アデホビルジピボキシルの安定化した固体分散体及びその製造方法
本発明は、ヌクレオチド類似体である９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ポスフォノ］メトキシ］エチル］アデニンを含む安定性が改善された無定形固体分散体、これを含む薬剤学的組成物及び当該固体分散体の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヌクレオチド類似体であり化学式Ｉで表される９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ポスフォノ］メトキシ］エチル］アデニン（アデホビルジピボキシル、または以下ＡＤＥという）を含む安定性が改善された無定形固体分散体及びこれを含む薬学的組成物に関する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
また、本発明は、ＡＤＥ及び水溶性高分子物質を有機溶媒に溶解させるステップ、および、流動層顆粒機または噴霧乾燥器を使用して当該溶液を糖アルコール担体に吸着または分散させるステップを含む、安定性が改善された無定形固体分散体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
抗ウイルス薬物であるＡＤＥは、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤であって、ＨＩＶ及びＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対して優れた生体内抗ウイルス活性を示し、上記物質の抗ウイルス活性については、ＳｔａｒｒｅｔらのＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３７：１８５７， １９９４及びＳａｍｉｒａらのＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３９：４９５８， １９９６に開示されている。
【０００５】
ＡＤＥは、自然界では、定形及び結晶形の２つの形態で存在することが知られている。米国特許第６，４５１，３４０号及び大韓民国特許第０６１８６６３号には、無水結晶形ＡＤＥを含む薬剤学的組成物及びその製造方法について開示されており、米国特許第６，６３５，２７８号及び大韓民国特許第０６２４２１４号には、安定性を改善するために、アルカリ性賦形剤を添加したＡＤＥ組成物及びその製造方法について開示されている。
【０００６】
しかし、ＡＤＥは、水分に触れると、加水分解が加速され、そのため、生成される分解産物がさらにＡＤＥの分解を加速させることで知られている［参考文献：ＹｕａｎらのＰｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １７：１０９８， ２０００］。
【０００７】
結晶形アデホビルジピボキシルの薬剤学的組成物は、ヘプセラ（Ｈｅｐｓｅｒａ、ＧＳＫ）という商品名で販売されているが、製造工程上、水を使用して顆粒を製造するので、湿潤顆粒をＬＯＤ １．５％以下に乾燥させる付加的な工程が必要である。そのため、長時間高温で水分と接触するため、安定性が充分に改善されない。
【０００８】
また、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような高分子物質と有機溶媒を併用してＡＤＥ固体分散体を製造する方法も公知であるが、高分子物質がむしろ周りの水分を吸着し、ＡＤＥの分解を促進する。さらには、長時間高温にさらされる事で結晶形の変化などの危険性が生じ、安定性が充分に改善されない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、従来のアデホビルジピボキシル製剤に比べて、熱と水分に対する安定性が改善された固体分散体形態のアデホビルジピボキシルを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、化学式ＩのＡＤＥ、水溶性高分子物質及び糖アルコールを含む、安定性が改善された無定形固体分散体及びこれを含むＨＩＶ感染またはＢ型肝炎治療用薬剤学的組成物に関する。
【００１１】
また、本発明は、ＡＤＥ及び水溶性高分子物質を、有機溶媒（例えば、アセトン）、またはアセトンと薬剤学的に許容される有機溶媒の混合溶媒に溶解させるステップ、および、当該溶液を糖アルコール担体に吸着または分散させるステップを含む、溶解度及び安定性が改善された無定形固体分散体を製造する方法に関する。
【００１２】
本発明による水溶性高分子は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）よりなる群から１つ以上選択されることが好ましい。さらに好ましくは、ビニルピロリドンとビニルアセテートの共重合体（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４）である。一部の医薬品では、高分子物質だけで固体分散体を製造することによって、薬物分子と水分子の接触が妨げられ、安定性が改善されることがあるが［参照：米国特許第４，３０１，１４６号］、このような高分子物質は水分を吸収する性質を有する為、大部分の薬物において安定性に支障をきたす。
【００１３】
本発明による固体分散体は、ＡＤＥ及び水溶性高分子の重量比が１：０．１〜１：１０であることが好ましく、より好ましくは、１：０．５〜１：５である。１重量部のＡＤＥに対する水溶性高分子の重量比が０．１未満の場合は、無定形固体分散体の製造が難しく、１０を過える場合、錠剤化するのに好ましくない。
【００１４】
また、本発明においてＡＤＥ及び糖アルコールの重量比は、１：０．５〜１：１０であることが好ましく、さらに好ましくは、１：３〜１：６である。１重量部のＡＤＥに対する糖アルコールの重量比が０．５未満の場合、無定形個体分散体の安定性が劣化し、１０を過える場合には、剤形化が難しい。
【００１５】
本発明による糖アルコールは、乳糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトール及びイソマルトよりなる群から１つ以上選択され、好ましくは、乳糖またはイソマルトである。
【００１６】
一部の医薬品では、結合性を有する糖アルコールとともに圧着すれば、得られた圧着物の薬剤学的用途が改善されることが知られている。糖アルコールの大部分は、吸湿性物質であるため、粉砕して表面積を増加させるほど周辺の水分を吸着し、安定性に支障をきたすとされているが、糖アルコールを粉砕して、それぞれの粒子間に充分に分散させれば、圧着された錠剤は、粉砕強度や水分吸着の観点から安定性を維持することができる。このような糖アルコールの代表例としては、ソルビトールおよびイソマルトなどが挙げられる。
【００１７】
本発明は、アデホビルジピボキシルの無定形固体分散体に加えて、薬剤学的に許容される担体をさらに含む薬剤学的組成物に関する。薬剤学的に許容される担体は、希釈剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤よりなる群から１種以上選択される。このような担体を使用することによって、固体分散体の溶出率及び崩壊時間を調節することができ、生体利用率を調節し、また、固体分散体の安定性を改善することができる。好ましい賦形剤として、澱粉、スクロース、微結晶セルロース、リン酸水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム、マルトデキストリン、デキストリン、シクロデキストリンおよびガラクトースなどが挙げられる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明による固体分散体は、先行技術の無定形固体分散体に比べて熱と水分の影響を受けにくく、熱力学的にさらに安定した固体分散体及びこれを含む薬剤学的組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】結晶形ＡＤＥのＸＲＤパターンであって、約７．９、７．９、１０．２、１２．４、１５．１、１６．４、１７．３、１８．０、２０．２、２１．４及び２２．３で２θで表現される特徴的なピークを示す。
【図２】比較例１の無定形固体分散体のＸＲＤパターンである。
【図３】糖アルコールとして使用されるイソマルトＸＲＤパターンである。
【図４】実施例６のＸＲＤパターンである。ＡＤＥの特徴的なピークは観察されず、イソマルトのＸＲＤパターンだけが観察され、ＡＤＥが無定形で存在することが示されている。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、下記実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、下記例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
【００２１】
［実施例１］
アセトン１００ｇにアデホビルジピボキシル１０ｇとＫｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４ ３０ｇを完全に溶解させた。これを、乳糖６０ｇを担体とし、流動層顆粒機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１、ドイツ）を用いて噴霧乾燥し、無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を得た。この時の、流動層乾燥の吸入温度は、６５℃、排気温度は、３５〜４５℃であった。
【００２２】
［実施例２］
乳糖を３０ｇを使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００２３】
［実施例３］
乳糖を９０ｇを使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００２４】
［実施例４］
Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４ １５ｇを使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００２５】
［実施例５］
Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４ ２０ｇを使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００２６】
［実施例６］
乳糖の代わりに、イソマルト６０ｇを担体として使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００２７】
［実施例７］
乳糖の代わりに、イソマルト３０ｇを担体として使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００２８】
［実施例８］
アセトン１００ｍＬの代わりに、エタノール２００ｍＬを有機溶媒として使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００２９】
［実施例９］
アセトン１００ｍＬの代わりに、メタノール２００ｍＬを有機溶媒として使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００３０】
［実施例１０］
アセトン１００ｍＬの代わりにメチレンクロライド／メタノール（５０ｍＬ／５０ｍＬ）を有機溶媒として使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００３１】
［比較例１］アデホビルジピボキシル＋Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４組成の固体分散体の製造
アセトン１００ｇにアデホビルジピボキシル１０ｇとＫｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４ ３０ｇを完全に溶解させた。これを噴霧乾燥器（Ｂｕｃｈｉ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ、Ｂ−１９１、スイス）を用いて噴霧乾燥し、無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。この時の、噴霧乾燥の条件は、実施例１と同一である。
【００３２】
［比較例２］
Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４を１０ｇ使用し、他は、比較例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００３３】
［比較例３］
Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４を５０ｇ使用し、他は、比較例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００３４】
［試験例１］無定形アデホビルジピボキシルのＸ−線粉末回折分析
結晶形アデホビルジピボキシル、比較例１の無定形固体分散体、糖アルコールとしてイソマルト及び実施例６の無定形固体分散体を温度６０℃、相対湿度７５％で誘導密封式の高密度ポリエチレン容器に入れて包装し、４週後にＸ−線粉末回折分析機器（モデル：Ｘ'ｐｅｒｔ−ｐｒｏ）で測定し、その結果を図１〜図４に示した。
【００３５】
［試験例２］無定形アデホビルジピボキシルの熱力学的安定性実験
無定形固体分散体を４０℃、相対湿度７５％条件でシリカゲル３ｇと共に誘導密封式の高密度ポリエチレン容器に入れて包装し、面積標準化法によって残留ＡＤＥの含量を各時点で測定した。表１は、糖アルコールの添加有無によるＡＤＥの分解程度を示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】
［剤形例１］錠剤の製造
実施例１の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体１００ｇ（アデホビルジピボキシルとして１０ｇ）、ラクトース２３ｇ、プレゲル化澱粉７．５ｇ、クロスカメロースナトリウム１２ｇ、タルク９ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇを均質に混合した後、１錠当たりアデホビルジピボキシル１０ｍｇ含有量で打錠した。
【００３８】
［剤形例２］錠剤の製造
実施例６の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を使用し、他は、剤形例１と同一の方法で錠剤を製造した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヌクレオチド類似体であり化学式Ｉで表される９−［２−［［ビス［（ピバロイルオキシ）メチル］ポスフォノ］メトキシ］エチル］アデニン（アデホビルジピボキシル、または以下ＡＤＥという）を含む安定性が改善された無定形固体分散体及びこれを含む薬学的組成物に関する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
また、本発明は、ＡＤＥ及び水溶性高分子物質を有機溶媒に溶解させるステップ、および、流動層顆粒機または噴霧乾燥器を使用して当該溶液を糖アルコール担体に吸着または分散させるステップを含む、安定性が改善された無定形固体分散体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
抗ウイルス薬物であるＡＤＥは、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤であって、ＨＩＶ及びＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対して優れた生体内抗ウイルス活性を示し、上記物質の抗ウイルス活性については、ＳｔａｒｒｅｔらのＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３７：１８５７， １９９４及びＳａｍｉｒａらのＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３９：４９５８， １９９６に開示されている。
【０００５】
ＡＤＥは、自然界では、定形及び結晶形の２つの形態で存在することが知られている。米国特許第６，４５１，３４０号及び大韓民国特許第０６１８６６３号には、無水結晶形ＡＤＥを含む薬剤学的組成物及びその製造方法について開示されており、米国特許第６，６３５，２７８号及び大韓民国特許第０６２４２１４号には、安定性を改善するために、アルカリ性賦形剤を添加したＡＤＥ組成物及びその製造方法について開示されている。
【０００６】
しかし、ＡＤＥは、水分に触れると、加水分解が加速され、そのため、生成される分解産物がさらにＡＤＥの分解を加速させることで知られている［参考文献：ＹｕａｎらのＰｈａｒｍ． Ｒｅｓ． １７：１０９８， ２０００］。
【０００７】
結晶形アデホビルジピボキシルの薬剤学的組成物は、ヘプセラ（Ｈｅｐｓｅｒａ、ＧＳＫ）という商品名で販売されているが、製造工程上、水を使用して顆粒を製造するので、湿潤顆粒をＬＯＤ １．５％以下に乾燥させる付加的な工程が必要である。そのため、長時間高温で水分と接触するため、安定性が充分に改善されない。
【０００８】
また、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような高分子物質と有機溶媒を併用してＡＤＥ固体分散体を製造する方法も公知であるが、高分子物質がむしろ周りの水分を吸着し、ＡＤＥの分解を促進する。さらには、長時間高温にさらされる事で結晶形の変化などの危険性が生じ、安定性が充分に改善されない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、従来のアデホビルジピボキシル製剤に比べて、熱と水分に対する安定性が改善された固体分散体形態のアデホビルジピボキシルを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、化学式ＩのＡＤＥ、水溶性高分子物質及び糖アルコールを含む、安定性が改善された無定形固体分散体及びこれを含むＨＩＶ感染またはＢ型肝炎治療用薬剤学的組成物に関する。
【００１１】
また、本発明は、ＡＤＥ及び水溶性高分子物質を、有機溶媒（例えば、アセトン）、またはアセトンと薬剤学的に許容される有機溶媒の混合溶媒に溶解させるステップ、および、当該溶液を糖アルコール担体に吸着または分散させるステップを含む、溶解度及び安定性が改善された無定形固体分散体を製造する方法に関する。
【００１２】
本発明による水溶性高分子は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）よりなる群から１つ以上選択されることが好ましい。さらに好ましくは、ビニルピロリドンとビニルアセテートの共重合体（Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４）である。一部の医薬品では、高分子物質だけで固体分散体を製造することによって、薬物分子と水分子の接触が妨げられ、安定性が改善されることがあるが［参照：米国特許第４，３０１，１４６号］、このような高分子物質は水分を吸収する性質を有する為、大部分の薬物において安定性に支障をきたす。
【００１３】
本発明による固体分散体は、ＡＤＥ及び水溶性高分子の重量比が１：０．１〜１：１０であることが好ましく、より好ましくは、１：０．５〜１：５である。１重量部のＡＤＥに対する水溶性高分子の重量比が０．１未満の場合は、無定形固体分散体の製造が難しく、１０を過える場合、錠剤化するのに好ましくない。
【００１４】
また、本発明においてＡＤＥ及び糖アルコールの重量比は、１：０．５〜１：１０であることが好ましく、さらに好ましくは、１：３〜１：６である。１重量部のＡＤＥに対する糖アルコールの重量比が０．５未満の場合、無定形個体分散体の安定性が劣化し、１０を過える場合には、剤形化が難しい。
【００１５】
本発明による糖アルコールは、乳糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトール及びイソマルトよりなる群から１つ以上選択され、好ましくは、乳糖またはイソマルトである。
【００１６】
一部の医薬品では、結合性を有する糖アルコールとともに圧着すれば、得られた圧着物の薬剤学的用途が改善されることが知られている。糖アルコールの大部分は、吸湿性物質であるため、粉砕して表面積を増加させるほど周辺の水分を吸着し、安定性に支障をきたすとされているが、糖アルコールを粉砕して、それぞれの粒子間に充分に分散させれば、圧着された錠剤は、粉砕強度や水分吸着の観点から安定性を維持することができる。このような糖アルコールの代表例としては、ソルビトールおよびイソマルトなどが挙げられる。
【００１７】
本発明は、アデホビルジピボキシルの無定形固体分散体に加えて、薬剤学的に許容される担体をさらに含む薬剤学的組成物に関する。薬剤学的に許容される担体は、希釈剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤よりなる群から１種以上選択される。このような担体を使用することによって、固体分散体の溶出率及び崩壊時間を調節することができ、生体利用率を調節し、また、固体分散体の安定性を改善することができる。好ましい賦形剤として、澱粉、スクロース、微結晶セルロース、リン酸水素ナトリウム、リン酸一水素カリウム、マルトデキストリン、デキストリン、シクロデキストリンおよびガラクトースなどが挙げられる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明による固体分散体は、先行技術の無定形固体分散体に比べて熱と水分の影響を受けにくく、熱力学的にさらに安定した固体分散体及びこれを含む薬剤学的組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】結晶形ＡＤＥのＸＲＤパターンであって、約７．９、７．９、１０．２、１２．４、１５．１、１６．４、１７．３、１８．０、２０．２、２１．４及び２２．３で２θで表現される特徴的なピークを示す。
【図２】比較例１の無定形固体分散体のＸＲＤパターンである。
【図３】糖アルコールとして使用されるイソマルトＸＲＤパターンである。
【図４】実施例６のＸＲＤパターンである。ＡＤＥの特徴的なピークは観察されず、イソマルトのＸＲＤパターンだけが観察され、ＡＤＥが無定形で存在することが示されている。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、下記実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、下記例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
【００２１】
［実施例１］
アセトン１００ｇにアデホビルジピボキシル１０ｇとＫｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４ ３０ｇを完全に溶解させた。これを、乳糖６０ｇを担体とし、流動層顆粒機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＧ−１、ドイツ）を用いて噴霧乾燥し、無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を得た。この時の、流動層乾燥の吸入温度は、６５℃、排気温度は、３５〜４５℃であった。
【００２２】
［実施例２］
乳糖を３０ｇを使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００２３】
［実施例３］
乳糖を９０ｇを使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００２４】
［実施例４］
Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４ １５ｇを使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００２５】
［実施例５］
Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４ ２０ｇを使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００２６】
［実施例６］
乳糖の代わりに、イソマルト６０ｇを担体として使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００２７】
［実施例７］
乳糖の代わりに、イソマルト３０ｇを担体として使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００２８】
［実施例８］
アセトン１００ｍＬの代わりに、エタノール２００ｍＬを有機溶媒として使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００２９】
［実施例９］
アセトン１００ｍＬの代わりに、メタノール２００ｍＬを有機溶媒として使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００３０】
［実施例１０］
アセトン１００ｍＬの代わりにメチレンクロライド／メタノール（５０ｍＬ／５０ｍＬ）を有機溶媒として使用し、他は、実施例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００３１】
［比較例１］アデホビルジピボキシル＋Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４組成の固体分散体の製造
アセトン１００ｇにアデホビルジピボキシル１０ｇとＫｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４ ３０ｇを完全に溶解させた。これを噴霧乾燥器（Ｂｕｃｈｉ Ｍｉｎｉ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｅｒ、Ｂ−１９１、スイス）を用いて噴霧乾燥し、無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。この時の、噴霧乾燥の条件は、実施例１と同一である。
【００３２】
［比較例２］
Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４を１０ｇ使用し、他は、比較例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００３３】
［比較例３］
Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ ＶＡ６４を５０ｇ使用し、他は、比較例１と同一の方法で無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を製造した。
【００３４】
［試験例１］無定形アデホビルジピボキシルのＸ−線粉末回折分析
結晶形アデホビルジピボキシル、比較例１の無定形固体分散体、糖アルコールとしてイソマルト及び実施例６の無定形固体分散体を温度６０℃、相対湿度７５％で誘導密封式の高密度ポリエチレン容器に入れて包装し、４週後にＸ−線粉末回折分析機器（モデル：Ｘ'ｐｅｒｔ−ｐｒｏ）で測定し、その結果を図１〜図４に示した。
【００３５】
［試験例２］無定形アデホビルジピボキシルの熱力学的安定性実験
無定形固体分散体を４０℃、相対湿度７５％条件でシリカゲル３ｇと共に誘導密封式の高密度ポリエチレン容器に入れて包装し、面積標準化法によって残留ＡＤＥの含量を各時点で測定した。表１は、糖アルコールの添加有無によるＡＤＥの分解程度を示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】
［剤形例１］錠剤の製造
実施例１の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体１００ｇ（アデホビルジピボキシルとして１０ｇ）、ラクトース２３ｇ、プレゲル化澱粉７．５ｇ、クロスカメロースナトリウム１２ｇ、タルク９ｇ及びステアリン酸マグネシウム１．５ｇを均質に混合した後、１錠当たりアデホビルジピボキシル１０ｍｇ含有量で打錠した。
【００３８】
［剤形例２］錠剤の製造
実施例６の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体を使用し、他は、剤形例１と同一の方法で錠剤を製造した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデホビルジピボキシルと、水溶性高分子物質及び糖アルコールを含むことを特徴とする無定形アデホビルジピボキシル固体分散体。
【請求項２】
アデホビルジピボキシルと水溶性高分子物質の重量比が１：０．１〜１：１０であることを特徴とする請求項１に記載の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体。
【請求項３】
アデホビルジピボキシルと糖アルコールの重量比が１：０．５〜１：１０であることを特徴とする請求項１に記載の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体。
【請求項４】
水溶性高分子物質が、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール及びビニルピロリドンとビニルアセテートの共重合体よりなる群から１つ以上選択されることを特徴とする請求項１に記載の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体。
【請求項５】
糖アルコールが、乳糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトール及びイソマルトよりなる群から１つ以上選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体。
【請求項６】
請求項５に記載の固体分散体と薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特徴とするＨＩＶ感染またはＢ型肝炎治療用薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体の製造方法であって、
水溶性高分子物質とアデホビルジピボキシルを有機溶媒に溶解させるステップと、
生成された溶液を糖アルコールに吸着または分散させるステップと
を含むことを特徴とする無定形アデホビルジピボキシル固体分散体の製造方法。
【請求項８】
糖アルコールが、乳糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトール及びイソマルトよりなる群から１つ以上選択されることを特徴とする請求項７に記載の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体の製造方法。
【請求項１】
アデホビルジピボキシルと、水溶性高分子物質及び糖アルコールを含むことを特徴とする無定形アデホビルジピボキシル固体分散体。
【請求項２】
アデホビルジピボキシルと水溶性高分子物質の重量比が１：０．１〜１：１０であることを特徴とする請求項１に記載の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体。
【請求項３】
アデホビルジピボキシルと糖アルコールの重量比が１：０．５〜１：１０であることを特徴とする請求項１に記載の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体。
【請求項４】
水溶性高分子物質が、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール及びビニルピロリドンとビニルアセテートの共重合体よりなる群から１つ以上選択されることを特徴とする請求項１に記載の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体。
【請求項５】
糖アルコールが、乳糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトール及びイソマルトよりなる群から１つ以上選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体。
【請求項６】
請求項５に記載の固体分散体と薬剤学的に許容可能な担体を含むことを特徴とするＨＩＶ感染またはＢ型肝炎治療用薬学的組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体の製造方法であって、
水溶性高分子物質とアデホビルジピボキシルを有機溶媒に溶解させるステップと、
生成された溶液を糖アルコールに吸着または分散させるステップと
を含むことを特徴とする無定形アデホビルジピボキシル固体分散体の製造方法。
【請求項８】
糖アルコールが、乳糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトール及びイソマルトよりなる群から１つ以上選択されることを特徴とする請求項７に記載の無定形アデホビルジピボキシル固体分散体の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１２−５０２９０２（Ｐ２０１２−５０２９０２Ａ）
【公表日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２６８１８（Ｐ２０１１−５２６８１８）
【出願日】平成２１年９月１６日（２００９．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００５２７１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３２９５８
【国際公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【出願人】（５０７４０６６１１）シージェイ チェルジェダン コーポレイション (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月１６日（２００９．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００５２７１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３２９５８
【国際公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【出願人】（５０７４０６６１１）シージェイ チェルジェダン コーポレイション (6)
【Ｆターム（参考）】
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