネルギーを更に補正し、当該補正された二体相互作用エネルギーを前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとする
ことを特徴とする請求項１又は２に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項４】
前記補正手段は、
前記四体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記四体相互作用エネルギーの１／６とする
ことを特徴とする請求項３に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項５】
前記計算対象物質は、
タンパク質からなるレセプターと、該レセプターのリガンド若しくはリガンドの候補化合物とを有する分子複合体であり、
前記制御部は、
前記計算対象物質をフラグメントに分割する分割手段を更に備え、
前記分割手段は、
前記レセプターをアミノ酸残基の少なくとも部分構造を有する複数のフラグメントに分割し、且つ前記リガンド若しくはリガンドの候補化合物を複数のフラグメントに分割する
ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項６】
前記分割手段は、
前記レセプターを、前記アミノ酸残基の主鎖を構成するフラグメントと前記アミノ酸残基の側鎖を構成するフラグメントとに分割する
ことを特徴とする請求項５に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項７】
前記分割手段は、
前記アミノ酸残基の側鎖を１以上のフラグメントに分割する
ことを特徴とする請求項５又は６に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項８】
前記分割手段は、
前記レセプターを、アミノ酸残基のカルボニル基を構成する炭素原子と、該炭素原子に結合した炭素原子との間でフラグメントに分割する
ことを特徴とする請求項５〜７のいずれか一項に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項９】
前記分割手段は、
前記レセプターを、アミノ酸残基間のペプチド結合を構成する窒素原子と、該ペプチド結合を構成し、且つ前記窒素原子に結合した炭素原子との間で分割する
ことを特徴とする請求項５〜７のいずれか一項に記載の相互作用エネルギー算出システム。
【請求項１０】
計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御部を備えた算出システムを用いてフラグメント間の相互作用エネルギーを算出する相互作用エネルギー算出方法であって、
前記制御部が、
前記フラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算段階と、
任意の２つのフラグメントをダイマーとし、特定のダイマーにおけるフラグメント間の二体相互作用エネルギーを計算する第２計算段階と、
任意の３つのフラグメントをトリマーとし、前記特定のダイマーを含むトリマーにおけるフラグメント間の三体相互作用エネルギーを計算する第３計算段階と、
前記二体相互作用エネルギーを補正する補正段階とを備え、
前記補正段階では、
前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分が前記二体相互作用エネルギーに加えられることによって該二体相互作用エネルギーが補正され、当該補正された二体相互作用エネルギーが前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとされる
ことを特徴とする相互作用エネルギー算出方法。
【請求項１１】
計算対象物質における複数のフラグメント間の相互作用エネルギーをフラグメント分子軌道法によって算出する制御部を備えた算出装置を用いてフラグメント間の相互作用エネルギーを算出する相互作用エネルギー算出プログラムであって、
前記制御部を、
前記フラグメントの各々のエネルギーを計算する第１計算手段と、
任意の２つのフラグメントをダイマーとし、特定のダイマーにおけるフラグメント間の二体相互作用エネルギーを計算する第２計算手段と、
任意の３つのフラグメントをトリマーとし、前記特定のダイマーを含むトリマーにおけるフラグメント間の三体相互作用エネルギーを計算する第３計算手段と、
前記二体相互作用エネルギーを補正する補正手段として機能させ、
前記補正手段に、
前記三体相互作用エネルギーのうちで前記特定のダイマーの寄与する分を前記二体相互作用エネルギーに加えることによって該二体相互作用エネルギーを補正させ、当該補正された二体相互作用エネルギーを前記特定のダイマーにおけるフラグメント間の相互作用エネルギーとして出力させる
ことを特徴とする相互作用エネルギー算出プログラム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公開番号】特開２０１３−１０１５３３（Ｐ２０１３−１０１５３３Ａ）
【公開日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２４５４１１（Ｐ２０１１−２４５４１１）
【出願日】平成２３年１１月９日（２０１１．１１．９）
【特許番号】特許第５０６７６８２号（Ｐ５０６７６８２）
【特許公報発行日】平成２４年１１月７日（２０１２．１１．７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り ＦＩＢＥＲ国際シンポジウムＦＩＢＥＲフォーラム２０１１、ＣＢＩ／ＪＳＢｉ２０１１合同大会、第５回分子化学討論会２０１１札幌で発表
【出願人】（５９７１２８００４）国立医薬品食品衛生研究所長 (22)
【出願人】（３０００７１５７９）学校法人立教学院 (42)
【出願人】（５９２１３１９０６）みずほ情報総研株式会社 (187)
【公開日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１１月９日（２０１１．１１．９）
【特許番号】特許第５０６７６８２号（Ｐ５０６７６８２）
【特許公報発行日】平成２４年１１月７日（２０１２．１１．７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り ＦＩＢＥＲ国際シンポジウムＦＩＢＥＲフォーラム２０１１、ＣＢＩ／ＪＳＢｉ２０１１合同大会、第５回分子化学討論会２０１１札幌で発表
【出願人】（５９７１２８００４）国立医薬品食品衛生研究所長 (22)
【出願人】（３０００７１５７９）学校法人立教学院 (42)
【出願人】（５９２１３１９０６）みずほ情報総研株式会社 (187)
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