ＣＴコロノグラフィにおける消化管造影用組成物
【課題】 ＣＴコロノグラフィによる大腸癌などの検査において、腸管洗浄後の大腸内腔にしばしば顕れる、腸管洗浄液の残水や腸液の液状残渣貯留部を描出可能とし、検査時間や患者への負担を少なくし、且つ高い描出能を有する消化管造影用組成物及び経口投与用液剤を提供すること。
【解決手段】 ヨード化合物を含有する消化管造影用組成物であって、膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有することを特徴とする、ＣＴコロノグラフィの消化管造影用組成物。
【解決手段】 ヨード化合物を含有する消化管造影用組成物であって、膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有することを特徴とする、ＣＴコロノグラフィの消化管造影用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＴコロノグラフィにおける、消化管造影用組成物ならびに消化管造影用キットまたは包装品に関する。
【背景技術】
【０００２】
コンピュータ断層撮影（ＣＴ）による大腸検査（ＣＴコロノグラフィ）は、ヘリカルＣＴや多列検出器ＣＴの開発によって、一般化しつつある検査法である。多列検出器ＣＴ例えばＭＤＣＴ（Multi detector - row CT）を用いて大腸の３次元画像を良好に描出する
ためには腸管前処置における腸管内容物の排除が必要であり、便や液状残渣の存在が病変の描出能に大きく関与する。しかしながら、残便を少なくするために経口腸管洗浄剤を使用すると、液状残渣が多くなるという問題がある。
【０００３】
このためＭＤＣＴ施行前に大腸内視鏡検査を施行して、液状残渣を吸引することが好ましい。大腸内視鏡検査は、コロノスコープと呼ばれる光ファバーと内視鏡が一体となった可撓性のチューブを経肛門的に挿入し、スコープを通して可視的に大腸内腔を検査する方法である。大腸内視鏡検査は、医師がチューブを操作して、大腸内腔の腫瘍等の病変を検出するもので、患者によっては体内に挿入されたチューブを不快と感じ検査時間も長いことから、時に苦痛を訴える場合があり、患者の受容性（コンプライアンス）の観点から必ずしも良い評価が得られていない。
【０００４】
他方、前掲特許文献１においては、例えば硫酸バリウム水懸濁液を造影剤とした場合において、消化管運動促進剤が消化管検査用Ｘ線造影剤の造影能を改善するとの知見に基づき、その使用が提案されている。
【０００５】
また、ＣＴの前処置方法として簡便な方法が提案されているが、描出能を犠牲にしている点で精密な検査の前処置法としては問題が残る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００２−５３４９６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
かくして、本発明の目的は、ＣＴコロノグラフィによる大腸癌などの検査において、腸管洗浄後の大腸内腔にしばしば顕れる、腸管洗浄液の残水や腸液の液状残渣貯留部を描出可能とし、検査時間や患者への負担を少なくし、且つ高い描出能を有する消化管造影用組成物及び経口投与用液剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ＣＴコロノグラフィの前処置において、経口腸管洗浄剤を使用した場合の液状残渣の問題を巧みに解決し、描出能の優れた消化管造影用組成物等を種々検討した結果、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、次の諸態様を含む。
【００１０】
（１）ヨード化合物を含有する消化管造影用組成物であって、膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有することを特徴とする、ＣＴコロノグラフィの消化管造影用組成物。
【００１１】
（２）該膠質浸透圧調整剤がポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミンおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種類であることを特徴とする上記（１）記載の消化管造影用組成物。
【００１２】
（３）該晶質浸透圧調整剤が電解質または電解質と糖類であることを特徴とする前記（１）または（２）記載の消化管造影用組成物。
【００１３】
（４）該糖類がソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノースおよびグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種類の糖類であることを特徴とする上記（３）記載の消化管造影用組成物。
【００１４】
（５）ヨード化合物を含有する消化管造影における経口投与用液剤であって、ヨード含有量が１５〜９０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする経口投与用液剤。
【００１５】
（６）Ｎａ＋が３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋が３〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−が２０〜７０ｍＥｑ／Ｌとなるように電解質を含み、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ぺクチン、アルブミンおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種類の膠質浸透圧調整剤および／またはソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノースおよびグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種類の糖類を含む上記（５）の経口投与用液剤。
【００１６】
（７）（ａ）ヨード化合物を含有する水溶液および（ｂ）膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有する水溶液または固形剤の両者を、一緒にもしくは別々の容器に充填し密封されたこと特徴とするＣＴコロノグラフィの消化管造影用キットまたは包装品。
【００１７】
（８）ヨード化合物を含有する水溶液が充填された第１収容室、膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有する固形剤が充填された第２収容室、両室の間に配置される解除可能な隔離手段、並びに一方の室に連通するポート部材を備える多室容器からなる消化管造影用キットまたは包装品。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、ＣＴコロノグラフィによる大腸癌などの検査において、腸管洗浄後の大腸内腔にしばしば顕れる、腸管洗浄液の残水や腸液の液状残渣貯留部を描出可能とし、検査時間や患者への負担を少なくし、且つ高い描出能を有する消化管造影用組成物及び経口投与用液剤が容易に提供され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ＣＴコロノグラフィにおけるエアー像を示す（実験例１）。
【図２】ＣＴコロノグラフィにおけるヨード造影像を示す（実験例１）。
【図３】ＣＴコロノグラフィにおけるエアー像と造影像の合成像を示す（実験１）。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明を順次詳細に説明する。
本発明の消化管造影用組成物または経口投与用液剤に使用されるヨード（ヨウ素）化合物としては、有機ヨード化合物例えばベンゼン環の２、４および６位にヨードが結合したトリヨードベンゼン類を挙げることができる。具体的な化合物としては、アミドトリゾ酸（amidotrizoic acid、化学名3,5-diacetamino-2,4,6-triiodobenzoic acid）、アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン、アミドトリゾ酸メグルミン、イオタラム酸ナトリウム、イオタラム酸メグルミン、イオトロクス酸メグルミン、イオトロラン、イオキサグル酸、イオキシラン、イオパミドール、イオプロミド、イオヘキソール、イオベルソール、イオメプロールなどを挙げることができる。
【００２１】
各ヨード化合物はそれぞれアナフィラキシー様反応等の副作用を呈する場合があり、アレルギー体質等患者背景により適宜選択することができる。
【００２２】
特にアレルギー体質等の副作用発生のリスクが少ない患者には、アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミンの使用がその製剤学的な安定性、コスト等の面から好ましい。
【００２３】
アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミンは、１００ｍＬ中、アミドトリゾ酸１〜７０ｇ、水酸化ナトリウム５〜７００ｍｇ及びメグルミン１〜２０ｇを配合する水溶液として調製することができ、膠質浸透圧調整剤等その他成分と配合されることが好ましい。より好ましくは、１００ｍＬ中、アミドトリゾ酸５５〜６５ｇ、水酸化ナトリウム６００〜６５０ｍｇ及びメグルミン１４〜１８ｇを配合する水溶液として調製された液剤が好ましい。
【００２４】
本発明の消化管造影剤の膠質浸透圧調整剤としては、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、カルボキシメチルセルロースなどを挙げることができる。これらの中では、ポリデキストロース、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルランおよびペクチンから選ばれる高分子が、製剤的安定性等の面から特に好ましい。
【００２５】
晶質浸透圧調整剤としては、電解質または電解質と糖類の混合物が用いられる。ＣＴコロノグラフィ特にスクリーニング検査において好ましい消化管造影用組成物としては、製剤安定性や、服用の容易性等を含めた患者受容性が優れているとの理由から電解質と糖類の混合物を挙げることができる。
【００２６】
電解質とは、溶液中で解離してイオンとなる物質を言い、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋、Ｃｌ−、ＨＣＯ３−、ＳＯ４−−、ＨＰＯ４−−、有機酸基、有機塩基などを挙げることができる。より具体杓には、静脈投与される電解質輸液などに用いられる化合物と同様のものを挙げることができる。ナトリウムイオン源としては、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなどが、カリウムイオン源としては、塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウムなどが、カルシウムイオン源としては、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウムなどが、マグネシウムイオン源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウムなどが、リン酸イオン源としては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウムなどが、塩素イオン源としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどが、また重炭酸イオン源としては、炭酸水素ナトリウムなどがそれぞれ例示され、これらの化合物は水和物の形態であってもよい。
【００２７】
電解質に混合する糖類には、糖のほか糖アルコールも含まれる。具体的な例として、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチェロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース、グリセリンなどを挙げることができる。これらの中では、キシリトール、ソルビトール、ラクチュロース、ラクチトールおよびラフィノースが製剤安定性や、服用の容易性等を含めた患者受容性等の理由から特に好ましい。
【００２８】
本発明の消化管造影用組成物の有効成分である、上述の膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤は、生体内の血清電解質バランスと浸透圧の変動を最小限に抑えるために重要な成分である。浸透圧調整剤として、膠質浸透圧調整剤および晶質浸透圧調整剤は、それぞれ、単独でまたは両者を配合して用いる。その量は、腸管洗浄後ＣＴコロノグラフィの検査を受けるまでの時間や患者の検査前日の食事の内容等により調整するが、上記の理由から水に溶解して浸透圧が２００〜５００ｍＯｓｍ／Ｌの水溶液として使用することが好ましい。より好ましくは、３２０〜３６０ｍＯｓｍ／Ｌの等張もしくは等張に近い浸透圧範囲に調整可能なように各成分の種類と配合量を選択するのがよい。
【００２９】
本発明の消化管造影用組成物において、消化管造影能を左右するヨード含有量を１５ｍｇ／ｍＬ以上に調整することが腸管洗浄液の残水や腸液の液状残渣貯留部を描出するため好ましいが、より好ましくは１８〜８０ｍｇ／ｍＬに調整される。特に、ヨード含有量が１８〜１９ｍｇ／ｍＬに調整された３５０〜４５０ｍＬの液状の製剤は、腸管洗浄液の液状残渣貯留部を良好に描出し、また患者の造影剤服用の負担も少なく好ましい。
【００３０】
膠質浸透圧調整剤の使用量は、例えば４００ｍＬの液状製剤中に２〜４０グラム、好ましくは１０〜３０グラムである。腸管から吸収される電解質量と腸管内に分泌される電解質量を相殺させて血清電解質バランスを維持するため、消化管造影用組成物を水に溶解したとき、Ｎａ＋：３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋：３〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−：２０〜７０ｍＥｑ／Ｌ、そしてＨＣＯ３−：１０〜５０ｍＥｑ／Ｌとなるように電解質を添加するのが好ましい。水に溶解した消化管造影用の液剤の腸管での水分および電解質の吸収を抑制するためにマグネシウムイオン、硫酸イオンのような難吸収性イオンを添加することが好ましい。マグネシウムイオンの場合は、消化管造影用組成物を水に溶解したとき、４０〜１２０ｍＥｑ／Ｌとなるよう調整することが好ましい。硫酸イオンの場合は、消化管造影用組成物を水に溶解したとき、４０〜１２０ｍＥｑ／Ｌとなるよう調整することが好ましい。晶質浸透圧調整剤として糖類を用いる場合の使用量は、４００ｍＬの液剤中に２〜４０グラム、好ましくは５〜１０グラムである。好ましい配合処方としては、膠質浸透圧調整剤と電解質の混合、または晶質浸透圧調整剤としての電解質と糖類の混合を挙げることができる。
【００３１】
また、ヨード化合物は非常に苦い。そこで、本発明の消化管造影用組成物に矯味や矯臭手段を施すことが好ましいく、例えば、サッカリンナトリウム等の甘味剤と、柑橘系の香料を添加することにより液状製剤の服用が容易となる。
【００３２】
本発明の消化管造影用組成物に有効成分として含有される膠質浸透圧調整剤および／または晶質晶質浸透圧調整剤は、各成分が混合可能なように粒子径を調整したうえで、気密性の容器に充填、密封包装して流通に置くことが好ましい。そして、包装物１個が、例えば４００ｍＬの液状製剤として服用されるよう内容量を調整するのが使用目的に適している。特に服用が容易で使用の便宜性を図るためには、包装物１個にヨード化合物とその他の成分が全て３５０〜４５０ｍＬに溶解して使用されるよう内容量を調整することが好ましい。
【００３３】
なお、本発明の消化管造影用組成物を投与する前に、経口腸管洗浄剤による前処置により腸内内容物を排除するが経口腸管洗浄剤の具体例としては、ポリエチレングリコールと電解質との組合せの組成からなるもの（例えば、特開平１−１２５３１９号公報に開示の発明に係わる「ニフレック」（商品名）、味の素ファルマ社製）を挙げることができる。
【実施例】
【００３４】
以下、試験例により本発明を更に詳細に説明する。
実施例１：消化管造影用組成物（液状製剤）
塩化ナトリウム２．９３ｇ、塩化カリウム１．４９ｇ、炭酸水素ナトリウム３．３７ｇ、無水硫酸ナトリウム１１．３７ｇ、ポリエチレングリコール１１８ｇ、アミドトリゾ酸５９．７４ｇ、水酸化ナトリウム６２９ｍｇ、メグルミン１５，９２ｇ、エデト酸カルシウムニナトリウム１０ｍｇ、サッカリンナトリウム２００ｍｇ、及びオレンジ香料を水に溶解して２Ｌとした。
【００３５】
実施例２：消化管造影剤調製用キット
塩化ナトリウム２．９３ｇ、塩化カリウム１．４９ｇ、炭酸水素ナトリウム３．３７ｇ、無水硫酸ナトリウム１１．３７ｇ及びポリエチレングリコール１１８ｇの各粉末を混合し混合末とする。
【００３６】
他方、アミドトリゾ酸５９．７４ｇ、水酸化ナトリウム６２９ｍｇ、メグルミン１５，９２ｇ、エデト酸カルシウムニナトリウム１０ｍｇ、サッカリンナトリウム２００ｍｇ、及びオレンジ香料を水に溶解して１００ｍＬのアミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液を調製する。
【００３７】
４００ｍＬの水溶液が収容できる内容積を有する酸素及び炭酸カガス難透過性のプラスチック容器本体に前記混合末２７．４３ｇを充填し、容器本体のキャップ部に設けられた小室に前記アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液２０ｍＬを充填し破断可能なフィルムで密封する。この多室プラスチック容器には、本発明の消化管造影用の粉末成分と液状成分が分離収容されており、また水を充填できる充填口が具備されている。用時に充填口から所定量の水を充填し粉末成分を溶解した後、キャップ部を押圧することによりアミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液が充填された密封フィルムを破断しアミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液と粉末成分の溶解液が容器内で混合できるよう構成されている。
【００３８】
実施例３：消化管造影用組成物（容器入り液状製剤）
クエン酸マグネシウム７５．６ｇ、塩化ナトリウム２．９３ｇ、塩化カリウム１．４９ｇ、炭酸水素ナトリウム３．３７ｇ、無水硫酸ナトリウム１１．３７ｇ、アミドトリゾ酸５９．７４ｇ、水酸化ナトリウム６２９ｍｇ、メグルミン１５，９２ｇ、エデト酸カルシウムニナトリウム１０ｍｇ、サッカリンナトリウム２００ｍｇ、及びオレンジ香料を水に溶解し２Ｌとした。この溶液を４５０ｍＬの内容積を有する酸素及び炭酸ガス難透過性のプラスチック容器に充填密封し加熱殺菌した。
【００３９】
試験例１：ＭＤＣＴ撮影
イレウス症状のない大腸癌術前症例を対象として、経口腸管洗浄剤（商品名「ニフレック」味の素ファルマ社製）１３７．１６ｇを水に溶解して２Ｌとして、そのうち１６２０ｍＬを経口投与し腸管内容物を排除した後、実施例１の液状製剤４００ｍＬを経口投与した。排泄液が透明になった時点でＭＤＣＴ撮影を行なった。ＭＤＣＴは「Aquilion M8」
（東芝社製）を使用し、撮影条件は検出器構成８×２ｍｍ、ヘリカルピッチ７．０−１３．０、管電圧１２０ｋＶ、管電流は腹厚に応じて２５０−３００ｍＡ、０．５ｓｅｃ／Ｒｏｔとした。画像処理ワークステーションは、「ＺＩＯＭ９００」（ｚｉｏ ソフトウエアー社製）を用いて、Volume Rendering法による３次元画像処理を行ない、経肛門的に空気注入し撮像したデータから、エアー像（図１）と、ヨード造影像（図２）双方を構築し、両画像データを合成した（図３）。
【００４０】
撮像結果
本発明の消化管造影用製剤を用いることで、従来の前処置では液状残渣のために欠損していた腸管の描出が可能となり、図１に示すエアー像では観察できない大腸癌や憩室がこれと図２に示すヨード造影像との合成画像である図３で観察できた。また、腸管の走行が大腸全域で描出可能であることは術前情報としても有用である。
【００４１】
このように、本発明の消化管造影用組成物は、大腸内の液状残渣をヨード造影像として構築でき、その組成の特徴により腸内に点在する液状残渣に到達すると容易に混和希釈されたうえで適切なＸ線吸収の増加をもたらす。これにより、従来では水没により描出できなかった液状残渣を含む大腸部分をエアー像と合成することで描出可能となり、検査精度の向上が図られる。
【００４２】
試験例２：ヨード化合物含有量の違いによる検査精度の比較
実施例１の消化管造影用液状製剤４００ｍＬに水１００ｍＬを加え総量５００ｍＬを経口投与した以外は前述の試験例１と同様にＭＤＣＴ撮影を行なった。撮影データよりエアー像と、ヨード造影像双方を構築し、両画像データを合成した。本試験例と試験例１それぞれ４例につき下記第１表に示す造影能の判定基準により病変の描出度合いを評価、比較した。各例の評価を下記第２表に示した。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】
実施例１の消化管造影用液状製剤を用いた場合（試験例１）は、全例ともに病変が非常にきれいに描出されていたが、試験例２では臨床的に病変が指摘できるものの、その合成画像の解像度は低下する傾向が見られた。これは、実施例１の消化管造影用液状製剤（ヨード含有量１８．５ｍｇ／ｍＬ）と試験例２の製剤（ヨード含有量１４．８ｍｇ／ｍＬ）とでは、ヨード含有量が異なり臨床上の検査に耐え得るＭＤＣＴ撮影を行なうためには、少なくとも本例のヨード含有量以上の１５ｍｇ／ｍＬに調製された消化管造影用液状製剤を調製し得る組成が好ましいと言える。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＴコロノグラフィにおける、消化管造影用組成物ならびに消化管造影用キットまたは包装品に関する。
【背景技術】
【０００２】
コンピュータ断層撮影（ＣＴ）による大腸検査（ＣＴコロノグラフィ）は、ヘリカルＣＴや多列検出器ＣＴの開発によって、一般化しつつある検査法である。多列検出器ＣＴ例えばＭＤＣＴ（Multi detector - row CT）を用いて大腸の３次元画像を良好に描出する
ためには腸管前処置における腸管内容物の排除が必要であり、便や液状残渣の存在が病変の描出能に大きく関与する。しかしながら、残便を少なくするために経口腸管洗浄剤を使用すると、液状残渣が多くなるという問題がある。
【０００３】
このためＭＤＣＴ施行前に大腸内視鏡検査を施行して、液状残渣を吸引することが好ましい。大腸内視鏡検査は、コロノスコープと呼ばれる光ファバーと内視鏡が一体となった可撓性のチューブを経肛門的に挿入し、スコープを通して可視的に大腸内腔を検査する方法である。大腸内視鏡検査は、医師がチューブを操作して、大腸内腔の腫瘍等の病変を検出するもので、患者によっては体内に挿入されたチューブを不快と感じ検査時間も長いことから、時に苦痛を訴える場合があり、患者の受容性（コンプライアンス）の観点から必ずしも良い評価が得られていない。
【０００４】
他方、前掲特許文献１においては、例えば硫酸バリウム水懸濁液を造影剤とした場合において、消化管運動促進剤が消化管検査用Ｘ線造影剤の造影能を改善するとの知見に基づき、その使用が提案されている。
【０００５】
また、ＣＴの前処置方法として簡便な方法が提案されているが、描出能を犠牲にしている点で精密な検査の前処置法としては問題が残る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００２−５３４９６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
かくして、本発明の目的は、ＣＴコロノグラフィによる大腸癌などの検査において、腸管洗浄後の大腸内腔にしばしば顕れる、腸管洗浄液の残水や腸液の液状残渣貯留部を描出可能とし、検査時間や患者への負担を少なくし、且つ高い描出能を有する消化管造影用組成物及び経口投与用液剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、ＣＴコロノグラフィの前処置において、経口腸管洗浄剤を使用した場合の液状残渣の問題を巧みに解決し、描出能の優れた消化管造影用組成物等を種々検討した結果、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、次の諸態様を含む。
【００１０】
（１）ヨード化合物を含有する消化管造影用組成物であって、膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有することを特徴とする、ＣＴコロノグラフィの消化管造影用組成物。
【００１１】
（２）該膠質浸透圧調整剤がポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミンおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種類であることを特徴とする上記（１）記載の消化管造影用組成物。
【００１２】
（３）該晶質浸透圧調整剤が電解質または電解質と糖類であることを特徴とする前記（１）または（２）記載の消化管造影用組成物。
【００１３】
（４）該糖類がソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノースおよびグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種類の糖類であることを特徴とする上記（３）記載の消化管造影用組成物。
【００１４】
（５）ヨード化合物を含有する消化管造影における経口投与用液剤であって、ヨード含有量が１５〜９０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする経口投与用液剤。
【００１５】
（６）Ｎａ＋が３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋が３〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−が２０〜７０ｍＥｑ／Ｌとなるように電解質を含み、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ぺクチン、アルブミンおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種類の膠質浸透圧調整剤および／またはソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノースおよびグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種類の糖類を含む上記（５）の経口投与用液剤。
【００１６】
（７）（ａ）ヨード化合物を含有する水溶液および（ｂ）膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有する水溶液または固形剤の両者を、一緒にもしくは別々の容器に充填し密封されたこと特徴とするＣＴコロノグラフィの消化管造影用キットまたは包装品。
【００１７】
（８）ヨード化合物を含有する水溶液が充填された第１収容室、膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有する固形剤が充填された第２収容室、両室の間に配置される解除可能な隔離手段、並びに一方の室に連通するポート部材を備える多室容器からなる消化管造影用キットまたは包装品。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、ＣＴコロノグラフィによる大腸癌などの検査において、腸管洗浄後の大腸内腔にしばしば顕れる、腸管洗浄液の残水や腸液の液状残渣貯留部を描出可能とし、検査時間や患者への負担を少なくし、且つ高い描出能を有する消化管造影用組成物及び経口投与用液剤が容易に提供され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ＣＴコロノグラフィにおけるエアー像を示す（実験例１）。
【図２】ＣＴコロノグラフィにおけるヨード造影像を示す（実験例１）。
【図３】ＣＴコロノグラフィにおけるエアー像と造影像の合成像を示す（実験１）。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明を順次詳細に説明する。
本発明の消化管造影用組成物または経口投与用液剤に使用されるヨード（ヨウ素）化合物としては、有機ヨード化合物例えばベンゼン環の２、４および６位にヨードが結合したトリヨードベンゼン類を挙げることができる。具体的な化合物としては、アミドトリゾ酸（amidotrizoic acid、化学名3,5-diacetamino-2,4,6-triiodobenzoic acid）、アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン、アミドトリゾ酸メグルミン、イオタラム酸ナトリウム、イオタラム酸メグルミン、イオトロクス酸メグルミン、イオトロラン、イオキサグル酸、イオキシラン、イオパミドール、イオプロミド、イオヘキソール、イオベルソール、イオメプロールなどを挙げることができる。
【００２１】
各ヨード化合物はそれぞれアナフィラキシー様反応等の副作用を呈する場合があり、アレルギー体質等患者背景により適宜選択することができる。
【００２２】
特にアレルギー体質等の副作用発生のリスクが少ない患者には、アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミンの使用がその製剤学的な安定性、コスト等の面から好ましい。
【００２３】
アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミンは、１００ｍＬ中、アミドトリゾ酸１〜７０ｇ、水酸化ナトリウム５〜７００ｍｇ及びメグルミン１〜２０ｇを配合する水溶液として調製することができ、膠質浸透圧調整剤等その他成分と配合されることが好ましい。より好ましくは、１００ｍＬ中、アミドトリゾ酸５５〜６５ｇ、水酸化ナトリウム６００〜６５０ｍｇ及びメグルミン１４〜１８ｇを配合する水溶液として調製された液剤が好ましい。
【００２４】
本発明の消化管造影剤の膠質浸透圧調整剤としては、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、カルボキシメチルセルロースなどを挙げることができる。これらの中では、ポリデキストロース、デキストラン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルランおよびペクチンから選ばれる高分子が、製剤的安定性等の面から特に好ましい。
【００２５】
晶質浸透圧調整剤としては、電解質または電解質と糖類の混合物が用いられる。ＣＴコロノグラフィ特にスクリーニング検査において好ましい消化管造影用組成物としては、製剤安定性や、服用の容易性等を含めた患者受容性が優れているとの理由から電解質と糖類の混合物を挙げることができる。
【００２６】
電解質とは、溶液中で解離してイオンとなる物質を言い、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋、Ｃｌ−、ＨＣＯ３−、ＳＯ４−−、ＨＰＯ４−−、有機酸基、有機塩基などを挙げることができる。より具体杓には、静脈投与される電解質輸液などに用いられる化合物と同様のものを挙げることができる。ナトリウムイオン源としては、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなどが、カリウムイオン源としては、塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウムなどが、カルシウムイオン源としては、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウムなどが、マグネシウムイオン源としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウムなどが、リン酸イオン源としては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウムなどが、塩素イオン源としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどが、また重炭酸イオン源としては、炭酸水素ナトリウムなどがそれぞれ例示され、これらの化合物は水和物の形態であってもよい。
【００２７】
電解質に混合する糖類には、糖のほか糖アルコールも含まれる。具体的な例として、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチェロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノース、グリセリンなどを挙げることができる。これらの中では、キシリトール、ソルビトール、ラクチュロース、ラクチトールおよびラフィノースが製剤安定性や、服用の容易性等を含めた患者受容性等の理由から特に好ましい。
【００２８】
本発明の消化管造影用組成物の有効成分である、上述の膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤は、生体内の血清電解質バランスと浸透圧の変動を最小限に抑えるために重要な成分である。浸透圧調整剤として、膠質浸透圧調整剤および晶質浸透圧調整剤は、それぞれ、単独でまたは両者を配合して用いる。その量は、腸管洗浄後ＣＴコロノグラフィの検査を受けるまでの時間や患者の検査前日の食事の内容等により調整するが、上記の理由から水に溶解して浸透圧が２００〜５００ｍＯｓｍ／Ｌの水溶液として使用することが好ましい。より好ましくは、３２０〜３６０ｍＯｓｍ／Ｌの等張もしくは等張に近い浸透圧範囲に調整可能なように各成分の種類と配合量を選択するのがよい。
【００２９】
本発明の消化管造影用組成物において、消化管造影能を左右するヨード含有量を１５ｍｇ／ｍＬ以上に調整することが腸管洗浄液の残水や腸液の液状残渣貯留部を描出するため好ましいが、より好ましくは１８〜８０ｍｇ／ｍＬに調整される。特に、ヨード含有量が１８〜１９ｍｇ／ｍＬに調整された３５０〜４５０ｍＬの液状の製剤は、腸管洗浄液の液状残渣貯留部を良好に描出し、また患者の造影剤服用の負担も少なく好ましい。
【００３０】
膠質浸透圧調整剤の使用量は、例えば４００ｍＬの液状製剤中に２〜４０グラム、好ましくは１０〜３０グラムである。腸管から吸収される電解質量と腸管内に分泌される電解質量を相殺させて血清電解質バランスを維持するため、消化管造影用組成物を水に溶解したとき、Ｎａ＋：３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋：３〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−：２０〜７０ｍＥｑ／Ｌ、そしてＨＣＯ３−：１０〜５０ｍＥｑ／Ｌとなるように電解質を添加するのが好ましい。水に溶解した消化管造影用の液剤の腸管での水分および電解質の吸収を抑制するためにマグネシウムイオン、硫酸イオンのような難吸収性イオンを添加することが好ましい。マグネシウムイオンの場合は、消化管造影用組成物を水に溶解したとき、４０〜１２０ｍＥｑ／Ｌとなるよう調整することが好ましい。硫酸イオンの場合は、消化管造影用組成物を水に溶解したとき、４０〜１２０ｍＥｑ／Ｌとなるよう調整することが好ましい。晶質浸透圧調整剤として糖類を用いる場合の使用量は、４００ｍＬの液剤中に２〜４０グラム、好ましくは５〜１０グラムである。好ましい配合処方としては、膠質浸透圧調整剤と電解質の混合、または晶質浸透圧調整剤としての電解質と糖類の混合を挙げることができる。
【００３１】
また、ヨード化合物は非常に苦い。そこで、本発明の消化管造影用組成物に矯味や矯臭手段を施すことが好ましいく、例えば、サッカリンナトリウム等の甘味剤と、柑橘系の香料を添加することにより液状製剤の服用が容易となる。
【００３２】
本発明の消化管造影用組成物に有効成分として含有される膠質浸透圧調整剤および／または晶質晶質浸透圧調整剤は、各成分が混合可能なように粒子径を調整したうえで、気密性の容器に充填、密封包装して流通に置くことが好ましい。そして、包装物１個が、例えば４００ｍＬの液状製剤として服用されるよう内容量を調整するのが使用目的に適している。特に服用が容易で使用の便宜性を図るためには、包装物１個にヨード化合物とその他の成分が全て３５０〜４５０ｍＬに溶解して使用されるよう内容量を調整することが好ましい。
【００３３】
なお、本発明の消化管造影用組成物を投与する前に、経口腸管洗浄剤による前処置により腸内内容物を排除するが経口腸管洗浄剤の具体例としては、ポリエチレングリコールと電解質との組合せの組成からなるもの（例えば、特開平１−１２５３１９号公報に開示の発明に係わる「ニフレック」（商品名）、味の素ファルマ社製）を挙げることができる。
【実施例】
【００３４】
以下、試験例により本発明を更に詳細に説明する。
実施例１：消化管造影用組成物（液状製剤）
塩化ナトリウム２．９３ｇ、塩化カリウム１．４９ｇ、炭酸水素ナトリウム３．３７ｇ、無水硫酸ナトリウム１１．３７ｇ、ポリエチレングリコール１１８ｇ、アミドトリゾ酸５９．７４ｇ、水酸化ナトリウム６２９ｍｇ、メグルミン１５，９２ｇ、エデト酸カルシウムニナトリウム１０ｍｇ、サッカリンナトリウム２００ｍｇ、及びオレンジ香料を水に溶解して２Ｌとした。
【００３５】
実施例２：消化管造影剤調製用キット
塩化ナトリウム２．９３ｇ、塩化カリウム１．４９ｇ、炭酸水素ナトリウム３．３７ｇ、無水硫酸ナトリウム１１．３７ｇ及びポリエチレングリコール１１８ｇの各粉末を混合し混合末とする。
【００３６】
他方、アミドトリゾ酸５９．７４ｇ、水酸化ナトリウム６２９ｍｇ、メグルミン１５，９２ｇ、エデト酸カルシウムニナトリウム１０ｍｇ、サッカリンナトリウム２００ｍｇ、及びオレンジ香料を水に溶解して１００ｍＬのアミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液を調製する。
【００３７】
４００ｍＬの水溶液が収容できる内容積を有する酸素及び炭酸カガス難透過性のプラスチック容器本体に前記混合末２７．４３ｇを充填し、容器本体のキャップ部に設けられた小室に前記アミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液２０ｍＬを充填し破断可能なフィルムで密封する。この多室プラスチック容器には、本発明の消化管造影用の粉末成分と液状成分が分離収容されており、また水を充填できる充填口が具備されている。用時に充填口から所定量の水を充填し粉末成分を溶解した後、キャップ部を押圧することによりアミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液が充填された密封フィルムを破断しアミドトリゾ酸ナトリウムメグルミン液と粉末成分の溶解液が容器内で混合できるよう構成されている。
【００３８】
実施例３：消化管造影用組成物（容器入り液状製剤）
クエン酸マグネシウム７５．６ｇ、塩化ナトリウム２．９３ｇ、塩化カリウム１．４９ｇ、炭酸水素ナトリウム３．３７ｇ、無水硫酸ナトリウム１１．３７ｇ、アミドトリゾ酸５９．７４ｇ、水酸化ナトリウム６２９ｍｇ、メグルミン１５，９２ｇ、エデト酸カルシウムニナトリウム１０ｍｇ、サッカリンナトリウム２００ｍｇ、及びオレンジ香料を水に溶解し２Ｌとした。この溶液を４５０ｍＬの内容積を有する酸素及び炭酸ガス難透過性のプラスチック容器に充填密封し加熱殺菌した。
【００３９】
試験例１：ＭＤＣＴ撮影
イレウス症状のない大腸癌術前症例を対象として、経口腸管洗浄剤（商品名「ニフレック」味の素ファルマ社製）１３７．１６ｇを水に溶解して２Ｌとして、そのうち１６２０ｍＬを経口投与し腸管内容物を排除した後、実施例１の液状製剤４００ｍＬを経口投与した。排泄液が透明になった時点でＭＤＣＴ撮影を行なった。ＭＤＣＴは「Aquilion M8」
（東芝社製）を使用し、撮影条件は検出器構成８×２ｍｍ、ヘリカルピッチ７．０−１３．０、管電圧１２０ｋＶ、管電流は腹厚に応じて２５０−３００ｍＡ、０．５ｓｅｃ／Ｒｏｔとした。画像処理ワークステーションは、「ＺＩＯＭ９００」（ｚｉｏ ソフトウエアー社製）を用いて、Volume Rendering法による３次元画像処理を行ない、経肛門的に空気注入し撮像したデータから、エアー像（図１）と、ヨード造影像（図２）双方を構築し、両画像データを合成した（図３）。
【００４０】
撮像結果
本発明の消化管造影用製剤を用いることで、従来の前処置では液状残渣のために欠損していた腸管の描出が可能となり、図１に示すエアー像では観察できない大腸癌や憩室がこれと図２に示すヨード造影像との合成画像である図３で観察できた。また、腸管の走行が大腸全域で描出可能であることは術前情報としても有用である。
【００４１】
このように、本発明の消化管造影用組成物は、大腸内の液状残渣をヨード造影像として構築でき、その組成の特徴により腸内に点在する液状残渣に到達すると容易に混和希釈されたうえで適切なＸ線吸収の増加をもたらす。これにより、従来では水没により描出できなかった液状残渣を含む大腸部分をエアー像と合成することで描出可能となり、検査精度の向上が図られる。
【００４２】
試験例２：ヨード化合物含有量の違いによる検査精度の比較
実施例１の消化管造影用液状製剤４００ｍＬに水１００ｍＬを加え総量５００ｍＬを経口投与した以外は前述の試験例１と同様にＭＤＣＴ撮影を行なった。撮影データよりエアー像と、ヨード造影像双方を構築し、両画像データを合成した。本試験例と試験例１それぞれ４例につき下記第１表に示す造影能の判定基準により病変の描出度合いを評価、比較した。各例の評価を下記第２表に示した。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】
実施例１の消化管造影用液状製剤を用いた場合（試験例１）は、全例ともに病変が非常にきれいに描出されていたが、試験例２では臨床的に病変が指摘できるものの、その合成画像の解像度は低下する傾向が見られた。これは、実施例１の消化管造影用液状製剤（ヨード含有量１８．５ｍｇ／ｍＬ）と試験例２の製剤（ヨード含有量１４．８ｍｇ／ｍＬ）とでは、ヨード含有量が異なり臨床上の検査に耐え得るＭＤＣＴ撮影を行なうためには、少なくとも本例のヨード含有量以上の１５ｍｇ／ｍＬに調製された消化管造影用液状製剤を調製し得る組成が好ましいと言える。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヨード化合物を含有する消化管造影用組成物であって、膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有することを特徴とする、ＣＴコロノグラフィの消化管造影用組成物。
【請求項２】
該膠質浸透圧調整剤がポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミンおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種類であることを特徴とする請求項１記載の消化管造影用組成物。
【請求項３】
該晶質浸透圧調整剤が電解質または電解質と糖類であることを特徴とする請求項１または２記載の消化管造影用組成物。
【請求項４】
該糖類がソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノースおよびグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種類の糖類であることを特徴とする請求項３記載の消化管造影用組成物。
【請求項５】
ヨード化合物を含有する消化管造影における経口投与用液剤であって、ヨード含有量が１５〜９０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする経口投与用液剤。
【請求項６】
Ｎａ＋が３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋が３〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−が２０〜７０ｍＥｑ／Ｌとなるように電解質を含み、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ぺクチン、アルブミンおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種類の膠質浸透圧調整剤および／またはソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノースおよびグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種類の糖類を含む請求項５記載の経口投与用液剤。
【請求項７】
（ａ）ヨード化合物を含有する水溶液および（ｂ）膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有する水溶液または固形剤の両者を、一緒にもしくは別々の容器に充填し密封されたこと特徴とするＣＴコロノグラフィの消化管造影用キットまたは包装品。
【請求項８】
ヨード化合物を含有する水溶液が充填された第１収容室、膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有する固形剤が充填された第２収容室、両室の間に配置される解除可能な隔離手段、並びに一方の室に連通するポート部材を備える多室容器からなる消化管造影用キットまたは包装品。
【請求項１】
ヨード化合物を含有する消化管造影用組成物であって、膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有することを特徴とする、ＣＴコロノグラフィの消化管造影用組成物。
【請求項２】
該膠質浸透圧調整剤がポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ペクチン、アルブミンおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種類であることを特徴とする請求項１記載の消化管造影用組成物。
【請求項３】
該晶質浸透圧調整剤が電解質または電解質と糖類であることを特徴とする請求項１または２記載の消化管造影用組成物。
【請求項４】
該糖類がソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノースおよびグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種類の糖類であることを特徴とする請求項３記載の消化管造影用組成物。
【請求項５】
ヨード化合物を含有する消化管造影における経口投与用液剤であって、ヨード含有量が１５〜９０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする経口投与用液剤。
【請求項６】
Ｎａ＋が３０〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｋ＋が３〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃｌ−が２０〜７０ｍＥｑ／Ｌとなるように電解質を含み、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、デキストラン、デキストリン、ヒドロキシエチルスターチ、アラビアゴム、プルラン、ぺクチン、アルブミンおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種類の膠質浸透圧調整剤および／またはソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マンニトール、トレハロース、ラクチトール、ラクチュロース、マルチトール、パラチノース、ラフィノースおよびグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種類の糖類を含む請求項５記載の経口投与用液剤。
【請求項７】
（ａ）ヨード化合物を含有する水溶液および（ｂ）膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有する水溶液または固形剤の両者を、一緒にもしくは別々の容器に充填し密封されたこと特徴とするＣＴコロノグラフィの消化管造影用キットまたは包装品。
【請求項８】
ヨード化合物を含有する水溶液が充填された第１収容室、膠質浸透圧調整剤および／または晶質浸透圧調整剤を含有する固形剤が充填された第２収容室、両室の間に配置される解除可能な隔離手段、並びに一方の室に連通するポート部材を備える多室容器からなる消化管造影用キットまたは包装品。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１２−１４４５７３（Ｐ２０１２−１４４５７３Ａ）
【公開日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１０２０１８（Ｐ２０１２−１０２０１８）
【出願日】平成２４年４月２７日（２０１２．４．２７）
【分割の表示】特願２００９−１７８６３０（Ｐ２００９−１７８６３０）の分割
【原出願日】平成１５年６月１０日（２００３．６．１０）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１５年６月発行の「日本大腸肛門病学会雑誌 Ｖｏｌ．５６ Ｎｏ．６」に発表
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年８月２日（２０１２．８．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年４月２７日（２０１２．４．２７）
【分割の表示】特願２００９−１７８６３０（Ｐ２００９−１７８６３０）の分割
【原出願日】平成１５年６月１０日（２００３．６．１０）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１５年６月発行の「日本大腸肛門病学会雑誌 Ｖｏｌ．５６ Ｎｏ．６」に発表
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
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