４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルの不斉還元法
４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを、光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを製造する方法において、特定の亜鉛化合物および光学活性ジアミン化合物の存在下、シラン剤と反応させることを特徴とする方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルから、光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
下記構造式
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表される４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸、その光学活性体またはその医薬上許容される塩類を有効成分とする組成物は、糖尿病性の神経障害、腎症、眼障害および動脈硬化の予防および治療に有用である（特許文献１参照）。また、そのジアステレオマーエステルを経由するラセミ体の光学分割方法は公知である（特許文献２参照）。
【０００５】
ところで、置換基を有するベンゾフェノン誘導体のカルボニル基を不斉還元する方法としては、４−シアノ−４’−メトキシベンゾフェノンをルテニウム触媒存在下で水素移動型還元反応（非特許文献１参照）や、ルテニウム−ＢＩＮＡＰ触媒存在下での水素添加反応（非特許文献２参照）、さらに光学活性アミノアルコール誘導体を配位子とする水素化ホウ素試薬や水素化アルミニウム試薬を用いる方法が知られている（非特許文献３）。しかしながら、２および６位、ならびに２’位に置換基を有する下記一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】
（式中、ＣＯＯＲ１は、カルボン酸またはカルボン酸エステルを示す。）で表されるベンゾフェノン誘導体のように、オルト位に複数の置換基を有するため立体障害の大きいカルボニル基を、効率よく不斉還元する方法については知られていない。
【０００８】
近年、シラン（Ｓｉｌａｎｅ）やシロキサン（Ｓｉｌｏｘａｎｅ）等のシラン剤を水素源とするイオン性水素添加法（Ｉｏｎｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）が注目されている（非特許文献４参照）。このヒドロシリル化反応では、銅やチタン等を中心金属とする不斉金属錯体を共存させることにより、反応系内で水素化金属を生じさせるという緩和な条件下で不斉ヒドロシリル化反応を行うことができる（非特許文献５〜７参照）。しかしながら、この不斉ヒドロシリル化反応を、一般式（Ｉ）で表される化合物のように、カルボニル基とカルボキシル基やアルコキシカルボニル基とを分子内に有する化合物に適用すると、カルボニル基だけでなくカルボキシル基やアルコキシカルボニル基までも還元してしまうことがある（非特許文献５参照）。
【０００９】
最近、Ｈ．Ｍｉｍｏｕｎらは、光学活性ジアミンを配位子とした亜鉛触媒存在下でポリメチルハイドロシロキサン（ＰＭＨＳ）等のシラン剤を用いるカルボニル基の不斉還元反応を報告した（非特許文献８、９、１０および特許文献３参照）。しかしながら、いずれの文献においても、置換基を有するベンゾフェノン誘導体、特にオルト位に複数の置換基を有するベンゾフェノン誘導体のように立体障害の大きいカルボニル基の不斉還元反応については報告されていない。
【特許文献１】国際公開第９７／２４３３３号パンフレット
【特許文献２】特開２０００―２９０２５９号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１８巻、第２５２１−２５２２頁、１９９６年
【非特許文献２】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、第２巻、第６５９−６６２頁、２０００年
【非特許文献３】Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｎｇｌｉｓｈ、第３７巻、第１９８６−２０１２頁、１９９８年
【非特許文献４】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第６３３−６５１頁、１９７４年
【非特許文献５】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１２１巻、第９４７３―９４７４頁、１９９９年
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６２４巻、第３６７―３７１頁、２００１年
【非特許文献７】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１２３巻、第１２９１７―１２９１８頁、２００１年
【非特許文献８】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１２１巻、第６１５６―６１６６頁、１９９９年
【非特許文献９】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６４巻、第２５８２―２５８９頁、１９９９年
【非特許文献１０】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第６０巻、第１７８１−１７８９頁、２００４年
【特許文献３】特表２００１−５１５８７５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを、効率的に光学活性４−［ヒドロキシ[５−(イミダゾール−１−イル)−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルへ不斉還元する方法を提供することを目的とする。
【００１１】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討を行った結果、４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを、特定の亜鉛化合物および光学活性ジアミン化合物の存在下、シラン剤と反応させることにより、効率的に不斉還元反応が進行することを知り、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明の要旨は、（１） 下記一般式（Ｉ）
【００１３】
【化３】
【００１４】
（式中、ＣＯＯＲ１は、カルボン酸またはカルボン酸エステルを示す。）で表される４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルから、下記一般式（II）
【００１５】
【化４】
【００１６】
（式中、ＣＯＯＲ１は前記と同義であり、＊が付された炭素原子は不斉炭素原子である。）で表される光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを製造する方法において、一般式（Ｉ）で表される化合物を下記一般式（III）
【００１７】
【化５】
【００１８】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、低級アルキル基、低級アルコキシ基を示すか、またはＲ２およびＲ３が一緒になって置換基を有していてもよいアルキレンジオキシ基を示す。）
で表される亜鉛化合物および下記一般式（IV）
【００１９】
【化６】
【００２０】
（式中、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、低級アルキル基を示す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアリール基を示す。Ｒ７は、置換基を有していてもよいアリール基または低級アルキル基を示す。Ｘは、アルキレン基またはシクロアルキレン基を示す。＊’が付された２つの炭素原子は、一方または両方が不斉炭素原子である。）で表される光学活性ジアミン化合物の存在下、シラン剤と反応させることを特徴とする方法。
（２） Ｒ１が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または環上および／もしくは鎖上に置換基を有していてもよいアラルキル基であることを特徴とする（１）記載の方法。
（３） Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、低級アルキル基であることを特徴とする（１）または（２）記載の方法。
（４） さらに、アルコールまたはグリコールの存在下で反応させることを特徴とする（３）記載の方法。
（５） 光学活性ジアミン化合物が、下記一般式（Ｖ）
【００２１】
【化７】
【００２２】
（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で表されるＮ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン化合物またはその光学異性体であることを特徴とする（１）ないし（４）のいずれかに記載の方法。
（６） Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン化合物が、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミンまたは（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミンであることを特徴とする（５）記載の方法。
（７） シラン剤が、トリメチルシラン、ジエチルシラン、トリエチルシラン、フェニルシラン、ジフェニルシラン、メチルフェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、ジエチルフェニルシラン、メチルジフェニルシラン、tert-ブチルジメチルシラン、tert-ブチルジフェニルシラン、トリメトキシシラン、ジエトキシシラン、トリエトキシシラン、トリブトキシシラン、トリフェノキシシラン、（トリメチルシロキシ）ジメチルシラン、ビス（トリメチルシロキシ）メチルシラン、トリイソプロポキシシラン、トリス（トリメチルシロキシ）シラン、トリス(トリメチルシリル)シランおよびポリメチルハイドロシロキサンよりなる群から選ばれたものであることを特徴とする（１）ないし（６）のいずれかに記載の方法。
（８） ４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸エステルを、ジ低級アルキル亜鉛および一般式（Ｖ）で表される光学活性ジアミン化合物の存在下、ポリメチルハイドロシロキサンと反応させることを特徴とする光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸エステルの製造方法。
（９） さらに、アルコールまたはグリコールの存在下で反応させることを特徴とする（８）記載の方法。
（１０） さらに、エーテルの存在下で反応させることを特徴とする（９）記載の方法、に存する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明に係る方法によれば、高選択的、かつ高収率で４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルのカルボニル基を不斉還元して、光学活性４−［ヒドロキシ[５−(イミダゾール−１−イル)−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明で用いる一般式（Ｉ）で表される化合物のＣＯＯＲ１としては、カルボン酸エステルが好ましい。Ｒ１のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチル基等のアルキル基が挙げられ、炭素数１〜７の直鎖状または分岐状のアルキル基が好ましい。
【００２５】
アルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子；後述するシクロアルキル基；後述する低級アルコキシ基などが挙げられる。
【００２６】
シクロアルキル基としては、例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられる。
【００２７】
シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、後述する低級アルキル基および低級アルコキシ基などが挙げられる。
【００２８】
アラルキル基としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよびナフチルメチル基等が挙げられる。
【００２９】
アラルキル基が有していてもよい鎖上または環上の置換基としては、それぞれ、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基等が挙げられる。
【００３０】
一般式（Ｉ）で表される化合物のＣＯＯＲ１がカルボン酸エステルである化合物は、特許文献２に記載されている４−［ヒドロキシ[５−(イミダゾール−１−イル)−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸を公知のエステル化反応に付して製造すればよい。
【００３１】
亜鉛化合物において、Ｒ２またはＲ３の低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチル基等の炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基が挙げられる。
【００３２】
低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびイソブトキシ基等の炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルコキシ基が挙げられる。
【００３３】
アルキレンジオキシ基は、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、また鎖上にフェニル基等の置換基を有していてもよい。アルキレンジオキシ基としては、例えば、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ、ペンタメチレンジオキシ、１,３−ジメチルトリメチレンジオキシ、１，２−シクロヘキサンジオキシおよび１,２−ジフェニルエチレンジオキシ基等が挙げられる。
【００３４】
亜鉛化合物としては、ジ低級アルキル亜鉛化合物が好ましく、例えば、ジメチル亜鉛およびジエチル亜鉛等が挙げられる。
【００３５】
光学活性ジアミン化合物において、Ｒ４、Ｒ６またはＲ７の低級アルキル基としては、前述した亜鉛化合物のＲ２またはＲ３と同じものが挙げられる。また、＊’が付された２つの炭素原子は、ともに不斉炭素であるのが好ましい。
【００３６】
Ｒ５またはＲ７のアリール基としては、例えば、フェニルおよびナフチル基等が挙げられる。
【００３７】
アリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキルおよび低級アルコキシ基等が挙げられる。
【００３８】
アルキレン基としては、例えば、炭素数２〜５のアルキレン基が挙げられ、エチレンまたはトリメチレン基が好ましい。
【００３９】
シクロアルキレン基としては、例えば、炭素数４〜８の１，２−シクロアルキレン基が挙げられ、１，２−シクロペンチレンまたは１，２−シクロヘキシレン基が好ましい。
【００４０】
光学活性ジアミン化合物は、公知の方法、例えば、テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、第１４巻、第３９３７−３９４１頁（２００３年）；テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、第５巻、第６９９−７０８頁（１９９４年）；、ジャーナル オブ ジ ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１２１巻、第６１５８−６１６６頁（１９９９年）；テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、第５巻、第６９９−７０８頁、１９９４年；テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、第１４巻、第３９３７−３９４１頁（２００３年）；テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、第５巻、第６９９−７０８頁（１９９４年）；ジャーナル オブ ジ ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１２１巻、第６１５８−６１６６頁（１９９９年）；ジャーナル オブ ケミカル ソサイエティ ケミカル コミュニケーションズ（Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．）、１４０９―１４１０頁（１９８７年）；または非特許文献１０等に記載された方法、またはそれに準じた方法により製造することができる。
【００４１】
光学活性ジアミン化合物としては、下記一般式（Ｖ）
【００４２】
【化８】
【００４３】
（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で表されるＮ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン化合物またはその光学異性体が好ましい。
【００４４】
上記Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン化合物において、Ｒ８またはＲ９の低級アルキル基または低級アルコキシ基としては、前述した亜鉛化合物のＲ２またはＲ３と同じものが挙げられる。また、アリール基としては、例えば、フェニル基およびナフチル基等が挙げられる。アリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、前記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基等が挙げられる。
【００４５】
Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン化合物としては、例えば、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（２−フロロビフェニル−４−イル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−ナフタレン−１−イルエチル）エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−ニトロフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−シアノフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−メチルフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）プロパン−１，３−ジアミン、（１Ｒ，２Ｒ，１’Ｒ，１’’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）シクロペンタン−１，２−ジアミン、（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ’−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミンおよび（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］−Ｎ’−（フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン、ならびにこれらの光学異性体が挙げられる。
【００４６】
本発明で用いるシラン剤は、ケイ素原子上に水素原子を有するシラン化合物またはシロキサン化合物である。シラン化合物としては、例えば、トリメチルシラン、ジエチルシラン、トリエチルシラン、フェニルシラン、ジフェニルシラン、メチルフェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、ジエチルフェニルシラン、メチルジフェニルシラン、tert-ブチルジメチルシラン、tert-ブチルジフェニルシラン、トリメトキシシラン、ジエトキシシラン、トリエトキシシラン、トリブトキシシランおよびトリフェノキシシラン等が挙げられる。また、シロキサン化合物としては、例えば、（トリメチルシロキシ）ジメチルシラン、ビス（トリメチルシロキシ）メチルシラン、トリイソプロポキシシラン、トリス（トリメチルシロキシ）シラン、トリス(トリメチルシリル)シランおよびポリメチルハイドロシロキサン（ＰＭＨＳ）等が挙げられる。
【００４７】
反応は、亜鉛化合物と光学活性ジアミン化合物とを混合した後、４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを混合し、さらにシラン剤を混合することにより行う。
【００４８】
通常、４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステル１モルに対して、亜鉛化合物０．００１モル以上、光学活性ジアミン化合物０．００１モル以上、およびシラン剤１モル以上を反応させる。亜鉛化合物が少なすぎると反応が進行しにくくなるので、０．０１モル以上用いるのが好ましい。逆に、多く用いても意味がないので、１モル用いれば十分である。光学活性ジアミン化合物もまた、少なすぎると反応が進行しにくくなるので０．０１モル以上用いるのが好ましく、多く用いても意味がないので１モルで十分である。シラン剤が少ないと反応が進行しにくくなるので、１モル以上用いるのが好ましい。逆に多く用いても意味がないので１０モルで十分である。このとき、亜鉛化合物１モルに対して、光学活性ジアミン化合物０．２モル以上を反応させるのが好ましい。光学活性ジアミン化合物の比率を大きくしても意味がないので、約１モルを用いれば十分である。なお、亜鉛化合物がジ低級アルキル亜鉛の場合には、これとほぼ等モルの光学活性ジアミンを用いるのが好ましい。
【００４９】
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意である。例えば、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等のエーテル；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いても、操作ごとに異なった溶媒を用いてもよい。
【００５０】
反応は、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性気体の雰囲気で行うのが好ましい。反応温度や反応温度は反応に供する各化合物の種類および量により、適宜、決定すればよい。亜鉛化合物と光学活性ジアミン化合物との混合は、通常０℃から反応溶媒の沸点までの温度、好ましくは室温で、通常１分〜１２時間、好ましくは１０分〜２時間程度で行えばよい。また、４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルは、そのまま、または反応溶媒に溶解もしくは懸濁させたものを添加し、通常−１０〜３０℃の温度、好ましくは室温で、通常１分〜１時間、好ましくは５分〜２０分程度混合すればよい。シラン剤は、そのまま、または反応溶媒に溶解もしくは懸濁させたものを添加し、通常−１０〜３０℃の温度、好ましくは室温で、通常１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜１０時間程度混合すればよい。
【００５１】
反応は無水条件で行うのが好ましいが、系内に水が存在するときには、反応液中にモレキュラーシーブス（好ましくはＭＳ３Ａ、ＭＳ４Ａ）、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸カルシウム等の脱水剤を添加すればよい。また、選択性や収率を高めるため、活性炭を添加してもよい。
【００５２】
なお、亜鉛化合物がジ低級アルキル亜鉛の場合には、アルコールまたはグリコールの存在下で反応を行うと、収率が向上するので好ましい。アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールおよびイソブチルアルコール等の炭素数１〜４のアルコールが挙げられる。グリコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、１,３−ジメチルトリメチレングリコール、シクロヘキサン−１，２−ジオールおよび１，２−ジフェニルエチレングリコール等が挙げられる。反応液中に、1モルの低級アルキル亜鉛に対し、１モル以上１０モル以下のアルコールを、または０．５モル以上５モル以下のグリコールを存在させるのが好ましい。アルコールが少なすぎると収率が低くなることがあるので１．５モル以上用いるのが好ましい。逆に多すぎると選択性を下げることがあるので６モル以下で用いるのが好ましい。アルコールと同様、グリコールが少なすぎると収率が低くなることがあるので０．７モル以上用いるのが好ましい。逆に多すぎると選択性を下げることがあるので３モル以下で用いるのが好ましい。
【００５３】
アルコールまたはグリコールの存在下で反応を行う場合には、モレキュラーシーブス等の脱水剤の存在下で行うのが好ましい。また、反応溶媒としてジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等のエーテル、特にテトラヒドロフランを単独で、または他の溶媒と併せて用いるのがさらに好ましい。
【００５４】
通常、一般式（Ｉ）で表されるベンゾフェノン誘導体中のカルボニル基のように、立体障害の大きいカルボニル基の不斉還元においては、反応を速やかに進行させるため、不斉触媒の使用量を増加させている。しかしながら、反応溶媒としてエーテルを用いると、少量の不斉触媒を用いた場合でも、高選択的、かつ高収率で還元反応を進行させることができる。この理由は定かではないが、ジ低級アルキル亜鉛、光学活性ジアミンおよびアルコールまたはグリコールから構成される不斉触媒にエーテル酸素原子の孤立電子対が配位することにより、その触媒を不斉反応に適した構造とし、それを安定化させるためと考えられる。
【００５５】
反応液に、水酸化ナトリウム溶液等の塩基、塩酸等の酸またはフッ化カリウム等のフッ化塩を添加することにより、不斉還元反応を終了させる。このとき、メタノール、エタノール等の低級アルコールを加えてもよい。次いで、反応生成液を常法により処理することにより、光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを得ることができる。
【００５６】
得られた光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸エステルを、常法にしたがって加水分解することにより、光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル]−３，５−ジメチル安息香酸を製造することができる。なお、上記反応の終了後に水酸化ナトリウム溶液等の塩基を用いている場合には、光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸エステルを単離せずに、直接、光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸を得ることもできる。
【実施例】
【００５７】
以下、本発明を実施例により、更に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
【００５８】
なお、光学純度は、以下に示すＨＰＬＣの条件で測定した値に基づいて算出した。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ １５０ｘ６．０ｍｍＩ．Ｄ．（Ｐｒｅ）＋ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ１５ｘ０．４６ｃｍＩ．Ｄ．（Ｐｏｓｔ）。
移動相：０．０５ｍｏｌ／Ｌ過塩素酸ナトリウム水溶液（ｐＨ＝２．０）／アセトニトリル／メタノール＝１２／４／１。
流 速：１．０ｍＬ／分
波 長：２４３ｎｍ
温 度：２５℃付近
分析時間：約６５分
保持時間
化合物１：（Ｓ）−４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸：約１９．５分、
化合物２：（Ｒ）−４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸：約２１．７分、
化合物３：４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸：約５８．８分
光学純度および反応移行率
以下に示す光学純度および反応移行率は、以下の計算式に基づいて算出したものである。
【００５９】
【数１】
【００６０】
【数２】
【００６１】
［製造例１］
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミン
（１）氷冷下、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（２０．５２ ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１０．１ｇ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）に、攪拌下塩化オキザリル（６．５ｇ）を滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液に、水（５０ｍＬ）を滴下することにより析出した結晶を濾取し、メタノールから再結晶して、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−（４−ブロモフェニル）エチル］オキザリルアミド（１８．２６ｇ，７５％）を得た。
融点：２８０−２８１℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３２９３、１６５２、１５２１
ＥＩ−ＭＳ：４５４（Ｍ＋）
元素分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２）：理論値［Ｃ：４７．６０、Ｈ：３．９９、Ｎ：６．１７］、分析値［Ｃ：４７．７０、Ｈ：７．０５、Ｎ：６．１６］
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．９０−４．９６（２Ｈ，ｍ）、７．２９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ）、９．１５（１Ｈ，ｓ）、９．１９（１Ｈ，ｓ）
（２）ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１ｍｏｌ／Ｌ，１１３ｍＬ）に（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−（４−ブロモフェニル）エチル］オキザリルアミド（１８．２６ｇ）を加えて、還流下４時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加え、さらに３０分攪拌した後、冷却した。析出した固形物をセライトを用いて濾過し、濾液を水酸化ナトリウムでアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを減圧下留去して得られた油状物を減圧下蒸留して、標題化合物（１２．０４ｇ、７０％）を得た。
沸点：１５６−１５８℃／０．０２ｍｍＨｇ
ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：３３０８、２９６１、２９２５、２８５１、１５９０、１４８６、１４０４、１１２０、１０７０、１００９
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（３Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）、２．３２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．６−３．５（２Ｈ，ｂｒ）、７．３４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＥＩ−ＭＳ：４２６（Ｍ＋）
元素分析（Ｃ１８Ｈ２２Ｂｒ２Ｎ２）：理論値［Ｃ：５０．７３、Ｈ：５．２０、Ｎ：６．５７］、分析値［Ｃ：５０．５１、Ｈ：５．２３、Ｎ：６．５５］
［α］Ｄ２５ ＝＋５４（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）。
【００６２】
［製造例２］
４−（５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル）−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル
４−（５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル）−３，５−ジメチル安息香酸（９．７４ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（５．１９ｇ）を滴下し、５０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去することにより得られた結晶を酢酸エチル／n-ヘプタン混合溶媒(１：３)から再結晶して標題化合物（７．４０ｇ、７３％）を得た。
融点：１６４℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３１２０、１７１６、１６８６、１５１０、１４３４、１３１１、１２３６、１２２２
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１５（６Ｈ，ｓ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７
４（２Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６、８．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
ＥＩ−ＭＳ：３４８（Ｍ＋）
元素分析（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３）：理論値［Ｃ：７２．４０、Ｈ：５．７９、Ｎ：８．０４］、分析値［Ｃ：７２．４５、Ｈ：５．８２、Ｎ：８．０１］。
【００６３】
［製造例３］
４−（５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル）−３，５−ジメチル安息香酸イソプロピルエステル
製造例２において、メタノールに代えて２−プロパノールを用いた以外は製造例２と同様にして標題化合物を得た。
融点：１６４℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３０７８、１７１０、１６７４、１３０６、１２２５
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．１６（６Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、５．０９−５．２３（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ,ｓ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ）
ＥＩ−ＭＳ：３７６（Ｍ＋）
元素分析（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３）：理論値［Ｃ：７３．３８、Ｈ：６．４３、Ｎ：７．４４］、分析値［Ｃ：７３．４９、Ｈ：６．４５、Ｎ：７．４２］。
【００６４】
［実施例１］
アルゴン雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．７７ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍＬ）に、ジエチル亜鉛（１ｍｏｌ／Ｌ，２．９ｍＬ）を加え、室温下３０分間攪拌した。反応液に４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド混合溶媒（８：３）（１０ｍＬ）溶液を加え、１０分攪拌した。次いで、ＰＭＨＳ（１．１２ｇ，１７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を加え、さらに４時間攪拌した。反応液に、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、エタノール（１８ｍＬ）を加え、７８℃でさらに８時間攪拌した。反応液を冷却した後、セライトを用いて固形物を濾過した。濾液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ５．０に調整し、析出した結晶を濾過することによって化合物１（０．６６ｇ）を得た。
単離収率：６８％
反応移行率：１００％
光学純度：７７％ｅｅ。
【００６５】
［実施例２］
アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブスＭＳ３Ａ（１０ｍｇ）、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２７ｇ，１ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（０．０６ｇ，１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、氷冷下、ジエチル亜鉛（１ｍｏｌ／Ｌ，１ｍＬ）を加えて１０分攪拌した。この反応液に４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（０．３５ｇ，１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、２０分攪拌した。次いで、反応液にＰＭＨＳ（０．３９ｇ，６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温後、さらに６時間攪拌した。反応液に、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、エタノール（１８ｍＬ）を加え、さらに７８℃で３時間攪拌した。反応液を冷却した後、セライトを用いて固形物を濾過した。濾液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ５．０に調整し、析出した結晶を濾過することによって化合物１（０．２４ｇ）を得た。
単離収率：７０％
反応移行率：１００％
光学純度：８４．２％ｅｅ。
【００６６】
［実施例３］
アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブスＭＳ３Ａ（１０ｍｇ）、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン（２６．８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（６．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、氷冷下、ジエチル亜鉛（１ｍｏｌ／Ｌ，０．１ｍＬ）を加えて１０分攪拌した。この反応液に４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（０．３５ｇ，１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、２０分攪拌した。次いで、反応液にＰＭＨＳ（０．３９ｇ，６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温後、さらに６時間攪拌した。反応液に、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、エタノール（１８ｍＬ）を加え、さらに７８℃で３時間攪拌した。反応液を冷却した後、セライトを用いて固形物を濾過した。濾液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ５．０に調整し、析出した結晶を濾過することによって化合物１（０．２３ｇ）を得た。
単離収率：６８％
反応移行率：１００％
光学純度：７４．１％ｅｅ。
【００６７】
［実施例４］
アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブスＭＳ３Ａ（２０ｍｇ）、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン（７１．４ｍｇ，０．２７ｍｏｌ）およびエチレングリコール（１６．５ｍｇ，０．２７ｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、氷冷下、ジエチル亜鉛（１ｍｏｌ／Ｌ，０．２７ｍＬ）を加えて１０分攪拌した。この反応液に４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸イソプロピルエステル（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、２０分攪拌した。次いで、反応液にＰＭＨＳ（０．３５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温後、さらに２４時間攪拌した。反応液に、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、エタノール（１８ｍＬ）を加え、さらに７８℃で３時間攪拌した。反応液を冷却した後、セライトを用いて固形物を濾過した。濾液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ５．０に調整し、析出した結晶を濾過することによって化合物１（０．７６ｇ）を得た。
単離収率：８５％
反応移行率：１００％
光学純度：７０．１％ｅｅ。
【００６８】
［実施例５］
アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブスＭＳ３Ａ（１０ｍｇ）、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−[１−(４-ブロモフェニル)エチル]エタン−１，２−ジアミン（８５．２ｍｇ，０．２０ｍｏｌ）およびエチレングリコール（１２．４ｍｇ，０．２０ｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、氷冷下、ジエチル亜鉛（１ｍｏｌ／Ｌ，０．２０ｍＬ）を加えて１０分攪拌した。この反応液に４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（０．７０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、２０分攪拌した。次いで、反応液にＰＭＨＳ（０．２６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温後、さらに２４時間攪拌した。反応液の一部を採取し、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、エタノール（１８ｍＬ）を加え、さらに７８℃で３時間攪拌した。反応液を冷却した後、セライトを用いて固形物を濾過し、濾液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ５．０に調整し酢酸エチルを加え、有機層をＨＰＬＣで分析した。
反応移行率：２６．８％
光学純度：４９．６％ｅｅ。
【００６９】
［実施例６］
アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブスＭＳ３Ａ（２０ｍｇ）、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−[１−(４-ブロモフェニル)エチル]エタン−１，２−ジアミン（０．１３ｇ，０．３１ｍｏｌ）およびエチレングリコール（１９．５ｍｇ，０．３１ｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、氷冷下、ジエチル亜鉛（１ｍｏｌ／Ｌ，０．３１ｍＬ）を加えて１０分攪拌した。この反応液に４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（０．１１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、２０分攪拌した。次いで、反応液にＰＭＨＳ（０．２０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温後、さらに１０時間攪拌した。反応液の一部を採取し、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、エタノール（１８ｍＬ）を加え、さらに７８℃で３時間攪拌した。反応液を冷却した後、セライトを用いて固形物を濾過し、濾液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ５．０に調整し酢酸エチルを加え、有機層をＨＰＬＣで分析した。
反応移行率：１９．５％
光学純度：７８．７％ｅｅ。
【００７０】
［比較例１］
ザ ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５９巻、第３０６４―３０７６頁（１９９４年）に記載の方法にしたがって調製した（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ（２９．４ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下、塩化ルテニウム（II）ベンゼン錯体（［Ｒｕ（Ｃ６Ｈ６）］２Ｃｌ２）（１０．３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えて１００℃で１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残留物に、室温下（−）−ｄｐｅｎ（８．５ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を加えて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残留物に、４−（５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル）−３，５−ジメチル安息香酸イソプロピルエステル（０．７９ｇ）および水酸化カリウムの２−プロパノール溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，０．１ｍＬ）からなる２−プロパノール−テトラヒドロフラン混合溶媒（１：２）（１１．８ｍＬ）溶液をオートクレーブに入れ、水素雰囲気下（３ＭＰａ）、４０℃で１６時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、反応移行率は１．３％であった。
【００７１】
［比較例２］
実施例１において、４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステルに代えて、２，４，６，２’−テトラメチルベンゾフェノンを用いた以外は実施例１と同様にして、対応するベンズヒドロール化合物を得た。
単離収率：１００％
反応移行率：９９％以上
光学純度：８４％ｅｅ。
【００７２】
［比較例３］
比較例１において、４−（５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル）−３，５−ジメチル安息香酸イソプロピルエステルに代えて、２，４，６，２’−テトラメチルベンゾフェノンを用いた以外は比較例１と同様にして、対応するベンズヒドロール化合物を得た。反応移行率は８．１％であった。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明に係る方法によれば、高選択的、かつ高収率で４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルのカルボニル基を不斉還元して、光学活性４−［ヒドロキシ[５−(イミダゾール−１−イル)−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを製造することができる。
なお本出願は、２００４年２月２７日付で出願された日本特許出願（特願２００４−０５４９２８号）に基づいており、その全体が引用により援用される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルから、光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
下記構造式
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表される４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸、その光学活性体またはその医薬上許容される塩類を有効成分とする組成物は、糖尿病性の神経障害、腎症、眼障害および動脈硬化の予防および治療に有用である（特許文献１参照）。また、そのジアステレオマーエステルを経由するラセミ体の光学分割方法は公知である（特許文献２参照）。
【０００５】
ところで、置換基を有するベンゾフェノン誘導体のカルボニル基を不斉還元する方法としては、４−シアノ−４’−メトキシベンゾフェノンをルテニウム触媒存在下で水素移動型還元反応（非特許文献１参照）や、ルテニウム−ＢＩＮＡＰ触媒存在下での水素添加反応（非特許文献２参照）、さらに光学活性アミノアルコール誘導体を配位子とする水素化ホウ素試薬や水素化アルミニウム試薬を用いる方法が知られている（非特許文献３）。しかしながら、２および６位、ならびに２’位に置換基を有する下記一般式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】
（式中、ＣＯＯＲ１は、カルボン酸またはカルボン酸エステルを示す。）で表されるベンゾフェノン誘導体のように、オルト位に複数の置換基を有するため立体障害の大きいカルボニル基を、効率よく不斉還元する方法については知られていない。
【０００８】
近年、シラン（Ｓｉｌａｎｅ）やシロキサン（Ｓｉｌｏｘａｎｅ）等のシラン剤を水素源とするイオン性水素添加法（Ｉｏｎｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）が注目されている（非特許文献４参照）。このヒドロシリル化反応では、銅やチタン等を中心金属とする不斉金属錯体を共存させることにより、反応系内で水素化金属を生じさせるという緩和な条件下で不斉ヒドロシリル化反応を行うことができる（非特許文献５〜７参照）。しかしながら、この不斉ヒドロシリル化反応を、一般式（Ｉ）で表される化合物のように、カルボニル基とカルボキシル基やアルコキシカルボニル基とを分子内に有する化合物に適用すると、カルボニル基だけでなくカルボキシル基やアルコキシカルボニル基までも還元してしまうことがある（非特許文献５参照）。
【０００９】
最近、Ｈ．Ｍｉｍｏｕｎらは、光学活性ジアミンを配位子とした亜鉛触媒存在下でポリメチルハイドロシロキサン（ＰＭＨＳ）等のシラン剤を用いるカルボニル基の不斉還元反応を報告した（非特許文献８、９、１０および特許文献３参照）。しかしながら、いずれの文献においても、置換基を有するベンゾフェノン誘導体、特にオルト位に複数の置換基を有するベンゾフェノン誘導体のように立体障害の大きいカルボニル基の不斉還元反応については報告されていない。
【特許文献１】国際公開第９７／２４３３３号パンフレット
【特許文献２】特開２０００―２９０２５９号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１８巻、第２５２１−２５２２頁、１９９６年
【非特許文献２】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、第２巻、第６５９−６６２頁、２０００年
【非特許文献３】Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｎｇｌｉｓｈ、第３７巻、第１９８６−２０１２頁、１９９８年
【非特許文献４】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第６３３−６５１頁、１９７４年
【非特許文献５】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１２１巻、第９４７３―９４７４頁、１９９９年
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６２４巻、第３６７―３７１頁、２００１年
【非特許文献７】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１２３巻、第１２９１７―１２９１８頁、２００１年
【非特許文献８】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１２１巻、第６１５６―６１６６頁、１９９９年
【非特許文献９】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６４巻、第２５８２―２５８９頁、１９９９年
【非特許文献１０】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第６０巻、第１７８１−１７８９頁、２００４年
【特許文献３】特表２００１−５１５８７５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを、効率的に光学活性４−［ヒドロキシ[５−(イミダゾール−１−イル)−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルへ不斉還元する方法を提供することを目的とする。
【００１１】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討を行った結果、４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを、特定の亜鉛化合物および光学活性ジアミン化合物の存在下、シラン剤と反応させることにより、効率的に不斉還元反応が進行することを知り、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明の要旨は、（１） 下記一般式（Ｉ）
【００１３】
【化３】
【００１４】
（式中、ＣＯＯＲ１は、カルボン酸またはカルボン酸エステルを示す。）で表される４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルから、下記一般式（II）
【００１５】
【化４】
【００１６】
（式中、ＣＯＯＲ１は前記と同義であり、＊が付された炭素原子は不斉炭素原子である。）で表される光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを製造する方法において、一般式（Ｉ）で表される化合物を下記一般式（III）
【００１７】
【化５】
【００１８】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、低級アルキル基、低級アルコキシ基を示すか、またはＲ２およびＲ３が一緒になって置換基を有していてもよいアルキレンジオキシ基を示す。）
で表される亜鉛化合物および下記一般式（IV）
【００１９】
【化６】
【００２０】
（式中、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、低級アルキル基を示す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアリール基を示す。Ｒ７は、置換基を有していてもよいアリール基または低級アルキル基を示す。Ｘは、アルキレン基またはシクロアルキレン基を示す。＊’が付された２つの炭素原子は、一方または両方が不斉炭素原子である。）で表される光学活性ジアミン化合物の存在下、シラン剤と反応させることを特徴とする方法。
（２） Ｒ１が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または環上および／もしくは鎖上に置換基を有していてもよいアラルキル基であることを特徴とする（１）記載の方法。
（３） Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、低級アルキル基であることを特徴とする（１）または（２）記載の方法。
（４） さらに、アルコールまたはグリコールの存在下で反応させることを特徴とする（３）記載の方法。
（５） 光学活性ジアミン化合物が、下記一般式（Ｖ）
【００２１】
【化７】
【００２２】
（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で表されるＮ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン化合物またはその光学異性体であることを特徴とする（１）ないし（４）のいずれかに記載の方法。
（６） Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン化合物が、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミンまたは（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミンであることを特徴とする（５）記載の方法。
（７） シラン剤が、トリメチルシラン、ジエチルシラン、トリエチルシラン、フェニルシラン、ジフェニルシラン、メチルフェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、ジエチルフェニルシラン、メチルジフェニルシラン、tert-ブチルジメチルシラン、tert-ブチルジフェニルシラン、トリメトキシシラン、ジエトキシシラン、トリエトキシシラン、トリブトキシシラン、トリフェノキシシラン、（トリメチルシロキシ）ジメチルシラン、ビス（トリメチルシロキシ）メチルシラン、トリイソプロポキシシラン、トリス（トリメチルシロキシ）シラン、トリス(トリメチルシリル)シランおよびポリメチルハイドロシロキサンよりなる群から選ばれたものであることを特徴とする（１）ないし（６）のいずれかに記載の方法。
（８） ４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸エステルを、ジ低級アルキル亜鉛および一般式（Ｖ）で表される光学活性ジアミン化合物の存在下、ポリメチルハイドロシロキサンと反応させることを特徴とする光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸エステルの製造方法。
（９） さらに、アルコールまたはグリコールの存在下で反応させることを特徴とする（８）記載の方法。
（１０） さらに、エーテルの存在下で反応させることを特徴とする（９）記載の方法、に存する。
【発明の効果】
【００２３】
本発明に係る方法によれば、高選択的、かつ高収率で４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルのカルボニル基を不斉還元して、光学活性４−［ヒドロキシ[５−(イミダゾール−１−イル)−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明で用いる一般式（Ｉ）で表される化合物のＣＯＯＲ１としては、カルボン酸エステルが好ましい。Ｒ１のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチル基等のアルキル基が挙げられ、炭素数１〜７の直鎖状または分岐状のアルキル基が好ましい。
【００２５】
アルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子；後述するシクロアルキル基；後述する低級アルコキシ基などが挙げられる。
【００２６】
シクロアルキル基としては、例えば、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられる。
【００２７】
シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、後述する低級アルキル基および低級アルコキシ基などが挙げられる。
【００２８】
アラルキル基としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよびナフチルメチル基等が挙げられる。
【００２９】
アラルキル基が有していてもよい鎖上または環上の置換基としては、それぞれ、例えば、ハロゲン原子、低級アルキル基および低級アルコキシ基等が挙げられる。
【００３０】
一般式（Ｉ）で表される化合物のＣＯＯＲ１がカルボン酸エステルである化合物は、特許文献２に記載されている４−［ヒドロキシ[５−(イミダゾール−１−イル)−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸を公知のエステル化反応に付して製造すればよい。
【００３１】
亜鉛化合物において、Ｒ２またはＲ３の低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチル基等の炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルキル基が挙げられる。
【００３２】
低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびイソブトキシ基等の炭素数１〜４の直鎖状または分岐状のアルコキシ基が挙げられる。
【００３３】
アルキレンジオキシ基は、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、また鎖上にフェニル基等の置換基を有していてもよい。アルキレンジオキシ基としては、例えば、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ、ペンタメチレンジオキシ、１,３−ジメチルトリメチレンジオキシ、１，２−シクロヘキサンジオキシおよび１,２−ジフェニルエチレンジオキシ基等が挙げられる。
【００３４】
亜鉛化合物としては、ジ低級アルキル亜鉛化合物が好ましく、例えば、ジメチル亜鉛およびジエチル亜鉛等が挙げられる。
【００３５】
光学活性ジアミン化合物において、Ｒ４、Ｒ６またはＲ７の低級アルキル基としては、前述した亜鉛化合物のＲ２またはＲ３と同じものが挙げられる。また、＊’が付された２つの炭素原子は、ともに不斉炭素であるのが好ましい。
【００３６】
Ｒ５またはＲ７のアリール基としては、例えば、フェニルおよびナフチル基等が挙げられる。
【００３７】
アリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキルおよび低級アルコキシ基等が挙げられる。
【００３８】
アルキレン基としては、例えば、炭素数２〜５のアルキレン基が挙げられ、エチレンまたはトリメチレン基が好ましい。
【００３９】
シクロアルキレン基としては、例えば、炭素数４〜８の１，２−シクロアルキレン基が挙げられ、１，２−シクロペンチレンまたは１，２−シクロヘキシレン基が好ましい。
【００４０】
光学活性ジアミン化合物は、公知の方法、例えば、テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、第１４巻、第３９３７−３９４１頁（２００３年）；テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、第５巻、第６９９−７０８頁（１９９４年）；、ジャーナル オブ ジ ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１２１巻、第６１５８−６１６６頁（１９９９年）；テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、第５巻、第６９９−７０８頁、１９９４年；テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、第１４巻、第３９３７−３９４１頁（２００３年）；テトラヘドロン：アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、第５巻、第６９９−７０８頁（１９９４年）；ジャーナル オブ ジ ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第１２１巻、第６１５８−６１６６頁（１９９９年）；ジャーナル オブ ケミカル ソサイエティ ケミカル コミュニケーションズ（Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．）、１４０９―１４１０頁（１９８７年）；または非特許文献１０等に記載された方法、またはそれに準じた方法により製造することができる。
【００４１】
光学活性ジアミン化合物としては、下記一般式（Ｖ）
【００４２】
【化８】
【００４３】
（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）
で表されるＮ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン化合物またはその光学異性体が好ましい。
【００４４】
上記Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン化合物において、Ｒ８またはＲ９の低級アルキル基または低級アルコキシ基としては、前述した亜鉛化合物のＲ２またはＲ３と同じものが挙げられる。また、アリール基としては、例えば、フェニル基およびナフチル基等が挙げられる。アリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、前記低級アルキル基、前記低級アルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基等が挙げられる。
【００４５】
Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン化合物としては、例えば、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（２−フロロビフェニル−４−イル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−ナフタレン−１−イルエチル）エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−ニトロフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−シアノフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−メチルフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）プロパン−１，３−ジアミン、（１Ｒ，２Ｒ，１’Ｒ，１’’Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）シクロペンタン−１，２−ジアミン、（Ｒ）−Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ’−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ’−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミンおよび（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−［１−（４−イソブチルフェニル）エチル］−Ｎ’−（フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン、ならびにこれらの光学異性体が挙げられる。
【００４６】
本発明で用いるシラン剤は、ケイ素原子上に水素原子を有するシラン化合物またはシロキサン化合物である。シラン化合物としては、例えば、トリメチルシラン、ジエチルシラン、トリエチルシラン、フェニルシラン、ジフェニルシラン、メチルフェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、ジエチルフェニルシラン、メチルジフェニルシラン、tert-ブチルジメチルシラン、tert-ブチルジフェニルシラン、トリメトキシシラン、ジエトキシシラン、トリエトキシシラン、トリブトキシシランおよびトリフェノキシシラン等が挙げられる。また、シロキサン化合物としては、例えば、（トリメチルシロキシ）ジメチルシラン、ビス（トリメチルシロキシ）メチルシラン、トリイソプロポキシシラン、トリス（トリメチルシロキシ）シラン、トリス(トリメチルシリル)シランおよびポリメチルハイドロシロキサン（ＰＭＨＳ）等が挙げられる。
【００４７】
反応は、亜鉛化合物と光学活性ジアミン化合物とを混合した後、４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを混合し、さらにシラン剤を混合することにより行う。
【００４８】
通常、４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステル１モルに対して、亜鉛化合物０．００１モル以上、光学活性ジアミン化合物０．００１モル以上、およびシラン剤１モル以上を反応させる。亜鉛化合物が少なすぎると反応が進行しにくくなるので、０．０１モル以上用いるのが好ましい。逆に、多く用いても意味がないので、１モル用いれば十分である。光学活性ジアミン化合物もまた、少なすぎると反応が進行しにくくなるので０．０１モル以上用いるのが好ましく、多く用いても意味がないので１モルで十分である。シラン剤が少ないと反応が進行しにくくなるので、１モル以上用いるのが好ましい。逆に多く用いても意味がないので１０モルで十分である。このとき、亜鉛化合物１モルに対して、光学活性ジアミン化合物０．２モル以上を反応させるのが好ましい。光学活性ジアミン化合物の比率を大きくしても意味がないので、約１モルを用いれば十分である。なお、亜鉛化合物がジ低級アルキル亜鉛の場合には、これとほぼ等モルの光学活性ジアミンを用いるのが好ましい。
【００４９】
反応溶媒は、反応を阻害しないものであれば任意である。例えば、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等のエーテル；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いても、操作ごとに異なった溶媒を用いてもよい。
【００５０】
反応は、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性気体の雰囲気で行うのが好ましい。反応温度や反応温度は反応に供する各化合物の種類および量により、適宜、決定すればよい。亜鉛化合物と光学活性ジアミン化合物との混合は、通常０℃から反応溶媒の沸点までの温度、好ましくは室温で、通常１分〜１２時間、好ましくは１０分〜２時間程度で行えばよい。また、４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルは、そのまま、または反応溶媒に溶解もしくは懸濁させたものを添加し、通常−１０〜３０℃の温度、好ましくは室温で、通常１分〜１時間、好ましくは５分〜２０分程度混合すればよい。シラン剤は、そのまま、または反応溶媒に溶解もしくは懸濁させたものを添加し、通常−１０〜３０℃の温度、好ましくは室温で、通常１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜１０時間程度混合すればよい。
【００５１】
反応は無水条件で行うのが好ましいが、系内に水が存在するときには、反応液中にモレキュラーシーブス（好ましくはＭＳ３Ａ、ＭＳ４Ａ）、無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸カルシウム等の脱水剤を添加すればよい。また、選択性や収率を高めるため、活性炭を添加してもよい。
【００５２】
なお、亜鉛化合物がジ低級アルキル亜鉛の場合には、アルコールまたはグリコールの存在下で反応を行うと、収率が向上するので好ましい。アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノールおよびイソブチルアルコール等の炭素数１〜４のアルコールが挙げられる。グリコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、１,３−ジメチルトリメチレングリコール、シクロヘキサン−１，２−ジオールおよび１，２−ジフェニルエチレングリコール等が挙げられる。反応液中に、1モルの低級アルキル亜鉛に対し、１モル以上１０モル以下のアルコールを、または０．５モル以上５モル以下のグリコールを存在させるのが好ましい。アルコールが少なすぎると収率が低くなることがあるので１．５モル以上用いるのが好ましい。逆に多すぎると選択性を下げることがあるので６モル以下で用いるのが好ましい。アルコールと同様、グリコールが少なすぎると収率が低くなることがあるので０．７モル以上用いるのが好ましい。逆に多すぎると選択性を下げることがあるので３モル以下で用いるのが好ましい。
【００５３】
アルコールまたはグリコールの存在下で反応を行う場合には、モレキュラーシーブス等の脱水剤の存在下で行うのが好ましい。また、反応溶媒としてジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等のエーテル、特にテトラヒドロフランを単独で、または他の溶媒と併せて用いるのがさらに好ましい。
【００５４】
通常、一般式（Ｉ）で表されるベンゾフェノン誘導体中のカルボニル基のように、立体障害の大きいカルボニル基の不斉還元においては、反応を速やかに進行させるため、不斉触媒の使用量を増加させている。しかしながら、反応溶媒としてエーテルを用いると、少量の不斉触媒を用いた場合でも、高選択的、かつ高収率で還元反応を進行させることができる。この理由は定かではないが、ジ低級アルキル亜鉛、光学活性ジアミンおよびアルコールまたはグリコールから構成される不斉触媒にエーテル酸素原子の孤立電子対が配位することにより、その触媒を不斉反応に適した構造とし、それを安定化させるためと考えられる。
【００５５】
反応液に、水酸化ナトリウム溶液等の塩基、塩酸等の酸またはフッ化カリウム等のフッ化塩を添加することにより、不斉還元反応を終了させる。このとき、メタノール、エタノール等の低級アルコールを加えてもよい。次いで、反応生成液を常法により処理することにより、光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを得ることができる。
【００５６】
得られた光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸エステルを、常法にしたがって加水分解することにより、光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル]−３，５−ジメチル安息香酸を製造することができる。なお、上記反応の終了後に水酸化ナトリウム溶液等の塩基を用いている場合には、光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸エステルを単離せずに、直接、光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸を得ることもできる。
【実施例】
【００５７】
以下、本発明を実施例により、更に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
【００５８】
なお、光学純度は、以下に示すＨＰＬＣの条件で測定した値に基づいて算出した。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ １５０ｘ６．０ｍｍＩ．Ｄ．（Ｐｒｅ）＋ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ１５ｘ０．４６ｃｍＩ．Ｄ．（Ｐｏｓｔ）。
移動相：０．０５ｍｏｌ／Ｌ過塩素酸ナトリウム水溶液（ｐＨ＝２．０）／アセトニトリル／メタノール＝１２／４／１。
流 速：１．０ｍＬ／分
波 長：２４３ｎｍ
温 度：２５℃付近
分析時間：約６５分
保持時間
化合物１：（Ｓ）−４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸：約１９．５分、
化合物２：（Ｒ）−４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸：約２１．７分、
化合物３：４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸：約５８．８分
光学純度および反応移行率
以下に示す光学純度および反応移行率は、以下の計算式に基づいて算出したものである。
【００５９】
【数１】
【００６０】
【数２】
【００６１】
［製造例１］
（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミン
（１）氷冷下、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（２０．５２ ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１０．１ｇ）のトルエン溶液（１００ｍＬ）に、攪拌下塩化オキザリル（６．５ｇ）を滴下し、さらに１時間攪拌した。反応液に、水（５０ｍＬ）を滴下することにより析出した結晶を濾取し、メタノールから再結晶して、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−（４−ブロモフェニル）エチル］オキザリルアミド（１８．２６ｇ，７５％）を得た。
融点：２８０−２８１℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３２９３、１６５２、１５２１
ＥＩ−ＭＳ：４５４（Ｍ＋）
元素分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２Ｏ２）：理論値［Ｃ：４７．６０、Ｈ：３．９９、Ｎ：６．１７］、分析値［Ｃ：４７．７０、Ｈ：７．０５、Ｎ：６．１６］
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．９０−４．９６（２Ｈ，ｍ）、７．２９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ）、９．１５（１Ｈ，ｓ）、９．１９（１Ｈ，ｓ）
（２）ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１ｍｏｌ／Ｌ，１１３ｍＬ）に（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス［１−（４−ブロモフェニル）エチル］オキザリルアミド（１８．２６ｇ）を加えて、還流下４時間攪拌した。反応液に濃塩酸を加え、さらに３０分攪拌した後、冷却した。析出した固形物をセライトを用いて濾過し、濾液を水酸化ナトリウムでアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを減圧下留去して得られた油状物を減圧下蒸留して、標題化合物（１２．０４ｇ、７０％）を得た。
沸点：１５６−１５８℃／０．０２ｍｍＨｇ
ＩＲ（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：３３０８、２９６１、２９２５、２８５１、１５９０、１４８６、１４０４、１１２０、１０７０、１００９
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（３Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）、２．３２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．６−３．５（２Ｈ，ｂｒ）、７．３４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＥＩ−ＭＳ：４２６（Ｍ＋）
元素分析（Ｃ１８Ｈ２２Ｂｒ２Ｎ２）：理論値［Ｃ：５０．７３、Ｈ：５．２０、Ｎ：６．５７］、分析値［Ｃ：５０．５１、Ｈ：５．２３、Ｎ：６．５５］
［α］Ｄ２５ ＝＋５４（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）。
【００６２】
［製造例２］
４−（５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル）−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル
４−（５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル）−３，５−ジメチル安息香酸（９．７４ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（５．１９ｇ）を滴下し、５０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去することにより得られた結晶を酢酸エチル／n-ヘプタン混合溶媒(１：３)から再結晶して標題化合物（７．４０ｇ、７３％）を得た。
融点：１６４℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３１２０、１７１６、１６８６、１５１０、１４３４、１３１１、１２３６、１２２２
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１５（６Ｈ，ｓ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７
４（２Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６、８．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
ＥＩ−ＭＳ：３４８（Ｍ＋）
元素分析（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ３）：理論値［Ｃ：７２．４０、Ｈ：５．７９、Ｎ：８．０４］、分析値［Ｃ：７２．４５、Ｈ：５．８２、Ｎ：８．０１］。
【００６３】
［製造例３］
４−（５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル）−３，５−ジメチル安息香酸イソプロピルエステル
製造例２において、メタノールに代えて２−プロパノールを用いた以外は製造例２と同様にして標題化合物を得た。
融点：１６４℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３０７８、１７１０、１６７４、１３０６、１２２５
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．１６（６Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、５．０９−５．２３（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ,ｓ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７２（２Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ）
ＥＩ−ＭＳ：３７６（Ｍ＋）
元素分析（Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ３）：理論値［Ｃ：７３．３８、Ｈ：６．４３、Ｎ：７．４４］、分析値［Ｃ：７３．４９、Ｈ：６．４５、Ｎ：７．４２］。
【００６４】
［実施例１］
アルゴン雰囲気下、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．７７ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２ｍＬ）に、ジエチル亜鉛（１ｍｏｌ／Ｌ，２．９ｍＬ）を加え、室温下３０分間攪拌した。反応液に４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（１．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のトルエン／Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド混合溶媒（８：３）（１０ｍＬ）溶液を加え、１０分攪拌した。次いで、ＰＭＨＳ（１．１２ｇ，１７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を加え、さらに４時間攪拌した。反応液に、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、エタノール（１８ｍＬ）を加え、７８℃でさらに８時間攪拌した。反応液を冷却した後、セライトを用いて固形物を濾過した。濾液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ５．０に調整し、析出した結晶を濾過することによって化合物１（０．６６ｇ）を得た。
単離収率：６８％
反応移行率：１００％
光学純度：７７％ｅｅ。
【００６５】
［実施例２］
アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブスＭＳ３Ａ（１０ｍｇ）、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン（０．２７ｇ，１ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（０．０６ｇ，１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、氷冷下、ジエチル亜鉛（１ｍｏｌ／Ｌ，１ｍＬ）を加えて１０分攪拌した。この反応液に４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（０．３５ｇ，１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、２０分攪拌した。次いで、反応液にＰＭＨＳ（０．３９ｇ，６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温後、さらに６時間攪拌した。反応液に、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、エタノール（１８ｍＬ）を加え、さらに７８℃で３時間攪拌した。反応液を冷却した後、セライトを用いて固形物を濾過した。濾液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ５．０に調整し、析出した結晶を濾過することによって化合物１（０．２４ｇ）を得た。
単離収率：７０％
反応移行率：１００％
光学純度：８４．２％ｅｅ。
【００６６】
［実施例３］
アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブスＭＳ３Ａ（１０ｍｇ）、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン（２６．８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（６．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、氷冷下、ジエチル亜鉛（１ｍｏｌ／Ｌ，０．１ｍＬ）を加えて１０分攪拌した。この反応液に４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（０．３５ｇ，１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、２０分攪拌した。次いで、反応液にＰＭＨＳ（０．３９ｇ，６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温後、さらに６時間攪拌した。反応液に、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、エタノール（１８ｍＬ）を加え、さらに７８℃で３時間攪拌した。反応液を冷却した後、セライトを用いて固形物を濾過した。濾液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ５．０に調整し、析出した結晶を濾過することによって化合物１（０．２３ｇ）を得た。
単離収率：６８％
反応移行率：１００％
光学純度：７４．１％ｅｅ。
【００６７】
［実施例４］
アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブスＭＳ３Ａ（２０ｍｇ）、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン（７１．４ｍｇ，０．２７ｍｏｌ）およびエチレングリコール（１６．５ｍｇ，０．２７ｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、氷冷下、ジエチル亜鉛（１ｍｏｌ／Ｌ，０．２７ｍＬ）を加えて１０分攪拌した。この反応液に４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸イソプロピルエステル（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、２０分攪拌した。次いで、反応液にＰＭＨＳ（０．３５ｇ，５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温後、さらに２４時間攪拌した。反応液に、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、エタノール（１８ｍＬ）を加え、さらに７８℃で３時間攪拌した。反応液を冷却した後、セライトを用いて固形物を濾過した。濾液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ５．０に調整し、析出した結晶を濾過することによって化合物１（０．７６ｇ）を得た。
単離収率：８５％
反応移行率：１００％
光学純度：７０．１％ｅｅ。
【００６８】
［実施例５］
アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブスＭＳ３Ａ（１０ｍｇ）、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−[１−(４-ブロモフェニル)エチル]エタン−１，２−ジアミン（８５．２ｍｇ，０．２０ｍｏｌ）およびエチレングリコール（１２．４ｍｇ，０．２０ｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、氷冷下、ジエチル亜鉛（１ｍｏｌ／Ｌ，０．２０ｍＬ）を加えて１０分攪拌した。この反応液に４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（０．７０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、２０分攪拌した。次いで、反応液にＰＭＨＳ（０．２６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温後、さらに２４時間攪拌した。反応液の一部を採取し、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、エタノール（１８ｍＬ）を加え、さらに７８℃で３時間攪拌した。反応液を冷却した後、セライトを用いて固形物を濾過し、濾液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ５．０に調整し酢酸エチルを加え、有機層をＨＰＬＣで分析した。
反応移行率：２６．８％
光学純度：４９．６％ｅｅ。
【００６９】
［実施例６］
アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブスＭＳ３Ａ（２０ｍｇ）、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−[１−(４-ブロモフェニル)エチル]エタン−１，２−ジアミン（０．１３ｇ，０．３１ｍｏｌ）およびエチレングリコール（１９．５ｍｇ，０．３１ｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、氷冷下、ジエチル亜鉛（１ｍｏｌ／Ｌ，０．３１ｍＬ）を加えて１０分攪拌した。この反応液に４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル（０．１１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、２０分攪拌した。次いで、反応液にＰＭＨＳ（０．２０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温まで昇温後、さらに１０時間攪拌した。反応液の一部を採取し、氷冷下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて１時間攪拌した後、エタノール（１８ｍＬ）を加え、さらに７８℃で３時間攪拌した。反応液を冷却した後、セライトを用いて固形物を濾過し、濾液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ５．０に調整し酢酸エチルを加え、有機層をＨＰＬＣで分析した。
反応移行率：１９．５％
光学純度：７８．７％ｅｅ。
【００７０】
［比較例１］
ザ ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、第５９巻、第３０６４―３０７６頁（１９９４年）に記載の方法にしたがって調製した（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ（２９．４ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下、塩化ルテニウム（II）ベンゼン錯体（［Ｒｕ（Ｃ６Ｈ６）］２Ｃｌ２）（１０．３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えて１００℃で１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残留物に、室温下（−）−ｄｐｅｎ（８．５ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を加えて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残留物に、４−（５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル）−３，５−ジメチル安息香酸イソプロピルエステル（０．７９ｇ）および水酸化カリウムの２−プロパノール溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，０．１ｍＬ）からなる２−プロパノール−テトラヒドロフラン混合溶媒（１：２）（１１．８ｍＬ）溶液をオートクレーブに入れ、水素雰囲気下（３ＭＰａ）、４０℃で１６時間攪拌した。反応液を濾過した後、濾液をＨＰＬＣで分析したところ、反応移行率は１．３％であった。
【００７１】
［比較例２］
実施例１において、４―［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステルに代えて、２，４，６，２’−テトラメチルベンゾフェノンを用いた以外は実施例１と同様にして、対応するベンズヒドロール化合物を得た。
単離収率：１００％
反応移行率：９９％以上
光学純度：８４％ｅｅ。
【００７２】
［比較例３］
比較例１において、４−（５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル）−３，５−ジメチル安息香酸イソプロピルエステルに代えて、２，４，６，２’−テトラメチルベンゾフェノンを用いた以外は比較例１と同様にして、対応するベンズヒドロール化合物を得た。反応移行率は８．１％であった。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明に係る方法によれば、高選択的、かつ高収率で４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルのカルボニル基を不斉還元して、光学活性４−［ヒドロキシ[５−(イミダゾール−１−イル)−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを製造することができる。
なお本出願は、２００４年２月２７日付で出願された日本特許出願（特願２００４−０５４９２８号）に基づいており、その全体が引用により援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、ＣＯＯＲ１は、カルボン酸またはカルボン酸エステルを示す。）で表される４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルから、下記一般式（II）
【化２】
（式中、ＣＯＯＲ１は前記と同義であり、＊が付された炭素原子は不斉炭素原子である。）で表される光学活性４−[ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを製造する方法において、一般式（Ｉ）で表される化合物を下記一般式（III）
【化３】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、低級アルキル基、低級アルコキシ基を示すか、またはＲ２およびＲ３が一緒になって置換基を有していてもよいアルキレンジオキシ基を示す。）で表される亜鉛化合物および下記一般式（IV）
【化４】
（式中、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、低級アルキル基を示す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアリール基を示す。Ｒ７は、置換基を有していてもよいアリール基または低級アルキル基を示す。Ｘは、アルキレン基またはシクロアルキレン基を示す。＊’が付された２つの炭素原子は、一方または両方が不斉炭素原子である。）
で表される光学活性ジアミン化合物の存在下、シラン剤と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または環上および／もしくは鎖上に置換基を有していてもよいアラルキル基であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、低級アルキル基であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
さらに、アルコールまたはグリコールの存在下で反応させることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
光学活性ジアミン化合物が、下記一般式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）で表されるＮ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン化合物またはその光学異性体であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン化合物が、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミンまたは（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミンであることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
シラン剤が、トリメチルシラン、ジエチルシラン、トリエチルシラン、フェニルシラン、ジフェニルシラン、メチルフェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、ジエチルフェニルシラン、メチルジフェニルシラン、tert-ブチルジメチルシラン、tert-ブチルジフェニルシラン、トリメトキシシラン、ジエトキシシラン、トリエトキシシラン、トリブトキシシラン、トリフェノキシシラン、（トリメチルシロキシ）ジメチルシラン、ビス（トリメチルシロキシ）メチルシラン、トリイソプロポキシシラン、トリス（トリメチルシロキシ）シラン、トリス(トリメチルシリル)シランおよびポリメチルハイドロシロキサンよりなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸エステルを、ジ低級アルキル亜鉛および一般式（Ｖ）で表される光学活性ジアミン化合物の存在下、ポリメチルハイドロシロキサンと反応させることを特徴とする光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸エステルの製造方法。
【請求項９】
さらに、アルコールまたはグリコールの存在下で反応させることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
さらに、エーテル存在下で反応させることを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
（式中、ＣＯＯＲ１は、カルボン酸またはカルボン酸エステルを示す。）で表される４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルから、下記一般式（II）
【化２】
（式中、ＣＯＯＲ１は前記と同義であり、＊が付された炭素原子は不斉炭素原子である。）で表される光学活性４−[ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸またはそのエステルを製造する方法において、一般式（Ｉ）で表される化合物を下記一般式（III）
【化３】
（式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、低級アルキル基、低級アルコキシ基を示すか、またはＲ２およびＲ３が一緒になって置換基を有していてもよいアルキレンジオキシ基を示す。）で表される亜鉛化合物および下記一般式（IV）
【化４】
（式中、Ｒ４およびＲ６は、それぞれ独立して、低級アルキル基を示す。Ｒ５は、置換基を有していてもよいアリール基を示す。Ｒ７は、置換基を有していてもよいアリール基または低級アルキル基を示す。Ｘは、アルキレン基またはシクロアルキレン基を示す。＊’が付された２つの炭素原子は、一方または両方が不斉炭素原子である。）
で表される光学活性ジアミン化合物の存在下、シラン剤と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基または環上および／もしくは鎖上に置換基を有していてもよいアラルキル基であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、低級アルキル基であることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
さらに、アルコールまたはグリコールの存在下で反応させることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
光学活性ジアミン化合物が、下記一般式（Ｖ）
【化５】
（式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）で表されるＮ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン化合物またはその光学異性体であることを特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミン化合物が、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（１−フェニルエチル）エタン−１，２−ジアミンまたは（Ｒ，Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］エタン−１，２−ジアミンであることを特徴とする請求項５記載の方法。
【請求項７】
シラン剤が、トリメチルシラン、ジエチルシラン、トリエチルシラン、フェニルシラン、ジフェニルシラン、メチルフェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、ジエチルフェニルシラン、メチルジフェニルシラン、tert-ブチルジメチルシラン、tert-ブチルジフェニルシラン、トリメトキシシラン、ジエトキシシラン、トリエトキシシラン、トリブトキシシラン、トリフェノキシシラン、（トリメチルシロキシ）ジメチルシラン、ビス（トリメチルシロキシ）メチルシラン、トリイソプロポキシシラン、トリス（トリメチルシロキシ）シラン、トリス(トリメチルシリル)シランおよびポリメチルハイドロシロキサンよりなる群から選ばれたものであることを特徴とする請求項１ないし６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
４−［５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾイル］−３，５−ジメチル安息香酸エステルを、ジ低級アルキル亜鉛および一般式（Ｖ）で表される光学活性ジアミン化合物の存在下、ポリメチルハイドロシロキサンと反応させることを特徴とする光学活性４−［ヒドロキシ[５−（イミダゾール−１−イル）−２−メチルフェニル]メチル］−３，５−ジメチル安息香酸エステルの製造方法。
【請求項９】
さらに、アルコールまたはグリコールの存在下で反応させることを特徴とする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
さらに、エーテル存在下で反応させることを特徴とする請求項９記載の方法。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０８２８６１
【国際公開日】平成１７年９月９日（２００５．９．９）
【発行日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１０４５７（Ｐ２００６−５１０４５７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００３１０７
【国際出願日】平成１７年２月２５日（２００５．２．２５）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年９月９日（２００５．９．９）
【発行日】平成１９年１１月１５日（２００７．１１．１５）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００３１０７
【国際出願日】平成１７年２月２５日（２００５．２．２５）
【出願人】（０００００６７２５）三菱ウェルファーマ株式会社 (92)
【Ｆターム（参考）】
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