Ｏ−置換チロシン化合物の製造方法
【課題】 生産性、汎用性および安全性に優れ、経済的および工業的に有用なＯ−置換チロシン化合物の製造方法の提供
【解決手段】 アルコール中、塩基の存在下、式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩と、式［ＩＩＩ］で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ］で表される化合物またはその塩の製造方法。
【化１】
［式中、各記号は明細書中に定義の通りである］
【解決手段】 アルコール中、塩基の存在下、式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩と、式［ＩＩＩ］で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ］で表される化合物またはその塩の製造方法。
【化１】
［式中、各記号は明細書中に定義の通りである］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｏ−アリールメチレン基またはＯ−ヘテロ環メチレン基置換チロシン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｏ−アリールメチレン基またはＯ−ヘテロ環メチレン基置換チロシン化合物（本明細書中、単にＯ−置換チロシン化合物と略記する場合もある）は、例えば、ソマトスタチン分泌阻害剤などの医薬の製造中間体として有用な化合物である（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
Ｏ−置換チロシン化合物の製造方法としては、例えば、以下に示す方法（１）〜（３）などが挙げられる。
【０００４】
（１）特許文献１には、ＣｕＳＯ４の存在下、塩基性条件下にてチロシンと、ベンジルクロリドとを反応させる方法が開示されている。
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）
上記方法は、反応収率が７０％未満であり、Ｏ−置換チロシンを高収率で製造することができない。また、ベンジルクロリドに代えて、含窒素化合物のハライド（例えば、塩化２−ピコリル（すなわち、ピリジン−２−イルメチレンクロリド）など）を用いた場合、反応は進行するが、銅が生成物の窒素原子にキレートし、中和点（ｐＨ＝７）でキレートを外すことができないため、反応収率がさらに低下することが分かった。従って、上記方法は、窒素原子などのヘテロ原子を含む置換基で置換されたＯ−置換チロシン化合物の製造に不適であり、汎用性に乏しい。
【０００７】
（２）非特許文献２には、溶媒としてアセトンを用い、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３の存在下、アミノ基およびカルボキシル基の両方が保護されたチロシンと、ベンジルブロミドとを反応させる方法が開示されている。
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｍｅはメチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示す。）
上記方法は、Ｏ−置換チロシン化合物の製造方法として、収率が高く、他の置換基にも広く適用可能であり、一般的である。
【００１０】
しかし、上記方法は、過剰に用いたＢｎＢｒや副生成物を除くため、例えば、カラムクロマトグラフィーによる精製が必要であり、更に、チロシンのアミノ基およびカルボキシル基の保護、脱保護工程が必要であり、工程数が多くなるため煩雑である。実際には、カルボキシル基をメチルエステル化し、次いで、アミノ基をＢｏｃで保護した後に、ヒドロキシル基をベンジル化し、その後、カルボキシル基を脱エステル化し、アミノ基を脱保護してＯ−ベンジル置換チロシンを製造するので、この方法は、生産性に優れているとは言えない。
【００１１】
（３）非特許文献３には、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用い、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下、アミノ保護チロシンと、ブロモベンジル化合物（Ｂｎ−Ｂｒ）とを反応させる方法が開示されている。
【００１２】
【化３】
【００１３】
（式中、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。Ｂｎ−Ｂｒは、４−（メチルチオ）ベンジルブロミドを示す。）
【００１４】
上記方法において溶媒として使用するＤＭＦは高価であり、危険性、毒性も高く、概して、Ｏ−置換チロシン化合物の工業生産に適していない。
【００１５】
さらに、ＤＭＦは高沸点（１５３℃）であり、反応終了後にＤＭＦ溶媒を留去することは工業的に容易ではない。また、溶媒を留去しないと、晶析により目的物を取り上げる際、収率が低下する。
【００１６】
また、上記方法で用いるブロモ化合物（Ｂｎ−Ｂｒ）は高価であり、経済的に好ましくない。代替として、安価なクロロ化合物（Ｂｎ−Ｃｌ）を用いた場合、その反応性はブロモ化合物よりも低く、反応は良好に進行せず、これらの方法が汎用性に乏しいことが分かった。
【００１７】
また、上記方法では、オイルディスパージョンでさえも取扱いが困難なＮａＨを粉末状態で使用しており、上記方法は非常に危険であり、工業生産に適していない。
【００１８】
上記従来技術において、方法（１）は収率、生産性、汎用性に問題があり、方法（２）は工程数が多く、精製も容易ではなく、生産性に問題がある。方法（３）ではＮａＨを用いており、安全性に問題があり、また、溶媒として高価なＤＭＦを用いるので経済性にも問題がある。さらに、方法（３）は、反応終了後にＤＭＦを留去するのが困難であるなどの問題を有する。
【００１９】
従って、当該分野では、生産性、汎用性および安全性に優れ、経済的および工業的に有用なＯ−置換チロシン化合物の製造方法の提供が切望されている。
【特許文献１】国際公開第０２／２４６２５号パンフレット
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、（米国）、第４６巻、ｐ２３３４−２３４４、２００３年
【非特許文献２】テトラヘドロン・アシンメトリー（Tetrahedron Asymmetry）、（英国）、第１３巻、１６号、ｐ１７３３−１７４１、２００３年
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー・パーキン・トランザクション ｌ（Journal of Chemical Society Parkin Transaction 1）、（英国）、第３巻、ｐ６５３−６５８、１９９０年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、生産性、汎用性および安全性に優れ、経済的および工業的に有用なＯ−置換チロシン化合物の製造方法の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは、上記問題を鑑み、鋭意検討した結果、安価なアルコール中、塩基の存在下でチロシン化合物のＯ−置換反応を行うと、高収率でＯ−置換チロシン化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本願発明は、以下に示す通りである。
【００２２】
（１）
アルコール中、塩基の存在下、式［ＩＩ］：
【００２３】
【化４】
【００２４】
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子またはアミノ保護基を示し、
ｎは、０〜４の整数を示す。
ただし、Ｒ２およびＲ３がともに水素原子である場合を除く。］
で表される化合物またはその塩と、式［ＩＩＩ］：
【００２５】
【化５】
【００２６】
［式中、
Ｒ４は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環基を示し、
Ｘは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ］：
【００２７】
【化６】
【００２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００２９】
（２）
アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択される、上記（１）に記載の製造方法。
【００３０】
（３）
アルコールがメタノールである上記（２）に記載の製造方法。
【００３１】
（４）
塩基がアルカリ金属アルコキシドである上記（１）に記載の製造方法。
【００３２】
（５）
アルカリ金属アルコキシドが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される、上記（４）に記載の製造方法。
【００３３】
（６）
アルカリ金属アルコキシドがナトリウムメトキシドである、上記（５）に記載の製造方法。
【００３４】
（７）
メタノール中、ナトリウムメトキシドの存在下で反応を行うことを特徴とする、上記（１）に記載の製造方法。
【００３５】
（８）
ｎが０である、上記（１）に記載の製造方法。
【００３６】
（９）
Ｒ２またはＲ３で示されるアミノ保護基が酸により脱保護されることを特徴とする、上記（１）に記載の製造方法。
【００３７】
（１０）
Ｒ２またはＲ３で示されるアミノ保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基およびベンジル基からなる群から選択される、上記（１）に記載の製造方法。
【００３８】
（１１）
Ｘがハロゲン原子である、上記（１）に記載の製造方法。
【００３９】
（１２）
ハロゲン原子が塩素原子または臭素原子である、上記（１１）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００４０】
本発明は従来技術に対して以下の効果を有する。
１．当該製造方法は、アルコール中で反応を行うので、反応温度を低温（約２０℃〜５０℃）に設定することが可能となり、ＤＭＳＯなどを使用する従来技術（反応温度約６５℃、沸点１８９℃）と比較して、高温で不安定な化合物にも適用が可能となった。また、従来より低温で反応を行うことができるので、製造コストを下げることができた。
２．当該製造方法は、アルコール中で反応を行うので、従来技術で使用する高価かつ高沸点であり、危険性および毒性の高いＤＭＦを使用しなくてもよい。
３．当該製造方法は、危険なＮａＨを使用しなくともよい。
４．ワンポット反応であること（すなわち、工程数が少ない）。
５．反応終了後、水を添加し、適当な溶媒（例えば、ヘプタン、トルエン、ジクロロメタン等）で洗浄することで、過剰に用いた化合物［ＩＩＩ］および副生成物を容易に除去することができる。さらに、中和によって目的物が結晶化するため、粗結晶を濾過するだけで純度の高い目的物が得られ、カラムクロマトグラフィー等の煩雑な精製工程を必要としない。
６．チロシンのカルボキシル基を保護することなく、高収率で反応を行うことができる。
従って、本発明によると、生産性、汎用性および安全性に優れ、経済的および工業的に有用なＯ−置換チロシン化合物の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本明細書中で使用する用語を以下に定義する。
【００４２】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００４３】
「アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖または環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００４４】
「アルコキシ基」は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖または環状のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロへキシルオキシ基などが挙げられる。
【００４５】
「アミノ保護基」は、通常用いられるアミノ基の保護基であれば特に限定はなく、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980)などに記載のアミノ保護基を用いることができる。
【００４６】
「アミノ保護基」は、好ましくは酸により脱保護されるアミノ保護基であり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基であり、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基およびアセチル基である。
【００４７】
「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」は、炭素数６〜１０のアリール基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００４８】
「アリール基」は、その置換可能な位置に１〜５個の置換基を有していてもよい。
【００４９】
「置換基」としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、アルキル基（上記「アルキル基」と同義であり、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、アルコキシ基（上記「アルコキシ基」と同義であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基など）、ニトロ基、ジメチルアミノ基、アリール基（上記「アリール基」と同義であり、例えば、フェニル基など）などが挙げられる。
【００５０】
「置換されていてもよいヘテロ環基」の「ヘテロ環基」は、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の飽和または不飽和のへテロ環基を意味し、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基などが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロ環基」は、その置換可能な位置に１〜４個の置換基を有していてもよい。
【００５２】
「置換基」としては、アルキル基（上記「アルキル基」と同義であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロへキシル基など）、アルケニル基（例えば、アリル基などの炭素数２〜６のアルケニル基）、アリール基（上記「アリール基」と同義であり、例えば、フェニル基など）などが挙げられる。
【００５３】
「置換されていてもよいヘテロ環基」は、好ましくはピリジニル基、特に好ましくはピリジン−２−イル基である。
【００５４】
上記式［Ｉ］または［ＩＩ］で表される化合物において、Ｒ１の位置は特に限定されない。
【００５５】
ｎは、０〜４の整数を示し、好ましくは０、１または２、より好ましくは０または１であり、特に好ましくは０である。
【００５６】
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基を示し、好ましくはハロゲン原子またはヒドロキシ基である。
【００５７】
Ｒ１で示されるハロゲン原子として、臭素原子が特に好ましい。
【００５８】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子またはアミノ保護基を示す。本発明においてＲ２およびＲ３がともに水素原子である場合は除く。
【００５９】
Ｒ２またはＲ３で示されるアミノ保護基は、特に限定はなく、好ましくは酸により脱保護されるアミノ保護基であり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基およびベンジル基からなる群から選択される。特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基およびアセチル基が好ましい。
【００６０】
Ｒ４は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環基を示し、好ましくは置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいピリジニル基（例えば、ピリジン−２−イル基など）であり、より好ましくはフェニル基またはピリジニル基であり、特に好ましくはフェニル基またはピリジン−２−イル基である。
【００６１】
Ｘは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくは塩素原子または臭素原子である。
【００６２】
本発明を以下のスキームを参照しながらさらに詳細に説明する。
【００６３】
【化７】
【００６４】
上記スキームにおいて、各記号は上記に定義の通りである。
【００６５】
本願発明は、アルコール中、塩基の存在下、式［ＩＩ］で表される化合物（以下、化合物［ＩＩ］と省略して記載する場合もある。）またはその塩と、式［ＩＩＩ］で表される化合物（以下、化合物［ＩＩＩ］と省略して記載する場合もある。）またはその塩とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ］で表される化合物（以下、化合物［Ｉ］と省略して記載する場合もある。）またはその塩の製造方法に関する。
【００６６】
化合物［Ｉ］または［ＩＩ］の塩としては、例えば、無機塩基との塩［例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩など］；有機塩基との塩［例えば、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）など］；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機カルボン酸もしくはスルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性もしくは酸性アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などが挙げられる。
【００６７】
化合物［Ｉ］および［ＩＩ］におけるα炭素原子の立体（絶対配置）は特に限定されず、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体等のいずれでもよいが、化合物［Ｉ］および［ＩＩ］はＬ体であることが望ましい。
【００６８】
また、α炭素原子以外に不斉炭素原子が存在する場合、その不斉炭素原子に起因する鏡像異性体及びジアステレオマーが存在し得るが、本発明はこれらすべての異性体およびその混合物を包含する。
【００６９】
化合物［ＩＩ］またはその塩は、チロシンのアミノ基を保護するなどの当業者に公知の方法によって製造することができる。
【００７０】
化合物［ＩＩ］またはその塩としては、Ｎ−Ｂｏｃ−チロシンおよびＮ−Ａｃ−チロシンが好ましく（Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ａｃはアセチル基を示す）、経済性の面からＮ−Ａｃ−チロシンがより好ましい。
【００７１】
化合物［ＩＩＩ］の塩としては、上記化合物［Ｉ］および［ＩＩ］の塩で列挙した塩等が挙げられる。
【００７２】
化合物［ＩＩＩ］またはその塩としては、塩化ベンジル、臭化ベンジル、塩化２−ピコリル 塩酸塩が好ましい。
【００７３】
化合物［ＩＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩ］またはその塩１モルに対して、１〜２モル、好ましく１．１〜１．４モルである。
【００７４】
「アルコール」としては、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルコールが好ましく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられる。
【００７５】
経済性、汎用性の観点から、メタノールおよびエタノールが好ましく、メタノールが特に好ましい。
【００７６】
アルコールの使用量は、例えば、化合物［ＩＩ］またはその塩１ｋｇに対して、１Ｌ〜１０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜８Ｌ、より好ましくは３Ｌ〜５Ｌである。
【００７７】
塩基としてアルカリ金属アルコキシドが好ましい。
【００７８】
アルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムと、上記アルコールとから調製されるナトリウムアルコキシドが好ましく、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。
【００７９】
経済性、汎用性、取扱いの観点から、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドが好ましく、ナトリウムメトキシドが特に好ましい。
【００８０】
本発明に用いるアルカリ金属アルコキシドのアルコール部分は、反応で用いるアルコール溶媒と同一であることが望ましい。
【００８１】
塩基の使用量は、化合物［ＩＩ］またはその塩１モルに対して、２〜５モル、好ましくは２〜４モル、より好ましくは２〜３モルである。
【００８２】
また、化合物［ＩＩＩ］が塩の場合、（化合物［ＩＩＩ］のモル数）×（化合物［ＩＩＩ］において塩を形成する官能基の数）モルの塩基がさらに必要である。
【００８３】
例えば、化合物［ＩＩＩ］が、塩化ピコリル等のヘテロ環メチレンハライドの塩（例えば、塩化２−ピコリル 塩酸塩等）等である場合、本発明の反応に際しては、該塩を遊離体とする必要はなく、適当な量の塩基を加えることにより、そのまま反応に使用することができる。
【００８４】
経済性、汎用性の観点から、アルコールとしてメタノールまたはエタノール、塩基としてナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドを使用することが好ましい。アルコールとしてメタノール、塩基としてナトリウムメトキシドを使用することが特に好ましい。
【００８５】
本発明において、Ｒ４が置換されていてもよいアリール基であり、Ｘが塩素原子である場合は、反応活性化による反応時間の短縮の観点から、ｎ−Ｂｕ４ＮＩ（テトラブチルアンモニウムヨージド）、ＫＩおよびＮａＩなどの促進剤を添加することが好ましい。
【００８６】
促進剤の使用量は、化合物［ＩＩ］またはその塩１ｇに対して、０．０１〜０．５ｇ、好ましくは０．０１ｇ〜０．２ｇ、より好ましくは０．０１〜０．１ｇである。
【００８７】
反応温度は、通常０℃〜５０℃、好ましくは２０℃〜５０℃、より好ましくは２０℃〜４０℃である。
【００８８】
反応時間は、通常１時間〜１２０時間、好ましくは３時間〜７２時間、より好ましくは３時間〜２４時間である。
【００８９】
反応収率は、７５〜９５％であり、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて測定することができる。
【００９０】
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＯＤＳ−２（１５ｃｍ×４．６φｍｍ、ジーエルサイエンス（株）製）
溶離液：０．０３Ｍ ＫＨ２ＰＯ４水溶液：アセトニトリル＝９０：１０→２５：７５（１２０分）
流速：１ｍＬ／分
検出波長：２１０ｎｍ
温度２５℃
【００９１】
反応の後処理は、当業者に公知の通常の方法でよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶化、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用の方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。晶析（結晶化、再結晶化）が好ましい。
【００９２】
[実施例]
以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００９３】
Ｎ−Ｂｏｃ−チロシン（２８１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．４２ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（１１５μＬ，１．４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（２８ｍｇ）を加え、４０℃で２４時間撹拌した。その後、水（２ｍＬ）を添加して均一系にし、ＨＰＬＣにて分析した（変換率８９％）。さらにトルエン（０．５ｍＬ）で水溶液を洗浄した後、水溶液を塩酸にて中和して固体を析出させ、その固体を濾過・乾燥させ目的のＮ−Ｂｏｃ−（Ｏ−ベンジル）チロシン（３１２ｍｇ，収率８４％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｓ，３Ｈ），２．８６−３．１３（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．３５−７．４１（ｍ，９Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７６．５１，１５７．９９，１３６．９９，１３０．４０，１２８．５８，１２７．９６，１２７．４８，１１５．００，８０．３２，７０．０３，３６．９３，２８．３０．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋−Ｈ］
【実施例２】
【００９４】
Ｎ−Ｂｏｃ−チロシン（２８１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．４２ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１６２μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間撹拌した。その後、水（２ｍＬ）を添加して均一系にし、ＨＰＬＣにて分析したところ、目的のＮ−Ｂｏｃ−（Ｏ−ベンジル）チロシン（３５３ｍｇ，変換率９５％）が確認された。
【実施例３】
【００９５】
Ｎ−Ａｃ−チロシン（２２３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．４２ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（９９μＬ，１．２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（２２ｍｇ）を加え、４０℃で２４時間撹拌した。水（４ｍＬ）を添加して均一系にしてＨＰＬＣにて分析したところ、目的のＮ−Ａｃ−（Ｏ−ベンジル）チロシン（２５５ｍｇ，変換率８１％）が確認された。さらにトルエン（０．５ｍＬ）で水溶液を洗浄した後、水溶液を塩酸にて中和して固体を析出させ、その固体を濾過・乾燥し、目的のＮ−Ａｃ−（Ｏ−ベンジル）チロシン（２４４ｍｇ，収率７８％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７８（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．９８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．４４（ｍ，９Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７３０．５６，１６９．５５，１５７．３７，１３７．５５，１３０．４３，１３０．１５，１２８．７６，１２８．１３，１２８．０３，１１４．８２，６９．４９，５４．０７，３６．３２，２２．７０．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例４】
【００９６】
Ｎ−Ｂｏｃ−チロシン（２８１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．８ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）および塩化２−ピコリル 塩酸塩（２３０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２４時間撹拌した。その後、水（３ｍＬ）を添加して均一系にしてＨＰＬＣにて分析したところ、目的のＮ−Ｂｏｃ−（Ｏ−２−ピコリル）チロシン（３４６ｍｇ，変換率９３％）が確認された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．８０−８．５９（ｍ，９Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６８．４５，１５７．５６，１４８．９５，１３６．８９，１３０．８４，１２２．５２，１２１．３４，１１４．７９，１１４．４３，７７．３５，７０．４１，５８．８５，２８．４２，２３．９８．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋＋Ｈ］
【産業上の利用可能性】
【００９７】
本発明の製造方法は、生産性、汎用性および安全性に優れるため、Ｏ−置換チロシン化合物の工業的な製造に好適である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｏ−アリールメチレン基またはＯ−ヘテロ環メチレン基置換チロシン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｏ−アリールメチレン基またはＯ−ヘテロ環メチレン基置換チロシン化合物（本明細書中、単にＯ−置換チロシン化合物と略記する場合もある）は、例えば、ソマトスタチン分泌阻害剤などの医薬の製造中間体として有用な化合物である（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
Ｏ−置換チロシン化合物の製造方法としては、例えば、以下に示す方法（１）〜（３）などが挙げられる。
【０００４】
（１）特許文献１には、ＣｕＳＯ４の存在下、塩基性条件下にてチロシンと、ベンジルクロリドとを反応させる方法が開示されている。
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ｂｎはベンジル基を示す。）
上記方法は、反応収率が７０％未満であり、Ｏ−置換チロシンを高収率で製造することができない。また、ベンジルクロリドに代えて、含窒素化合物のハライド（例えば、塩化２−ピコリル（すなわち、ピリジン−２−イルメチレンクロリド）など）を用いた場合、反応は進行するが、銅が生成物の窒素原子にキレートし、中和点（ｐＨ＝７）でキレートを外すことができないため、反応収率がさらに低下することが分かった。従って、上記方法は、窒素原子などのヘテロ原子を含む置換基で置換されたＯ−置換チロシン化合物の製造に不適であり、汎用性に乏しい。
【０００７】
（２）非特許文献２には、溶媒としてアセトンを用い、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３の存在下、アミノ基およびカルボキシル基の両方が保護されたチロシンと、ベンジルブロミドとを反応させる方法が開示されている。
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｍｅはメチル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示す。）
上記方法は、Ｏ−置換チロシン化合物の製造方法として、収率が高く、他の置換基にも広く適用可能であり、一般的である。
【００１０】
しかし、上記方法は、過剰に用いたＢｎＢｒや副生成物を除くため、例えば、カラムクロマトグラフィーによる精製が必要であり、更に、チロシンのアミノ基およびカルボキシル基の保護、脱保護工程が必要であり、工程数が多くなるため煩雑である。実際には、カルボキシル基をメチルエステル化し、次いで、アミノ基をＢｏｃで保護した後に、ヒドロキシル基をベンジル化し、その後、カルボキシル基を脱エステル化し、アミノ基を脱保護してＯ−ベンジル置換チロシンを製造するので、この方法は、生産性に優れているとは言えない。
【００１１】
（３）非特許文献３には、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用い、水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下、アミノ保護チロシンと、ブロモベンジル化合物（Ｂｎ−Ｂｒ）とを反応させる方法が開示されている。
【００１２】
【化３】
【００１３】
（式中、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。Ｂｎ−Ｂｒは、４−（メチルチオ）ベンジルブロミドを示す。）
【００１４】
上記方法において溶媒として使用するＤＭＦは高価であり、危険性、毒性も高く、概して、Ｏ−置換チロシン化合物の工業生産に適していない。
【００１５】
さらに、ＤＭＦは高沸点（１５３℃）であり、反応終了後にＤＭＦ溶媒を留去することは工業的に容易ではない。また、溶媒を留去しないと、晶析により目的物を取り上げる際、収率が低下する。
【００１６】
また、上記方法で用いるブロモ化合物（Ｂｎ−Ｂｒ）は高価であり、経済的に好ましくない。代替として、安価なクロロ化合物（Ｂｎ−Ｃｌ）を用いた場合、その反応性はブロモ化合物よりも低く、反応は良好に進行せず、これらの方法が汎用性に乏しいことが分かった。
【００１７】
また、上記方法では、オイルディスパージョンでさえも取扱いが困難なＮａＨを粉末状態で使用しており、上記方法は非常に危険であり、工業生産に適していない。
【００１８】
上記従来技術において、方法（１）は収率、生産性、汎用性に問題があり、方法（２）は工程数が多く、精製も容易ではなく、生産性に問題がある。方法（３）ではＮａＨを用いており、安全性に問題があり、また、溶媒として高価なＤＭＦを用いるので経済性にも問題がある。さらに、方法（３）は、反応終了後にＤＭＦを留去するのが困難であるなどの問題を有する。
【００１９】
従って、当該分野では、生産性、汎用性および安全性に優れ、経済的および工業的に有用なＯ−置換チロシン化合物の製造方法の提供が切望されている。
【特許文献１】国際公開第０２／２４６２５号パンフレット
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、（米国）、第４６巻、ｐ２３３４−２３４４、２００３年
【非特許文献２】テトラヘドロン・アシンメトリー（Tetrahedron Asymmetry）、（英国）、第１３巻、１６号、ｐ１７３３−１７４１、２００３年
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー・パーキン・トランザクション ｌ（Journal of Chemical Society Parkin Transaction 1）、（英国）、第３巻、ｐ６５３−６５８、１９９０年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、生産性、汎用性および安全性に優れ、経済的および工業的に有用なＯ−置換チロシン化合物の製造方法の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは、上記問題を鑑み、鋭意検討した結果、安価なアルコール中、塩基の存在下でチロシン化合物のＯ−置換反応を行うと、高収率でＯ−置換チロシン化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本願発明は、以下に示す通りである。
【００２２】
（１）
アルコール中、塩基の存在下、式［ＩＩ］：
【００２３】
【化４】
【００２４】
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子またはアミノ保護基を示し、
ｎは、０〜４の整数を示す。
ただし、Ｒ２およびＲ３がともに水素原子である場合を除く。］
で表される化合物またはその塩と、式［ＩＩＩ］：
【００２５】
【化５】
【００２６】
［式中、
Ｒ４は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環基を示し、
Ｘは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ］：
【００２７】
【化６】
【００２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００２９】
（２）
アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択される、上記（１）に記載の製造方法。
【００３０】
（３）
アルコールがメタノールである上記（２）に記載の製造方法。
【００３１】
（４）
塩基がアルカリ金属アルコキシドである上記（１）に記載の製造方法。
【００３２】
（５）
アルカリ金属アルコキシドが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される、上記（４）に記載の製造方法。
【００３３】
（６）
アルカリ金属アルコキシドがナトリウムメトキシドである、上記（５）に記載の製造方法。
【００３４】
（７）
メタノール中、ナトリウムメトキシドの存在下で反応を行うことを特徴とする、上記（１）に記載の製造方法。
【００３５】
（８）
ｎが０である、上記（１）に記載の製造方法。
【００３６】
（９）
Ｒ２またはＲ３で示されるアミノ保護基が酸により脱保護されることを特徴とする、上記（１）に記載の製造方法。
【００３７】
（１０）
Ｒ２またはＲ３で示されるアミノ保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基およびベンジル基からなる群から選択される、上記（１）に記載の製造方法。
【００３８】
（１１）
Ｘがハロゲン原子である、上記（１）に記載の製造方法。
【００３９】
（１２）
ハロゲン原子が塩素原子または臭素原子である、上記（１１）に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００４０】
本発明は従来技術に対して以下の効果を有する。
１．当該製造方法は、アルコール中で反応を行うので、反応温度を低温（約２０℃〜５０℃）に設定することが可能となり、ＤＭＳＯなどを使用する従来技術（反応温度約６５℃、沸点１８９℃）と比較して、高温で不安定な化合物にも適用が可能となった。また、従来より低温で反応を行うことができるので、製造コストを下げることができた。
２．当該製造方法は、アルコール中で反応を行うので、従来技術で使用する高価かつ高沸点であり、危険性および毒性の高いＤＭＦを使用しなくてもよい。
３．当該製造方法は、危険なＮａＨを使用しなくともよい。
４．ワンポット反応であること（すなわち、工程数が少ない）。
５．反応終了後、水を添加し、適当な溶媒（例えば、ヘプタン、トルエン、ジクロロメタン等）で洗浄することで、過剰に用いた化合物［ＩＩＩ］および副生成物を容易に除去することができる。さらに、中和によって目的物が結晶化するため、粗結晶を濾過するだけで純度の高い目的物が得られ、カラムクロマトグラフィー等の煩雑な精製工程を必要としない。
６．チロシンのカルボキシル基を保護することなく、高収率で反応を行うことができる。
従って、本発明によると、生産性、汎用性および安全性に優れ、経済的および工業的に有用なＯ−置換チロシン化合物の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本明細書中で使用する用語を以下に定義する。
【００４２】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００４３】
「アルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖または環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００４４】
「アルコキシ基」は、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖または環状のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロへキシルオキシ基などが挙げられる。
【００４５】
「アミノ保護基」は、通常用いられるアミノ基の保護基であれば特に限定はなく、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980)などに記載のアミノ保護基を用いることができる。
【００４６】
「アミノ保護基」は、好ましくは酸により脱保護されるアミノ保護基であり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基であり、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基およびアセチル基である。
【００４７】
「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」は、炭素数６〜１０のアリール基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
【００４８】
「アリール基」は、その置換可能な位置に１〜５個の置換基を有していてもよい。
【００４９】
「置換基」としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、アルキル基（上記「アルキル基」と同義であり、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基など）、アルコキシ基（上記「アルコキシ基」と同義であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基など）、ニトロ基、ジメチルアミノ基、アリール基（上記「アリール基」と同義であり、例えば、フェニル基など）などが挙げられる。
【００５０】
「置換されていてもよいヘテロ環基」の「ヘテロ環基」は、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員の飽和または不飽和のへテロ環基を意味し、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基などが挙げられる。
【００５１】
「ヘテロ環基」は、その置換可能な位置に１〜４個の置換基を有していてもよい。
【００５２】
「置換基」としては、アルキル基（上記「アルキル基」と同義であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロへキシル基など）、アルケニル基（例えば、アリル基などの炭素数２〜６のアルケニル基）、アリール基（上記「アリール基」と同義であり、例えば、フェニル基など）などが挙げられる。
【００５３】
「置換されていてもよいヘテロ環基」は、好ましくはピリジニル基、特に好ましくはピリジン−２−イル基である。
【００５４】
上記式［Ｉ］または［ＩＩ］で表される化合物において、Ｒ１の位置は特に限定されない。
【００５５】
ｎは、０〜４の整数を示し、好ましくは０、１または２、より好ましくは０または１であり、特に好ましくは０である。
【００５６】
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基を示し、好ましくはハロゲン原子またはヒドロキシ基である。
【００５７】
Ｒ１で示されるハロゲン原子として、臭素原子が特に好ましい。
【００５８】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子またはアミノ保護基を示す。本発明においてＲ２およびＲ３がともに水素原子である場合は除く。
【００５９】
Ｒ２またはＲ３で示されるアミノ保護基は、特に限定はなく、好ましくは酸により脱保護されるアミノ保護基であり、より好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基およびベンジル基からなる群から選択される。特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基およびアセチル基が好ましい。
【００６０】
Ｒ４は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環基を示し、好ましくは置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいピリジニル基（例えば、ピリジン−２−イル基など）であり、より好ましくはフェニル基またはピリジニル基であり、特に好ましくはフェニル基またはピリジン−２−イル基である。
【００６１】
Ｘは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくは塩素原子または臭素原子である。
【００６２】
本発明を以下のスキームを参照しながらさらに詳細に説明する。
【００６３】
【化７】
【００６４】
上記スキームにおいて、各記号は上記に定義の通りである。
【００６５】
本願発明は、アルコール中、塩基の存在下、式［ＩＩ］で表される化合物（以下、化合物［ＩＩ］と省略して記載する場合もある。）またはその塩と、式［ＩＩＩ］で表される化合物（以下、化合物［ＩＩＩ］と省略して記載する場合もある。）またはその塩とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ］で表される化合物（以下、化合物［Ｉ］と省略して記載する場合もある。）またはその塩の製造方法に関する。
【００６６】
化合物［Ｉ］または［ＩＩ］の塩としては、例えば、無機塩基との塩［例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩など］；有機塩基との塩［例えば、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）など］；無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）；有機カルボン酸もしくはスルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）；塩基性もしくは酸性アミノ酸（例えば、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などが挙げられる。
【００６７】
化合物［Ｉ］および［ＩＩ］におけるα炭素原子の立体（絶対配置）は特に限定されず、Ｌ体、Ｄ体、ラセミ体等のいずれでもよいが、化合物［Ｉ］および［ＩＩ］はＬ体であることが望ましい。
【００６８】
また、α炭素原子以外に不斉炭素原子が存在する場合、その不斉炭素原子に起因する鏡像異性体及びジアステレオマーが存在し得るが、本発明はこれらすべての異性体およびその混合物を包含する。
【００６９】
化合物［ＩＩ］またはその塩は、チロシンのアミノ基を保護するなどの当業者に公知の方法によって製造することができる。
【００７０】
化合物［ＩＩ］またはその塩としては、Ｎ−Ｂｏｃ−チロシンおよびＮ−Ａｃ−チロシンが好ましく（Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ａｃはアセチル基を示す）、経済性の面からＮ−Ａｃ−チロシンがより好ましい。
【００７１】
化合物［ＩＩＩ］の塩としては、上記化合物［Ｉ］および［ＩＩ］の塩で列挙した塩等が挙げられる。
【００７２】
化合物［ＩＩＩ］またはその塩としては、塩化ベンジル、臭化ベンジル、塩化２−ピコリル 塩酸塩が好ましい。
【００７３】
化合物［ＩＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩ］またはその塩１モルに対して、１〜２モル、好ましく１．１〜１．４モルである。
【００７４】
「アルコール」としては、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルコールが好ましく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどが挙げられる。
【００７５】
経済性、汎用性の観点から、メタノールおよびエタノールが好ましく、メタノールが特に好ましい。
【００７６】
アルコールの使用量は、例えば、化合物［ＩＩ］またはその塩１ｋｇに対して、１Ｌ〜１０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜８Ｌ、より好ましくは３Ｌ〜５Ｌである。
【００７７】
塩基としてアルカリ金属アルコキシドが好ましい。
【００７８】
アルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムと、上記アルコールとから調製されるナトリウムアルコキシドが好ましく、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどが挙げられる。
【００７９】
経済性、汎用性、取扱いの観点から、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドが好ましく、ナトリウムメトキシドが特に好ましい。
【００８０】
本発明に用いるアルカリ金属アルコキシドのアルコール部分は、反応で用いるアルコール溶媒と同一であることが望ましい。
【００８１】
塩基の使用量は、化合物［ＩＩ］またはその塩１モルに対して、２〜５モル、好ましくは２〜４モル、より好ましくは２〜３モルである。
【００８２】
また、化合物［ＩＩＩ］が塩の場合、（化合物［ＩＩＩ］のモル数）×（化合物［ＩＩＩ］において塩を形成する官能基の数）モルの塩基がさらに必要である。
【００８３】
例えば、化合物［ＩＩＩ］が、塩化ピコリル等のヘテロ環メチレンハライドの塩（例えば、塩化２−ピコリル 塩酸塩等）等である場合、本発明の反応に際しては、該塩を遊離体とする必要はなく、適当な量の塩基を加えることにより、そのまま反応に使用することができる。
【００８４】
経済性、汎用性の観点から、アルコールとしてメタノールまたはエタノール、塩基としてナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドを使用することが好ましい。アルコールとしてメタノール、塩基としてナトリウムメトキシドを使用することが特に好ましい。
【００８５】
本発明において、Ｒ４が置換されていてもよいアリール基であり、Ｘが塩素原子である場合は、反応活性化による反応時間の短縮の観点から、ｎ−Ｂｕ４ＮＩ（テトラブチルアンモニウムヨージド）、ＫＩおよびＮａＩなどの促進剤を添加することが好ましい。
【００８６】
促進剤の使用量は、化合物［ＩＩ］またはその塩１ｇに対して、０．０１〜０．５ｇ、好ましくは０．０１ｇ〜０．２ｇ、より好ましくは０．０１〜０．１ｇである。
【００８７】
反応温度は、通常０℃〜５０℃、好ましくは２０℃〜５０℃、より好ましくは２０℃〜４０℃である。
【００８８】
反応時間は、通常１時間〜１２０時間、好ましくは３時間〜７２時間、より好ましくは３時間〜２４時間である。
【００８９】
反応収率は、７５〜９５％であり、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて測定することができる。
【００９０】
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＯＤＳ−２（１５ｃｍ×４．６φｍｍ、ジーエルサイエンス（株）製）
溶離液：０．０３Ｍ ＫＨ２ＰＯ４水溶液：アセトニトリル＝９０：１０→２５：７５（１２０分）
流速：１ｍＬ／分
検出波長：２１０ｎｍ
温度２５℃
【００９１】
反応の後処理は、当業者に公知の通常の方法でよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶化、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用の方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。晶析（結晶化、再結晶化）が好ましい。
【００９２】
[実施例]
以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００９３】
Ｎ−Ｂｏｃ−チロシン（２８１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．４２ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（１１５μＬ，１．４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（２８ｍｇ）を加え、４０℃で２４時間撹拌した。その後、水（２ｍＬ）を添加して均一系にし、ＨＰＬＣにて分析した（変換率８９％）。さらにトルエン（０．５ｍＬ）で水溶液を洗浄した後、水溶液を塩酸にて中和して固体を析出させ、その固体を濾過・乾燥させ目的のＮ−Ｂｏｃ−（Ｏ−ベンジル）チロシン（３１２ｍｇ，収率８４％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｓ，３Ｈ），２．８６−３．１３（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．３５−７．４１（ｍ，９Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７６．５１，１５７．９９，１３６．９９，１３０．４０，１２８．５８，１２７．９６，１２７．４８，１１５．００，８０．３２，７０．０３，３６．９３，２８．３０．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ ３７０［Ｍ＋−Ｈ］
【実施例２】
【００９４】
Ｎ−Ｂｏｃ−チロシン（２８１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．４２ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１６２μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間撹拌した。その後、水（２ｍＬ）を添加して均一系にし、ＨＰＬＣにて分析したところ、目的のＮ−Ｂｏｃ−（Ｏ−ベンジル）チロシン（３５３ｍｇ，変換率９５％）が確認された。
【実施例３】
【００９５】
Ｎ−Ａｃ−チロシン（２２３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．４２ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（９９μＬ，１．２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（２２ｍｇ）を加え、４０℃で２４時間撹拌した。水（４ｍＬ）を添加して均一系にしてＨＰＬＣにて分析したところ、目的のＮ−Ａｃ−（Ｏ−ベンジル）チロシン（２５５ｍｇ，変換率８１％）が確認された。さらにトルエン（０．５ｍＬ）で水溶液を洗浄した後、水溶液を塩酸にて中和して固体を析出させ、その固体を濾過・乾燥し、目的のＮ−Ａｃ−（Ｏ−ベンジル）チロシン（２４４ｍｇ，収率７８％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７８（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．９８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．９０−７．４４（ｍ，９Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１７３０．５６，１６９．５５，１５７．３７，１３７．５５，１３０．４３，１３０．１５，１２８．７６，１２８．１３，１２８．０３，１１４．８２，６９．４９，５４．０７，３６．３２，２２．７０．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋＋Ｈ］
【実施例４】
【００９６】
Ｎ−Ｂｏｃ−チロシン（２８１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．８ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）および塩化２−ピコリル 塩酸塩（２３０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２４時間撹拌した。その後、水（３ｍＬ）を添加して均一系にしてＨＰＬＣにて分析したところ、目的のＮ−Ｂｏｃ−（Ｏ−２−ピコリル）チロシン（３４６ｍｇ，変換率９３％）が確認された。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２２（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．８０−８．５９（ｍ，９Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６８．４５，１５７．５６，１４８．９５，１３６．８９，１３０．８４，１２２．５２，１２１．３４，１１４．７９，１１４．４３，７７．３５，７０．４１，５８．８５，２８．４２，２３．９８．
ＭＳ（ＥＳＩ），ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋＋Ｈ］
【産業上の利用可能性】
【００９７】
本発明の製造方法は、生産性、汎用性および安全性に優れるため、Ｏ−置換チロシン化合物の工業的な製造に好適である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール中、塩基の存在下、式［ＩＩ］：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子またはアミノ保護基を示し、
ｎは、０〜４の整数を示す。
ただし、Ｒ２およびＲ３がともに水素原子である場合を除く。］
で表される化合物またはその塩と、式［ＩＩＩ］：
【化２】
［式中、
Ｒ４は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環基を示し、
Ｘは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ］：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
アルコールがメタノールである請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
塩基がアルカリ金属アルコキシドである請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
アルカリ金属アルコキシドが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
アルカリ金属アルコキシドがナトリウムメトキシドである、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
メタノール中、ナトリウムメトキシドの存在下で反応を行うことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
ｎが０である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ２またはＲ３で示されるアミノ保護基が酸により脱保護されることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ２またはＲ３で示されるアミノ保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基およびベンジル基からなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｘがハロゲン原子である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
ハロゲン原子が塩素原子または臭素原子である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１】
アルコール中、塩基の存在下、式［ＩＩ］：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子またはアミノ保護基を示し、
ｎは、０〜４の整数を示す。
ただし、Ｒ２およびＲ３がともに水素原子である場合を除く。］
で表される化合物またはその塩と、式［ＩＩＩ］：
【化２】
［式中、
Ｒ４は、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロ環基を示し、
Ｘは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ］：
【化３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
アルコールがメタノールである請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
塩基がアルカリ金属アルコキシドである請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
アルカリ金属アルコキシドが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
アルカリ金属アルコキシドがナトリウムメトキシドである、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
メタノール中、ナトリウムメトキシドの存在下で反応を行うことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
ｎが０である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ２またはＲ３で示されるアミノ保護基が酸により脱保護されることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ２またはＲ３で示されるアミノ保護基が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基およびベンジル基からなる群から選択される、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｘがハロゲン原子である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
ハロゲン原子が塩素原子または臭素原子である、請求項１１に記載の製造方法。
【公開番号】特開２００６−１８８２（Ｐ２００６−１８８２Ａ）
【公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−１８０２６５（Ｐ２００４−１８０２６５）
【出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１月５日（２００６．１．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
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